TWI439272B - 稠合雙環嘧啶 - Google Patents

Description

稠合雙環嘧啶

本發明係關於稠合嘧啶化合物，其係用於製造醫藥組合物之醫藥工業。

在美國，癌症為死亡之第二大普遍原因，其每年導致450,000人死亡。儘管在鑑別癌症之一些可能之環境及遺傳原因上已取得相當大的進展，但仍需要靶向癌症及相關疾病之額外治療方式。詳言之，需要用於治療與失調性生長/增殖相關之疾病的治療方法。

癌症為在對具有後天功能性能力(如增強之存活力/對細胞凋亡的抗性及無限增生性潛能)之細胞的選擇過程之後出現的複雜疾病。因此，較佳開發用於針對確定腫瘤之特殊特徵之癌症療法的藥物。

已顯示介導哺乳動物細胞之重要存活信號之一種路徑包含受體酪胺酸激酶，如血小板衍生之生長因子受體(PDGF-R)、人類表皮生長因子2/3受體(HER2/3)或胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)。各別經配位體激活之後，該等受體激活磷脂醯肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt路徑。磷脂醯肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶路徑為控制細胞生長、增殖及存活、推動腫瘤發展之關鍵。因此，在絲胺酸-蘇胺酸特定信號轉導激酶之類別中，具有同功酶Akt1(PKB α)、Akt2(PKB β)及Akt3(PKB γ)之Akt(蛋白激酶B；PKB)對於治療性介入備受關注。Akt主要以Pi3-激酶依賴性方式激活且激活係經由腫瘤抑制劑PTEN(磷酸酶及張力蛋白(tensin)同源物)調節，其實質上充當Pi3K之功能性拮抗劑。

Pi3K/Akt路徑調節基本細胞功能(例如轉錄、轉譯、生長及存活)且與包括糖尿病及癌症之人類疾病有關。在如乳房及前列腺癌瘤之諸多腫瘤實體內該路徑通常被過度激活。上調可歸因於受體酪胺酸激酶(例如EGFR、HER2/3)之過度表現或原構性激活(該等激酶處於上游且涉及於其直接激活)或一些組份之功能獲得或功能喪失突變體，如PTEN喪失。該路徑係藉由與人類癌症中之任何其他路徑(可能除p53及視網膜胚細胞瘤路徑外)相比更頻繁之基因組變異(包括突變、擴增及重排)而靶向。Pi3K/Akt路徑之變異觸發生物事件之級聯，其推動腫瘤發展、存活、血管生成及轉移。

Akt激酶之激活促進養分吸收增強，使細胞轉化為葡萄糖依賴性代謝，其將脂質前驅體及胺基酸重定向至支持細胞生長及增殖之合成代謝過程。該等具有過度激活Akt之代謝表型導致顯示代謝向需氧醣解轉化(瓦伯效應(Warburg effect))之惡性疾病。在彼方面，將Pi3K/Akt路徑論述為即便在諸如葡萄糖耗盡或低氧之不利生長條件仍存活之關鍵。

激活Pi3K/Akt路徑之另一態樣將保護細胞以避免程式化細胞死亡("細胞凋亡")且因此認為其轉導存活信號。由於充當腫瘤細胞中抗細胞凋亡信號轉導之調節劑，Pi3K/Akt路徑，特定言之Akt本身為癌症療法之標靶。激活之Akt磷酸化並調節若干標靶(例如BAD、GSK3或FKHRL1)，其影響不同信號轉導路徑，如細胞存活、蛋白質合成或細胞運動。此Pi3K/Akt路徑在腫瘤細胞對習知抗癌治療之抗性方面亦具有主要作用。因此，阻斷Pi3K/Akt路徑可同時抑制腫瘤細胞增殖(例如經由抑制代謝作用)且引發對促調亡劑之敏感性。

Akt抑制作用選擇性地使腫瘤細胞對如曲洛(Trail)、喜樹鹼(Campthothecin)及阿黴素(Doxorubicin)之細胞凋亡刺激敏感。視腫瘤之遺傳背景/分子評價而定，Akt抑制劑亦可在單一療法中誘導細胞凋亡性細胞死亡。

在國際專利申請案WO200202563中，揭示經取代之三唑并嘧啶用於治療癌症。在國際專利申請案WO2004096131、WO2005100344、WO2006036395、WO2006065601、WO2006091395及WO2006135627中描述Akt抑制劑。

目前已發現以下詳述之稠合嘧啶化合物具有令人驚奇且有益之特性。

根據一第一態樣，本發明係關於式(I)化合物： 其中：環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為氫或1-4C烷基，R3　為氫、1-4C烷基或鹵素，R4　為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6　為氫或1-4C烷基，R7　為-W-Y，W　為單環5員伸雜芳基，其包含1個氮原子及視情況再包含1或2個獨立地選自氧、氮及硫之其他雜原子，且其中該伸雜芳基視情況經R8取代，R8　為1-4C烷基或3-7C環烷基，Y　為苯基或單環5或6員雜芳基，該雜芳基包含1個氮原子及視情況再包含1或2個獨立地選自氧、氮、硫之其他雜原子，且其中該雜芳基視情況經R9取代，R9 為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

根據第二態樣，本發明係關於式(I)化合物： 其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1 為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2 為氫或1-4C烷基，R3 為氫、1-4C烷基或鹵素，R4 為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6　為氫或1-4C烷基，R7　為-W-Y，W　為單環5員伸雜芳基，其包含1個氮原子及視情況再包含1或2個獨立地選自氧、氮及硫之其他雜原子，且其中該伸雜芳基視情況經R8取代，R8　為1-4C烷基或3-7C環烷基，Y　為單環5或6員雜芳基，其包含1個氮原子及視情況再包含1或2個獨立地選自氧、氮及硫之其他雜原子，且其中該雜芳基視情況經R9取代，R9　為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

1-4C烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基丁基及第三丁基。

單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基除氮原子外亦含有以上所提及之一或兩個1-4C烷基。實例為甲胺基、乙胺基、異丙胺基、二甲胺基、二乙胺基及二異丙胺基。

單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基除羰基外亦含有以上所提及之單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基中之一者。實例為N-甲基胺基羰基、N,N-二甲基胺基羰基、N-乙基胺基羰基、N-丙基胺基羰基、N,N-二乙基胺基羰基及N-異丙基胺基羰基。

本發明之含義內之鹵素為碘或尤其為溴、氯及氟。

1-4C烷氧基表示除氧原子外亦含有具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基的基團。可能提及之實例為丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基及甲氧基。

3-7C環烷基表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。

3-7C環烷氧基表示環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基或環庚氧基。

2-4C烯基為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈烯基。實例為丁-2-烯基、丁-3-烯基(高烯丙基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)及乙烯基(ethenyl/vinyl)。

2-4C炔基為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈炔基。實例為丁-2-炔基、丁-3-炔基(高炔丙基)、丙-1-炔基、1-甲基丙-2-炔基(1-甲基炔丙基)、丙-2-炔基(炔丙基)及乙炔基。

術語"單環5或6員雜芳基"包含(但不限於)5員雜芳基呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基或1,2,3-三唑基)、噻二唑基(1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,4-噻二唑基)及噁二唑基(1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基)以及6員雜芳基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基。較佳5或6員雜芳基為呋喃基、硫代苯基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。更佳5或6員雜芳基為呋喃-2-基、硫代苯-2-基、吡咯-2-基、噻吩-2-基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基。

術語"單環5員伸雜芳基"為自上述"雜芳基"中除去任一氫原子之二價基團且可包括(但不限於)5員雜芳基伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸噁唑基、伸異噁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸咪唑基、伸吡唑基、伸三唑基(1,2,4-伸三唑基、1,3,4-伸三唑基或1,2,3-伸三唑基)、伸噻二唑基(1,3,4-伸噻二唑基、1,2,5-伸噻二唑基、1,2,3-伸噻二唑基或1,2,4-伸噻二唑基)及伸噁二唑基(1,3,4-伸噁二唑基、1,2,5-伸噁二唑基、1,2,3-伸噁二唑基或1,2,4-伸噁二唑基)。較佳5員雜芳基為伸三唑基、伸吡唑基、伸噁二唑基或伸咪g4。更佳5員雜芳基為1,2,4-伸三唑基、伸吡唑基、1,2,4-伸噁二唑基或伸咪唑基。

一般而言且除非另外說明，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能異構形式，例如其位置異構體。因此，對於一些說明性非限制性實例而言，術語吡啶基或伸吡啶基包括吡啶-2-基、伸吡啶-2-基、吡啶-3-基、伸吡啶-3-基、吡啶-4-基及伸吡啶-4-基；或術語噻吩基或伸噻吩基包括噻吩-2-基、伸噻吩-2-基、噻吩-3-基及伸噻吩-3-基。

除非另外說明，否則視情況如本文所說明經取代之組份可在任何可能位置經取代。

除非另外說明，否則本文所提及之雜芳基或伸雜芳基可在任何可能位置，諸如在任何可取代環碳或環氮原子處經其給定取代基或母分子基團取代。

除非另外說明，否則含有可季銨化胺基或亞胺基型環氮原子(-N=)之環可能較佳不在該等胺基或亞胺基型環氮原子上經所提及之取代基或母分子基團季銨化。

除非另外說明，否則認為本文所提及之具有不飽和原子價的雜芳環或伸雜芳環之任何雜原子具有氫原子以使原子價飽和。

當在任何組份中任何變數出現一次以上時，每一定義係獨立的。

在以上所提及之第一或第二態樣之一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為氫或1-4C烷基，R3　為氫、1-4C烷基或鹵素，R4　為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6　為氫或1-4C烷基，R7　為-W-Y，W　為單環5員伸雜芳基，其包含1個氮原子及視情況再包含1或2個獨立地選自氧、氮及硫之其他雜原子，且其中該伸雜芳基視情況經R8取代，R8　為1-4C烷基或3-7C環烷基，Y　為單環5或6員雜芳基，其包含1個氮原子及視情況再包含1或2個獨立地選自氧、氮、硫之其他雜原子，且其中該雜芳基視情況經R9取代，R9　為1-4C烷基或鹵素，及其鹽，以及其立體異構體及其立體異構體之鹽。

在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為氫或1-4C烷基，R3　為氫、1-4C烷基或鹵素，R4　為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6　為氫或1-4C烷基，R7　為-W-Y，W　為單環5員伸雜芳基，其包含1個氮原子及視情況再包含1或2個獨立地選自氧、氮及硫之其他雜原子，且其中該伸雜芳基視情況經R8取代，R8　為1-4C烷基或3-7C環烷基，Y　為單環5或6員雜芳基，其包含1個氮原子及視情況再包含1或2個獨立地選自氧、氮、硫之其他雜原子，且其中該雜芳基視情況經R9取代，R9　為1-4C烷基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為氫或1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6　為氫或1-4-C烷基，R7　為-W-Y，W　為伸三唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，其中之每一者均視情況經R8取代，R8　為1-4C烷基或3-7C環烷基，Y　為噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中之每一者均視情況經R9取代，R9　為1-4C烷基或鹵素，及其鹽，以及其立體異構體及其立體異構體之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為氫或1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6　為氫或1-4-C烷基，R7　為-W-Y，W　為伸三唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，其中之每一者均視情況經R8取代，R8　為1-4C烷基或3-7C環烷基，Y　為噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中之每一者均視情況經R9取代，R9　為1-4C烷基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為氫或1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基，R5　為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6　為氫或甲基，R7　為-W-Y，W　為1,2,4-伸三唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，Y　為噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3,4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，及其鹽，以及其立體異構體及其立體異構體之鹽。

在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為氫或1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基，R5　為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6　為氫或甲基，R7　為-W-Y，W　為1,2,4-伸三唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，Y　為噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基，R5　為氫、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基或1-4C烷基，R6　為氫或甲基，R7　為-W-Y，W　為1,2,4-伸三唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，Y　為吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，及其鹽，以及其立體異構體及其立體異構體之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基，R5　為氫、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基或1-4C烷基，R6　為氫或甲基，R7　為-W-Y，W　為1,2,4-伸三唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，Y　為吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、甲基、乙基、鹵素、環丙基、環丁基、-C≡CH或-CH=CH2，R3　為氫，R4　為苯基，R5　為氫或-NHMe，R6　為氫，R7　為-W-Y，W　為1,2,4-伸三唑基，Y　為吡啶-2-基或嘧啶-2-基，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、甲基、乙基、鹵素、環丙基、環丁基、-C≡CH或-CH=CH2，R3　為氫，R4　為苯基，R5　為氫或-NHMe，R6　為氫，R7　為-W-Y，W　為1,2,4-伸三唑基，Y　為吡啶-2-基或嘧啶-2-基，及其鹽，以及其立體異構體及其立體異構體之鹽。

在以上所提及之第一態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為氫或1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6　為氫或1-4-C烷基，R7　為-W-Y，W　為伸三唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，其中之每一者均視情況經R8取代，R8　為1-4C烷基或3-7C環烷基，Y　為吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中之每一者均視情況經R9取代，R9　為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為氫或1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6　為氫或甲基，R7　為-W-Y，W　為1,2,4-伸三坐基、伸吡唑基或伸咪唑基，Y　為呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3,4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，其中之每一者均視情況經R9取代，R9　為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基或1-4C烷基，R6　為氫或甲基，R7　為-W-Y，W　為1,2,4-伸三唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，Y　為呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，其中之每一者均視情況經R9取代，R9　為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為氫或1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6　為氫或1-4-C烷基，R7　為-W-Y，W　為伸三唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，其中之每一者均視情況經R8取代，R8　為1-4C烷基或3-7C環烷基，Y　為苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中之每一者均視情況經R9取代，R9　為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為氫或1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6　為氫或甲基，R7　為-W-Y，W　為1,2,4-伸三唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，Y　為苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3,4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，其中之每一者均視情況經R9取代，R9　為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基或1-4C烷基，R6　為氫或甲基，R7　為-W-Y，W　為1，2，4-伸三唑基或伸吡唑基，Y　為苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，其中之每一者均視情況經R9取代，R9　為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基或1-4C烷基，R6　為氫，R7　為-W-Y，W　為1,2,4-伸三唑基或伸吡唑基，Y　為苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻唑-2-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、-C(O)OR2或三氟甲基，R2　為1-4C烷基，R3　為氫，R4　為苯基或噻吩基，R5　為氫、1-4C烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基或1-4C烷基，R6　為氫，R7　為-W-Y，W　為1,2,4-伸三唑基或伸吡唑基，Y　為呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻唑-2-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系：

其中：R1　為氫、甲基、乙基、異丙基、鹵素、胺基、氰基、環丙基、環丁基、-C≡CH或-CH=CH2、三氟甲基、-C(O)OEt或甲氧基，R3　為氫，R4　為苯基R5　為氫、甲基、甲氧基、二甲基胺基或-NHMe R6　為氫R7　為-W-Y，W　為1,2,4-伸三唑基，Y　為吡啶-2-基或嘧啶-2-基，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成以下環系：，R3為氫且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W及Y係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成以下環系：，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W及Y係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成以下環系：，R3為氫且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W及Y係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成以下環系：，R3為氫，R6為氫，R4為苯基且R1、R2、R7、R8、R9、W及Y係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成以下環系：，R6為氫，R4為苯基且R1、R2、R7、R8、R9、W及Y係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成以下環系：，R3為氫，R6為氫，R4為苯基且R1、R2、R7、R8、R9、W及Y係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成以下環系：，R3為氫，R6為甲基，R4為苯基且R1、R2、R7、R8、R9、W及Y係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成以下環系：，R6為甲基，R4為苯基且R1、R2、R7、R8、R9、W及Y係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成以下環系：，R3為氫，R6為甲基，R4為苯基且R1、R2、R7、R8、R9、W及Y係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶為，R3為氫，R6為氫，R4為苯基，R7為-W-Y，W為1,2,4-伸三唑基，Y為吡啶-2-基且R1及R2係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶為，R6為氫，R4為苯基，R7為-W-Y，W為1,2,4-伸三唑基，Y為吡啶-2-基且R1及R2係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶為，R3為氫，R6為氫，R4為苯基，R7為-W-Y，W為1,2,4-伸三唑基，Y為吡啶-2-基且R1及R2係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶為，R3為氫，R6為氫，R4為苯基，R7為-W-Y，W為1,2,4-伸三唑基，Y為嘧啶-2-基且R1及R2係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶為，R6為氫，R4為苯基，R7為-W-Y，W為1,2,4-伸三唑基，Y為嘧啶-2-基且R1及R2係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶為，R3為氫，R6為氫，R4為苯基，R7為-W-Y，W為1,2,4-伸三唑基，Y為嘧啶-2-基且R1及R2係如上所述，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。

本發明之化合物的鹽包括所有無機及有機酸加成鹽及與鹼形成之鹽，尤其所有醫藥學上可接受之無機及有機酸加成鹽及與鹼形成之鹽，尤其藥劑學中通常使用之所有醫藥學上可接受之無機及有機酸加成鹽及與鹼形成之鹽。

本發明之一態樣為本發明之化合物的鹽，包括所有無機及有機酸加成鹽，尤其所有醫藥學上可接受之無機及有機酸加成鹽，尤其藥劑學中通常使用之所有醫藥學上可接受之無機及有機酸加成鹽。本發明之另一態樣為與二羧酸及三羧酸形成之鹽。

酸加成鹽之實例包括(但不限於)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、胺磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、D-葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、丁酸鹽、水楊酸鹽、磺基水楊酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丙酮酸鹽、乙醯乙酸鹽、酒石酸鹽、硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸酯、三氟甲磺酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽及三氟乙酸鹽。

與鹼形成之鹽的實例包括(但不限於)視情況來源於NH₃ 或具有1至16個C原子之有機胺(例如乙胺、二乙胺、三乙基胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶)的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、葡甲胺鹽、銨鹽，及胍鹽。

該等鹽包括不溶於水之鹽及尤其溶於水之鹽。

根據熟習此項技術者，本發明之式(I)化合物以及其鹽(例如)當以結晶形態分離時可含有不同量之溶劑。因此，在本發明之範疇內包括本發明之式(I)化合物之所有溶劑合物且尤其所有水合物以及本發明之式(I)化合物之鹽的所有溶劑合物且尤其所有水合物。

本發明之化合物及其鹽可以互變異構體形式存在。詳言之，含有吡唑部分之本發明之彼等化合物(例如)可以1H互變異構體或2H互變異構體，或甚至兩種互變異構體呈任意量之混合物形式存在，或含有三唑部分之本發明之彼等化合物(例如)可以1H互變異構體、2H互變異構體或4H互變異構體或甚至該等1H、2H及4H互變異構體呈任意量之混合物形式存在。

本發明之化合物及其鹽包括立體異構體。該等立體異構體中存在之每一立體對稱中心可能具有絕對構型R或絕對構型S(依據Cahn、Ingold及Prelog規則)。因此，在式(Ia*)化合物 之情況下立體異構體(1S)及(1R)及其鹽為本發明之部分。

本發明進一步包括以上所提及之立體異構體呈任意比率之所有混合物，包括外消旋體。

本發明之一些化合物及鹽可以在本發明之範疇內的不同結晶形式(多晶型物)存在。

此外，本發明涵蓋在生物系統中轉化為式(I)化合物或其鹽的式(I)化合物之衍生物及其鹽(生物前驅體或前藥)。該生物系統為(例如)哺乳動物生物體，特定言之人類個體。生物前驅體(例如)藉由代謝過程轉化為式(I)之化合物或其鹽。

用於合成如下所述之請求項1-5之化合物的中間體以及其用於合成如請求項1-5之化合物的用途為本發明之一另一態樣。

可如下製備本發明之化合物：如反應流程1所示，式(I)化合物(其中環B及與其稠合之嘧啶、R4、R5及R7具有以上所提及之含義且R6為氫或1-4C烷基)可藉由使式(III)之相應化合物(其中R意謂-C(O)R6)與式(II)之哌啶衍生物(其中R7具有以上所提及之含義)還原胺化反應而獲得。還原胺化可根據標準程序，例如藉由使用NaBH(OAc)3或NaBH3CN在例如二甲基甲醯胺(DMF)或甲醇或甲醇與DMF之混合物之適當溶劑中進行。

式(II)之哌啶衍生物(其中R7具有以上所提及之含義)為已知的或可根據已知程序來製備(在某些情況下其可含有保護基以保護其他官能基，諸如(但不限於)NH官能基)。

式(II)化合物用以合成如請求項1-5之化合物的用途為本發明之一態樣。

式(III)化合物(其中R意謂-C(O)H)可自式(III)之相應化合物(其中R意謂-C(O)O(1-4C烷基))以一步或兩步程序獲得。藉由熟習此項技術者所已知之方法，例如藉由使用氫化二異丁基鋁(DIBALH)在低溫(例如-80℃至-60℃)下以一步程序將酯基選擇性還原為醛基。或者，以兩步程序，根據已知程序，例如藉由使用LiA1H4或NaBH4將酯基還原為醇基(-CH2OH)，且隨後藉由熟習此項技術者所已知之方法，例如用SO3-吡啶複合物或戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)將所得醇選擇性氧化為-C(O)H基團。

