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CN117677409A - 用作抗微生物导管封管溶液的16%柠檬酸钠溶液 - Google Patents

用作抗微生物导管封管溶液的16%柠檬酸钠溶液 Download PDF

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CN117677409A
CN117677409A CN202280051306.2A CN202280051306A CN117677409A CN 117677409 A CN117677409 A CN 117677409A CN 202280051306 A CN202280051306 A CN 202280051306A CN 117677409 A CN117677409 A CN 117677409A
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CN
China
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lock solution
catheter
catheter lock
antimicrobial
citrate
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克里斯蒂安·维洛里奥
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Becton Dickinson and Co
Original Assignee
Becton Dickinson and Co
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Abstract

本文中提供了一种具有抗凝结和抗微生物性质的导管封管溶液，该导管封管溶液包括柠檬酸盐。该柠檬酸盐可以是柠檬酸三钠，并且该导管封管溶液还可以包括用于调节导管封管溶液的pH值的经稀释的酸。在一种构造中，封管溶液是介于15.5％w/v与16.5％w/v之间的柠檬酸盐、注射用水以及任选地酸。导管封管溶液的pH可以介于6.4与7.5之间。

Description

用作抗微生物导管封管溶液的16％柠檬酸钠溶液
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年07月19日提交的、名称为“16％ Sodium Citrate Solutionfor Use as an Antimicrobial Catheter Lock Solution(用作抗微生物导管封管溶液的16％柠檬酸钠溶液)”的美国临时申请序列号63/223,191的优先权，该美国临时申请的全部公开内容通过引用整体合并于本文。
发明的背景技术
发明的领域
本发明涉及将导管维持在基本上没有血液和凝块的条件下。更具体地，本发明涉及柠檬酸盐的溶液来防止反流和维持导管管腔中的通畅性的用途。
相关技术的描述
可以将导管、特别是静脉(intravenous，IV)导管用于将流体(如药物)输注到患者中或从患者取出流体(如血液)。导管可以包括管腔或储存器，该管腔或储存器含有待注射到患者体内或从患者体内去除的流体或药物。在某些构造中，注射端口可以提供有导管。
与导管相关的并发症包括血栓形成、感染和凝固。由于与管腔内或导管尖端部处的纤维蛋白鞘形成有关的血栓并发症，经常会发生导管阻塞。纤维蛋白鞘的形成可能允许细菌粘附到导管管腔的内部，并充当用于导管相关感染的场所。
为了减少与凝固和血栓形成相关的问题，通常在连续使用之间将“封锁(lock)”血管内进入导管。封锁典型地涉及首先用盐水冲洗导管，以将血液和其他物质从导管管腔中去除。在已经冲洗导管之后，然后注射抗凝结溶液(典型地为肝素)、以置换盐水并填充管腔。肝素封管溶液防止血液进入管腔，并主动抑制管腔内的凝固和血栓形成。
在每次使用之后立即将肝素封管溶液立即输注到导管管腔中，并且留在导管内，直到再次接入导管。在下次使用之前，必须从导管中取出肝素封管溶液，以便肝素不被引入患者的体内。在某些情况下，肝素封管溶液按每个导管管腔计包含多达10,000个单位的肝素。将这种量的肝素输注至患者中可能导致大量出血。
