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TWI542343B - 具抗雄性素性質新芳醯胺衍生物 - Google Patents

具抗雄性素性質新芳醯胺衍生物 Download PDF

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TWI542343B
TWI542343B TW100124935A TW100124935A TWI542343B TW I542343 B TWI542343 B TW I542343B TW 100124935 A TW100124935 A TW 100124935A TW 100124935 A TW100124935 A TW 100124935A TW I542343 B TWI542343 B TW I542343B
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Description

具抗雄性素性質新芳醯胺衍生物
本發明與新的芳醯胺衍生物、它們的製備、包含它們的藥學組成分以及它們在治療雄性素受體相關失調(例如良性前列腺增生以及癌症，特別是前列腺癌及/或去勢抗性前列腺癌)的用途有關。
雄性素經由睪丸與腎上腺產生並且它們在正常前列腺的發育與生理上扮演關鍵的角色。可發展為腺癌的良性前列腺增生(BPH)以及前列腺瘤形成的病原學為雄性素依賴性的。對於BPH以及前列腺癌(PCa)的治療選擇為降低前列腺中雄性素的活動。事實上，幾乎90%介於40-90歲的男人罹患BPH或PCa。PCa為癌症相關死亡的第二大原因且為男人最常被診斷出的惡性腫瘤。在轉移癌的處置中PCa仍是無法治癒的。如同PCa的發病率隨著年齡而增加，新診斷出的個案數目由於人口預期壽命的增加而持續上升。
對於PCa傳統的初始治療為荷爾蒙或雄性素去除療法(ADT)。實驗性的ADT已於1941年被首度描述。使用促黃體激素釋放荷爾蒙促效劑以經由外科去勢或經由化學去勢的ADT為在晚期PCa中被廣泛接受的一線療法。見Perlmutter M,Lepor H.Androgen deprivation therapy in the treatment of advanced prostate cancer Rev Urol.2007；9(Suppl 1)：S3-S8以及其中的引用文獻。
最大量的雄性素阻斷經由將ADT與抗雄性素治療合併而達成。抗雄性素與內生性雄性素、睪固酮以及二氫睪固酮競爭以於 雄性素受體(AR)的配位基鍵結區(ligand-binding pocket)結合。AR屬於核激素受體大家族，並且主要在生殖組織與肌肉中表現。配位基結合至AR促使其從熱休克蛋白質以及其他伴隨蛋白(chaperone)解離，導致受體的二聚合反應、磷酸化作用以及隨後的移位作用進入細胞核，其中AR結合至存在於涉及前列腺細胞的生長、存活以及分化的多個基因的調節區域中的雄性素反應元素。
第一個非類固醇抗雄性素，氟他胺(flutamide)於1989年被准許用於PCa，以及結構上相關的化合物，比卡魯胺(bicalutamide)與尼魯米特(nilutamide)分別於1995以及1996年推出。在臨床應用中非類固醇化合物較類固醇抗雄性素有利，因為少了與其他類固醇受體的交互反應以及改良的口服生物利用性。在丙醯胺抗雄性素的這個結構類別中，比卡魯胺是最有力的、耐受度最佳並且在市場上領先的抗雄性素。比卡魯胺在例如歐洲專利EP0100172中的專利文件被描述。某些芳醯胺衍生物也已在WO 2008/011072 A2中被描述為選擇性雄性素受體調節劑。
不幸地，雖然ADT與抗雄性素治療典型地造成早期有利反應，PCa接著發展為儘管極小量的睪固酮程度下，雄性素去除仍無法控制惡性腫瘤的狀態。此狀態稱為去勢抗性前列腺癌(CRPC)(或激素抗性前列腺癌，HRPC)並且為該疾病的致死形式。CRPC被認為是在前列腺癌細胞中遺傳的及/或後生性的改變之後產生，並且以適應前列腺中荷爾蒙去除的環境的癌細胞的生長再活化為特徵。
在CRPC中的癌細胞生長仍依賴AR的功能，並且在過去十年的研究中證實CRPC細胞採用多種機制以再活化AR。見Chen CD,Welsbie DS,Tran C,Baek SH,Chen R,Vessella R,Rosenfeld MG,Sawyers CL.Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy.Nat Med 2004 Jan；10(1)：33-39以及其中的引用文獻。主要機制包括AR基因的擴增或AR mRNA或蛋白質的向上調節、在AR中藉由非雄性素配位基或甚至抗雄性素使AR活化的點突變、AR轉錄作用的共活化劑(co-activator)與共抑制劑(co-repressor)的表現程度的改變以及AR的選擇性裁切與自體活化變體的表現。因此，以AR傳訊為標耙的藥物仍然可在CRPC的預防及治療具有成效。
目前可得的抗雄性素的有限效用最有可能與在某些環境下不完全的AR抑制相關(Taplin ME.Drug insight：role of the androgen receptor in the development and progression of prostate cancer.Nat Clin Pract Oncol.2007 Apr；4(4)：236-244)。多種分子機制可能造成標準抗雄性素治療的失敗。使用以AR的配位基結合域為標耙的抗雄性素(例如比卡魯胺)可導致在配位基結合域含有點突變的前列腺癌細胞的篩選。在一些例子中，這些突變可造成前列腺癌細胞將拮抗劑轉變為促效劑。於10-40%的轉移性腫瘤中發現AR突變。已發現AR中多於70個的突變，造成受體增加的基本活性或加寬的配位基特異性。
舉例而言，於胺基酸877由蘇胺酸變成丙胺酸的突變是在PCa病人中最常發現的突變，並且在AR將氟他胺、環丙孕酮(類固醇抗雄性素)、黃體素以及雌激素轉變為激動(agonistic)的。在胺基酸741由色胺酸變為白胺酸或半胱胺酸的突變導致比卡魯胺從抗雄性素至促效劑的轉變(Hara T,Miyazaki J,Araki H,Yamaoka M,Kanzaki N,Kusaka M,Miyamoto M.Novel mutations of androgen receptor：a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome.Cancer Res.2003 Jan 1；63(1)：149-153.)。
