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TWI432231B - 使用ｎ-鹵化胺基酸於預防包括泌尿道感染（ｕｔｉ）之細菌性與真菌性感染的系統與方法 - Google Patents

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TWI432231B
TWI432231B TW095137071A TW95137071A TWI432231B TW I432231 B TWI432231 B TW I432231B TW 095137071 A TW095137071 A TW 095137071A TW 95137071 A TW95137071 A TW 95137071A TW I432231 B TWI432231 B TW I432231B
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amino
dichloro
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Ramin Najafi
Mansour Bassiri
Lu Wang
Behzad Khosrovi
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Novabay Pharmaceuticals Inc
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Description

使用N-鹵化胺基酸於預防包括泌尿道感染(UTI)之細菌性與真菌性感染的系統與方法
本發明大體上係關於一種在醫療裝置中預防感染發展及生物薄膜建立之系統，且尤其是預防泌尿道感染(UTI)，包括導管－關聯性泌尿道感染(CAUTI)。該系統包含一種醫療裝置(例如導管)，及一種含有抗微生物化合物之抗微生物組成物。醫療裝置將該組成物遞送至該裝置之內部與/或外部，以及遞送至膀胱本身之內部與尿道。可藉由灌注該醫療裝置、浸潤膀胱或以該組成物灌注膀胱，而達到感染之減低與消除。此外，該醫療裝置可於經由尿道口插入之前或期間，以此類組成物進行消毒。亦可將醫療裝置儲放於本文所述之組成物中。除了導管或類導管裝置外，其他侵入性醫療裝置例如起搏器、心導管、可植入性裝置、胸腔植入物、骨內植入物、支架、手術板等，亦可儲放於本文所述之組成物中。本發明中所詳述之材料包括，包含N－鹵化胺基酸之組成物。可將醫療裝置儲放於所述之組成物中。相關之組成物具有廣效、非專一性、快速的抗微生物活性，且有效對抗浮游性微生物，及與生物薄膜及結垢相關之微生物。
 發明背景
有超過40%的院內感染為泌尿道感染(UTI)，且其中大多數為導管－關聯性泌尿道感染(CAUTI)，其發生於佩戴泌尿導管之患者(Hashmi,Kelly等人2003)。事實上，泌尿導管係造成菌血症的第二大主因(Maki與Tambyah 2001)。菌血症係指循環血液中存在活的細菌。有各種設計用以預防CAUTI之方案正被使用中；然而，即使以組合方式，彼等只可延遲CAUTI發生，但仍然無法預防它。
每天在5%佩帶導管之患者(3－10%)中，會發展成菌尿症(於正常狀態下為無菌之尿液中存在有細菌)；經30天，幾乎所有佩帶導管之患者均罹患菌尿症。因為不具有症狀之菌尿症起初可能不被診斷出，故有10－25%罹患菌尿症之患者發展成UTI(Saint與Chenoweth 2003)。
於1－4%罹患菌尿症之患者中，感染會散佈入腎臟或血流中，而導致可能致死的菌血症(血液中有活細菌)(Saint與Chenoweth 2003)。
造成導致CAUTI與菌血症之細菌生長的主要原因為，在導管表面上建立生物薄膜(Morris,Stickler等人1999；Maki與Tambyah 2001；Tenke,Riedl等人2004；Trautner與Darouiche 2004)。生物薄膜是一種由細菌製造及棲息之基質，其導致發展成位於附著至表面(例如裝置)之黏著性物質(通常是多糖類)內的微生物集落。除了提供細菌貯藏處所之外，生物薄膜亦可能因為由細菌所產生之結晶堆積，而導致導管覆蓋一層硬皮，其歷經一段時間後會限制導管內之流通，或甚至將其完全堵塞。
於一方面，本發明系統之有效性在於：(a)阻礙細菌之增殖及(b)殺死存在醫療裝置、膀胱及泌尿道中與周圍的細菌。此類存在醫療裝置及膀胱中與周圍之細菌增殖，可包括浮游細菌或以生物薄膜形式存在之細菌，例如包埋於生物薄膜中之細菌。浮游細菌與在生物薄膜中之無柄的細菌相反，為自由漂浮的細菌。該系統亦可用於處理或預防生物薄膜形成、殺死包埋於生物薄膜中之細菌及去除生物薄膜。該系統亦由於其細胞毒性低，而使發炎或受感染之膀胱組織對其具有良好耐受性。此獨特之特性組合，使本系統能有效對抗菌尿症，而因此限制發展成為CAUTI與菌血症。
泌尿導管是一種放置於體內，以從膀胱導出與收集尿液之軟性導管系統。泌尿導管用於在某些手術程序期間或之後使膀胱流出尿液。泌尿導管亦用於在控制男性及女性之尿失禁與/或尿閉止。
視患者之基礎醫學病況而定，泌尿導管可(a)基於間歇性原則以時間僅正好夠排空膀胱而使用，(b)短期使用(數小時或數天，例如手術過程中或手術後立即使用)，(c)較長期使用(數天至數週，例如手術後)，或(d)持續或慢性長期使用(30天或更久，例如脊髓損傷(SCI)及用於長期看護設施(LTCF))。留置一段時間之留置導尿管(indwelling catheter)一般係接附至用於收集尿液之無菌容器。
最常使用之Foley留置導尿管係一種經尿道插入膀胱，以排出尿液之軟質矽膠或乳膠管，且藉由以空氣或液體膨脹之小氣球保持位置。尿導管的尺寸、材質(乳膠、矽膠、無或有塗布以其他材料，例如矽膠、水凝膠、抗菌劑等)及型式(Foley導管、筆直形導管、彎頭導管(Coude－tip catheter)等)具有很大的差異性。
導管一般係通過尿道插入膀胱中，但有些個案，係經由位於恥骨上方經手術製備之腹部內開口(stoma)，將恥骨弓上的留置導尿管直接置入膀胱中。
導管－相關之併發症：使用留置導尿管之併發症可能包括導管結垢與堵塞、菌尿症、泌尿道與/或腎臟感染，其後續可能發展成血液感染(菌血症或敗血症)。使用間歇性導管可能導致菌尿症(於尿液中存在有細菌)及後續之泌尿道感染。導管結垢源於由產生脲酶之細菌所造成的感染；脲酶活性之增加會導致局部pH值增高，以及磷酸鈣與鎂結晶形成。此等結晶使導管結垢，且會造成導管內腔部份或全部阻塞(Stickler,Young等人2003)。
CAUTI之定義：在美國，導管－關聯性泌尿道感染(CAUTI)係一種最普遍發生於急性與－長期看護醫院的院內(於醫院獲得之)感染。其可能感染膀胱與尿道(整體而言，稱做後段泌尿道)。
CAUTI之基本成因係形成病原性生物薄膜。產生脲酶之細菌在導管表面形成菌落，並生成被包埋於多糖基質中之生物薄膜群落。所增加之脲酶產生氨，其使生物薄膜與尿液之pH值增高；於此環境中，形成由磷酸鈣與鎂結晶所成之硬結晶，且轉而包埋於基質中(Stickler,Jones等人2003)。僅有少數策略(若有的話)可有效用於阻礙此過程。泌尿道導管無可避免地被其為生物薄膜群落的部份之所附著的微生物於其上形成菌落。個體以3－10%每天之速度發展成菌尿症；在慢性佩戴導管之個體，經30天其發生率達到100%(Trautner,Hull等人2005)。已經於使用奇異變形桿菌(Proteus mirabilis )之實驗室模式中證明顯示泌尿道導管表面之生物薄膜與結晶硬皮之形成(Stickler,Jones等人2003)。以抗生素進行疾病預防性膀胱灌流，不能預防菌落形成且會導致對抗生素之抗性；以過氧化氫進行之疾病預防灌流亦不具效果(Cravens與Zweig 2000)。
細菌進入膀胱之重要途徑於導管通過尿道口插入之過程中發生，及於導管移動時沿著導管外表面移入發生。發現存在於泌尿道感染之微生物包括大腸桿菌、腸道革蘭氏陰性桿菌例如變形桿菌屬(Proteus )、腸桿菌屬(Enterobacter )與克雷伯氏菌屬(Klebsiella )、腸道革蘭氏陽性菌、增加的念珠菌屬(Candida )酵母菌品系、及某些腸道微生物例如普羅登斯菌屬(Providencia )與假單胞菌屬(Pseudomonas )(Hashimi,Kelly等人2003)。
相關技藝之描述
CAUTI之有效治療必須在三方面成功：預防/治療感染、幫助導管對抗由於感染造成之結垢與阻塞、以及穿透/清除使感染蔓延之生物薄膜。對文獻之回顧(如下所摘述者)顯示，目前仍無可有效解決所有此等問題之抗微生物劑(Trautner與Darouiche 2004)。於目前已曾經嘗試之策略中存在的主要問題為，終究會再出現對該抗微生物劑具抗性之菌群。
目前，用於使CAUTI減至最少之最有效策略，係使用密閉引流系統；然而，仍有需要加強此系統以使CAUTI最少化。一項此類加強措施包括導管材料之表面修飾－－亦即，對導管材料加工，以使其對引起CAUTI之細菌無法居住。對基材中含有銀合金之導管的回顧已顯示，彼等僅部分有效用於減少導管－相關之細菌(Saint與Chenoweth 2003)。以其他抗微生物劑浸透之泌尿道導管，亦已經被不同程度地研究；含米諾環素(minocycline)與利福平(rifampin)(Darouiche,Smith等人1999)、硝基呋喃腙(nitrofurazone)(Maki與Tambyah 2001)及釋出型慶大霉素(gentamicin)(邱,李等人2001；Maki與Tambyah 2001)之裝置顯示有部分希望。然而，以所有此等藥劑而言，並不清楚長期使用是否會導致患者發展出對相關細菌之抗性(Saint與Chenoweth 2003)。事實上，雖然某些人相信表面修飾顯示較滴注或沖洗更有希望(Tenke,Riedl等人2004)，但其他人則相信用以預防CAUTI之表面修飾，頂多已產生不明顯的結果(Trautner與Darouiche 2004)。
據稱，經全身性遞送、滴注於膀胱中、或用於沖洗導管之抗微生物劑，(目前)已顯示無法有效用於預防CAUTI(Trautner與Darouiche 2004)。一項關於導管沖洗作為CAUTI之治療之特別議題係用於長期插管者，該治療會因為引起CAUTI之細菌或其他群落對該抗微生物劑產生抗性而變得無效(Maki與Tambyah 2001；Saint與Chenoweth 2003；Trautner與Darouiche 2004)。使用抗生素新霉素，以及獨立地以抗微生物劑聚乙烯吡咯烷酮碘用於沖洗所進行之研究，已顯示對於治療CAUTI沒有助益(Hashimi,Kelly等人2003)。
已有建議使用膀胱沖洗或滴注，以預防碎片與結石形成以及感染(Galloway 1997)。導尿管(尤其是Foley導管)很容易受由局部細菌產生之結晶結垢及堵塞(Stickler,Young等人2003)；使用抗微生物溶液沖洗導管，在防止結垢與堵塞方面可獲得某些成功。使用三氯生(triclosan)作為抗微生物劑進行之實驗室試驗，已顯示在預防結垢上有希望(Stickler,Jones等人2003)；然而，於體內長期使用此藥劑可能導致萌生出具抗性之細菌。同樣，雖然對於此目使用氯己定(chlorhexidine)溶液已達某些成效(Baillie 1987；Pearman,Bailey等人1991)，但因為細菌發展出對氯己定之抗性，而無法應用於長期使用(Baillie 1987)。此外，破壞導管之密閉引流系統，會增加感染及對患者造成物理性損傷的危險(Galloway 1997；Cravens與Zweig 2000)。