替代以上所述反應順序，式(I)化合物(其中環B及與其稠合之嘧啶、R4、R5及R7具有以上所提及之含義且R6為氫或1-4C烷基)可藉由使式(IIIa)之相應化合物(其中X為合適離去基，諸如鹵素原子或磺酸酯基)與式(II)之哌啶衍生物(其中R7具有以上所提及之含義)反應而獲得。該反應較佳在諸如DMF之惰性溶劑中，在60℃至100℃之溫度下，在鹼(諸如三乙胺)存在下進行。

式(IIIa)化合物(其中X為合適離去基(例如鹵素原子))可自式(III)之相應化合物(其中R為-CH(R6)OH且R6為氫或1-4C烷基)藉由鹵化反應而獲得。該鹵化反應可(例如)藉由使用PBr3在二氯甲烷中完成。

或者，式(IIIa)化合物(其中X為合適離去基，例如鹵素原子)可藉由苄基鹵化自式(III)之相應化合物(其中R為-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基)獲得。苄基鹵化可(例如)藉由使用N-溴代丁二醯亞胺(NBS)達成。

式(III)化合物(其中R為-CH(R6)OH且R6為氫或1-4C烷基)可(例如)自式(III)之相應化合物(其中R為-C(O)R6)藉由熟習此項技術者所已知之方法，例如藉由用NaBH4或LiAlH4還原而獲得。

或者，式(III)化合物(其中R為-CH(R6)OH且R6為氫或1-4C烷基)可自式(III)之相應化合物(其中R為-CH2R6)藉助於苄基氧化獲得，苄基氧化可(例如)藉由使用催化量或等莫耳量之SeO2達成。

在另一替代方法中，式(III)化合物(其中R為-CH(1-4C烷基)OH)可自式(III)之相應化合物(其中R為-C(O)H)藉由添加諸如(但不限於)格林納試劑(Gringnard reagent)或鋰試劑之合適有機金屬試劑而獲得。

若為反應流程1中之反應所必需，則對於式(III)化合物(其中環B及與其稠合之嘧啶、R4及R5具有以上所提及之含義且R為-C(O)R6或-CH(R6)OH)之合成而言，在一些或所有前驅體中該等基團可由熟習此項技術者所已知之合適保護基保護。式(III)化合物(其中環B及與其稠合之嘧啶、R4及R5具有以上所提及之含義且R為經保護之酮、醛或醇基)可藉由此項技術已知之移除保護基以產生相應去保護化合物而去保護。

式(III)化合物(其中環B及與其稠合之嘧啶及R4及R5具有以上所提及之含義且R為-C(O)O(1-4C烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基)可藉由式(V)之相應化合物(其中X1為C1、Br、I或-OS(O)2CF3)與式(IV)之相應化合物(其中A(例如)為-B(OH)₂ 、、-Sn(1-4C-烷基)3、-ZnCl、-ZnBr、-ZnI)之過渡金屬催化之C-C鍵形成而獲得。若A意謂-B(OH)2，則此過渡金屬催化之C-C鍵形成反應可(例如)於1,2-二甲氧基乙烷與Na2CO3溶液之混合物中在60℃-100℃之間的溫度下且藉由使用Pd催化劑(諸如(但不限於)[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀或Pd(PPh3)4)而達成。

式(IV)化合物可購得或可藉由熟習此項技術者已知之方法自可購得之化合物製備。

式(V)化合物(其中環B及與其稠合之嘧啶及R4具有以上所提及之含義且X1為鹵素或-OS(O)2CF3且R5為氫)可藉由式(VI)之相應化合物的反應而獲得。此反應可(例如)藉由在70℃到130℃之高溫下在冰醋酸、甲醇與四氫呋喃(THF)之混合物中與鋅/銅對反應而達成。或者，此反應可(例如)藉由在0℃至80℃之高溫下在氨溶液、二氯甲烷與鹽水之混合物中與鋅反應而達成。

或者，式(V)化合物(其中R5為胺基或單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基)可藉由使式(VI)之相應化合物與各別相應胺基化合物(例如NHCH3)反應而獲得。

或者，式(V)化合物(其中R5為1-4C烷基或3-7C環烷基)可藉由使式(VI)之相應化合物與適用於催化或未催化C-C鍵形成之試劑(諸如(但不限於)酸、鋅試劑、錫試劑、氰化物鹽及格林納試劑)反應而獲得。適用於該等轉化之催化劑為(例如)某些Pd或Cu錯合物，諸如Pd(PPh3)4。

或者，式(V)化合物(其中R5為1-4C烷氧基)可藉由使式(VI)之相應化合物與式NaO(1-4C烷基)之各別化合物在式HO(1-4C烷基)之各別溶劑中反應而獲得。

另外，式(V)化合物(其中環B及與其稠合之嘧啶及R4具有以上所述之含義且X1為鹵素或-OS(O)2CF3且R5意謂1-4C烷基或3-7環烷基)可自式(Xa)之相應化合物(例如)藉由用POC13(在X1意謂C1之情況下)、PBr3或POBr(在X1意謂Br之情況下)處理及/或用三氟磺酸酐處理(若X1意謂-OS(O)2CF3)製備。

式(VI)化合物(其中環B及與其稠合之嘧啶及R4具有以上所述之含義且X₁ 為鹵素或-OS(O)2CF3)可由式(VII)之相應化合物與(例如)POC13、PBr3、POBr或三氟磺酸酐合成。

式(VII)化合物(其中環B及與其稠合之嘧啶及R4具有以上所提及之含義)可由式(IX)之相應胺基雜芳酸酯(heteroaromate)及式(VIII)之丙二酸酯(其中R'意謂1-4C烷基)的縮合來製備。此反應可(例如)在DMF中在80℃至200℃之高溫下且藉由使用諸如二氮(1,3)二環[5.4.0]十一烷(DBU)或三丁胺之鹼來完成。

式(Xa)化合物(其中環B及與其稠合之嘧啶及R4具有以上所提及之含義且R5為1-4C烷基或3-7環烷基)可(例如)由式(XI)之相應化合物及式(IX)之相應化合物來製備。此反應可(例如)在DMF中在80℃至200℃之高溫下且藉由使用諸如DBU或三丁胺之鹼來完成。

式(VIII)、(IX)及(XI)之化合物可購得或可藉由熟習此項技術者已知之方法由可購得之化合物製備。

反應流程2中之式(XII)及(XIII)之化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6及R7具有以上所述之含義)可藉由類似於上文對於反應流程1中式(III)化合物至式(I)化合物之轉化所述的還原胺化反應由式(XIV)及(XV)之相應化合物(其中R為-C(O)O(1-4C烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基)來製備。

式(XIV)及(XV)之化合物(其中R3、R4及R5具有以上所提及之含義且R為-C(O)O(1-4C烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2且R6為氫或1-4C烷基且R1為鹵素)可直接藉由式(XVI)及(XVII)之相應化合物的鹵化反應而合成。舉例而言，藉由用N-溴代丁二醯亞胺(若R1意謂Br)或N-氯代丁二醯亞胺(若R1意謂Cl)或N-碘代丁二醯亞胺(若R1意謂I)處理。若式(XIV)及(XV)之化合物中之R1意謂F，則此轉化可(例如)藉由用1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(例如)於氯仿中在諸如80℃-130℃之溫度下分別處理式(XVI)及(XVI)之化合物而達成。

式(XIV)及(XV)之化合物(其中R1意謂1-3C烷基、3-7C環烷基、-CN、2-4C烯基及2-4C炔基)可由式(XIV)及(XV)之相應化合物(其中R1意謂鹵素)藉由與金屬有機試劑，諸如(但不限於)1-3C烷基-B(OH)2、1-3C烷基-ZnCl、1-3C烷基-ZnBr、1-3C烷基-ZnI、3-7C環烷基-B(OH)2、3-7C環烷基-ZnCl、3-7C環烷基-ZnBr、3-7C環烷基-ZnI、2-4C烯基-B(OH)2、2-4C烯基-ZnCl、2-4C烯基-ZnBr、2-4C烯基-ZnI、2-4C炔基-B(OH)2、2-4C炔基-ZnCl、2-4C炔基-ZnBr、2-4C炔基-ZnI、Zn(CN)2及具有末端三鍵之2-4C炔基反應，(例如)藉由使用熟習此項技術者已知之Pd催化劑(例如Pd(PPh3)4或[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀)而獲得。

式(XIV)及(XV)之化合物(其中R1意謂1-4C烷基)可由式(XIV)及(XV)之各別化合物(其中R1意謂1-4C烯基或1-4C炔基)(例如)藉助於氫化來合成。

反應流程2中之式(XVI)及(XVII)之化合物(其中R3、R4及R5具有以上所述之含義且R為-C(O)O(1-4C烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基)可如反應流程1中對式(III)化合物所述製備。

若為反應流程2中之反應所必需，則對於式(XII)及(XIII)之化合物(其中R為-C(O)R6或-CH(R6)OH且R6為氫或1-4C烷基)之合成而言，在一些或所有前驅體中該等基團可由熟習此項技術者所已知之合適保護基保護。式(XII)及(XIII)之化合物(其中R為經保護之酮、醛或醇基)可藉由此項技術已知之移除保護基以產生相應去保護化合物而去保護。

如反應流程3中所示，式(XVIII)化合物(Ra及Rb中之一者意謂R1且另一者意謂R3且其中R1、R3、R4、R6及R7具有以上所述之含義)可藉由自式(XIX)之相應化合物(其中R為-C(O)O(1-4C烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基)與式(II)化合物之還原胺化反應來製備。此還原胺化反應可類似於上文反應流程1中對於式(III)化合物至式(I)化合物之轉化所述而達成。

式(XIX)化合物(其中Ra及Rb中之一者意謂R1且另一者意謂R3且其中R1、R3、R4具有以上所述之含義且其中R為-C(O)O(1-4C烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基)可藉由使式(XX)化合物(其中X₂ 意謂鹵素或磺酸酯基)與式(XXI)之相應化合物反應來製備。此反應可(例如)於回流乙醇中達成。

式(XX)化合物可購得或可藉由熟習此項技術者已知之方法自可購得之化合物製備。

式(XXI)化合物(其中R4具有以上所述之含義且R意謂-C(O)O(1-4C烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基)可由式(XXII)之相應化合物(例如)藉由與鹽酸胍及NaOCH3於甲醇中反應來製備。

式(XXII)化合物(其中R4具有以上所述之含義且R意謂-C(O)O(1-4C烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基)可(例如)由式(XXIII)之相應化合物製備。此可(例如)藉由於DMF中在80℃至120℃之高溫下與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應而達成。

式(XXIII)化合物可購得或可藉由熟習此項技術者已知之方法自可購得之化合物製備。

若為反應流程3中之反應所必需，則對於式(XIX)化合物(其中R為-C(O)O(1-4C烷基)、-C(O)R6或-CH(R6)OH且R6為氫或1-4C烷基)之合成而言，在一些或所有前驅體中該等基團可由熟習此項技術者所已知之合適保護基保護。式(XIX)化合物(其中R為經保護之酮、醛或醇基)可藉由此項技術已知之移除保護基以產生相應去保護化合物而去保護。

本發明之一較佳態樣為根據實例製備如請求項1-5之化合物的方法。

視情況，可將式(I)化合物轉化為其鹽，或視情況可將式(I)化合物的鹽轉化為游離化合物。相應方法為熟習此項技術者慣用之方法。

熟習此項技術者已知若在起始或中間化合物上存在許多反應中心，則可能需要暫時由保護基阻斷一或多個反應中心以使反應特定在所要之反應中心上進行。大量已驗證保護基之使用的詳細說明見於(例如)T. W. Greene,Protective Groupsin Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999，第3版或P. Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000中。

本發明之化合物係以本身已知之方式分離並純化，例如藉由在真空中餾出溶劑且使獲得之殘餘物自合適溶劑中再結晶或使其經歷一種慣用純化方法，諸如合適載體材料之管柱層析法。

根據本發明之式(I)化合物的鹽可藉由將游離化合物溶解於含有所要酸或鹼或隨後添加所要酸或鹼之合適溶劑(例如酮，諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醚，諸如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；氯化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂肪醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇)中而獲得。該酸或鹼可視所涉及為一元或多元酸或鹼而定且視需要何種鹽而定，以等莫耳定量比或與其不同之比率用於製備鹽。鹽係藉由過濾、再沈澱、用鹽之非溶劑沈澱或藉由蒸發溶劑而獲得。可將所獲得之鹽轉化為游離化合物，進而將游離化合物轉化為鹽。以此方式，可將(例如)依工業規模製造之加工產物所得的醫藥學上不可接受之鹽藉由熟習此項技術者已知之方法轉化為醫藥學上可接受之鹽。

本發明之化合物及鹽的純非對映異構體及純對映異構體可(例如)藉由不對稱合成、藉由在合成中使用對掌性起始化合物及藉由分離合成中所獲得之對映異構及非對映異構混合物而獲得。

對映異構及非對映異構混合物可藉由熟習此項技術者已知之方法分離成純對映異構體及純非對映異構體。較佳地，非對映異構混合物係藉由結晶，特定言之分步結晶或層析來分離。對映異構混合物可(例如)藉由與對掌性助劑形成非對映異構體、拆分所獲得之非對映異構體且移除對掌性助劑而分離。作為對掌性助劑，例如對掌性酸(諸如扁桃酸)可用以分離對映異構性鹼，且對掌性鹼可用以經由形成非對映異構性鹽來分離對映異構性酸。此外，諸如非對映異構性酯之非對映異構性衍生物可分別由醇之對映異構性混合物或酸之對映異構性混合物分別使用對掌性酸或對掌性醇作為對掌性助劑形成。另外，非對映異構性錯化物或非對映異構性籠形物可用於分離對映異構性混合物。或者，對映異構性混合物可使用對掌性分離管柱以層析分離。分離對映異構體之另一合適方法為酶促分離法。

如熟習此項技術者所瞭解，本發明不限於本文所述之特定實施例，而涵蓋在如隨附申請專利範圍所界定之本發明之精神及範疇內之該等實施例的所有變化。

以下實例更詳細說明本發明，而不限制本發明。製備未明確描述之本發明之其他化合物可以類似方法製備。

實例中所提及之化合物及其鹽表示本發明以及涵蓋特定實例所揭示之式(I)化合物之殘基的所有子組合之請求項的較佳實施例。

在實驗部分中術語"根據"係以所提及之程序將"類似於"使用之意義使用。

實例

使用以下縮寫：在實例中，m.p.表示熔點，h或hrs表示小時，min表示分鐘，conc.表示濃縮，calc.表示計算值，fnd.表示實驗值，EF表示分子式(elemental formula)，MS表示質譜分析，M表示質譜分析中之分子離子，TLC：薄層層析法，HPLC表示高效液相層析法，¹ H-NMR表示¹ H核磁共振光譜法(相對於內標四甲基矽烷之化學位移以ppm報導，偶合常數J以Hz報導)，w/w表示重量/重量，RT表示室溫(20℃-25℃)，DCM表示二氯甲烷，THF表示四氫呋喃，DMSO表示二甲亞碸，DBU表示1,8-二氮二環[5.4.0]十一-7-烯，EtOAc表示乙酸乙酯，DIBAL表示氫化二異丁基鋁，DCM表示二氯甲烷，ACN表示乙腈且其他縮寫具有熟習此項技術者本身慣用之含義。

實例1：6-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

步驟1：6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-5,7-二醇

將18.3g(0.0776mol)苯丙二酸二乙酯及20.5g(0.0776mol)2-胺基咪唑硫酸鹽溶解於93ml DMF及35ml DBU中且將混合物加熱至100℃歷時15h。移除溶劑，將殘餘物溶解於水中且藉由用2mol/1 HCl將pH值調節至1而再沈澱。藉由過濾收集沈澱以獲得所要產物。

MS(M+1):228。

步驟2：5,7-二氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶

將8g6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-5,7-二醇溶解於40ml POCl₃ 及6.7ml(52.8mmol)二甲苯胺中。將混合物加熱至100℃歷時2h。移除溶劑，將殘餘物溶解於二氯甲烷、水與冰之混合物中，分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。將合併之二氯甲烷相用氯化鈉溶液洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到所要產物。

MS(M+1)264

特徵1H NMR信號(200MHz，dDMSO):8.1(d,1H);7.9(d,1H)。

步驟3：7-氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶

將10g5,7-二氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶及7.3g鋅/銅對懸浮於5ml冰醋酸、10ml甲醇及60ml THF中且將混合物加熱至50℃歷時1h。將混合物經矽藻土過濾，用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。使有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發以獲得粗產物，所要產物與6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶之混合物。將此混合物不進一步純化之情況下用於下一反應。

MS(M+1)：230/232

特徵1H NMR信號(200MHz，dDMSO)：9.1ppm(s，1H)；7.8(d,1H)；7.9(d,1H)。

步驟4：4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛

將0.96g二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物及42ml 10% w/w碳酸鈉溶液添加至6g步驟3中所獲得之粗產物與5.1g4-甲醯基苯基酸於210ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中。將所得混合物在惰性氣氛下加熱至80℃歷時15h。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中且將所得混合物在室溫下攪拌2h。藉由過濾收集產物且將其在不進一步純化之情況下使用。

MS(M+1)：300

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10ppm(S,1H),9.1ppm(S,1H),8.0ppm(d,1H)。

步驟5：6-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

將0.55ml三乙胺添加至0.5g4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧吡-7-基)苯甲醛於15ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加0.6g2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於15ml DMF中之溶液，之後添加0.25ml冰醋酸及700mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在2、4及20小時之後添加額外3份2當量之NaBH(OAc)₃ 。

24h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到所要產物。

MS(M+1)：513

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：9ppm(s,1H);8..2ppm(1H),3.5ppm(s,2H)。

實例2：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇

將10g 1,2,4-三唑-3-胺及33.7g苯丙二酸二乙酯於N,N-二丁基丁-1-胺中之溶液在185℃下攪拌隔夜。將溶液用10%w/w NaOH溶液稀釋，將所得混合物攪拌30min且分離有機相。水層用乙醚萃取，用濃HCl酸化直至產物沈澱完成且藉由過濾收集沈澱以得到產物，其在不進一步純化之情況下使用。

MS(M+1)：229

特徵1H NMR(200MHz，dDMSO)信號：8.7ppm(s,1H)。

步驟2：5,7-二氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將2.45g 6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇懸浮於4.1ml POCl₃ 中且將混合物在100℃下攪拌4h。移除溶劑，將殘餘物溶解於二氯甲烷、水與冰之混合物中，分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。使合併之二氯甲烷相經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發。在不進一步純化之情況下使用粗產物。

MS(M+1):265

特徵1H NMR(200MHz，dDMSO)信號：8.8ppm(s,1H)。

步驟3：5-氯-6-苯基11,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將0.5g 5,7-二氯-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、0.22ml冰醋酸、0.5ml甲醇、3ml THF及366mg Zn/Cu對之混合物在周圍溫度下攪拌3h。將混合物經由矽藻土過濾，蒸發至乾燥且將殘餘物經矽膠(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化以得到所要產物。

MS(M+1):231/233

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：9.6ppm(s,1H)；8.8ppm(s,1H)。

步驟4：4-(6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將1.2ml 10% w/w碳酸鈉溶液及65mg肆(三苯基膦)鈀(0)添加至130mg 5-氯-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶及93mg 4-甲醯基苯基酸於5ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中且將所得混合物在惰性氣氛下加熱至90℃歷時18h。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，蒸發且將殘餘物懸浮於甲醇中。藉由過濾分離結晶產物從而得到所要產物。將濾液蒸發至乾燥，溶解於乙酸乙酯中且藉由添加石油醚額外產物沈澱。

MS(M+1)：301

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：10ppm(s,1H),9.6ppm(s,1H)；8.8ppm(d,1H)。

步驟5：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將0.09ml三乙胺添加至80mg 4-(6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛於3ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加97mg 2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於3mlDMF中之溶液，之後添加0.04ml冰醋酸及114mgNaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在2、4及5小時之後添加額外3份2當量NaBH(OAc)₃ 。

6h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到粗產物，其藉由RP HPLC(水，10mM NH₄ COOH，pH3.7/ACN)進一步純化。

MS(M+1)：514

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.5ppm(s,1H)；8.7ppm(s,1H),3.5ppm(s,2H)。