然而，即使使用传统的肝素封管溶液，在使用之间由于导管内血液的凝结，导管也可能变得阻塞。因为导管管腔内输注的肝素体积不足、肝素封管溶液从管腔扩散或残留的血液留在管腔内，所以导管内可能存在血液。这可能会导致血栓的形成，并伴随着通畅性的损失和经过导管管腔的流量减少。
仍然需要一种可以提供持久的作用、增加的安全性并且在导管使用之间不需要额外应用的导管封管溶液。
发明内容
因此，本文中提供了一种包括柠檬酸盐的导管封管溶液。在各方面中，柠檬酸盐是柠檬酸钠盐。在另一方面中，柠檬酸盐是柠檬酸三钠。
在各方面中，导管封管溶液还包括酸。在某些方面中，酸是经稀释的酸。在某些方面，该经稀释的酸是经稀释的盐酸(HCl)。
在各方面中，导管封管溶液包括介于约15.5％w/v与约16.5％w/v之间的量的柠檬酸盐。
在各方面中，封管溶液包括介于约0％v/v与约0.7％v/v之间的量的酸。
在某些方面中，导管封管溶液包括16％w/v柠檬酸三钠、注射用水(water-for-injection，WFI)和足以将封管溶液的pH维持在介于约6.4与约7.5之间的量的10％ HCl。
在某些方面中，导管封管溶液不含任何具有抗凝结或抗微生物活性的附加组分。
本文中还提供了一种制备导管封管溶液的方法。该方法包括以下步骤：将柠檬酸盐、优选为柠檬酸三钠溶解在WFI中并添加经稀释的酸、优选为10％ HCl，直到导管封管溶液的pH为介于约6.4与约7.5之间。
本文中还提供了一种导管封管溶液，该导管封管溶液仅包含柠檬酸三钠、注射用水(WFI)和10％HCl。
在各方面中，导管封管溶液仅包含介于约15.5％w/v与约16.5％w/v之间的柠檬酸三钠、WFI和足以将封管溶液的pH维持在介于约6.4与约7.5之间的量的10％ HCl。
本文中还提供了一种制备导管封管溶液的方法。该方法仅包括以下步骤：将柠檬酸三钠溶解在WFI中并添加10％ HCl，直到导管封管溶液的pH在介于约6.4与约7.5之间。
本文中还提供了一种导管封管溶液，该导管封管溶液仅包括约16％w/v柠檬酸三钠、注射用水(WFI)和足以将封管溶液的pH维持在约7的量的10％ HCl。
本文中还提供了一种预填充的注射器，该注射器包括含有如本文中所描述的导管封管溶液的注射器。
本文中还提供了一种导管，该导管包括限定穿过其中的管腔的管，该管腔的至少一部分输注有如本文中所描述的导管封管溶液。
本文中还提供了一种在导管中抑制凝结和微生物活性的方法，该方法包括以下步骤：提供包括限定穿过其中的管腔的管的导管，并且将本文中所描述的导管封管溶液输注至管腔的至少一部分中。
附图说明
图1是包括根据在本文中所描述的封管溶液的一个方面的导管封管溶液的预填充注射器的纵向横截面。
图2A和图2B是示出了用于多种微生物菌株的柠檬酸钠的最低抑制浓度(minimuminhibitory concentration，MIC)的表格。
图3是示出了暴露于不同浓度的柠檬酸钠的革兰氏阳性金黄色葡萄球菌(Gram-positive Staphylococcus aureus)的生长抑制时间表的表格。
图4是示出了暴露于不同浓度的柠檬酸钠的革兰氏阴性铜绿假单胞菌(Gram-negative Pseudomonas aeruginosa)的生长抑制时间表的表格。
图5是示出了暴露于不同浓度的柠檬酸钠的真菌白色念珠菌(fungus Candidaalbicans)的生长抑制时间表的表格。
图6是示出了4％柠檬酸钠在不同时间点对凝结的影响的表格。
具体实施方式
提供以下描述，以使得本领域技术人员能够制造和使用预期用于进行本发明的所描述的各方面。然而，对于本领域技术人员来说，各种变型、等价物、变化和替代仍将是显而易见的。任意和所有这样的变型、变化、等价物和替代都旨在落入本发明的精神和范围内。
