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TWI422371B - 含有具血小板生成素受體激動劑作用之光學活性化合物之醫藥組成物及其中間體 - Google Patents

含有具血小板生成素受體激動劑作用之光學活性化合物之醫藥組成物及其中間體 Download PDF

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TWI422371B
TWI422371B TW097128751A TW97128751A TWI422371B TW I422371 B TWI422371 B TW I422371B TW 097128751 A TW097128751 A TW 097128751A TW 97128751 A TW97128751 A TW 97128751A TW I422371 B TWI422371 B TW I422371B
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TW097128751A
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高山正己
黑瀨規之
Original Assignee
鹽野義製藥股份有限公司
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Description

含有具血小板生成素受體激動劑作用之光學活性化合物之醫藥組成物及其中間體
本發明為有關以具有血小板生成素受體激動劑作用之光學活性4-苯基噻唑衍生物為有效成分含有之醫藥組成物。
血小板生成素為由332個胺基酸而成之多肽細胞因子，仲介受體而刺激巨核球細胞之分化、增殖來亢進血小板產生，故期待為對血小板減少症等伴隨血小板數之異常之血液疾病之病態之藥劑。編碼血小板生成素受體之基因之鹼基序列記載於非專利文獻1。於專利文獻1及專利文獻2已知對血小板生成素受體具有親和性之低分子胜肽，但這些胜肽衍生物之經口投與一般不實用。
對血小板生成素受體具有親和性之低分子化合物，於專利文獻3及專利文獻4有1,4-苯并噻吖庚因衍生物，於專利文獻5有1-吖萘衍生物，於專利文獻6~21有1,3-噻唑衍生物等之記載。
【專利文獻1】特開平10-72492號公報【專利文獻2】國際公開第96/40750號小冊【專利文獻3】特開平11-1477號公報【專利文獻4】特開平11-152276號公報【專利文獻5】國際公開第00/35446號小冊【專利文獻6】特開平10-287634號公報【專利文獻7】國際公開第01/07423號小冊【專利文獻8】國際公開第01/53267號小冊 【專利文獻9】國際公開第02/059099號小冊【專利文獻10】國際公開第02/059100號小冊【專利文獻11】國際公開第02/062775號小冊【專利文獻12】國際公開第2003/062233號小冊【專利文獻13】國際公開第2004/029049號小冊【專利文獻14】國際公開第2005/007651號小冊【專利文獻15】國際公開第2005/014561號小冊【專利文獻16】特開2005-47905號公報【專利文獻17】特開2006-219480號公報【專利文獻18】特開2006-219481號公報【專利文獻19】國際公開第2007/004038號小冊【專利文獻20】國際公開第2007/036709號小冊【專利文獻21】國際公開第2007/054783號小冊
【非專利文獻1】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992年，第89卷，p. 5640-5644
創製含有以具有血小板生成素受體激動劑作用之光學活性4-苯基噻唑衍生物為有效成分之醫藥組成物，提供可經口投與之血小板產生調節劑。
鑑此本發明者等反復致力檢討之結果，發現含有以呈示優異血小板生成素受體激動活性、高經口吸收性及/或高活體 內活性之如下示光學活性4-苯基噻唑衍生物為有效成分之醫藥組成物、安定性高及/或高純度之結晶、及有用中間體及其結晶。
也即本發明為：1)一種醫藥組成物，內含如下式(I)光學活性化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物為有效成分：
(式中R1 為鹵原子或C1-C3烷氧基；R2 為C1-C8烷基；R3 為C1-C8烷基；R4 及R5 各自獨立為氟原子或氯原子；R6 為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；*乃示所附碳原子為不對稱碳)。
更有關如下示2)~23)：2)如1)記載之醫藥組成物，其中R1 為甲氧基。
3)如1)或2)記載之醫藥組成物，其中R4 及R5 皆為氯原子。
4)如1)~3)中任一項記載之醫藥組成物，其中R6 為甲基。
5)如1)記載之醫藥組成物，其中R1 為甲氧基，R4 及R5 皆為氯原子，R6 為甲基。
6)如1)~5)中任一項記載之醫藥組成物，其係血小板生成素受體作用藥。
7)如1)~5)中任一項記載之醫藥組成物，其係血小板產生 調節劑。
8)一種如下式(I)光學活性化合物，其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物之使用，
(式中R1 為鹵原子或C1-C3烷氧基；R2 為C1-C8烷基；R3 為C1-C8烷基；R4 及R5 各自獨立為氟原子或氯原子；R6 為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；*乃示所附碳原子為不對稱碳)，其係用以製造調節血小板產生之醫藥。
9)一種調節哺乳動物之血小板產生之方法，其係將如下式(I)光學活性化合物，其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物之治療有效量投與包括包括人等哺乳動物：
(式中R1 為鹵原子或C1-C3烷氧基；R2 為C1-C8烷基；R3 為C1-C8烷基；R4 及R5 各自獨立為氟原子或氯原子；R6 為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；*乃示所附碳原子為不對稱碳)。
10)粉末X線繞射之主峰之繞射角2θ為4.2,6.4,12.3,13.2,23.6,23.8,24.7度之(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基庚基)苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸之結晶。
11)粉末X線繞射之主峰之繞射角2θ為17.8,21.1, 22.5,23.3,24.1,24.4度之(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1-己氧乙基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸之結晶。
12)粉末X線繞射之主峰之繞射角2θ為13.6,16.1,21.2,23.4,24.5度之(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2,2-二甲基-1-丙氧丙基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸之結晶。
13)一種醫藥組成物，其係以如10)~12)中任一項記載之光學活性化合物之結晶、其製藥容許鹽之結晶、或彼等之溶劑合物之結晶為有效成分含有。
14)如13)記載之醫藥組成物，其係血小板生成素受體作用藥。
15)如14)記載之醫藥組成物血小板產生調節劑。
16)如10)~12)中任一項記載之結晶之使用，用以製造調節血小板產生之醫藥。
17)一種調節哺乳動物之血小板產生之方法，其係將如10)~12)中任一項記載之結晶之治療有效果量投與包括人等哺乳動物。
18)粉末X線繞射之主峰之繞射角2θ為10.3,17.7,18.2,18.5,23.1度之(S)-4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基庚基)苯基]噻唑-2-基胺之結晶。
19)粉末X線繞射之主峰之繞射角2θ為12.5,13.0,13.6,16.4,23.0,24.3度之(S)-(-)-4-[3-(1-己氧乙基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺之結晶。
20)粉末X線繞射之主峰之繞射角2θ為8.1,16.3,19.2,20.0,24.8,39.0度之3-(4-羧基-2.6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯之結晶。
21)一種式(I)光學活性化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，作為血小板產生調節劑。
22)一種式(I)光學活性化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，用於調節血小板產生。
23)如21)或22)記載之光學活性化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，其中R1 為甲氧基。
24)如21)或22)記載之光學活性化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，其中R4 及R5 皆為氯原子。
25)如1)~3)中任一項記載之光學活性化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，其中R6 為甲基。
26)如21)記載之光學活性化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，其中R1 為甲氧基，R4 及R5 皆為氯原子，R6 為甲基。
以下說明各用語之意義。各用語於本說明書中，以統一意義使用、單獨使用、或其他用語組合使用時，也以同一意義使用。
本說明書中，「鹵原子」為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。以氟原子、氯原子、及溴原子較佳。
