TWI564010B - 羥乙基澱粉、製造彼之方法及其用途 - Google Patents
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Description
本發明關於根據申請專利範圍第1項之前序部分的羥乙基澱粉、根據申請專利範圍第8項之前序部分的此一羥乙基澱粉之製造方法及根據申請專利範圍第12至14項之前序部分的此一澱粉之用途。
患有以長期血液透析之末期腎疾病的病患常顯示出缺鐵性貧血。此係基於在血液透析中應用重組的人類紅血球生成素而導致鐵的需求增強之事實，該需求不可能由腸內的鐵吸收來滿足。因此，補充鐵為支持由紅血球生成素療法引發之紅血球生成作用所必要的，以對抗腎性貧血。
現有許多投予鐵至病患的調配物。該等調配物通常為鐵離子與聚合碳水化合物(如聚葡萄糖)或有機化合物(如蔗糖或葡萄糖酸酯)之錯合物，與金屬離子形成多核錯合物。
過去曾特別使用聚葡萄糖錯合鐵治療缺鐵性貧血。然而，此等聚葡萄糖具有比較多的副作用且可顯示出過敏性效應，因為抗鏈球菌抗體可在聚葡萄糖上反應。
Ternes等人：“Iron availability and complex stability of iron hydroxyethyl starch and iron dextran-a comparative in vitro study with liver cells and macrophages”,Nephrology Dialysis Transplantation 22
(2007),2824-2830說明使用羥乙基澱粉作為鐵離子之載體。
本發明的目的係提供用於鐵離子攝取之新穎載體以及製造彼之方法，且指出此一載體或此一載體與鐵離子之錯合物的用途。
此目的係由具有申請專利範圍第1項之特性的羥乙基澱粉達成。
此一澱粉的特徵在於其至少一個末端上攜有庚糖酸殘基。因此，此澱粉可依據澱粉分子中存在的末端葡萄糖基殘基數量而以每一分子攜有一些庚糖酸殘基。此庚糖酸殘基增加羥乙基澱粉的親水性且增加由此羥乙基澱粉與配位體(例如，金屬離子，諸如鐵離子)所形成之錯合物的穩定性。
更普遍來說，羥乙基澱粉(HES)為其中單一葡萄糖基殘基的一些羥基被羥乙基殘基取代之澱粉。羥乙基澱粉之結構的示例引證係以下式描述：
應瞭解羥乙基殘基的量(在本發明的例子中，澱粉的每四個葡萄糖基殘基有兩個羥乙基殘基)僅為示例而已。在上述式中，在單一葡萄糖基殘基之間僅顯示1,4-α糖苷鍵。然而，如熟諳本技藝者所熟知，澱粉亦包含導致澱粉分枝及增加澱粉分子中的末端葡萄糖基殘基數量之1,6-α糖苷鍵。
若羥乙基澱粉的一個末端以庚糖酸殘基改質，則相應改質之澱粉(其攜有一個庚糖酸殘基)可描述如下：
以庚糖酸殘基改質可藉由將羥乙基澱粉的末端葡萄糖基殘基轉化成庚糖酸殘基來進行。特定的反應流程可於稍後更詳細解釋。
羥乙基澱粉的重量平均分子量(Mw)較佳為少於200000公克/莫耳，特別少於130000公克/莫耳，特別少於100000公克/莫耳，特別少於90000公克/莫耳，特別少於80000公克/莫耳，而最特別少於75000公克/莫耳。非常適合的分子量範圍為55000公克/莫耳至85000公克/莫耳。此一羥乙基澱粉具有比目前醫療領域中所使用之(未經改質)羥乙基澱粉更低的分子量。適合於測定羥乙基澱粉分子量之方法為大小排除層析術(SEC)。
在較佳的具體例中，羥乙基澱粉的平均莫耳取代度為0.4至0.6，特別為0.45至0.55。以約0.50之平均莫耳取代度特別佳。平均莫耳取代度為每一葡萄糖基殘基以羥乙