除了AR中的點突變之外，增加受體程度可導致抗雄性素作用為促效劑(Chen CD,Welsbie DS,Tran C,Baek SH,Chen R,Vessella R,Rosenfeld MG,Sawyers CL.Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy.Nat Med 2004 Jan；10(1)：33-39)。拮抗劑-促效劑的轉變具有顯著臨床意義。帶有惡化PCa的男人中大約30%在抗雄性素治療停止後，血清前列腺特異抗原的程度經歷了反常的降低。
目前為止，對CRPC的治療令人失望，以目前可使用的療法，預期存活估計為7-16個月並且無顯著改善。因此需要以AR為標耙的有效、新穎的劑。
更具體地，有對於在AR與內生性雄性素的活性對抗方面較比卡魯胺更有力的新抗雄性素化合物的需求。亦有對在AR表現最小激動作用的新抗雄性素化合物的需求。更重要地，有對於在CRPC相關突變的AR或在AR以高量存在的CRPC相關環境下沒有獲得激動活性的新抗雄性素的需求。此外，有對於帶有類藥物性質的非類固醇、無毒性分子的需求，可將其使用於BPH、PCa以及CRPC的治療和預防。
現在已驚人地發現根據本發明的芳醯胺衍生物克服了與比卡魯胺有關的缺點。
本發明提供具有結構式(I)的新芳醯胺衍生物
以及其立體異構物與藥學上可接受的鹽類；其中R’以及R”各獨立地選自由H與烷基組成的群組；z是0-3的整數；R1選自由H、鹵素、(過)鹵烷基、羥基與(CH2)nCHO組成的群組，其中n是0-6的整數；R2選自由H、烷基、鹵素、三氟甲基、(鹵)烷基、羥基與(CH2)nCHO組成的群組，其中n是0-6的整數；R3選自由NO2、CN、COR、COOH、CONHR組成的群組，其中R是氫或烷基；鹵素及羥基；R4與R5各獨立地選自由H、烷基與鹵素組成的群組，或 R4以及R5與其附著的碳原子一起形成經取代的或未經取代的脂肪族、雜脂肪族、芳香環或雜芳香環；R6-R10各獨立地選自由H、烷基、鹵素、(過)鹵烷基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR，其中R為如同上述所定義者；NHCSCH3、烷硫基、烷亞磺醯基與烷磺醯基組成的群組，規定R6-R10中的至少一個是H以外者；或兩相鄰的R6-R10與其附著的碳原子一起形成經取代的或未經取代的脂肪族、雜脂肪族、芳香環或雜芳香環；X選自由O、S、S(O)、SO2、NR12組成的群組；其中R12選自由H、烷基、COCH3與COR，其中R為如同上述所定義者；CH2以及CO組成的群組；或當z為0，則X可為N並且與R11一起形成選自由嗎啉、1,2,4-三唑、咪唑與N-被取代的咪唑組成的群組的雜環之環；以及當不如上所定義與X形成環時，R11選自由烷基、烯基、(過)鹵烷基、鹵烯基、烷基-CN以及芳基、雜芳基、脂肪族或雜脂肪族、隨選地以1-5個取代基取代的5-7元環，該取代基選自由烷基、鹵素、(過)鹵烷基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R組成的群組，其中R為如上定義者；NHCSCH3、烷硫基、烷亞磺醯基以及烷磺醯基組成的群組。
本發明亦與包括有效量的結構式(I)的一或更多芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類及合適的載體和傳統賦形劑的藥學組成物有關。
本發明進一步與將結構式(I)的芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類使用作為藥劑有關。
本發明亦與結構式(I)的芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類用於雄性素受體相關疾病的治療有關。
最後本發明提供用於製備結構式(I)的芳醯胺衍生物的製程。
根據本發明的結構式(I)的芳醯胺擁有至少一個不對稱的碳原子，即羥基所附著的碳原子。因此，化合物以消旋形式以及光學上活化的形式存在。所有的這些形式皆涵蓋於本發明中。
由用語「烷基(alkyl)」，在結構式(I)的化合物基團的定義中，意指包含1至6個碳原子的線性或分枝的飽和碳氫鏈。字首「鹵(halo)」意指此類烷基基團以例如氟、氯、溴或碘部分地或完全地((過)鹵)鹵化。
由用語「烯基(alkenyl)」意指具有一或更多雙鍵並且包含2至6個碳原子的不飽和碳氫鏈。
由用語「脂肪族、雜脂肪族、芳香族或雜芳香族環」意指飽和或不飽和的4-7元環，其中1-3個碳原子可由選自O、S與N的雜原子替換。此類環可以一或更多取代基取代，該取代基選自 由烷基、鹵素、(過)鹵烷基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR，其中R為氫或烷基；NHCSCH3、烷硫基、烷亞磺醯基與烷磺醯基組成的群組；該取代基較佳為CN、CF3、F或Cl。由基團所融合的屬於用語「脂肪族、雜脂肪族、芳香族或雜芳香族環」以及苯環之環形成的基團的典型範例為萘、四氫萘、喹啉以及苯并呋喃。
在R11的定義中，用語「芳基、雜芳基、脂肪族或雜脂肪族的5-7元環」意指具有5至7個環成員的飽和的或不飽和的環，其0至3個為選自O、S以及N的雜原子，其他成員為碳原子。 如上定義之環的R11典型範例為苯基、吡啶基、環戊基、呋喃基與四氫呋喃基。此環可以用1-5個取代基取代，該取代基選自由烷基、鹵素、(過)鹵烷基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR，其中R是氫或烷基；NHCSCH3、烷硫基、烷亞磺醯基以及烷磺醯基組成的群組；該取代基較佳為CN、CF3、F或Cl。
較佳的結構式(I)的化合物為其中z是0或1的那些化合物。
進一步較佳的結構式(I)的化合物為其中R2是Cl、F或CF3的那些化合物。