本說明書中，「烷基」包含碳原子數1~8之直鏈或分枝鏈之1價之烴基。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊
基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等。宜C1-C6烷基。尤宜C1-C4烷基。特指定碳數時，乃指其數範圍之碳數之「烷基」。
本說明書中，「烷氧基」可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、異己氧基、2-己氧基、3-己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。宜C1-C6烷氧基。尤宜C1-C4烷氧基。特指定碳數時，乃指其數之範圍之碳數之「烷氧基」。
本說明書化學式中，*乃示所附碳原子為不對稱碳。*所附化合物乃示*所附碳原子之絕對組態為R組態之光學異構物或S組態之光學異構物。例如式(I)所所示光學活性化合物包含R組態之光學異構物((R)-I))或S組態之光學異構物((S)-I))。
本說明書中，「血小板產生調節劑」包括對血小板減少症((造血幹細胞移植(骨髓移植等)等後之血小板減少、化學療法後之血小板減少、再生不良性貧血、骨髓異形成症候群、特發性血小板減少性紫斑病等後天性血小板減少症、血小板生成素缺損症等先天性血小板減少症、病毒肺炎(C型肝炎等)、其其他肝疾病(肝硬變等))等伴隨血小板數異常之血液疾病之病態之藥劑。例如可對造血器腫瘤、固形腫瘤等投與 抗癌劑所致血小板數異常之治療及/或預防使用。因抗癌劑之投與而血小板數減少時可作為治療劑，預測因抗癌劑投與而血小板數減少時可作為預防劑使用。心血管系(心臟血管等)之外科手術而預測血小板減少時，可作為治療劑及/或預防劑使用。
本說明書中，「調節血小板產生」包含：1)使減少之血小板數增加、2)使可能將要減少之血小板數獲得維持、3)使血小板數之減少度低下。
式(I)所示化合物之R1 ~R6 之適宜取代基群如(Ia)~(In)所示。以彼等可能組合之化合物較佳。
R1 以(Ia)鹵原子或C1-C3烷氧基較佳，更以(Ib)氟原子或甲氧基較適宜，(Ic)甲氧基最適宜。
R2 以(Id)C1-C8烷基較佳，更以(Ie)C1-C6烷基較適宜。
R3 以(If)C1-C8烷基較佳，更以(Ig)C1-C6烷基較適宜。
R4 及R5 皆同，以(Ih)氟原子又氯原子較佳，更以(Ii)氯原子較適宜。
R6 以(Ij)C1-C3烷基或C1-C3烷氧基較佳，更以(Ik)C1-C3烷基較適宜，以(Il)甲基最適宜。
光學異構物之旋光度以(Im)(+)或(-)較佳，更以(In)(-)較適宜。
又式(I)所示光學活性化合物，以如下光學活性化合物較佳。
(式中Me為甲基；*乃示所附碳原子為不對稱碳)
具有強力血小板生成素受體激動劑作用之光學活性之4-苯基噻唑衍生物呈示高經口吸收性或/及高活體內活性，安全性也高，故以光學活性4-苯基噻唑衍生物為有效成分含 有之醫藥組成物尤其作為血小板產生調節劑有用。又結晶安定性高及/或高純度，且中間體安定性高，對4-苯基噻唑衍生物之製造及/或醫藥組成物之製造有用。
式(I)之光學活性化合物可依以下之製造方法A~F等合成。
(式中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、及R6 與1)同意義；R7 及R8 各自獨立為氯原子、溴原子、或碘原子；R9 為氟原子、氯原子、或溴原子；R10 為C1-C6烷基)
出發化合物之式(II)所示化合物可用市售品。
製造方法A為由式(II)所示化合物經第1工程～第6工程製造式(I)所示光學活性化合物之方法。
第1工程為將式(II)所示化合物於溶劑中，以鎂處理、生成格任亞試藥後，與式：R2 CHO(式中R2 與1)同意義)所示化合物反應，來製造式(IV)所示化合物之工程。
對式(II)所示化合物，鎂可用0.5~2莫耳當量，式：R2 CHO化合物可用0.5~3莫耳當量用。
溶劑當可用四氫呋喃等。
反應溫度可為0℃～溶劑之回流溫度，反應時間可為0.5~12小時。
第2工程為將式(IV)所示化合物於溶劑中，有鹼之存在下，用烷基化劑來烷基化，而製造式(V)所示化合物之工程。
對式(IV)所示化合物，烷基化劑可用0.5~2莫耳當量，鹼可用0.5~5莫耳當量。
溶劑可將N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等單獨或混合使用。
鹼可將氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫等單獨或混合使用。
反應溫度可為-10℃～溶劑之回流溫度，反應時間可為0.5~12小時。
第3工程為將式(V)所示化合物於溶劑中以異丙基氯化鎂處理，生成格任亞試藥後，與式：X-C(=O)-CH2 -R9 (式中R9 與前述同意義；X為鹵原子)所示化合物反應，而製造式(VI)所示化合物之工程。
對式(V)所示化合物，異丙基氯化鎂可用0.5~2莫耳當量，式：R9 -CH2 -C(=O)-X(式中R9 及X與前述同意義)或式： R9 -CH2 -C(=O)-N(Me)(OMe)(式中R9 與前述同意義；Me為甲基)所示化合物可用0.5~3莫耳當量。
溶劑可用四氫呋喃等。
反應溫度可為0℃～溶劑之回流溫度，反應時間可為0.5~12小時。
第4工程為將式(VI)所示化合物於溶劑中與硫脲反應，而製造式(VII)所示化合物之工程。
對式(VI)所示化合物，硫脲可用0.5~2莫耳當量。
溶劑可將甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等單獨或混合使用。
反應溫度可為20℃～溶劑之回流溫度，反應時間可為0.5~48小時。
第5工程為將式(VII)所示化合物於溶劑中，與製造方法B所得式(IX)所示化合物反應，而製造式(X)所示化合物之工程。
本工程可仿國際公開第2005/014561號小冊之A法之第4工程記載之方法製造。
第6工程為將式(X)所示化合物於溶劑中加水分解，而製造式(I)所示化合物之工程。
本工程可仿國際公開第2005/014561號小冊之A法之第5工程記載之方法製造。
各工程所得化合物可以矽膠柱層析、再結晶、及/或蒸餾等一般方法來單離精製。也可不精製供下一反應使用。各工程所得化合物為消旋體時，可用對掌柱之柱層析而得光學活性化合物，也可用此施行各工程。
(式中R4 、R5 、及R6 與1)同意義；R10 與製造方法A同意義)
出發化合物之式(VIII)所示化合物此可用市售品。
製造方法B為由式(VIII)所示化合物製造式(IX)所示化合物之方法。將式(IX)所示化合物依製造方法A之第5工程施行，更施行第6工程，則可製造式(I)所示化合物。
本工程可仿國際公開第2005/014561號小冊之A法之第2工程記載之方法製造。
各工程所得化合物以矽膠柱層析、再結晶、及/或蒸餾等一般方法單離精製。又可不精製而供下一反應使用。
(式中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、及R6 與1)同意義；R10 與製造方法A同意義)
出發化合物之式(VII)所示化合物可用依製造方法A製造 之化合物。
製造方法C為由式(VII)所示化合物經第1工程及第2工程、製造式(X)所示化合物之方法。式(X)所示化合物可施行製造方法A之第6工程，而得式(I)所示化合物。
第1工程可用與製造方法A之第5工程同樣之方法，將式(VII)所示化合物與式(VIII)所示化合物反應，而得式(XI)所示化合物。
第2工程可用與製造方法B同樣方法，由式(XI)所示化合物得式(X)所示化合物。
各工程所得化合物可以矽膠柱層析、再結晶、及/或蒸餾等一般方法來單離精製。又可不精製而供下一反應使用。各工程所得化合物為消旋體時，可用對掌柱之柱層析而得光學活性化合物，也可用此施行各工程。
(式中R1 及R2 與1)同意義；R7 及R8 與製造方法A同意義)
出發化合物之式(II)所示化合物可用市售品。
製造方法D為由式(II)所示化合物經第1工程、第2工程而製造式(IV)所示光學活性化合物之方法。將式(IV)所示光學活性化合物施行製造方法A之第2工程～第6工程，則可得式(I)所示光學活性化合物。
第1工程為將式(II)所示化合物於溶劑中以鎂處理，而生成格任亞試藥後，與式：R2 -C(=O)-X(式中R2 與1)同意義； X與前述同意義)或式：R2 -C(=O)-N(Me)(OMe)(式中R2 與1)同意義；Me為甲基)所示化合物反應，而製造式(IV)所示化合物之工程。
對式(II)所示化合物、鎂可用0.5~2莫耳當量、式：R2 -C(=O)-X(式中R2 與1)同意義；X與前述同意義)或式：R2 -C(=O)-N(Me)(OMe)(式中R2 與1)同意義；Me為甲基)所示化合物可用0.5~3莫耳當量。
溶劑可用四氫呋喃等。
反應溫度可為0℃～溶劑之回流溫度、反應時間可為0.5~12小時。
第2工程為將式(III)所示化合物於溶劑中以不對稱還原試藥來不對稱還原，而製造式(IV)所示化合物之工程。將式(IV)所示化合物施行製造方法A之第3工程～第6工程，則可得式(I)所示化合物。
對式(III)所示化合物，可用不對稱還原試藥0.5~2莫耳當量。
溶劑可將甲苯、四氫呋喃等單獨或混合使用。
不對稱還原試藥可用R-CBS等。
R-CBS為如下式光學活性化合物：
(式中Me為甲基；Ph為苯基)。
反應溫度可為-20℃～溶劑之回流溫度，反應時間可為0.5~12小時。
各工程所得化合物可以矽膠柱層析、再結晶、及/或蒸餾等一般方法單離精製。又可不精製而供下一反應使用。
(式中R4 及R5 與1)同意義；R10 與製造方法A同意義；R11 為溴原子或碘原子)
出發化合物之式(XII)所示化合物可用市售品。
製造方法E為由式(XII)所示化合物經第1工程、第2工程來製造式(XIV)所示化合物之方法。
第1工程為將式(XII)所示化合物於溶劑中有酸之存在下，以亞硝酸鈉來重氮化後，與丙烯酸烷酯反應，所得化合物以臭氧分解，而製造式(XIII)所示化合物之工程。
對式(XII)所示化合物，亞硝酸鈉可用0.5~3莫耳當量，丙烯酸烷酯可用0.5~3莫耳當量。
重氮化中溶劑可用丙酮等。臭氧分解中溶劑可用二氯甲烷等。
重氮化及臭氧分解中，各自獨立，反應溫度為-78℃～溶劑之回流溫度，反應時間為0.5~12小時。
第2工程可與製造方法B同樣方法，得式(XIII)所示化合物～式(XIV)所示化合物。