實例3：2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

此化合物係以根據實例2或實例37之方式，藉由在第一步驟中使用5-甲基-1,2,4-三唑-3-胺來製備。

MS(M+1):528

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.3ppm(s,1H);8.7ppm(d,1H),3.5ppm(s,2H);2.6ppm(s,3H)。

實例4：2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

此化合物係以根據實例2或實例37之方式，藉由在第一步驟中使用5-環丙基-1,2,4-三唑-3-胺來製備。

MS(M+1):554

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.3ppm(s,1H);8.7ppm(s,寬峰,1H)。

實例5：6-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例5係以根據實例1之方式藉由在最後步驟中使用2-(5-哌啶-4-基-吡唑-3-基)吡啶鹽酸鹽(其係如Bioorg. Med. Chem. Lett.；EN；12；3；2002；383-386中所述製備)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):512

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.0ppm(s,1H);6.6ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例6：6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例6係以根據實例1之方式，藉由使用4-(5-哌啶-4-基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-4-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):513

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：9.0ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例7：2-環丁基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

此化合物係以根據實例2或實例37之方式，藉由在第一步驟中使用5-環丁基-1,2,4-三唑-3-胺來製備。

MS(M+1):568

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.3ppm(s,1H);3.8ppm(五重峰,1H)。

實例8：6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-腈

步驟1：7-(4-甲醯基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-腈

將350mg 4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如實例11中所述製備)、5.6mg Zn、63.7mg Zn(CN)₂ 及二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物懸浮於二甲基乙醯胺中且將混合物在微波輻射下加熱45min至160℃。藉由用水及二氯甲烷稀釋混合物，萃取水層兩次且經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層而進行處理。藉由蒸發溶劑及矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)分離化合物。

MS(M+1):325

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H),9.1ppm(s,1H),8.7ppm(s,1H)；

步驟2：6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-腈

將0.2ml三乙胺添加至260mg步驟1之產物於5ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加219mg 2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於5ml DMF中之溶液，之後添加0.091ml冰醋酸及127mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1.5、3及4小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。6h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M＋1)：538

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：9.0ppm(s,1H),3.5ppm(s,2H)；

實例9：3-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

步驟1：4-(3-氟-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛

將500mg 4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如實例1中所述製備)及880mg 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)溶解於25ml氯仿中且在微波輻射下加熱至120℃。45min及4h之後，添加額外份200mg 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)且在120℃下繼續加熱。5h之後藉由用水稀釋及用二氯甲烷萃取處理反應物。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。經矽膠(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗物質。MS(M+1):318

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H);8.9ppm(s,1H);7.6ppm(d,1H)；

步驟2：3-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

將0.25ml三乙胺添加至391mg步驟1之產物於5ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加269mg2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽於5ml DMF中之溶液，之後添加0.11ml冰醋酸及314mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。5小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 且22h之後藉由蒸發移除溶劑。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)且之後RP HPLC(水，10mM NH₄ COOH，pH 3.7/ACN)純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1):531

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：8.8ppm(s,1H);7.6ppm(d,1H);3.5ppm(s,2H)；

實例10：N-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-胺

步驟1：7-氯-N-甲基-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-胺

將850mg 5,7-二氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶(如實例1所述製備)溶解於18ml MeNH₂ 於甲醇中之8M溶液中且在室溫下攪拌1.5h。用水稀釋且冷卻至0℃之後產物沈澱。藉由過濾收集固體物質且用水洗滌兩次以得到所要物質。

MS(M+1)：259

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：8.0ppm(d,1H)；2.3ppm(d,3H)。

步驟2：4-[5-(甲基胺基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]苯甲醛

將55mg肆(三苯基膦)鈀(0)及4m110%w/w碳酸鈉溶液添加至550mg步驟1之產物及350mg4-甲醯基苯基酸於10ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中且藉由微波將所得混合物加熱2h。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中且將所得混合物在室溫下攪拌2h。藉由過濾收集產物且將其在不進一步純化之情況下使用。

MS(M+1)：329

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.9.ppm(S,1H),2.4ppm(d,3H)。

步驟3：N-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-胺

將0.15ml三乙胺添加至150mg反應2之產物於5ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加166mg2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽於5mlDMF中之溶液，之後添加0.07ml冰醋酸及195mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在4及6小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。

24h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/[二氯甲烷+於甲醇中之8M NH3])純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1)：329

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：3.4ppm(s,2H),2.4ppm(d,3H)。

實例11：3-溴-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

步驟1：4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛

將1.5g4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如實例1所述製備)及0.9g NBS於30ml氯仿中回流1h。藉由蒸餾移除溶劑且藉由管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化粗產物。

MS(M+1):378/380

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10ppm(s,1H),9.7ppm(s,1H);8.0(s,1H)。

步驟2：3-溴-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

將0.177ml三乙胺添加至200mg 4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛於3ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加199mg 2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽於5ml DMF中之溶液,之後添加0.081ml冰醋酸及225mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在2、4及22小時之後添加額外3份2當量NaBH(OAc)₃ 。

24h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到所要產物。

MS(M+1):591/593

實例12：3-氯-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例12係以根據實例11之方式藉由在步驟1中使用NCS

替代NBS來合成。

MS(M+1):547

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：8.7ppm(s,1H),7.9ppm(s,1H)。

實例13：3-乙炔基-6-苯基-7-(4-{14-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

步驟1：4-{6-苯基-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基}苯甲醛

將400mg4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如實例11中所述製備)、820mg三甲基[(三丁基錫烷基)乙炔基]矽烷及60mg Pd(PPh₃ )₄ 在氮氣氣氛下懸浮於8ml甲苯中。將混合物加熱(微波)至130℃歷時1h。蒸發溶劑且藉由管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化粗產物。

MS(M+1):396

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10ppm(s,1H),8.7ppm(s,1H);8.2ppm(s,1H);0.3ppm(s,9H)。

步驟2：6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶

將0.34ml三乙胺添加至400mg步驟1中之產物於5ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加367mg2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽於5ml DMF中之溶液，之後添加0.15ml冰醋酸及428mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在5小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。

22h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到所要化合物與無三甲基矽烷基之該化合物的混合物。將此混合物用於下一反應。

MS(M+1)：609

步驟3：3-乙炔基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

將350mg先前步驟中所獲得之混合物及79mg K₂ CO₃ 於5ml甲醇中攪拌3h。藉由過濾收集沈澱產物。

MS(M+1)：537

特徵1H NMR.(400MHz，dDMSO)信號：8.2ppm(s,1H),5.0ppm(s,1H)。

實例14：3-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例14係以根據實例8之方式藉由在步驟1中使用

MeZnCl替代Zn及ZnCN₂ 來合成。

MS(M+1)：527

特徵1H NMR(400 MHz，dDMSO)信號：8.7ppm(s,1H),8.2ppm(s,1H),2.6ppm(s,3H)。

實例15：6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-乙烯基咪唑并[1,2-a]嘧啶

步驟1：4-(6-苯基-3-乙烯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛

將500mg 4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如實例11中所述製備)、180mg K₂ CO₃ 、215mg Et₄ NCl、25mg PdCl₂ (PPh₃ )₂ 及620mg三丁基(乙烯基)錫烷懸浮於10ml THF中。將混合物加熱至110℃歷時45min。此混合物藉由用水稀釋及用二氯甲烷萃取而處理。使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮以得到粗產物，將其藉由矽膠層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化。

MS(M+1)：326

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s，1H)；9.1ppm(s,1H)；8.2ppm(s,1H)，6.0ppm(d,1H)5.4ppm(d,1H)，

步驟2：6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-乙烯基咪唑并[1,2-a]嘧啶

將0.12ml三乙胺添加至120mg反應1之產物於3ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加134mg 2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽於5ml DMF中之溶液，之後添加0.055ml冰醋酸及157mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1、2、3.5、5及20小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。

24h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到所要化合物。

特徵1H NMR(400MHz,dDMSO)信號：9.0ppm(s,1H)；8.1ppm(s,1H);5.9ppm(d,1H);5.3ppm(d,1H);3.5ppm(s,2H)

MS(M＋1):539。

實例16：6-苯基-7-(4-{[-4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯

步驟1：1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙醇

將2.4g(0.1mol)Mg屑與2ml(0.012mol)1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯於THF(10ml)中之混合物在氮氣氛下加熱直至反應起始。之後再緩慢添加溶解於30ml THF中之14.71ml(0.088mol)1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯且使反應混合物回流1h以完成格林納試劑之形成。在0℃下添加11.70ml(0.1mol)苯乙醛於100ml THF中之溶液且添加完成後將反應物回流2h。藉由傾倒至NH₄ Cl飽和水溶液中且用乙酸乙酯萃取來處理混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO₄ 乾燥且在減壓下蒸發溶劑。將黑棕色油狀產物在不進一步純化之情況下用於下一步驟。

步驟2：1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙酮

在10℃下將29.16g(0.183mol)三氧化硫吡啶複合物逐份添加至33g 1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯乙醇於二氯甲烷(540ml)、DMSO(140ml)及三乙胺(25.5ml)中之溶液中。將混合物緩慢溫至室溫且攪拌2h。添加水且將有機相分離、用1mol/1HCl洗滌、用5% w/w硫代硫酸鈉溶液及飽和NaCl洗滌3次。使合併之有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。經矽膠管柱層析(正己烷/EtOAc)純化殘餘物以得到所要產物。

MS(M+1)：271

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：8.1ppm(d,2H)；7.6ppm(d,2H)；5.4ppm(s,1H),4.3ppm(s,2H)。

步驟3：1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-3-(二甲胺基)-2-苯基丙-2-烯-1-酮

將5g 1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙酮及4.43gN,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛在100℃下於DMF中攪拌18h。移除溶劑且在不進一步純化之情況下使用粗產物。

MS(M+1):326。

步驟4：4-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-5-苯基嘧啶-2-胺

將5g步驟1之產物及3g鹽酸胍溶解於100ml甲醇中且添加2.7g NaOMe。將混合物加熱至回流17h。用水稀釋混合物之後使產物沈澱且藉由過濾收集且用水洗滌兩次。

MS(M+1):322。

步驟5：7-(4-甲醯基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯

將200mg步驟2之產物懸浮於5ml EtOH中且添加183mg3-溴-2-側氧基丙酸乙酯且將溶液在回流下攪拌5h。蒸發溶劑,將殘餘物懸浮於水與異丙醇之混合物中,攪拌24h且最終藉由過濾收集。此物質(118mg)在不進一步純化之情況下用於下一步驟。

MS(M+1):372。

步驟6：6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯

將0.1ml三乙胺添加至110mg步驟3之產物於5ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加108mg2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽於5ml DMF中之溶液，之後添加0.045ml冰醋酸及127mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1.5及4小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。

5h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1)：585

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：9ppm(s,1H),8.4ppm(s,1H),1.4ppm(t,3H)。

實例17：2-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

此化合物係以根據實例16之方式藉由在步驟5中使用1-溴丁-2-酮替代3-溴-2-側氧基丙酸乙酯來製備。

MS(M+1)：541

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.0ppm(s,1H)；7.7ppm(s,1H),1.2ppm(t,3H)。

實例18：6-苯基-7-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例18係以根據實例1之方式，藉由使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及嘧啶-2-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):514

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.0ppm(s,1H);7.9ppm(d,1H),7.7ppm(d,1H),3.5ppm(s,2H)。

實例19：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇

將9g3-胺基吡唑及25.6g苯丙二酸二乙酯於N,N-二丁基丁-1-胺中之溶液在185℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫之後反應混合物由兩層組成。移除上層且將下層用二氯甲烷及甲醇稀釋。將所得溶液濃縮且用乙醚與10% w/w NaOH溶液之混合物萃取。棄去有機層且將水層用濃HCl酸化。藉由過濾收集沈澱產物。

MS(M+1):228

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：7.9ppm(d,1H)，

步驟2：5,7-二氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶

將3g6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇懸浮於6mlPOCl₃ 中且將混合物在100℃下攪拌20h。移除溶劑，將殘餘物溶解於二氯甲烷、水與冰之混合物中，分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。使合併之二氯甲烷相經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化。

MS(M+1):264

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：8.4ppm(d,1H)，6.9ppm(d,1H)，

步驟3：5-氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶

將1g5,7-二氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶、0.5m1冰醋酸、1ml甲醇、6mlTHF及730mg Zn/Cu對之混合物在50℃下攪拌3h。將混合物藉由矽藻土過濾，蒸發至乾燥且經矽膠(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到所要產物與起始物質之550mg 1：1混合物，其在不進一步純化之情況下使用。

MS(M+1)：230，

步驟4：4-(6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將1.8ml 10% w/w碳酸鈉溶液及36mg二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)添加至300mg步驟3之混合物與360mg4-甲醯基苯基酸於9ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中且將所得混合物在惰性氣氛下加熱至80℃歷時18h。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，蒸發且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物。自乙酸乙酯中結晶產物。

MS(M+1)：300

特徵1H NMR(300 MHz，dDMSO)信號：10ppm(s,1H),9.2ppm(s,1H);8.3ppm(m,1H)，

步驟5：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

將0.2ml三乙胺添加至140mg 4-(6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛於7ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加170mg2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽於7mlDMF中之溶液，之後添加0.25ml冰醋酸及200mgNaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在2、4及20小時之後添加額外3份2當量NaBH(OAc)₃ 。

24h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)且藉由逆相HPLC(水，10mM NH₄ COOH，pH3.7/ACN)純化殘餘物以得到所要產物。

MS(M+1):513

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.2ppm(s，1H)；8.7ppm(d，1H)；6.8ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H)，

步驟6：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶鹽酸鹽

該鹽酸鹽可藉由將鹽酸溶液(5.84N於甲醇中)添加至6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶之甲醇溶液中，在室溫下攪拌至少1小時且自固體產物中移除溶劑而獲得。

實例20：6-苯基-7-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

此化合物係以根據實例1之方式製備。

MS(M+1):512

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.0ppm(s,1H);8.5ppm(d,1H);7.9ppm(d,1H);4.1ppm(m,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例21：6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例21係以根據實例1之方式，藉由使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡嗪(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡嗪-4-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):514

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.2ppm(s,1H);9.0ppm(s,1H);7.9ppm(d,1H);7.7ppm(d,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例22：3-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

步驟1：4-(3-乙基-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛

將100mg如實例15中所述製備之4-(6-苯基-3-乙烯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛溶解於5ml THF與5ml EtOH之混合物中。添加10mg 10% Pd/C且將混合物在氫氣氛下攪拌2h。使混合物經矽藻土過濾，蒸發溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化粗產物。

MS(M+1):328

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：10.0ppm(s,1H);8.8ppm(s,1H);7.7ppm(s,1H);3.0ppm(q,2H);1.3ppm(t,3H)，

步驟2：3-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

將0.15ml三乙胺添加至150mg4-(3-乙基-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛於3ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加160mg 2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽於3ml DMF中之溶液，之後添加0.07ml冰醋酸及195mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在6小時之後添加額外3份2當量NaBH(OAc)₃ 。

20h之後藉由蒸發將溶劑移除且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物。

MS(M+1):541

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：8.7ppm(s,1H)；7.6ppm(s,1H)；3.5ppm(s,2H)；3.0ppm(q,2H)；1.3ppm(t,3H)。

實例23：6-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(外消旋混合物)

步驟1：1-[4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基]乙醇(外消旋混合物)

將100mg 4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如實例1所述製備)溶解於2ml THF中且添加1ml MeZnCl之2M溶液。將混合物加熱(100℃,微波)2h,冷卻至室溫且用二氯甲烷與水之混合物萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。

藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗產物。

MS(M+1):316

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.0ppm(s,1H);7.9ppm(d,1H);7.8ppm(d,1H);4.7ppm(m,1H),1.2ppm(d,3H),

步驟2：7-[4-(1-溴乙基)苯基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶(外消旋混合物)

將100mg步驟1之產物溶解於二氯甲烷中，冷卻至0℃且添加86mg PBr₃ 。在室溫下將混合物攪拌24h。添加冰，將混合物用二氯甲烷及水萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥有機層且蒸發溶劑。

在不進一步純化之情況下使用粗產物。

MS(M+1):378/380，

步驟3：6-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(外消旋混合物)

將溶解於1ml甲醇中之120mg步驟2中所獲得之產物添加至0.2g 2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於7ml DMF中之溶液中且將混合物攪拌20h。將混合物濃縮且藉由逆相HPLC(水，10mM NH₄ COOH，pH 3.7/ACN)純化粗產物。

MS(M+1):527

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：7.8ppm(d,1H);8.0ppm(d,1H);3.5ppm(m,1H);1.3ppm(d,3H)，

步驟4：具有(E)-丁烯二酸之6-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

丁烯酸酯可藉由將充足量之呈固體狀之(E)-丁烯二酸添加至6-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶於丙酮中之溶液中而獲得。在室溫下將混合物攪拌5-24h之後，可經由過濾分離產物且將其乾燥。

實例24：3-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例24係以根據實例9之方式，藉由使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡嗪(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡嗪-2-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):532

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.2ppm(s,1H);8.8ppm(s,1H),7.6ppm(d,1H),3.5ppm(s,2H)。

實例25：3-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例25係以根據實例9之方式，藉由使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及嘧啶-2-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):532

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：8.8ppm(s,1H),7.6ppm(d,1H),3.5ppm(s,2H)。

實例26：6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

此化合物係以根據實例16之方式藉由在步驟5中使用1-溴-1,1,1-三氟丙酮替代3-溴-2-側氧基丙酸乙酯來製備。

MS(M+1):581

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.0ppm(s,1H);8.4ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H)；

實例27：5-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2,a]嘧啶

步驟1：5-甲基-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-醇

將3.8g 1,2,4-三唑-3-胺及6g 3-側氧基-2-苯基丁酸乙酯之溶液懸浮於32ml DMF及32ml N,N-二丁基丁-1-胺之混合物中且藉由微波輻射加熱至180℃歷時10h。將反應混合物用水及二氯甲烷稀釋，使各相分離，將水層用二氯甲烷萃取兩次，使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮以得到粗產物。藉由管柱層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇)純化粗產物。

MS(M+1):226

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：7.1ppm(d,1H);2.3ppm(s,3H)，

步驟2：7-氯-5-甲基-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶

將250mg步驟1之產物及10ml POCl₃ 加熱至100℃歷時1h。藉由蒸餾移除過量POCl₃ 且將殘餘物用冰處理且用二氯甲烷稀釋。使各相分離，將水層用二氯甲烷萃取兩次，使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮以得到粗產物。

MS(M+1):244

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：8.4ppm(d,1H);8.3ppm(d,1H);2.6ppm(s,3H)，

步驟3：4-(5-甲基-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛

將25mg二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物及7ml 10% w/w碳酸鈉溶液添加至220mg步驟2中所獲得之產物與131mg 4-甲醯基苯基酸於10ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中且在惰性氣氛下藉由微波輻射將所得混合物加熱至120℃歷時1h。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化粗產物。

MS(M+1):314

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：10.0ppm(s,1H);8.1ppm(d,1H);7.8ppm(d,2H);7.5ppm(d,2H);2.6ppm(S,3H)，

步驟4：5-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

將0.11ml三乙胺添加至105mg步驟3之產物於5ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加0.122g 2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於5mlDMF中之溶液，之後添加0.05ml冰醋酸及144mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在2、4、6及7小時之後添加額外3份2當量NaBH(OAc)₃ 。

9h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到所要產物。

MS(M+1)：527

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：8.1ppm(d,1H)；7.8ppm(d,1H)；3.5ppm(s,2H)；2.5ppm(s,3H)，步驟5：5-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2,3-二羥基丁二酸鹽

產物可藉由將充足量之2,3-二羥基丁二酸添加至5-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶於甲醇中之溶液中而獲得。將混合物攪拌5-24h之後，可經由過濾及乾燥獲得產物。

實例28：2-異丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：2-異丙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇

將5.00g 3-胺基-5-異丙基-1,2,4-三唑及11.24g苯丙二酸二乙酯於18ml N，N-二丁基丁-1-胺中之溶液在185℃下攪拌隔夜。將溶液用20% w/w NaOH溶液稀釋，將所得混合物攪拌30min。將水層用乙醚洗滌，在0℃下用濃HCl酸化直至產物沈澱完成。藉由過濾收集沈澱以得到產物，其在不進一步純化之情況下使用。

MS(M+1)：271

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：3.1(s,1H);1.3(d,6H),

步驟2：5,7-二氯-2-異丙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將6.1g 2-異丙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇懸浮於13ml POCl₃ 中。添加4.20g N,N-二甲基苯胺且將混合物在l00℃下攪拌2h。移除溶劑且將殘餘物用冰及水處理直至產物沈澱。藉由過濾收集沈澱以得到產物，其在不進一步純化之情況下使用。