較佳的亦是其中R3是硝基或氰基的那些化合物。
進一步較佳的結構式(I)的化合物為其中R7與R8中的一或兩者獨立地選自由H、Cl、F、氰基、甲氧基與CF3組成的群組的那些化合物。
尤其較佳的結構式(I)的化合物為其中R2是Cl、F或CF3；R3是硝基或氰基以及R7與R8中的一或兩者獨立地選自由H、Cl、F、氰基、甲氧基與CF3組成的群組的那些化合物。
較佳的亦是其中R11是乙基的那些化合物。
本發明較佳的芳醯胺為那些具有結構式(I)，其中z是0；R1是H、鹵素或(過)鹵烷基；R2是鹵素或(過)鹵烷基；R3是CN、NO2或CONH2；R4與R5是H或烷基或R4與R5與苯環一起形成萘環；R6-R10是H、(過)鹵烷基、鹵素、NO2、CN或CONH2；X是SO2或O；以及R11是包含2至5個碳原子的烷基、隨選地取代的苯基或呋喃基。
結構式(I)化合物的另一較佳群組包括那些其中z是0；R1、R4以及R5是H；R2選自由鹵素與三氟甲基組成的群組；R3選自由NO2、CONH2與CN組成的群組；R6、R7與R10是H；R8與R9選自由H、鹵素與三氟甲基組成的群組，規定R8及R9中至少一個是H以外者；X選自由O與SO2組成的群組；以及R11選自由包含達6個碳原子的烷基、隨選地以1或2個鹵素原子或以1個鹵素原子與及選自由CN、NO2、CONHR、NHCOR、NHSO2R組成的群組的另一取代基、以及烷磺醯基取代的苯基，其中R為如申請專利範圍第1項所定義的；以及呋喃基組成的群組。
更佳地，結構式(I)的化合物，其中z是0；R1、R4以及R5是H；R2是三氟甲基；R3是CN；R6、R7與R10是H；R8是三氟甲基；R9是H；X是SO2；以及R11是包含達4個碳原子的烷基；以及結構式(I)的化合物，其中R1、R4以及R5是H；R2是 氯；R3是CN；R6、R7以及R10為H；R8是三氟甲基；R9是H；X是SO2；以及R11是4-氟苯基；以及結構式(I)的化合物，其中R8與R9兩者是鹵素、或R8與R9中之一者是鹵素且另一者選自由CN、NO2、CONHR、NHCOR、NHSO2R與烷磺醯基組成的群組。
較佳的化合物為下列結構式的那些化合物：
其中R2、R3、R4、R7以及R8為如較早前所定義者，並且每個R12與R13獨立地選自由H、鹵素、氰基與(過)鹵烷基組成的群組。
其中R1、R2、R3、R4、R7與R8為如較早前所定義者，並且R11為如同較早前所定義者，較佳為C1-4-烷基；以及
其中R2、R3、R4、R7與R8為如較早前所定義者，並且每個R12與R13獨立地選自由H、鹵素、氰基與(過)鹵烷基組成的群組。
以及其藥學上可接受的鹽類。
較佳的I-a、I-b與I-c為其中R2為Cl、F或CF3者。
較佳的I-a、I-b與I-c為其中R3為硝基或氰基者。
較佳的I-a、I-b與I-c為其中R7與R8中的一或兩者獨立地選自由H、Cl、F、氰基、甲氧基與CF3組成的群組者。
尤其較佳的I-a、I-b與I-c為其中R2是Cl、F或CF3者；R3是硝基或氰基並且R7與R8中的一或兩者獨立地選自由H、Cl、F、氰基、甲氧基與CF3組成的群組者。
較佳的I-a與I-c為其中每個R12與R13獨立地選自由H、Cl、F、氰基與CF3組成的群組者。
較佳的I-b為其中R11為乙基者。
特佳的具體化合物的範例為：N-[4-氰基-3-(三氟-甲基)苯基]-3-(乙磺醯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟-甲基)苯基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-[(3-甲基丁烷)-磺醯基]丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟-甲基)苯基]-3-[(呋喃-2-基甲烷)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟-甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-[(4-氟-苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟-甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基-丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺醯基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基丙醯胺； N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-硝基苯基)-3-[(4-氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-硝基苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-3-[(4-氰基-3-氟苯)磺醯基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基丙醯胺；N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-3-[(4-氰基-3-氟苯)磺醯基]-2-(4-氯苯基)-2-羥基丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺醯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(4-氯苯)磺醯基]-2-(4-氯苯基)-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-硝基苯基)-3-[(4-氰基，3-氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(4-氯苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺； N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