TWI422373B

TWI422373B - 吡啶衍生物

Info

Publication number: TWI422373B
Application number: TW097131346A
Authority: TW
Inventors: Martin Bolli; Cyrille Lescop; Boris Mathys; Claus Mueller; Oliver Nayler; Beat Steiner; Joerg Velker
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2007-08-17
Filing date: 2008-08-15
Publication date: 2014-01-11
Also published as: EP2195311B1; CY1111830T1; HK1144809A1; MX2010001881A; CN102648198B; ATE502938T1; DK2195311T3; MY153975A; RU2010109542A; KR20100058561A; ES2361463T3; DE602008005770D1; JP2010536741A; SI2195311T1; PL2195311T3; TW200918055A; US20110212998A1; AU2008290233A1; AU2008290233B2; HRP20110449T1

Description

吡啶衍生物

本發明係關於式(I)之S1P1/EDG1受體促效劑及其在製備醫藥組合物中作為活性成份之用途。本發明亦係關於相關態樣，包括製備該等化合物之方法、含有式(I)化合物之醫藥組合物及其單獨或與其他活性化合物或療法組合作為改良血管功能之化合物及作為免疫調節劑之用途。

人類免疫系統經設計以保護人體抵禦引起感染或疾病之外來微生物及物質。複雜調控機制確保免疫反應靶向侵入之物質或生物體而非靶向宿主。在一些情況下，此等控制機制不受調控且可發生自體免疫反應。不受控發炎性反應之後果為嚴重的器官、細胞、組織或關節損害。在當前治療中，整個免疫系統通常受到抑制且人體對感染作出反應之能力亦嚴重受損。此類典型藥物包括硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢素(cyclosporin)或甲胺喋呤(methotrexate)。當於長期治療中使用時，減輕炎症且抑制免疫反應之皮質類固醇(Corticosteroid)可引起副作用。非類固醇消炎藥(NSAID)可減輕疼痛及炎症，然而，其展現出相當多之副作用。替代性治療包括活化或阻斷細胞激素信號轉導之藥劑。

具有免疫調節特性、不損害免疫反應且具有減少之副作用之經口活性化合物應顯著改良不受控發炎性疾病之當前治療。

在器官移植領域中，須抑制宿主免疫反應以防止器官排斥反應。即使當器官移植接受者正服用免疫抑制藥物時，其仍可經歷一些排斥反應。排斥反應在移植後前幾週中發生最為頻繁，但排斥反應發作亦可在移植數月或甚至數年後發生。通常使用多達三種或四種藥物之組合以得到對抗排斥反應之最大保護同時使副作用降至最小。治療所移植器官排斥反應所用之當前標準藥物在活化T型或B型白血球時干擾離散細胞內路徑。該等藥物之實例為：干擾細胞激素釋放或信號轉導之環孢素、達利珠單抗(daclizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、依維莫司(everolimus)或FK506；抑制核苷酸合成之硫唑嘌呤或來氟米特(leflunomide)；或白血球分化抑制劑15－去氧斯匹胍素(15－deoxyspergualin)。

廣泛免疫抑制療法之有益作用與其效應有關；然而，此等藥物產生之全身性免疫抑制作用減弱免疫系統對感染及惡性疾病的防禦。此外，標準免疫抑制藥物通常以高劑量使用且可引起或加速器官損害。

本發明提供一種新穎式(I)化合物，其為G蛋白偶聯受體S1P1/EDG1之促效劑且具有強大及持久之免疫調節作用，此作用藉由減少循環及浸潤之T－淋巴細胞及B－淋巴細胞之數量，而不影響該等淋巴細胞之成熟、記憶或擴增而得以達成。作為S1P1/EDG1促效作用之結果之循環T－/B－淋巴細胞的減少(可能連同所觀察到之與S1P1/EDG1活化相關之內皮細胞層功能的改良)使該等化合物適用於治療不受控發炎性疾病且改良血管功能。

本發明化合物可單獨使用或與抑制T細胞活化之標準藥物組合使用，以提供一種相較於標準免疫抑制療法具有減弱之感染傾向之新穎免疫調節療法。此外，本發明化合物可與減少劑量之習知免疫抑制劑療法組合使用，從而一方面提供有效免疫調節活性，而另一方面減少與較高劑量之標準免疫抑制藥物相關之末端器官損害。與S1P1/EDG1活化相關之經改良內皮細胞層功能之觀測結果提供化合物改良血管功能之額外益處。

人類S1P1/EDG1受體之核苷酸序列及胺基酸序列在此項技術中已知且公開於例如：Hla,T.及Maciag,T.J .Biol Chem .265 (1990),9308－9313；於1991年10月17日公開之WO 91/15583；1999年9月16日公開之WO 99/46277中。式(I)化合物之效能及功效係分別使用用以測定EC₅₀ 值之GTPγS檢定及藉由經口投藥後量測大鼠體內之循環淋巴細胞而評定(參見實例)。

除非另外指出，否則上文及下文中所使用之通用術語在本揭示案內較佳具有以下含義：術語"C_x－y 烷基"(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷基。舉例而言，C_1－5 烷基含有一至五個碳原子。C_1－5 烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、3－戊基及2,2,2－三甲基乙基。C_1－5 烷基之較佳實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及3－戊基。C_1－4 烷基之較佳實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基。C_2－5 烷基之較佳實例為乙基、正丙基、異丙基、異丁基及3－戊基。C_2－4 烷基之較佳實例為乙基、正丙基、異丙基及異丁基。C_1－3 烷基之較佳實例為甲基及乙基。

單獨或組合使用之術語"C_x－y 烷氧基"(x與y各自為整數)係指烷基－O－基團，其中烷基係指含有x至y個碳原子之直鏈或支鏈烷基。舉例而言，C_1－4 烷氧基含有一至四個碳原子。C_1－4 烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。C_2－4 烷氧基之較佳實例為乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。C_1－3 烷氧基之一較佳實例為甲氧基。

單獨或組合使用之術語"C_x－y 環烷基"(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之環烷基。舉例而言，C_3－6 環烷基含有三至六個碳原子。C_3－6 環烷基之代表性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。較佳為環丙基、環丁基及環戊基。最佳為環戊基。

式(I)化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。因此式(I)化合物可以立體異構體混合物形式存在，或較佳以純立體異構體形式存在。可以熟習此項技術者已知之方式分離立體異構體之混合物。

適當且適宜時，應將上文或下文中對式(I)化合物之任何提及理解為亦提及式(I)化合物之鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。

在對化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及其類似者使用複數形式之情況下，此亦意欲意謂單一化合物、鹽或其類似物。

鹽較佳為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。

術語"醫藥學上可接受之鹽"係指無毒、無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參考"Salt selection for basic drugs",Int .J .Pharm .(1986),33 ,201－217。

i)本發明係關於式(I)之新穎吡啶化合物：吡啶¹ －A－ 吡啶² 式(I) 其中吡啶 ¹ 表示其中星號標誌吡啶¹ 環與A結合之鍵；R ¹ 表示C_1－5 烷基、C_1－4 烷氧基、C_3－6 環烷基、羥甲基或NR ^1a R ^1b ；R ^1a 表示C_1－4 烷基；R ^1b 表示氫或C_1－3 烷基；或R ^1a 及R ^1b 連同與吡啶所連接之氮一起形成吡咯啶環；R ² 表示氫或C_1－4 烷基，或在R ¹ 表示C_1－5 烷基或C_3－6 環烷基之情況下，R ² 可另外表示甲氧基；R ³ 表示C_1－5 烷基、C_1－4 烷氧基、C_3－6 環烷基或NR ^3a R ^3b ；R ^3a 表示C_1－4 烷基；R ^3b 表示氫或C_1－3 烷基；R ⁴ 表示C_1－4 烷基或氫；R ⁵ 表示C_1－5 烷基、甲氧基或NR ^5a R ^5b ；且R ⁶ 表示C_1－2 烷基；R ^5a 表示C_1－4 烷基；R ^5b 表示氫或C_1－3 烷基；或R ⁵ 表示C_1－2 烷基或甲氧基；且R ⁶ 表示C_1－5 烷基或NR ^6a R ^6b ；R ^6a 表示C_1－4 烷基；R ^6b 表示氫或C_1－3 烷基；R ⁷ 表示C_1－5 烷基；R ⁸ 表示C_1－2 烷基或甲氧基；R ⁹ 表示C_1－5 烷基；R ¹⁰ 表示C_1－2 烷基；A表示 其中星號表示與吡啶 ¹ 環連接之鍵；吡啶 ² 表示其中星號標誌吡啶² 環與A結合之鍵；R ¹¹ 表示C_1－4 烷基、C_1－3 烷氧基、羥甲基或NR ^11a R ^11b ；R ^11a 表示C_1－3 烷基；R ^11b 表示氫或C_1－2 烷基；R ¹² 表示氫或C_1－2 烷基；R ¹³ 表示C_1－4 烷基或NR ^13a R ^13b ；R ^13a 表示C_1－3 烷基；R ^13b 表示氫或C_1－2 烷基；R ¹⁴ 表示C_1－2 烷基；R ¹⁵ 表示C_1－4 烷基或NR ^15a R ^15b ；且R ¹⁶ 表示C_1－2 烷基；R ^15a 表示C_1－3 烷基；R ^15b 表示氫或C_1－3 烷基；或R ¹⁵ 表示C_1－2 烷基；且R ¹⁶ 表示C_1－4 烷基或NR ^16a R ^16b ；R ^16a 表示C_1－3 烷基；R ^16b 表示氫或C_1－2 烷基；R ¹⁷ 表示C_1－4 烷基；R ¹⁸ 表示C_1－2 烷基或甲氧基；R ¹⁹ 表示C_1－4 烷基；且R ²⁰ 表示C_1－2 烷基；其中不包括3－(2－乙基－4－吡啶基)－5－(2－乙基－4－吡啶基)－1,2,4－噁二唑(US 3,647,809)。

ii)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)之吡啶化合物，其中R² 表示氫或C_1－4 烷基。

iii)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)或ii)之吡啶化合物，其中若R ² 或R ⁴ 表示氫，則R ¹² 表示C_1－2 烷基。

iv)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至iii)中任一實施例之吡啶化合物，其中吡啶 ¹ 表示其中星號標誌吡啶¹ 環與A結合之鍵；R ¹ 表示C_1－5 烷基、C_1－4 烷氧基、C_3－6 環烷基或NR ^1a R ^1b ；R ^1a 表示C_1－4 烷基；R ^1b 表示氫或C_1－3 烷基；或R ^1a 及R ^1b 連同與吡啶所連接之氮一起形成吡咯啶環；R ² 表示C_1－4 烷基；R ³ 表示C_1－5 烷基；R ⁴ 表示C_1－4 烷基；R ⁵ 表示C_1－5 烷基；且R ⁶ 表示甲基；或R ⁵ 表示甲基或甲氧基；且R ⁶ 表示C_1－5 烷基；R ⁷ 表示C_1－5 烷基；R ⁸ 表示C_1－2 烷基；R ⁹ 表示C_1－5 烷基；R ¹⁰ 表示C_1－2 烷基；A 表示其中星號指示與吡啶 ¹ 環連接之鍵；吡啶² 表示其中星號標誌吡啶² 環與A結合之鍵；R ¹¹ 表示C_1－4 烷基、羥甲基或NR ^11a R ^11b ；R ^11a 表示C_1－3 烷基；R ^11b 表示氫或C_1－2 烷基；R ¹² 表示C_1－2 烷基；R ¹³ 表示C_1－4 烷基或NR ^13a R ^13b ；R ^13a 表示C_1－3 烷基；R ^13b 表示氫或C_1－2 烷基；且R ¹⁴ 表示C_1－2 烷基。

v)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至iii)中任一實施例之吡啶化合物，其中吡啶 ¹ 表示其中星號標誌吡啶¹ 環與A結合之鍵；R ¹ 表示C_1－5 烷基、C_1－4 烷氧基、C_3－6 環烷基或NR ^1a R ^1b ；R ^1a 表示C_1－4 烷基；R ^1b 表示氫或C_1－3 烷基；R ² 表示C_1－4 烷基；R ³ 表示C_1－5 烷基、C_1－4 烷氧基或NR ^3a R ^3b ；R ^3a 表示C_1－4 烷基；R ^3b 表示氫或C_1－3 烷基；R ⁴ 表示C_1－4 烷基；R ⁵ 表示C_1－2 烷基；R ⁶ 表示C_1－5 烷基或NR ^6a R ^6b ；R ^6a 表示C_1－4 烷基；R ^6b 表示氫或C_1－3 烷基；R ⁷ 表示C_1－5 烷基；且R ⁸ 表示甲基。

vi)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至iv)中任一實施例之吡啶化合物，其中吡啶 ¹ 表示其中星號標誌吡啶¹ 環與A結合之鍵；R ¹ 表示C_2－5 烷基、C_2－3 烷氧基、環戊基或NR ^1a R ^1b ；R ^1a 表示C_1－3 烷基；R ^1b 表示C_1－2 烷基或氫；R ² 表示C_1－2 烷基；R ³ 表示C_2－4 烷基；R ⁴ 表示C_1－2 烷基；R ⁵ 表示甲基；R ⁶ 表示C_2－4 烷基；R ⁷ 表示C_2－4 烷基；且R ⁸ 表示甲基。

vii)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至vi)中任一實施例之吡啶化合物，其中吡啶 ¹ 表示其中星號標誌吡啶¹ 環與A結合之鍵。

viii)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至vii)中任一實施例之吡啶化合物，其中R ¹ 表示C_2－5 烷基、C_2－3 烷氧基、環戊基或NR ^1a R ^1b ，其中R ^1a 表示C_1－3 烷基且R ^1b 表示氫或C_1－2 烷基(尤其R ¹ 表示C_2－5 烷基或NR ^1a R ^1b ，其中R ^1a 表示C_1－3 烷基且R ^1b 表示氫)；且R ² 表示C_1－2 烷基。

ix)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至vii)中任一實施例之吡啶化合物，其中R ¹ 表示C_2－5 烷基，且R ² 表示C_1－2 烷基。

x)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至vii)中任一實施例之吡啶化合物，其中R ¹ 表示NR ^1a R ^1b ，其中R ^1a 表示C_1－3 烷基且R ^1b 表示氫；且R ² 表示C_1－2 烷基。

xi)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至x)中任一實施例之吡啶化合物，其中A 表示其中星號標誌與吡啶 ¹ 環連接之鍵。

xii)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至iii)及v)至xi)中任一實施例之吡啶化合物，其中吡啶 ² 表示其中星號標誌吡啶² 環與A結合之鍵；R ¹¹ 表示C_1－4 烷基、羥甲基或NR ^11a R ^11b ；R ^11a 表示C_1－3 烷基；R ^11b 表示氫或C_1－2 烷基；R ¹² 表示C_1－2 烷基；R ¹³ 表示C_1－4 烷基或NR ^13a R ^13b ；R ^13a 表示C_1－3 烷基；R ^13b 表示氫或C_1－2 烷基；R ¹⁴ 表示C_1－2 烷基；R ¹⁵ 表示C_1－4 烷基且R ¹⁶ 表示C_1－2 烷基；或R ¹⁵ 表示C_1－2 烷基；且R ¹⁶ 表示C_1－4 烷基或NR ^16a R ^16b ；R ^16a 表示C_1－3 烷基；且R ^16b 表示氫或C_1－2 烷基。