MS(M+1)：307

特徵1H NMR(200MHz，dDMSO)信號：7.6ppm(m,3H)；7.4ppm(m,2H)；1.4ppm(d,6H)，

步驟3：5-氯-2-異丙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將6.00g 5,7-二氯-2-異丙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶溶解於360ml二氯甲烷中。添加360ml鹽水、120ml氨溶液25%w/w及6.00g鋅粉且將混合物在室溫下攪拌3h。將反應混合物經矽藻土過濾且用二氯甲烷及水洗滌。分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。使合併之二氯甲烷相經N_a2 SO₄ 乾燥且蒸發。粗產物含有5,7-二氯-2-異丙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。將粗產物再溶解於二氯甲烷中。添加360ml鹽水、120ml氨溶液25%w/w及6.00g鋅粉且將混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物經矽藻土過濾且用二氯甲烷及水洗滌。分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。在不進一步純化之情況下使用產物。

MS(M+1):273

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.5ppm(s,1H);1.4ppm(d,6H)，

步驟4：4-(2-異丙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將33ml 10% w/w碳酸鈉溶液及0.71g二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)添加至5.30g5-氯-2-異丙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶及3.80g 4-甲醯基苯基酸於160ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中且將所得混合物在惰性氣氛下加熱至90℃歷時18h。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑且將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中。過濾不溶性固體且將濾液蒸發。藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到產物。

MS(M＋1)"343

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10ppm(s,1H);9.5ppm(s,1H);1.4ppm(d,6H)，

步驟5：2-異丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將2.2ml三乙胺添加至1.90g 2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於140ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加2.30g4-(2-異丙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛於140ml DMF中之溶液，之後添加2.4ml冰醋酸及3.0g NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在2、4、5及8小時之後添加額外4份2當量NaBH(OAc)₃ 。20h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/[二氯甲烷+於甲醇中之7MNH₃ ])純化殘餘物以得到產物。

MS(M+1):556

特徵1H NMR(400 MHz，dDMSO)信號：9.4ppm(s,1H)；3.5ppm(s,2H);1.4ppm(d,6H)，

步驟6：2-異丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶2-羥基丙烷1,2,3-三甲酸鹽

產物可藉由將充足量之呈固體狀之2-羥基丙烷1,2,3-三甲酸添加至2-異丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并-[1,5-a]嘧啶於丙酮中之溶液中而獲得。將混合物攪拌5-24h之後,可將產物過濾並乾燥。

實例29：7-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：5-氯-7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶

將1.00g5,7-二氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(如實例19所述製備)溶解於20ml甲醇及20ml二氯甲烷中。在0℃下添加1.2g甲醇鈉且在室溫下攪拌2h。將溶液用水及二氯甲烷稀釋。分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。在不進-步純化之情況下使用粗產物。

MS(M+1):260

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：8.3ppm(d,1H)；6.7ppm(d,1H)；4.1ppm(s,3H)，

步驟2：4-(7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將7.3ml 10% w/w碳酸鈉溶液及0.14g二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)添加至1.00g 5-氯-7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶及0.69g4-甲醯基苯基酸於20m11,2-二甲氧基乙烷中之溶液中。將混合物在微波輻射下加熱至120℃。此混合物藉由用水稀釋及用二氯甲烷萃取而處理。使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮以得到粗產物,將其藉由矽膠層析(甲醇/二氯甲烷)純化。

MS(M+1):330

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H)；8.3ppm(d,1H)；6.7ppm(d,1H)，

步驟3：7-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

將0.32ml三乙胺添加至0.42g2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於10ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加0.37g4-(7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛於10ml DMF中之溶液，之後添加0.15ml冰醋酸及0.43gNaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1、2、3及7小時之後添加額外4份2當量NaBH(OAc)₃ 。20h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/[二氯甲烷+於甲醇中之7MNH₃ ])純化殘餘物以得到產物。

MS(M+1)：543

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：8.3ppm(d,1H);6.7ppm(d,1H);4.2ppm(s,3H);3.5ppm(s,2H)。

實例30：3-氯-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：4-(3-氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將0.4g 6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實例19所述製備)及0.19g N-氯代丁二醯亞胺於10ml氯仿中回流5d。藉由蒸餾移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗產物。

MS(M+1):334

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H);9.3ppm(s,1H);8.5ppm(s,1H);7.9ppm(m,2H);7.6ppm(m,2H)，

步驟2：3-氯-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

將0.29ml三乙胺添加至0.33g 2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於10ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加0.30g 4-(3-氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛於10ml DMF中之溶液，之後添加0.14ml冰醋酸及0.38g NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。將額外6份2當量NaBH(OAc)₃ 以每隔2小時添加。

24h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到產物。將殘餘物懸浮於甲醇中。藉由過濾分離結晶產物從而得到所要產物。

MS(M＋1):547

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.2ppm(s,1H);8.4ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例31：3-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將1.0g 6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實例19所述製備)及0.65g N-溴代丁二醯亞胺於30ml氯仿中回流5h。此混合物藉由用水稀釋及用二氯甲烷萃取而處理。使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮以得到粗產物，將其懸浮於乙酸乙酯/石油醚中。藉由過濾經分離固態所要產物。

MS(M＋1):378/380

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H);9.3ppm(s,1H);8.5ppm(s,1H);7.9ppm(m,2H);7.6ppm(m,2H)，

步驟2：3-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

將0.29ml三乙胺添加至0.33g 2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於10ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加0.34g 4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛於10ml DMF中之溶液，之後添加0.14ml冰醋酸及0.38g NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。將額外5份2當量NaBH(OAc)₃ 以每隔2小時添加。24h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物。將純化產物懸浮於甲醇中且藉由過濾收集。

MS(M+1):591/593

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.2ppm(s,1H);8.4ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H)，

步驟3：3-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶4-甲基苯磺酸鹽

產物可藉由將呈固體狀之4-甲基苯磺酸單水合物添加至3-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶於丙酮中之溶液中而獲得。在室溫下攪拌5-24h之後，可將產物分離。

實例32：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-腈

步驟1：5-(4-甲醯基苯基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-腈

將400mg4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實例31所述製備)、7.0mg鋅粉、75.0mg Zn(CN)₂ 及39.0mg二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物懸浮於10ml二甲基乙醯胺中且將混合物在微波輻射下加熱45min至160℃。藉由用水及二氯甲烷稀釋混合物，萃取水層兩次且經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層而進行處理。藉由蒸發溶劑及矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)分離化合物。

MS(M+1):325

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H);9.5ppm(s,1H);8.9ppm(s,1H);7.9ppm(m,2H);7.6ppm(m,2H),

步驟2：6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-腈

將0.12ml三乙胺添加至0.12g2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於5ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加0.13g 5-(4-甲醯基苯基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-腈於5mlDMF中之溶液，之後添加0.06ml冰醋酸及0.16g NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1.5、3、4、6及8小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。9h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物。將殘餘物懸浮於氨溶液中(7N於甲醇中)。藉由過濾分離所要產物。

MS(M+1):538

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：9.4ppm(s,1H);8.9ppm(S,1H);3.5ppm(s,2H)

實例33：3-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[-4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：4-{6-苯基-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛

將400mg4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實例31中所述製備)、820mg三甲基[(三丁基錫烷基)乙炔基]矽烷及60mg Pd(PPh₃ )₄ 在氮氣氛下懸浮於8ml甲苯中。將混合物加熱(微波輻射)至130℃歷時1h。此混合物藉由用水稀釋及用二氯甲烷萃取而處理。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮以得到粗產物，將其藉由矽膠層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化。

MS(M+1):396及428[MH⁺ +32(MeOH)]

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H);9.3ppm(s,1H);8.5ppm(s,1H);7.9ppm(m,2H);7.6ppm(m,2H);0.3ppm(s,9H)，

步驟2：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶

將0.26ml三乙胺添加至0.30g2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於10ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加0.33g 4-{6-苯基-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛於10ml DMF中之溶液，之後添加0.12ml冰醋酸及0.35g NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1.5、3、4、6及8小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。22h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1):609

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.2ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);3.5ppm(s,2H);0.3ppm(s,9H)，

步驟3：3-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

將250mg6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶及114mg K₂ CO₃ 於5ml甲醇及5ml二氯甲烷中攪拌7h。藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1):537

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：9.2ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);8.5ppm(s,1H);4.3ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例34：3-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：4-(6-苯基-3-乙烯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將400mg 4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實例31所述製備)、504mg三丁基(乙烯基)錫烷、176mg氯化四乙銨、147mg K₂ CO₃ 及19mg Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ 在氮氣氛下懸浮於10ml THF中。將混合物加熱(微波輻射)至110℃歷時45min。此混合物藉由用水稀釋及用二氯甲烷萃取而處理。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮以得到粗產物，將其藉由矽膠層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化。MS(M+1)：326

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(S,1H);9.2ppm(s,1H);8.5ppm(s,1H);7.8ppm(m,2H);7.6ppm(m,2H);6.9ppm(q,1H);6.1ppm(d,1H),5.3ppm(d,1H)，

步驟2：4-(3-乙基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將275mg 4-(6-苯基-3-乙烯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛溶解於10mlTHF及10ml乙醇中。添加Pd/C(10%w/w)且在H₂ 氣氛下在室溫下攪拌1.5h。經矽藻土過濾混合物。將濾液濃縮且藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1)：328

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H);9.1ppm(s,1H);8.2ppm(s,1H);7.8ppm(m,2H);7.6ppm(m,2H);2.8ppm(q,2H);1.3ppm(t,3H)，

步驟3：3-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

將0.19ml三乙胺添加至0.22g 2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於5ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加0.20g4-(3-乙基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛於5m1DMF中之溶液，之後添加0.09ml冰醋酸及0.26g NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1、2、3、5及8小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。9h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1)：541

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：9.0ppm(s,1H);8.7ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H);1.3ppm(t,3H),

步驟4：3-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸鹽

該丁烯酸鹽可藉由將充足量之(E)-丁烯二酸添加至3-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶於丙酮中之溶液中而獲得。將在室溫下攪拌5-24h之後，可將產物過濾並乾燥。

實例35：7-[4-({4-[5-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例35係以根據實例1之方式，藉由使用4-甲基-2-(3-哌啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-甲基吡啶-2-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1)：527

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.0ppm(s,1H)；8.5ppm(m,1H)；7.8ppm(d,1H)；3.5ppm(s,2H)；2.4ppm(s,3H)。

實例36：7-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例36係以根據實例1之方式，藉由使用2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-甲基吡啶-2-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1)：527

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.0ppm(s,1H)；7.9ppm(d,1H)；3.5ppm(s,2H)；2.6ppm(s,3H)。

實例37：2-甲基-6-苯基-5-(4-([4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇

將25.0g3-胺基-5-甲基三唑及66.0ml苯丙二酸二乙酯於100ml N,N-二丁基丁-1-胺中之溶液在185℃下攪拌20h。冷卻至室溫之後反應混合物由兩層組成。移除上層且將下層用10% w/w NaOH溶液及水稀釋。將水層用乙醚萃取用濃HCl酸化直至產物沈澱完成。藉由過濾收集沈澱以得到產物，其在不進一步純化之情況下使用。

MS(M+1):243

特徵1H NMR(200MHz，dDMSO)信號：7.4ppm(m,2H);7.3ppm(m,2H);7,2ppm(m,1H);2.4ppm(s,3H),

步驟2：5,7-二氯-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將35.0g2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇懸浮於80ml POCl₃ 中且添加27.47ml N,N-二甲基苯胺。在100℃下將混合物攪拌1h。移除過量POCl₃ 且將殘餘物溶解於二氯甲烷、水與冰之混合物中。分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。在不進一步純化之情況下使用粗產物。

MS(M+1):279

步驟3：5-氯-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將34.5g5,7-二氯-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧唑溶解於500ml二氯甲烷中。添加500ml鹽水、250ml25% w/w氨溶液及34.0g鋅粉且將混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物經矽藻土過濾且用二氯甲烷及水洗滌。分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。使合併之二氯甲烷相經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗產物以得到所要化合物。

MS(M+1):245

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.45ppm(s,1H)；2.6ppm(s,3H)

步驟4：4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將55ml 10% w/w碳酸鈉溶液及1.03g二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)添加至6.90g 5-氯-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶及4.65g 4-甲醯基苯基酸於100ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中。將所得混合物在惰性氣氛下加熱至90℃歷時18h。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到所要產物。

MS(M+1):315

特徵1H NMR(300MHz,dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H);9.4ppm(s,1H);7.8ppm(m,2H);7.6ppm(m,2H);2.6ppm(s,3H)

步驟5：2-甲基-6-苯基-5-(4-([4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將8.03ml三乙胺添加至9.13g 2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於150ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加7.90g 4-(2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛於150ml DMF中之溶液,之後添加4.14ml冰醋酸及10.65gNaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1.5、2.5、3.5、4.5及6小時之後添加額外5份2當量NaBH(OAc)₃ 。8h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/[二氯甲烷+於甲醇中之7M NH₃ ])純化殘餘物。將固體殘餘物懸浮於乙醚/甲醇(9:1)中且在周圍溫度下攪拌18小時。藉由過濾收集所要產物且將其乾燥。

MS(M+1)：528

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：9.3ppm(s,1H)；8.7ppm(m,1H)3.5ppm(s,2H)；2.6ppm(S,3H)，

步驟6：2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸鹽

將0.484g(E)-丁烯二酸添加至於40ml丙酮中之2.0g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶中。將反應混合物在周圍溫度下攪拌18h。藉由過濾收集所要化合物且將其乾燥。

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.3ppm(s,1H)；8.7ppm(m,1H)；6.6ppm(s,2H);3.5ppm(s,2H);2.6ppm(s,3H)

步驟7：可類似獲得2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(Z)-丁烯二酸鹽。

步驟8：2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶丙二酸鹽

將0.725g丙二酸於10ml丙酮中之溶液逐滴添加至於50ml丙酮中之3.0g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例37所述製備)中。將反應混合物在周圍溫度下攪拌18h。藉由過濾收集所要化合物且將其乾燥。

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.4ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);6.0ppm(s,2H);2.6ppm(s,3H)。

實例38：3-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：4-(3-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將0.83g磷酸三鉀、0.029g乙酸鈀及0.11g S-PHOS添加至0.50g 4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實例31所述製備)及0.12g甲基酸於17ml甲苯中之混合物中。將反應混合物在微波輻射下加熱至120℃歷時1h。此混合物藉由用水稀釋及用二氯甲烷萃取而處理。使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮以得到粗產物，將其藉由矽膠層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化。

MS(M+1):314

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H);9.1ppm(s,1H);7.8ppm(m,2H);7.6ppm(m,2H);2.4ppm(s,3H)，

步驟2：3-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

將0.36ml三乙胺添加至0.41g 2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於10ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加0.35g 4-(3-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛於10ml DMF中之溶液，之後添加0.17ml冰醋酸及0.48g NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1、2、4、5、8及24小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。27h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/[二氯甲烷+於甲醇中之7M NH₃ ])純化殘餘物以得到所要化合物，藉由添加甲醇使該化合物沈澱。

MS(M+1):527

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.0ppm(s,1H);8.6ppm(m,1H);8.1ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H);2.4ppm(s,3H)，

實例39：2,7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：2,7-二甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇

將1.5g 3-胺基-5-甲基三唑及3.3g 3-側氧基-2-苯基丁酸乙酯之溶液溶解於21ml DMF及21ml N,N-二丁基丁-1-胺之混合物中且藉由微波輻射加熱至180℃歷時6h。反應混合物形成兩相。將DMF相分離且濃縮。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化粗產物。

MS(M+1):241

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：13.0ppm(m,1H);2.3ppm(m,6H)

步驟2：5-氯-2,7-二甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將1.34g步驟1之產物懸浮於20ml POCl₃ 中。添加1.06ml N,N-二甲苯胺且將混合物加熱至100℃歷時45min。藉由蒸餾移除過量POCl₃ 且將殘餘物用冰處理。所要產物沈澱且藉由過濾收集。

MS(M+1):259

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：7.6ppm(m,3H);7.4ppm(m,2H);2.6ppm(s,3H);2.6ppm(s,3H)，

步驟3：4-(2,7-二甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將0.18g二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物及9.30ml 10% w/w碳酸鈉溶液添加至1.25g5-氯-2,7-二甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶及0.87g 4-甲醯基苯基酸於25ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中。將所得混合物在惰性氣氛下藉由微波輻射加熱至110℃歷時45min。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物。將所要產物懸浮於乙酸乙酯/石油醚中且藉由過濾分離。

MS(M+1):329

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：10.0ppm(s,1H);7.8ppm(m,2H)；7.5ppm(m,2H);2.6ppm(s,3H);2.6ppm(s,3H)

步驟4：2,7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將0.49ml三乙胺添加至0.55g2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於15ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加0.50g4-(2,7-二甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛於15ml DMF中之溶液，之後添加0.23ml冰醋酸及0.64gNaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1、2、3、5及7h之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。20h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/[二氯甲烷+於甲醇中之7M NH₃ ])純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1)：542

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：8.7ppm(m,1H)；3.5ppm(m,1H);2.6ppm(s,3H);2.6ppm(s,3H)。

實例40：2-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：2-乙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇

將5.00g3-胺基-5-乙基-1,2,4-三唑及15.00g苯丙二酸二乙酯於18ml N,N-二丁基丁-1-胺中之溶液在185℃下攪拌隔夜。將溶液用5N NaOH溶液稀釋，將所得混合物攪拌30min。將水層用乙醚洗滌、在0℃下用濃HCl酸化直至產物沈澱完成。藉由過濾收集沈澱以得到產物，其在不進一步純化之情況下使用。

MS(M+1):257

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：7.4ppm(m,2H);7.3ppm(m,2H);7.1ppm(m,1H);2.8ppm(q,2H);1.3ppm(t,3H)，

步驟2：5,7-二氯-2-乙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將5.7g 2-乙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇懸浮於12ml POCl₃ 中。添加4.30ml N,N-二甲基苯胺且將混合物在100℃下攪拌20h。移除溶劑且將殘餘物用冰及水處理直至產物沈澱。藉由過濾收集沈澱以得到產物，其在不進一步純化之情況下使用。

MS(M+1):293

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：2.9ppm(q,2H);1.4ppm(t,3H)，

步驟3：5-氯-2-乙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將6.00g 5,7-二氯-2-乙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶溶解於180ml二氯甲烷中。添加180ml飽和鹽水、120ml 25% w/w氨溶液及6.00g鋅粉且將混合物在室溫下攪拌3h。將反應混合物經矽藻土過濾且用二氯甲烷及水洗滌。分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。殘餘物含有2-乙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。此混合物在不進一步純化之情況下用於下一反應。

MS(M+1)：259

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.5ppm(s,1H)；2.9ppm(q,2H)；1.4ppm(t,3H)

步驟4：4-(2-乙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將0.55g二氯[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)及25m1 10%w/w碳酸鈉溶液添加至3.90g步驟3中所獲得之粗產物與3.00g 4-甲醯基苯基酸於180ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中。將所得混合物在惰性氣氛下加熱至90℃歷時20h。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑且將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中。藉由過濾分離粗產物，其藉由矽膠(二氯甲烷/甲醇)純化。

MS(M+1)：329

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H)；9.5ppm(s,1H)；2.9ppm(q,2H);1.4ppm(t,3H)，

步驟5：2-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將3.5ml三乙胺添加至3.51g 2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於100ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加2.30g 4-(2-乙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛於100ml DMF中之溶液，之後添加1.44ml冰醋酸及4.1g NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在2、4.5及8小時之後添加額外4份2當量NaBH(OAc)₃ 。20h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/[二氯甲烷+於甲醇中之7M NH₃ ])純化殘餘物以得到產物。

MS(M+1):542

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.3ppm(s,1H);8.6ppm(m,1H);3.5ppm(s,2H);1.4ppm(t,3H)

步驟6：2-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸鹽

產物可藉由將充足量之(E)-丁烯二酸添加至2-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶於丙酮中之溶液中而獲得。將在室溫下攪拌5-24h之後，可將產物過濾並乾燥。

實例41：2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,-4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶鹽酸鹽

將2.50ml鹽酸溶液(5.84N於甲醇中)添加至於77ml甲醇中之8.08g 2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例4所述製備)之中。在室溫下將混合物攪拌1h。移除溶劑以得到所要產物。

MS(M+1)：554

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.3ppm(s,1H)；8.7ppm(m，1H)

實例42：2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基)苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶鹽酸鹽

將2.85ml鹽酸溶液(5.84N於甲醇中)添加至於88ml甲醇中之8.79g2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例37所述製備)中。在室溫下將混合物攪拌1h。移除溶劑以得到所要產物。

MS(M+1)：528

特徵1H NMR(dDMSO,300MHz)信號：9.4ppm(s,1H)；8.7ppm(m,1H)；2.6ppm(s,3H)。

實例43：2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：2-三甲基矽烷基-噻唑

在-70℃下將5.03g噻唑溶解於59m1乙醚中之溶液逐滴添加至40.6ml正丁基鋰(1.6M於己烷中)與18ml乙醚之混合物中。30min之後，在-70℃下添加溶解於59ml乙醚中之6.41g三甲基氯矽烷。將反應混合物在-70℃下攪拌1h且使其溫至室溫。將混合物用NaHCO₃ 飽和溶液洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。蒸餾殘餘物以得到所要產物。