基殘基取代之羥基量的量度。因為各葡萄糖單元(或葡萄糖基殘基)攜有三個羥基，所以平均莫耳取代度的最大值可為3。0.5之平均莫耳取代度表示(平均或以統計學為基礎)在各第二個葡萄糖基殘基中的1個羥基被羥乙基殘基取代。
在較佳的具體例中，羥乙基澱粉的重量平均分子量為55000至85000公克/莫耳，較佳為約70000公克/莫耳，及平均莫耳取代度為0.45至0.55，特別為約0.50。具有70000公克/莫耳±15000公克/莫耳之分子量及0.5±0.05之平均莫耳取代度的此一羥乙基澱粉亦稱為HES 70/0.5。
羥乙基澱粉通常可具有不同的有機起源。例如，羥乙基澱粉可從蠟質種玉米澱粉開始製造。然而，在較佳的具體例中，馬鈴薯澱粉被用作為製造羥乙基澱粉之起始材料，接著將其進一步改質，以含有至少一個庚糖酸殘基。蠟質種玉米澱粉和馬鈴薯澱粉的差別為彼等關於1,4-α糖苷鍵及1,6-α糖苷鍵之量的莫耳組成。
如上述已指出，經庚糖酸經改質之羥乙基澱粉被適當地用作為金屬離子的載體，該金屬離子可以經改質之羥乙基澱粉以非常適合的方式錯合。若金屬離子為鐵離子，則此特別合宜。因此，在較佳的具體例中，將羥乙基澱粉與鐵離子錯合。鐵離子於經改質之羥乙基澱粉內的此一錯合物為提供鐵至人體或動物體內之適合的載體。在這方面，根據本發明的經改質之羥乙基澱粉為非常適合於金屬離子
(如鐵離子)的載體分子。
在具體例中，金屬離子係以1%(w/w)至20%(w/w)，特別為2%(w/w)至15%(w/w)，特別為3%(w/w)至10%(w/w)，特別為4%(w/w)至6%(w/w)，特別為約5%(w/w)之量存在於錯合物中，在各例子中係關於羥乙基澱粉與金屬離子之錯合物的總重量計。
在較佳的具體例中，鐵離子為三價鐵之離子，亦即鐵(III)離子。彼等具有+3之氧化數且可寫為Fe3+離子。三價鐵離子可由例如三價鐵鹽、氧化鐵或氫氧化鐵提供。本身為熟諳本技藝者已知的其他三價鐵化合物當然亦適合於提供三價鐵離子。
在進一步較佳的具體例中，羥乙基澱粉與鐵離子之錯合物具有迴轉半徑範圍約30至70奈米，特別為約40至60奈米，特別為約45至55奈米，而最特別為約50奈米。因此，錯合物具有可與病毒相比的大小。錯合物的大小(或迴轉半徑)可以例如場流分級(FFF)來測定，特別若以不對稱流動的FFF進行時。此方法本身為熟諳本技藝者已知且不在本文詳細說明。
羥乙基澱粉與鐵離子之錯合物的最後溶液較佳地具有深棕色且展現少於或等於25平方毫米/s之黏度，1.050至1.150公克/毫升之密度，5.0至7.5之pH值，少於0.5ppm之氰化物含量，少於0.1公克/100毫升之游離鐵含量，少於0.5公克/100毫升之氯化物含量，4.750至5.250公克/100毫升之總鐵含量，5至15公克/100毫升之HES
含量及/或10至25公克/100毫升之乾物質含量。
在較佳的具體例中，不是全部但僅一些前述準則得以實現，其中該等參數的任何組合是可行的。
本發明的目的亦以製造羥乙基澱粉之方法達成，該方法具有申請專利範圍第8項之特性。此方法包含以下步驟：a)先將羥乙基澱粉溶於水中，b)接著將pH值調整至8.0至10.0之值，c)然後將氰化物化合物添加至羥乙基澱粉溶液中。接著將溶液加熱至80至99℃之溫度且將溶液保持在此溫度下歷經第一期間，d)最後將pH值調整至2.0至4.0之值，使溶液處於50至90℃之溫度且使溶液保持在此溫度下歷經第二期間。
現將更詳細解釋在上述反應步驟期間發生的反應。首先，應指明羥乙基澱粉的葡萄糖殘基係以兩種互變異構物形式存在，亦即呈環狀半縮醛形式(在以下反應流程的左邊所示)及呈開環狀醛形式(在以下反應流程的右邊所示)：