xiii)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至iii)及v)至xi)中任一實施例之吡啶化合物，其中吡啶 ² 表示：其中星號標誌吡啶² 環與A結合之鍵；R ¹¹ 表示C_1－2 烷基、羥甲基或NR ^11a R ^11b ；R ^11a 表示甲基；R ^11b 表示氫或甲基；R ¹² 表示甲基；R ¹³ 表示C_1－3 烷基或NR ^13a R ^13b ；R ^13a 表示C_1－3 烷基；R ^13b 表示氫；R ¹⁴ 表示甲基；R ¹⁵ 表示甲基；R ¹⁶ 表示C_1－2 烷基或NR ^16a R ^16b ；R ^16a 表示甲基；且R ^16b 表示氫。

xiv)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至xiii)中任一實施例之吡啶化合物，其中吡啶 ² 表示其中星號標誌吡啶² 環與A結合之鍵。

xv)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至xiii)中任一實施例之吡啶化合物，其中吡啶 ² 表示其中星號標誌吡啶² 環與A結合之鍵。

xvi)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至xv)中任一實施例之吡啶化合物，其中R ¹¹ 表示甲基、乙基、羥甲基、甲胺基或二甲胺基(尤其R ¹¹ 表示甲基、乙基或甲胺基)；且R ¹² 表示甲基。

xvii)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至xv)中任一實施例之吡啶化合物，其中R ¹¹ 表示甲基或乙基；且R ¹² 表示甲基。

xviii)本發明之另一實施例係關於根據實施例i)至xiv)中任一實施例之吡啶化合物，其中R ¹³ 表示C_1－3 烷基或NR ^13a R ^13b ，其中R ^13a 表示C_1－3 烷基且R ^13b 表示氫；且R ¹⁴ 表示甲基。

xix)根據式(I)之較佳吡啶化合物係選自由下列各物組成之群：2－乙基－4－[3－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶； 2－乙基－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；2－乙基－4－[3－(2－異丁基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；2－丙基－4－[3－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；2－丙基－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；2－異丁基－4－[3－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；2－異丁基－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；2－甲胺基－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；2－乙胺基－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；2－異丙胺基－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；2－二乙胺基－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；2－異丁基－4－[3－(2－甲胺基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；2－異丁基－4－[3－(2－異丙胺基－3－甲基－5－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；及 2－(1－乙基－丙基)－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶。

xx)其他較佳的根據式(I)之吡啶化合物係選自由下列各物組成之群：2－異丙氧基－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；2－異丁基－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲氧基－吡啶；2,6－二乙基－4－[3－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－吡啶；2,6－二乙基－4－[3－(2－乙基－6－甲基4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－吡啶；2－異丁基－4－[3－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－乙基－吡啶；2－異丁基－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－乙基－吡啶；2－(3－戊基)－4－[3－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；2－環戊基－4－[3－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶；6－甲氧基－2－(3－戊基)－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－吡啶；2－環戊基－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲氧基－吡啶； 6－甲基－2－(3－戊基)－4－[2－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－[1,3,4]噻二唑－5－基]－吡啶；及6－甲基－2－(3－戊基)－4－[2－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,3,4]噻二唑－5－基]－吡啶。

式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物(例如呈用於腸內或非經腸投藥之醫藥組合物形式)且適用於減低循環淋巴細胞數量且預防及/或治療與經活化免疫系統相關之疾病或病症。

醫藥組合物之產生可以為任何熟習此項技術者所熟知之方式(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy ，第21版(2005)，第5部分，"Pharmaceutical Manufacturing"[Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽視情況組合其他治療上有價值之物質以及合適無毒惰性治療上相容之固體或液體載劑物質及(若需要)常見醫藥佐劑製成蓋倫(galenical)投藥形式來實現。

可以式(I)化合物治療及/或預防之與經活化免疫系統相關之疾病或病症包括：移植器官、組織或細胞之排斥反應；由移植引起之移植物抗宿主疾病；包括類風濕性關節炎之自體免疫症候群；全身性紅斑狼瘡症；抗磷脂症候群；喬本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；淋巴細胞甲狀腺炎；多發性硬化症；重症肌無力；I型糖尿病；葡萄膜炎；鞏膜外層炎；鞏膜炎；川崎氏病(Kawasaki's disease)；葡萄膜視網膜炎；後葡萄膜炎；與貝西氏病 (Behcet's disease)相關之葡萄膜炎；眼色素膜腦膜炎症候群；過敏性腦脊髓炎；慢性同種異體移植血管病；感染後自體免疫病，包括風濕熱及感染後絲球體腎炎；發炎性及高增生性皮膚病；牛皮癬；牛皮癬性關節炎；異位性皮炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接觸性皮炎；濕疹性皮炎；脂溢性皮炎；扁平苔癬；天疱瘡；大皰性類天疱瘡；大皰性表皮鬆懈；蕁麻疹；血管性水腫；血管炎；紅斑；皮膚性嗜伊紅血球增多；痤瘡；硬皮病；斑禿；角膜結膜炎；春季結膜炎；角膜炎；疱疹性角膜炎；角膜上皮營養不良；角膜白斑；眼天疱瘡；莫倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)；潰瘍性角膜炎；鞏膜炎；格拉夫氏眼病(Graves'ophthalmopathy)；伏格特－小柳－原田症候群(Vogt－Koyanagi－Harada syndrome)；類肉瘤病；花粉過敏；可逆阻塞性氣管疾病；支氣管哮喘；過敏性哮喘；內因性哮喘；外因性哮喘；塵埃性哮喘；慢性或頑固性哮喘；晚期哮喘及氣管過度反應；細支氣管炎；支氣管炎；子宮內膜異位；睪丸炎；胃潰瘍；缺血性腸病；發炎性腸病；壞死性小腸結腸炎；與熱灼傷相關之腸病變；乳糜泄；直腸炎；嗜伊紅血球性胃腸炎；肥大細胞增多症；克羅恩氏病(Crohn's disease)；潰瘍性結腸炎；由缺血性疾病及血栓形成引起之血管損害；動脈粥樣硬化；脂肪心；心肌炎；心肌梗塞；主動脈症候群；由於病毒疾病導致之惡病質；血管血栓形成；偏頭痛；鼻炎；濕疹；間質性腎炎；IgA誘發之腎病；古德帕斯症候群(Goodpasture's syndrome)；溶血性尿毒癥症候群；糖尿病腎病；腎小球硬化；絲球體腎炎；腎小管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多發性肌炎；格林巴利症候群(Guillain－Barrsyndrome)；梅尼埃病(Meniere's disease)；多神經炎；多發性神經炎；脊髓炎；單神經炎；神經根病；甲狀腺功能亢進；巴西多氏病(Basedow's disease)；甲狀腺中毒症；單純紅細胞再生障礙；再生障礙性貧血；發育不全性貧血；特發性血小板減少性紫癜；自體免疫性溶血性貧血；自體免疫性血小板減少症；顆粒性球缺乏症；惡性貧血；巨紅血球貧血；紅細胞發生不能；骨質疏鬆症；纖維化肺；特發性間質性肺炎；皮肌炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光過敏性敏感；皮膚T細胞淋巴瘤；結節性多動脈炎；亨廷頓舞蹈病(Huntington's chorea)；西德納姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea)；非炎性心肌病；心肌炎；硬皮病；韋氏肉芽腫(Wegener's granuloma)；史格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)；肥胖症；嗜酸性筋膜炎；齒齦、牙周組織、牙槽骨、牙骨實質病變；男性禿髮或老年禿髮；肌肉萎縮症；膿皮病；塞賽利症候群(Sezary's syndrome)；垂體炎；慢性腎上腺功能不全；愛迪生氏病(Addison's disease)；在保藏後發生之器官缺血再灌注損傷；內毒素休克；假膜性結腸炎；由藥物或輻射引起之結腸炎；缺血性急性腎功能不全；慢性腎功能不全；肺癌；淋巴起源之惡性病；急性或慢性淋巴細胞白血病；淋巴瘤；肺氣腫；白內障；鐵質沈著病；色素性視網膜炎；老年性黃斑變性；玻璃體疤痕；角膜鹼燒傷；皮炎性紅斑；大皰性皮炎；水泥皮炎；齒齦炎；牙周炎；敗血症；胰腺炎；周圍動脈疾病；癌發生；實體癌瘤；癌轉移；低氣壓病；自體免疫性肝炎；原發性膽汁性肝硬化；硬化性膽管炎；部分肝臟切除；急性肝臟壞死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴發型肝衰竭；遲發性肝衰竭；及慢加急性肝衰竭("acute－on－chronic" liver failure)。

欲以式(I)化合物治療及/或預防之較佳疾病或病症係選自由下列各疾病或病症組成之群：移植器官(諸如腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺、角膜及皮膚)之排斥反應；幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病；自體免疫症候群，包括類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病(諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、甲狀腺炎(諸如喬本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis))、葡萄膜視網膜炎；異位性疾病，例如鼻炎、結膜炎、皮炎；哮喘；I型糖尿病；感染後自體免疫疾病，包括風濕熱及感染後絲球體腎炎；實體癌症及腫瘤轉移。

欲以式(I)化合物治療及/或預防之特別較佳之疾病或病症係選自由下列各疾病或病症組成之群：選自腎臟、肝臟、心臟及肺之移植器官的排斥反應；幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病；選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、克羅恩氏病及喬本氏甲狀腺炎之自體免疫症候群；及異位性皮炎。欲以式(I)化合物治療及/或預防之極佳疾病或病症係選自多發性硬化症及牛皮癬。

本發明亦係關於一種預防或治療本文所述疾病或病症之方法，其包含向個體投與醫藥活性量之式(I)化合物。

此外，式(I)化合物亦可與一種或若干種免疫調節劑組合用於預防及/或治療本文所述之疾病及病症。根據本發明之一較佳實施例，該等藥劑係選自由下列各藥劑組成之群：免疫抑制劑、皮質類固醇、NSAID、細胞毒性藥物、黏附分子抑制劑、細胞激素、細胞激素抑制劑、細胞激素受體拮抗劑及重組細胞激素受體。

本發明亦係關於式(I)化合物用於製備視情況與一種或若干種免疫調節劑組合用於預防或治療本文所述之疾病及病症之醫藥組合物之用途。

式(I)化合物可藉由以下所給之方法，藉由實例中所給之方法或藉由類似方法來製造。雖然最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而改變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規優化程序來判定。

本發明之式(I)化合物可根據以下概述之一般反應順序來製備。僅描述幾個產生式(I)化合物之合成可能性。

表示[1,2,4]噁二唑衍生物之式(I)化合物係藉由在室溫下或高溫下，在助劑(諸如酸(例如TFA、乙酸、HCl等)、鹼(例如NaH、NaOAc、Na₂ CO₃ 、K₂ CO₃ 、三乙胺等)、四烷基銨鹽或脫水劑(例如乙二醯氯、羧酸酐、POCl₃ 、PCl₅ 、P₄ O₁₀ 、分子篩、氫氧化甲氧基羰基胺磺醯基三乙銨(伯吉斯試劑(Burgess reagent))等)存在或不存在之情況下，使結構式1之化合物在諸如二噁烷、THF、二甲氧基乙烷、二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等之溶劑中反應而製備(文獻：例如A.R.Gangloff,J.Litvak,E.J.Shelton,D.Sperandio,V.R.Wang,K.D.Rice,Tetrahedron Lett .42 (2001),1441－1443；T.Suzuki,K.Iwaoka,N.Imanishi,Y.Nagakura,K.Miyta,H.Nakahara,M.Ohta,T.Mase,Chem .Pharm .Bull .47 (1999),120－122；R.F.Poulain,A.L.Tartar,B.P.Dprez,Tetrahedron Lett .42 (2001),1495－1498；R.M.Srivastava,F.J.S.Oliveira,D.S.Machado,R.M.Souto－Maior,Synthetic Commun .29 (1999),1437－1450；E.O.John,J.M.Shreeve,Inorganic Chemistry 27 (1988),3100－3104；B.Kaboudin,K.Navaee,Heterocycles 60 (2003),2287－2292；C.T.Brain,J.M.Paul,Y.Loong,P.J.Oakley,Tetrahedron Lett .40 (1999)3275－3278)。

結構式1之化合物可藉由在溶劑(諸如DMF、THF、DCM等)中，在存在或不存在一或多種偶合劑(諸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI、PyBOP等)及存在或不存在鹼(諸如三乙胺、DIPEA、NaH、K₂ CO₃ 等)之情況下使結構式2之化合物與結構式3之化合物反應來製備(文獻：例如A.Hamze,J.－F.Hernandez,P.Fulcrand,J.Martinez,J .Org .Chem .68 (2003)7316－7321；及以上所引用之文獻)。

NC－ 吡啶² 結構式4

結構式3之化合物可藉由在溶劑(諸如甲醇、乙醇、吡啶等)中，在存在或不存在鹼(諸如Na₂ CO₃ 、K₂ CO₃ 、三乙胺、KOtBu等)之情況下使結構式4之化合物與羥基胺或其鹽中之一者反應來製備(文獻：例如T.Suzuki,K.Iwaoka,N.Imanishi,Y.Nagakura,K.Miyta,H.Nakahara,M.Ohta,T.Mase,Chem .Pharm .Bull .47 (1999),120－122；J.Cui,D.Crich,D.Wink,M.Lam,A.L.Rheingold,D.A.Case,W.T.Fu,Y.Zhou,M.Rao,A.J.Olson,M.E.Johnson,Bioorg .Med .Chem .11 (2003),3379－3392；R.Miller,F.Lang,Z.J.Song,D.Zewge,WO 2004/035538(Merck & Co.,Inc.,USA)；B.Kaboudin,K.Navaee,Heterocycles 60 (2003),2287－2292)。

HOOC－ 吡啶² 結構式5

結構式4之化合物可由結構式5之化合物來製備。將結構式4之化合物轉化為結構式5之化合物，或將結構式5之化合物轉化為結構式4之化合物的方法為熟習此項技術者所已知。

代表[1,3,4]噁二唑或[1,3,4]噻二唑衍生物之式(I)化合物類似地藉由使結構式2之化合物與肼反應(藉由使用偶合試劑，諸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyBOP、HOBt、CDI等)，以形成結構式6之化合物，接著使結構式6之化合物與結構式5之化合物偶合，得到結構式7之化合物而製備。結構式7之化合物亦可藉由以下相反反應順序，亦即藉由首先使結構式5之化合物與肼偶合，隨後使相應醯肼中間物與結構式2之化合物反應而製備。使結構式7之化合物脫水形成所需[1,3,4]噁二唑衍生物之反應係在20℃與120℃之間之溫度下，在微波輻射存在或不存在之情況下，在諸如甲苯、乙腈、二噁烷、THF、CHCl₃ 等之溶劑中，以諸如POCl₃ 、CCl₄ 或CBr₄ 之試劑組合三苯膦、P₂ O₅ 、伯吉斯試劑等來處理結構式7之化合物而進行。(文獻：例如M.A.Garcia,S.Martin－Santamaria,M.Cacho,F.Moreno de la Llave,M.Julian,A.Martinez,B.De Pascual－ Teresa,A.Ramos,J .Med .Chem .48 (2005)4068－4075；C.T.Brain,J.M.Paul,Y.Loong,P.J.Oakley,Tetrahedron Lett .40 (1999)3275－3278)。同樣，[1,3,4]噻二唑衍生物係藉由在高溫下，使用或不使用微波輻射，在諸如吡啶、甲苯、THF、乙腈等之溶劑存在或不存在之情況下，以視情況與P₂ S₅ 組合之拉爾森試劑(Lawesson's reagent)使結構式7之化合物環化而獲得(文獻：例如A.A.Kiryanov,P.Sampson,A.J.Seed,J .Org .Chem .66 (2001)7925－7929；Org .Prep .Proc .Int .37 (2005)213－222)。