-[(4-氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基-2-[4-(氯苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-((3-氟-4-甲氧基)苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基丙醯胺；N-[3-氯-4-氰基苯基]-3-{[(4-氟苯基)甲烷]磺醯基}-2-羥基-2-[4-(氯)苯基]丙醯胺；N-[3-氯-4-氰基苯基]-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺醯基}-2-羥基-2-[4-(氯)苯基]丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺醯基)-2-(4-氯苯基)-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺醯基}-2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-{[(4-氟苯基)甲烷]磺醯基}-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-[(3-氟苯)磺醯基]-2-羥基丙醯胺； N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺醯基}-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(3-氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-[(3-氟苯)磺醯基]-2-羥基丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-3-[(3-氟苯)磺醯基]-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺醯基}-2-羥基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺醯基}-2-羥基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-[(4-氟苯)磺醯基]-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-{[(4-氟苯基)甲烷]磺醯基}-2-羥基丙醯胺； N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺醯基}-2-(3,4-二氟苯基)-2-羥基丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(丙烷-1-磺醯基)丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(丙烷-1-磺醯基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基丙醯胺；以及其藥學上可接受的鹽類。
藥學上可接受的鹽類及其製備為本領域所熟知的。
本發明的芳醯胺可經由於下描述的方法而製備。舉例來說，結構式(I)的化合物，其中X是O、SO或SO2，可藉由將結構式(5)的環氧化合物與結構式(II)的化合物反應而製備，其中R1-R10為如同上述所定義的，
R11-(CR’R”)z-X’H (II)
其中R11、R’、R”與z為如上所定義，並且X’為O或S，以獲得結構式(I)的化合物，其中X是O或S，並且如有需要，將獲 得的化合物氧化以獲得結構式(I)的化合物，其中X是SO或SO2。此製程較佳地藉由下列反應步驟進行：
一般合成程序
使用商業上可得的苯胺、苯乙酸、硫醇、酚類以及胺類作為起始材料以合成本發明的化合物。使用WO 2008/008022中描述的方法從4-氰基-3-氟酚合成4-氰基-3-氟硫酚。使用US 2005/0197359中描述的方法從3-氯-2-氟苯胺合成4-氰基-3-氯-2-氟苯胺。
中間產物(3)合成的一般方法
將對應的苯乙酸(2)(3.89mmol)溶解於二氯甲烷並於冰浴冷卻至+5-0度。將0.66ml(2當量)草醯氯滴入二氯甲烷並維持溫度於+5-0度。加入完成後，將冰浴移除並且讓混合物回溫至室溫(RT)。攪拌4小時後，將混合物冷卻至0度並將苯胺(1)(3.89mmol)加入二甲基乙醯胺(10ml)中。將得到的混合物於RT下攪拌並以TLC監控。在反應完成之後，將混合物倒入冰水中並以二氯甲烷萃取。以水清洗有機相、經由Na2SO4乾燥並蒸發以產生(3)。
中間產物(4)合成的一般方法
將1.7mmol的(3)、0.075g(1.8當量)的三聚甲醛以及0.412g的K2CO3在NMP(N-甲基吡咯啶酮，2ml)中混合。將混合物加熱至90度並攪拌3小時。冷卻到RT後，加入10ml水並且將混合物以二異丙醚(2x10ml)萃取。以水(1x10ml)清洗有機相並蒸發以產生(4)。將產物用於(5)的合成而不需進一步純化。
中間產物(5)合成的一般方法
將1.0mmol中間產物(4)以及10mg 2,6-二叔丁基-4-甲酚溶解於CH2Cl2(20ml)。加入0.5g(2當量)MCPBA。將混合物於 RT攪拌隔夜。以Na2CO2和水萃取混合物。將有機相在真空中蒸發以產生環氧化物(5)。不需進一步純化而將產物用於(6)的合成。
合成(6)的一般方法
在0℃的THF(7.5ml)中，將2.2mmol(1.5當量)的對應的硫酚或酚類加至在THF(5ml)中的3.0mmol(2當量)K2CO3。將混合物於0℃攪拌30分鐘。於0℃，將THF(7.5ml)中的1.5mmol環氧化物(5)加入。將得到的混合物於RT下攪拌2小時，加熱至50℃並攪拌12小時。冷卻後，將反應以水平息。以AcOEt萃取得到的混合物。濃縮有機相以得到粗材料，不需進一步純化而用於(7)的合成。在反應使用酚類的例子中，使用快速層析法純化產物。
合成(7)的一般方法