此一葡萄糖基殘基的醛基團可與氰化物化合物的氰化物基團反應，以形成新穎C-C單鍵。腈基團之皂化作用係藉由降低pH值而發生。此反應的結果係引入羧基至現有分子中。相應之反應流程描述於下：
在較佳的具體例中，將羥乙基澱粉在步驟a)中溶於具有高純度的水中，例如高純水、超純水或注射用水。在進一步的具體例中，將澱粉溶解，以達到12.0至20.0°Bx之濃度。測量單位°Bx(Brix度)為水溶液的糖含量之單位代表。此單位為熟諳本技藝者所熟知。1°Bx相當於100公克溶液中的1公克蔗糖。因此，1°Bx相當於1重量%(w/w)之蔗糖。在澱粉的例子中，如羥乙基澱粉，亦可進行°Bx對重量百分比的1：1之轉換。因此，具有1%(w/w)濃度的羥乙基澱粉溶液具有1°Bx之澱粉濃度。因此，12.0至20.0°Bx相當於12.0至20.0%(w/w)之羥乙基澱粉。
濃度範圍較佳為13.0至19.0°Bx，而最佳的濃度範圍為14.0至18.0°Bx。
在具體例中，將pH值在步驟b)中調整至8.5至9.5之值。鈉鹼液(氫氧化鈉水溶液)非常適合於此pH調整。
在較佳的具體例中，氰化鈉被用作為步驟c)中的氰化物化合物。在進一步較佳的具體例中，將溶液加熱至83至95℃之溫度，而特別至86至92℃之溫度。在將溶液保持在此溫度下歷經第一期間時，較佳地使其通氣。此反應步驟亦被稱為鹼熱處理。第一期間較佳為3至8小時之久，特別為4至7小時，而特別為約5小時。
在步驟d)中，pH值較佳地調整至2.5至3.5之值。氫氯酸非常適合於此pH調整。在較佳的具體例中，使溶液於步驟d)中處於60至80℃之溫度。較佳地使溶液通氣，同時使其保持在此溫度下歷經第二期間。此反應步驟亦被稱為酸熱處理。第二期間較佳為10至16小時之久，特別為12至14小時。
在較佳的具體例中，繼方法步驟d)之後為以下解釋的更多方法步驟：e)將溶液冷卻至10至40℃之溫度，f)將鐵化合物添加至溶液中，g)在經過添加鐵化合物之後的第三期間之後，將溶液的pH值調整至2.0至4.0之值，及h)最後，羥乙基澱粉與鐵化合物之錯合物係以至少一次熱處理而達到穩定。此熱處理係藉由將溶液加熱至80至99℃之溫度，將其冷卻至10至40℃之溫度及接著將pH值調整至3.0至7.0之值來執行。
在較佳的具體例中，將溶液在步驟e)及/或h)中冷卻至15至35℃之溫度，特別為20至30℃。
在進一步的具體例中，在步驟f)中添加的鐵化合物為鐵鹽。在這樣做時，鐵離子特別非常容易與羥乙基澱粉形成錯合物。
在進一步較佳的具體例中，溶液的pH值在步驟g)中調整至2.5至3.5之值。此pH調整可以例如碳酸鹽進行，例如碳酸鈉，特別為碳酸鹽溶液形式。第三期間較佳為12至48小時之久，特別為24至36小時。
在進一步的具體例中，該方法的熱處理步驟h)係由以下子步驟執行：h1)將溶液加熱至80至99℃之溫度，將其保持在此溫度下歷經第四期間，將其冷卻至10至40℃之溫度，且接著將溶液的pH值調整至3.0至5.0之值，h2)然後將溶液再加熱至80至99℃之溫度，將其保持在此溫度下歷經第五期間，將其冷卻至10至40℃之溫度，且接著將溶液的pH值調整至4.0至6.0之值，h3)最後，將溶液再次加熱至80至99℃之溫度，將其保持在此溫度下歷經第六期間，將其冷卻至10至40℃之溫度，且接著將溶液的pH值調整至5.0至7.0之值。
在進行該3個後續的子步驟h1)至h3)時，溶液的pH值較佳地從步驟h1)至步驟h2)至步驟h3)逐步增加。較佳地將溶液的pH值在步驟h1)中調整至3.5至4.5。在具體例中，將溶液的pH值在步驟h2)中調整至4.5至5.5。在進一步的具體例中，將溶液的pH值在步驟h3)中調整至5.5至6.5。