各工程所得化合物可以矽膠柱層析、再結晶、及/或蒸餾等一般方法單離精製。又可不精製供下一反應使用。
製造方法F
(式中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、及R6 與1)同意義；R10 與製造方法A同意義；R11 為溴原子或碘原子)
出發化合物之式(VII)所示化合物可用製造方法A製造之化合物。
製造方法F為將式(VII)所示化合物與式(XIV)所示化合物縮合來製造式(X)所示化合物之方法。將式(X)所示化合物施行製造方法A之第6工程，可得式(I)所示化合物。
本工程可仿國際公開第2005/014561號小冊之C法之第2工程記載之同樣方法製造。
各工程所得化合物可以矽膠柱層析、再結晶、及/或蒸餾等一般方法單離精製。又可不精製而供下一反應使用。或可用對掌柱之柱層析而得光學活性化合物，可用此施行各工程。
上述製造方法生成之式(I)所示光學活性化合物之結晶、式(VII)所示光學活性化合物之結晶、及式(IX)所示化合物之結晶可由粉末X線繞射而得X線繞射圖案。
該結晶安定，而於施行上述製造工程或製造以式(I)所示光學活性化合物為有效成分含有之醫藥組成物時容易操作，又因高純度而為製造醫藥組成物有用之結晶。
就式(I)所示光學活性化合物之結晶、式(VII)所示光學活性化合物之結晶、及式(IX)所示化合物之結晶，於後述實施 例3~5列示X線繞射圖案(X線繞射測定條件：管球CuKα線、管電壓40Kv、管電流40mA或50mA、dsinθ=nλ(n為整數、d為面間隔(單位：Å)、θ為繞射角(單位：度))。
這些結晶可依各繞射角或面間隔之值予以特徵。
本說明書中，「製藥容許鹽」可為例如鹼金屬(鋰、鈉、鉀等)、鹼土類金屬(鎂、鈣等)、銨、與有機鹼及胺基酸之鹽、或與無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)、及與有機酸(乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)之鹽。這些鹽可依通常施行之方法形成。
本說明書中，「溶劑合物」包含例如與有機溶劑之溶劑合物、水合物等。形成溶劑合物時，可與任意之數之溶劑分子配位。
本醫藥組成物乃如後述實驗例之記載、呈示優異血小板生成素受體激動活性，可作為對血小板減少症(造血幹細胞移植(骨髓移植等)等後之血小板減少、化學療法後，再生不良性貧血、骨髓異形成症候群、特發性血小板減少性紫斑病等後天性血小板減少症、血小板生成素缺損症等先天性血小板減少症、病毒肺炎(C型肝炎等)、其其他肝疾病(肝硬變等))等伴隨血小板數異常之血液疾病病態之藥劑(血小板產生調節劑)使用。也可對造血器腫瘤、固形腫瘤等由於抗癌劑投與之血小板數異常之治療及/或預防使用。可對心血管系(心臟血管等)等外科手術時之血小板減少之治療及/或預防使用。
將本醫藥組成物以上述疾病之治療為目的投與人時，可以 散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、丸劑、液劑等而經口、或以注射劑、坐劑、經皮吸收劑、吸入劑等而非經口投與。又於本化合物之有效量可將適合其劑型之賦形劑、結合劑、濕潤劑、崩壞劑、滑澤劑等醫藥用添加劑依必要而混合、作成醫藥製劑。注射劑時，與適當載體一起滅菌處理作成製劑。
投與量依疾病之狀態、投與途徑、患者之年齢、或體重而異，於成人經口投與時，通常0.01~100mg/kg/日、宜0.02~10mg/kg/日，以0.05~5mg/kg/日最適宜。
以下舉實施例及試驗例更詳細說明本發明，但本發明不受這些限定。
實施例中，使用以下之簡稱。
R-CBS：如下式光學活性化合物
(式中Me為甲基；Ph為苯基)
Me：甲基
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
THF：四氫呋喃
DMSO：二甲基甲醯胺
HPLC：高速液體層析
(實施例)
參考例1 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基庚基)苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-1)之合成
第1工程(RS)-2-溴-6-(1-羥庚基)甲氧苯(1)之合成
於2,6-二溴甲氧苯(10 g、37.6 mmol)之THF溶液加Mg(0.90 g、37.6 mmol)，於40℃加熱攪拌。於冰冷滴下正庚醛(47.2 g、41.3 mmol)。於反應混合物加鹽酸水，以乙酸乙酯萃取，蒸除溶劑後，得化合物(1)8.95 g。
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.45-7.48 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.01 (t, 1H, 8.1 Hz), 4.96-5.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.25-1.63 (m, 8H), 0.85-0.90 (m, 3H)
第2工程(RS)-1-溴-2-甲氧基3-(1-甲氧基庚基)苯(2)之合成
將第1工程所得(RS)-2-溴-6-(1-羥庚基)甲氧苯(1、5.36 g、17.8 mmol)、碘甲烷(3.0 g、21.3 mmol)溶於THF，冰冷下加氫化鈉(0.78 g、19.6 mmol)。冰冷下加鹽酸，以乙酸乙酯 萃取。蒸除溶劑後，殘渣以矽膠層析精製，得化合物(2)4.92 g。
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.46 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.33 (d, 1H, J=4.5 Hz), 7.02 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.52 (dd, 1H, J=7.5 Hz, J=4.8 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.27-1.80 (m, 10H), 0.84-0.90 (m, 3H)
第3工程(RS)-2-氯-1-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基庚基)苯基]乙酮(3)之合成
於第2工程所得(RS)-1-溴-2-甲氧基-3-(1-甲氧基庚基)苯(2、6.3 g、20 mmol)之THF溶液滴下2M異丙基氯化鎂(20 mL)。加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(5.5 g)，於室溫攪拌。於反應溶液加鹽酸水，以乙酸乙酯萃取。蒸除溶劑後，殘渣以矽膠層析精製，得化合物(3)2.80 g。
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.58-7.61 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 4.72 (dd, 2H, J=20.8 Hz, 15.9 Hz), 4.54 (dd, 1H, J=8.1 Hz, 4.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.14-1.77 (m, 10H), 0.84-0.90 (m, 3H)
第4工程(RS)-4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基庚基)苯基]噻唑-2-基胺(A-1)之合成
將第3工程所得(RS)-2-氯-1-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基庚基)苯基]乙酮(3、0.28 g、0.89 mmol)、硫脲(0.10 g、0.89 mmol)溶解於乙醇，加熱攪拌。於反應液加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。蒸除溶劑後，殘渣以矽膠層析精製，得化合物(A-1)0.23 g。
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.34 (dd, J=1.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, 1H, J=7.5Hz), 7.08 (s, 1H), 5.41 (brs, 2H), 4.57-4.61(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.23(s, 3H), 1.24-1.77 (m, 10H), 0.84-0.89 (m, 3H)
第5工程(RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基庚基)苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-1)之合成
於第4工程所得(RS)-4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基庚基)苯基]噻唑-2-基胺(A-1、330 mg)、下述參考例18合成之3-(4-溴-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(4、338 mg)及二氯雙三苯膦鈀(42 mg)之DMF(6 mL)溶液，加三乙胺(0.56 mL)，於一氧化碳大氣下85℃攪拌16小時。反應液加入水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗，以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，以柱層析(己烷：乙酸乙酯=4:1)精製，得固體540 mg。將此固體溶解於THF(3 mL)，加甲醇(3 mL)、2mol/L氫氧化鈉水溶液(3 mL)，於室溫攪拌。反應液以鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗，以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，以乙酸乙酯再結晶，得化合物(B-1)370 mg。