本文中提供了一种包括柠檬酸盐、溶剂和经稀释的酸的导管封管溶液。本文中所描述的封管溶液为导管提供通畅性并且显示出抗凝结和抗生素活性。在不受理论约束的情况下，据信柠檬酸盐通过螯合血液中的钙(Ca2+)起抗凝结的作用。这些金属离子对于各种凝结级联反应的正常功能是必需的，例如，在Ca2+、凝结因子V血小板、凝结因子VII血小板、凝结因子IX至IXa、和/或凝结因子XI至XIa的情况下是必需的。通过螯合钙(Ca2+)阻断了级联反应并且抑制了凝结。关于抗微生物活性，同样不希望受到理论的约束，据信柠檬酸盐螯合Ca2+、镁(Mg2+)、锌(Zn2+)和/或铜(Cu2+)，这些都是用于细菌和真菌增殖和存活所需的某些酶的功能所必需的。诸如柠檬酸盐的螯合剂将不同程度地结合至上述元素库。
本文中描述的封管溶液和预填充的注射器还可以使注射器诱导的血液到植入的导管中的反流最小化。本文中描述的封管溶液提供了与典型的肝素类封管相比明显的优点，因为可以避免与使用肝素相关的不良事件，例如肝素诱导的血小板减少症、全身性出血并发症和测试干扰。此外，柠檬酸盐类封管提供了与肝素类溶液相比明显的成本和时间节约。如本文中描述的封管溶液还提供了关于稳定的保质期方面的优点，例如从制造的时间开始至少两年。另外，使用预填充的注射器节省了时间，改进了产品及其交付的无菌性和因此的安全性，并消除了在手动填充期间可能出现污染的可能性。
如本文中所使用的，术语“封管溶液(lock solution或locking solution)”是指注射或以其他方式输注至导管管腔中的溶液，其目的在在于允许大部分溶液留在管腔中，直到期望或需要其进入或重新进入管腔，典型地用于额外的治疗或维护。额外的治疗可以包括，例如，将流体输注至导管管腔或将流体从导管管腔中取出。可以将封管溶液放入导管中以提供短期或长期的保护。优选地，封管溶液可以在管腔中保留持续约一周的期望的时间，并且在各方面中，保留长达约一个月。然而，封管溶液可以每天更换，例如在定期护理或导管的无菌维护期间。可以通过从导管管腔中抽出封管溶液、和用导管内的新的导管封管溶液将导管封闭期望的时间来更换或更新导管。使用本文中描述的封管溶液可以延长导管的寿命，延长封管溶液的所需更换之间的间隔，和/或在患者中抑制感染。
在本文中所使用的术语“导管”是指限定穿过其中的管腔的管，该管可以插入到身体的一部分中、或者提供为与身体或其他生物培养物连通以向其递送流体或从其中去除流体。在各方面中，可以将本文中所描述的导管封管溶液用于在诸如软导管或硬导管的导管中提供抗凝结活性(抑制凝结)和抗微生物活性。
如本文中所使用的，术语“抗凝结活性”是指抑制或防止血液凝结。
如本文中所使用的，术语“抗微生物活性”是指破坏、抑制或防止不希望的微生物的增殖、生长或繁殖，这些微生物例如为需氧和厌氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、波状细菌(undulating bacteria)、螺旋体(spirochetes)、孢子、形成孢子的微生物、酵母菌、真菌、霉菌、病毒、需氧生物、厌氧生物和分枝杆菌。不受限制的，本文中所描述的导管封管溶液可以对以下项具有长达24小时或更长时间的抗微生物活性：革兰氏阳性细菌，诸如金黄色葡萄球菌ATCC 33591(Staphylococcus aureus ATCC 33591)、表皮葡萄球菌ATCC 12228(Staphylococcus epidermidis ATCC 12228)、以及肠球菌ATCC 29212(Enterococcusfaecalis ATCC 29212)；革兰氏阴性细菌，诸如铜绿假单胞菌ATCC 27853(Pseudomonasaeruginosa ATCC 27853)、大肠杆菌ATCC 25922(Escherichia coli ATCC 25922)、以及肺炎克雷伯菌ATCC 13883(Klebsiella pneumoniae ATCC 13883)；以及真菌，诸如白色念珠菌ATCC 10231(Candida albicans ATCC 10231)和耳念珠菌AR#00383(Candida auris AR#00383)。
可以将本文中描述的导管封管溶液用以抑制微生物活性和放置到身体特定部位中的导管的凝结，以允许例如在导尿时从膀胱排出尿液；排出流体收集物；施用静脉流体、药物或产前营养物；血管成形术；血管造影术；球囊造孔术；以及直接测量动脉或静脉中的血压。虽然可以将如本文中描述的导管封管溶液用于抑制任何导管的微生物活性和凝结，但是也可以将该导管封管溶液用于抑制这样的导管的微生物活性和凝结，该导管用于依赖于单独的抽取和返回植入静脉中以允许体外处理血液的导管的血液透析和血液过滤或用于腹膜透析，这依赖于植入腹膜中的单个导管以允许引入和取出透析液以允许原位透析。