抗微生物劑使用於泌尿道導管之又另一項考量為，該藥劑是否能夠穿透及消除生物薄膜。使用食鹽水沖洗導管，在減輕菌尿症及清除生物薄膜上，具有少至無的功效(Muncie,Hoopes等人1989)。目前，使用抗微生物劑(呈軟膏與潤滑劑、於收集袋中、併入導管材料中、與使用膀胱滴注或沖洗)亦導致無效用於治療生物薄膜(Donlan與Costerton 2002；Tenke,Riedl等人2004)。
本發明關於用以提供抗微生物治療之系統與方法。該系統包含一種醫療裝置(例如導管)，及一種抗微生物組成物。於一特別方面，該方法包含灌洗、清洗、滴注、灌注及/或塗覆用於治療之醫療裝置，藉由殺死微生物並防止微生物之生物薄膜形成以預防或抑制感染。該系統可以於用於進行此類治療選擇之套組或托盤中提供。
術語“微生物”用於本文包括棲息在用於患者之醫療裝置中及周圍之區域的細菌、真菌與病毒。
該組成物可用於使醫療裝置保持不會堵塞及受阻。該組成物亦可用於治療、預防及抑制包括患者膀胱內部與外在之感染。經本文所述之組成物處理的醫療裝置，較不會造成導致接受該醫療裝置之患者體內發生泌尿道感染的菌尿症；一種此類裝置為導尿管。其他非限制性醫療裝置包括血管內導管(例如心導管)、中樞靜脈導管、腹膜導管、透析分路(，例如血液透析分路)、內氣管導管、外科引流及裝置附件(例如通入口(port))。
於本專利申請案亦揭示使用本發明之醫藥組成物於處理與維持醫療裝置(例如尿導管)之方法。
 發明敘述
應了解本發明任何不論其是否特徵係呈較佳，或並非特徵係呈較佳之層面或特性，可與本發明任何其他層面或特性(不論此等其他特性是否特徵係呈較佳，或並非特徵係呈較佳)結合。例如，經描述為較佳之特性(例如，pH值範圍，或對於特殊組成物(例如，一特別配方中所含之某些N－鹵化或N,N－二鹵化胺基酸)之特定pH值)，可與另一組成物(另一特別配方中所含之N－鹵化或N,N－二鹵化胺基酸)組合，而不偏離本發明。此陳述亦應用於取代基之任意組合。例如，特徵為較佳之取代基可與任何其他並非特徵係呈較佳之取代基組合。術語“包括”或“包含”於本說明書內文中，係可互相替換地使用做為開放式術語。
本文所提供之系統包含一種醫療裝置(例如導管，但非限定於導管)，及一種抗微生物組成物。該系統提供另一種不具有：(a)引發細菌抗性與(b)顯著毒性等不希望特性之抗微生物治療選擇。該抗微生物組成物包含一種為N－鹵化胺基酸或其衍生物，或為N－鹵化胺基酸來源之化合物，或其混合物，或為N－鹵化胺基酸與次鹵酸(HOHal，其中Hal係氯或溴)之組合。
於一項具體態樣中，係提供其中該醫療裝置為中樞靜脈導管(CVC)之系統。此類型導管係放置入頸部、胸部或鼠蹊部之大靜脈內。雖然所有導管皆會可細菌導入血流中，CVC亦可能造成金黃色葡萄球菌敗血症，及表皮葡萄球菌敗血症。
於一項具體態樣中，係提供其中該醫療裝置為腹膜透析導管之系統。於腎衰竭之個案中，係使用腹膜透析從血液清除諸如尿素等廢物與鉀，以及去除過量的液體。腹膜透析需要通入到腹膜，其為一種包圍在小腸之天然半通透性膜。此通入會破壞正常之皮膚屏障，且因為罹患腎衰竭之人其免疫系統一般受到稍微壓制，故相對上感染便是一項常見的問題。
腹膜透析代表性地係於患者家中或工作場所進行，但可幾乎在任何地點進行；乾淨的執行區域、提高透析流體袋之方式、及溫熱液體之方法皆為必需。主要考量在於導管可能受感染；腹膜炎是最常見的嚴重併發症，而導管出口部位或“通道”(從腹膜到出口部位之路徑)的感染較不嚴重但更常發生。因為此項原因，遂建議患者採取多項對抗感染之預防措施。
腹膜透析係一種當腎臟無法執行其功能(亦即罹患腎衰竭)時，用以從血液清除諸如尿素等廢物與鉀，以及過量液體之方法。其為一種腎臟透析形式，而因此是一種腎替換療法。腹膜透析之作用原理為包圍在小腸之腹膜可作用為天然的半通透膜(參見透析作用)，且若將經特別調配之透析液滴注於該膜的周圍，則會發生透析作用(藉由擴散)。過量液體亦可藉由滲透作用，藉由改變液體中之葡萄糖濃度而移除。透析液係經由腹膜透析導管進行滴注，(最常用之型式稱為Tenckhoff導管 )其放置於患者之腹部中，從腹膜延伸至表面(肚臍附近)。腹膜透析導管亦可在皮膚下貫通，而在諸如肋骨邊緣或胸骨(稱為胸骨柄導管(presternal catheter))，或甚至上達鎖骨等可選擇的位置離開。此係以簡單手術完成。出口部位之選擇係基於外科醫師或患者之喜好，且可能受解剖或衛生之問題影響。更多詳情可參見hppt：//en.wikipedia.org/wiki/Peritonal dialysis ，或默克醫學資訊手冊(以下稱為”MMOMI”)，家用版，1997，Robert Berkow,M.D.主編，pp.600,656－658。
於一項具體態樣中，係提供其中該醫療裝置為血液透析分路之系統。3種最通常類型為靜脈內導管、動脈靜脈(AV)Cimino瘻管(fistula)、或合成型移植物。於所有三種個案中，需要兩條管(或一條具有兩內腔之管)以先將欲清潔之血液取出，然後將乾淨血液送回體內。因為血液透析需要透過皮膚持續通至循環系統，故進行血液透析之患者具有微生物可進入之開口，其會導致敗血症或感染心臟瓣膜(內心膜炎endocarditis)或骨骼(骨脊髓炎osteomyelitis)。更多詳情可參見hppt：//en.wikipedia.org/wiki/Hemodialysis ，及MMOMI，pp.654－657。
於一項具體態樣中，係提供其中該醫療裝置為氣管內管(ETT)之系統。ETT係放置於口中，然後向下通入氣管(呼吸道)中，其用於呼吸道處理及肺部通氣之目的。此等ETT具有引起患者之通氣機－關連性肺炎(VAP)的高度危險。VAP為一次組於醫院獲得之肺炎，且發生在進行插管與機械性通氣至少48小時以後。有數種其為VAP之特別重要成因的細菌，因為彼等對一般使用之抗生素具抗性。更多詳情可參見：hppt：//en.wikipedia.org/wiki/Ventilator－associated_peumornia 。
於一項具體態樣中，係提供其中該醫療裝置為外科引流管之系統。外科引流管係用於從傷口或較大胸膜滲漏清除膿汁、血液或其他流體。於手術後插入之引流管可幫助傷口更快癒合。詳情可參見MMOMI，pp.225－227、935－936及171。
於一項具體態樣中，係提供其中該醫療裝置為容易受細菌感染之裝置的附件，例如通入口之系統。
術語“N－鹵化胺基酸”以其最廣義之定義係包括，其中一胺基之至少一個氫係經鹵素置換的鹵化胺基酸。該術語亦包括其中一胺基之兩個氫係經兩個鹵素原子置換的鹵化胺基酸，例如“N,N－二鹵化胺基酸”。其進一步包括其包含至少兩個胺基之鹵化胺基酸，其中多於一個胺基氫原子可經鹵素原子置換。
於是，以其最廣義之層面，本發明係提供一種抗微生物系統、抗微生物組成物或使用該抗微生物系統或抗微生物組成物之處理方法。於一方面，該抗微生物組成物包含具式(I)之N－鹵基－或N,N－二鹵基胺基酸A－C(R1 R0 )R(CH2 )n －C(YZ)－X' (I)或其衍生物；其中A為氫、HalNH－或Hal2 N－，其中Hal為選自由氯與溴組成之組群的鹵素；R為碳碳單鍵或具有三至六個碳原子之二價環烯基，R1 為氫、低碳數烷基或基團－COOH；R0 為氫或低碳數烷基；n為0或1至13之整數，或者R1 及R0 一起與彼等所接附之碳原子形成(C3 －C6 )環烷基環；Y為氫、低碳數烷基或－NH2 、－NHHal或－NHal2 ；而Z為氫或低碳數烷基；且X'為氫、－COOH、－CONH2 、－SO3 H、－SO2 NH2 或－P(＝O)(OH)2 。若R為二價環烯基，則n將不大於11之整數。亦即，n可為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。亦即，包括酸性基團X'之胺基酸將具有至多16個鏈原子。於該二價環烯基，或於二價自由基－(CH2 )n －中，一個氫可經－NHHal或－NHal2 取代。雖然本發明之N－鹵基－或N,N－二鹵基胺基酸可含有至多3個－NHHal或－NHal2 基團，具有1或2個－NHHal或－NHal2 基團之N－鹵化胺基酸為較佳。最佳者為具有1個－NHal2 基團之N,N－二鹵基胺基酸。此基團對於酸性基團R1 (若R1 為－COOH)或X'之歐米加－位置，可位於阿伐－、貝他－、加瑪－、得他－艾普西隆－等。
式(I)化合物之衍生物包括，醫藥上可接受之鹽類、與低碳數烷醇類所成之酯類，或含有芳基基團之酯類、接附至取代基X'所接附之碳原子的－NH2 基團之低碳數烷醯基衍生物。術語“低碳數”於此方面係包括具有1至6(較佳為1至4)個碳原子之殘基。術語“芳基”於此方面係包括於一或二個芳香族環中具有5至10個碳原子之芳基，且視需要地可包括具有1至4個碳原子之脂族側鏈，且視需要地可於環系中包括至多兩個雜原子，例如N、O或S。於是，當用於本文，此等於環中包含雜原子之環系，可定義為“雜芳基”。可與諸如酚、苄基醇、阿伐－萘酚、貝他－萘酚、煙醇等化合物形成芳基酯類。
於一項較佳具體態樣中，R為碳碳單鍵且n為0或1至7之整數，更較佳地為0或1至5之整數，且最佳為0或1至3之整數，亦即1、2或3。亦感興趣者為其中n＝4或n＝5或n＝6或n＝7或n＝8或n＝9之N,N－二鹵基胺基酸。N－鹵化胺基酸可經併入或包埋入裝置材料中，以使N－鹵化胺基酸可在與水分或含水液體(例如體液)接觸時，產生出或被活化。於另一方面，該抗微生物化合物可包含水溶液之元件，且該溶液可使用做為所成抗微生物組成物的一部份。
用於本文，術語“N－鹵化胺基酸”意指其中位於胺基酸化合物之胺基(－NH2 )上一或二個氫可經鹵素置換的胺基酸化合物或組成物，其中該鹵素或鹵基為溴基或氯基。
亦提供抗微生物系統、組成物或方法，其包括具式(II)之N,N－二鹵基－胺基酸Hal2 N－C(R1 R0 )－(CH2 )n －C(YZ)－X (II)或其衍生物。
於上式中，Hal為選自由氯基與溴基所組成之組群的鹵素；R1 為氫、低碳數烷基或基團－COOH；R0 為氫或低碳數烷基，或者R1 及R0 一起與彼等所接附之碳原子形成(C3 －C6 )環烷基環；n為0或1至3之整數；Y為氫、低碳數烷基、－NH2 、－NHHal或－NHal2 ；而Z為氫或低碳數烷基；且X為－COOH、－CONH2 、－SO3 H或－SO2 NH2 。於各前述組成物之一特別方面，Hal為溴或氯。
式(II)化合物之衍生物包括醫藥上可接受之鹽類、與低碳數烷醇類所成之酯類、含有芳基基團之酯類、接附至取代基X所接附之碳原子的NH2 基團之低碳數烷醯基衍生物。術語“低碳數”於此方面係包括具有1至6(較佳為1至4)個碳原子之殘基。術語“芳基”於此方面係包括於一或二個芳香族環中具有5至10個碳原子之芳基，且視需要地可包括具有1至4個碳原子之脂族側鏈，且視需要地可於環系中包括至多兩個雜原子，例如N、O或S。可與諸如酚、苄基醇、阿伐－萘酚、貝他－萘酚、煙醇等化合物形成芳基酯類。
本文所述之系統、組成物及方法亦包含具下式之N－單鹵基胺基酸HalNH－C(R1 R0 )－(CH2 )n －C(YZ)－X (IIA)
其中Hal、R1 、R0 、n、Y、Z與X具有前述所定義之意義；及其衍生物。較佳之式(IIA)化合物係其中R1 為低碳數烷基或基團－COOH；R0 為低碳數烷基，或者R1 及R0 一起與彼等所接附之碳原子形成(C3 －C6 )環烷基環；及其衍生物。於各前述組成物之一特別方面，Hal為溴或氯。