步驟2：噻唑-2-基-亞胺基甲醯肼

將10.0g 2-三甲基矽烷基-噻唑及11.5g甲苯基磺醯氰在70℃下攪拌5h。將混合物用THF稀釋且在10℃下添加9.83g水合肼。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到所要產物。

步驟3：4-[N‵-(亞胺基-噻唑-2-基-甲基)-肼基羰基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯

將8.65g哌啶-1,4-二甲酸單第三丁酯溶解於二氯甲烷中，且逐份添加6.12g 1,1-羰基-二咪唑。緩慢添加5.45g噻唑-2-基-亞胺基甲醯肼且將混合物在室溫下攪拌18小時。藉由蒸發移除溶劑且將殘餘物用水洗滌。將粗產物乾燥且在不進一步純化之情況下使用。

步驟4：4-(5-噻唑-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯

將8.00g4-[N‵-(亞胺基-噻唑-2-基-甲基)-肼基羰基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯加熱至220℃。將澄清熔融物在此溫度下攪拌15min。將熔融物冷卻至80℃且小心添加42ml乙醇。移除溶劑以獲得粗產物，所要產物與4-(5-噻唑-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶之混合物。將此混合物在不進一步純化之情況下用於下一反應。

步驟5：4-(5-噻唑-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽

將7.59g步驟4中所獲得之粗產物的混合物溶解於二噁烷中且緩慢添加68ml氯化氫於二噁烷中之4M溶液。產物呈油狀。添加542ml甲醇之後該油狀物得以溶解。將溶液攪拌隔夜直至結晶產物沈澱。

步驟6：2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將0.25ml三乙胺添加至225mg 4-(5-噻唑-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽於7.6ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加250mg4-(2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實例37所製備)於7.6ml DMF中之溶液，之後添加0.11ml冰醋酸及337mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。經3天添加額外6份2當量NaBH(OAc)₃ 。藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/[二氯甲烷+於甲醇中之7M NH₃ ])純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1):534

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.3ppm(s,1H);7.9ppm(m,1H);7.8ppm(m,1H);3.5ppm(s,2H);2.6ppm(s,3H)，

步驟7：2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶鹽酸鹽

鹽酸鹽可藉由將充足量之鹽酸溶液(5.84N於甲醇中)添加至2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1,2,4]-三唑并[1,5-a]嘧啶於甲醇中之溶液中而獲得。攪拌1h之後，可將鹽酸鹽過濾並乾燥。

實例44：2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇

將4.5g 5-胺基-3-甲基吡唑及12.2ml苯丙二酸二乙酯於N,N-二丁基丁-1-胺中之溶液在185℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫之後，反應混合物形成兩層。移除上層且將下層用二氯甲烷及甲醇稀釋。將所得溶液濃縮且用乙醚與10% w/w NaOH溶液之混合物萃取。清除有機層且將水層用濃HCl酸化。藉由過濾收集沈澱產物。

MS(M-1):240

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：5.9ppm(s,1H);2.3ppm(s,3H)，

步驟2：5,7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶

將6.1g 2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇懸浮於15ml POCl₃ 中。添加5.00ml N,N-二甲苯胺且將混合物在100℃下攪拌3h。移除過量POCl₃ 且將殘餘物用冰及水處理直至產物沈澱。藉由過濾收集沈澱且將其經矽膠(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化以得到所要產物。

MS(M＋1):278

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：7.5ppm(m,5H);6.7ppm(s,1H)，

步驟3：5-氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶

將2.47g5,7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶溶解於80ml二氯甲烷中。添加80ml鹽水、40ml 25% w/w氨溶液及2.47g鋅粉且將混合物在室溫下攪拌2d。經4天添加額外4份4.2當量鋅粉。將反應混合物經矽藻土過濾且用二氯甲烷及水洗滌。分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。使合併之二氯甲烷相經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。經矽膠(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到所要產物。

MS(M+1)：244

特徵1H NMR(300MHz,dDMSO)信號：9.1ppm(s,1H)；6.6ppm(s,1H);2.4ppm(s,3H)

步驟4：4-(2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將10.8ml 10% w/w碳酸鈉溶液及120 mg二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)添加至1.35g5-氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶及1.04g4-甲醯基苯基酸於20ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中。將所得混合物藉由微波輻射在惰性氣氛下加熱至100℃歷時75min。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化粗產物以得到所要產物。

MS(M+1):314

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H);9.1ppm(s,1H);7.8ppm(m,2H);7.5ppm(m,2H);

步驟5：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

將0.51ml三乙胺添加至581mg2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於15ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加500mg 4-(2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛於15ml DMF中之溶液，之後添加0.23ml冰醋酸及676mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。經8h添加額外5份2當量NaBH(OAc)₃ 。24h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/[二氯甲烷+於甲醇中之7M NH₃ ])純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1)：527

特徵1H NMR(dDMSO，300 MHz)信號：9.0ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);6.6ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H);2.4ppm(s,3H)

步驟6：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶鹽酸鹽

鹽酸鹽可藉由將鹽酸溶液(5.84 N於甲醇中)添加至6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶於甲醇中之溶液中而獲得。攪拌混合物1h之後，可將鹽酸鹽過濾並乾燥。

實例45：2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

實例45係以根據實例37之方式，藉由使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及嘧啶-2-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):529

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.3ppm(s,1H);8.9ppm(m,1H);3.5ppm(s,2H);2.6ppm(s,3H)

實例46：2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

實例45係以根據實例37之方式，藉由在最後一步中使用2-(3-哌啶-4-基-吡唑-3-基)吡啶鹽酸鹽(其係如Bioorg. Med. Chem. Lett.；EN；12；3；2002；383-386中所述製備)替代2-(3-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):527

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.3ppm(s,1H);8.5ppm(m,1H);6.6ppm(m,1H);3.5ppm(s,2H);2.6ppm(s,3H)。

實例47：2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

實例47係以根據實例37之方式，藉由使用4-(5-哌啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-4-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):528

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.3ppm(s,1H);8.7ppm(d,2H);7.9ppm(d,2H);3.5ppm(s,2H);2.6ppm(s,3H)。

實例48：2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

此化合物係以根據實例45之方式藉由在第一步驟中使用3-環丙基-1H-吡唑-5-胺來製備。

MS(M+1):553

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.0ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);6.5ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H);1.1ppm(m,2H);0.9ppm(m,2H)。

實例49：2,7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

此化合物係以根據實例40之方式藉由在第一步驟中使用3-胺基-5-甲基吡唑來製備。

MS(M+1):541

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：8.7ppm(m,1H);6.6ppm(s,1H);2.6ppm(s,3H);2.6ppm(s,3H)。

實例50：5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：5,7-二氯-6-噻吩-3-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶

經2分鐘將106ml POCl₃ 逐滴添加至3.80g 3-胺基吡唑及8.50g 3-噻吩基丙二酸中且在90℃下攪拌48小時。將混合物傾倒於冰上且攪拌1小時。藉由過濾收集沈澱，將其用水洗滌且溶解於溫熱乙醇中。向母液中添加氫氧化鈉及乙酸乙酯。分離有機相且用乙酸乙酯萃取水相。使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。

步驟2：5-氯-6-噻吩-3-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶

將2.450g 5,7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶溶解於79ml二氯甲烷中。添加79ml鹽水、40ml 25% w/w氨溶液及2.54g鋅粉且將混合物在60℃下攪拌1.5h。將反應混合物經砂過濾且用二氯甲烷及水洗滌。分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。使合併之二氯甲烷相經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。經矽膠(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到所要產物。

步驟3：4-[6-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛

將1.8ml 10% w/w碳酸鈉溶液及48mg二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)添加至276mg 5-氯-6-噻吩-3-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶及228mg 4-甲醯基苯基酸於13ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中。將所得混合物在惰性氣氛下加熱至80℃歷時7h。再加一份228mg 4-甲醯基苯基酸及48mg二氯[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]鈀(II)且將混合物加熱至80℃歷時2h。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。將固體狀殘餘物於乙醚中攪拌，過濾且乾燥，以得到所要產物。

步驟4：2,7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

將175mg 2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)、0.19m1三乙胺、148mg 4-[6-(3-噻吩基)吡唑坐并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛及0.038ml異丙醇鈦(IV)於12ml無水THF中攪拌隔夜。將62mg氰基硼氫化鈉添加至此溶液中且將混合物在室溫下攪拌1h。蒸發溶劑且經矽膠(氯仿/甲醇)純化殘餘物以得到所要產物。

MS(M+1)：519

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.1ppm(s,1H);8.6ppm(m,1H);6.8ppm(m,1H);3.5ppm(s,2H)

步驟5：2,7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸鹽

產物可藉由將充足量之(E)-丁烯二酸添加至2,7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶於丙酮中之溶液中而獲得。在攪拌5-24h之後，可將產物分離。

實例51：7-(4-([4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)咪唑并[1,2-a]嘧啶

此化合物係以根據實例50之方式藉由在第一步驟中使用2-胺基咪唑而製備。

MS(M+1)：519

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.2ppm{s,1H)；8.6ppm(m,1H)；6.8ppm(m,1H)；3.5ppm(s,2H)

實例52：2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：2-胺基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇

將9.0g 3,5-二胺基-1,2,4-三唑及22.4ml苯丙二酸二乙酯於N,N-二丁基丁-1-胺中之溶液在微波輻射下加熱至180℃歷時8h。冷卻室溫之後反應混合物形成兩層。移除上層且使下層之溶劑蒸發。將殘餘物用水處理且用5NHCl酸化。藉由過濾收集所沈澱產物且將其乾燥。在不進一步純化之情況下使用粗產物。

MS(M+1)：244

步驟2：5,7-二氯-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺

將29g 2-胺基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇懸浮於150mlPOCl₃ 中。添加17.14ml N,N-二甲苯胺且將混合物在100℃下攪拌2h。藉由蒸發移除過量POCl₃ 且將殘餘物用冰及水/乙醇(9：1)之混合物處理直至產物沈澱。藉由過濾收集沈澱且將其乾燥以得到所要產物。

MS(M+1)：280

特徵1H NMR(200MHz，dDMSO)信號：7.6ppm(m,3H)；7.4ppm(m,2H)

步驟3：2,7-二溴-5-氯-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將25.0g 5,7-二氯-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺懸浮於250ml氫溴酸(48%w/w)中。經20min逐滴添加18.4g亞硝酸鈉於60ml水中之溶液。將所得混合物加熱至65℃。1及2.5h之後添加額外份溶解於10ml水中之3.1g亞硝酸鈉。3h之後將反應混合物用500ml水及1l乙酸乙酯稀釋。分離有機相且用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機層用1N NaOH溶液，用Na₂ CO₃ 飽和溶液及鹽水洗滌。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。將固體狀殘餘物於乙醇中攪拌2h。將粗產物過濾、乾燥且在不進一步純化之情況下使用。

MS(M+1):389

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：7.6ppm(m,3H);7.4ppm(m,2H)

步驟4：2-溴-5-氯-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將29.4g 2,7-二溴-5-氯-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、125ml甲醇、500ml THF、12.9ml冰醋酸及14.7g Zn/Cu對之混合物在45℃下攪拌。3及5小時之後添加額外份7.3g Zn/Cu對。將混合物經由矽藻土過濾且將濾液用水及乙酸乙酯稀釋。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用Na₂ CO₃ 飽和溶液洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。將固體狀殘餘物在2-丙醇/乙醇(3:1)之混合物中攪拌2h。將粗產物過濾且乾燥且在不進一步純化之情況下使用。

MS(M+1):355

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.6ppm(s,1H);7.6ppm(m,1H)

步驟5：4-(2-溴-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛

將6.2ml 10% w/w碳酸鈉溶液及118mg二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)添加至1.0g2-溴-5-氯-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶及0.48g4-甲醯基苯基酸於10ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中且將所得混合物藉由微波輻射在惰性氣氛下加熱至100℃歷時50min。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗產物以得到所要產物。

MS(M+1):379/380

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H)；9.6ppm(s;1H);7.9ppm(m,2H);7.6ppm(m,2H)

步驟6：2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將0.84ml三乙胺添加至960mg2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於20ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加1g4-(2-溴-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛於20mlDMF中之溶液,之後添加0.40ml冰醋酸及1.12gNaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1及2小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。3h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/[二氯甲烷+於甲醇中之7MNH₃ ])純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1)：592/594

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m,1H)；3.5ppm(s,2H)；

實例53：2-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1：4-{6-苯基-2-[(三甲基矽烷基)乙炔基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛

將300mg4-(2-溴-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實例53所述製備)、613mg三甲基[(三丁基錫烷基)乙炔基]矽烷及46mg Pd(PPh₃ )₄ 在氮氣氛下懸浮於12ml甲苯中。將混合物加熱(微波輻射)至120℃歷時1h。此混合物藉由用水稀釋及用二氯甲烷萃取而處理。使有機層經Na₂ sO₄ 乾燥且濃縮以得到粗產物，將其藉由矽膠層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化。

MS(M+1)：397

特徵1H NMR(300MHz,dDMsO)信號：10.0ppm(s,1H)；9.5ppm(s,1H)；7.9ppm(m,2H)；7.6ppm(m,2H)；0.3ppm(s,9H),

步驟2：2-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將0.12ml三乙胺添加至137mg 2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於5ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加150mg 4-{6-苯基-2-[(三甲基矽烷基)乙炔基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛於5ml DMF中之溶液，之後添加0.057ml冰醋酸及161mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1、2、4及6小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。在22h之後藉由蒸發移除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇中且添加碳酸鉀。將混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/[二氯甲烷+於甲醇中之7M NH₃ ])純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1):538

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.4ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);4.7ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例54：2-甲基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

此化合物係以根據實例51之方式，藉由在第一步驟中使用5-甲基-1,2,4-三唑-3-胺來製備。

MS(M+1):534

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.4ppm(s,1H);8.6ppm(m,1H);6.8ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例55：2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶4-甲基苯磺酸鹽

將0.079g 4-甲基苯磺酸單水合物添加至於4ml丙酮中之0.20g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例37所述製備)中。將反應混合物在周圍溫度下攪拌18h。藉由過濾收集所要化合物且將其乾燥。

MS(M+1):528

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.4ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);2.5ppm(s,3H);2.3ppm(s,3H)mp:175℃-185℃。

實例56：2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸鹽

方法A：

將0.080g 2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸添加至於4ml丙酮中之0.20g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例37所述製備)中。將混合物在周圍溫度下攪拌18h。藉由過濾收集所要化合物且將其乾燥。

MS(M+1):528

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.4ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);2.6ppm(s,3H)mp:240℃-250℃。

方法B：

將0.080g 2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸添加至於8ml THF中之0.20g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例37所述製備)中。將混合物在周圍溫度下攪拌18h。藉由過濾收集所要化合物且將其乾燥。

MS(M+1):528

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.4ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);2.6ppm(s,3H)

mp:235℃-240℃。

實例57：2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸鹽

將0.046g(E)-丁烯二酸添加至於4ml丙酮中之0.20g2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例4所述製備)中。將混合物在周圍溫度下攪拌18h。藉由過濾收集所要化合物且將其乾燥。

MS(M+1):554

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.3ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);6.6ppm(s,2H);3.6ppm(s,2H)

mp:215℃-225℃。

實例58：2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基1甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶甲烷磺酸鹽

將0.038g甲烷磺酸添加至於4ml丙酮中之0.20g2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例4所述製備)中。將混合物在周圍溫度下攪拌18h。藉由過濾收集所要化合物且將其乾燥。

MS(M+1)：554

特徵1H NMR(dDMSO，300 MHz)信號：9.3ppm(s,1H)；8.7ppm(m,1H);3.6ppm(s,2H);2.3ppm(s,3H)mp：180℃-190℃。

實例59：2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶2,3-二羥基丁二酸鹽

將0.060g 2,3-二羥基丁二酸添加至於4ml丙酮中之0.20g 2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例4所述製備)中。將混合物在周圍溫度下攪拌18h。藉由過濾收集所要化合物且將其乾燥。

MS(M+1)：554

特徵1H NMR(dDMSO,300 MHz)信號：9.3ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);4.2ppm(s,2H);3.6ppm(s,2H)mp：180℃-190℃。

實例60：2-環丙基-6-苯基-5-(4-([4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶4-甲基苯磺酸鹽

將0.078g 4-甲基苯磺酸單水合物添加至於4.12ml丙酮中之0.206g 2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例4所述製備)中。將混合物在周圍溫度下攪拌18h。藉由過濾收集所要化合物且將其乾燥。

MS(M+1):554

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.3ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H)；2.3ppm(s,3H)

mp：170℃-180℃。

實例61：2-環丙基-6-苯基-5-(4-([4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸鹽

將0.078g檸檬酸添加至於4.12ml丙酮中之0.206g2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例4所述製備)中。將混合物在周圍溫度下攪拌18h。藉由過濾收集所要化合物且將其乾燥。

MS(M+1):554

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.3ppm(s,1H)；8.7ppm(m,1H)

mp:180℃-190℃。

實例62：N,N-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺

步驟1：4-[2-(二甲胺基)-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛

將0.24m1二甲胺溶液(60%於水中)添加至於6m1 DMF中之200mg 4-(2-溴-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實例52所述製備)中。將混合物在微波輻射下加熱至100℃歷時2.5小時。移除溶劑且將固體狀殘餘物用乙酸乙酯石油醚(1:1)處理且攪拌2小時。將所要產物過濾、乾燥且在不進一步純化之情況下使用。

MS(M+1):344

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：10.0ppm(s,1H);9.2ppm(s,1H);7.8ppm(m,2H);7.5ppm(m,2H);3.1(s,6H);2.6ppm(s,3H)。

步驟2：N,N-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺

將0.138ml三乙胺添加至207mg 2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於10ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加196mg 4-[2-(二甲胺基)-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛於10ml DMF中之溶液，之後添加0.09ml冰醋酸及242mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1及2小時之後添加額外兩份2當量NaBH(OAc)₃ 。3h之後藉由蒸發移除溶劑且將殘餘物溶解於二氯甲烷及水中。分離各相且用二氯甲烷萃取水相。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。藉由RP HPLC(水，10mM NH₄ COOH，pH3.7/ACN)純化粗產物以得到所要化合物。

MS(M+1):557

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.1ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);3.5ppm(s,2H);3.1ppm(s,6H)。

實例63：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

此化合物係以根據實例2之方式藉由在第一步中使用5-三氟甲基-4H-2胺基三唑來製備。

MS(M+1):582

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.6ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例64：N,N,2-三甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,-4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺

步驟1：5-氯-N,N,2-三甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺

將0.8ml二甲胺溶液(60%於水中)添加至於25ml DMF中之500mg 5,7-二氯-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例37所述製備)中。在室溫下將混合物攪拌45分鐘。將反應混合物用水及二氯甲烷稀釋。分離各相且用二氯甲烷萃取水層。使合併之有機層經Na₂ sO₄ 乾燥且藉由蒸發移除溶劑。將殘餘物懸浮於乙醚中且攪拌5小時。將所要產物過濾、乾燥且在不進一步純化之情況下用於下一步驟。

MS(M+1)：288

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：2.8ppm(s，6H);2.4ppm(s，3H)，

步驟2：4-[7-(二甲胺基)-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛

將2.5ml 10% w/w碳酸鈉溶液及47mg二氯[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)添加至370mg5-氯-N,N,2-三甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺及231mg4-甲醯基苯基酸於7ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中。將所得混合物藉由微波輻射在惰性氣氛下加熱至130℃歷時1小時。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化粗產物以得到所要產物。

MS(M+1):358

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H);7.7ppm(m,2H);7.4ppm(m,2H);2.8ppm(s,6H)

步驟3：N,N,2-三甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺

將0.28ml三乙胺添加至317mg2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於5ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加390mg 4-[7-(二甲胺基)-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛於5ml DMF中之溶液,之後添加0.13ml冰醋酸及445mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1及2小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。3h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/[二氯甲烷+於甲醇中之7M NH₃ ])純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1):571

特徵1H NMR(dDMSO,300MHz)信號：8.7ppm(m,1H);3.5ppm(s,2H);2.8ppm(s,6H);

實例65：N-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺

將150mg 2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例52所述製備)溶解於8ml甲基胺溶液(2M於THF中)中。將反應混合物在微波輻射下加熱至110℃歷時8小時。蒸發溶劑且藉由RPHPLC(水,10mM NH₄ COOH,pH 3.7/ACN)純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1):543

特徵1H NMR(dDMSO,400MHz)信號：9.0ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);6.9ppm(q,1H);3.5ppm(s,2H);2.9ppm(d,3H);