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 12.99 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J=2.1 Hz, 7.2 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.24-7.33 (m, 2H), 4.55-4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25-1.69 (m, 10H), 0.83-0.87 (m, 3H)
用與參考例1同樣方法、合成化合物(A-2)~(A-16)及化合物(B-2)~(B-16)。
參考例2 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-戊氧乙基)苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-2)之合成
(RS)-4-[2-甲氧基-3-(1-戊氧乙基)苯基]噻唑-2-基胺(A-2)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.74 (dd, 1H, J=2.1 Hz, 7.8 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=2.1 Hz, 7.8 Hz,), 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.49 (brs, 2H), 4.85 (q, 1H, J=6.3 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.28-3.33 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 1H), 1.45 (d. 3H, J=6.6 Hz), 1.24-1.30 (m, 4H), 0.85-0.90 (m, 3H)
化合物(B-2)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 8.32 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 4.87 (q, 1H, J=6.3 Hz), 3.55 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.48 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.26-1.38 (m, 4H), 0.86-0.90 (m, 3H)
參考例3 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1-己氧乙基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-3)之合成
(RS)-4-[3-(1-己氧乙基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺(A-3)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J=1.2 Hz, 7.8 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=1.2 Hz, 7.8 Hz,), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.48 (brs, 2H), 4.85 (q, 1H, J=6.0 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.28-3.33 (m, 2H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.45 (d, 3H, J =6.3 Hz,), 1.24-1.34 (m, 6H), 0.85-0.89 (m, 3H)
化合物(B-3)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 12.97 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.82 (q, 1H, J=6.3 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.16-3.37 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.18-1.51 (m, 11H), 0.82-0.87 (m, 3H)
參考例4 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧己基)苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-4)之合成
(RS)-4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧己基)苯基]噻唑-2-基胺(A-4)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.48 (brs, 2H), 4.57-4.61 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.26-1.77 (m, 8H), 0.85-0.90 (m, 3H)
化合物(B-4)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 4.56-4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25-1.69 (m, 8H), 0.83-0.88 (m, 3H)
參考例5 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1-乙氧己基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-5)之合成
(RS)-4-[3-(1-乙氧己基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺(A-5)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.73 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.38 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.18 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.48 (brs, 2H), 4.66-4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.31-3.42 (m, 2H), 1.16-1.78 (m, 11H), 0.85-0.90 (m, 3H)
化合物(B-5)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 12.97 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.89 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.22-7.40 (m, 4H), 4.65-4.69 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.17(d, 2H, J=4.5Hz), 1.69 (s, 3H), 1.03-1.69 (m, 11H), 0.84-0.88(m, 3H)
參考例6 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1-乙氧戊基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-6)之合成
(RS)-4-[3-(1-乙氧戊基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺(A-6)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J=7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.67-4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.27 (q, 2H, J=7.0 Hz), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.20-1.50 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J=7.0 Hz)
化合物(B-6)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.92 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.25 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.67 (t, 1H, J=6.5 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.26 (q, 2H, J=7.0 Hz), 1.68 (s, 3H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.20-1.50 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J=7.0 Hz).