式(IIA)化合物之衍生物包括醫藥上可接受之鹽類、與低碳數烷醇類所成之酯類、含有芳基基團之酯類、接附至取代基X所接附之碳原子的－NH2 基團之低碳數烷醯基衍生物。術語“低碳數”於此方面係包括具有1至6(較佳為1至4)個碳原子之殘基。術語“芳基”於此方面係包括於一或二個芳香族環中具有5至10個碳原子之芳基，且視需要地可包括具有1至4個碳原子之脂族側鏈，且視需要地可於環系中包括至多兩個雜原子，例如N、O或S。可與諸如酚、苄基醇、阿伐－萘酚、貝他－萘酚、煙醇等化合物形成芳基酯類。
本發明提供其包含具式(III)之N,N－二鹵基－胺基酸A－C(R1 R2 )R(CH2 )n －C(YZ)－X' (III)或其衍生物之系統、組成物與方法；其中A為氫或Hal2 N－，其中Hal為選自由氯與溴組成之組群的鹵素；R為碳碳單鍵或具有三至六個碳原子之二價(C3 －C6 )環烯基，R1 為氫、低碳數烷基或基團－COOH；R2 為低碳數烷基，或者R1 及R2 一起與彼等所接附之碳原子形成(C3 －C6 )環烷基環；n為0或1至13之整數；Y為氫、低碳數烷基或－NH2 、－NHHal或－NHal2 ；而Z為氫或低碳數烷基；且X'為氫、－COOH、－CONH2 、－SO3 H、－SO2 NH2 或－P(＝O)(OH)2 。若R為二價(C3 －C6 )環烯基，則n會是不大於11之整數。換言之，包括酸性基團X'之胺基酸將具有至多16個鏈原子。視需要地，於二價(C3 －C6 )環烯基或二價基－(CH2 )n －中，一個氫可經－NHHal或－NHal2 取代。雖然本發明之N,N－二鹵基胺基酸可含有至多3個－NHal2 基團，而以具有1或2個－NHal2 基團之N,N－二鹵基胺基酸為較佳。最佳者為具有1個－NHal2 基團之N,N－二鹵基胺基酸。此基團對於基團R1 或基團R1 (若R1 為－COOH)或X'之歐米加－位置可位於阿伐－、貝他－、加瑪－、得他－艾普西隆－等。亦包括N－單鹵基胺基(尤其是N－單氯胺基)酸類及其衍生物，其中係將式(III)之－NHal2 基團置換以－NHHal基團[式(IIIA)]。
式(III)、(IVA)或(IVB)化合物(描述於下文)之衍生物包括，醫藥上可接受之鹽類、與低碳數烷醇類所成之酯類、含有芳基基團之酯類、接附至取代基X或X'所接附之碳原子的－NH2 基團之低碳數烷醯基衍生物，及其N－單鹵基胺基酸衍生物。術語“低碳數”於此方面係包括具有1至6(較佳為1至4)個碳原子之殘基。術語“芳基”於此方面係包括於一或二個芳香族環中具有5至10個碳原子之芳基，且視需要地可包括具有1至4個碳原子之脂族側鏈，且視需要地可於環系中包括至多兩個雜原子，例如N、O或S。可與諸如酚、苄基醇、阿伐－萘酚、貝他－萘酚、煙醇等化合物形成芳基酯類。
於一項較佳具體態樣中，R為碳碳單鍵且n為0或1至7之整數，更較佳地為0或1至5之整數，且最佳為0或1至3之整數。
於另一方面，本發明係提供一種具有抗微生物活性之系統、組成物與方法，其包含具式(IVA)之N,N－二鹵基胺基酸或其N－單鹵基衍生物；(IVB)Hal2 N－C(R1 R2 )－(CH2 )n －C(YZ)－X (IVA) HalHN－C(R1 R2 )－(CH2 )n －C(YZ)－X (IVB)其中Hal係選自由氯與溴組成之組群的鹵素；R1 為氫、低碳數烷基或基團－COOH；R2 為低碳數烷基，或者R1 及R2 一起與彼等所接附之碳原子形成(C3 －C6 )環烷基環；n為0或1至3之整數；Y為氫、低碳數烷基或－NH2 ；而Z為氫或低碳數烷基；且X為－COOH、－CONH2 、－SO3 H、－SO2 NH2 或；該衍生物係選自由醫藥上可接受之鹽類、與低碳數烷醇類所成之酯類、含有芳基基團之酯類、及接附至取代基X所接附之碳原子的－NH2 基團之低碳數烷醯基衍生物所組成之組群。術語“芳基”於此方面係包括，於一或二個芳香族環中具有5至10個碳原子之芳基，且視需要地可包括具有1至4個碳原子之脂族側鏈，且視需要地可於環系中包括至多兩個雜原子，例如N、O或S。可與諸如酚、苄基醇、阿伐－萘酚、貝他－萘酚、煙醇等化合物形成芳基酯類。
於另一方面，上述包含式(IVA)之N,N－二鹵基胺基酸，或其N－單鹵基衍生物(IVB)的組成物，係其中R1 為氫或低碳數烷基；n為0、1或2；Y為氫或低碳數烷基；且X為－SO3 H或－SO2 NH2 者；或其衍生物；該衍生物係選自由醫藥上可接受之鹽類，或與低碳數烷醇類之酯類所組成的組群者。
於其他方面，上述包含式(IVA)之N,N－二鹵基胺基酸，或其N－單鹵基衍生物(IVB)的組成物，為該等其中Y與Z為氫；X為－SO3 H者；衍生物係選自由醫藥上可接受之鹽類所組成的組群。於上式之另一方面，Hal為氯基者。
式(I)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IVA)或(IVB)化合物或其衍生物之醫藥上可接受鹽類，包括與醫藥上可接受之陽離子所成的鹽類。N－鹵基－或N,N－二鹵基胺基酸之鹽類包括鹼類與－COOH、－CONH2 、－SO3 H或－SO2 NH2 基團所成之鹽類。醫藥上可接受之鹽類亦包括銨鹽、鹼金屬鹽、鎂鹽或鈣鹽，及任何有機胺鹽。有興趣者為鹼金屬鹽、鎂鹽、鈣鹽及鋁鹽。以鹼金屬鹽類尤其有興趣，特別是鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽。一般，該等鹵化胺基酸之鹽類可作用為游離態鹵化胺基酸的來源，其可在與體液接觸時，或與酸性介質接觸時釋放出來。
酸加成鹽之實例包括(但不限定於)鹼性殘基例如胺類之無機或有機酸鹽；酸性殘基例如羧酸之鹼或有機鹽類，等等。醫藥上可接受之鹽類包括(但不限定於)氫鹵化物、硫酸鹽、甲基硫酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽等。
適宜之鹽類列述係參見雷明頓(Remington’s)製藥科學，第17版，Mack出版公司，Easton,Pa.，1985，1418頁，或墨克索引(Merck Index)，第十三版，由默克股份有限公司之默克研究實驗室部門出版，第MISC－22與MISC－23頁，彼等之全文皆以引用方式納入本文。接附至取代基X或X'所接附之碳原子的－NH2 基團之醫藥上可接受酸加成鹽類，包括(尤其是)與氫氯酸、磺酸、磷酸、硝酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸及其他酸類所成之鹽類。
式(I)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IVA)與(IVB)化合物之其他衍生物包括，基團－COOH或－SO3 H與低碳數烷醇類所成之酯類、含有芳基基團之酯類(如本文所定義的)、以及接附至取代基X或X'所接附之碳原子的胺基之低碳數烷醯基衍生物。式(I)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IVA)與(IVB)化合物之其他衍生物亦包括，其中胺基酸分子之某些基團係經保護基保護的N－鹵基胺基酸或N,N－二鹵基胺基酸。“保護基”用於本文意指一種化學基團，其(a)保護反應性基團不參與不希望之化學反應；及(b)可於不再需要保護該具反應性基團之後容易地移除。保護基之移除可藉由化學合成完成，或若希望，可在與適當條件或介質，例如於活體中與水份或液體接觸時將保護基移除。
“胺基－保護基”意指一種保護性基團，其可保護否則會被特定化學反應修飾之具反應性胺基基團。胺基保護基之非限定性實例包括，甲醯基或具有2至4個碳原子之烷醯基，尤其是乙醯基或丙醯基、三苯甲基或經取代之三苯甲基，例如單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基例如4,4'－二甲氧基三苯甲基或4,4'－二甲氧基三苯基甲基、三氟乙醯基與N－(9－茀基－甲氧羰基)或"FMOC"基團、烯丙氧基羰基或其他衍生自鹵基碳酸酯之保護基，例如(C6 －C1 2 )芳基低碳數烷基碳酸酯(例如衍生自苯甲基氯碳酸酯之N－苯甲氧基羰基)，例如苯甲氧基羰基(CBZ基團)，或衍生自聯苯基烷基鹵基碳酸酯，或三級烷基鹵基碳酸酯，例如三級－丁基鹵基碳酸酯，特別是三級－丁基氯基－碳酸酯，或二(低碳數)烷基二碳酸酯，尤其是二(t－丁基)－二碳酸酯，及鄰苯二甲基。其他適宜之保護基實例可參見T.W.Greene，有機合成中之保護基 ，第3版，威利父子股份有限公司，1999。其中某些官能基(例如胺基或羧基)受保護之鹵化胺基酸，當與酸性介質、水或含水液體(例如體液)接觸時，其可做為未經保護或游離態鹵化胺基酸之來源。
於式(I)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IVA)與(IVB)化合物之－CONH2 、或－SO2 NH2 基團中，一或二個氫原子可經一或二個Hal原子取代，其中Hal為氯基或溴基，而(例如)成形具有－CONHCl、－CONCl2 、－SO2 NHBr或－SO2 NBr2 基團。同樣，於經烷基化或醯基化之－CONH2 、或－SO2 NH2 基團，亦即－CONHAlk或－CONHAc，或是－SO2 NHAlk或－SO2 NHAc基團(其中Alk為低碳數烷基，而Ac為低碳數醯基)中，－NH氫原子可經溴基或氯基置換。低碳數烷基或低碳數醯基，意指具有1至4個碳原子之基團。
較佳之衍生物為醫藥上可接受之鹽類。
於另一方面，前述組成物包括下列組成物或其衍生物；該衍生物係選自由醫藥上可接受之鹽類，及與低碳數烷醇類所成之酯類所組成的組群；N,N－二氯－2,2－二甲基牛磺酸；N－氯－2,2－二甲基牛磺酸；N,N－二氯－1,1,2,2－四甲基牛磺酸；N－氯－1,1,2,2－四甲基牛磺酸；N,N－二溴－2,2－二甲基牛磺酸；N－溴－2,2－二甲基牛磺酸；N,N－二溴－1,1,2,2－四甲基牛磺酸；N－溴－1,1,2,2－四甲基牛磺酸；N,N－二氯－2－甲基牛磺酸；N－氯－2－甲基牛磺酸；N,N－二氯－2,2,3,3－四甲基－β－丙胺酸；N－氯－2,2,3,3－四甲基－β－丙胺酸；N,N－二氯－3,3－二甲基高牛磺酸；N－氯－3,3－二甲基高牛磺酸；N,N－二氯－2－甲基－2－胺基－乙磺酸；N－氯－2－甲基－2－胺基－乙磺酸；N,N－二氯－1－甲基－乙磺酸；N－氯胺基三亞甲基膦酸；N,N－二溴－2－胺基－5－膦醯戊酸；N－溴－2－胺基－5－膦醯戊酸；N,N-二氯胺基乙基膦酸二酯類，例如二乙酯；N-氯胺基乙基膦酸二酯類，例如二乙基酯類；N,N-二氯1-胺基-1-甲基乙膦酸；N-氯1-胺基-1-甲基乙膦酸；N,N-二氯1-胺基-1-甲基乙膦酸；N,N-二氯1-胺基-2-甲基乙膦酸；N-氯1-胺基-2-甲基乙膦酸；N,N-二氯1-胺基-2-甲基丙膦酸；N-氯1-胺基-2-甲基丙膦酸；N,N-二氯白胺酸膦酸；N-氯白胺酸膦酸；N,N-二氯4-胺基-4-膦醯丁酸；N-氯4-胺基-4-膦醯丁酸；(±)N,N-二氯2-胺基-5-膦醯戊酸；(±)N-氯2-胺基-5-膦醯戊酸；N,N-二氯(+)2-胺基-5-膦醯戊酸；N-氯(+)2-胺基-5-膦醯戊酸；N,N-二氯d,l-2-胺基-3-膦醯丙酸；N-氯d,l-2-胺基-3-膦醯丙酸；N,N-二氯2-胺基-8-膦醯辛酸；N-氯2-胺基-8-膦醯辛酸；N,N-二氯白胺酸硼酸；N-氯白胺酸硼酸；N,N-二氯-β-丙胺酸硼酸；或N-氯-β-丙胺酸硼酸；或其醫藥上可接受之鹽類或酯類。
於另一方面，本文所述包含式(I)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IVA)或(IVB)之單-或二鹵基胺基酸，或其衍生物的組成物，係其中Hal為氯基者。於另一方面，本文所述包含式(I)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IVA)或(IVB)之單-或二鹵基胺基酸或其衍生物的組成物，係其中Hal為溴基或氯基者。