實例66：2-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

將1.11ml甲醇鈉溶液(25%於甲醇中)添加至於5ml甲醇中之110mg 2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例53所述製備)中。將反應混合物加熱至55℃歷時3.5小時且用水及二氯甲烷稀釋。分離各相且用二氯甲烷萃取水層。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且藉由蒸發移除溶劑。藉由RP HPLC(水，10mM NH₄ COOH，pH 3.7/ACN)純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M＋1):544

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.3ppm(s,1H);8.7ppm(s,1H);4.1ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H);

實例67：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺

將8ml氨溶液(25%於水中)添加至於3ml THF及5ml乙醇中之500mg 2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如實例53所述製備)中。將反應混合物加熱至140℃歷時22小時。蒸發溶劑且將固體狀殘餘物於乙醚/乙醇(9:1)中攪拌。將產物過濾，乾燥且藉由RP HPLC(水，10mMNH₄ COOH，pH 3.7/ACN)進一步純化以得到所要化合物。

MS(M＋1):529

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.1ppm(s,1H);8.7(m,1H)；

實例68：6-苯基-7-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶

步驟1：1H-吡咯-2-甲醯亞肼醯胺

將10g 1H-吡咯-2-腈及1當量甲醇鈉於20ml乙醇中之溶液攪拌10min。隨後添加水合肼(3當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌18h。隨後將反應混合物用水稀釋、用乙酸乙酯萃取、經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空下濃縮以得到所要化合物。

步驟3至5：4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶

進一步合成類似於實例43之步驟3至步驟5，使用1H-吡咯-2-甲醯亞肼醯胺替代噻唑-2-基-亞胺基甲醯肼。

步驟6：6-苯基-7-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例68係以根據實例2之方式藉由使用4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶替代2-(3-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):501

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.0ppm(s,1H);7.9ppm(d,1H);7.8ppm(d,1H);6.1ppm(m,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例69：6-苯基-5-(4-{[4-(3-嘧啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

實例69係以根據實例19之方式，藉由使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及嘧啶-2-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):514

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.1ppm(s,1H);8.9(m,2H);8.3ppm(d,1H);6.8ppm(d,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例70：6-苯基-5-[4-({4-[3-(1,3-噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶

實例70係以根據實例19之方式，藉由使用4-(5-噻唑-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽(其合成描述於實例44中)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):519

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.1ppm(s,1H);8.3ppm(d,1H);8.0ppm(d,1H);7.8ppm(d,1H);6.8ppm(d,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例71：6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

實例71係以根據實例19之方式，藉由使用4-(5-哌啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-19-甲酸第三丁酯及吡啶-4-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):513

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.1ppm(s,1H);8.7ppm(m,2H)；8.3ppm(d,1H);7.9ppm(m,2H);6.8ppm(d,1H)。

實例72：6-苯基-5-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶

實例72係以根據實例19之方式藉由使用4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶(如實例69所述製備)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1)：501

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.1ppm(s,1H);8.3ppm(d,1H);7.8ppm(m,2H);6.1(m,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例73：2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

實例73係以根據實例37之方式藉由使用4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶(如實例68所述製備)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1)：516

特徵1H NMR(dDMSO,300MHz)信號：9.3ppm(s,1H);6.8ppm(m,1H);6.1ppm(m,1H)。

實例74：2-甲基-5-[4-({4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

實例74以根據實例37之方式,藉由使用2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-甲基吡啶-2-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1)：542

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.3ppm(s,1H)；7.8ppm(m,2H)；3.5ppm(s,2H)；2.6ppm(m,6H)。

實例75：5-[4-({4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶

實例75以根據實例19之方式，藉由使用2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-甲基吡啶-2-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1)：527

特徵1H NMR(dDMSO，400MHz)信號：9.1ppm(s,1H)；8.3ppm(d,1H)；6.8ppm(d,1H)。

實例76：6-苯基-5-(4-{[-4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

實例76係以根據實例19之方式，藉由在最後一步中使用2-(3-哌啶-4-基-吡唑-3-基)吡啶鹽酸鹽(其係如Bioorg. Med. Chem. Lett.；2002,12,383-386中所述製備)替代2-(3-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1)：512特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.1ppm(s,1H);8.6ppm(m,1H);8.3ppm(d,1H);6.8ppm(d,1H);6.6ppm(m,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例77：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯

步驟1：3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯

將9.0g5-硝基-3-吡唑并甲酸溶解於無水甲醇中且在-10℃下逐滴添加7.6ml亞硫醯氯。將反應混合物在室溫下攪拌且回流4h。蒸發溶劑且在不進一步純化之情況下將粗產物用於下一步驟。

MS(M+1):171

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：7.5ppm(s,1H);3.9ppm(s,3H)

步驟2：3-胺基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯

將1.2g Pd/C(10% w/w)添加至於200ml甲醇中之14.0g3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯中。將混合物在H₂ 氣氛下在室溫下攪拌18h。經矽藻土過濾混合物。濃縮濾液且在不進一步純化之情況下使用粗產物。

MS(M+1):141

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：5.7ppm(s,1H);3.8ppm(s,3H)

步驟3：5,7-二羥基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯

將5.0g 3-胺基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯、8.3ml苯丙二酸二乙酯及50ml二異丙基乙胺於50ml DMF中之溶液加熱至150℃歷時40h。移除溶劑，將固體狀殘餘物溶解於2-丙醇中，將混合物攪拌3小時。將所要產物過濾、乾燥且在不進一步純化之情況下使用。

MS(M+1):286

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：6.0(s,1H);3.8(s,3H)，

步驟4：5,7-二氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯

將6.4g 5,7-二羥基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯懸浮於60ml POCl₃ 中。將混合物加熱至100℃歷時30min。移除溶劑且將殘餘物用冰及水處理直至產物沈澱。藉由過濾收集沈澱，藉由自乙醇中再結晶來純化該沈澱。

MS(M+1)322

特徵1H NMR信號(300MHz,dDMSO):7.4ppm(s,1H);3.9ppm(s,3H)

步驟5：5-氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯

將2.00g 5,7-二氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯溶解於40ml二氯甲烷中。添加40ml鹽水、20ml 25% w/w氨溶液及1.22g鋅粉且將混合物在60℃下攪拌3h。將反應混合物經矽藻土過濾且用二氯甲烷及水洗滌。分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。使合併之二氯甲烷相經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發。粗產物含有5,7-二氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯。將粗產物再溶解於20ml二氯甲烷中。添加20ml鹽水、10ml 25% w/w氨溶液及0.60g鋅粉且將混合物在60℃下攪拌45min。將反應混合物經矽藻土過濾且用二氯甲烷及水洗滌。分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。使合併之二氯甲烷相經Na₂ SO₄ 乾燥，蒸發溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1):287

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：9.4ppm(s,1H);7.2ppm(s,1H);3.9ppm(s,3H)，

步驟6：5-(4-甲醯基苯基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯及5-(4-甲醯基苯基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸

將6.7ml 10% w/w碳酸鈉溶液及130mg二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)添加至1.0g 5-氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯及670mg 4-甲醯基苯基酸於14ml1,2-二甲氧基乙烷中之混合物中。將所得混合物藉由微波輻射在惰性氣氛下加熱至110℃歷時1小時。藉由用水及二氯甲烷稀釋反應混合物、分離各相且用二氯甲烷萃取水相而進行處理。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗產物以得到所要產物(5-(4-甲醯基苯基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯)。水相含有所要產物(5-(4-甲醯基苯基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸)之游離酸，藉由酸化水層且用二氯甲烷萃取而分離該游離酸。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯及石油醚(1:1)中歷時2小時。藉由過濾收集產物且將其在不進一步純化下使用。

5-(4-甲醯基苯基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯：

MS(M+1)：358

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(s,1H);9.4ppm(s,1H);7.9ppm(m,2H);7.6ppm(m,2H);3.9ppm(s,3H)

5-(4-甲醯基苯基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸：

MS(M+1)：344

特徵1H NMR(300MHz，dDMSO)信號：10.0ppm(S,01);9.3ppm(s,1H);7.9ppm(m,2H);7.6ppm(m,2H)，

步驟7：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯

將0.36ml三乙胺添加至406mg 2-(5-哌啶-4H[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於15ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加400mg5-(4-甲醯基苯基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯於15ml DMF中之溶液，之後添加0.17ml冰醋酸及473mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1及2小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。3h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/[二氯甲烷+於甲醇中之7MNH₃ ])純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1)：571

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.3ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);3.9ppm(s,3H);3.5ppm(s,2H)。

實例78：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺

將100mg 6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(如實例78所述製備)溶解於5ml於甲醇中之7N氨溶液中且在微波輻射下加熱至120℃歷時50分鐘。蒸發溶劑且藉由RP HPLC(水，10mM NH₄ COOH，pH 3.7/ACN)純化殘餘物以得到所要化合物。

MS(M+1):556

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.1ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);7.1ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例79：6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸

將0.14ml三乙胺添加至101mg 2-(5-哌啶-4H[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及吡啶-2-腈製備)於5ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添加150mg5-(4-甲醯基苯基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(如實例78所述製備)於15ml DMF中之溶液，之後添加0.07ml冰醋酸及186mg NaBH(OAc)₃ 。在室溫下攪拌所得混合物。在1、2及3小時之後添加額外份2當量NaBH(OAc)₃ 。20h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由RP HPLC(水，10mMNH₄ COOH，pH 3.7/ACN)純化殘餘物以得到所要化合物。MS(M+1):557

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.2ppm(s,1H);8.7ppm(m,1H);7.1ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H);

實例80：5-[4-({4-13-(2-呋喃基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

實例80係以根據實例37之方式藉由使用4-[5-(呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及2-呋喃腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):517

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.3ppm(s,1H);7.8ppm(m,1H);6.9ppm(m,1H);6.6ppm(m,1H);3.5ppm(a,2H);2.6ppm(s,3H)。

實例81：5-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶

實例81係以根據實例19之方式，藉由使用4-[5-(呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及2-呋喃腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):502

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.1ppm(s,1H);8.3ppm(d,1H);7.8ppm(m,1H);6.9ppm(m,1H);6.7ppm(d,1H);6.6ppm(m,1H);3.5ppm(s,2H)。

實例82：7-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例82係以根據實例1之方式藉由使用4-[5-(呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及2-呋喃腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):502

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.0ppm(s,1H);7.9ppm(m,1H);6.9ppm(m,1H);6.6ppm(m,1H)。

實例83：2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶

實例75係以根據實例37之方式，藉由使用4-(5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(其係類似於實例69步驟1至步驟5藉由使用苯甲腈替代1H-吡咯-2-腈製備)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1):527

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.3ppm(s,1H);3.5ppm(s,2H);2.6ppm(s,3H)。

實例84：7-[4-({4-[5-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例84係以實例1之方式，藉由使用4-甲氧基-2-(3-哌啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶(其係根據US4011218或WO2005100344中所述之程序由4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-甲氧基吡啶-2-腈合成)替代2-(5-哌啶-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶來合成。

MS(M+1)：543

特徵1H NMR(dDMSO，300MHz)信號：9.0ppm(s,1H);8.5ppm(m,1H);7.9ppm(d,1H);7.8ppm(d,1H);3.9ppm(s,3H);3.5ppm(s,2H)。

實例85：6-苯基-7-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶

實例85係藉由類似方法製備。

MS(M+1):513.1

特徵1H NMR(400MHz，dDMSO)信號：9.0(s,1H),8.65ppm(s,1H)。

商業效用

本發明之式(I)化合物及式(I)化合物之立體異構體在下文中稱為本發明之化合物。詳言之，本發明之化合物為醫藥學上可接受的。本發明之化合物具有有價值的醫藥特性，該等特性使其具有商業效用。詳言之，其抑制Pi3K/Akt路徑且展示細胞活性。其可望在商業上適用於疾病(例如與過度激活之Pi3K/Akt有關的疾病)之療法。

在本發明中細胞活性及類似術語係如熟習此項技術者所已知而使用，例如用於細胞凋亡之誘導或化學致敏。

在本發明中化學致敏及類似術語係如熟習此項技術者所已知而使用。該等刺激包括(例如)死亡受體及存活路徑之效應物以及細胞毒性劑/化學治療劑及靶向劑及最終放射療法。本發明之細胞凋亡之誘導及類似術語係用以鑑別一種化合物，該化合物使與其接觸之細胞發生漸進式細胞死亡，或與通常用於療法之其他化合物組合使細胞發生漸進式細胞死亡。

在本發明中細胞凋亡係如熟習此項技術者所已知而使用。與本發明之化合物接觸的細胞之細胞凋亡之誘導並不一定需與抑制細胞增殖作用結合。較佳地，抑制增殖作用及/或誘導細胞凋亡係特別針對具有異常細胞生長之細胞。

此外，本發明之化合物抑制細胞及組織中之蛋白激酶活性，從而引起向脫磷酸受質蛋白偏移，其功能上之結果為(例如)誘導細胞凋亡、遏止細胞週期及/或對化學治療藥物及特定標靶癌症藥物之敏感性產生。在較佳實施例中，Pi3K/Akt路徑之抑制作用可單獨或與標準細胞毒性藥物或靶向癌症藥物組合，誘導如本文所提及之細胞效應。

本發明之化合物展示抗增生及/或促凋亡及/或化學致敏特性。因此，本發明之化合物適用於治療過度增生性病症，特定言之癌症。因此本發明之化合物用於在罹患如癌症之過度增生性病症之哺乳動物(諸如人類)體內產生抗增生及/或促凋亡及/或化學致敏效應。

本發明之化合物由於抑制即便在諸如葡萄糖耗盡、低氧或其他化學壓力之不利生長條件下仍能夠生存之癌細胞之代謝活性而對哺乳動物(諸如人類)展示抗增生及/或促凋亡特性。

因此，本發明之化合物係用於治療、改善或預防如本文所述之具有良性或惡性行為之疾病，諸如用於抑制細胞瘤形成。

在本發明中瘤形成係如熟習此項技術者所已知而使用。良性瘤形成係描述為細胞之過度增殖，不會在活體內形成侵襲性轉移性腫瘤。相反，惡性瘤形成係描述為細胞具有多種細胞及生物化學異常，能夠形成系統疾病，例如在遠端器官中形成腫瘤轉移。

本發明之化合物較佳可用於治療惡性瘤形成。可用本發明之化合物治療之惡性瘤形成的實例包括實體腫瘤及血液學腫瘤。實體腫瘤可由以下腫瘤例示：乳房腫瘤、膀胱腫瘤、骨腫瘤、腦腫瘤、中樞及周邊神經系統腫瘤、結腸腫瘤、內分泌腺(例如甲狀腺及腎上腺皮質)腫瘤、食道腫瘤、子宮內膜腫瘤、生殖細胞腫瘤、頭頸部腫瘤、腎臟腫瘤、肝臟腫瘤、肺腫瘤、喉及咽下部腫瘤、間皮瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、前列腺腫瘤、直腸腫瘤、腎腫瘤、小腸腫瘤、軟組織腫瘤、睾丸腫瘤、胃腫瘤、皮膚腫瘤、輸尿管腫瘤、陰道腫瘤及陰門腫瘤。惡性瘤形成包括由視網膜胚細胞瘤及威爾姆氏瘤(Wilms tumor)所例示之遺傳癌症。此外，惡性瘤形成包括該等器官中之原發性腫瘤及在遠端器官中之相應繼發性腫瘤("腫瘤轉移")。血液學腫瘤可由以下腫瘤例示：侵襲性及無痛性形式之白血病及淋巴瘤(亦即非霍奇金氏病(non-Hodgkins disease))、慢性及急性骨髓白血病(CML/AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤及T細胞淋巴瘤。亦包括骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形成、副腫瘤症候群及不明原發部位之癌症以及AIDS相關惡性疾病。

應注意惡性瘤形成並非必需在遠端器官中形成轉移。某些腫瘤經由其侵襲性生長特性對原發器官本身施加毀壞效應。該等效應可導致組織及器官結構破壞，最終導致給定器官功能失效及死亡。

抗藥性對於標準癌症治療劑經常失效而言尤其重要。此抗藥性係由多種細胞及分子機制引起。抗藥性之一態樣係由用PKB/Akt作為關鍵信號轉導激酶原構性激活抗細胞凋亡存活信號所引起。Pi3K/Akt路徑之抑制引起對標準化學治療劑或特定標靶癌症治療劑之複敏。因此，本發明之化合物的商業適用性不限於癌症患者之第一線治療。在一較佳實施例中，對癌症化學治療劑或特定標靶抗癌藥物具有抗性之癌症患者亦可用該等化合物進行(例如)第二或第三線治療週期之治療。詳言之，本發明之化合物可與標準化學治療劑或靶向藥物組合使用以使腫瘤對該等藥劑複敏。

在本文所提及之本發明之化合物的特性、功能及效用之情況下，本發明之化合物之特徵在於與其有關之出乎意料的有價值且合意之效應，諸如優良治療窗、優良生物可用性(諸如良好經口吸收)、低毒及/或與其治療及醫藥品質有關之其他有益效應。

本發明之化合物係用於治療、預防或改善如前所述具有良性及惡性行為之疾病，諸如良性或惡性瘤形成，特定言之癌症，特定言之對Pi3K/Akt路徑抑制敏感之癌症。

本發明進一步包括一種治療、預防或改善罹患以上所提及之病況、病狀、病症或疾病中之一者的哺乳動物(包括人類)之方法。該方法之特徵在於將藥理活性且治療有效且容許量之一或多種本發明之化合物投與需要該治療之個體。

本發明進一步包括一種治療、預防或改善哺乳動物(包括人類)之對Pi3K/Akt路徑之抑制有反應之疾病的方法，其包含向該哺乳動物投與藥理活性且治療有效且容許量之一或多種本發明之化合物。

本發明進一步包括一種治療哺乳動物之具有良性或惡性行為之過度增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症，諸如癌症，特定言之以上所述彼等癌症疾病中之任一者的方法，其包含向該哺乳動物投與藥理活性且治療有效且容許量之一或多種本發明之化合物。

本發明進一步包括一種抑制哺乳動物之細胞過度增殖或使異常細胞生長停滯之方法，其包含向該哺乳動物投與藥理活性且治療有效且容許量之一或多種本發明之化合物。

本發明進一步包括一種在良性或惡性瘤形成，特定言之癌症之療法中誘導細胞凋亡之方法，其包含向需要該療法之個體投與藥理活性且治療有效且容許量之一或多種本發明之化合物。

本發明進一步包括一種抑制細胞中之蛋白激酶活性之方法，其包含向需要該療法之患者投與藥理活性且治療有效且容許量之一或多種本發明之化合物。

本發明進一步包括一種在哺乳動物體內引起對化學治療劑或特定標靶抗癌劑之敏感性之方法，其包含向該哺乳動物投與藥理活性且治療有效且容許量之一或多種本發明之化合物。

本發明進一步包括一種治療哺乳動物(包括人類)之良性及/或惡性瘤形成，特定言之癌症之方法，其包含向該哺乳動物投與藥理活性且治療有效且容許量之一或多種本發明之化合物。

本發明進一步係關於該等化合物用以製備醫藥組合物之用途，該等醫藥組合物係用於治療、預防及/或改善所提及疾病中之一或多者。

本發明進一步係關於該等化合物用以製造醫藥組合物之用途，該等醫藥組合物係用以治療、預防或改善過度增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症，諸如良性或惡性瘤形成，特定言之癌症。

本發明進一步係關於本發明之化合物用以製備醫藥組合物之用途，該等醫藥組合物係用以治療、預防或改善良性或惡性瘤形成，特定言之癌症，諸如以上所述彼等癌症疾病中之任一者。

本發明進一步係關於本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用以治療及/或預防(過度)增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症，包括良性瘤形成及惡性瘤形成，包括癌症。

本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用以治療及/或預防(過度)增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症，包括良性瘤形成及惡性瘤形成，包括癌症。

本發明進一步係關於本發明之化合物及醫藥學上可接受之鹽用於製造醫藥組合物之用途，其可用於引起對化學治療劑及/或特定標靶抗癌劑之敏感性。

本發明進一步係關於本發明之化合物用於製造醫藥組合物之用途，其可用於引起對本文所提及之彼等疾病，特定言之癌症的放射療法之敏感性。

本發明進一步係關於本發明之化合物用於製造醫藥組合物之用途，該等醫藥組合物可用於治療對蛋白激酶抑制劑療法敏感且與細胞瘤形成不同之疾病。該等非惡性疾病包括(但不限於)良性前列腺增生、多發性神經纖維瘤、皮膚病及骨髓發育不良症候群。