代表噁唑或噻唑衍生物之式(I)化合物係在20℃與120℃之間之溫度下，在諸如甲苯、苯、二噁烷、THF等之溶劑中，以與三苯膦及三乙胺、三氟乙酸酐、伯吉斯試劑等組合之POCl₃ 、PCl₅ 、I₂ 處理結構式8之化合物，或如上所述，在高溫下使用或不使用微波輻射，在存在或不存在諸如吡啶、甲苯、THF、乙腈等之溶劑之情況下，以視情況與P₂ S₅ 組合之拉爾森試劑處理結構式8之化合物而製備(文獻：例如N.Sato,T.Shibata,M.Jitsuoka,T.Ohno,T.Takahashi,T.Hirohashi,T.Kanno,H.Iwaasa,A.Kanatani,T.Fukami,Bioorg .& Med .Chem .Lett .14 (2004)1761－1764)。結構式8之化合物係由結構式9之化合物與結構式5 之化合物反應而製備。結構式9之胺基酮可依文獻中給出之程序，由結構式2之化合物製備(例如J.L.LaMattina,J .Heterocyclic Chem .20 (1983)533－538；M.Pesson,M.Antoine,P.Girard,J.L.Benichon,S.Chabassier,P.De Lajudie,S.Patte,F.Roquet,G.Montay,Eur .J .Med .Chem .15 (1980)263－268)。

或者，吡啶或苯基環與中心5員雜芳環之間之鍵亦可藉由應用鈀催化之交叉偶合反應而形成。

視存在於殘基R ¹ 、R ³ 、R ⁵ 、R ⁶ 、R ¹¹ 、R ¹³ 、R ¹⁵ 及R ¹⁶ 中之官能基之性質而定，此等官能基可需要臨時保護。適當保護基為熟習此項技術者所已知，且包括(例如)苄基、THP或三烷基矽烷基來保護醇，或包括BOC基團來保護胺等。可根據標準方法學來採用此等保護基(例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley New York,1991；P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Stuttgart,1994)。

結構式2之化合物，其中吡啶¹ 表示

可藉由在－78℃至25℃範圍內之溫度下，在諸如THF、二噁烷、DMF、NMP等或其組合之溶劑中，在Fe(acac)₃ 存在下，使2,6－二氯－異菸鹼酸酯(以下結構式10)與烷基格林納試劑(alkyl Grignard reagent)反應而製備(Frstner條件，文獻：例如A.Frstner,A.Leitner,M.Mendez,H.KrauseJ .Am .Chem .Soc .124 (2002)13856－13863；A.Frstner,A.Leitner,Angew .Chem .114 (2002)632－635)。可選擇反應條件以使得以主要產物形式獲得2－氯－6－烷基－異菸鹼酸酯或2,6－二烷基－異菸鹼酸酯。亦可藉由在熟習此項技術者已知之Suzuki偶合條件下，以適當烯基硼衍生物處理2,6－二氯－異菸鹼酸酯來以可相同或不同之兩個烷－1－烯基相繼或以一個步驟取代2,6－二氯－異菸鹼酸酯中之兩個氯原子。將所獲得之2,6－二烯基－異菸鹼酸酯氫化為相應2,6－二烷基－異菸鹼酸酯。此外，可預想相繼採用Frstner及Suzuki條件之程序。亦可在高溫下，以醇或乙醇化物處理2,6－二氯－異菸鹼酸酯或2－氯－6－烷基－異菸鹼酸酯來提供相應2－氯－6－烷氧基－異菸鹼酸酯或2－烷氧基－6－烷基－異菸鹼酸酯(文獻：例如N.Wild,U.Groth,Eur .J .Org .Chem .2003 ,4445－4449)。最後，使酯官能基裂解提供結構式2之化合物。

以上結構式2之化合物(其中R ¹ 表示NR ^1a R ^1b )可藉由較佳在超過50℃之溫度下，在存在或不存在諸如THF、二噁烷、乙醇等之其他溶劑之情況下，使2,6－二氯－異菸鹼酸酯(結構式10，其中R表示C_1－4 烷基，較佳異丙基或第三丁基)與適當胺NHR ^1a R ^2b 反應得到結構式11化合物來製備。接著可使結構式11之化合物與適當烷基－Zn試劑(例如Me₂ Zn、MeZnCl、Et₂ Zn)在Negishi反應條件(文獻：例如H.Matsushita,E.Negishi,J .Org .Chem .47 (1982)4161－4165)下反應得到結構式12化合物，可將該結構式12化合物水解為結構式2之化合物。此外，結構式12之化合物可藉由在－78℃至25℃範圍內之溫度下，在諸如THF、二噁烷、DMF、NMP等或其組合之溶劑中，在Fe(acac)₃ 存在下，使結構式11化合物與烷基格林納試劑反應而製備(Frstner條件，參見上文)。在R ² 表示C_2－4 烷基之情況下，相應結構式12之化合物亦可藉由在Suzuki條件下，使結構式11化合物與烯基硼衍生物(例如2,4,6－三乙烯基－環三硼氧烷)反應而製備(文獻：例如F.Kerins,D.F.O'Shea,J .Org .Chem .67 (2002)4968－4971)。將所獲得之2－胺基－6－烯基－異菸鹼酸衍生物氫化為相應結構式12之化合物。

結構式2之化合物(其中R² 表示甲氧基)可類似於以上概述之途徑，在Negishi、Frstner或Suzuki條件下，藉由對R¹ 引入所需C_1－5 烷基或C_3－6 環烷基殘基而由市售2－氯－6－甲氧基－吡啶－4－甲酸製備。

或者，結構式12之化合物亦可藉由使結構式13之化合物與適當胺NHR ^1a R ^1b 在Buchwald－Hartwig條件下反應而製備(文獻：例如J.P.Wolfe,H.Tomori,J.P.Sadighi,J.Yin,S.L.Buchwald,J .Org .Chem .65 (2000)1158－1174；S.Wagaw,S.L.Buchwald,J .Org .Chem .61 (1996)7240－7241；M.C.Harris,O.Geis,S.L.Buchwald,J .Org .Chem .64 (1999)6019－6022；S.R.Stauffer,S.Lee,J.P.Stambuli,S.I.Hauck,J.F.Hartwig,Org .Letters 2 (2000)1423－1426)。結構式13之化合物或其相應酸可購得或可藉由在Frstner條件(參見以上)下使2,6－二氯－異菸鹼酸酯(結構式10)與烷基格林納試劑反應，或在Negishi條件下使2,6－二氯－異菸鹼酸酯(結構式10)與烷基－Zn試劑反應而製備。使結構式10之化合物與烯基硼衍生物在Suzuki條件下反應，在Buchwald－Hartwig條件下以胺NHR ^1a R ^1b 處理相應烯基－氯－異菸鹼酸酯，且隨後氫化亦可獲得結構式12之化合物。殘基R ^1a 及R ^1b 亦可藉由相繼烷化及/或還原胺化結構式14之化合物(文獻：例如N.Finch,T.R.Campbell,C.W.Gemenden,H.J.Povalski,J .Med .Chem .23 (1980)1405－1410)而引入，該結構式14之化合物可藉由在高溫下，在諸如水、甲醇、乙醇、THF等之溶劑中使結構式13之化合物與氨反應而製備。

在R ^1b 表示氫之情況下，可在合成式(I)化合物過程中產生之相應吡啶衍生物可需要在第二胺官能基處臨時保護。

表示異菸鹼酸之結構式2及結構式5化合物(其中R ¹ 及R ¹¹ 分別表示羥甲基)可使用Minisci反應由相應2－烷基－異菸鹼酸酯(例如甲酯)製備(文獻：例如R.B.Katz,J.Mistry,M.B.Mitchell,Synth .Commun .19 (1989)317－325；M.A.A.Biyouki,R.A.J.Smith,J.J.Bedford,J.P.Leader,Synth .Commun .28 (1998)3817－3825)。結構式2及5之化合物(其中R ² 及R ¹² 分別表示甲基且R ¹ 及R ¹¹ 分別表示羥甲基)亦可藉由利用Boeckelheide反應而製備(文獻：例如N.C.Habermehl, P.M.Angus,M.L.Kilah,L.Noren,A.D.Rae,A.C.Willis,S.B.Wild,Inorg .Chem .45 (2006)1445－1462)。

使得引入兩個殘基R ¹ 及R ² 之上述反應順序亦可應用於骨架已經進一步加工之化合物。舉例而言，Buchwald反應亦可應用於結構式15之化合物。

結構式2之化合物，其中吡啶¹ 表示

可藉由在－78℃至25℃範圍內之溫度下，在諸如THF、二噁烷、DMF、NMP等或其組合之溶劑中，在Fe(acac)₃ 存在下，使5,6－二氯菸鹼酸酯與烷基格林納試劑反應而製備(Frstner條件，文獻：例如A.Frstner,A.Leitner,M.Mendez,H.Krause,J .Am .Chem .Soc .124 (2002)13856－13863；A.Frstner,A.Leitner,Angew .Chem .114 (2002)632－635)。可選擇反應條件以使得以主要產物形式獲得5－氯－6－烷基－菸鹼酸酯或5,6－二烷基－菸鹼酸酯。亦可藉由在熟習此項技術者已知之Suzuki偶合條件下，以適當烯基硼衍生物處理5,6－二氯菸鹼酸酯來以可相同或不同之兩個烷－1－烯基相繼或以一個步驟取代5,6－二氯菸鹼酸酯中之兩個氯原子。將所獲得之5,6－二烯基－菸鹼酸酯氫化為相應5,6－二烷基－菸鹼酸酯。此外，可預想相繼採用Frstner及Suzuki條件之程序。此外，亦可使用Negishi反應(參見以上)將氯菸鹼酸轉化為相應烷基菸鹼酸。亦可在高溫下，以醇或醇化物處理5,6－二氯菸鹼酸酯來提供相應5－氯－6－烷氧基－菸鹼酸酯。最後，使酯官能基裂解提供結構式2之化合物。

或者，結構式2之化合物(其中R ⁴ 表示甲基)可經由使用於此項技術中熟知之方法形成相應6－氯－5－甲基－菸鹼酸酯，隨後使用如上所述之Frstner或Suzuki條件衍生化且隨後裂解酯官能基而由結構式16之化合物製備。結構式16之化合物可藉由在0與120℃之間之溫度下，在存在或不存在諸如甲苯、THF、乙腈、丙酮等之溶劑之情況下，使用於此項技術中熟知之氧化試劑(諸如甲酸中之含水H₂ O₂ 、KMnO₄ 等)將甲醯基氧化為羧酸而由已知6－氯－3－甲醯基－5－甲基－吡啶(文獻：例如EP－0702003或本文中所述)而製備。相應結構式4之腈(其中R ¹² 表示甲基)可根據文獻方法製備(文獻：例如J.B.Paine III,J .Heterocyclic Chem .1987 ,351－355)。

結構式5之化合物係以類似方式製備。

結構式2之化合物，其中吡啶¹ 表示

(結構式17)可按照以下所述之反應順序製備：

結構式17之吡啶甲酸可藉由在Suzuki條件下以2,4,6－三乙烯基－環三硼氧烷處理結構式18之化合物(可購得或類似於文獻程序製備：例如T.Kaminski,P.Gros,Y.Fort,Eur.J .Org .Chem .19(2003)3855－3860；U.Ziener,E.Breuning,J.－M.Lehn,E.Wegelius,K.Rissanen,G.Baum,D.Fenske,G.Vaughan,Chemistry－A European Journal 6(2000)4132－4139；R.－A.Fallahpour,Synthesis 2000 1665－1667)以形成結構式19之化合物，將該結構式19之化合物氧化且酯化為結構式20之吡啶甲酸而製備。氧化市售結構式21之化合物亦可獲得結構式20之化合物。接著使結構式20之化合物經受使用適當2,4,6－三烯基－環三硼氧烷(根據F.Kerins,D,F.O'Shea,J .Org .Chem .67(2002)4968－4971製備)之Suzuki交叉偶合條件，氫化且皂化或在Negishi條件下以適當烷基－Zn試劑處理，隨後皂化以提供所需結構式17之化合物。

結構式2之化合物，其中吡啶¹ 表示。

(結構式22或結構式27)，可根據以下所概述之反應順序製備：

因此，使結構式23之化合物(可購得或可類似於文獻程序製備，例如P.Pierrat,P.Gros,Y.Fort,Synlett 2004,2319－2322)與2,4,6－三乙烯基－環三硼氧烷在Suzuki條件下反應形成結構式24之化合物，將該結構式24之化合物氧化且酯化為結構式25化合物。與適當2,4,6－三烯基－環三硼氧烷之Suzuki反應，氫化且皂化或與適當烷基－Zn試劑之Negishi反應，隨後皂化結構式26之化合物提供結構式22之化合物。

類似地，藉由應用酯化、Suzuki反應、氫化、皂化或酯化、Negishi反應及皂化之反應順序，可將市售結構式28之化合物轉化為結構式27之化合物。

結構式2之化合物，其中吡啶¹ 表示

(結構式33)可根據以下所概述之反應順序製備：

因此，在Suzuki條件下，以2,4,6－三烯基－環三硼氧烷處理結構式29之化合物得到結構式30之化合物。氧化，隨後皂化得到相應結構式31之化合物。與適當2,4,6－三烯基－環三硼氧烷之Suzuki反應，氫化及皂化或與適當烷基－Zn試劑之Negishi反應，隨後皂化提供所需結構式33之化合物。結構式29之化合物(其中R ¹⁰ 表示甲基)可購得。結構式29之化合物(其中R ¹⁰ 表示乙基)可根據文獻程序(例如T.Hanazawa,M.Hirano,T.Inoue,K.Nakao,Y.Shishido,H.Tanaka；WO 2006/097817(Pfizer Japan Inc.)第84頁；S.R.Natarajan等人Bioorg .Med .Chem .Lett .13 (2003)273－276)，例如由如下所述市售3－胺基－2,6－二氯吡啶製備：

一般而言，所需殘基R ¹ 至R ²⁰ 亦可於確立吡啶¹ －A－吡啶² 骨架後之稍後步驟中引入。

無論何時以對映異構體混合物形式獲得式(I)化合物，均可使用熟習此項技術者已知之方法來分離對映異構體：例如藉由形成及分離非對映異構體鹽或藉由經對掌性固定相(諸如Regis Whelk－Ol(R,R)(10 μm)管柱、Daicel ChiralCel OD－H(5－10 μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10 μm)或AD－H(5 μm)管柱)進行HPLC。典型對掌性HPLC條件為溶離劑A(EtOH，在諸如三乙胺、二乙胺之胺存在或不存在之情況下)及溶離劑B(己烷)之同溶劑混合物，流速為0.8至150 mL/min。