將0.45mmol的(6)溶解於CH2Cl2(20ml)。將MCPBA(0.90mmol，2當量)加入並將混合物於RT下攪拌。以TLC監控的反應完成之後，以在水中的飽和亞硫酸鈉溶液平息反應並以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和亞硫酸鈉溶液清洗，經由Na2SO4乾燥並蒸發。使用快速層析法純化產物。
亞磺醯基化合物的製備
本發明的亞磺醯基化合物係使用三水合過硼酸鈉作為氧化劑，根據Synthetic communications,2009,39,1516-1526中Bhise等描述的程序，從對應的中間產物(6)製造。
從環氧(5)製備芳香族胺
根據Dalton等在US 2006/0241180中描述的程序，從對應的中間產物(5)製造本發明的芳香族胺。
從環氧(5)製備脂族胺
本發明的脂族胺係使用與硫醇和酚類的例子中相似的方法從對應的中間產物(5)製造，但反應中使用NaH作為鹼類。
範例
列於下表1中的化合物係使用上述合成程序製備並闡明本發明。
表1. 本發明中的範例分子的名稱以及1H-NMR特徵
本發明化合物的藥理性質的一般描述
本發明的芳醯胺衍生物在AR中顯示高度拮抗活性。在AR中的拮抗活性意指化合物對天然AR配位基(例如二氫睪固酮(DHT)以及睪固酮)活性的競爭及/或抑制的強度。本發明提供在AR中具有拮抗活性的化合物，以競爭及/或抑制非天然AR配位基(例如作為藥物(但其可能產生有害的副作用)的合成雄性素或抗雄性素的活性。進一步地，本發明提供的化合物顯示呈劑量依賴性的有效抗雄性素活性。比卡魯胺一主要的缺點為不完全的AR拮抗作用。在比卡魯胺的例子中，增加的濃度不提供顯著額外的益處(見表2)。可能需要較比卡魯胺更有效的抗雄性素來治療以AR程度的升高為特徵的PCa晚期，因此對於呈劑量依賴性可補償升高的AR程度的有效抗雄性素是有需要的。本發明提供在AR產生最小量激動效果的化合物。
本發明的化合物可用以治療AR相關的疾病，例如BPH以及PCa。該化合物亦可用以治療CRPC。進一步地，該化合物可與其他抗雄性素療法結合使用。
本發明的化合物在CRPC相關的突變中沒有獲得激動的活性。就CRPC相關的突變來說，涉及影響疾病的發展、惡化或嚴重性的所有突變。CRPC相關的突變可能起因於帶有所述突變的前列腺癌細胞的雄性素去除誘導的增殖。舉例來說涉及由色胺酸741至白胺酸或至半胱胺酸的突變以及由蘇胺酸877至丙胺酸的突變。
本發明的化合物當AR程度升高時仍保持其拮抗活性。
提供下列測試和結果以說明的方式呈現本發明並且不應認為是限制本發明的範圍。進一步地，分析中化合物的濃度為示範性的並且不應被視為限制。本領域中具有通常知識者可以本領域所知的方法定義藥學相關的濃度。
實驗
為了闡明本發明的化合物作為抗雄性素功用的效力，以及為了顯示本發明的化合物在已知於臨床用途的一線抗雄性素藥物(例如氟他胺或比卡魯胺、BIC)給予激動活性的情況中維持化合物拮抗活性，設計一系列的體外研究。這些研究基於使用報導基因分析法測量AR轉錄活化，報導基因分析法在AR研究方面為完善建立的黃金標準分析法。視天然AR(例如睪固酮)的存在或不存在與否，此報導基因分析法可用以測定化合物的拮抗與激動活性兩者。在所有研究中使用BIC作為參考化合物代表目前可用的標準抗雄性素療法。
AR轉錄活化分析
將COS-1(美國菌種中心，ATCC)培養於以10%FBS、青黴素(6.25U/ml)以及鏈黴素(6.25μg/ml)補充的DMEM並且於轉染前一天種植於48孔盤(50000細胞/孔)。在轉染前4小時，為細胞更換轉染培養液，轉染培養液包含了在DMEM中的2.5%經活性炭處理的(charcoal-stripped)FBS。根據製造商的操作指南，使用TransIT-LT1試劑(Mirus生技公司)將細胞以50ng報導基因質體(pPB-286/+32-LUC；PB，probasin啟動子)、5ng AR表現質體(pSG5-hAR)以及5ng pCMVβ(為了轉染效率與細胞生長的一內部的β-半乳糖苷酶控制)轉染。在轉染後一天，三重覆的孔接收(i)載具(EtOH-DMSO)、(ii)50nM睪固酮(參考促效劑，來自Makor或Steraloids Inc.)、(iii)增加濃度的BIC(參考拮抗劑)或(iv)僅本發明的化合物(以測試激動作用)或(v)增加濃度的BIC(參考拮抗劑)或(vi)在競爭環境中(50nM，以測試睪固酮誘導的AR轉錄的拮抗作用)的本發明的化合物連同參考促效劑之任一者。在18小時後，根據標準方法測定報導基因活性(LUC與β-半乳糖苷酶)。資料以關於參考測試項目活性(=100%)的給定化合物的相對LUC活性(螢光酵素光單位除以β-半乳糖苷酶A420nm對應對照組作為轉染效率)表示。
在野生型(WT)AR中的激動作用
藉由如上所述的將轉染細胞單獨暴露於測試化合物，在COS-1細胞中利用AR轉錄活化分析來測量本發明的化合物在野生型AR中的激動作用。使用睪固酮作為參考促效劑。測量代表AR活化程度的相對LUC活性。將藉由參考促效劑獲得的反應設定為100%。本發明的化合物不顯示在野生型AR中的激動作用。
在野生型(WT)AR中的拮抗作用
如上所述，使用睪固酮作為參考促效劑，以在競爭性環境的COS-1細胞中利用AR轉錄活化分析來測量本發明的化合物在野生型AR中的拮抗作用。使用已知的抗雄性素BIC作為參考拮抗劑。將經由單獨暴露於睪固酮所獲得的代表AR依賴性轉錄作用的相對LUC活性設定為100%。本發明的化合物在野生型AR中是有效的拮抗劑(表2)。
表2. 在WT AR中的拮抗作用
目前可用的抗雄性素(例如氟他胺與BIC)的用途主要限制之一為在突變的AR中觀察到的拮抗劑-促效劑轉換。
在W741L突變AR中的激動作用
除了使用帶有W741L突變的AR表現載體取代WT AR外，本發明的化合物在W741L AR中的激動作用皆如上述，在COS-1細胞中，利用AR轉錄活化分析進行測量。將轉染的細胞單獨暴露於測試化合物。使用BIC作為參考化合物。如同在文獻中報導的，BIC在此突變AR變異體中充當促效劑，並且將BIC誘導的代表AR依賴性轉錄作用的相對LUC活性設定為100%。本發明的化合物不顯示在W741L AR中的激動作用(表3)。
在T877A突變AR中的激動作用