在較佳的具體例中，將溶液加熱的溫度範圍在步驟h1)、h2)和h3)之任一者中為85至95℃，其中在所有反應步驟中的溫度彼此無關。
在另一較佳的具體例中，將溶液在步驟h1)、h2)和h3)之任一者中冷卻至15至35℃之溫度，特別為20至30℃，其中在所有反應步驟中的溫度彼此無關。
第四、第五和第六期間各自較佳為15分鐘至3小時之久，特別為30分鐘至2小時，特別為45分鐘至1.25小時，而最特別為約1小時，其中各期間的持續時間與其他期間的持續時間無關。
在較佳的具體例中，用以形成羥乙基澱粉與鐵之錯合物的鐵化合物為鐵(III)鹽。氯化鐵(III)(亦已知為氯化鐵(ferric chloride)，FeCl3)為非常適合於此目的的三價鐵鹽。
為了調整所形成之溶液的濃度，可將溶液濃縮，直到達成指定的羥乙基澱粉濃度或鐵濃度為止。若濃度已高於想要的濃度，可將所形成之溶液稀釋。適合的稀釋工具為水，例如注射用水。
可使用任何鹼或酸調整pH值至所欲值。氫氧化鈉及氫氯酸為非常適合於調整pH值之工具。
在具體例中，亦控制溶液的黏度及/或密度。
最後，將溶液過濾，以減少在溶液中存在的病菌量。最後，將其填充至適當的包裝內。
本發明亦關於根據上述解釋的羥乙基澱粉作為藥用產
品或藥劑的活性成分之用途。反之，〝常態(normal)〞羥乙基澱粉已被用作為藥用產品的活性成分(用於容積置換)，此不為經庚糖酸改質之羥乙基澱粉的例子。
此外，本發明關於根據上文解釋的經改質之羥乙基澱粉與鐵離子的錯合物作為靜脈內鐵療法的藥劑之用途。
最後，本發明亦關於根據上文解釋的經庚糖酸改質之羥乙基澱粉與鐵離子的此錯合物用於治療缺鐵性貧血之用途。
特此亦揭示含有根據前述解釋的羥乙基澱粉(特別為與金屬離子的錯合物形式)之醫藥組成物。
經解釋之羥乙基澱粉的較佳具體例亦適用於所述之方法，且反之亦然。
本發明的更多細節將由以下實例解釋。
為了製造經庚糖酸改質之羥乙基澱粉，將HES 70/0.5溶於注射用水中，以達成14.0至18.0°Bx之濃度。接著將pH值以鈉鹼液調整至8.5至9.5之值。為了形成羥乙基澱粉的庚糖酸末端，添加氰化鈉且將溶液加熱到80至95℃。在此反應溫度下，使溶液通氣5小時(鹼熱處理)。然後將pH值使用氫氯酸調整至2.5至3.5。接著使溶液在60至80℃之溫度度下通氣12至14小時(酸熱處理)。最後，將溶液冷卻至20至30℃之溫度且調整至16.0至
20.0°Bx之經改質之羥乙基澱粉濃度。
為了形成鐵HES錯合物，將氯化鐵(III)添加至實例1的經改質之羥乙基澱粉(亦可能使用任何其他經庚糖酸改質之羥乙基澱粉)。在這樣做時，使用具有約40%(w/v)之氯化鐵(III)濃度的氯化鐵(III)溶液(鐵含量為190至210毫克/毫升)。鐵對經改質之羥乙基澱粉的比為約1：2.7(公斤/公斤)。將20%之碳酸鈉溶液在24至36小時內添加至氯化鐵(III)與經改質之羥乙基澱粉的此溶液中，直到再達成2.5至3.5之pH值為止。接著將錯合物以三步驟溫度-時間程序及pH調整而達到穩定。
為了執行第一個熱處理，將溶液加熱到80至95℃之溫度且攪拌1小時。在將溶液冷卻到20至30℃之溫度後，將pH值調整至3.5至4.5之值。
關於第二個熱處理，將溶液再加熱到80至95℃之溫度，攪拌1小時且再次冷卻到20至30℃之溫度。接著將pH值調整至4.6至5.5之值。
關於第三個熱處理，將溶液再次加熱到80至95℃之溫度，攪拌1小時，冷卻到20至30℃之溫度。接著將pH值調整至5.6至6.5之值。