實例

以下實例說明本發明，但完全不限制其範疇。

所有溫度係以℃表述。化合物係以¹ H－NMR(400 MHz)或¹³ C－NMR(100 MHz)(Bruker；化學位移係以相對於所使用溶劑之ppm給出；多重性：s＝單峰；d＝雙峰；t＝三重峰；p＝五重峰；hex＝六重峰；hept＝七重峰；m＝多重峰；br＝寬峰，偶合常數係以Hz給出)；以LC－MS(Finnigan Navigator，具有HP 1100二元泵及DAD，管柱：4.6×50 mm，Zorbax SB－AQ，5 μm，120，梯度：5－95%於水中之乙腈，1 min，使用0.04%三氟乙酸，流速：4.5 mL/min)，t_R 係以min給出，LC－MS^＊表示鹼性LC條件，亦即以含有0.5%飽和NH₄ OH水溶液之5－95%於水中之乙腈梯度溶離，或者相同條件；藉由TLC(來自Merck之TLC板，矽膠60 F₂₅₄ )；或藉由熔點來表徵。化合物係藉由製備型HPLC(管柱：X－terra RP18，50×19 mm，5 μm，梯度：含有0.5%甲酸之10－95%於水中之乙腈)或藉由MPLC(Labomatic MD－80－100泵，Linear UVIS－201偵測器，管柱：350×18 mm，Labogel－RP－18－5s－100，梯度：10%於水中之甲醇至100%甲醇)來純化。可藉由製備型HPLC(管柱：ChiralPaK AD 20×250 mm，5 μm，己烷中15%乙醇)將外消旋體分離為其對映異構體。

縮寫 (如本文中所使用)

2－異丁基－異菸鹼酸

向2－氯－吡啶－4－甲酸(2.55 g，16.2 mmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)(132 mg，0.162 mmol)。將混合物在室溫下在氬下攪拌且逐滴添加溴化異丁基鋅(6.55 g，32.4 mmol，65 mL於THF中之0.5 M溶液)。將混合物在室溫下攪拌1 h，接著在100℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫且以EA(250 mL)及冷水(0℃)稀釋。藉由添加25% HCl水溶液將混合物酸化。分離有機相且以EA(4×50 mL)，隨後以DCM(6×50 mL)萃取含水相。將經合併有機萃取物濃縮且乾燥。經矽膠藉由MPLC純化粗產物得到呈淺黃色油狀物形式之標題化合物(2.0 g)。LC－MS：t_R ＝0.47 min，[M＋1]^＋＝180.09。¹ H NMR(CD₃ OD)：δ 1.03(d,J ＝6.8 Hz,6H),2.12－2.24(m,1H),3.00(d,J ＝7.3 Hz,2H),8.29(dd,J ＝5.8,1.5 Hz,1H),8.34(s,1H),8.88(d,J ＝5.8 Hz,1H)。

2,6－二甲基異菸鹼酸

a)在－77℃下，向2,6－二氯－異菸鹼酸第三丁酯(3.35 g，13.5 mmol)、Fe(acac)₃ (512 mg，1.45 mmol)及NMP(1.58 g，16.0 mmol)於THF(400 mL)中之溶液中緩慢添加碘化甲基鎂(11.67 g，70.2 mmol)於THF中之溶液。棕色溶液變為綠灰色。添加約一半格林納試劑後，使深棕色懸浮液溫至室溫且攪拌30 min，隨後將其再次冷卻至－70℃。添加另一半格林納試劑，混合物變為深綠棕色且將混合物溫至室溫且攪拌16 h。使混合物冷卻至－50℃，且添加另一份格林納試劑(2.24 g，13.5 mmol)。使反應混合物溫至室溫，將其攪拌16 h，且接著小心地以1 N HCl水溶液(100 mL)中止且以乙醚稀釋。分離有機層且以乙醚萃取含水相。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。經矽膠以MPLC純化粗產物得到呈淺黃色油狀之2,6－二甲基異菸鹼酸第三丁酯(2.37 g)；LC－MS：t_R ＝0.65 min，[M＋1]^＋＝208.29。

b)在80℃下將2,6－二甲基異菸鹼酸第三丁酯(2.37 g，11.44 mmol)於5 N HCl中之溶液在異丙醇(40 mL)中攪拌3 h。蒸發溶劑且經矽膠以MPLC(庚烷：EA梯度)純化粗產物得到呈米色樹脂狀之2,6－二甲基異菸鹼酸鹽酸鹽；¹ H NMR(CD₃ OD)：δ 8.16(s,2H),2.84(s,6H)。

2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼酸

a)向2－甲基－異菸鹼酸(5.0 g，36.40 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加H₂ SO₄ (2 mL)。使混合物回流72 h，隨後添加過氧二硫酸銨(16.64 g，72.9 mmol)於水(15 mL)中之溶液。混合物劇烈沸騰。在65℃下持續攪拌24 h，隨後添加另一份過氧二硫酸銨。在65℃下持續攪拌24 h。蒸發約2/3溶劑，將剩餘溶液以1 N NaOH水溶液中和且以DCM萃取五次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮得到呈黃色固體狀之2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼酸甲酯 (3.71 g)；LC－MS：t_R ＝0.44 min，[M＋1]^＋＝182.05。

b)將2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼酸甲酯(500 mg，2.76 mmol)於32% HCl水溶液(10 mL)中之溶液在60℃下攪拌5 h。移除溶劑且將殘餘物乾燥得到呈黃色固體狀之2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼酸鹽酸鹽(480 mg)；LC－MS：t_R ＝0.15 min，[M＋1]^＋＝168.04。

2－乙基－6－甲基異菸鹼酸

a)將2－氯－6－甲基－異菸鹼酸(7.0 g，40.9 mmol)於甲苯(100 mL)中之懸浮液加熱至80℃且接著以N,N－二甲基甲醯胺二第三丁基縮醛(21.2 g，104.3 mmol)緩慢處理。混合物變澄清。持續加熱且攪拌20 h，隨後添加另一份N,N－二甲基甲醯胺二第三丁基縮醛(8.32 g，40.9 mmol)。在80℃下持續攪拌72 h。將反應混合物冷卻至室溫，以乙醚稀釋且以飽和Na₂ CO₃ 水溶液洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且小心蒸發溶劑。收集形成之結晶物質，將其以冷庚烷小心地洗滌且乾燥得到呈無色細針狀之2－氯－6－甲基－異菸鹼酸第三丁酯(6.29 g)；LC－MS：t_R ＝1.01 min；[M＋1]^＋＝228.11；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 7.61(s,1H),7.56(s,1H),2.59(s,3H),1.29(s,9H)。

b)在－77℃下，向2－氯－6－甲基－異菸鹼酸第三丁酯(2.95 g，13.0 mmol)、Fe(acac)₃ (512 mg，1.45 mmol)及NMP (1.58 g，16.0 mmol)於THF(400 mL)中之紅色溶液中緩慢添加溴化乙基鎂(1.81 g，13.6 mmol)於THF中之溶液。棕色溶液變為綠灰色。使懸浮液溫至室溫，攪拌30 min，隨後將黃色溶液再次冷卻至－70℃且添加另一份格林納試劑(1.38 g，10.4 mmol)。使反應混合物溫至室溫，將其攪拌16 h，且接著小心地以1 N HCl水溶液(100 mL)中止且以乙醚稀釋。分離有機層且以乙醚萃取含水相。將經合併之有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。經矽膠以MPLC純化粗產物得到呈黃色油狀之2－乙基－6－甲基－異菸鹼酸第三丁酯，將該2－乙基－6－甲基－異菸鹼酸第三丁酯溶解於二噁烷(50 mL)中之4 N HCl中。在50℃下攪拌溶液16 h，隨後蒸發溶劑得到呈米色粉末狀之2－乙基－6－甲基異菸鹼酸鹽酸鹽；LC－MS：t_R ＝0.28 min；[M＋1]^＋＝166.25；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 8.19(s,2H),3.12(q；J＝7.6 Hz,2H),2.84(s,3H),1.43(t,J＝7.6 Hz,3H)。

2－丙基－6－甲基異菸鹼酸

a)在75℃下攪拌2－氯－6－甲基異菸鹼酸(15.5 g，90.3 mmol，1當量)於乙醇(200 mL)及幾滴濃硫酸中之溶液24 h。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200 mL)中且以飽和NaHCO₃ 水溶液(70 mL)及水(2×70 mL)洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發得到呈粉紅色粉末狀之2－氯－6－甲基異菸鹼酸乙酯(16.3 g)；LC－MS：t_R ＝0.92 min，[M＋1]^＋＝200.17。

b)向2－氯－6－甲基異菸鹼酸乙酯(2.0 g，10.0 mmol)及反丙烯基酸(1.30 g，15.13 mmol)於DME(20 mL)中之溶液中添加2 M K₂ CO₃ 水溶液(3 mL)，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (150 mg，0.205 mmol)及三苯基膦(265 mg，0.99 mmol)。將混合物在100℃下攪拌15 h，隨後將其冷卻至室溫，以乙醚稀釋且以飽和Na₂ CO₃ 水溶液(2×30 mL)洗滌。將有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾且蒸發。藉由以庚烷：EA 4：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈無色油狀之2－丙烯基－6－甲基異菸鹼酸乙酯(2.25 g)；LC－MS：t_R ＝0.65 min，[M＋1]^＋＝206.33。

c)將2－丙烯基－6－甲基異菸鹼酸乙酯(2.25 g，10.9 mmol)溶解於THF(100 mL)中，添加Pd/C(300 mg，10% Pd)，且將混合物在室溫下在1 atm H₂ 下攪拌15 h。將催化劑濾除且蒸發濾液得到呈無色油狀之2－丙基－6－甲基異菸鹼酸乙酯(2.30 g)；LC－MS：t_R ＝0.65 min，[M＋1]^＋＝208.12。

d)將2－丙基－6－甲基異菸鹼酸乙酯(2.30 g，11.0 mmol)於6 N HCl水溶液(40 mL)中之溶液在65℃下攪拌24 h，隨後將其冷卻至室溫且以乙醚(2×50 mL)萃取。蒸發含水相且將殘餘物在HV下乾燥得到呈無色固體狀之2－丙基－6－甲基異菸鹼酸鹽酸鹽(2.0 g)，LC－MS：t_R ＝0.44 min；[M＋1]^＋＝180.09；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 8.02(s,1H),7.99(s,1H),3.04(t,J＝7.5 Hz,2H),2.78(s,3H),1.82－1.72(m, 2H),0.93(t,J＝7.3 Hz,3H)。

2－異丙基－6－甲基－異菸鹼酸

使用2,4,6－三異丙烯基－環三硼氧烷類似於2－甲基－6－(2－甲基－丙基)－異菸鹼酸製備標題化合物；LC－MS：t_R ＝0.23 min；[M＋1]^＋＝180.44。

2－甲基－6－(2－甲基－丙基)－異菸鹼酸

a)向2－氯－6－甲基異菸鹼酸乙酯(9.92 g，49.7 mmol)、2,4,6－參－(2－甲基－丙烯基)－環硼氧烷吡啶錯合物(13.0 g，49.7 mmol，類似於F.Kerins,D.F.O'SheaJ .Org .Chem .67 (2002)4968－4971給出之程序製備)及三苯基膦(1.39 g，8.60 mmol)於DME(120 mL)中之溶液中添加2 M K₂ CO₃ 水溶液(40 mL)。將混合物脫氣且以N₂ 沖洗，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (580 mg，0.793 mmol)。將混合物在100℃下攪拌20 h，隨後將其冷卻至室溫，以EA稀釋且以飽和NaHCO₃ 水溶液(2×200 mL)洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且加蒸發。藉由以庚烷：EA 15：1溶離之矽膠 CC純化粗產物得到呈黃色油狀之2－甲基－6－(2－甲基－丙烯基)－異菸鹼酸乙酯(9.90 g)；LC－MS：t_R ＝0.44 min；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.43(m,3H),1.98(s,3H),2.09(s,3H),2.63(s,3H),4.34－4.46(m,2H),6.39(s,1H),7.50(s,1H),7.56(s,1H)。

b)將2－甲基－6－(2－甲基－丙烯基)－異菸鹼酸乙酯(9.90 g，45.2 mmol)溶解於THF(100 mL)及甲醇(100 mL)中，添加Pd/C(800 mg，10% Pd)，且將混合物在室溫下，在1 atm H₂ 下攪拌5 h。濾除催化劑且蒸發濾液。藉由以己烷：EA 1：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈無色油狀之2－甲基－6－(2－甲基－丙基)－異菸鹼酸乙酯(9.78 g)；LC－MS：t_R ＝0.71 min。

c)將2－甲基－6－(2－甲基－丙基)－異菸鹼酸乙酯(9.78 g，45.1 mmol)於6 N HCl水溶液(20 mL)中之溶液在95℃下攪拌20 h，隨後蒸發溶劑。將殘餘物在HV下乾燥得到呈無色固體狀之2－甲基－6－(2－甲基－丙基)－異菸鹼酸鹽酸鹽(9.56 g)，LC－MS：t_R ＝0.52 min。

2－羥甲基－6－異丁基－異菸鹼酸

a)在氬下向2－氯－異菸鹼酸乙酯(10.0 g，63.3 mmol)於 THF(150 mL)中之溶液中添加NMP(8.78 g，88.6 mmol)及Fe(acac)₃ (2.46 g，6.96 mmol)。將混合物冷卻至－74℃，隨後添加溴化異丁基鎂(47 mL於THF中之2 M溶液，94.9 mmol)。使溫度升高至－65℃。將混合物在－75℃下攪拌1 h，接著溫至室溫，且小心地以水中止。以EA萃取混合物，將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 9：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈油狀之2－異丁基－異菸鹼酸乙酯(3.00 g)；LC－MS：t_R ＝0.74 min，[M＋1]^＋＝208.11。

b)將2－異丁基－異菸鹼酸乙酯(1.00 g，4.83 mmol)於甲醇(50 mL)及H₂ SO₄ (0.3 mL)中之溶液加熱至80℃，隨後小心地添加過氧二硫酸銨(2.20 g，9.65 mmol)於水(1.5 mL)中之溶液。在80℃下持續攪拌1 h，隨後添加另一份於水(1.5 mL)中之過氧二硫酸銨(2.20 g，9.65 mmol)。將混合物回流隔夜，冷卻至室溫，以EA稀釋且以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由以含有10%甲醇之DCM溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈油狀之2－羥甲基－6－異丁基－異菸鹼酸乙酯(560 mg)；LC－MS：t_R ＝0.81 min，[M＋1]^＋＝238.40。

c)將2－羥甲基－6－異丁基－異菸鹼酸乙酯(100 mg，0.421 mmol)於25% HCl水溶液(5 mL)中之溶液在75℃下攪拌16 h。在真空中移除溶劑且將剩餘殘餘物在HV下乾燥得到呈油狀之2－羥甲基－6－異丁基－異菸鹼酸鹽酸鹽(100 mg)；LC－MS：t_R ＝0.52 min，[M＋1]^＋＝210.47。