N-鹵化胺基酸及其衍生物，與較佳N-鹵化胺基酸，製備N-鹵化胺基酸之製程的進一步詳述，係經揭示於審查中PCT/US序號PCT/US2006/002875(申請日2006年一月25日)，其全文以引用方式納入本文。用於本文所揭示之抗微生物系統的N-鹵化胺基酸，係其於前述參考審查中申請案指出為較佳者，且該等較佳條件係以引用方式納入本文。
其他抗微生物系統、組成物及方法，包含式(I)之N,N－二鹵基胺基酸A－C(R1 R0 )R(CH2 )n －C(YZ)－X' (I)或其衍生物；其中A為氫、HalNH－或Hal2 N－；Hal為選自由氯基與溴基組成之組群的鹵素；但以氯基為較佳；R為碳碳單鍵或具有三至六個碳原子之二價環烯基；R1 為氫、低碳數烷基或基團－COOH；R0 為氫或低碳數烷基；或R1 與R0 和所接附的碳原子一起形成(C3 －C6 )環烷基環；n為0或1至5之整數；Y為氫、低碳數烷基或－NH2 、－NHHal或－NHal2 ；Z為氫或低碳數烷基；且X'為氫、－COOH、－CONH2 、－SO3 H或－P(＝O)(OH)2 ；若R為二價環烯基，則n為1至(且包括)3，該二價環烯基R或二價自由基－(CH2 )n －係視需要地經－NHHal或－NHal2 取代；該衍生物為醫藥上可接受之鹽類、與低碳數烷醇類所成之酯類、或接附至取代基X'所接附之碳原子的－NH2 基團之低碳數烷醯基衍生物。
於前述分子式之另一方面，R0 為低碳數烷基。於前述分子式之又另一方面，R為碳碳單鍵。
於另一方面，係提供其中該N－鹵基－或N,N－二鹵基胺基酸包含1或2個－NHHal或－NHal2 基團，或其中該N－鹵基－或N,N－二鹵基胺基酸包含1個－NHHal或－NHal2 基團之系統、組成物或方法。於前述之一項變異中，該－NHHal或－NHal2 基團對於基團X'，係位於阿伐、貝他或加瑪位置。於另一方面，A為該－NHHal或－NHal2 。於又另一方面，該－NHHal或－NHal2 基團係接附至二價基R或－(CH2 )n －。於前述之另一方面，Hal為氯基。
於本發明之一方面，該衍生物為醫藥上可接受之鹽類。
於本發明之另一方面，係提供一種系統、組成物及方法，其包含具式(II)之N－鹵化胺基酸Hal2 N－C(R1 R0 )－(CH2 )n －C(YZ)－X (II)或其中Hal2 N－基團係經以HalHN－基團置換者[式(IIA)]，或其衍生物；其中Hal為選自由氯基與溴基所組成之組群的鹵素；R1 為氫、低碳數烷基或基團－COOH；R0 為氫或低碳數烷基；或者R1 及R0 一起與彼等所接附之碳原子形成(C3 －C6 )環烷基環；n為0或1至3之整數；Y為氫、低碳數烷基或－NH2 ；Z為氫或低碳數烷基；且X為－COOH、－SO3 H；該等衍生物係選自由包括醫藥上可接受之鹽類、與低碳數烷醇類所成之酯類、及接附至取代基X所接附之碳原子的－NH2 基團之低碳數烷醯基衍生物所組成之組群。
於又另一方面，係提供一種系統、組成物及方法，其包含具式(II)之N－鹵化胺基酸Hal2 N－C(R1 R0 )－(CH2 )n －C(YZ)－X (II)或其中Hal2 N－基團係經以HalHN－基團置換者[式(IIA)]，或其衍生物；其中Hal為選自由氯基與溴基所組成之組群的鹵素；R1 為氫、低碳數烷基或基團－COOH；R0 為氫或低碳數烷基；n為0或1至3之整數；Y為氫、低碳數烷基或－NH2 ；Z為氫或低碳數烷基；且X為－COOH、－CONH2 、－SO3 H或－SO2 NH2 ；該等衍生物係選自由包括醫藥上可接受之鹽類、與低碳數烷醇類所成之酯類、及接附至取代基X所接附之碳原子的－NH2 基團之低碳數烷醯基衍生物所組成之組群。式(II)中之Hal2 N－基團可經以HalHN－基團置換[式(IIA)]。
於一方面，係提供一種系統、組成物及方法，其包含具式(IVA)或(IVB)之N－鹵化胺基酸Hal2 N－C(R1 R2 )－(CH2 )n －C(YZ)－X (IVA) HalHN－C(R1 R2 )－(CH2 )n －C(YZ)－X (IVB)或其衍生物；其中Hal係選自由氯基與溴基所組成之組群的鹵素；R1 為氫、低碳數烷基或基團－COOH；R2 為低碳數烷基；n為0或1至3之整數；Y為氫、低碳數烷基或－NH2 ；Z為氫或低碳數烷基；且X為－COOH、－SO3 H、－SO2 NH2 ；該衍生物係選自由醫藥上可接受之鹽類、與低碳數烷醇類所成之酯類、及接附至取代基X所接附之碳原子的－NH2 基團之低碳數烷醯基衍生物所組成之組群。於一項變異中，R1 為氫或低碳數烷基；n為0、1或2；Y為氫或低碳數烷基；Z為氫或低碳數烷基；且X為－SO3 H或－SO2 NH2 ；或其衍生物；該衍生物係選自由醫藥上可接受之鹽類、或與低碳數烷醇類所成之酯類所組成的組群。於另一項變異中，Y與Z皆為氫；X為－SO3 H；或該衍生物為醫藥上可接受之鹽類。
於另一項變異中，本發明提供一種抗微生物系統、組成物及方法，其包含使用式(I)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IVA)或(IVB)之鹵化基胺基酸或其衍生物，或使用特殊鹵化胺基酸(或鹵化胺基酸之來源)，結合使用如於審查中PCT/US序號PCT/US2006/002875(申請日2006年一月25日)，其全文以引用方式納入本文，所述之次鹵酸或次鹵酸來源。若於抗微生物系統、組成物及方法中，N－鹵化來源係與次鹵酸來源結合使用，則較佳地存在鹵化胺基酸中之鹵素原子，與存在次鹵酸中之鹵素原子相同。亦即，N－氯化胺基酸將與次氯酸一起使用。例如，N,N－二氯－2,2－二甲基牛磺酸可與次氯酸一起使用。若胺基－受保護之鹵化胺基酸係與次氯酸結合使用，則可於本文所揭示之抗微生物系統、組成物及方法中，釋出未經保護的鹵化胺基酸。此意指，次氯酸存在於組成物中會導致保護基移除，並釋出游離態N－鹵化胺基酸。
本文所述抗微生物化合物之使用，可在以下關鍵的的領域中，用於做為泌尿道感染(UTI)，且尤其是導管－關聯性泌尿道感染(CAUTI)之有效治療：使會令感染繁衍，而可能造成佩戴導管之患者發生菌尿症的細菌生物性薄膜形成之機會減至最低、穿透/根除或減少可能形成之生物薄膜、及幫助導管對抗由於感染及後續生物薄膜形成所導致之結垢與阻塞。該系統亦可用於治療及預防其他微生物感染，例如病毒、酵母或真菌性感染，尤其是該等與細菌性感染締合者。
用於實施本發明之抗微生物化合物，係並非歸被歸類為抗生素者。為本發明之目的，術語“抗生素”係定義為一種由微生物製造的化學物質(例如青霉素)，其能抑制或毀壞容易影響之微生物，或此類化學物質之合成型或半合成型類似物，或衍生物。
本發明之一目的在於，避免過度使用此等傳統的抗生素，雖然彼等可(若希望)有系統地與本發明之系統結合使用。抗微生物化合物及的組成物抗微生物組成物係提供以用於沖洗與塗覆醫療裝置，特別是導管與通入口。
本發明之較佳醫療裝置為，如本文所描述的泌尿導管。
泌尿導管係由通過尿道插入膀胱之管子所組成。於男性，其係經由患者之陰莖末端插入，而於女性，其係經由尿道開口插入。見圖1。
已知最佳的導管係雙內腔Foley導管，為一種常用於手術恢復期住院患者之裝置。Foley導管末端被插入直到其進入膀胱為止。裝置於頂端附近之可膨脹、小的兩側對稱型氣球，當膨脹時可使導管定位。導管末端具有開口，以使尿液流入收集容器中。為有助於重複滴注或沖洗，同時使額外之感染路徑減至最少，可將側邊通入口(例如"T"連接)導入導管路徑中。此等導管可使用間歇性回流沖淨(亦即，將治療組成物從開口向上回沖入膀胱中)。見圖2。
於其中預期需要沖淨或清洗膀胱，例如欲於手術後清除血液與碎片之個案中，可替代使用三內腔Foley導管。此類型導管具有一個額外內腔，從儲存槽流出之液體可通過其而供給入膀胱中，並經由主腔與尿液一起沖出進入容器中。此等導管可使用連續流通沖淨。見圖3。
用於根據本文所述治療之代表性導管，經揭示於美國專利4,245,639及美國專利4,337,775。此等導管具有引流工具(例如導管)，及用於將該引流工具定位於患者膀胱中之工具(例如可膨脹式氣球)。該引流及固定工具具有可能暴露至細菌生物薄膜形成之內與外表面。
一般係將導管經過尿道放置入膀胱內，但於某些個案中，恥骨弓上的留置導尿管係經由位於恥骨上方經手術製作之腹部內開口(stoma)，直接置入膀胱中。
抗微生物組成物：於本發明之一方面，係提供用於以殺生物上(亦即能夠使病原體失活)有效量之抗微生物組成物，處理醫療裝置及/或周圍組織的方法。其量係以mM為單位，等於毫莫耳數每升。於另一方面，係提供醫療裝置已插入患者之前或之後，治療、抑制、減低或預防與醫療裝置相關之感染的方法。
該方法包含將醫療裝置以殺生物上有效量之水性抗微生物組成物處理或與其接觸，該組成物包含：
(A)一種抗微生物化合物，其包含(1)至少一種鹵化胺基酸或鹵化胺基酸來源，視需要地與次鹵酸(HOHal，其中Hal為氯或溴)或次鹵酸來源組合；(2)該鹵化胺基酸為至少一種N－鹵化或N,N－二鹵化胺基酸，單獨或呈組合的；(3)該鹵化胺基酸於該組成物中之濃度範圍介於約1 mM至約1000 mM；及(B)一種水溶液，其包含(1)至少一種選自由氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、溴化鉀、氯化鎂與溴化鎂所組成之群組的鹽組成(鹵化物鹽類)；(2)該組成物之pH值範圍介於約2至約8，較佳為2.6至7.5；(3)該鹽組成(鹵化物鹽類)濃度範圍介於約0至約20 g/L，較佳地約2至約20 g/L含水組成物，更佳地約4至約12 g/L；及視需要地(4)其他組成份，包括酸類、緩衝劑與螯合劑，為有機或無機。
特別的pH值範圍係視欲受治療之病況、構成該組成物之元件與成分及其相對比例、對於所使用化合物之較佳pH值範圍、以及用於特定組成物與其使用方法的其他可變參數而定。
於本發明之某些方面，對於含有N－鹵基胺基酸化合物之組成物，其pH值範圍可介於pH 2至pH 8。於某些變異中，組成物之pH值範圍可介於pH 4至pH 6，介於pH 4.5至pH 5.5，介於pH 2至pH 4，介於pH 2.5至pH 3.5，介於pH 5至pH 8，介於pH 6至pH 7之範圍內，或如所希望者，以最適化該組成物之生物活性者。
對於含有單－鹵基胺基酸(或N－鹵基胺基酸化合物)之組成物，其pH值範圍較佳係介於pH 7至pH 8。於某些條件下，已觀察到此等化合物於較低pH值下進行漸增之歧化反應，轉化成游離態胺類與相對應之二－氯基化合物。
對於包含使用HOBr或HOCl之組成物，該組成物之pH值較佳係介於pH 3.5至pH 7.5，或介於pH 4至pH 7，介於pH 5至pH 6。
於是，視特別的治療應用、特殊病況、構成該組成物之特別元件、包含上述化合物或上述化合物之混合物的組成物之pH值而定，應據此選擇pH值範圍以最適化該組成物功效，如由習於該項技藝人士決定。
如本文所述，鹵化物鹽類為該組成物之視需要組成。亦即，鹵化物鹽類可能存在組成物中，或者鹵化物鹽類可能不存在。於該組成物之一特別方面，鹵化物鹽類可以約0.05 g/L或更高之濃度存在於組成物中。
於另一方面，該方法包含使用該醫療裝置，將上述水溶液投藥予患者。於一種特別變異中，該醫療裝置為導管。