通过防止导管管腔内的凝结，如本文中描述的柠檬酸盐封管溶液保持导管内的通畅性。如本文中所使用的，术语“通畅性”是指导管是开放的或未被例如导管管腔内的凝块或纤维蛋白鞘阻塞。
如上文所描述的，封管溶液包括柠檬酸盐。如本文中所使用的，术语“柠檬酸盐”是指柠檬酸的盐。柠檬酸是具有式C6H8O7的三元酸并且被认为是一种弱酸。用于在本文中描述的封管溶液中的合适的柠檬酸盐的示例是钠盐和钾盐。在各方面中，柠檬酸盐是柠檬酸一钠、柠檬酸二钠或柠檬酸三钠。在特别的方面中，柠檬酸盐是柠檬酸三钠。在某些方面，柠檬酸三钠是柠檬酸三钠二水合物，这是可以溶解在溶剂中的柠檬酸三钠的粉末形式。
如上文所描述，相信柠檬酸三钠通过螯合血液中的金属离子(如Ca2+)、中断凝结级联反应而起抗凝结的作用。作为封管溶液，柠檬酸三钠以两种途径起作用、以维持导管通畅性。首先，封管溶液的物理存在防止了血液从患者反流至导管管腔中，降低了管腔凝固或阻塞的风险。其次，在一定程度上任何血液确实反流到导管管腔中，通过中断凝结级联反应，柠檬酸三钠防止了导管管腔中和导管尖端处的凝固。
封管溶液包括柠檬酸盐溶解在其中的溶剂。该溶剂可以是任何生物相容的溶剂。在某些方面中，溶剂是注射用水(WFI)。在各方面中，柠檬酸盐以介于约15.5％与约16.5％重量/体积(w/v，weight per volume)之间的质量/体积浓度包括在溶剂中，包括介于其间的所有子范围和值。如本文中所使用的，术语“约”是指该值的±10％的差异。在各方面中，通过将柠檬酸三钠二水合物以约16％的质量/体积(w/v)溶解在WFI中而制备封管溶液。在非限制性实施例或方面中，封管溶液含有不超过约16.5％的柠檬酸三钠和不少于约15.5％的柠檬酸三钠。
较低浓度(例如，4％w/v)柠檬酸盐的封管溶液、以及较高浓度(例如，30％w/v和46.7％w/v)的封管溶液是已知的。含有约16％w/v柠檬酸盐的封管溶液具有强效的抗微生物效果的有点，同时减少和/或消除与浓度高得多的柠檬酸盐相关的潜在不良事件，诸如可能导致整体抗凝结的低钙血症。此外，本文中描述的柠檬酸盐的浓度可以减轻和/或消除使用肝素的需求，该肝素没有抗微生物性质，并且肝素的使用可能导致肝素诱导的血小板减少症和全身性肝素化/全身性抗凝结。
封管溶液还可以包含经稀释的酸，以调节溶液的pH。经稀释的酸可以是任何生物相容的有机酸或无机酸。在各方面中，经稀释的酸是10％的盐酸(HCl)。在各方面中，封管溶液包含介于约0与约0.7％v/v之间的经稀释的酸，包含介于其间的所有子范围和值。在各方面中，封管溶液包含介于约0与约0.7％v/v的10％ HCl。在各方面中，封管溶液包含约0.11％v/v的酸(在HCl方面中)。在非限制性实施例或方面中，封管溶液包含足以将封管溶液的pH维持在约6.4至约7.5之间的范围内的量的酸、任选地经稀释的酸、任选地10％ HCl。本领域技术人员将理解，可以调整经稀释的酸的量以实现介于约6.4与约7.5之间的封管溶液的优选pH。
在本文中描述的封管溶液的特定方面，溶液包含介于约15.5％w/v至约16.5％w/v的在WFI中的柠檬酸三钠，并且封管溶液具有介于约6.4与约7.5之间的pH值，在一些方面介于约6.54与约7.25之间，包括介于其间的所有子范围。在一些方面，封管溶液的pH在制备预填充的注射器期间递送至注射器时介于约6.57与约7.16之间，包括介于其间的所有子范围。在一些方面中，封管溶液的pH在制备预填充的注射器期间递送至注射器时为约6.87。
在各方面中，介于约0与约0.7％v/v之间、任选地0.11％v/v的10％ HCl包含在封管溶液中。在一些方面中，封管溶液包含约16％w/v的在WFI中的柠檬酸三钠二水合物和充分稀释的(例如10％)HCl，以提供具有约6.9的pH的封管溶液。在一些方面中，封管溶液包含约16％w/v的在WFI中的柠檬酸三钠和0.11％v/v的经稀释的(例如，10％)HCl，以提供具有pH为7的封管溶液。在其他方面，封管溶液包含柠檬酸三钠、WFI以及任选的HCl以提供所需的pH，并且不包含额外的抗凝结或抗微生物添加剂。在各方面中，导管封管溶液不含赋形剂。在某些方面，导管封管溶液不含乙醇(alcohol)、甘油、聚乙二醇、柠檬酸和/或聚山梨酸酯。在各方面中，导管封管溶液不含除柠檬酸盐、WFI和任选的HCl之外的任何组分。