除了使用帶有T877A突變的AR表現載體外，本發明的化合物在T877A AR中的激動作用皆如上述，在COS-1細胞中，利用AR轉錄活化分析進行測量。將轉染的細胞單獨暴露於測試化合物。使用睪固酮作為參考促效劑，並且將其代表AR依賴性轉錄作用的相對LUC活性設定為100%。本發明的化合物不顯示在T877A AR中的激動作用(表3)。
表3. 在W741L與T877A突變AR中的激動作用
在T877A突變AR中的拮抗作用
為確認本發明的化合物在突變AR中維持拮抗作用，除了使用帶有T877A突變的AR表現載體外，皆如上述，將本發明的化合物連同睪固酮在競爭性環境下應用AR轉錄活化分析。將經由單獨暴露於睪固酮所獲得的代表AR依賴性轉錄作用的相對LUC活性設定為100%。本發明的化合物在T877A突變AR中維持它們的拮抗性質。
在VCaP細胞中的基因表現
使用定量的RT-PCR以研究本發明化合物抑制AR標耙基因表現的能力。將VCaP細胞種植於12-孔盤(3 x 105細胞/孔)並將三重覆的孔以任一(i)載具(EtOH-DMSO)、或(ii)1nM R1881(參考促效劑，Perkin-Elmer)，或(iii)增加濃度的BIC(參考拮抗劑)、或(iv)連同參考促效劑(1nM)的測試化合物(皆為最終濃度)處理。18小時後，依照製造商的操作指南使用TRIzolR試劑(Invitrogen Life Technologies)萃取總RNA並使用Transcriptor First Strand cDNA synthesis Kit(Roche Diagnostics GmbH)將其轉變成cDNA。使用cDNA作為RT-qPCR中的模板，使用Mx3000P Real-Time PCR System(Stratagene)、FastStart SYBR Green Master Mix(Roche)以及對AR標耙基因PSA、TMPRSS2與FKBP51具特異性的引子進行RT-qPCR。使用分析後的GAPDH mRNA的程度將樣本之間的總RNA的量標準化。使用公式2-(△△Ct)計算倍數變化(配位基誘導)，其中△△Ct為△Ct(配位基)-△Ct(EtOH-DMSO)，△Ct為Ct(基因X)-Ct(GAPDH)並且Ct為越過臨界值所在的週期。針對給定的化合物，將基因表現資料以每個基因相對mRNA程度(感興趣 基因的mRNA程度除以GAPDH的mRNA程度)表示。本發明的化合物有效壓制VCaP細胞中的AR標耙基因表現。
LNCaP增生分析
在雄性素敏感人類前列腺細胞株LNCaP中研究本發明的化合物抑制前列腺癌細胞生長的能力。將細胞種植於96孔盤(5000細胞/孔)並培養72小時。將三重覆孔以任一(i)載具(EtOH-DMSO)、或(ii)0.1nM R1881(參考促效劑，Perkin-Elmer)、或(iii)增加濃度的BIC(參考拮抗劑)、或(iv)連同參考促效劑(0.1nM)的測試化合物(皆為最終濃度)處理5天。於第0天、第1天、第3天以及第5天根據製造商的操作指南使用Promega’s Cell Titer 96RAQueousOne Solution Cell Proliferation Assay kit來測量LNCaP細胞增生。將20μl Cell Titer試劑加於每孔中的100μl細胞培養液並讓細胞在培養箱中生長一小時。將培養液轉移至測量盤的孔中並且記錄在492nm的吸光值。本發明的化合物抑制LNCaP的增生。
AR結合分析
測試化合物結合至AR的能力是藉由相對結合抑制(RBI)，即化合物從COS-1細胞中表現的AR替換3H-標記合成促效劑R1881的能力，來進行測量。除了使用24孔盤(100000細胞/孔)以及50ng pSG5-AR(在沒有其他質體)外，皆如以上用於報導基因分析所述，轉染COS-1細胞。轉染四十小時後，移去培養液，將孔以PBS以及0.5ml DMEM(不含血清)清洗一次，並加入以1+129 DMEM稀釋的5microl[3H]R1881(Perkin Elmer；72 Ci/mmol，1microCi/microl)(得到孔中最終濃度1nM[3H]R1881)。三重覆的孔接收：(i)無「冷」配位基(EtOH+DMEM)、(ii)20nM「冷」R1881、(iii)200nM「冷」R1881、(iv)「冷」BIC、或(v)於濃度200nM、2000nM以及10000nM的「冷」測試化合物。於37℃、2小時的培養後，測量放射性。將R1881的相對3H活性(cpm)設為100%，並針對測試化合物計數相對結合抑制作用。本發明的化合物顯示對AR濃度依賴性結合親和力。
本發明的化合物展現對雄性素受體很少或無激動活性。因為這些化合物為有效的AR拮抗劑，它們不只可用以治療前列腺癌，還可治療其他雄性素受體相關症狀與疾病，例如良性前列腺增生、落髮、痤瘡、多毛症、男性性慾亢進或多囊性卵巢症候群。
因為涉及癌症的治療，本發明的化合物最佳地單獨或與抗雄性素癌症療法結合而使用。此類化合物亦可與抑制循環睪固酮(例如LHRH促效劑或拮抗劑)的產生之劑或與外科去勢手術結合。
本發明亦考量抗雌激素及/或芳香酶抑制劑與本發明的化合物結合的用途，舉例來說，以協助減輕與抗雄性素療法相關的副作用，例如男性乳房肥大症。
AR屬於核受體大家族，並且本發明的化合物亦可被使用作為針對其他核激素受體(例如雌激素受體或過氧化體增生劑活化的受體)的藥物設計的支架。因此，本發明的化合物亦可進一步優化以用於治療核受體於其中扮演角色的其他症狀與疾病，例如卵巢癌、乳癌、糖尿病、心臟病、周邊與中央神經系統代謝相關疾病。
本發明的化合物可經由靜脈注射、經由注射進組織、腹腔內注射地、口服地或鼻吸地而給藥。該組成物可具有選自由溶液、分散液、懸浮液、粉末、膠囊、錠劑、丸劑、控制釋放膠囊、控制釋放錠以及控制釋放丸組成的群組的形式。

Claims (19)