參考例7 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-丙氧戊基)苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-7)之合成
(RS)-4-[2-甲氧基3-(1-丙氧戊基)苯基]噻唑-2-基胺(A-7)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J=7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.67-4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.27 (q, 2H, J=7.0 Hz), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.20-1.50 (m, 4H), 0.87 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J=7.0 Hz).
化合物(B-7)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.25 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.67 (t, 1H, J=6.5 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.20 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.68 (s, 3H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.20-1.50 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J=7.0 Hz).
參考例8 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2,2-二甲基丙基-1-乙氧基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-8之合成
(RS)-4-[3-(2,2-二甲基丙基-1-乙氧基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺(A-8)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.73 (dd, 1H, J=7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.13 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22-3.38 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.90 (s, 9H).
化合物(B-8)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.25 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.40 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.30 (q, 2H, J=7.0Hz), 1.68 (s, 3H), 1.15 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.89 (s, 9H).
參考例9 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2,2-二甲基-1-丙氧丙基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-9)之合成
(RS)-4-[3-(2,2-二甲基-1-丙氧丙基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺(A-9)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.74 (dd, 1H, J=7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.32 (dd, 1H, J=7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.13 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22-3.38 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.90 (s, 9H).
化合物(B-9)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.92 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.27 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.40 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.20 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.68 (s, 3H), 1.55-1.65 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.87 (s, 9H).
參考例10 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-丙氧丁基)苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-10)之合成
(RS)-4-[2-甲氧基3-(1-丙氧丁基)苯基]噻唑-2-基胺(A-10)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, 1H, J=7.8 Hz,), 7.20 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.67-4.74 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.19-3.36 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 6H), 0.86-0.98 (m, 6H)
化合物(B-10)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 13.00 (brs, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.24-7.43 (m, 3H), 4.65-4.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (t, 2H, J=6.3 Hz), 1.30-1.80 (m, 9H), 0.84-0.98 (m, 6H)
參考例11 (RS)-(E)-3-(4-{4-[3-(1-丁氧丁基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B-11)之合成
(RS)-4-[3-(1-丁氧丁基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺(A-11)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.20 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.67-4.74 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.19-3.36 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 8H), 0.86-0.98 (m, 6H)
化合物(B-11)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 13.01 (brs, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.23-7.44 (m, 3H), 4.65-4.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J=6.3 Hz), 1.30-1.78 (m, 11H), 0.83-0.98 (m, 6H)
參考例12 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1-乙氧基-3-甲基丁基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-12)之合成
(RS)-4-[3-(1-乙氧基-3-甲氧丁基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺(A-12)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.74 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.20 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.76-4.84 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.30-3.42 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 6H), 0.92-1.02 (m, 6H)
化合物(B-13)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 13.00 (brs, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.23-7.44 (m, 3H), 4.65-4.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J=6.3 Hz), 1.78-1.90 (m, 1H), 1.60-74 (m, 4H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.11 (t, 3H, J=6.9 Hz), 0.97 (d, 3H, J=6.3 Hz), 0.93 (d, 3H, J=6.3 Hz)
參考例13 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(2-甲基-1-丙氧丙基)苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-13)之合成
(RS)-4-[2-甲氧基-3-(2-甲基-1-丙氧丙基)苯基]噻唑-2-基胺(A-13)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.74 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.20 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.20 (brs, 2H), 4.36 (d, 1H, J=6.9 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.15-3.34 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 1H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J=6.6 Hz), 0.91 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.83 (d, 3H, J=6.6 Hz)
化合物(B-13)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 13.00 (brs, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.88 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.20-7.42 (m, 3H), 4.38 (dz, 1H, J=5.1 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.44-.55 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J=4.8 Hz), 0.88 (t, 3H, J=5.7 Hz), 0.81 (d, 3H, J=5.1 Hz)
參考例14 (RS)-(E)-3-(4-{4-[3-(1-丁氧丙基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸(B-14)之合成
(RS)-4-[3-(1-丁氧丙基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺(A-14)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.73 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.17 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.39 (brs, 2H), 4.58-4.62 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.24-3.37 (m, 2H), 1.30-1.86 (m, 6H), 0.98 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.5 Hz)
化合物(B-14)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 13.00 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23-7.34 (m, 2H), 4.57-4.61 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.26-3.30 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.26-1.78 (m, 6H), 0.92 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.86 (t, 3H, J=7.2 Hz)
參考例15 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-戊氧丙基)苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-15)之合成
(RS)-4-[2-甲氧基-3-(1-戊氧丙基)苯基]噻唑-2-基胺(A-15)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.73 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.17 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.33 (brs, 2H), 4.58-4.62 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23-3.37 (m, 2H), 1.22-1.86 (m, 8H), 0.98 (t, 3H, J=7.2), 0.85-0.90 (m, 3H)
化合物(B-15)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 13.00 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23-7.34 (m, 2H), 4.56-4.61 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.25-3.39 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.18-1.77 (m, 8H), 0.92 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.85 (t, 3H, J=7.2 Hz)
參考例16 (RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基-5-甲基己基)苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-16)之合成 化合物(B-16)
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 12.98 (brs, 2H), 9.29 (s, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24-7.37 (m, 3H), 4.53-4.57 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 0.87-1.72 (m, 16H).