本文中还提供了一种包括如上文描述的封管溶液的输液设备。在各方面中，输液设备是包含如上文描述的封管溶液的预填充的注射器。在各方面中，预填充的注射器包括远端、近端和在近端与远端之间限定储存器的筒体。预填充的注射器包括位于近端的柱塞和位于远端的连接器，该连接器被配置为连接到导管、其他无针连接器、Y形位置等。在各方面中，在预填充的注射器的远端处的连接器是凸鲁尔连接器或凹鲁尔连接器。参考图1，示出了如上文描述的包括导管封管溶液20的预填充的注射器10。预填充的注射器10包括筒体12、柱塞杆10、止挡件16和鲁尔连接器18。在某些方面中，预填充的注射器10由聚丙烯形成。在特定方面中，筒体10、柱塞杆10和顶端盖(未示出)中的一者或多者由聚丙烯形成。在各方面中，预填充的注射器10的止挡件16是弹性止挡件。
在各方面中，将预填充的注射器10设计或配置成在用本文中描述的封管溶液冲洗完成时减少或防止血液反流至导管中的情况。在各方面中，预填充的注射器10被配置成使得柱塞杆10比典型的柱塞杆短，从而基本上或完全防止在输注封管溶液20之后对止挡件16的压缩。在其他方面中，将止挡件16设计或配置成使得止挡件的鼻部与管的邻近鲁尔连接器18的远端接触并阻塞开口，从而防止真空并因此的血液到导管中的反流。
本文中还提供了一种封管导管的方法，该方法包括将上文描述的封管溶液输注到导管管腔中的步骤。在各方面中，该方法还包括在输注封管溶液之前冲洗导管管腔的步骤。
在各方面中，该方法包括以下步骤：提供具有内表面和外表面的导管，并将导管封管溶液输注至内表面的至少一部分中。优选地，将封管溶液输注到内表面中，从而基本上填充内表面。可以用本文中描述的导管封管溶液填充的导管的内表面的非限制性实例包括管腔、相关的管、柱塞、盖和扩展套件。能够用本文中描述的导管封管溶液涂覆或填充的其他设备包括血管通路设备以及无针通路设备的内管腔。可以通过本领域技术人员公知的任何常规方法如浸泡、喷洒或注射来输注封管溶液，例如且不受限制地，使用本文中描述的预填充的注射器。
当将上文描述的封管溶液输注至导管的内表面中时，可以注射足够量的封管溶液，以填充或基本上填充导管的内部体积/空间，以及任何连接的通路设备的任何相邻表面或管腔。替代地，可以将小于填充导管所需的流体量的体积输注至内表面中。例如，可以将足够量的封管溶液输注至导管，以填充例如导管的内部体积的80％至250％，包括介于其间的所有子范围和百分比。在另一方面中，可以输注大于导管的内部体积的量。例如，可以将大于导管的内部体积的量的封管溶液输注至管腔中。与肝素类封管溶液不同，可以利用这种溢流，而不负面地影响患者的凝固系统。可以将封管溶液输注或冲洗到导管中介于1与1000次之间，包括其间的所有子范围和数值。
如上文描述的，封管导管的方法有效地防止血液从患者反流到其中输注或引入封管溶液的导管的管腔中。此外，封管溶液减少了凝块形成的出现或防止了凝块形成，保持导管通畅。
本文中还提供了一种制备上文描述的导管封管溶液的方法。导管封管溶液可以通过在室温下简单混合上述组分来制备，以提供抗凝结和抗微生物活性。在其它方面中，以批量制备溶液并将其装载到注射器中，以制备可以分配和储存直到需要时的预填充的注射器。
本文中还提供了一种包括限定穿过其中的管腔的管的导管，该管腔在插入患者体内之前预填充有上文描述的导管封管溶液。
实施例
实施例1
用柠檬酸钠对不同微生物的样品进行体外试验，以确定用于这些微生物的柠檬酸钠(在pH 6.4-7.5下)的最小抑制浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)。如本文中所使用的，“MIC”是指能够明显抑制微生物生长的柠檬酸钠的最低浓度(％w/v)。