藉由該三個接續的熱處理而發生錯合物穩定作用，其係由於鐵離子在經改質之羥乙基澱粉中非常穩定，但之後可在相應攝取之後於有機體內釋出。
在此實例中所形成之鐵HES錯合物具有5.04%(w/v)之鐵含量，亦即鐵濃度係以每100毫升溶液為5.04公克鐵。
關於後處理，將藉由執行實例2所獲得的溶液經由預濾器層預過濾。在此預過濾之後，進行超過濾。在此超過濾期間移除小分子，如溶解之鹽或低分子量碎片。此超過濾係以使用注射用水作為溶劑的滲濾進行。在濾液達到少於3 mS/cm之導電率之後停止。接著將溶液濃縮，直到達成所欲鐵含量為止。
最後，再次使用注射用水作為稀釋介質調整鐵含量至所欲鐵濃度。此外，溶液的pH值係以氫氧化鈉或氫氯酸調整至目標值。控制黏度、密度及羥乙基澱粉含量而使所形成之溶液特徵化。
在該等調整之後，將溶液經由預濾器層及二次濾器匣之濾器串接而過濾。接著將溶液抽取至標記罐中，供進一步使用。
最終溶液具有深棕色，7.2平方毫米/s之黏度，1.090公克/毫升之密度，5.1之pH值，0.080 ppm之氰化物濃度，0.056公克/100毫升之游離鐵含量，0.280公克/毫升之氯化物含量，5.04公克/100毫升之鐵含量，8.93公克/100毫升之HES含量及12.26公克/100毫升之乾物質含量。
游離鐵具有產生反應性氧物種的潛在性。因此，待投予個體之鐵錯合物的游離鐵含量應儘可能低。因此，游離鐵含量為鐵錯合物用作為藥用產品或藥劑之活性成分的適用性方面之品質的量度。
測定在實例1至3中所製造之鐵HES錯合物的游離鐵含量，且與市場上現有的其他鐵錯合物的游離鐵含量比較。該等其他的鐵錯合物為具有50公克/公升之鐵濃度的鐵聚葡萄糖(以CosmoFer名稱銷售)，具有20公克/公升之鐵濃度的鐵蔗糖(以Venofer名稱銷售)及具有12.5公克/公升之鐵濃度的鐵葡萄糖酸酯(以Ferrlecit名稱銷售)。
使用UV/VIS分光光度計進行光譜測量分析，以測定游離鐵含量。校正溶液和各樣品溶液的消光係在533奈米波長下使用10毫米測量池測量。
校正溶液在各例子中為5.0毫升羥胺鹽酸鹽溶液(20%(w/v))、10.0毫升4,7-二苯基-1,10-啡啉溶液(33.2%(w/v))、5.0毫升乙酸鈉溶液(10%(w/v))與10毫升鐵溶液(x毫升0.001%(w/v)之硝酸鐵(III)在0.005莫耳硝酸加(10.0-x)毫升水中，其中x為2.0、3.0、4.0、5.0、6.0和7.0)之溶液。在使用前，將溶液以每次10毫升氯仿萃取3次。將氯仿萃取液(下層)以異丙醇填滿至100毫升。
樣品溶液在各例子中為5.0毫升羥胺鹽酸鹽溶液(20%(w/v))、10.0毫升4,7-二苯基-1,10-啡啉溶液(33.2%
(w/v))、5.0毫升乙酸鈉溶液(10%(w/v))、2毫升樣品與498毫升水之溶液。在使用前，將溶液以每次10毫升氯仿萃取3次。將氯仿萃取液(下層)以異丙醇填滿至100毫升。
校正溶液及試驗溶液的消光係使用異丙醇作為對照來測定。
經測量之校正溶液的消光被用於校正回歸線和對應的回歸程式。在樣品溶液中的鐵濃度係使用回歸程式來測定。
將結果描繪於圖1中。游離鐵的含量在鐵聚葡萄糖的例子中為1.19%(w/v)，在鐵蔗糖的例子中為2.12%(w/v)，在鐵葡萄糖酸酯的例子中為1.41%(w/v)，及在鐵HES的例子中僅為0.24%(w/v)。
因此，根據本發明的鐵HES顯示比目前於市場上的其他鐵化合物明顯更好的錯合物穩定性及更低的游離鐵含量。因此，如本文上述的經改質之羥乙基澱粉為相應之鐵HES錯合物的有價值之基本產品。此鐵HES錯合物轉而為人類或動物的醫療應用之特別有興趣的化合物。