N－鹵化胺基酸來源為一種具有可依其環境釋出N－鹵基胺基酸之能力的組成物。其可為物理性組成物，例如可與該N－鹵化胺基酸相容，而不會被該N－鹵化胺基酸氧化，或不被N－鹵化胺基酸與次鹵酸之組合(若有使用此組合)氧化的N－鹵化胺基酸之載體。此類載體可為非－可氧化性材料，例如可用於與本文所述系統結合，例如用於清潔尿道開口目的之布料。另一種N－鹵化胺基酸來源可包括非－可氧化性微膠囊，其會在與水或含水系統或溶液(例如體液)接觸時，釋出N－鹵化胺基酸。另一種N－鹵化胺基酸來源可為N－鹵化胺基酸前驅物或前藥，其當與水或含水系統或溶液(例如體液)接觸時，釋出N－鹵化胺基酸。較佳之N－鹵化來源係N－鹵化胺基酸，且最佳地係N,N－二氯－2,2－二甲基牛磺酸。
於另一方面，本揭示描述用於與本文所論述之醫療裝置共同使用的抗微生物組成物。
一項患者之較佳裝置治療或醫藥治療，係使用含有抗微生物化合物N,N－二氯－2,2－二甲基牛磺酸之抗微生物組成物。其他較佳之N－鹵化化合物為前文所述，且包含於式(I)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IVA)或(IVB)，或由前述特別化學名所定義者。
一般，於本文所述之系統中，下述申請專利範圍第1項之組成5，及/或組成6之各組成，可以0或約1 mM至約100 mM之濃度存在。
較佳之裝置或處理包含濃度至多500 mM，或至多300 mM，或至多200 mM，或至多150 mM之N－鹵化胺基酸。以其中N－鹵化胺基酸濃度，或N－鹵化胺基酸與次鹵酸之組合濃度(以下稱做“組合濃度”)範圍介於約4 mM至約100 mM(組成物中)的裝置或處理為更佳。於一項變異中，N－鹵化胺基酸濃度或組合濃度範圍介於約10 mM至約70 mM，或約5 mM至約40 mM。於另一項變異中，N－鹵化胺基酸濃度或組合濃度範圍介於約50 mM至約80 mM，或約4 mM至約50 mM。於另一項變異中，N－鹵化胺基酸濃度或組合濃度範圍介於約60 mM至約75 mM，或約30 mM至約500 mM。於另一項變異中，總體或組合濃度(N－鹵化胺基酸與次鹵酸濃度)可介於2 mM至20 mM。
關於鹽成分(鹵化物鹽類)，較佳之無機鹽類為氯化鈉，濃度至多約2%重量百分比，較佳地約0.2至約2%重量百分比，更佳地0.4至約1.2%重量百分比之NaCl，其為約正常或等張食鹽溶液的十分之四至稍高。術語“鹵化物鹽類”與術語“鹽成分”於本文中可互相交換使用，以反映出本文所述之組成物欲達到生物學上或生理學上可接受鹽類濃度事實。於本發明之又另一方面，該水溶液中之無機鹽類濃度為約0.7至約1.0重量%。於前述變異中，該無機鹽類為氯化鈉。若使用N－溴基或N,N－二溴基胺基酸，則較佳地無鹽組成存在，因為N－溴基或N,N－二溴基胺基酸會分解。根據Parker's McGraw－Hill科學與技術術語辭典(S.P.Parker編著，第四版)，“正常食鹽水”、“生理食鹽水”、“生理鹽溶液”係定義為“100毫升中含有0.9克氯化鈉之氯化鈉純水溶液；與體液為等張。”對於不同鹵化物鹽類例如鹵化鋰、鹵化鉀等，該鹽用於製備等張溶液之濃度，可能與水溶液中之氯化鈉濃度不同，以維持本發明溶液之所希望滲透莫耳濃度。
較有效地，裝置可以其中該鹽成分濃度範圍介於約7至約10 g/L組成物之組成物處理。同樣，於最有效之抗微生物治療選擇中，係將患者以其中該鹵化物鹽濃度範為約1至約10g/L或約7至約10g/L(以9g/L為最佳)之抗微生物組成物進行治療。
對於該治療之較佳pH值範圍介於約3.3至約5.5，且甚至更佳地，介於約3.5至約5.0。視其用途而定，pH值可介於約3.5至約4.5，或約3.5至約4.0，3.8至約4.5；4.0至約4.5；4.3至約4.8，或為4.5至約5.0，或為4.8至約5.3，或為5.0至約5.5。該pH值可為介於約2.0至約8.0之廣pH值範圍內的任一pH值範圍(例如2.6至6；6至8等等)。例如，對於具有在導管尖端周圍發生結垢形成危險之患者，以較酸性pH值範圍為較佳，以反制來自磷酸鈣或鎂結晶之結晶沈積。
如前述所揭示，存在醫療裝置或膀胱中或附近區域之細菌會產生脲酶，其係一種將尿素水解呈二氧化碳與二當量氨之酵素。該水解作用使尿液之pH值升高。pH值增加之結果，有利於磷酸鈣與鎂結晶沈積物之形成，其可導致導管之尖端結垢。
緩衝系統： 為反制pH值增加，可使用適當緩衝系統以使pH值保持於較低的範圍。最適緩衝系統與緩衝條件之選擇，為習於該項技藝人士所已知。其可尤其取決於尿液之pH值、尿液中之尿素含量、細菌感染之程度與種類等。然而，一般緩衝劑之含量係以可使導管與膀胱中或周圍的pH值維持在3至6(或3.5至5)之間的量存在本發明的抗微生物組成物中。
包含電解質溶液之緩衝系統實例包括已熟知之緩衝系統，例如克拉克與盧布斯溶液(Clark and Lubs solution)，pH 2.2－4.0(Bower與Bates，J.Res Natn.Bur.Stand.55,197(1955))；貝他,貝他－二甲基戊二酸－NaOH緩衝溶液，pH 3.2－7.0(Stafford,Watson與Rand，BBA 18,318(1955))；醋酸鈉－醋酸緩衝溶液，pH 3.7－5.6；琥珀酸－NaOH緩衝溶液，pH 3.8－6.0(Gomeri，Meth.Enzymol.1,141(1955))；二甲胂酸鈉－HCl緩衝溶液，pH 5.0－7.0(Pumel，Bull.Soc.Chim.Biol.30,129(1948))；Na2 HPO4 －NaH2 PO4 緩衝溶液，pH 5.8－7.0(Gomeri與Sorensons，Meth.Enzymol.1,143(1955))；苯二甲酸氫鉀/HCl，pH 3.0至3.8；苯二甲酸氫鉀/NaOH pH 4.0－6；KH2 PO4 /NaOH，pH 6.0－7.0；及磷酸單鉀/NaOH pH 6.0至8.0；或NaOH/硼酸，pH 7.8至8.0(參見OECD測試化學品之導引“隨pH值變化之水解作用”1981年5月12日登錄，111,pp.10－11)。關於N－鹵基胺基酸之安定性，以較高pH值範圍為較佳，因為於較低pH值下，N－鹵基胺基酸會歧化成N,N－二鹵基胺基酸與去鹵化胺基酸。單獨考量安定性，對於N－鹵基胺基酸之較佳pH值範圍係約7至約8。然而，歧化反應不會干擾N－鹵基胺基酸於本文所揭示之系統、組成物及用途內之使用，因為N,N－二鹵基胺基酸具有較相對應之N－鹵基胺基酸更強的抗微生物功效。然而，若製備套組與托盤，則會需要較長的安定性，則須考慮。關於N,N－二鹵基胺基酸，pH值範圍並不嚴苛，因為此等化合物在更廣之pH值範圍內為安定。
酸類、酯類與鹽類： 較佳之酸類為其以生物學上安全之濃度存在，且與該抗微生物化合物於生物學上相容者。該酸係選自醋酸、苯甲酸、丙酸、草酸、氫氯酸、磷酸、硫酸、硼酸、二伸乙基三胺五乙酸及p-羥基苯甲酸(Paraben)之酯類所組成之群組的成員，或自該酸類所成之生物學上可接受鹽類，為選自檸檬酸鉀、偏磷酸鉀、醋酸鈉及磷酸鈉所組成之群組的成員。
螯合劑： 抗微生物組成物亦可包含生物學上可接受，且於抗微生物化合物存在下為安定之螯合劑，其防止該裝置之結垢(例如因Ca2+ 或Mg2+ 之不可溶鹽類所致)。其他實例包括蘋果酸與麥芽糖醇。
視此等成分之個別特質而定，各此等成分可執行多重功能。例如，單一成分可能具有酸性、緩衝及/或螯合之特性。其他成分之較佳濃度範圍係1至100mM。螯合劑濃度係選擇其中螯合劑可螯合至多約10mM、至多約5mM、至多約2mM或至多約1mM選自由鈣、鎂及其混合物所組成之群組的成員者。
可選用緩衝劑以達到任何對於本文所述系統與組成物之所希望pH值或pH值範圍。例如，對於特別系統係選擇用以將pH值維持介於約3.5至約4.5之緩衝劑組成物。
因為導管表面在生物薄膜形成上扮演重要角色，較佳之裝置表面具有更高親水性，其提供與組織接觸較柔軟的表面，並減低易感染CAUTI及菌尿症之機率。增加表面親水性可藉由(例如)以聚乙烯基吡咯烷酮與聚乙二醇進行之水凝膠－塗佈而達成。
另供選擇地，抗微生物化合物(亦即，N－鹵化胺基酸來源)可合併或包埋入裝置材料中，以使N－鹵化胺基酸可在與含水液體接觸時產生或被活化。而且，可令化合物緩慢地擴散至周圍空間中。或者，其可以一種不活化狀態存在，並藉由與一種存在水溶液中，供給導管之物質進行化學反應而被活化。
視需要地，患者可同時以廣效性或特異性抗生素全身治療，與本發明之方法結合進行治療。
於某些實例中，該裝置包含裝於與該裝置相連之儲存槽中的抗微生物組成物(參見圖3)。一般係將該儲存槽提升高於該裝置本身之位置，例如點滴瓶。
儲存槽可經由配藥導管或裝置(其可具有軟質或硬質管)，接附至該導管裝置。該裝置可以其中儲存槽裝備有抗微生物組成物配藥裝置置於接收生物液體之引流容器中的方式架構。引流容器可以使多數配藥裝置(例如在從該容器排空尿液時)能置入引流容器中的方式架構。較佳之裝置具有位於引流容器之下半部的配藥裝置，且抗微生物組成物可從配藥裝置分配入容器中。儲存槽亦可架構成在將該裝置插入患者膀胱時使導管固定者。
可從本文所述之治療獲得最大助益的導管使用，係使用留置導尿管，例如Foley留置導尿管。或者，該導管亦可為一種間歇性導管。
同樣，可從本文所述之治療獲得助益的患者，為其罹患可能與使用導管相關或無關之感染的患者。實例包括因細菌感染所造成或加劇之間質性膀胱炎，或真菌性膀胱炎、活性不足之膀胱疾病(特別是因神經學上之損傷或失調引起者)、過度活性之膀胱疾病、膀胱控制喪失(例如尿失禁患者)、罹患CAUTI、菌尿症或泌尿道損傷等之患者。
本文所述之裝置可於通過尿道開口插入之前，先以前述之抗微生物組成物處理。某些裝置處理選擇包括沖洗、沖淨、清洗或漂洗該裝置。某些處理選擇包括使用前述組成物膀胱沖洗或滴注入患者之膀胱中。
處理方法之程序：於裝置已被插入患者之前或之後，治療、抑制、減輕或預防存在醫療中或附近之感染的方法，及於裝置已被插入患者之後，預防或治療患者感染的方法，包含下列單獨或組合之個別處理步驟：(a)將該裝置於插入患者之前，或於從患者移除之後，與前述所定義之抗微生物組成物接觸；(b)將該裝置於插入患者之前，或於從患者移除之後，以前述所定義之抗微生物組成物漂洗、浸泡或沖淨；(c)將該裝置於插入患者之後，以前述所定義之抗微生物組成物沖洗，以去除該裝置上之結垢；或(d)通過該裝置將抗微生物組成物滴注入患者膀胱中，以治療或預防膀胱或尿道內襯之真菌、病毒或細菌性感染。
以下描述前述之個別處理步驟。
對於治療、抑制或預防微生物感染之患者的治療，應使用足夠量包含如本文所述組成物之溶液。足夠量意指用於滴注係介於1至100ml而用於沖洗為10至1,000ml之N-鹵化胺基酸濃度或組合濃度劑量範圍，如本文所述對於一次治療程序(例如沖洗或滴注)，或被認為係特別應用所需者。顯然於嚴重感染之個案中，可能必須重複進行此過程以使抗微生物功效達最大。
本發明亦關於經前述抗微生物組成物處理之裝置，或於該裝置已被插入患者之前或之後，治療、抑制、減輕或預防存在醫療中或附近之感染的方法，其包含(a)以殺生物有效量之前述抗微生物組成物處理或接觸該裝置(或通過該裝置處理或接觸患者)，或(b)將前述抗微生物組成物施用於該裝置或通過該裝置投藥予患者。於另一方面，本發明亦關於一種於該裝置已被插入患者之前或之後，治療、抑制、減輕或預防存在醫療中或附近之感染的方法，或一種治療、抑制、減輕或預防患者感染的方法，包含(a)以殺生物有效量之前述抗微生物組成物處理或接觸該裝置(或通過該裝置處理或接觸患者)，或(b)將前述抗微生物組成物施用於該裝置或通過該裝置投藥予患者。
抗微生物組成物溶液用於處理導管裝置之量，應足夠充滿該裝置。此類裝置代表性地具有內部體積介於約1至3mL之範圍。然而，該體積(當然)將隨著該裝置之導管長度與體積而有所差異，其可視個別患者而定。對於諸如膀胱滴注等程序，可能需要較大體積(例如20－100 ml)之如本文所述的抗微生物組成物。