2－(1－乙基－丙基)－6－甲基－異菸鹼酸

a)向2－氯－6－甲基－異菸鹼酸(20.0 g，117 mmol)於異丙醇(80 mL)中之懸浮液中逐滴添加H₂ SO₄ (5 mL)。混合物變暖(40℃)。將混合物在室溫下攪拌24 h，接著在90℃下攪拌28 h，隨後在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於乙醚(200 mL)中，以飽和NaHCO₃ 水溶液(3×50 mL)洗滌，隨後以鹽水(3×50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮得到緩慢結晶之呈無色油狀之2－氯－6－甲基－異菸鹼酸異丙酯(21.0 g)；LC－MS：t_R ＝0.97 min，[M＋1]^＋＝214.05。

b)將2－氯－6－甲基－異菸鹼酸異丙酯(2.0 g，9.36 mmol)於二噁烷(75 mL)中之溶液脫氣且置於氬下，隨後添加Pd(dppf)(229 mg，0.281 mmol)。在室溫下，將溴化1－乙基－丙基鋅於THF中(46.8 mL,23.4 mmol)之0.5 M溶液逐滴添加至混合物中。將混合物在80℃下攪拌16 h，隨後藉由添加冰冷水(200 mL)中止反應。形成沈澱，且將混合物以EA(200 mL)稀釋且經由矽藻土過濾。將濾液轉移至分離漏斗中。收集有機相且以EA(120 mL)萃取含水相。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 9：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈黃色油狀之2－(1－乙基－丙基)－6－甲基－異菸鹼酸異丙酯(1.6 g)；LC－MS： t_R ＝0.79 min，[M＋1]^＋＝250.14；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 0.70(t,J ＝7.3 Hz,6H),1.33(d,J ＝6.3 Hz,6H),1.58－1.70(m,4H),2.51(s,3H),2.55－2.63(m,1H),5.15(七重峰，J ＝5.8 Hz),7.39(s,1H),7.49(s,1H)。

c)將2－(1－乙基－丙基)－6－甲基－異菸鹼酸異丙酯(1.54 g，6.18 mmol)於25% HCl水溶液(60 mL)中之溶液在65℃下攪拌16 h。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於二噁烷中且再次濃縮得到呈淺棕色固體狀之2－(1－乙基－丙基)－6－甲基－異菸鹼酸鹽酸鹽(1.70 g)；LC－MS：t_R ＝0.62 min，[M＋1]^＋＝208.52。

2－環戊基－6－甲基－異菸鹼酸

a)在氬下，將Pd(dppf)(200 mg，0.245 mmol)添加至2－氯－異菸鹼酸乙酯(4.80 g，24.0 mmol)於二噁烷(60 mL)中之溶液中。逐滴添加氯化環戊基鋅之溶液(50 mL，24.0 mmol，THF中~2 M溶液)。將混合物在75℃下攪拌2 h，隨後將其冷卻至室溫，以水小心地稀釋且以EA萃取兩次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 9：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈油狀之2－環戊基－異菸鹼酸乙酯(3.96 g)；LC－MS：t_R ＝0.72 min，[M＋1]^＋＝234.11。

b)將2－環戊基－6－甲基－異菸鹼酸乙酯(3.96 g，17.0 mmol)於25% HCl水溶液(50 mL)中之溶液在75℃下攪拌16 h。在真空中移除溶劑且將剩餘殘餘物在HV下乾燥得到呈白色固體狀之2－環戊基－6－甲基－異菸鹼酸鹽酸鹽(4.12 mg)；LC－MS：t_R ＝0.54 min，[M＋1]^＋＝206.08。

2,6－二乙基－異菸鹼酸

a)向2,6－二氯－異菸鹼酸第三丁酯(780 mg，3.14 mmol)及2,4,6－三乙烯基環三硼氧烷吡啶錯合物(640 mg，2.66 mmol，根據F.Kerins,D.F.O'SheaJ .Org .Chem .67 (2002)4968－4971製備)於DME(12 mL)中之溶液中添加2 M K₂ CO₃ 水溶液(3 mL)，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (30 mg，0.041 mmol)且添加三苯基膦(50 mg，0.187 mmol)。將混合物在100℃下攪拌15 h，隨後將其冷卻至室溫，以乙醚稀釋且以1 N NaOH水溶液(3×30 mL)洗滌。以乙醚再次萃取含水相，且將經合併有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由以庚烷：EA 5：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈無色油狀之2,6－二乙烯基－異菸鹼酸第三丁酯(703 mg)；LC－MS：t_R ＝1.03 min，[M＋1]^＋＝232.01。

b)向2,6－二乙烯基－異菸鹼酸第三丁酯(703 mg，3.04 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加Pd/C(50 mg，10% Pd)且將混合物在室溫下在1 atm H₂ 下攪拌15 h。濾除催化劑且蒸發濾液。藉由以庚烷：EA 5：1溶離之矽膠CC純化剩餘殘餘物得到呈無色油狀之2,6－二乙基－異菸鹼酸第三丁酯(635 mg)；LC－MS：t_R ＝1.05 min，[M＋1]^＋＝236.13。

c)將2,6－二乙基－異菸鹼酸第三丁酯(635 mg，2.70 mmol)於6 N HCl水溶液(10 mL)中之溶液在95℃下攪拌15 h，隨後蒸發溶劑。將殘餘物在HV下乾燥得到呈無色固體狀之2,6－二乙基－異菸鹼酸鹽酸鹽(523 mg)，LC－MS：t_R ＝0.42 min；[M＋1]^＋＝180.31；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 7.95(s,2H),3.05(q,J＝7.5 Hz,4H),1.31(t,J＝7.5 Hz,6H)。

2,6－二異丁基－異菸鹼酸

2,6－二異丁基－異菸鹼酸鹽酸鹽係類似於2,6－二乙基－異菸鹼酸，由2,6－二氯－異菸鹼酸第三丁酯及2,4,6－三－(2－甲基－丙烯基)－環硼氧烷吡啶錯合物起始製備；LC－MS：t_R ＝0.68 min；[M＋1]^＋＝236.40；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 7.90(s,2H),2.92(d,J＝6.3 Hz,4H),2.10(七重峰，J＝6.8 Hz,2H),0.90(t,J＝6.5 Hz,6H)。

2－乙基－6－異丁基－異菸鹼酸

a)向2,6－二氯－異菸鹼酸第三丁酯(500 mg，2.02 mmol)及2,4,6－三乙烯基環三硼氧烷吡啶錯合物(170 mg，0.706 mmol)於DME(12 mL)中之溶液中添加2 M K₂ CO₃ 水溶液(3 mL)，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (30 mg，0.041 mmol)且添加三苯基膦(50 mg，0.187 mmol)。將混合物在45℃下攪拌15 h。接著將2,4,6－三－(2－甲基－丙烯基)－環硼氧烷吡啶錯合物(594 mg，1.83 mmol)添加至混合物中且在100℃下持續攪拌15 h。將混合物冷卻至室溫，以1 N NaOH水溶液稀釋且以乙醚萃取。將有機萃取物以1 N NaOH水溶液(2×30 mL)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由以庚烷：EA 5：1溶離之矽膠CC純化剩餘殘餘物得到含有雜質2,6－二－(2－甲基－丙烯基)－異菸鹼酸第三丁酯之呈無色油狀之2－(2－甲基－丙烯基)－6－乙烯基－異菸鹼酸第三丁酯(780 mg)；LC－MS：t_R ＝1.01 min，[M＋1]^＋＝260.14。

b)向以上2－(2－甲基－丙烯基)－6－乙烯基－異菸鹼酸第三丁酯(444 mg，1.71 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加Pd/C(50 mg，10% Pd)，且將混合物在室溫下，在1 atm H₂ 下攪拌15 h。濾除催化劑且蒸發濾液。藉由以庚烷：EA 5：1溶離之矽膠CC純化剩餘殘餘物得到呈無色油狀之2－乙基－6－異丁基－異菸鹼酸第三丁酯(391 mg)；LC－MS：t_R ＝1.15 min，[M＋1]^＋＝264.11。

c)將2－乙基－6－異丁基－異菸鹼酸第三丁酯(391 mg，1.49 mmol)於6 N HCl水溶液(15 mL)中之溶液在65℃下攪拌2天，隨後蒸發溶劑。將殘餘物在HV下乾燥得到呈無色固體狀之2－乙基－6－異丁基－異菸鹼酸鹽酸鹽(334 mg)；LC－MS：t_R ＝0.58 min，[M＋1]^＋＝208.04。

2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼酸

a)將2－甲基－異菸鹼酸(400 mg，2.92 mmol)於甲醇(50 mL)及H₂ SO₄ (0.5 mL)中之懸浮液回流24 h。向澄清溶液中添加過氧二硫酸銨((NH₄ )₂ S₂ O₈ ；1.33 g，5.83 mmol)於水(3 mL)中之溶液，且持續回流1 h。添加另一份於水(3 mL)中之過氧二硫酸銨((NH₄ )₂ S₂ O₈ ；1.33 g，5.83 mmol)，且持續回流3 h，隨後添加第三份於水(1.5 mL)中之過氧二硫酸銨((NH₄ )₂ S₂ O₈ ；0.65 g，2.91 mmol)。持續回流2 h，將混合物冷卻至室溫且在減壓下移除甲醇。將剩餘混合物以飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)稀釋，以EA(3×150 mL)萃取，且以飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)洗滌。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且簡單地在HV下乾燥得到呈淺黃色固體狀之2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼酸甲酯(400 mg)；LC－MS：t_R ＝0.44 min，[M＋1]^＋＝182.01；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 2.65(s,3H),3.69(t,J＝4.5 Hz,1H),3.97(s, 3H),4.81(d,J ＝4.5 Hz,2H),7.63(s,1H),7.64(s,1H)。

b)將2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼酸甲酯(500 mg，2.76 mmol)於32% HCl水溶液(10 mL)中之溶液在60℃下攪拌5 h，隨後將其蒸發且在HV下乾燥得到呈黃色固體狀之標題化合物(480 mg)；LC－MS：t_R ＝0.16 min，[M＋1]^＋＝168.04。

2－乙氧基－6－甲基－異菸鹼酸

向第三丁氧化鉀(1.99 g，17.7 mmol)於乙醇(25 mL)中之溶液中添加2－氯－6－甲基－異菸鹼酸。將反應混合物在90℃下攪拌7天。將混合物冷卻至室溫，以水稀釋且以乙醚(3×50 mL)萃取。將含水相藉由添加1 N HCl水溶液酸化且接著再以乙醚(3×30 mL)萃取三次。將有機萃取物合併，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 1：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈白色粉末狀之2－乙氧基－6－甲基－異菸鹼酸(237 mg)，LC－MS：t_R ＝0.60 min；[M＋1]^＋＝182.24；¹ H NMR(CD₃ OD)：δ 7.27(s,1H),7.04(s,1H),4.33(q,J ＝7.0 Hz,2H),2.46(s,3H),1.37(t,J ＝7.0 Hz,3H)。

2－異丙氧基－6－甲基－異菸鹼酸

2－異丙氧基－6－甲基－異菸鹼酸係類似於2－乙氧基－6－甲基－異菸鹼酸，使用異丙醇作為溶劑由2－氯－6－甲基－異菸鹼酸起始製備；LC－MS：t_R ＝0.70 min，[M＋1]^＋＝196.04。

2－異丁基－6－甲氧基－異菸鹼酸

a)向2－氯－6－甲氧基－異菸鹼酸(2.00 g，10.7 mmol)於甲醇(100 mL)中之懸浮液中添加H₂ SO₄ (2 mL)。將混合物在65℃下攪拌20 h。將溶液冷卻至室溫。形成沈澱物。收集固體物質，將其以甲醇洗滌且乾燥得到呈白色固體狀之2－氯－6－甲氧基－異菸鹼酸甲酯(1.66 g)；LC－MS：t_R ＝1.29 min；[M＋1]^＋＝202.00。

b)向2－氯－6－甲氧基－異菸鹼酸甲酯(1.66 g，8.23 mmol)於無水THF(50 mL)中之溶液中添加Fe(acac)₃ (320 mg，0.901 mmol)，隨後添加NMP(1.1 mL，11.5 mmol)。將混合物冷卻至－74℃，隨後添加氯化異丁基鎂(7 mL，14.0 mmol)於THF中之2 M溶液。在－75℃下持續攪拌1 h，隨後使混合物溫至0℃。藉由小心地添加水中止反應。將混合物以EA稀釋，以水洗滌，隨後以鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮得到呈油狀之粗2－異丁基－6－甲氧基－異菸鹼酸甲酯(1.20 g)；LC－MS：t_R ＝1.37 min；[M＋1]^＋＝224.12。

c)將2－異丁基－6－甲氧基－異菸鹼酸甲酯(1.20 g，5.38 mmol)於25% HCl水溶液(60 mL)中之溶液在65℃下攪拌16 h。在真空中移除溶劑且將殘餘物在HV下乾燥得到呈固體狀之2－異丁基－6－甲氧基－異菸鹼酸鹽酸鹽(1.20 g)；LC－MS^＊：t_R ＝0.48 min，[M＋1]^＋＝210.1。

2－(1－乙基－丙基)－6－甲氧基－異菸鹼酸

a)在氬下，將Pd(dppf)(83 mg，101 μmol)添加至2－氯－6－甲氧基－異菸鹼酸甲酯(2.00 g，9.92 mmol，參見2－異丁基－6－甲氧基－異菸鹼酸之製備)於二噁烷(30 mL)中之溶液中。向此混合物中添加溴化1－乙基－丙基鋅溶液(1.17 g，9.92 mmol，20 mL於THF中之0.5 M溶液)。將混合物在85℃下攪拌16 h，隨後將反應以水小心地中止且以EA萃取兩次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 9：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈淺黃色油狀之2－(1－乙基－丙基)－6－甲基－異菸鹼酸甲酯(1.17 g)；LC－MS：t_R ＝1.08 min；[M＋1]^＋＝238.03。

b)將2－(1－乙基－丙基)－6－甲氧基－異菸鹼酸甲酯(1.17 g，4.97 mmol)於25% HCl水溶液(25 mL)中之溶液在70℃下攪拌16 h。蒸發溶劑且將殘餘物在HV下乾燥得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.00 g)；LC－MS：t_R ＝0.94 min；[M＋1]^＋＝224.01。

2－環戊基－6－甲氧基－異菸鹼酸

類似於關於以上2－(1－乙基－丙基)－6－甲氧基－異菸鹼酸給出之程序獲得呈白色固體狀之標題化合物；LC－MS：t_R ＝0.93 min；[M＋1]^＋＝221.99。

2－異丙胺基－6－甲基－異菸鹼酸

a)在75℃下攪拌2－氯－6－甲基－異菸鹼酸(15.5 g，90.3 mmol)於乙醇(200 mL)及H₂ SO₄ (0.5 mL)中之溶液24 h。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於EA(200 mL)中。將溶液以飽和NaHCO₃ 水溶液(70 mL)及水(70 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且在HV下乾燥得到呈粉紅色粉末狀之2－氯－6－甲基－異菸鹼酸乙酯(16.3 g)；LC－MS：t_R ＝0.92 min；[M＋1]^＋＝200.17。

b)向2－氯－6－甲基－異菸鹼酸乙酯(5.20 g，26.0 mmol)於二噁烷(200 mL)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (25.5 g，78.1 mmol)及異丙胺(9.24 g，156.3 mmol)。將混合物脫氣且置放於N₂ 下，隨後添加Xantphos(5.43 g，9.38 mmol)及乙酸鈀(II)(1.17 g，5.26 mmol)。將混合物在85℃下之密封容器中攪拌18 h。將混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 7：3溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈橘黃色固體狀之2－異丙胺基－6－甲基－異菸鹼酸乙酯(3.91 g)；LC－MS：t_R ＝0.67 min；[M＋1]^＋＝223.10。

c)將2－異丙胺基－6－甲基－異菸鹼酸乙酯(3.90 g，17.5 mmol)於32% HCl水溶液(100 mL)中之溶液在70℃下攪拌5 h，隨後將其冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物在HV下乾燥得到呈橘黃色樹脂狀之2－異丙胺基－6－甲基－異菸鹼酸鹽酸鹽(4.20 g)；LC－MS：t_R ＝0.52 min；[M＋1]^＋＝195.09。