本發明進一步係關於包含一或多種本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。

本發明進一步係關於包含一或多種本發明之化合物及醫藥學上可接受之助劑及/或賦形劑的醫藥組合物。

本發明之醫藥組合物係藉由本身已知且熟習此項技術者熟知之方法來製備。作為醫藥組合物，將本發明之化合物(即活性化合物)以原樣或較佳與合適醫藥助劑及/或賦形劑組合，例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、藥丸、扁囊劑、顆粒、膠囊、囊片、栓劑、貼片(例如作為TTS)、乳液(諸如微乳液或脂質乳液)、懸浮液(諸如奈米懸浮液)、凝膠、溶解物或溶液(例如無菌溶液)形式使用或囊封於脂質體中或作為β-環糊精(beta-cyclodextrine/beta-cyclodextrin)衍生物包合複合物或其類似物，活性化合物含量有利地在0.1與95%之間且其中藉由適當選擇助劑及/或賦形劑，可達成恰好適合於活性化合物及/或所要作用起始的醫藥投藥形式(例如延緩釋放形式或經腸形式)。

熟習此項技術者由於其專業知識而熟知適合於所要醫藥調配物、製劑或組合物之助劑、媒劑、賦形劑、稀釋劑、載劑或佐劑。除溶劑、成凝膠劑、軟膏基質及其他活性化合物賦形劑外，可使用(例如)抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑(諸如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35、PEG 400、Tween 80、Captisol、Solutol HS15或其類似物)、著色劑、複合劑、滲透促進劑、穩定劑、填充劑、黏合劑、增稠劑、崩解劑、緩衝劑、pH值調節劑(例如以獲得中性、鹼性或酸性調配物)、聚合物、潤滑劑、包衣劑、推進劑、張力調節劑、界面活性劑、調味劑、甜味劑或染料。

詳言之，使用適合於所要調配物及所要投藥模式之類型的助劑及/或賦形劑。

本發明之化合物、醫藥組合物或組合的投與可以此項技術中可用之任何公認投藥模式進行。合適投藥模式之說明性實例包括靜脈內、經口、經鼻、非經腸、局部、經皮及直腸傳遞。較佳為經口及靜脈內傳遞。

通常，可投與本發明之醫藥組合物以使活性化合物之劑量在Pi3K/Akt路徑抑制劑慣用之範圍內。詳言之，對於具有70kg體重之一般成年患者而言每天0.01至4000mg範圍內之活性化合物的劑量較佳。在此方面，應注意劑量依賴於(例如)所用之特定化合物、所治療之物種、所治療之個體的年齡、體重、一般健康狀態、性別及膳食、投藥模式及投藥時間、排泄率、待治療之疾病的嚴重性及藥物組合。

醫藥組合物可以每天單次劑量或多次子劑量，例如每天2至4次劑量投與。醫藥組合物之單次單位劑量可含有(例如)0.01mg至4000mg、較佳0.1mg至2000mg、更佳0.5mg至1000mg、最佳1mg至500mg活性化合物。此外，醫藥組合物可適於每週一次、每月一次或甚至更低頻率之投藥，例如藉由使用植入物(例如皮下或肌肉內植入物)、藉由使用呈微溶鹽形式之活性化合物或藉由使用與聚合物偶合之活性化合物。

藥物治療之最佳給藥方式及持續時間，尤其在各情況下必需的投與活性化合物之最佳劑量及方式的選擇可由熟習此項技術者確定。

本發明進一步係關於包含選自本發明之化合物的一或多種第一活性成份及選自化學治療抗癌劑及特定標靶抗癌劑的一或多種第二活性成份之組合，其係(例如)用於治療、預防或改善對Pi3K/Akt路徑之抑制有反應或敏感之疾病，諸如具有良性或惡性行為之過度增生性疾病，及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症，特定言之癌症，諸如以上所述彼等癌症疾病中之任一者。

本發明進一步係關於包含作為唯一活性成份之一或多種本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物在製造用於治療及/或預防以上所提及之疾病之醫藥產品中的用途。

視待治療或預防之特定疾病而定，通常投與以治療或預防彼疾病之額外治療活性劑可視情況與本發明之化合物共同投與。已知如本文所用之通常投與以治療或預防特定疾病之額外治療劑適於所治療之疾病。

以上所提及之為化學治療抗癌劑之第二活性成份包括(但不限於)：(i)烷基化/胺甲醯基化劑，諸如環磷醯胺(Cyclophosphamid，Endoxan)、異環磷醯胺(Ifosfamid，Holoxan)、塞替派(Thiotepa，Thiotepa Lederle)、美法侖(Melphalan，Alkeran)或氯乙基亞硝基脲(BCNU)；(ii)鉑衍生物，如順鉑(PlatinexBMS)、奧沙利鉑(oxaliplatin，Eloxatin)、沙鉑(satraplatin)或卡鉑(carboplatin，CabroplatBMS)；(iii)抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑，諸如長春花屬生物鹼(長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine))；紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)、多烯紫杉醇(Docetaxel，Taxotere)及類似物以及新穎調配物及其結合物(如與結合至白蛋白之紫杉醇的奈米粒子調配物Abraxane)；艾普塞隆(epothilone)，諸如艾普塞隆B(Patupilone)、氮雜艾普塞隆(Azaepothilone，Ixabepilone)或ZK-EPO(完全合成之艾普塞隆B類似物)；(iv)拓撲異構酶抑制劑，諸如蒽環黴素(anthracycline)(例如阿黴素/Adriblastin)、表鬼臼素(epipodophyllotoxine)(例如依託泊苷(Etoposide)/Etopophos)及喜樹鹼(camptothecin)及喜樹鹼類似物(例如伊立替康(Irinotecan)/Camptosar或拓朴替康(Topotecan)/Hycamtin)；(v)嘧啶拮抗劑，諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡西他賓(Capecitabine，Xeloda)、阿糖胞苷(ArabinoSylcytoSine/Cytarabin，AleXan)或吉西他賓(Gemcitabine，Gemzar)；(vi)嘌呤拮抗劑，諸如6-巰嘌呤(Puri-Nethol)、6-硫代鳥嘌呤或氟達拉濱(fludarabine，Fludara)及(vii)葉酸拮抗劑，諸如甲胺蝶呤(Farmitrexat)或培美曲唑(premetrexed，Alimta)。以上所提及之為特定標靶抗癌劑之第二活性成份包括(但不限於)：(i)激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(Imatinib，Glivec)、ZD-1839/吉非替尼(Gefitinib，Iressa)、Bay43-9006(索拉非尼(Sorafenib)，Nexavar)、SU11248/舒尼替尼(Sunitinib，Sutent)、OSI-774/爾洛替尼(Erlotinib，Tarceva)、達沙替尼(Dasatinib，Sprycel)、拉帕替尼(Lapatinib，Tykerb)或亦參見以下，凡塔藍尼(Vatalanib)、範得它尼(Vandetanib，Zactima)或帕佐泮尼(Pazopanib)；(ii)蛋白酶體抑制劑，諸如PS-341/硼替佐米(Bortezumib，Velcade)；(iii)組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，如SAHA(Zolinza)、PXD101、MS275、MGCD0103、縮肽/FK228、NVP-LBH589、丙戊酸(Valproic acid，VPA)、CRA/PCI 24781、ITF2357、SB939及丁酸鹽；(iv)熱休克蛋白90抑制劑，如17-烯丙基胺基格爾德黴素(17-allylaminogeldanamycin，17-AAG)或17-二甲基胺基格爾德黴素(17-dimethylaminogeldanamycin，17-DMAG)；(v)血管靶向劑(VTA)，如康柏斯汀A4磷酸鹽(combretastin A4 phosphate)或AVE8062/AC7700及抗血管生成藥物，如VEGF抗體(諸如貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin))或KDR酪胺酸激酶抑制劑(諸如PTK787/ZK222584(Vatalanib)或範得它尼(Zactima)或帕佐泮尼)；(vi)單株抗體，諸如曲妥珠單抗(Trastuzumab，Herceptin)、利妥昔單抗(Rituximab，MabThera/Rituxan)、阿侖單抗(Alemtuzumab，Campath)、托西莫單抗(Tositumomab，Bexxar)、C225/西妥昔單抗(Cetuximab，Erbitux)、Avastin(參見上文)或盤尼圖單抗(Panitumumab，Vectibix)以及單株抗體之突變體及結合物，例如吉妥珠單抗奧唑米星(Gemtuzumab ozogamicin，Mylotarg)或替坦異貝莫單抗(Ibritumomab tiuxetan，Zevalin)及抗體片段；(vii)基於寡聚核苷酸之治療劑，如G-3139/奧利默森(Oblimersen，Genasense)或DNMT1抑制劑MG98；(viii)Toll樣受體/TLR 9促效劑，如Promune；TLR 7促效劑，如咪喹莫特(Imiquimod，Aldara)或艾沙托立賓(Isatoribine)及其類似物；或TLR 7/8促效劑，如瑞喹莫德(Resiquimod)以及免疫刺激性RNA，如TLR 7/8促效劑；(ix)蛋白酶抑制劑；(x)激素治療劑，諸如抗雌激素(例如他莫昔芬(Tamoxifen)或雷洛昔芬(Raloxifen))、抗雄激素(例如氟他胺(Flutamide)或康士得(Casodex))、LHRH類似物(例如亮丙立德(Leuprolide)、戈舍瑞林(Goserelin)或曲普瑞林(Triptorelin))及芳香酶抑制劑(例如富馬樂(Femara)、瑞寧德(Arimedex)或阿諾新(Aromasin))。

其他特定標靶抗癌劑包括博萊黴素(bleomycin)、類視色素(retinoid)(諸如全反式視黃酸(ATRA))、DNA甲基轉移酶抑制劑(諸如5-氮雜-2'-脫氧胞苷(地西他濱(Decitabine，Dacogen))及5-氮胞苷(Vidaza)、阿拉諾新(alanosine))、細胞因子(諸如介白素-2)、干擾素(諸如干擾素α2或干擾素-γ)、bcl2拮抗劑(例如ABT-737或類似物)、死亡受體促效劑(諸如TRAIL、DR4/5促效抗體)、FasL及TNF-R促效劑(例如TRAIL受體促效劑，如馬哌圖單抗(mapatumumab)或來沙木單抗(lexatumumab))。

第二活性成份之特定實例包括(但不限於)：5FU、放線菌素D(actinomycin D)、阿巴瑞克(ABARELIX)、阿昔單抗(ABCIXIMAB)、阿柔比星(ACLARUBICIN)、阿達帕林(ADAPALENE)、阿侖單抗、六甲蜜胺(ALTRETAMINE)、胺魯米特(AMINOGLUTETHIMIDE)、胺普立糖(AMIPRILOSE)、胺柔比星(AMRUBICIN)、阿納托唑(ANASTROZOLE)、安西他濱(ANCITABINE)、青蒿素(ARTEMISININ)、硫唑嘌呤(AZATHIOPRINE)、巴利昔單抗(BASILIXIMAB)、苯達莫司汀(BENDAMUSTINE)、貝伐單抗、百克沙(BEXXAR)、比卡魯胺(BICALUTAMIDE)、博萊黴素、硼替佐米(BORTEZOMIB)、溴尿苷(BROXURIDINE)、白消安(BUSULFAN)、卡普熱(CAMPATH)、卡西他賓、卡鉑、卡波醌(CARBOQUONE)、卡莫司汀(CARMUSTINE)、西曲瑞克(CETRORELIX)、苯丁酸氮芥(CHLORAMBUCIL)、氮芥(CHLORMETHINE)、順鉑(CISPLATIN)、克拉屈濱(CLADRIBINE)、氯米芬(CLOMIFENE)、環磷醯胺(CYCLOPHOSPHAMIDE)、達卡巴嗪(DACARBAZINE)、達克珠單抗(DACLIZUMAB)、放線菌素D(DACTINOMYCIN)、達沙替尼、柔紅黴素(DAUNORUBICIN)、地西他濱、地洛瑞林(DESLORELIN)、右雷佐生(DEXRAZOXANE)、多烯紫杉醇、去氧氟尿苷(DOXIFLURIDINE)、阿黴素、屈洛昔芬(DROLOXIFENE)、屈他雄酮(DROSTANOLONE)、依地福新(EDELFOSINE)、依氟鳥胺酸(EFLORNITHINE)、乙嘧替氟(EMITEFUR)、表柔比星(EPIRUBICIN)、環硫雄醇(EPITIOSTANOL)、依鉑(EPTAPLATIN)、艾比特思(ERBITUX)、爾洛替尼、雌莫司汀(ESTRAMUSTINE)、依託泊苷、依西美坦(EXEMESTANE)、法倔唑(FADROZOLE)、非那雄胺(FINASTERIDE)、氮尿苷(FLOXURIDINE)、氟胞嘧啶(FLUCYTOSINE)、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦(FORMESTANE)、膦甲酸鹽(FOSCARNET)、磷雌酚(FOSFESTROL)、福莫司汀(FOTEMUSTINE)、氟維司群(FULVESTRANT)、吉非替尼、吉那色斯(GENASENSE)、吉西他賓、基利克(GLIVEC)、戈舍瑞林、胍立莫司(GUSPERIMUS)、賀癌平(HERCEPTIN)、伊達比星(IDARUBICIN)、碘苷(IDOXURIDINE)、異環磷醯胺(IFOSFAMIDE)、伊馬替尼、英丙舒凡(IMPROSULFAN)、英利昔單抗(INFLIXIMAB)、伊立替康、伊沙匹隆(IXABEPILONE)、蘭瑞肽(LANREOTIDE)、拉帕替尼、來曲唑(LETROZOLE)、亮丙瑞林(LEUPRORELIN)、洛鉑(LOBAPLATIN)、洛莫司汀(LOMUSTINE)、魯普力德(LUPROLIDE)、美法侖、巰嘌呤、甲胺蝶呤、美妥替哌(METUREDEPA)、米鉑(MIBOPLATIN)、米非司酮(MIFEPRISTONE)、米替福新(MILTEFOSINE)、米立司亭(MIRIMOSTIM)、米托胍腙(MITOGUAZONE)、二溴衛矛醇(MITOLACTOL)、絲裂黴素C(MITOMYCIN)、鹽酸米托蒽醌(MITOXANTRONE)、咪唑立賓(MIZORIBINE)、莫特沙芬(MOTEXAFIN)、麥羅塔(MYLOTARG)、那托司亭(NARTOGRASTIM)、奈巴珠單抗(NEBAZUMAB)、奈達鉑(NEDAPLATIN)、尼魯米特(NILUTAMIDE)、尼莫司汀(NIMUSTINE)、奧曲肽(OCTREOTIDE)、奧美昔芬(ORMELOXIFENE)、奧克賽鉑、太平洋紫杉醇、帕利珠單抗(PALIVIZUMAB)、盤尼圖單抗、帕妥匹隆(PATUPILONE)、帕佐泮尼、培門冬酶(PEGASPARGASE)、非格司亭(PEGFILGRASTIM)、培美曲唑、噴曲肽(PENTETREOTIDE)、噴司他丁(PENTOSTATIN)、培磷醯胺(PERFOSFAMIDE)、哌泊舒凡(PIPOSULFAN)、吡柔比星(PIRARUBICIN)、普卡黴素(PLICAMYCIN)、潑尼莫司汀(PREDNIMUSTINE)、丙卡巴肼(PROCARBAZINE)、丙帕鍺(PROPAGERMANIUM)、丙螺氯銨(PROSPIDIUM CHLORIDE)、雷洛昔芬、雷替曲賽(RALTITREXED)、雷莫司汀(RANIMUSTINE)、豹蛙酶(RANPIRNASE)、拉布立酶(RASBURICASE)、雷佐生(RAZOXANE)、利妥昔單抗、利福平(RIFAMPICIN)、利曲舒凡(RITROSULFAN)、羅莫肽(ROMURTIDE)、諾司他啉(RUBOXISTAURIN)、沙格司亭(SARGRAMOSTIM)、沙鉑、西羅莫司(SIROLIMUS)、索布佐生(SOBUZOXANE)、索拉非尼、螺莫司汀(SPIROMUSTINE)、鏈佐星(STREPTOZOCIN)、舒尼替尼、他莫昔芬、他索那明(TASONERMIN)、喃氟啶(TEGAFUR)、替莫泊芬(TEMOPORFIN)、替莫唑胺(TEMOZOLOMIDE)、替尼泊苷(TENIPOSIDE)、睾內酯(TESTOLACTONE)、塞替派、胸腺法新(THYMALFASIN)、硫米嘌呤(TIAMIPRINE)、拓朴替康、托瑞米芬(TOREMIFENE)、曲洛、曲妥珠單抗、曲奧舒凡(TREOSULFAN)、三亞胺醌(TRIAZIQUONE)、三甲曲沙(TRIMETREXATE)、曲普瑞林、曲磷胺(TROFOSFAMIDE)、烏瑞替派(UREDEPA)、伐柔比星(VALRUBICIN)、凡塔藍尼、範得它尼、維替泊芬(VERTEPORFIN)、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛(VINDESINE)、長春瑞賓、伏氯唑(VOROZOLE)、澤娃靈(ZEVALIN)及唑啉紮(ZOLINZA)。

本文以上所提及作為本發明之化合物的組合搭配物之抗癌劑意欲包括其醫藥學上可接受之衍生物，諸如其醫藥學上可接受之鹽。

熟習此項技術者已知共同投與之額外治療劑之總日劑量及投藥形式。該(等)總日劑量可在廣泛範圍內變化。

在實踐本發明時，本發明之化合物可與一或多種標準治療劑(化學治療劑及/或特定標靶抗癌劑)，特定言之此項技術已知之抗癌劑(諸如以上所提及之(例如)彼等抗癌劑中之任一者)分別、相繼、同時、並行或按序交錯(諸如以組合單位劑型形式、以獨立單位劑型形式、以相鄰離散單位劑型形式、以固定或不固定組合形式、以組份套組形式或以混雜物形式)以組合療法形式投與。

關於此點，本發明進一步係關於包含分別、相繼、同時、並行或按序交錯用於療法中，諸如用於本文所提及之彼等疾病中之任一者的療法中的為至少一種本發明之化合物之第一活性成份及為至少一種此項技術已知之抗癌劑(諸如本文以上所提及之彼等抗癌劑中之一或多者)之第二活性成份的組合。

在本發明中術語"組合"係如熟習此項技術者所已知而使用且可以固定組合、不固定組合或組份套組形式存在。

在本發明中"固定組合"係如熟習此項技術者所已知而使用且定義為該第一活性成份及該第二活性成份一起以一單位劑型或單一實體形式存在之組合。"固定組合"之一實例為該第一活性成份及該第二活性成份以用於同時投藥之混雜物，諸如以調配物形式存在之醫藥組合物。"固定組合"之另一實例為該第一活性成份及該第二活性成份以一個單元而非以混雜物形式存在之醫藥組合。

在本發明中不固定組合或"組份套組"係如熟習此項技術者所已知而使用且定義為該第一活性成份及該第二活性成份以一個以上單元存在之組合。不固定組合或組份套組之一實例為該第一活性成份及該第二活性成份獨立存在之組合。不固定組合或組份套組之組份可分別、相繼、同時、並行或按序交錯投與。

本發明進一步係關於包含分別、相繼、同時、並行或按序交錯用於療法中的為至少一種本發明之化合物之第一活性成份及為至少一種此項技術已知之抗癌劑(諸如本文以上所提及之彼等抗癌劑中之一或多者)之第二活性成份，及視情況之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。

本發明進一步係關於包含以下各物之組合產品：

a.)用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑調配之至少一種本發明之化合物，及

b.)用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑調配之至少一種此項技術中已知之抗癌劑，諸如本文以上所提及之彼等抗癌劑中之一或多者。

本發明進一步係關於一種組份套組，其包含同時、並行、相繼、分別或按序交錯用於療法中的為本發明之化合物之第一活性成份及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的製劑；為此項技術已知之抗癌劑(諸如以上所提及之彼等抗癌劑中之一者)之第二活性成份及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的製劑。視情況，該套組包含關於其在療法中之使用之說明書，例如治療過度增生性疾病及對Pi3K/Akt路徑之抑制有反應或敏感之疾病，諸如良性或惡性瘤形成，特定言之癌症，更確切而言以上所述之彼等癌症疾病中之任一者。

本發明進一步係關於包含用於同時、並行、相繼或分別投與之至少一種本發明之化合物及至少一種此項技術已知之抗癌劑的組合製劑。

本發明進一步係關於具有Pi3K/Akt路徑抑制活性之本發明之組合、組合物、調配物、製劑或套組。

此外，本發明進一步係關於一種以組合療法治療患者之過度增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症(諸如癌症)的方法，其包含有需要之該患者投與如本文所述之組合、組合物、調配物、製劑或套組。

此外，本發明進一步係關於一種治療患者之具有良性或惡性行為之過度增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症(諸如癌症)的方法，其包含向有需要之該患者以組合療法分別、同時、並行、相繼或按序交錯投與醫藥活性且治療有效且容許量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，及醫藥活性且治療有效且容許量之一或多種此項技術已知之抗癌劑，諸如本文所提及之彼等抗癌劑中之一或多者。