參考例17 (E)-3-(4-溴-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(4)之合成
第1工程4-溴-2,6-二氯苄醛(6)之合成
將4-溴-2,6-二氯苯胺(5,80 g)溶解於丙酮(640 mL)，加48%溴化氫水溶液(120 mL)，於0℃攪拌，而滴下亞硝酸鈉(32 g)水溶液(160 mL)、30分之攪拌後，加丙烯酸甲酯(200 mL)、水(200 mL)而攪拌1小時。於室溫加氧化亞銅(2 g)而攪拌2小時。反應液以乙酸乙酯萃取，以柱層析精製，得(E)-3-(4-溴-2,6-二氯苯基)丙烯酸甲酯(48.5 g)。將(E)-3-(4-溴-2,6-二氯苯基)丙烯酸甲酯(48.5 g)溶解於二氯甲烷，於-70℃導入臭氧氣來施行臭氧氧化。於反應液加二甲亞碸(40 mL)，以乙酸乙酯萃取，得4-溴-2,6-二氯苄醛(6、37.2 g)。
NMR (CDCl3 )δ ppm: 10.42 (s, 1H), 7.58 (s, 2H)
第2工程(E)-3-(4-溴-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(4)之合成
將膦酸基丙酸三乙酯(26.3 g)溶解於THF(150 mL)、滴下氫化鈉(6.3 g)、第1工程所得4-溴-2,6-二氯苄醛(6、20 g)之THF溶液，攪拌2小時。反應液以乙酸乙酯萃取，以柱層析精製後，得(E)-3-(4-溴-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(6、21.2 g)。
熔點：32℃
NMR (CDCl3 )δ ppm: 7.52 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.28 (q, 2H, J=7.0 Hz), 1.76 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J=7.0 Hz)
實施例1 (R)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基庚基)苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(C-1A)及(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基庚基)苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(C-1B)之合成
將參考例1所得(RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[2-甲氧基-3-(1-甲氧己基)苯基]噻唑-2-羰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-1)，由戴西爾公司製HPLC柱OJ-RH(註冊商標)(溶出溶劑用乙腈、水、三氟乙酸之混合溶劑)分取，得光學活性化合物(C-1A)及光學活性化合物(C-1B)。
光學活性化合物(C-1A)
熔點：162-164℃
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 12.99 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J=2.1 Hz, 7.2 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.24-7.33 (m, 2H), 4.55-4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25-1.69 (m, 10H), 0.83-0.87 (m, 3H)
旋光度：+25.6度(DMSO, c=1.000, 25℃)
光學活性化合物(C-1B)
熔點：161-164℃
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 12.99 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J=2.1 Hz, 7.2 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J =1.5 Hz), 7.24-7.33 (m, 2H), 4.55-4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25-1.69 (m, 10H), 0.83-0.87 (m, 3H)
旋光度：-25.6度(DMSO, c=1.000, 25℃)
實施例2 (R)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1-己氧乙基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(C-3A)及(S)-(-)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1-己氧乙基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(C-3B)之合成
由參考例3所得(RS)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1-己氧乙基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-3)仿實施例1之方法、合成光學活性化合物(C-3A)及光學活性化合物(C-3B)。
光學活性化合物(C-3A)
熔點：139-141℃
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 12.97 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.82 (q, 1H, J=6.3 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.16-3.37 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.18-1.51 (m, 11H), 0.82-0.87 (m, 3H)
旋光度+4.5度(DMSO, c=1.001, 25℃)
光學活性化合物(C-3B)
熔點：142-145℃
NMR (DMSO-d6)δ ppm: 12.97 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.82 (q, 1H, J=6.3 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.16-3.37 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.18-1.51 (m, 11H), 0.82-0.87 (m, 3H)
旋光度-4.5度(DMSO, c=1.001, 25℃)
實施例3 (C-1B)之合成
第1工程(S)-1-(3-溴-2-甲氧苯基)庚烷-1-醇(8)之合成
室溫下，於R-CBS 1M甲苯溶液(120 mL)加1M硼烷THF溶液(48 mL)。加1-(3-溴-2-甲氧苯基)庚烷-1-酮(7、13 g)，攪拌1小時。加甲醇，蒸除溶劑，殘渣以層析精製，得(S)-1-(3-溴-2-甲氧苯基)庚烷-1-醇(8、12.86g、產率75%)。
旋光度：-22.7±0.6度(CHCl3 , c=1.008, 21℃)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2-1.6 (8H, m), 1.74 (2H, m), 2.09 (1H, brs), 3.88 (3H, s), 4.97 (1H, m), 7.01 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J=7.9 Hz, J=1.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.9 Hz, J=1.7 Hz)
第2工程(S)-1-溴-2-甲氧基-3-(1-甲氧庚基)苯(9)之合成
將第1工程所得(S)-1-(3-溴-2-甲氧苯基)庚烷-1-醇(8、10 g)溶解於DMSO(42.1 mL)，加50%KOH水溶液(4.21 mL)、甲基碘(3.1 mL)，攪拌4小時。反應液以異丙醚萃取，以矽膠層析精製，得(S)-1-溴-2-甲氧基-3-(1-甲氧庚基)苯(9、8.77 g、83%)。
旋光度：-70.2±0.9度(CHCl3 , c=1.050, 21℃)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2-1.5 (8H, m), 1.5-1.8 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.51 (1H, m), 7.02 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.8 Hz, J=1.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.9 Hz, J=1.7 Hz)
第3工程(S)-2-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲氧庚基)苯基)乙酮(11)之合成
於第2工程所得(S)-1-溴-2-甲氧基-3-(1-甲氧庚基)苯(9、 12.5 g)THF溶液，於冰冷滴下2M異丙基氯化鎂THF溶液(44 mL)。反應液於45℃攪拌3小時後，於冰冷下加N-甲氧基-N-甲基-2-氯乙醯胺(10、3.5 g)，室溫攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯萃取後，以矽膠層析精製，得(S)-2-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲氧庚基)苯基)乙酮(11)。
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2-1.82 (10H, m), 3.22 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.53 (1H, m), 4.73 (2H, m), 7.24 (1H, t, J=7.6Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.6 Hz, J=1.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J=7.7 Hz, J=1.8Hz)
第4工程(S)-4-(2-甲氧基-3-(1-甲氧庚基)苯基)噻唑-2-胺(12)之合成
將第3工程所得(S)-2-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲氧庚基)苯基)乙酮(11)溶解於乙醇(30 mL)，加硫脲(1.4 g)，於100℃攪拌3小時。以甲苯萃取，以矽膠層析精製，得(S)-4-(2-甲氧基-3-(1-甲氧庚基)苯基)噻唑-2-胺(12、4.22g,產率32%)。
旋光度：-54.8±0.9度(DMSO, c=1.045, 21℃)
NMR (DMSO-d6 )δ ppm: 0.84 (3H, t, J=6.5 Hz), 1.2-1.5 (8H, m), 1.5-1.8 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.54 (1H, m), 6.99 (2H, brs), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.5 Hz, J=2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J=7.4 Hz, J=2.0 Hz)
粉末X線繞射之結果如第1圖及表。
主峰之繞射角：2 θ=10.3,17.7,18.2,18.5,23.1度
第5工程 (S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-(4-(2-甲氧基-3-(1-甲氧庚基)苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(14)之合成