2－二甲胺基－6－甲基－異菸鹼酸

a)在80℃下，將2－氯－6－甲基－異菸鹼酸(7.55 g，44.0 mmol)懸浮於甲苯(150 mL)中且接著以N,N－二甲基甲醯胺二第三丁基縮醛(50 mL，209 mmol)處理。將混合物在80℃下攪拌3 h，接著在室溫下攪拌72 h。將澄清溶液以乙醚(250 mL)稀釋，以飽和NaHCO₃ 水溶液(4×50 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：乙酸乙酯溶離之矽膠MPLC純化粗產物得到緩慢凝固之呈淺棕色油狀之2－氯－6－甲基－異菸鹼酸第三丁酯(8.57 g)；LC－MS：t_R ＝0.99 min；[M＋H]^＋＝213.24(－15)；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.56(s,9H),2.54(s,3H),7.59(s,1H),7.66(s,1H)。

b)在110℃下，在氬下，將2－氯－6－甲基－異菸鹼酸第三丁酯(625 mg，2.75 mmol)、第三丁化鈉(396 mg，4.10 mmol)、Xantphos(173 mg，0.30 mmol)及Pd(OAc)₂ (83 mg，0.37 mmol)於THF(35 mL)中2 M二甲胺中之溶液攪拌18 h。將深色反應混合物冷卻至室溫，以6 N HCl水溶液稀釋且以乙醚(4×60 mL)萃取。將有機萃取物濃縮，將殘餘物溶解於6 N HCl水溶液中且加熱至100℃歷時18 h。將橘黃色懸浮液濃縮，溶解於1 N NaOH水溶液(40 mL)中且再次濃縮。將殘餘物溶解於1 N NaOH水溶液(3 mL)及甲醇中且藉由RP－C₁₈ 矽膠MPLC分離得到呈米色油狀之2－二甲胺基－6－甲基－異菸鹼酸(1.1 g)；LC－MS：t_R ＝0.44 min，[M＋H]^＋＝181.07。

2－(乙基－甲基－胺基)－6－甲基－異菸鹼酸

類似於2－二甲胺基－6－甲基－異菸鹼酸，由2－氯－6－甲基－異菸鹼酸第三丁酯(730 mg，3.21 mmol)及乙基－甲基胺起始，獲得呈黃色晶體狀之標題化合物(420 mg)；LC－MS：t_R ＝0.50 min；[M＋H]^＋＝195.05；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.08(t,J ＝6.8 Hz,3H),2.38(s,3H),3.03(s,3H),3.60(q,J ＝6.8 Hz,2H),6.85(s,2H)。

2－二乙胺基－6－甲基－異菸鹼酸

a)在80℃下攪拌2,6－二氯異菸鹼酸(20.0 g，104 mmol)於乙醇(250 mL)及H₂ SO₄ (5 mL)中之溶液28 h。於真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於EA中，以飽和NaHCO₃ 水溶液及水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發得到呈淺棕色固體狀之2,6－二氯異菸鹼酸乙酯(17.7 g)；LC－MS：t_R ＝1.31 min。

b)將2,6－二氯異菸鹼酸乙酯(14.0 g，63.6 mmol)於二乙胺(25 mL)中之溶液在100℃下攪拌7 h。將揮發性化合物蒸發且藉由以庚烷：EA 9：1溶離之矽膠CC純化殘餘物得到2－氯－6－二乙胺基－異菸鹼酸乙酯(10.1 g，含有2－氯－6－二乙胺基－異菸鹼酸甲酯，其係在使用甲醇將反應混合物轉移至圓底燒瓶中期間形成)；LC－MS：t_R ＝1.09 min。

c)向2－氯－6－二乙胺基－異菸鹼酸乙酯(10.1 g，31.6 mmol)於二噁烷(120 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)(262 mg，0.322 mmol)。將MeZnCl(8.40 g，72.4 mmol)逐滴添加至混合物中，隨後將其在75℃下攪拌18 h。將混合物小心地以水稀釋，接著以EA萃取。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 9：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈淺黃色油狀之2－二乙胺基－6－甲基－異菸鹼酸乙酯(6.39 g，含有一些甲酯)；LC－MS：t_R ＝0.70 min，[M＋H]^＋＝237.11。

d)將2－二乙胺基－6－甲基－異菸鹼酸乙酯(6.39 g，27.0 mmol)於6 N HCl水溶液(100 mL)中之溶液在80℃下攪拌72 h，隨後在真空中移除溶劑。將剩餘固體在HV下乾燥得到呈黃色固體狀之2－二乙胺基－6－甲基－異菸鹼酸鹽酸鹽(6.96 g)；LC－MS：t_R ＝0.53 min；[M＋H]^＋＝209.09；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.17(t,J ＝6.8 Hz,6H),2.51(s,3H),3.68(q,J ＝6.3 Hz,4H),6.96(s,1H),7.15(s br,1H)。

2－(異丙基－甲基－胺基)－6－甲基－異菸鹼酸

類似於2－二乙胺基－6－甲基－異菸鹼酸鹽酸鹽，使用異丙基甲基胺製備標題化合物；LC－MS：t_R ＝0.54 min；[M＋H]^＋＝209.09；¹ H NMRδ 1.37(d,J ＝6.3 Hz,6H),2.64 (s,3H),3.17(s,3H),4.50－4.60(m,1H),7.16(s,1H),7.62(s,1H)。

2－甲基－6－吡咯啶－1－基－異菸鹼酸

將2－氯－6－甲基－異菸鹼酸(1.03 g，5.98 mmol)於吡咯啶(5 mL)中之溶液在85℃下攪拌6天。將混合物以1 N NaOH水溶液(40 mL)稀釋且於真空中移除溶劑。將粗產物再次溶解於1 N NaOH水溶液(3 mL)及甲醇(1 mL)中，且以RP－C₁₈ 矽膠MPLC純化得到呈米色固體狀之2－甲基－6－吡咯啶－1－基－異菸鹼酸(1.18 g)。LC－MS：t_R ＝0.52 min；[M＋H]^＋＝207.06；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.89－1.94(m,4H),2.27(s,3H),3.33－3.38(m,4H),6.61(s,1H),6.77(s,1H)。

2－(異丁基－甲基－胺基)－6－甲基－異菸鹼酸

類似於2－二甲胺基－6－甲基－異菸鹼酸，由2－氯－6－甲基－異菸鹼酸起始且使用異丁基－甲基－胺製備標題化合物；LC－MS：t_R ＝0.61 min，[M＋H]^＋＝223.10。

2－二甲胺基－6－乙基－異菸鹼酸

a)在80℃下，將2,6－二氯－異菸鹼酸(11.2 g，57.1 mmol)懸浮於甲苯(150 mL)中且接著以N,N－二甲基甲醯胺二第三丁基縮醛(50 mL，209 mmol)處理。將深色混合物在80℃下攪拌12 h，接著在室溫下攪拌16 h。將深色溶液以乙醚(400 mL)稀釋，以飽和NaHCO₃ 水溶液(3×100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷中EA梯度溶離之矽膠MPLC純化粗產物得到緩慢凝固之呈淺棕色油狀之2,6－二氯－異菸鹼酸第三丁酯(14.2 g)；LC－MS：t_R ＝1.05 min；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.56(s,9H),7.85(s,2H)。

b)在高壓釜中將2,6－二氯－異菸鹼酸第三丁酯(1.49 g，6.0 mmol)於THF中2 M二甲胺(20 mL)中之紅色至棕色溶液在65℃下攪拌2 h，接著在80℃下攪拌2 h且最後在110℃下攪拌12 h。將混合物濃縮得到呈棕色殘餘物狀之粗2－氯－6－二甲胺基－異菸鹼酸第三丁酯(2.0 g)；LC－MS：t_R ＝1.08 min；[M＋H]^＋＝257.32；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.54(s,9H),3.06(s,6H),6.85(s,1H),6.92(s,1H)。

c)向2－氯－6－二甲胺基－異菸鹼酸第三丁酯(770 mg，3.00 mmol)於二噁烷(45 mL)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (1270 mg，3.90 mmol)，隨後添加P (tert.－Bu)₃ (30 mg，0.15 mmol)及2,4,6－三乙烯基環三硼氧烷吡啶錯合物(722 mg，3.00 mmol，根據F.Kerins,D.F.O'SheaJ .Org .Chem .67 (2002)4968－4971製備)。將混合物脫氣且置於氬下，隨後添加Pd₂ (dba)₃ (82 mg，0.09 mmol)。將混合物在100℃下攪拌15 h，隨後將其冷卻至室溫且經由以DCM溶離之短矽膠墊過濾。將濾液濃縮且以使用DCM之製備型TLC板純化得到呈紅色至棕色樹脂狀之2－二甲胺基－6－乙烯基－異菸鹼酸第三丁酯(885 mg)；LC－MS：t_R ＝0.82 min，[M＋1]^＋＝249.37。

d)向2－二甲胺基－6－乙烯基－異菸鹼酸第三丁酯(877 mg，3.53 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加Pd/C(150 mg，10% Pd)且將混合物在室溫下在2 atm H₂ 下攪拌3 h。濾除催化劑且蒸發濾液得到粗2－二甲胺基－6－乙基－異菸鹼酸第三丁酯；LC－MS：t_R ＝0.76 min，[M＋1]^＋＝251.10。將此物質溶解於6 N HCl水溶液(60 mL)中且將混合物在80℃下攪拌72 h，隨後蒸發溶劑。藉由RP－C₁₈ 矽膠MPLC純化粗產物得到呈橘黃色油狀之2－二甲胺基－6－乙基－異菸鹼酸(332 mg)，LC－MS：t_R ＝0.51 min，[M＋1]^＋＝195.10。

2－乙基－6－(乙基－甲基－胺基)－異菸鹼酸

2－乙基－6－(乙基－甲基－胺基)－異菸鹼酸係類似於2－二甲胺基－6－乙基－異菸鹼酸，使用乙基－甲基－胺製備；LC－MS：t_R ＝0.56 min；[M＋1]^＋＝209.20；¹ H NMR(D₆ －DMSO：δ 1.16(t,J ＝7.0 Hz,3H),1.24(t,J ＝7.3 Hz,3H),2.95(q,J ＝7.0 Hz,2H),3.57(s,3H),3.76(q,J ＝6.3 Hz),6.98(s,1H),7.23(s,1H)。

2－二乙胺基－6－乙基－異菸鹼酸

標題化合物係類似於2－二甲胺基－6－乙基－異菸鹼酸，使用二乙胺製備；LC－MS：t_R ＝0.55 min，[M＋1]^＋＝223.37。

2－乙基－6－(異丙基－甲基－胺基)－異菸鹼酸

標題化合物係類似於2－二甲胺基－6－乙基－異菸鹼酸，使用異丙基甲基胺製備；LC－MS：t_R ＝0.54 min，[M＋1]^＋＝223.37。

2－二甲胺基－6－異丁基－異菸鹼酸

標題化合物係類似於2－二甲胺基－6－乙基－異菸鹼酸，於Suzuki偶合反應中使用2,4,6－參－(2－甲基－丙烯基)－環三硼氧烷吡啶錯合物製備；LC－MS：t_R ＝0.54 min，[M＋1]^＋＝223.37。

6－異丙氧基－5－甲基－菸鹼酸

a)將5,6－二氯菸鹼酸(5.0 g，26.0 mmol)於無水乙醇(300 mL)及氯三甲基矽烷(33 mL，10當量)中之溶液在室溫下攪拌16 h。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於乙醚(200 mL)中且以飽和Na₂ CO₃ 水溶液(75 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且蒸發得到呈固體狀之5,6－二氯菸鹼酸乙酯(5.8 g)；LC－MS：t_R ＝0.96 min，[M＋1]^＋＝219.93。

b)將5,6－二氯菸鹼酸乙酯(5.33 g，24.2 mmol)添加至KotBu(2.72 g，24.2 mmol)於異丙醇(50 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下加熱15 h，隨後添加另一份KotBu(272 mg，2.42 mmol)。在80℃下持續攪拌24 h。將混合物以飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋，以乙醚萃取，且將經合併有機萃取物乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 9：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到5－氯－6－異丙氧基－菸鹼酸異丙酯；LC－MS：t_R ＝1.10 min，[M＋1]^＋＝258.05。

c)向5－氯－6－異丙氧基－菸鹼酸異丙酯(235 mg，0.912 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加2,4,6－三甲基－環三硼氧烷(114 mg，0.912 mmol)、Cs₂ CO₃ (386 mg，1.19 mmol)及三第三丁基膦(7.4 mg，36 μmol)。將混合物脫氣且置於氬下，隨後添加Pd₂ (dba)₃ (17 mg，18 μmol)。將混合物在100℃下攪拌18 h。將混合物冷卻至室溫，以水及飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋且以EA萃取。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。以使用庚烷：EA 9：1之製備型TLC板純化粗產物得到呈無色油狀之6－異丙氧基－5－甲基－菸鹼酸異丙酯(90 mg)；LC－MS：t_R ＝1.08 min；[M＋1]^＋＝238.08；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.35－1.41(m,12H),2.20(s,3H),5.20－5.30(m,1H),5.37－5.48(m,1H),7.95(s,1H),8.67(s,1H)。標題化合物可藉由根據製備5,6－二異丁基－菸鹼酸之步驟d)中給出之程序水解6－異丙氧基－5－甲基－菸鹼酸異丙酯而獲得。

或者：

a)向第三丁化鉀(1.26 g，11.3 mmol)於異丙醇(30 mL)中之溶液中添加2,5－二溴－3－甲基吡啶(2.89 g,11.3 mmol)。將混合物在80℃下攪拌15 h，隨後添加另一份第三丁化鉀(2.53 g，27.5 mmol)。在80℃下持續攪拌24 h，隨後以飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋混合物。以乙醚萃取混合物，將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 9：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈無色油狀之5－溴－2－異丙氧基－3－甲基－吡啶(1.24 g)；LC－MS：t_R ＝1.06 min；[M＋1]^＋＝230.00；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.35(d,J ＝6.3 Hz,6H),2.16(s,3H),5.27(七重峰，J ＝6.3 Hz,1H),7.48(d,J ＝1.5 Hz,1H),8.02(d,J ＝2.0 Hz,1H)。

b)將5－溴－2－異丙氧基－3－甲基－吡啶(1.24 g，5.39 mmol)及2,4,6－三乙烯基環三硼氧烷吡啶錯合物(1.27 g，5.26 mmol)於DME(12 mL)及2 M K₂ CO₃ 水溶液(5 mL)中之溶液脫氣且置於氬下，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (112 mg，0.097 mmol)。將混合物在80℃下攪拌15 h，隨後將其冷卻至室溫，以乙醚(50 mL)稀釋，以飽和NaHCO₃ 水溶液(2×30 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 9：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈淺黃色油狀之2－異丙氧基－3－甲基－5－乙烯基－吡啶(703 mg)；LC－MS：t_R ＝1.01 min；[M＋1]^＋＝178.11。

c)向2－異丙氧基－3－甲基－5－乙烯基－吡啶(703 mg，3.97 mmol)於丙酮(80 mL)中之溶液中添加KMnO₄ (1.60 g，10.1 mmol)且在室溫下攪拌混合物18 h。將深棕色懸浮液過濾且將澄清無色濾液蒸發至乾燥得到呈灰白色固體狀之6－異丙氧基－5－甲基－菸鹼酸(1.06 g，呈鉀鹽形式)；LC－MS：t_R ＝0.86 min；[M＋1]^＋＝196.09；¹ H NMR(D₂ O)：δ 1.31(d,J ＝6.3 Hz,6H),2.14(s,3H),5.15(七重峰，J＝7.0 Hz,1H),7.91(s,1H),8.34(s,1H)。