使用抗微生物組成物之前處理：雖然本文所述之醫療處理選擇及本發明之經處理裝置，主要係關於將抗微生物組成物導入已定位之導管中，習於該項技藝人士應了解，接觸到位於插入位置及其附近之患者身體，有助於清除供細菌生長的部位。因此，患者可以本發明組成物治療，且醫療裝置(例如導管)之表面可以本發明組成物預先處理，以預防菌尿症並藉此防止後續可能發生的感染。於一種方法中，醫療裝置最初可以一種組成物處理，然後(於插入後)再以前述之抗微生物處理選擇進行重複、週期性處理。
包裝：本發明亦關於其包括可用於本文所述治療方法之前述抗微生物組成的套組或托盤。例如，此類套組或托盤可包含用於插入、沖洗或滴注目的之預先充滿抗微生物組成物的密閉無菌導管注射器。托盤或套組可包括潤滑劑、經預先包裝之消毒劑補充包、額外的經包裝抗微生物組成物、經預先包裝之酒精擦布等。此外，該套組或托盤可含有指示如何於本文所述之處理中使用該套組或托盤的說明書。
欲治療之微生物：使用經本文所述抗微生物組成處理之導管，可減少由(但不限定於)下列微生物(細菌、病毒與真菌)所造成的菌尿症：金黃色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌與其他葡萄球菌屬物種、大腸桿菌、綠膿假單胞菌、奇異變形桿菌、斯氏普羅登斯菌、假單胞菌屬、腸球菌屬、變形桿菌屬、肺炎克雷伯氏菌、腸桿菌屬物種、念珠菌屬物種、禿髮念珠菌、白色念珠菌、黏質沙雷氏菌、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、摩氏摩根氏菌、糞腸球菌、寡養單胞菌屬(Stenotrophomonas )物種、難辨梭菌、乳桿菌屬物種及其他泌尿病原性微生物、腺病毒與疱疹病毒。
根據本發明揭示處理醫療裝置(例如導管)，或抗微生物性治療患者，包括以前述抗微生物組成物處理該裝置(例如導管)，或通過導管裝置將此類組成物投藥予患者。此類處理包括於使用導管之前先將其進行處理，以及於插入男性或女性患者(成人或孩童)時處理該導管。治療包括任何使本文所述組成物與導管接觸，及經由投藥予患者以本文所述組成物進行抗微生物治療之形式。此類處理之非限制性實例包括，清洗、漂洗、沖淨、滴注與沖洗。該處理亦包括將導管之氣球以抗微生物組成物膨脹。該處理亦包括將患者之膀胱以本文所述組成物進行浸潤。
實施例1 ：用於與導管一起使用之具代表性組成物，包括：
組成物A ：33 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸0.9% NaCl pH 4
組成物B ：33 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸0.4% NaCl pH 4
組成物C ：33 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸0.9% NaCl pH 3.5
組成物D ：20 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸0.9% NaCl pH 2
組成物E ：50 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸0.9% NaCl pH 5 15 mM蘋果酸
組成物F ：100 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸0.9% NaCl pH 7 20 mM磷酸鹽20 mM蘋果酸
組成物G ：100 mM N－氯牛磺酸0.9% NaCl20 mM總體磷酸鈉緩衝液pH 7.5
組成物H ：40 mM N,N－二氯牛磺酸20 mM HOCl 0.9% NaCl 10 mM醋酸－醋酸鈉(pH 4)
組成物I ：40 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸40 mM N－氯2,2－二甲基牛磺酸10 mM磷酸鈉緩衝液(pH 7.5)0.9% NaCl
將組成物A－I製備成溶液之形式。所有溶液皆由純水製得。可於已藉由胺基酸於水溶液中進行鹵化作用而製備得N－鹵化胺基酸後於原位使用之。若於原位使用N－氯2,2－二甲基牛磺酸或N－氯牛磺酸製備溶液，則該原位製備物將必須在高於8之pH值下製得，以確保只形成單－鹵化之化合物。待鹵化作用完成後，可使用緩衝劑將pH值調整為7至8的範圍內，且可添加食鹽水。對於製備含有N,N－二鹵基胺基酸之組成物，確切的pH值並非絕對必要，只要將pH值調整至6或6以下。或者，有些組成物可由呈固體形式之N－鹵化胺基酸(其係經溶解於純水中)製成，且可添加緩衝劑與食鹽水成分。若欲製備具有低食鹽水濃度之組成物，則選用此方法。
實施例2 ：將導管通過女性與男性之尿道插入
以下係描述用於插入導管，及使用抗微生物組成物之一般程序。假設習於該項技藝人士熟練於無菌操作技術及導管操作(包括處理閉塞與知道何時需通告醫師、護士或專業醫療助理)，遂僅描述與本發明相關之步驟。該程序之其他步驟(例如，手部清潔或消毒、導管潤滑、在導管達定位後使導管之氣球膨脹)、安全防護措施(例如，使用無菌手套及如何使用彼等)、對受治療患者之說明(例如，呼吸或放鬆說明)為醫師或護士所熟知。
－使用5－100 ml抗微生物組成物C(如實施例1中所述)清潔尿道開口。
－於插入之整個過程中，將抗微生物組成物溫和地通過導管向上推進，以使尿道在與導管接觸之前先經過消毒。
－隨著導管能通過尿道插入膀胱中，使用1－20 ml抗微生物組成物C溼潤導管。
實施例3 ：打通部份受阻塞(結垢)之泌尿道導管
以下為用於增進通過部份受阻塞導管之流動的導管沖洗程序實例。將導管以組成物沖洗，去除位於導管尖端之結垢(堵塞物)，以使尿液能夠從膀胱引流出。
根據本發明之導管沖淨，可構成一種以前述之抗微生物組成物打通被塞住泌尿導管的程序。假設習於該項技藝人士熟練於無菌操作技術與導管操作(包括處理閉塞及知道何時需通告醫師、護士或專業醫療助理)，遂僅描述該等與本發明相關之步驟。該程序之其他步驟(如何將氣球放氣)、安全防護措施(例如，使用無菌手套及如何使用彼等)、對受治療患者之說明(例如，呼吸或放鬆說明)為醫師或護士所熟知。
下列指示說明可用於以本文所揭示之組成物進行的沖洗程序：－抽取1－100 ml抗微生物組成物A(如實施例1中所述)至注射器中。
－待將導管與引流管分離後，將具有抗微生物組成物之注射器插入導管中。
－將注射器之活塞溫和地推進，以緩慢地將組成物推入導管中。切勿用力將組合物擠入導管中。
－若組合物不容易流入導管，則使用非常小的力量溫和地將活塞拉回，以吸出(抽出)液體。
－待將該抗微生物組成物注入導管後，將注射器從導管移出，並插入連接導管。
－於再連接後檢查管路，看是否有尿液流出。若於10至15分鐘後仍無尿液流出，則重複進行沖洗程序。
實施例4 ：膀胱滴注程序
下列指示可用於以本文所揭示之組成物對患者進行的滴注程序。假設習於該項技藝人士熟練於無菌操作技術與導管操作(包括處理閉塞)，遂僅描述該等與本發明相關之步驟。該程序之其他步驟、安全防護措施(例如，使用無菌手套及如何使用彼等)、對受治療患者之說明(例如，呼吸或放鬆說明)為醫師或護士所熟知。
膀胱滴注(亦稱做膀胱漂洗或浸浴)可助於減輕發炎、感染，或修復膀胱之保護性內襯。於此項治療期間，係使用導管將膀胱充滿本文所述之抗微生物組成物B。該組成物留置於膀胱內一段15－30分鐘之時間。然後將通過尿道排尿，或通過導管從膀胱引流出。可重複進行滴注治療數次，歷時二至三個月。可藉由無菌注射器將20至80 mL之本文所述組成物直接滴注入膀胱中，並令其留置於膀胱內達10至100分鐘。可藉由自發性排空，將該抗微生物組成物排出。建議可每週重複該項治療，直到症狀獲得最大解除為止。之後，可適當地增加每次治療之間期。
實施例5 ：抗微生物組成物之功效：
吾等已設計一種使用傳統微生物學方法建立功能性活體外模式，以分析33 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸存在0.9%食鹽水於pH 3.5下，相較於生理食鹽水於消毒空腔內與空腔外Foley留置導尿管之抗微生物功效。
已使用以下詳述之材料與方法，證明此抗微生物組成物對於覆蓋有大腸桿菌或奇異變形桿菌生物薄膜之Foley導管的有效性：材料： Foley導管，由BARD製造N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸(33 mM)於0.9%食鹽水pH 3.5大腸桿菌ATCC 25922奇異變形桿菌ATCC 29245中和劑液體培養基含有：含有右旋糖、卵磷脂、硫代硫酸鈉、酪蛋白之胰分解產物、Tween80、酵母抽出物、硫酸氫鈉、巰基乙酸鈉、磷酸二氫鉀與溴甲酚紅紫(bromcersol purlpe)之液態培養基營養液體培養基與瓊脂分光光度計N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸破壞生物薄膜形成之能力的評估如下。首先，在有奇異變形桿菌或大腸桿菌存在下，於營養液體培養基中於1－cm－長之導管片段上建立生物薄膜達48小時。接著，將生成生物薄膜之導管片段暴露至33 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸(存在0.9%食鹽水於pH 3.5下)，歷時各種不同長之時間。於該暴露步驟後，將導管片段轉移入1 mL中和劑液體培養基中，以終止反應。然後將0.1 mL(10%)中和劑液體培養基在營養瓊脂平板上塗開，並計數菌落數目。將所獲得之CFU(菌落形成單位)值乘以10，而得每一經處理樣本之正確CFU/mL值。
為計算經處理後殘留在導管片段上之活細菌總量，遂將生成生物薄膜之導管片段，將帶有生物薄膜之導管片轉移入含有新鮮生長培養基之試管中。待令其於搖晃器中於37℃下生長4小時後，於600 nm下讀取光學密度(OD)值。
結果列示於下表。未收集到數據之個案以n.d.表示。
結果： 大腸桿菌感染樣本，但未經處理組具有CFU/mL>>3000菌落且OD6 0 0 ＝0.60
結果： 奇異變形桿菌感染樣本，但未經處理組具有CFU/mL>>3000菌落且OD6 0 0 ＝0.17
於此項研究之條件下，經大腸桿菌及奇異變形桿菌感染48小時，然後以33 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸存在0.9%食鹽水於pH 3.5下處理之Foley導管，顯示具有最小可記錄的CFU/mL細菌。此亦藉由在企圖從經處理導管再培養細菌後，獲得非常低光學密度讀值(平均值為0.075 OD6 0 0 單位，未列出個別數據)之結果顯現。相反地，同樣經感染之導管以生理食鹽水處理，即使經長達120分鐘之處理，(藉由活菌計數及藉由光學密度)仍顯示無抑制作用，反而有明顯的細菌之再生長。因此，本文所述之活體外生物薄膜消毒模式證明33 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸存在0.9%食鹽水於pH 3.5下，相較於生理食鹽水具有顯著的抗微生物特性。
由目測法顯示，生物薄膜在感染期間於導管表面上建立，後續可由33 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸存在0.9%食鹽水於pH 3.5下去除，但是無法由食鹽水去除。