將下述第A工程所得3-(4-羧基-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(13、3.82g)溶解於乙酸乙酯(40mL)，加二苯氧基磷醯氯(3g)、三乙胺(4.2mL)，更加第3工程所得(S)-4-(2-甲氧基-3-(1-甲氧庚基)苯基)噻唑-2-胺(12、4g)，於室溫攪拌6小時。反應液以乙酸乙酯萃取，以矽膠層析精製後，得(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-(4-(2-甲氧基3-(1-甲氧庚基)苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(14、7.0g、產率95%)。
旋光度：-24.1±0.6度(CHCl3 ,c=1.040,21℃)
NMR(CDCl3 )δ ppm：0.88(3H,t,J=6.5Hz),1.2-1.8(10H,m),1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.77(3H,d,J=1.4Hz),3.23(3H,s),3.59(3H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),4.56(1H,m),7.15(1H,t,J=7.6Hz),7.35(1H,dd,J=7.6Hz,J=1.7Hz),7.41(1H,d,J=1.2Hz),7.52(1H,s),7.67(1H,dd,J=7.6Hz,J=1.7Hz),7.88(2H,s),10.42(1H,brs)
第6工程 (S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-(4-(2-甲氧基-3-(1-甲氧庚基)苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯基)-2-甲基丙烯酸(C-1B)之合成
將第5工程所得(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-(4-(2-甲氧基-3-(1-甲氧庚基)苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯 (14、6.76g)溶解於THF(20mL)、乙醇(20mL)後，加4mol/L氫氧化鈉水溶液(13.5mL)，於室溫攪拌2小時。反應液以鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取。萃取殘渣由甲醇再結晶，得(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-(4-(2-甲氧基-3-(1-甲氧庚基)苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯基)-2-甲基丙烯酸(C-1B、5.8g、產率88%)。
旋光度：-33.3±0.6度(CHCl3 ,c=1.067,21℃)
NMR(CDCl3 )δ ppm：0.86(3H,t,J=6.7Hz),1.22-1.82(10H,m),1.86(3H,d,J=1.2Hz),3.27(3H,s),3.54(3H,s),4.61(1H,m),7.25(1H,t,J=7.8Hz),7.41(1H,s),7.43(1H,dd,J=7.9Hz,J=1.8Hz),7.52(1H,dd,J=7.5Hz,J=1.7Hz),7.41(1H,d,J=1.4Hz),8.32(2H,s),13.3(2H,brs)
粉末X線繞射之結果如第2圖。
主峰之繞射角：2 θ=4.2,6.4,12.3,13.2,23.6,23.8,24.7度
第A工程 3-(4-羧基-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(13)之合成
將膦酸基丙酸三乙酯(4.5g)溶解於THF(15mL)，於冰冷下加氫化鈉(1.59g)而攪拌30分。於其溶液加將3,5-二氯-4-甲醯基-苯甲酸(3.9g)溶解於THF(10mL)之溶液，更攪拌1小時20分。反應液以乙酸乙酯萃取後，蒸除溶劑至含溶劑之重量為11.7g。濾取析出之結晶，以乙酸乙酯-正庚烷(1：2)之混合溶劑洗淨，得3-(4-羧基-2,6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(13、3.98g)。
熔點：145℃
NMR(CDCl3 )δ ppm：8.07(s,2H),7.47(s,1H),4.32(q, 2H, J=7.0 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J=7.0 Hz)粉末X線繞射之結果如第3圖。
主峰之繞射角：2θ=8.1,16.3,19.2,20.0,24.8,39.0度
實施例4 (C-3B)之合成
第1工程(S)-1-(3-溴-2-甲氧苯基)乙烷-1-醇(17)之合成
用與實施例3之第1工程同樣方法，由化合物(16)以產率77%得化合物(17)。
旋光度：-23.5±0.6度(CHCl3 , c=1.050, 21℃)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 1.49 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.33 (1H, brs), 3.88 (3H, s), 5.19 (1H, q, J=6.4 Hz), 7.01 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.7 Hz, J=1.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.0 Hz, J=1.4 Hz)
第2工程(S)-1-溴-3-(1-己氧乙基)-2-甲氧基苯(18)之合成
用與實施例3之第2工程同樣方法，由化合物(17)以產率96%得化合物(18)。
旋光度：-29.8±0.6度(CHCl3 , c=1.055, 21℃)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2-1.4 (6H, m), 1.42 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.54 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.78 (1H, q, J=6.4 Hz), 7.02 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J=7.8 Hz, J=1.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J=7.9 Hz, J=1.7 Hz)
第3工程及第4工程(S)-4-(3-(1-己氧乙基)-2-甲氧苯基)噻唑-2-胺(20)之合成
用與實施例3之第4工程同樣方法，由化合物(18)得化合物(19)，次以與第4工程同樣方法，得化合物(20)。
化合物(19)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.2-1.4 (6H, m), 1.45 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.55 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.73 (2H, m), 4.80 (1H, q, J=6.4 Hz), 7.24 (1H, t, J=7.8Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.7 Hz, J=1.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J=7.7 Hz, J=1.8 Hz)
化合物(20)
旋光度：-4.2±0.4度(DMSO, c=1.025, 21℃)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.84 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.2-1.3 (6H, m), 1.35 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.48 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.78 (1H, q, J=6.4 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J=7.5 Hz, J=1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J=7.6 Hz, J=1.9 Hz)
粉末X線繞射之結果如第4圖。
主峰之繞射角：2θ=12.5,13.0,13.6,16.4,23.0,24.3度
第5工程(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-(4-(3-(1-己氧乙基)-2-甲氧苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(21)之 合成
用與實施例3之第5工程同樣方法，由化合物(20)以產率94%得化合物(21)。
旋光度：+4.7±0.4度(CHCl3 , c=1.07, 21℃)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.2-1.35 (6H, m), 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.57 (2H, m), 1.77 (3H, d, J=1.4 Hz), 3.30 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.83 (1H, q, J=6.4 Hz), 7.17 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.42 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.7 Hz, J=1.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J=7.6 Hz, J=1.7 Hz), 7.89 (2H, s), 10.30 (1H, brs)
第6工程(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-(4-(3-(1-己氧乙基)-2-甲氧苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯基)-2-甲基丙烯酸(C-3B)之合成
用與實施例3之第6工程同樣方法，由化合物(21)以產率80%得化合物(C-3B)。
旋光度：-7.0±0.5度(CHCl3 , c=1.040, 21℃)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2-1.4 (6H, m), 1.48 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.86 (3H, d, J=1.4Hz), 3.35 (2H, t, J=6.7Hz), 3.55 (3H, s), 4.87 (1H, q, J=6.3 Hz), 7.25 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J=7.9 Hz, J=1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J=7.5 Hz, J=1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.33 (2H, s), 13.4 (2H, brs)
粉末X線繞射之結果如第5圖。
主峰之繞射角：2θ=17.8,21.1,22.5,23.3,24.1,24.4度
實施例5 (C-9B)之合成
第1工程(S)-1-(3-溴-2-甲氧苯基)-2,2-二甲基-丙基-1-醇(23)之合成
用與實施例3之第1工程同樣方法，由化合物(22)以產率 86%得化合物(23)。