6－異丁基－菸鹼酸

類似於5－異丁基－6－甲基－菸鹼酸，由市售6－氯菸鹼酸乙酯及氯化異丁基鎂製備6－異丁基－菸鹼酸；LC－MS：t_R ＝0.52 min，[M＋1]^＋＝180.30。

5－異丁基－6－甲基－菸鹼酸

a)將5,6－二氯菸鹼酸(5.25 g，27.3 mrnol)於甲苯(200 mL)中之懸浮液加熱至80℃，且接著以N,N－二甲基甲醯胺二第三丁基縮醛(20.0 g，98.0 mmol)緩慢處理。混合物變為略微黃色及澄清。持續加熱及攪拌3 h，隨後將溶液冷卻至室溫，以乙醚稀釋且以飽和Na₂ CO₃ 水溶液洗滌。將有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發溶劑。以MPLC(SiO₂ )純化殘餘物得到5,6－二氯菸鹼酸第三丁酯(5.13 g)。¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.62(s,9H),8.30(d,J ＝2.0 Hz,1H),8.83(d,J ＝2.0 Hz,1H)。

b)在－78℃下，向5,6－二氯菸鹼酸第三丁酯(3.37 g，13.6 mmol)、Fe(acac)₃ (719 mg，2.04 mmol)及NMP(1.95 mL，20 mmol)於THF(300 mL)中之溶液中緩慢添加氯化甲基鎂於THF中之溶液(3 M，5.4 mL，16.3 mmol)。棕色溶液變為混濁及黑色。在－75℃下持續攪拌1 h，隨後使其溫至0℃。反應不完全，且在－70℃下再次冷卻混合物。在－70℃下緩慢添加另一批於THF中之溴化甲基鎂(3 M，5.4 mL，16.3 mmol)。使深綠色混合物緩慢溫至－20℃且小心地以0.7 N HCl水溶液(150 mL)中止。將混合物以乙醚(5×60 mL)萃取。將經合併有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且蒸發得到呈黃色油狀之粗5－氯－6－甲基－菸鹼酸第三丁酯(4.66 g)；LC－MS：t_R ＝1.03 min，[M＋1]^＋＝228.22。

c)將5－氯－6－甲基－菸鹼酸第三丁酯(3.09 g，13.5 mmol)、Fe(acac)₃ (719 mg，2.04 mmol)及NMP(1.95 mL，20 mmol)溶解於THF(3 M，500 mL)中且在－78℃下冷卻。在－75℃下緩慢添加溴化異丁基鎂於THF中之溶液(2 M，13.6 mmol)。棕色溶液變為混濁及黃色。在－75℃下持續攪拌1 h，隨後使其緩慢溫至室溫。反應不完全，再添加Fe(acac)₃ (719 mg，2.04 mmol)且使混合物在－70℃下再次冷卻。在－70℃下緩慢再添加於THF中之溴化甲基鎂(2 M，13.6 mmol)。使深綠色混合物緩慢溫至室溫且攪拌15 h。以0.7 N HCl水溶液(150 mL)小心地中止混合物。將混合物以EA(6×60 mL)萃取。將經合併有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾且蒸發。以逆相MPLC純化殘餘物得到呈黑色油狀之6－甲基－5－異丁基－菸鹼酸第三丁酯(0.50 g)；LC－MS：t_R ＝0.84 min，[M＋1]^＋＝250.14。

d)向6－甲基－5－異丁基－菸鹼酸第三丁酯(0.50 g，2 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4 N HCl(30 mL)。攪拌混合物3 h。蒸發溶劑得到5－異丁基－6－甲基－菸鹼酸鹽酸鹽(0.52 g)；LC－MS：t_R ＝0.54 min；[M＋1]^＋＝194.29；¹ H NMR(D₆ －DMSO)δ 0.91(d,J ＝6.5 Hz,6H),1.91(七重峰，J ＝6.5 Hz),2.68(d,J ＝7.3 Hz,2H),2.73(s,3H),8.47(d,J ＝1.8 Hz,1H),8.90(d,J ＝2.0 Hz,1H)。

5,6－二乙基－菸鹼酸

a)向5,6－二氯菸鹼酸第三丁酯(5.00 g，20.0 mmol)及2,4,6－三乙烯基環三硼氧烷吡啶錯合物(9.700 mg，40 mmol)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加2 M K₂ CO₃ 水溶液(6 mL)，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (620 mg，0.38 mmol)及三苯基膦(620 mg，3.8 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2 h，冷卻至室溫且以乙醚(200 mL)稀釋。將混合物以1 M NaOH水溶液(2×50 mL)及鹽水(50 mL)萃取。將有機相乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾且蒸發。以FC(SiO₂ ，EA－庚烷)純化殘餘物得到呈黃色油狀之5－氯－6－乙烯基－菸鹼酸第三丁酯(4.0 g)；LC－MS：t_R ＝1.05 min，[M＋1＋CH₃ CN]^＋＝281.36。

b)將5－氯－6－乙烯基－菸鹼酸第三丁酯(2.0 g)、Cs₂ CO₃ (3.4 g)、三(第三丁基)膦(0.04當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.02當量)及2,4,6－三乙烯基環三硼氧烷吡啶錯合物(2.0 g)於二噁烷(30 mL)中之混合物脫氣且在100℃下加熱15 h。將混合物冷卻至室溫，且以乙醚(200 mL)稀釋。將混合物以1 M NaOH水溶液(2×50 mL)及鹽水(50 mL)萃取。將有機相乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾且蒸發。以FC(SiO₂ ，EA－庚烷)純化殘餘物得到呈油狀之5,6－二乙烯基－菸鹼酸第三丁酯(0.89 g)。LC－MS：t_R ＝1.01 min，[M＋1]^＋＝232.04。

c)向5,6－二乙烯基－菸鹼酸第三丁酯(890 mg，3.8 mmol)於含有一些甲醇之THF(20 mL)中之溶液中添加Pd/C(100 mg，10% Pd)且將混合物在室溫下在1 atm H₂ 下攪拌3 h。濾除催化劑且蒸發濾液。以FC(SiO₂ ，EA－庚烷)純化剩餘之殘餘物得到呈油狀之5,6－二乙基－菸鹼酸第三丁酯(860 mg)；LC－MS：t_R ＝0.79 min，[M＋1]^＋＝236.14。

d)將5,6－二乙基－菸鹼酸第三丁酯(860 mg，3.65 mmol)於6 N HCl水溶液(15 mL)中之溶液在65℃下攪拌3 h，隨後蒸發溶劑。將殘餘物在HV下乾燥得到呈油狀之5,6－二乙基－菸鹼酸鹽酸鹽(923 mg)；LC－MS：t_R ＝0.50 min，[M＋1]^＋＝180.05。

6－乙基－5－異丁基－菸鹼酸

6－乙基－5－異丁基－菸鹼酸係類似於5,6－二乙基－菸鹼酸由5－氯－6－乙烯基－菸鹼酸第三丁酯及2,4,6－三－(2－甲基－丙烯基)－環硼氧烷吡啶錯合物(類似於F.Kerins,D.F.O'Shea,J .Org .Chem .67(2002)4968－4971給出之程序製備)製備； LC－MS：t_R ＝0.64 min，[M＋1]^＋＝207.98。

5,6－二異丁基－菸鹼酸

a)將5,6－二氯菸鹼酸(5.0 g，26 mmol)於無水乙醇(300 mL)及氯三甲基矽烷(33 mL，10當量)中之溶液在室溫下攪拌16 h。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於乙醚(200 mL)中且以飽和Na₂ CO₃ 水溶液(75 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且蒸發得到呈固體狀之5,6－二氯菸鹼酸乙酯(5.8 g)；LC－MS：t_R ＝0.96 min，[M＋1]^＋＝219.93。

b)向5,6－二氯菸鹼酸乙酯(0.8 g，3.6 mmol)及2,4,6－三－(2－甲基－丙烯基)－環硼氧烷吡啶錯合物(1.78 g，5.49 mmol)於DME(20 mL)中之溶液中添加2 M K₂ CO₃ 水溶液(5 mL)，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (50 mg，0.068 mmol)及三苯基膦(110 mg,0.68 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2天，隨後將其冷卻至室溫且以乙醚(100 mL)稀釋。將各相分離，且以乙醚(50 mL)再萃取含水相。將經合併有機萃取物以1 M NaOH水溶液(2×40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾且蒸發。以FC(SiO₂ ，EA－庚烷)純化粗產物得到呈無色油狀之5,6－二(2－甲基－丙烯基)－菸鹼酸乙酯(52 mg)；LC－MS：t_R ＝1.11 min，[M＋1]^＋＝260.24。

c)將5,6－二(2－甲基－丙烯基)－菸鹼酸乙酯(52 mg，0.3 mmol)溶解於THF(10 mL)中，添加Pd/C(20 mg，10% Pd)，且將混合物在室溫下在1 atm H₂ 下攪拌15 h。濾除催化劑且蒸發濾液得到呈油狀之5,6－二異丁基－菸鹼酸乙酯(52 mg)；LC－MS：t_R ＝1.12 min，[M＋1]^＋＝264.19。

d)將5,6－二異丁基－菸鹼酸乙酯(52 mg，0.2 mmol)於6 N HCl水溶液(2 mL)中之溶液在65℃下攪拌15 h，隨後將其冷卻至室溫且以乙醚(2×10 mL)萃取。蒸發含水相且將殘餘物在HV下乾燥得到呈無色固體狀之5,6－二異丁基－菸鹼酸鹽酸鹽(0.12 g)；LC－MS：t_R ＝0.73 min，[M＋1]^＋＝236.40。

6－氯－5－甲基－菸鹼酸 a)將氧氯化磷(183 mL，2 mol)在90℃下加熱且緩慢添加市售2－甲基－2－丁烯腈(73 g，0.9 mol)與DMF(154 mL，2 mol)之混合物，同時將溫度維持在100至110℃。將混合物在110℃下攪拌15 h，冷卻至室溫且以DCM(500 mL)稀釋。將混合物在0℃下冷卻且小心地以水(500 mL)中止。將各相分離，且以DCM(總共800 mL)萃取含水相。將經合併有機萃取物乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾且蒸發。將殘餘物自環己烷中結晶以提供呈淺黃色晶體狀之6－氯－3－甲醯基－5－甲基－吡啶(28.3 g)；LC－MS：t_R ＝0.76 min，[M＋1]^＋＝156.14。

b)將6－氯－3－甲醯基－5－甲基－吡啶(10 g，64 mmol)於甲酸(200 mL)中之溶液在0℃下冷卻且在此溫度下添加H₂ O₂ 於水中50重量%之水溶液(9.6 mL，360 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15 h，小心地以水(200 mL)稀釋且以DCM(8×100 mL)萃取。將經合併有機萃取物以1 M HCl水溶液(100 mL)洗滌(檢查剩餘過氧化物)，乾燥(MgSO₄ )，過濾且蒸發。將殘餘物乾燥得到標題化合物(9.56 g)；LC－MS：t_R ＝0.72 min，[M＋1]^＋＝172.0。

6－異丁基－5－甲基－菸鹼酸

a)將6－氯－5－甲基－菸鹼酸(13.85 g，80.75 mmol)於含有幾滴濃H₂ SO₄ 之無水乙醇(200 mL)中之溶液在回流下攪拌2天。將溶液冷卻至室溫，蒸發溶劑，將殘餘物溶解於EA(200 mL)中且以飽和Na₂ CO₃ 水溶液(2×80 mL)、1 M KHSO₄ 水溶液(2×80 mL)及鹽水洗滌。將有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發得到呈固體狀之6－氯－5－甲基－菸鹼酸乙酯(12.65 g)；LC－MS：t_R ＝0.92 min；[M＋1]^＋＝200.10；¹ H NMR(CDCl₃ )δ 1.43(t,J ＝7.0 Hz,3 H),2.46(s,3 H),4.43(q,J ＝7.3 Hz,2 H),8.16(m,1 H),8.84(d,J ＝2.0 Hz,1 H)。

b)向6－氯－5－甲基－菸鹼酸乙酯(4.98 g，24.9 mmol)、2,4,6－三－(2－甲基－丙烯基)－環硼氧烷吡啶錯合物(5.74 g，17.7 mmol，類似於F.Kerins,D.F.O'SheaJ .Org .Chem .67 (2002)4968－4971給出之程序製備)及三苯基膦(1.15 g，4.4 mmol)於DME(60 mL)中之溶液中添加2 M K₂ CO₃ 水溶液(20 mL)。將混合物脫氣且以N₂ 沖洗，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (460 mg，0.4 mmol)。將混合物在90℃下攪拌20 h，隨後將其冷卻至室溫，以EA(150 mL)稀釋且以飽和NaHCO₃ 水溶液(2×50 mL)洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且加蒸發。以FC(SiO₂ ，庚烷－EA)純化粗產物得到呈橘黃色油狀之5－甲基－6－(2－甲基－丙烯基)－菸鹼酸乙酯(3.98 g)；LC－MS：t_R ＝0.72 min，[M＋1]^＋＝220.15。

c)將5－甲基－6－(2－甲基－丙烯基)－菸鹼酸乙酯(3.98 g，18.2 mmol)溶解於THF(100 mL)及甲醇(100 mL)中，添加Pd/C(500 mg，10% Pd)且將混合物在室溫下在1 atm H₂ 下攪拌15 h。濾除催化劑且蒸發濾液得到呈無色油狀之6－異丁基－5－甲基－菸鹼酸乙酯(3.76 g)；LC－MS：t_R ＝0.75 min；[M＋1]^＋＝222.15；¹ H NMR(CDCl₃ )δ 0.97(d,J ＝6.8 Hz,6H),1.42(t,J ＝7.3 Hz,3H),2.20(七重峰，J ＝6.8 Hz,1H),2.38(s,3H),2.75(d,J ＝7.0 Hz,2H),4.41(q,J ＝7.3 Hz,2H),8.03(d,J ＝1.8 Hz,1H),9.00(d,J ＝2.0 Hz,1H)。

d)將6－異丁基－5－甲基－菸鹼酸乙酯(3.75 g，16.95 mmol)於12.5% HCl水溶液(50 mL)中之溶液在65℃下攪拌24 h，隨後蒸發溶劑。在HV下乾燥殘餘物得到呈白色粉末狀之6－異丁基－5－甲基－菸鹼酸鹽酸鹽(3.55 g)；LC－MS：t_R ＝0.57 min，[M＋1]^＋＝194.25。

5－甲基－6－丙基－菸鹼酸

5－甲基－6－丙基－菸鹼酸(1.85 g，呈鹽酸鹽形式)係類似於6－異丁基－5－甲基－菸鹼酸，由6－氯－5－甲基－菸鹼酸乙酯(2.0 g)及市售反1－丙烯－1－基酸(1.3 g)製備；¹ H NMR(D₆ －DMSO)δ 0.96(t,J ＝7.3 Hz,3H),1.72(m,2H),3.05(t,J ＝7.5 Hz,2H),8.66(m,1H),8.86(d,J ＝1.5 Hz,1H)。