實施例6 ：建立一種用於藉由N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸(DCDMT)清除及預防生物薄膜之活體外模式：
A部份：設立與確認用於活體外產生生物薄膜之系統建立一種利用尺寸14 Foley導管(由NovaCal提供)(其使用無菌操作技術切割及安裝入預先經滅菌之流動系統)的測試系統(圖4)。該系統由五個平行通道組成，每一導管各一個通道。將無菌培養基經由流通斷路補充至該系統，以防止回長入培養基儲存槽中。將整個系統置於37℃培養箱中。待將系統以人造尿液培養基調整30分鐘後，將2.0 ml取自經於37℃下生長於人造尿液培養基中之脲酶陽性大腸桿菌ATCC 25922的過夜培養物之接種物，經由最接近流通斷路(導管膀胱端)的閥導入系統中。測試各接種物以確定脲酶產量。待接種後，將系統維持在靜止狀況(無流動)達兩小時，以使細菌附著於導管。然後開始流動人造尿液培養基，並保持於0.75 ml/min之速率下3天。
起初之實驗係為評估該模式系統中生物薄膜形成之一致性。活細胞計數指出於3天內生物薄膜以108 CFU/cm2 建立在導管之全長上。第5天與第7天之計數仍保持在近乎該程度。決定在第3天進行處理，以防止發生生物薄膜脫落的可能性。
B部份：藉由N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸清除生物薄膜所使用之測試項目為：無菌食鹽水N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸，4 mM，pH 4，0.9重量%之NaCl N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸，40 mM，pH 4，0.9重量%之NaCl
為證明治療功效：將20 ml各處理溶液N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸與無菌對照組溶液，加樣至30ml注射器中，並連接到注射器幫浦。將導管之無菌片段從注射器接附至距離流通斷路最遠的閥(導管之袋端)。為取樣之目的，將此端定為前端 。將幫浦開啟，並將處理以2.0ml/min之速度，通過導管導入達10分鐘。將過量培養基與處理溶液收集於廢棄物容器中。經10分鐘後，將注射器幫浦關閉，並將溶液靜置於導管中30分鐘。然後將溶液通過導管回吸入注射器中，再繼續培養基流動一段30分鐘清洗時間，然後進行導管取樣。
為有效地取樣：將各導管區分成3段(前段、中段、末段)，而對各區段次取樣。使用一個次樣本藉由平板計數測定細菌之群落，藉由以LIVE/DEADBaclightT M 細菌存活率套組(L7012，分子探針(Molecular Probe)，奧瑞岡，USA)染色使用共軛焦雷射顯微鏡(CSLM)分析另一組次樣本，使用掃描式電子顯微鏡(SEM)將第三組樣本成像。
對於活細胞計數，係切出3.0公分之導管片段，並以無菌不鏽鋼棒(使用無菌技術)刮下，置入含有10.0 ml無菌磷酸鹽緩衝食鹽鹽水(PBS)之試管中。然後將試管施予超音波震盪兩分鐘，並將懸浮液渦漩混合一分鐘。藉由系列稀釋於PBS，並使用塗散平板技術進行之平板計數，點算存活(可培養)之細菌數目。結果以CFU/cm2 表示並計算如下：
所刮下之導管片段的內腔表面積，經測定為2.826 cm2 。
結果與數據說明：於3導管上各進行三種處理：一者係以PBS或無菌0.9%食鹽水處理，作為對照組，一者以4mM而一者以40mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸處理。結果列示於表2。從9次處理(包含對各測試項目進行之3個導管片段的3種處理)，計算得Log(CFU/cm2 )。
經顯示，於CBE(蒙他納州立大學生物薄膜工程中心hppt：//www.erc.montana.edu)研發出之泌尿導管模式，為一種有效的泌尿導管模式測試系統。於3天內，大腸桿菌薄膜生長至均一活細胞計數為大約108 cfu/cm2 。於該模式中，此生長於五段測試導管之生物薄膜均一性使能對暴露至存在導管中之不同處理條件的生物薄膜進行比較。
NovaCal的產品，N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸於4mM及40mM下，顯著減少細菌數及生物薄膜之出現(由影像之目測說明)。較高濃度之N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸溶液顯示比較低濃度者顯著地去除更多細菌。
C部份：藉由N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸預防生物薄膜所使用之測試項目為：無菌食鹽水白醋，以蒸餾水稀釋1：3(過濾滅菌)新霉素處方：1 ml溶於1000 ml無菌食鹽水N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸，40 mM，pH 4，0.9重量%之NaCl
對於生物薄膜預防研究，係使用下列連續步驟：第0天： 測試系統(如上詳述)使用尺寸14之Foley導管，利用無菌操作技術切割並安裝入經預先滅菌的流動系統中。將無菌培養基經由流通斷路補充至該系統，以防止回長入培養基儲存槽中。將整個系統置於37℃培養箱中。待將系統以人造尿液培養基調整30分鐘後，將各導管以消毒劑處理。將20.0ml之各處理溶液加樣入30ml注射器中，並連結至注射器幫浦。將導管之無菌區段從注射器接附至距離流通斷路最遠的閥(導管之袋端)。為取樣之目的，將此端定為前端 。將幫浦開啟，並將處理以2.0ml/min之速度，通過導管導入達10分鐘。將過量培養基與處理溶液收集於廢棄物容器中。經10分鐘後，將注射器幫浦關閉，並將溶液靜置於導管中30分鐘。然後將溶液通過導管回吸入注射器中。接著將導管以無菌培養基清洗30分鐘。
僅於第0天： 將得自經於37℃下生長於人造尿液培養基中之脲酶陽性大腸桿菌ATCC 25922的過夜培養物之接種物，經由最接近流通斷路(導管膀胱端)的閥導入系統中。測試各接種物以確定脲酶產量。待接種後，將系統維持在靜止狀況(無流動)達兩小時，以使細菌附著於導管。然後開始流動人造尿液培養基，並保持於0.75 ml/min之速率下。
第1、3及5天： 對於活細胞計數，切出3.0公分之導管片段，並以無菌不鏽鋼棒(使用無菌技術)刮下置入含有10.0 ml無菌PBS之試管中。然後將試管施予超音波震盪兩分鐘，並將懸浮液渦漩混合一分鐘。藉由系列稀釋於PBS，並使用塗散平板技術進行之平板計數，點算存活(可培養)之細菌數目。結果以CFU/cm2 表示並如第一段所述計算得。
第1及3天： 於取樣後，將導管消毒並如上所述以無菌培養基進行清洗。
第2及4天： 將導管消毒並如上所述以無菌培養基進行清洗。未進行採樣。
第5天： 採樣進行顯像，並從導管兩端取樣以供取得活細胞計數數據。
結果與數據說明
如表3及圖5所示，N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸於本實驗之5天實驗期間，顯然可抑制生物薄膜形成。N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸在抑制導管內生物薄膜形成方面，顯出較白醋與新環孢素顯著較佳，特別是第5天以前。
實施例7 ：使用N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸確立於採自患者之導管中的細菌計數減低
所使用之測試項目為：無菌磷酸鹽－緩衝食鹽水(PBS)N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸，40 mM，pH 4，0.9重量%之NaCl患者導管以N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸進行之體外處理
由醫院工作人員從患者取出Foley導管，並置於無菌袋中。於Bozeman Deaconess醫院(BDH)實驗室中，將該導管外部以70%酒精擦拭乾淨。然後將導管於無菌操作下切成3個導管部份(袋端、中段與患者端)。使用尺與剃刀刃將各部份切成3.0公分長。
將設定為對照組之之三段(一段袋端、一段中段與一段患者端)置入無菌PBS中。將三段(一段袋端、一段中段與一段患者端)置於40 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸中。將所有導管段個別於無菌玻璃管中，各以足夠將其完全浸漬之溶液處理30分鐘。待處理後，將各3公分段從處理試管以及PBS處理組管取出，並置入第二支含有無菌PBS的玻璃管中洗滌，以去除處理溶液。然後將各段從試管取出，於無菌操作下切成1.0 cm與2.0 cm小片。將2.0 cm小片置於含有10 ml無菌PBS之管中，渦漩混合、超音波震盪與稀釋以進行存活平板計數。藉由系列稀釋於PBS，並使用塗散平板技術進行之平板計數，點算存活(可培養)之細菌數目。將樣本平佈於血液瓊脂平板上。結果以菌落形成單位/cm2 (CFU/cm2 )表示(計算成2.0 cm長度x 0.25 cm(半徑)x 3.14(pi)＝1.57 cm2 )。將1.0 cm小片置於4%甲醛溶液中。
結果平均而言，以40 mM N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸處理導管片段，相較於以無菌PBS處理，可導致細菌生長達1.8 Log減少。
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雖然已參照如本文所提供之特定具體態樣及實施例揭示本發明，但此等具體態樣與實施例僅欲用於例舉說明具體態樣及實施例，而無意於限定本發明的範圍。因此，各種修改與變更對習於該項技藝人士將是顯而易知；而該等修改與變更係落於本發明範圍內，且亦落入下述之申請專利範圍中。所有於本申請案中所引述之參考文獻(包括專利、報告與參考書)，係以其全文藉由引用方式納入本文。
圖1列述於正通過尿道被插入膀胱之過程中所示出的導管。
圖2列述Foley導管經插入膀胱後的位置之一種態樣。
圖3列述三內腔Foley導管經插入膀胱後的位置之一種態樣，其顯示出儲存槽與無菌容器。
圖4列示用以於活體外製造生物薄膜之建構模式及確認系統，其顯示無菌人工尿液儲存槽與Foley導管。
圖5列示其證明N,N－二氯2,2－二甲基牛磺酸當相較於其他測試溶液時，具有可抑制生物薄膜形成達1、3及5天之能力的生物薄膜預防實驗結果。

Claims (23)