试验按照以下项中的规定执行：“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria That Grow Aerobically,11th Edition,Clinical and LaboratoryStandards Institute(2018)[用于需氧生长细菌的稀释抗微生物敏感性试验方法，第11版，临床和实验室标准研究所(2018年)]”；“Methods for Determining BactericidalActivity of Antimicrobial Agents’Approved Guideline.Vol.12,No.9,Clinical andLaboratory Standards Institute(1999)[用于确定经批准的指南的抗微生物剂杀菌活性的方法，第12卷，第9期，临床和实验室标准研究所(1999年)]；以及“Development of InVitro Susceptibility Testing Criteria and Quality Control Parameters；ApprovedGuideline-Second Edition,Vol.21,No.7,Clinical and Laboratory StandardsInstitute(2001)[体外药敏试验标准和质量控制参数的发展；经批准的指南-第二版，第21卷，第7期，临床和实验室标准研究所(2001年)]。
对于MIC测定，将柠檬酸钠重组稀释到不同的周转储存浓度(去离子水中的8％、10％、12％、14％、16％、20％、24％和28％)，并且转移到圆底96孔微稀释板中。革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌和酵母菌各三株分别获得自美国模式培养物集存库(AmericanTissue Type Collection，ATCC)或疾病控制中心抗生素耐药性(Centers for DiseaseControl Antibiotic Resistant，CDC AR)分离库。培养物在胰蛋白酶大豆琼脂(Trypticase Soy Agar，TSA，用于细菌)或沙氏葡萄糖琼脂(Sabouraud Dextrose Agar，SDA，用于酵母菌)上生长，并在暴露于柠檬酸钠期间在穆勒-辛顿培养基(Mueller HintonBroth)中悬浮至最终细胞密度约为5×105CFU/mL。在35±2℃下温育24±2h(细菌)或44±4h(酵母菌)后，肉眼检查微量稀释板是否存在生长或抑制生长。试验重复进行，结果在图2A和图2B中示出。
可以理解的是，显示了MIC，因此认为没有必要进行更高浓度的试验，因为如果例如4％的柠檬酸钠是用于给定微生物的MIC，那么16％将至少是同样有效的。对每个被评估的细菌运行三(3)次重复，并且对每个被评估的真菌运行四(4)次重复，使用针对真菌的两(2)种不同的生长介质。在确定用于上述微生物的柠檬酸钠水溶液的MIC时，重复次数确保了可信度。如图2A和图2B所示，16％w/v柠檬酸钠将会防止革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌、以及酵母菌的生长和增殖。
实施例2
用不同浓度的柠檬酸钠对金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性细菌)(图3)、铜绿假单胞菌(革兰氏阴性细菌)(图4)、以及酵母菌和白色念珠菌(图5)进行体外试验。试验按照以下项中的规定执行：“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria That Grow Aerobically,11th Edition,Clinical and Laboratory StandardsInstitute(2018)[用于需氧生长细菌的稀释抗微生物敏感性试验方法，第11版，临床和实验室标准研究所(2018年)]”；“Methods for Determining Bactericidal Activity ofAntimicrobial Agents’Approved Guideline.Vol.12,No.9,Clinical and LaboratoryStandards Institute(1999)[用于确定经批准的指南的抗微生物剂杀菌活性的方法，第12卷，第9期，临床和实验室标准研究所(1999年)]；以及“Development of In VitroSusceptibility Testing Criteria and Quality Control Parameters；ApprovedGuideline-Second Edition,Vol.21,No.7,Clinical and Laboratory StandardsInstitute(2001)[体外药敏试验标准和质量控制参数的发展；经批准的指南-第二版，第21卷，第7期，临床和实验室标准研究所(2001年)]。