另外，本發明係關於一種治療、預防或改善患者之過度增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症(諸如良性或惡性瘤形成，例如癌症)，尤其本文所提及之彼等癌症中之任一者的方法，其包含向有需要之該患者分別、同時、並行、相繼或按序交錯投與一定量的為本發明之化合物之第一活性化合物及一定量的至少一種第二活性化合物，該至少一種第二活性化合物為標準治療劑，尤其至少一種此項技術已知之抗癌劑，諸如本文所提及之彼等化學治療劑及特定標靶抗癌劑中之一或多者，其中該第一活性化合物及該第二活性化合物之量產生治療效應。

另外，本發明進一步係關於一種治療、預防或改善患者之過度增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症(諸如良性或惡性瘤形成，例如癌症)，尤其本文所提及之彼等癌症疾病中之任一者的方法，其包含投與本發明之組合。

此外，本發明進一步係關於本發明之組合物、組合、調配物、製劑或套組在製造用於治療、預防或改善過度增生性疾病(諸如癌症)及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症，特定言之本文所提及之彼等疾病(諸如惡性或良性瘤形成)的醫藥產品(諸如商業包裝或藥物)中之用途。

本發明進一步係關於一種包含一或多種本發明之化合物以及說明書的商業包裝，其係與一或多種化學治療劑及/或特定標靶抗癌劑(諸如本文所提及之彼等抗癌劑中之任一者)同時、並行、相繼或分別使用。

本發明進一步係關於一種基本上由作為唯一活性成份之一或多種本發明之化合物以及說明書組成的商業包裝，其係與一或多種化學治療劑及/或特定標靶抗癌劑(諸如本文所提及之彼等抗癌劑中之任一者)同時、並行、相繼或分別使用。

本發明進一步係關於一種包含一或多種化學治療劑及/或特定標靶抗癌劑(諸如本文所提及之彼等抗癌劑中之任一者)以及說明書的商業包裝，其係與一或多種本發明之化合物同時、並行、相繼或分別使用。

在本發明之組合療法之背景下所提及之組合物、組合、製劑、調配物、套組或包裝亦可包括一種以上本發明之化合物及/或一種以上所提及之此項技術中已知之抗癌劑。

本發明之組合或組份套組的第一及第二活性成份可以獨立調配物形式(亦即彼此獨立)提供，隨後使該等獨立調配物聯合以便同時、並行、相繼、分別或按序交錯用於組合療法；或以同時、並行、相繼、分別或按序交錯用於組合療法的組合包裝之獨立組份形式包裝及呈現在一起。

本發明之組合或組份套組的第一及第二活性成份之醫藥調配物類型可為一致的，亦即兩種成份均以獨立錠劑或膠囊調配，或可為不同的，亦即適於不同投藥形式，諸如一種活性成份係調配為錠劑或膠囊而另一者經調配用於(例如)靜脈內投藥。

本發明之組合、組合物或套組之第一及第二活性成份的量可一起構成用於治療、預防或改善過度增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症，特定言之本文所提及之彼等疾病中之一者，諸如惡性或良性瘤形成(尤其癌症，如中本文所提及之彼等癌症疾病之任一者)的治療有效量。

此外，本發明之化合物可用於癌症之手術前治療或手術後治療。

另外，本發明之化合物可與放射療法組合使用。

本發明之組合可係指呈固定組合(固定單位劑型)形式之包含本發明化合物與其他活性抗癌劑的組合物或呈離散獨立劑型(不固定組合)之包含兩種或兩種以上活性成份的藥物包裝。在包含兩種或兩種以上活性成份之藥物包裝的情況下，該等活性成份較佳包裝至適於改良順應性之發泡卡中。

每一發泡卡較佳含有將在一治療日取用之藥物。若藥物將在一日之不同時間取用，則可根據一日內取用藥物之不同時間範圍(例如早晨及晚上或早晨、中午及晚上)將藥物安置於發泡卡之不同部分中。將在一日之特定時間一起取用之藥物的發泡腔室係供給一日之各別時間範圍。當然，一日之各個時間亦以清晰可見之方式施加於凸泡上。當然，其亦可(例如)指示藥物取用之時期，例如規定時間。

每日部分可為發泡卡之一欄，且隨後將一日之時間以時間順序標識於此行上。

必須在一日之特定時間一起取用之藥物一起置放於發泡卡之適當時間處、較佳隔開較窄距離，以使其易於自凸泡中擠出，且具有不會忘記自凸泡中移除劑型之作用。

生物學研究

細胞PI3K/Akt路徑檢定

為研究本發明化合物之細胞活性，已針對特定磷酸AKT使用基於酶聯免疫吸附檢定(ELISA)之檢定。該檢定係基夾心ELISA套組(PathScan^TM 磷酸-Aktl(Ser473)；CellSignaling，USA；#7160)。

ELISA套組偵測磷酸化Akt蛋白之內源含量。已將磷酸Akt(Ser473)抗體(Cell Signaling，USA；#9271)塗佈於微孔上。用細胞溶解產物培育之後，所塗佈之抗體捕捉磷酸化Akt蛋白。充分洗滌之後，添加Aktl單株抗體(Cell Signaling，USA；#2967)以偵測所捕捉之磷酸Aktl蛋白。隨後使用HRP-連接抗小鼠抗體(HRP：辣根過氧化物酶；Cell Signaling，USA；#7076)以識別經結合之偵測抗體。添加HRP受質(=3,3’,5，5’-四甲基聯苯胺(TMB)；Cell Signaling，USA；#7160)以顯色。此所顯顏色之光學密度的量值與磷酸化Akt蛋白之量成比例。

將MCF7細胞(ATCC HTB-22)以10000個細胞/孔之密度接種於96孔平底板中。接種之後24小時，使用低血清培養基(包括0.1%木炭處理之FCS(FCS：胎牛血清)的IMEM培養基)使細胞缺乏血清。24小時之後，將1μl每一化合物稀釋液(將測試化合物於二甲亞碸(DMSO)中溶解為10mM溶液且之後稀釋)添加至96孔板之每一孔中且在37℃下在含有5% CO₂ 之濕潤氣氛中培育48h。為刺激Akt磷酸化，將β-和瑞古林(β-Heregulin)(20ng/ml β-HRG)與化合物並行添加。將含有未受刺激之對照細胞(無β-和瑞古林刺激)之孔在含有或不含有經稀釋化合物之情況下培育。將含有未經處理之對照細胞(無化合物)之孔用含有0.5% v:v DMSO之培養基填充且將其用β-和瑞古林刺激或不刺激。

收集細胞且將其於1×細胞溶解緩衝液(20mM Tris(pH 7.5)、150mM NaCl、1mM乙二胺四乙酸鹽(EDTA)、1mM乙二醇雙(2-胺基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、1體積%曲拉通(Triton)X-100、2.5mM焦磷酸鈉、1mM β-甘油磷酸酯、1mM Na₃ VO₄ 、1μg/ml亮抑蛋白酶肽)中藉由短暫超音波處理而溶解。將溶解產物在4℃下離心10min且將上清液轉移至新管中。將100μl樣品稀釋液(於磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中之0.1體積% Tween-20、0.1體積%疊氮化鈉)添加至微量離心管中且將100μl細胞溶解產物轉移至該管中且渦旋。將100μl每一稀釋細胞溶解產物添加至適當ELISA孔中且在4℃下培育隔夜。將板用1×洗滌緩衝液(於PBS中之1體積% tween-20、0.33體積%瑞香草酚(thymol))洗滌4次。接著將100μl偵測抗體(Akt1(2H10)單株偵測抗體；Cell Signaling，USA；#2967)添加至每一孔中且在37℃下繼續培育1h。在每一步驟之間重複洗滌程序。將100μl二次抗體(抗小鼠IgG HRP-連接抗體；CellSignaling，USA；#7076)添加至每一孔中且在37℃下培育30min。隨後，將100μl TMB受質(於緩衝溶液中之0.05%3,3',5,5'四甲基聯苯胺、0.1%過氧化氫、複合多肽；Cell Signaling，USA；#7160)添加至每一孔中且在25℃下培育30min。最終將100μl終止溶液(0.05體積% α及β不飽和羰基化合物)添加至每一孔中且將板輕輕振盪。在添加終止溶液之後的30min內在λ=450nm(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)下量測吸收度。使用統計程式(EXcel；Microsoft，USA)進行數據分析。較佳化合物顯示對Akt磷酸化之抑制活性在10μM以下。

細胞pGSK3檢定：

為研究本發明化合物之細胞活性，已針對磷酸化蛋白糖原合成酶激酶3(GSK3)建立基於ELISA之檢定。該檢定係基於使用磷酸GSK3(Ser9)特異性抗體(Bio Source International,Inc.；目錄號KHO0461)偵測磷酸化GSK3之內源含量之固相夾心ELISA。用細胞溶解產物培育之後，所塗佈之抗體捕捉磷酸化GSK3蛋白。充分洗滌之後，添加GSK3多株抗體以偵測所捕捉之磷酸GSK3蛋白。隨後使用二次抗體(抗兔IgG-HRP)以識別經結合之偵測抗體。第二次培育且洗滌以移除所有過量抗兔IgG-HRP之後，添加受質溶液，其係由所結合之酶起作用以產生顏色。此有色產物之密度與原始樣品中所存在之GSK-3β[pS9]的濃度成正比。

將MCF7細胞(ATCC HTB-22)以10000個細胞/孔之密度接種於96孔平底板中。24小時之後，將1μl每一化合物稀釋液(將測試化合物於二甲亞碸(DMSO)中溶解為10mM溶液且之後稀釋)添加至96孔板之每一孔中且在37℃下在含有5% CO₂ 之濕潤氣氛中培育48h。

收集細胞且將其於細胞萃取緩衝液(10mM Tris、pH 7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1mM NaF、20mM Na₄ P₂ O₇ 、2mM Na₃ VO₄ 、1%曲拉通X-100、10體積%甘油、0.1體積%SDS、0.5體積%脫氧膽酸鹽、1mM苯基甲磺醯氟(PMSF))中溶解。將溶解產物在4℃下離心10min且將上清液轉移至新管中。添加50μl樣品稀釋液(標準稀釋緩衝液，Biosource)且將100μl細胞溶解產物轉移至管中且渦旋。將100μl每一稀釋細胞溶解產物添加至適當ELISA孔板中且在室溫下培育3h。將板用1×洗滌緩衝液(Biosource)洗滌4次。將50μl偵測抗體(GSK3(Ser9)偵測抗體；BioSource)添加至每一孔中且在室溫下培育30min。在每一步驟之間重複洗滌程序。將100μl HRP-連接二次抗體(抗小鼠IgG HRP-連接抗體)添加至每一孔中且在室溫下培育30min。將100μl TMB受質(於緩衝溶液中之0.05體積%3,3'，5,5'四甲基聯苯胺、0.1體積%過氧化氫、複合多肽；Biosource)添加至每一孔中且在室溫下培育30min。最終將100μl中止溶液(0.05體積% α及β不飽和羰基化合物)添加至每一孔中且將板輕輕震盪數秒。在添加終止溶液之後的30min內在λ=450nm(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)下量測吸收度。

使用統計程式(EXcel；Microsoft，USA)進行數據分析且測定pGSK3抑制之IC₅₀ 。

表：

IC₅₀ >10μM　+

10μM>IC₅₀ >1μM　++

1μM>IC₅₀ 　+++

細胞增殖/細胞毒性檢定：

本文所述化合物之抗增生活性係使用OvCAR3、HCT116及A549細胞株及阿拉馬藍(Alamar Blue，Resazurin)細胞生存力檢定(O'Brien等人，Eur J Biochem 267，5421-5426，2000)來評估。藉由與可生存增殖細胞有關之細胞脫氫酶活性將刃天青(resazurin)還原為螢光試鹵靈(resorufin)。將測試化合物於DMSO中溶解為10mM溶液且之後稀釋。將如HCT116或A549細胞之細胞以10000個細胞/孔(OvCAR3細胞)、1000個細胞/孔(HCT116細胞)或2000個細胞/孔(A549細胞)之密度以200微升/孔之量接種至96孔平底板中。接種之後24小時，將1μ1每一化合物稀釋液添加至96孔板之每一孔中。每一化合物稀釋液至少以一式兩份進行測試。含有未處理之對照細胞之孔用200μ1含有0.5體積%v：v DMSO之DMEM(達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium))填充。隨後將細胞在37℃下於含有5體積% CO₂ 之濕潤氣氛中用該等物質培育72h。為測定細胞之生存力，添加20μ1刃天青溶液(90mg/1)。在37℃下培育4h之後，藉由λ=544nm之消光及λ=590nm之發射(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)來量測螢光性。對於細胞生存力之計算而言，將未處理細胞之發射值設定為100%生存力且相對於未處理細胞之值來設定經處理細胞之螢光強度。生存力係以%值表示。化合物針對細胞毒素活性之相應IC₅₀ 值係由濃度作用曲線藉助於非線性回歸來測定。使用生物統計程式(GraphPad Prism，USA)進行數據分析。

在以上所提及之檢定中測定之抗增生/細胞毒性效能之代表性IC₅₀ 值由下表得出，其中化合物之編號對應於實例之編號。表：

IC₅₀ >10μM　+

10μM>IC₅₀ 　++

化學致敏作用檢定：

評估本文所揭示之化合物使癌細胞對細胞凋亡刺激敏感之能力。單獨及與化學治療劑及靶向癌症治療劑組合測試Akt抑制劑以確定對細胞凋亡誘導之影響。

將癌細胞於其個別生長培養基中以2×10³ 至1×10⁴ 個細胞/孔範圍內之濃度接種於96孔板中。48-72小時之後，如下進行細胞凋亡檢定：

對於使用化學治療劑，尤其較佳為拓撲異構酶抑制劑(諸如阿黴素、依託泊苷、喜樹鹼或米托蒽醌)或抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑(諸如長春新鹼)之組合檢定而言，將化合物以所指示之各別濃度添加且將板在37℃下在CO₂ 恆溫箱中培育18小時。對於使用以化學治療劑處理之標準組合檢定而言，將該等化合物以所指示之各別濃度同時添加。

對於包含添加靶向促凋亡劑(如死亡受體配位體TRAIL/Apo2L(Research Diagnostics))之組合檢定而言，歷時1.5小時添加該等化合物，隨後添加TRAIL且添加TRAIL之後將板再培育3至4小時。在時間進程之情況下，將板用TRAIL配位體培育2、3、4及6小時之後結束檢定。

對於兩種程序而言，最終總體積不超過250μl。在培育時間結束時，將細胞藉由離心球化(200xg；10min，在室溫下)且棄去上清液。將細胞再懸浮且在室溫下使用溶解緩衝液培育30min(細胞死亡偵測ELISA^PLUS ，Roche，目錄號11774425001)。重複離心(200 x g；10min，在室溫下)之後，將上清液之等分試樣轉移至微定量板之經抗生蛋白鏈菌素塗佈之孔中。之後培育(2h，室溫)且使上清液中之核小體與抗組蛋白抗體(經生物素標記)及抗DNA抗體(過氧化酶結合；細胞死亡偵測ELISA^PLUS ，Roche，目錄號11774425 001)結合。使抗體-核小體複合物與微定量板結合。將固定之抗體-組蛋白複合物在室溫下洗滌三次以移除不具免疫反應性之細胞組份。添加受質溶液(2,2'-次偶氮基-雙[3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸(ABTS)；細胞死亡偵測ELISA^PLUs ，Roche，目錄號11 774 425 001)且將樣品在室溫下培育15min。有色產物的量係以分光光度法測定(在λ=405nm下之吸收度)。數據係以對照組之百分比活性表示，其中順鉑用作陽性對照。將50μM順鉑之細胞凋亡誘導暫定為100個順鉑單位(100CPU)。

Claims (15)

1. 一種式(I)化合物： 其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系： 其中：R1 為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2 為氫或1-4C烷基，R3 為氫、1-4C烷基或鹵素，R4 為苯基或噻吩基，R5 為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6 為氫或1-4C烷基， R7 為-W-Y，W 為單環5員伸雜芳基，其包含1個氮原子及視情況再包含1或2個獨立地選自氧、氮及硫之其他雜原子，且其中該伸雜芳基視情況經R8取代，R8 為1-4C烷基，Y 為苯基或單環5或6員雜芳基，該雜芳基包含1個氮原子及視情況再包含1或2個獨立地選自氧、氮及硫之其他雜原子，且其中該雜芳基視情況經R9取代，R9 為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。
2. 如請求項1之化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系： 其中：R1 為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、 -C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2 為氫或1-4C烷基，R3 為氫，R4 為苯基或噻吩基，R5 為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6 為氫或1-4-C烷基，R7 為-W-Y，W 為伸三唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，其中之每一者均視情況經R8取代，R8 為1-4C烷基，Y 為苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中之每一者均視情況經R9取代，R9 為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。
3. 如請求項1或2之化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形成選自以下各環系之環系： 其中：R1 為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，R2 為氫或1-4C烷基，R3 為氫，R4 為苯基或噻吩基，R5 為氫、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、1-4C烷基或3-7C環烷基，R6 為氫或甲基，R7 為-W-Y，W 為1,2,4-伸三唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，Y 為苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3,4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，其中之每一者均視情況經R9取代，R9 為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。
4. 如請求項1或2之化合物，其中環B及與其稠合之嘧啶形 成選自以下各環系之環系： 其中：R1 為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、1-4C烷氧基、氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、-C(O)OR2或三氟甲基，R2 為1-4C烷基，R3 為氫，R4 為苯基或噻吩基，R5 為氫、1-4C烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基或1-4C烷基，R6 為氫或甲基，R7 為-W-Y，W 為1,2,4-伸三唑基或伸吡唑基，Y 為苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，其中之每一者均視情況經R9取代，R9 為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素，或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體 之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。
5. 如請求項1或2之化合物，其係選自由以下各物組成之群：6-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2a]-嘧啶；6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶；2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]-三唑并[1,5-a]嘧啶；2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]-三唑并[1,5-a]嘧啶；6-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶；2-環丁基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]-三唑并[1,5-a]嘧啶；6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-3-腈；3-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶；N-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-胺；3-溴-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌 啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；3-氯-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；3-乙炔基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}-苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；3-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-乙烯基咪唑并[1,2-a]嘧啶；6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯；2-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；6-苯基-7-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；6-苯基-7-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；3-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；6-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌 啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；3-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；3-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶；6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；5-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-異丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；7-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；3-氯-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；3-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-腈；3-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；3-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；7-[4-({4-[5-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶- 1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶；7-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶；3-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；2,7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；2,7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶； 5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-甲基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；N,N-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；N,N,2-三甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；N-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；2-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3- 基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；6-苯基-7-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；6-苯基-5-(4-{[4-(3-嘧啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；6-苯基-5-[4-({4-[3-(1,3-噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶；6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；6-苯基-5-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶；2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-甲基-5-[4-({4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；5-[4-({4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶；6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶- 1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯；6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸；5-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；5-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶；7-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；7-[4-({4-[5-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶；及6-苯基-7-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶；或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。
6. 如請求項1或2之化合物、其互變異構體或其立體異構體或該化合物、該互變異構體或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其係用作AKT抑制劑。
7. 如請求項1或2之化合物、其互變異構體或其立體異構體 或該化合物、該互變異構體或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防過度增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症。
8. 如請求項1或2之化合物、其互變異構體或其立體異構體或該化合物、該互變異構體或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療癌症。
9. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至5中任一項之化合物、該化合物之互變異構體或該化合物之立體異構體或該化合物、該互變異構體或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
10. 如請求項9之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防過度增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症。
11. 如請求項9之醫藥組合物，其係用於治療癌症。
12. 一種組合，其包含一種或多種選自如請求項1至5中任一項之化合物、該化合物之互變異構體或該化合物之立體異構體，或該化合物、該互變異構體或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽中的第一活性成份及一種或多種選自化學治療抗癌劑及特定標靶抗癌劑中的第二活性成份。
13. 一種如請求項1至5中任一項之化合物、或該化合物之互變異構體、或該化合物之立體異構體或該化合物、該互變異構體或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供治療、預防或改善由單一蛋白激酶 或多種蛋白激酶之功能失調所介導之疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症用的醫藥組合物。
14. 一種如請求項1至5中任一項之化合物、或該化合物之互變異構體、或該化合物之立體異構體或該化合物、該互變異構體或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供治療良性及/或惡性贅瘤形成用之醫藥組合物。
15. 一種如請求項1至5中任一項之化合物、或該化合物之互變異構體、或該化合物之立體異構體或該化合物、該互變異構體或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供治療癌症用之醫藥組合物。