旋光度：-6.1±0.4度(CHCl3 , c=1.070, 21℃)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.92 (9H, s), 2.06 (1H, brs), 3.83 (3H, s), 4.78 (1H, s), 6.99 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J=7.8 Hz, J=1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.9 Hz, J=1.7 Hz)
第2工程(S)-1-溴-3-(2,2-二甲基-1-丙氧丙基)-2-甲氧基苯(24)之合成
用與實施例3之第2工程同樣方法，由化合物(23)以產率84%得化合物(24)。
：+3.2±0.4度(CHCl3 , c=1.080, 21℃)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.89 (9H, s), 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.56 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.30 (1H, s), 6.98 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.9 Hz, J=1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J=7.8 Hz, J=1.6 Hz)
第3工程及第4工程(S)-4-(3-(2,2-二甲基-1-丙氧丙基)-2-甲氧苯基)噻唑-2-胺(26)之合成
用與實施例3之第3工程同樣方法，由化合物(24)得化合物(25)，次以與第4工程同樣方法，得化合物(26)。
化合物(25)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.90 (9H, s), 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.57 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.32 (1H, s), 4.71 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J=7.7 Hz, J=1.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J=7.7 Hz, J=1.7 Hz)
化合物(26)
旋光度：-93.6±1.2度(DMSO, c=1.070, 21℃)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.87 (9H, s), 0.89 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.37 (1H, s), 6.99 (2H, brs), 7.02 (1H, s), 7.14 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J=7.6 Hz, J=2.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J=7.4 Hz, J=2.0 Hz)
第5工程(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-(4-(3-(2,2-二甲基-1-丙氧丙基)-2-甲氧苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(27)之合成
用與實施例3之第5工程同樣方法，由化合物(26)以產率94%得化合物(27)。
旋光度：-79.5±1.2度(CHCl3 , c=1.010, 21℃)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.89 (9H, s), 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.56 (2H, m), 1.76 (3H, d, J=1.5 Hz), 3.18 (2H, m), 3.53 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.32 (1H, s), 7.08 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.7 Hz, J=1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J=7.6 Hz, J=1.8 Hz), 7.84 (2H, s), 10.77 (1H, brs)
第6工程S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-(4-(3-(2,2-二甲基-1-丙氧丙基)-2-甲氧基)苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯基)-2-甲基丙烯酸(C-9B)之合成
用與實施例3之第6工程同樣方法，由化合物(27)以產率87%得化合物(C-9B)。
旋光度：-61.6±0.9度(CHCl3 , c=1.018, 21℃)
NMR (CDCl3 )δ ppm: 0.90 (9H, s), 0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.53 (2H, m), 1.69 (3H, d, J=1.1 Hz), 3.21 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.40 (1H, s), 7.24 (1H, t, J=7.6Hz), 7.29 (1H, dd, J=7.7 Hz, J=2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J=7.4 Hz, J=2.1 Hz), 8.28 (2H, s), 12.98 (2H, brs)
粉末X線繞射之結果如第6圖。
主峰之繞射角：2θ=13.6,16.1,21.2,23.4,24.5度
用與實施例1~5同樣方法，可合成以下之光學活性化合物。
試驗例 試驗例1血小板生成素(TPO)之單離和精製
人及小鼠TPO乃由R&D Systems公司購入。
試驗例2 TPO受體應答性
式(I)所示化合物之TPO受體應答性乃仿Collins等之J. Cell. Physiol., 137:293-298 (1988)之方法，將人TPO受體基因導入BaF-B03細胞而作成，用TPO依存性細胞株BaF/hTPOR來測定。編碼血小板生成素受體之基因之鹼基序列記載於比貢等之Proc. Natl. Acad. Sci. 89: 5640-5644 (1992)。對母株BaF-B03細胞則TPO不應答。將於添加10%WEHI-3培養液之RPMI培養基增殖之BAF/hTPOR細胞以PBS洗淨1回後，懸浮於無添加WHEHI-3培養液之RPMI培養基，於96穴微板播種細胞5x104 /穴，添加本化合物或TPO。於5%二氧化碳大氣下37℃培養20小時後，添加細胞增殖判定試藥即WST-1試藥(宝酒造公司製)，4小時後測定450nm之吸收。以ED50 值為呈示人TPO之半最大應答性之化合物濃度，各化合物之ED50 值如表6。
試驗例3用小鼠TPO受體基因之膜貫通部位取代為人型之基因殖入(knock in)小鼠之活體內藥效試驗
將化合物(C-1A)、化合物(C-1B)、化合物(C-3A)、化合物(C-3B)、或化合物(C-9B)1日2回，連續經口投與2週，最初之投與開始後第3日、1週後、2週後、3週後採血，與戴體投與群比較，確認血小板數上昇，來確認藥效之有無。
製劑例 製劑例1
製造含有以下成分之顆粒劑。
將式(I)所示化合物和乳糖通過60篩孔之篩。將玉米澱粉通過120篩孔之篩。將這些以V型混合機混合。於混合末添加HPC-L(低粘度羥丙基纖維素)水溶液，予以揑合，造粒(擠壓造粒孔徑0.5~1mm)後，乾燥。所得乾燥顆粒以振動篩(12/60篩孔)篩過而得顆粒劑。
製劑例2
製造含有以下成分之膠囊充填用散劑。
將式(I)所示化合物、乳糖通過60篩孔之篩。玉米澱粉則通過120篩孔之篩。這些和硬脂酸鎂以V型混合機混合。 將10倍散100mg充填於5號硬明膠膠囊。
製劑例3
製造含有以下成分之膠囊充填用顆粒劑。
將式(I)所示化合物、乳糖通過60篩孔之篩。玉米澱粉通過120篩孔之篩。將這些混合，於混合末添加HPC-L溶液來揑合、造粒、乾燥。將所得乾燥顆粒整粒後，其150mg充填於4號硬明膠膠囊。
製劑例4
製造含有以下成分之錠劑。
將式(I)所示化合物、乳糖、微結晶纖維素、CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽)通過60篩孔之篩而混合。於混合末混合硬脂酸鎂，得製錠用混合末。將本混合末直打，得150mg之錠劑。
製劑例5
製造靜脈用製劑如下：
上述成分之溶液通常以1分1ml之速度於患者靜脈內投與。
(產業上之利用可能性)
發現光學活性4-苯基噻唑衍生物具有優異血小板生成素激動劑作用，呈示高經口吸收性及/或高活體內活性，以該化合物為有效成分含有之醫藥組成物作為血小板減少症等伴隨血小板數異常之血液疾病之治療及/或預防劑有效。又發現結晶安定性高及/或高純度，且中間體安定性高，對4-苯基噻唑衍生物之製造及/或醫藥組成物之製造有用。
【第1圖】乃示實施例3之第4工程所得化合物(12)結晶之粉末X線繞射圖案和其峰值。縱軸為強度，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第2圖】乃示實施例3之第6工程所得化合物(C-1B)結晶之粉末X線繞射圖案和其峰值。縱軸為強度(單位：cps)，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第3圖】乃示實施例3之第7工程所得化合物(13)結晶之粉末X線繞射圖案和其峰值。縱軸為強度，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第4圖】乃示實施例4之第4工程所得化合物(20)結晶之粉末X線繞射圖案和其峰值。縱軸為強度，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第5圖】乃示實施例4之第6工程所得化合物(C-3B)結晶之粉末X線繞射圖案和其峰值。縱軸為強度(單位：cps)，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。
【第6圖】乃示實施例5之第6工程所得化合物(C-9B)結晶之粉末X線繞射圖案和其峰值。縱軸為強度(單位：cps)，橫軸為繞射角度(2θ，單位：度)。

Claims (10)

  1. 一種醫藥組成物，內含如下式所示之光學活性化合物、或其製藥容許鹽為有效成分，
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係血小板生成素受體作用藥。
  3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係血小板產生調節劑。
  4. 一種粉末X射線繞射之主峰之繞射角2 θ為17.8、21.1、22.5、23.3、24.1、24.4度之(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1-己氧乙基)-2-甲氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基)-2-甲基丙烯酸之結晶。
  5. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第4項之結晶為有效成分。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係血小板生成素受體作用藥。
  7. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係血小板產生調節劑。
  8. 一種粉末X射線繞射之主峰之繞射角2 θ為8.1、16.3、19.2、20.0、24.8、39.0度之3-(4-羧基-2.6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯之結晶。
  9. 一種如下式所示之光學活性化合物、或其製藥容許鹽之使用， 其係用以製造調節血小板產生之醫藥。
  10. 一種如申請專利範圍第4項之結晶之使用，其係用以製造調節血小板產生之醫藥。
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