圖1顯示根據本發明的鐵HES及市場上現有的其他鐵錯合物之游離鐵含量。
Claims (18)
- 一種羥乙基澱粉，其特徵在於該羥乙基澱粉在其至少一個末端上攜有庚糖酸殘基。
- 根據申請專利範圍第1項之羥乙基澱粉，其中該羥乙基澱粉的重量平均分子量為少於200000公克/莫耳。
- 根據申請專利範圍第2項之羥乙基澱粉，其中該羥乙基澱粉的重量平均分子量為少於130000公克/莫耳。
- 根據申請專利範圍第1或2項之羥乙基澱粉，其中該羥乙基澱粉的平均莫耳取代度為0.4至0.6。
- 根據申請專利範圍第4項之羥乙基澱粉，其中該羥乙基澱粉的平均莫耳取代度為0.45至0.55。
- 根據申請專利範圍第1或2項之羥乙基澱粉，其中該羥乙基澱粉係由馬鈴薯澱粉所製成。
- 根據申請專利範圍第1或2項之羥乙基澱粉，其中將該羥乙基澱粉與鐵離子錯合。
- 根據申請專利範圍第7項之羥乙基澱粉，其中該鐵離子為鐵(III)離子。
- 根據申請專利範圍第7項之羥乙基澱粉，其中該羥乙基澱粉與鐵之錯合物的迴轉半徑範圍從30至70奈米。
- 根據申請專利範圍第9項之羥乙基澱粉，其中該羥乙基澱粉與鐵之錯合物的迴轉半徑範圍從40至60奈米。
- 一種製造根據申請專利範圍第1項之羥乙基澱粉之方法，其特徵在於藉由以下步驟： a)將羥乙基澱粉溶於水中，b)將pH值調整至8.0至10.0之值，c)將氰化物化合物添加至該羥乙基澱粉溶液中，將該溶液加熱至80至99℃之溫度且將該溶液保持在此溫度下歷經第一期間，及d)將pH值調整至2.0至4.0之值，使該溶液處於50至90℃之溫度且使該溶液保持在此溫度下歷經第二期間。
- 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該步驟d)之後為以下步驟：e)將該溶液冷卻至10至40℃之溫度，f)將鐵化合物添加至該溶液中，g)在第三期間之後，將該溶液的pH值調整至2.0至4.0之值，及h)該所形成之經乙基澱粉錯合物係藉由至少一次將其加熱至80至99℃之溫度，將其冷卻至10至40℃之溫度且將pH值調整至3.0至7.0之值而達到穩定。
- 根據申請專利範圍第12項之方法，其中該步驟h)係以繼先前的加熱步驟後之加熱步驟之後所獲得的pH值比先前的加熱步驟中之pH值高的此一方式進行。
- 根據申請專利範圍第12項之方法，其中該步驟h)係由以下子步驟進行：h1)將該溶液加熱至80至99℃之溫度，將其保持在此溫度下歷經第四期間，將其冷卻至10至40℃，將pH 值調整至3.0至5.0之值，h2)將該溶液加熱至80至99℃之溫度，將其保持在此溫度下歷經第五期間，將其冷卻至10至40℃，將pH值調整至4.0至6.0之值，及h3)將該溶液加熱至80至99℃之溫度，將其保持在此溫度下歷經第六期間，將其冷卻至10至40℃，將pH值調整至5.0至7.0之值。
- 根據申請專利範圍第12或14項之方法，其中該鐵鹽為鐵(III)鹽。
- 根據申請專利範圍第1或2項之羥乙基澱粉，其係作為藥用產品或藥劑的活性成分。
- 一種根據申請專利範圍第1項之羥乙基澱粉之用途，其係作為靜脈內鐵療法之藥劑的活性成分。
- 一種根據申請專利範圍第1項之羥乙基澱粉之用途，其係用於製造用於治療缺鐵性貧血之藥劑。
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Citations (1)
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