简而言之，使用纯水配制柠檬酸三钠盐，如果需要的话，用盐酸调节pH，以提供具有介于6.4与7.5之间的pH的组合物。关于图3，数据显示柠檬酸钠在6％(w/v)、8％(w/v)和10％(w/v)的浓度时，金黄色葡萄球菌在24小时内没有生长，并且事实上，观察到了细菌数量的减少。因此，预计16％(w/v)的三钠/柠檬酸钠将在长达24小时的时间内防止金黄色葡萄球菌和类似的革兰氏阳性细菌的生长。数据表明，将细菌暴露于柠檬酸钠水溶液的时间越长，细菌数量将减少的可能性就越大。因此，预计生长抑制和可能的根除可能发生超过24小时。
关于图4，数据显示柠檬酸钠在10％(w/v)、12％(w/v)和14％(w/v)的浓度时，铜绿假单胞菌在24小时内没有生长，并且事实上，观察到了细菌数量的减少。因此，预计16％(w/v)的三钠/柠檬酸钠将在长达24小时的时间内防止铜绿假单胞菌和类似的革兰氏阴性细菌的生长。数据表明，将细菌暴露于柠檬酸钠水溶液中的时间越长，细菌数量将减少的可能性就越大。因此，预计生长抑制和可能的根除可能的发生超过24小时。
参考图5，数据显示柠檬酸钠在2％(w/v)、4％(w/v)和6％(w/v)的浓度时，白色念珠菌在24小时内没有生长。因此，预计16％(w/v)三钠/柠檬酸钠将在长达24小时的时间内防止白色念珠菌和类似的酵母菌的生长。
实施例3
使用超过两年的全人血，将4％柠檬酸钠溶液的抗凝作用体外测量为活化凝固时间(activated clotting time，ACT)。使用凝血和血小板功能分析仪(Sienco公司，波德尔分校(Boulder CO))确定4％柠檬酸钠封管溶液对全血的抗凝效果，该分析仪可以通过监测止血期间血液样品中发生的机械变化来计算凝块形成的开始时间。该机械装置是在血液样品中上下移动的管状探头。随着样品经历凝固的不同阶段，电子线路(换能器)检测到阻力的增加。这会产生一系列由微型计算机处理的电子信号。输出的是凝块形成的总时间，其中血液比最初地引入更粘稠。
图6中呈现出的数据证明了，4％(w/v)三钠柠檬酸具有抗凝结作用，因为与对照组(无溶液和盐水)相比，用于凝块形成所需的时间更长。因此，在16％(w/v)的三钠柠檬酸钠时，由于可用于螯合钙的柠檬酸盐的浓度和量更大，从而延长了凝结级联反应，因此能够产生更深远的影响。
虽然已经按照以上详细描述描述了本发明，但是本领域普通技术人员将理解的是，可以在本发明的精神范围内进行改变。因此，上述内容不应被认为是限制性的，并且本发明的范围由所附权利要求限定。

Claims (18)

1.一种抗微生物导管封管溶液，所述抗微生物导管封管溶液包括：
约15.5％w/v至约16.5％w/v的柠檬酸盐；
注射用水；以及任选地，
酸，
其中，所述导管封管溶液的pH介于约6.4与约7.5之间，并且
其中，所述导管封管溶液不含任何具有抗凝结或抗微生物活性的附加组分。
2.根据权利要求1所述的抗微生物导管封管溶液，其中，所述柠檬酸盐是柠檬酸钠盐。
3.根据权利要求1所述的抗微生物导管封管溶液，其中，所述柠檬酸盐是柠檬酸三钠。
4.根据权利要求1所述的抗微生物导管封管溶液，其中，所述导管封管溶液还包括酸。
5.根据权利要求4所述的抗微生物导管封管溶液，其中，所述酸是经稀释的酸。
6.根据权利要求5所述的抗微生物导管封管溶液，其中，所述经稀释的酸是经稀释的盐酸(HCl)。
7.根据权利要求6所述的抗微生物导管封管溶液，其中，所述导管封管溶液包括介于约0.1％v/v与约0.7％v/v之间的量的酸。
8.根据权利要求1所述的抗微生物导管封管溶液，其中，所述柠檬酸盐包括柠檬酸三钠二水合物。