  1. 一種用於治療或預防患者中的微生物感染的水性抗微生物組成物，其包含(a)抗微生物上有效量之至少一種N-鹵化胺基酸或N-鹵化胺基酸衍生物，其中該N-鹵化胺基酸是選自由N,N-二氯-2,2-二甲基牛磺酸、N-氯-2,2-二甲基牛磺酸、N,N-二氯-1,1,2,2-四甲基牛磺酸、N-氯-1,1,2,2-四甲基牛磺酸、N,N-二溴-2,2-二甲基牛磺酸、N-溴-2,2-二甲基牛磺酸、N,N-二溴-1,1,2,2-四甲基牛磺酸、N-溴-1,1,2,2-四甲基牛磺酸、N,N-二氯-2-甲基牛磺酸、N-氯-2-甲基牛磺酸、N,N-二氯-2,2,3,3-四甲基-ß-丙胺酸、N-氯-2,2,3,3-四甲基-ß-丙胺酸、N,N-二氯-3,3-二甲基高牛磺酸、N-氯-3,3-二甲基高牛磺酸、N,N-二氯-2-甲基-2-胺基-乙磺酸、N-氯-2-甲基-2-胺基-乙磺酸、N,N-二氯-1-甲基-乙磺酸、N,N-二氯-1-甲基-乙磺酸、N-氯胺基三亞甲基膦酸、N,N-二溴-2-胺基-5-膦醯戊酸、N-溴-2-胺基-5-膦醯戊酸、N,N-二氯胺基乙基膦酸二酯類、N,N-二氯胺基乙基膦酸二乙酯、N-氯胺基乙基膦酸二酯類、N-氯胺基乙基膦酸二乙酯、N,N-二氯1-胺基-1-甲基乙膦酸、N-氯1-胺基-1-甲基乙膦酸、N,N-二氯1-胺基-2-甲基乙膦酸、N-氯1-胺基-2-甲基乙膦酸、N,N-二氯1-胺基-2-甲基丙膦酸、N-氯1-胺基-2-甲基丙膦酸、N,N-二氯白胺酸膦酸、N-氯白胺酸膦酸、N,N-二氯4-胺基-4-膦醯丁酸、N-氯4-胺基-4-膦醯丁酸、(±)N,N-二氯2-胺基-5-膦醯戊酸、(±)N-氯2-胺基-5-膦醯戊酸、N,N-二氯(+)2-胺基-5-膦醯戊酸、N-氯 (+)2-胺基-5-膦醯戊酸、N,N-二氯d,l-2-胺基-3-膦醯丙酸、N-氯d,l-2-胺基-3-膦醯丙酸、N,N-二氯2-胺基-8-膦醯辛酸、N-氯2-胺基-8-膦醯辛酸、及其醫藥上可接受之鹽或酯所組成之群組；(b)至少一種選自由氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、溴化鉀、氯化鎂、溴化鎂與其混合物所組成之群組的鹵化物鹽；該鹵化物鹽之濃度是0至20g/L的該水性組成物；(c)2至8的pH；及(d)選自由鈣與鎂螯合劑、生物學上可接受之酸與/或其鹽、及其混合物所組成之群組的成分，以使pH維持在介於約2至8的範圍；及視需要地(d)抗微生物上有效量之HOBr或HOCl。
  2. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該鹵化物鹽之濃度是2至20g/L的該水性組成物。
  3. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該鹵化物鹽之濃度是4至12g/L的該水性組成物。
  4. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該生物學上可接受之酸是檸檬酸且該生物學上可接受之鹽為檸檬酸鉀。
  5. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該螯合劑是蘋果酸或麥芽醇，且該生物學上可接受之酸是檸檬酸。
  6. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中在該水性組成物中該N-鹵化胺基酸或N-鹵化胺基酸衍生物之抗微生物上有效量是0.1mM至100mM。
  7. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該pH是2至5。
  8. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該螯合劑之濃度是經選擇以螯合至多達10mM的選自由鈣、鎂及其混合物所組成之群組的成員。
  9. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該生物學上可接受之酸與/或其鹽之濃度是1mM至100mM。
  10. 一種處理裝置的方法，其係用於在使用該裝置前預防菌尿症或CAUTI或相關的真菌或病毒感染，該方法包含：(a)將該裝置與包含下列之水性抗微生物組成物接觸：(1)包含抗微生物上有效量之至少一種N-鹵化胺基酸或N-鹵化胺基酸衍生物之組成物，其中該N-鹵化胺基酸是選自由N,N-二氯-2,2-二甲基牛磺酸、N-氯-2,2-二甲基牛磺酸、N,N-二氯-1,1,2,2-四甲基牛磺酸、N-氯-1,1,2,2-四甲基牛磺酸、N,N-二溴-2,2-二甲基牛磺酸、N-溴-2,2-二甲基牛磺酸、N,N-二溴-1,1,2,2-四甲基牛磺酸、N-溴-1,1,2,2-四甲基牛磺酸、N,N-二氯-2-甲基牛磺酸、N-氯-2-甲基牛磺酸、N,N-二氯-2,2,3,3-四甲基-ß-丙胺酸、N-氯-2,2,3,3-四甲基-ß-丙胺酸、N,N-二氯-3,3-二甲基高牛磺酸、N-氯-3,3-二甲基高牛磺酸、N,N-二氯-2-甲基-2-胺基-乙磺酸、N-氯-2-甲基-2-胺基-乙磺酸、N,N-二氯-1-甲基-乙磺酸、N,N-二氯-1-甲基-乙磺酸、N-氯胺基三亞甲基膦酸、N,N-二溴-2-胺基-5-膦醯戊酸、N-溴-2-胺基-5-膦醯戊酸、N,N-二氯胺基乙基膦酸二酯類、N,N-二氯胺基乙基膦酸二乙酯、N-氯胺基乙基膦酸二 酯類、N-氯胺基乙基膦酸二乙酯、N,N-二氯1-胺基-1-甲基乙膦酸、N-氯1-胺基-1-甲基乙膦酸、N,N-二氯1-胺基-2-甲基乙膦酸、N-氯1-胺基-2-甲基乙膦酸、N,N-二氯1-胺基-2-甲基丙膦酸、N-氯1-胺基-2-甲基丙膦酸、N,N-二氯白胺酸膦酸、N-氯白胺酸膦酸、N,N-二氯4-胺基-4-膦醯丁酸、N-氯4-胺基-4-膦醯丁酸、(±)N,N-二氯2-胺基-5-膦醯戊酸、(±)N-氯2-胺基-5-膦醯戊酸、N,N-二氯(+)2-胺基-5-膦醯戊酸、N-氯(+)2-胺基-5-膦醯戊酸、N,N-二氯d,l-2-胺基-3-膦醯丙酸、N-氯d,l-2-胺基-3-膦醯丙酸、N,N-二氯2-胺基-8-膦醯辛酸、N-氯2-胺基-8-膦醯辛酸、及其醫藥上可接受之鹽或酯所組成之群組；及視需要地(2)至少一種選自由氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、溴化鉀、氯化鎂、溴化鎂及其混合物所組成之群組的鹵化物鹽；該鹵化物鹽之濃度範圍是0.05至20g/L的該水性組成物；(3)2至8的pH；及視需要地(4)抗微生物上有效量之HOBr或HOCl；及(5)選自由鈣與鎂螯合劑、生物學上可接受之酸與/或其鹽、及其混合物所組成之群組的成分，以使pH維持在介於約2至8之範圍；其中將該裝置與該抗微生物組成物接觸造成預防該裝置因生物薄膜及/或結垢引起的堵塞。
  11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該鹵化物鹽之濃度範圍是2至20g/L的該水性組成物。
  12. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該鹵化物鹽 之濃度範圍是4至20g/L的該水性組成物。
  13. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該裝置為導管。
  14. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該N-鹵化胺基酸、或該N-鹵化胺基酸衍生物之抗微生物上有效量為2mM至50mM。
  15. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該鹵化物鹽之濃度為0.1至10g/L。
  16. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該生物學上可接受之酸係選自由以下者所組成之群組的成員：醋酸、苯甲酸、檸檬酸、丙酸、草酸、氫氯酸、磷酸、硫酸、硼酸、二伸乙基三胺五乙酸、與p-羥基苯甲酸(Paraben)之酯類，或該酸之生物學上可接受之鹽形式係選自由以下者所組成之群組：檸檬酸鉀、偏磷酸鉀、醋酸鈉及磷酸鈉。
  17. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該N-鹵化胺基酸、或該N-鹵化胺基酸衍生物與HOBr或HOCL之總抗微生物上有效量為2mM至20mM。
  18. 一種用於在醫療裝置插入患者之前或之後治療、抑制或預防位於該裝置中或附近之微生物感染的組成物，其包含：(A)抗微生物上有效量之至少一種N-鹵化胺基酸或N-鹵化胺基酸衍生物，其中該N-鹵化胺基酸是選自由N,N-二氯-2,2-二甲基牛磺酸、N-氯-2,2-二甲基牛磺酸、N,N-二氯-1,1,2,2-四甲基牛磺酸、N-氯-1,1,2,2-四甲基牛磺酸、N,N- 二溴-2,2-二甲基牛磺酸、N-溴-2,2-二甲基牛磺酸、N,N-二溴-1,1,2,2-四甲基牛磺酸、N-溴-1,1,2,2-四甲基牛磺酸、N,N-二氯-2-甲基牛磺酸、N-氯-2-甲基牛磺酸、N,N-二氯-2,2,3,3-四甲基-ß-丙胺酸、N-氯-2,2,3,3-四甲基-ß-丙胺酸、N,N-二氯-3,3-二甲基高牛磺酸、N-氯-3,3-二甲基高牛磺酸、N,N-二氯-2-甲基-2-胺基-乙磺酸、N-氯-2-甲基-2-胺基-乙磺酸、N,N-二氯-1-甲基-乙磺酸、N,N-二氯-1-甲基-乙磺酸、N-氯胺基三亞甲基膦酸、N,N-二溴-2-胺基-5-膦醯戊酸、N-溴-2-胺基-5-膦醯戊酸、N,N-二氯胺基乙基膦酸二酯類、N,N-二氯胺基乙基膦酸二乙酯、N-氯胺基乙基膦酸二酯類、N-氯胺基乙基膦酸二乙酯、N,N-二氯1-胺基-1-甲基乙膦酸、N-氯1-胺基-1-甲基乙膦酸、N,N-二氯1-胺基-2-甲基乙膦酸、N-氯1-胺基-2-甲基乙膦酸、N,N-二氯1-胺基-2-甲基丙膦酸、N-氯1-胺基-2-甲基丙膦酸、N,N-二氯白胺酸膦酸、N-氯白胺酸膦酸、N,N-二氯4-胺基-4-膦醯丁酸、N-氯4-胺基-4-膦醯丁酸、(±)N,N-二氯2-胺基-5-膦醯戊酸、(±)N-氯2-胺基-5-膦醯戊酸、N,N-二氯(+)2-胺基-5-膦醯戊酸、N-氯(+)2-胺基-5-膦醯戊酸、N,N-二氯d,l-2-胺基-3-膦醯丙酸、N-氯d,l-2-胺基-3-膦醯丙酸、N,N-二氯2-胺基-8-膦醯辛酸、N-氯2-胺基-8-膦醯辛酸、及其醫藥上可接受之鹽或酯所組成之群組；及視需要地(B)至少一種選自由氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、溴化鉀、氯化鎂、溴化鎂與其混合物所組成之群組的鹵化物鹽，該鹵化物鹽之濃度範圍是0.05至20g/L的該組成物； (C)其中該組成物之pH為2.6至7；且(D)其中該N-鹵化胺基酸、或N-鹵化胺基酸衍生物之抗微生物上有效量為1mM至1000mM的該組成物；及視需要地(E)抗微生物上有效量之HOBr或HOCl；及(F)選自由鈣與鎂螯合劑、生物學上可接受之酸與其鹽、及其混合物所組成之群組的成份，以使pH維持在2至6並防止因生物薄膜及/或結垢引起之導管堵塞；且其中該組成物是用於包含單獨的以下處理步驟或其組合的方法中：(a)將該裝置於該裝置插入患者之前或於該裝置從患者取出之後與該組成物接觸；(b)將該裝置於該裝置插入患者之前或於從患者取出之後以該組成物漂洗、浸泡或沖淨；(c)將該裝置於插入患者之後，以該組成物沖洗，以去除該裝置上之結垢；或(d)通過該裝置將該組成物滴注入患者以治療或預防真菌或細菌性感染。
  19. 根據申請專利範圍第18項之組成物，其中該鹵化物鹽之濃度範圍是2至20g/L的該組成物。
  20. 根據申請專利範圍第18項之組成物，其中該鹵化物鹽之濃度範圍是4至12g/L的該組成物。
  21. 根據申請專利範圍第18項之組成物，其中該組成物之pH為2.6至7。
  22. 根據申請專利範圍第18項之組成物，其中該裝置是插入至患者之膀胱中且該方法是用於治療或預防膀胱內襯之真菌或細菌性感染。
  23. 根據申請專利範圍第18項之組成物，其中該螯合劑是蘋果酸或麥芽醇，且該生物學上可接受之酸是檸檬酸。
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