  1. 一種具有結構式(I)的芳醯胺衍生物 或其藥學上可接受的鹽類；其中z是0；R1選自由H、鹵素、C1-C6鹵烷基、羥基與(CH2)nCHO組成的群組，其中n是0-6的整數；R2選自由H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、羥基與(CH2)nCHO組成的群組，其中n是0-6的整數；R3選自由NO2、CN、COR、COOH、CONHR、鹵素及羥基組成的群組，其中R是氫或C1-C6烷基；R4與R5各獨立地選自由H、烷基與鹵素組成的群組，或R4與R5與其附著的碳原子一起形成一經取代的或未經取代的脂肪族、雜脂肪族、芳香環或雜芳香環，其中所述脂肪族、雜脂肪族、芳香環或雜芳香環是一經取代的或未經取代的4-7元環，其中1-3個碳原子可由選自O、S和N的雜原子所替代且是隨選地由一個或更多個取代基所取代，該一個或更多個取代基是選自由C1-C6烷基、氫、C1-C6鹵烷基、CN、NO2、COR、 COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHCSCH3、C1-C6烷硫基、C1-C6烷亞磺醯基與C1-C6烷基磺醯基組成的群組，且其中R是氫或C1-C6烷基；R6-R10各獨立地選自由H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHCSCH3、C1-C6烷硫基、C1-C6烷亞磺醯基與C1-C6烷基磺醯基組成的群組，且其中R為如上所定義者，規定R6-R10中的至少一個是H以外者；或兩相鄰的R6-R10與其附著的碳原子一起形成一經取代的或未經取代的脂肪族、雜脂肪族、芳香環或雜芳香環，其中所述脂肪族、雜脂肪族、芳香環或雜芳香環是一經取代的或未經取代的4-7元環，其中1-3個碳原子可由選自O、S和N的雜原子所替代且是隨選地由一個或更多個取代基所取代，該一個或更多個取代基是選自由C1-C6烷基、氫、C1-C6鹵烷基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHCSCH3、C1-C6烷硫基、C1-C6烷亞磺醯基與C1-C6烷基磺醯基組成的群組，且其中R是氫或C1-C6烷基；X選自由O、S、S(O)、SO2、NR12、CH2以及CO組成的群組；其中R12選自由H、C1-C6烷基、COCH3與COR 組成的群組，R為如上所定義者；或X為N並且與R11一起形成選自由嗎啉、1,2,4-三唑、咪唑與N-取代的咪唑組成的群組的雜環之環；以及當不如上所定義與X形成一環時，R11選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵烷基、C2-C6鹵烯基、烷基-CN以及一芳基的、雜芳基的、脂肪族的或雜脂肪族的5-7元環組成的群組，其中所述芳基的、雜芳基的、脂肪族的或雜脂肪族的5-7元環是具有5至7個環原子的一經取代的或未經取代的環，該5至7個環原子中的0-3個環原子是選自O、S和N的一雜原子，而其它的環原子是碳原子且隨選地以1-5個取代基取代，該取代基選自由烷基、鹵素、鹵烷基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R、NHCSCH3、烷硫基、烷亞磺醯基以及烷磺醯基組成的群組，其中R為如上所定義者。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類，其中R4與R5是H，以及R1是H、烷基或鹵素。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1、R4與R5是H；R2選自由鹵素與三氟甲基組成的群組；R3選自由NO2、CONH2與CN組成的群組；R6、R7與R10是H；R8與R9選自由H、鹵素與三氟甲基組成的群組，規定R8及R9中 至少其中之一是H以外者；X選自由O與SO2組成的群組；以及R11選自由C1-C6烷基、隨選地以1或2個鹵素原子或以1個鹵素原子與1個另一取代基取代的苯基，該另一取代基是選自由CN、NO2、CONHR、NHCOR、NHSO2R、烷磺醯基以及呋喃基組成的群組，其中R為如申請專利範圍第1項所定義。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1、R4以及R5是H；R2是三氟甲基；R3是CN；R6、R7與R10是H；R8是三氟甲基；R9是H；X是SO2；以及R11是C1-C4烷基。
  5. 如申請專利範圍第3項所述的芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1、R4以及R5是H；R2是氯；R3是CN；R6、R7以及R10為H；R8是三氟甲基；R9是H；X是SO2；以及R11是4-氟苯基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類，其中R8與R9兩者是鹵素、或R8與R9中之一者是鹵素且另一者選自由CN、NO2、CONHR、NHCOR、NHSO2R與烷磺醯基組成的群組。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類，具有結構式(I-a) 其中R2、R3、R4、R7以及R8為如申請專利範圍第1項所定義者，並且R12與R13各獨立地選自由H、鹵素、氰基與C1-C6鹵烷基組成的群組，或其藥學上可接受的鹽類。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類，具有結構式(I--b) 其中R1、R2、R3、R4、R7與R8為如申請專利範圍第1項所定義者，並且R11為如申請專利範圍第1項所定義者，或其藥學上可接受的鹽類。