9.根据权利要求1所述的抗微生物导管封管溶液，其中，所述导管封管溶液包括约16％w/v柠檬酸三钠、注射用水(WFI)和约0.7％v/v的10％HCl。
10.根据权利要求1所述的抗微生物导管封管溶液，其中，所述导管封管溶液不含赋形剂。
11.根据权利要求1所述的抗微生物导管封管溶液，其中，所述导管封管溶液不含对羟基苯甲酸酯、乙醇、甘油、聚乙二醇、柠檬酸和/或聚山梨酸酯。
12.一种制备根据权利要求1所述的抗微生物导管封管溶液的方法，所述方法由以下步骤构成：将柠檬酸盐溶解在注射用水(WFI)中，并且任选地添加酸，直到所述导管封管溶液的pH介于约6.4与约7.5之间。
13.一种预填充的注射器，所述预填充的注射器包括含有根据权利要求1所述的抗微生物导管封管溶液的注射器。
14.一种导管，所述导管包括限定穿过其中的管腔的管，其中，所述管腔的至少一部分输注有根据权利要求1所述的抗微生物导管封管溶液。
15.一种在导管中抑制凝结和微生物活性的方法，所述方法包括：
提供导管，所述导管包括限定穿过其中的管腔的管；以及
将根据权利要求1所述的抗微生物导管封管溶液输注至所述导管的管腔的至少一部分中。
16.一种抗微生物导管封管溶液，所述抗微生物导管封管溶液由以下构成：
约15.5％w/v至约16.5％w/v的柠檬酸三钠；
注射用水(WFI)；以及
约0.0％v/v至约0.7％v/v的10％HCl，
其中，所述导管封管溶液具有介于约6.4与约7.5之间的pH。
17.一种抗微生物导管封管溶液，所述抗微生物导管封管溶液由以下构成：
约16％w/v的柠檬酸三钠；
注射用水(WFI)；以及
约0.7％v/v的10％HCl，
其中，所述导管封管溶液具有约7的pH。
18.根据权利要求17所述的抗微生物导管封管溶液，其中，所述10％HCl包含在0.11％v/v的量中。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6166007A (en) * 1998-07-02 2000-12-26 Sodemann; Klaus Antimicrobial locks comprising taurinamide derivatives and carboxylic acids and/or salts thereof
WO2000010385A1 (en) * 1998-08-25 2000-03-02 Ash Medical Systems, Inc. Method of enhancing catheter patency using a citrate salt catheter lock solution
EP1948154A1 (en) * 2005-10-06 2008-07-30 Novabay Pharmaceuticals, Inc. System and method for the prevention of bacterial and fungal infections including urinary tract infections (uti) using n-halogenated amino acids
US9248093B2 (en) * 2009-06-11 2016-02-02 Becton, Dickinson And Company Catheter locking solution having antimicrobial and anticoagulation properties
US8951577B2 (en) * 2010-08-03 2015-02-10 Teleflex Medical Incorporated Antimicrobial hydrochloric acid catheter lock solution and method of use
JP7138702B2 (ja) * 2017-09-22 2022-09-16 ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー カテーテルロック溶液としての使用のための４％クエン酸三ナトリウム溶液

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