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類，其中該芳醯胺衍生物從由下列所組成的群組中選出： N-[4-氰基-3-(三氟-甲基)苯基]-3-(乙磺醯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟-甲基)苯基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-[(3-甲基丁烷)-磺醯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-[(4-氟-苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟-甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基-丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺醯基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-硝基苯基)-3-[(4-氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-硝基苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-3-[(4-氰基-3-氟苯)磺醯基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基丙醯胺；N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-3-[(4-氰基-3-氟苯)磺醯基]-2-(4-氯苯基)-2-羥基丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺醯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-羥基丙醯胺； N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(4-氯苯)磺醯基]-2-(4-氯苯基)-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-硝基苯基)-3-[(4-氰基-3-氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(4-氯苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-[(4-氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基-2-[4-(氯苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-((3-氟-4-甲氧基)苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺醯基)-2-(4-氯苯基)-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-[(3-氟苯)磺醯基]-2-羥基丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(3-氟苯)磺醯基]-2-羥基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙醯胺； N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-[(3-氟苯)磺醯基]-2-羥基丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-3-[(3-氟苯)磺醯基]-2-羥基丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-[(4-氟苯)磺醯基]-2-羥基丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(丙烷-1-亞磺醯基)丙醯胺；N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(丙烷-1-磺醯基)丙醯胺；N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺醯基)-2-羥基丙醯胺；以及其藥學上可接受的鹽類。
  10. 一種藥學組成物，包含一有效量的一或更多如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類、以及一適合的載體與傳統賦形劑。
  11. 一種如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類作為一藥劑的用途。
  12. 一種如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的芳醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類之用途，其是用於製備治療雄性素受體相關失調的一藥物。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中該失調為良 性前列腺增生。
  14. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中該失調為癌症。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中該癌症是前列腺癌。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中該癌症是去勢抗性前列腺癌。
  17. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中該用途與另外的活性劑結合來實施。
  18. 一種用於製備如申請專利範圍第1項所定義的結構式(I)的芳醯胺衍生物的方法，其中X是O、SO或SO2，該方法包括將結構式(5)的環氧化合物 其中R1-R10為如申請專利範圍第1項所定義者，與結構式(II)，R11-(CR’R”)z-X’H(II)的一化合物進行反應，其中R11、R’、R”與z如申請專利範圍第1項所定義者，並且X’為O或S，以獲得結構式(I)的一化合物，其中X是O或S，並且，如有需要，將獲得的化合物氧化以獲得結構式(I)的一化合物，其中X是SO或SO2。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中該方法經由下列反應步驟而進行
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