6－環戊基－5－甲基－菸鹼酸

a)類似於6－氯－5－甲基－菸鹼酸乙酯製備6－氯－5－甲基－菸鹼酸異丙酯；LC－MS：t_R ＝0.97 min；[M＋1]^＋＝214.03。¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.34(d,J ＝6.3 Hz,6H),2.41(s,3H),5.14－5.23(m,1H),8.27(s,1H),8.73(s,1H)。

b)在氬下，將Pd(dppf)(11 mg，14 μmol)添加至6－氯－5－甲基－菸鹼酸異丙酯(300 mg，1.40 mmol)於二噁烷(60 mL)中之溶液中。向此混合物中逐滴添加氯化環戊基鋅於THF中之0.5 M溶液(452 mg，2.11 mmol，4.2 mL)。將混合物在75℃下攪拌18 h，隨後將其冷卻至室溫且以水中止。將混合物以水進一步稀釋且以EA(100 mL)萃取兩次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。以使用庚烷：EA 1：1之製備型TLC板純化粗產物得到呈淺黃色油狀之6－環戊基－5－甲基－菸鹼酸異丙酯(138 mg)；LC－MS： t_R ＝0.91 min；[M＋1]^＋＝248.53。

c)將6－環戊基－5－甲基－菸鹼酸異丙酯(138 mmol，558 μmol)於25% HCl水溶液(5 mL)中之溶液在65℃下攪拌24 h。蒸發溶劑且將殘餘物在HV下乾燥得到米色固體狀之呈鹽酸鹽形式之標題化合物(163 g)；LC－MS：t_R ＝0.64 min；[M＋1]^＋＝206.50。

5－異丁基－6－甲氧基－菸鹼酸

a)將5,6－二氯－菸鹼酸(1.00 g，5.21 mmol)添加至Na(252 mg，10.9 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中。將混合物回流隔夜，隨後添加另一份Na(252 mg，10.9 mmol)。持續回流2 h。將混合物冷卻至室溫，以水稀釋且濃縮。將剩餘固體溶解於水中，且藉由添加2 N HCl水溶液中和溶液。將所得懸浮液以EA萃取兩次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾、濃縮且乾燥得到呈白色固體狀之5－氯－6－甲氧基－菸鹼酸(976 mg)；LC－MS：t_R ＝0.77 min；[M＋1]^＋＝189.90；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 4.03(s,3H),8.22(d,J ＝1.8 Hz,1H),8.67(d,J ＝2.0 Hz,1H)。

b)在60℃下攪拌5－氯－6－甲氧基－菸鹼酸(976 mg，5.20 mmol)於甲醇(50 mL)及H₂ SO₄ (0.5 mL)中之溶液20 h。濃縮混合物且將殘餘物溶解於EA(150 mL)中且以飽和 NaHCO₃ 水溶液洗滌兩次。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾、濃縮且乾燥得到呈白色固體狀之5－氯－6－甲氧基－菸鹼酸甲酯(880 mg)；LC－MS：t_R ＝0.87 min；[M＋1]^＋＝201.88。

c)將混合物脫氣且置於N₂ 下後，向5－氯－6－甲氧基－菸鹼酸甲酯(880 mg，4.37 mmol)及2,4,6－三－(2－甲基－丙烯基)－環硼氧烷吡啶錯合物(1.42 g，4.37 mmol，類似於F.Kerins,D.F.O'SheaJ .Org .Chem .67 (2002)4968－4971給出之程序製備)於二噁烷(10 mL)及2 M K₂ CO₃ 水溶液(5 mL)中之溶液中添加Pd(PPh₃ )₄ (101 mg，87 μmol)。將混合物在80℃下攪拌18 h，隨後將其冷卻至室溫，以EA稀釋且以水洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 4：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈無色油狀之6－甲氧基－5－(2－甲基－丙烯基)－菸鹼酸甲酯(300 mg)；LC－MS：t_R ＝1.01 min；[M＋1]^＋＝222.00；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.85(d,J ＝1.3 Hz,3H),1.97(d,J ＝1.0 Hz,3H),3.93(s,3H),4.04(s,3H),6.20(s,1H),8.04(d,J ＝2.0 Hz,1H),8.71(d,J ＝2.3 Hz,1H)。

d)將6－甲氧基－5－(2－甲基－丙烯基)－菸鹼酸甲酯(300 mg，1.36 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液添加至氧化鉑(IV)(40 mg)於乙醇(5 mL)中之懸浮液中。將混合物在室溫下在1 atm H₂ 下攪拌18 h。濾除催化劑且濃縮濾液。以使用庚烷：EA 7：3之製備型TLC板純化粗產物得到呈無色油狀之5－異丁基－6－甲氧基－菸鹼酸甲酯(260 mg)；LC－MS：t_R ＝1.08 min；[M＋1]^＋＝224.49。

e)將5－異丁基－6－甲氧基－菸鹼酸甲酯(260 mg，1.17 mmol)於25% HCl水溶液(10 mL)中之溶液在60℃下攪拌6 h。蒸發溶劑且將殘餘物在HV下乾燥得到呈白色固體狀之標題化合物(230 mg)；LC－MS：t_R ＝0.95 min；[M＋1]^＋＝210.51；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 0.86(d,J ＝6.5 Hz),1.84－1.95(m,1H),2.46(d,J ＝7.0 Hz,2H),3.95(s,3H),7.93(d,J ＝2.3 Hz,1H),8.59(d,J ＝2.3 Hz,1H)。

6－異丙胺基－5－甲基－菸鹼酸

a)向6－氯－5－甲基－菸鹼酸(21.64 g，126 mmol)於異丙醇(450 mL)中之溶液中逐滴添加三甲基矽烷基氯(160 mL)。添加完成後，將混合物加熱至70℃，且持續攪拌18 h。將混合物以乙醚(500 mL)稀釋，且以飽和NaHCO₃ 水溶液(5×50 mL)洗滌。將洗滌液以乙醚(100 mL)反萃取。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 6：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈無色油狀之6－氯－5－甲基－菸鹼酸異丙酯(6.09 g)；LC－MS：t_R ＝0.97 min，[M＋1]^＋＝214.03。¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.34(d,J ＝6.3 Hz,6H),2.41(s,3H),5.11－5.22(m,1H),8.27(s,1H),8.73(s,1H)。

b)在100℃下，將6－氯－5－甲基－菸鹼酸異丙酯(200 mg， 0.936 mmol)於二噁烷(5 mL)及異丙胺(3 mL)中之溶液在密封瓶中攪拌1週。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於DCM(50 mL)中且以飽和NaHCO₃ 水溶液(20 mL)洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。以使用庚烷：EA 1：1之製備型TLC板純化粗產物得到呈黃色油狀之6－異丙胺基－5－甲基－菸鹼酸異丙酯(137 mg)；LC－MS：t_R ＝0.68 min，[M＋1]^＋＝237.02。

c)將6－異丙胺基－5－甲基－菸鹼酸異丙酯(137 mg，0.58 mmol)於25% HCl水溶液(5 mL)中之溶液在65℃下攪拌24 h，隨後將其濃縮且乾燥得到呈黃色固體狀之標題化合物(133 mg)；LC－MS：t_R ＝0.57 min，[M＋1]^＋＝195.54。

6－(乙基－甲基－胺基)－5－甲基－菸鹼酸

a)向5,6－二氯菸鹼酸(12.2 g，63.5 mmol)於異丙醇(70 mL)中之溶液中逐滴添加H₂ SO₄ (4 mL)。將混合物在80℃下攪拌16 h，隨後將其冷卻至室溫且於真空中濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(100 mL)中且再次濃縮。藉由CC(庚烷：EA 1：3)純化粗產物得到呈淺米色油狀之5,6－二氯菸鹼酸異丙酯(9.29 g)；LC－MS：t_R ＝1.33 min，[M＋1]^＋＝233.94。

b)在105℃下，將5,6－二氯菸鹼酸異丙酯(4.76 g，22.3 mmol)與乙基甲基胺(6.88 g，116.4 mmol)之混合物於密封容器中攪拌72 h。將混合物冷卻至室溫，以EA(300 mL)稀釋且以飽和NaHCO₃ 水溶液(3×10 mL)洗滌，隨後以鹽水(10 mL)洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾、濃縮且乾燥得到呈黃色油狀之5－氯－6－(乙基－甲基－胺基)－菸鹼酸異丙酯(5.18 g)；LC－MS：t_R ＝1.38 min，[M＋1]^＋＝257.02；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.19(t,J ＝6.8 Hz,3H),1.30(d,J ＝6.0 Hz,6H),3.08(s,3H),3.55(q,J ＝7.0 Hz,2H),5.10(七重峰，J ＝6.3 Hz,1H),7.98(s,1H),8.58(s,1H)。

c)將5－氯－6－(乙基－甲基－胺基)－菸鹼酸異丙酯(5.18 g，20.1 mmol)、NMP(3.0 g，30.2 mmol)及Fe(acac)₃ (498 mg，1.41 mmol)於THF(150 mL)中之溶液置於氬下，隨後逐滴添加溴化甲基鎂(3.0 g，25.2 mmol，於乙醚中之溶液)。深紅色－棕色溶液變黃，接著再變為深棕色。將混合物在室溫下攪拌2 h，隨後添加另一份溴化甲基鎂(1.44 g，12.1 mmol)。將深色混合物在室溫下攪拌16 h。添加另一份NMP(3.0 g，30.2 mmol)、Fe(acac)₃ (498 mg，1.41 mmol)及溴化甲基鎂(1.44 g，12.1 mmol)且再在室溫下持續攪拌一小時。將反應混合物以EA(200 mL)稀釋且以冰水(100 mL)小心地中止。將懸浮液藉由添加1 N NaOH水溶液(10 mL)鹼化且經小Hyflo及矽膠墊過濾。將濾液有機相分離且收集且以DCM(3×100 mL)萃取含水相。將有機萃取物合併，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以EA於庚烷中之梯度溶離之矽膠製備型MPLC純化粗產物得到呈米色油狀之6－(乙基－甲基－胺基)－5－甲基－菸鹼酸異丙酯(2.19 g)；LC－MS：t_R ＝0.76 min，[M＋1]^＋＝237.20。

d)將6－(乙基－甲基－胺基)－5－甲基－菸鹼酸異丙酯(2.19 g，9.28 mmol)於THF(40 mL)及25% HCl水溶液(5 mL)中之溶液在65℃下攪拌3天，隨後將其冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(50 mL)中且再次濃縮。重複此程序一次，隨後將殘餘物於HV下乾燥得到呈白色粉末狀之標題化合物之鹽酸鹽水合物(2.4 g)；LC－MS：t_R ＝0.68 min，[M＋1]^＋＝195.07；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.13(t,J ＝6.8 Hz,3H),2.28(s,3H),2.93(s,3H),3.32(q,J ＝7.0 Hz,2H),7.82(s,1H),8.52(s,1H)。

6－(異丙基－甲基－胺基)－5－甲基－菸鹼酸

標題化合物係類似於6－(乙基－甲基－胺基)－5－甲基－菸鹼酸，使用N－異丙基－甲基－胺製備；LC－MS：t_R ＝0.58 min，[M＋1]^＋＝209.10；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.23(d,J ＝6.5 Hz,6H),2.40(s,3H),2.97(s,3H),4.22(七重峰，J ＝6.8 Hz,1H),8.07(s,1H),8.43(d,J ＝2.0 Hz,1H)。

6－二乙胺基－5－乙基－菸鹼酸

a)向5,6－二氯菸鹼酸(10.0 g，50.0 mmol)於THF(600 mL)中之溶液中添加三苯基膦(19.67 g，75.0 mmol)及乙醇(5.55 g，75.0 mmol)。將混合物冷卻至0℃，隨後添加DEAD(32.65 g，75.0 mmol)。攪拌混合物且將其溫至室溫。持續攪拌16 h，隨後添加飽和NaHCO₃ 水溶液。將混合物以EA重複萃取。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由CC(庚烷：EA 7：3)純化粗產物得到呈白色固體狀之5,6－二氯菸鹼酸乙酯(11.4 g)；LC－MS：t_R ＝0.96 min，[M＋1]^＋＝220.02。

b)在80℃下，將5,6－二氯菸鹼酸乙酯(2.91 g，15.2 mmol)與二乙胺(11.1 g，152 mmol)之混合物於密封容器中攪拌72 h。將混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於DCM(15 mL)中且以1 N KHSO₄ 水溶液(2×50 mL)洗滌。將洗滌液以DCM(50 mL)反萃取。將經合併有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且乾燥得到呈黃色油狀之5－氯－6－二乙胺基－菸鹼酸乙酯(3.36 g)；LC－MS：t_R ＝1.08 min，[M＋1]^＋＝257.12；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.26(t,J ＝7.0 Hz,6H),1.39(t,J ＝7.3 Hz,3H),3.62(q,J ＝7.0 Hz,4H),4.36(q,J ＝7.3 Hz,2H),8.07(s,1H),8.70(s,1H)。

c)在氬下，向5－氯－6－二乙胺基－菸鹼酸乙酯(2.96 g，11.5 mmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)(470 mg，0.576 mmol)。向此混合物中逐滴添加二乙基鋅(8.53 g，69.1 mmol，呈甲苯中1.1 M溶液形式)。將混合物在75℃下攪拌16 h，隨後添加另一份Pd(dppf)(94 mg，0.115 mmol)及二乙基鋅(1.42 g，11.5 mmol，呈甲苯中1.1 M溶液形式)。在75℃下持續攪拌24 h。將反應混合物冷卻至室溫且小心地以水中止。將混合物經由矽藻土過濾且以EA萃取濾液兩次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由CC(庚烷：EA 9：1)純化粗產物得到呈無色油狀之6－二乙胺基－5－乙基－菸鹼酸乙酯(2.40 g)；LC－MS：t_R ＝0.78 min，[M＋1]^＋＝251.19；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.15(t,J ＝7.0 Hz,6H),1.27(t,J ＝7.3 Hz,3H),1.40(t,J ＝7.3 Hz,3H),2.65(q,J ＝7.5 Hz,2H),3.36(q,J ＝7.0 Hz,4H),4.37(q,J ＝7.0 Hz,2H),7.99(d,J ＝2.3 Hz,1H),8.76(d,J ＝2.3 Hz,1H)。

d)將6－二乙胺基－5－乙基－菸鹼酸乙酯(1.78 g，5.34 mmol)於25% HCl水溶液(50 mL)中之溶液在65℃下攪拌18 h。蒸發溶劑且將產物在HV下乾燥得到呈白色固體狀之標題化合物之鹽酸鹽水合物(2.30 g)；LC－MS：t_R ＝0.62 min，[M＋1]^＋＝223.15。

5－乙基－6－(異丙基－甲基－胺基)－菸鹼酸

標題化合物係類似於6－二乙胺基－5－乙基－菸鹼酸，使用異丙基－甲基胺製備；LC－MS：t_R ＝0.64 min，[M＋1]^＋＝223.14。

4,6－二甲基－吡啶－2－甲酸 標題化合物可購得。5－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸

a)向2,5－二溴－4－甲基吡啶(9.00 g，35.9 mmol)於DME(96 mL)中之溶液中添加2,4,6－三乙烯基－環三硼氧烷吡啶錯合物(8.63 g，35.9 mmol)及2 N K₂ CO₃ 水溶液(36 mL)。將混合物脫氣且置於氬下，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (746 mg，0.646 mmol)。將混合物在80℃下攪拌15 h，隨後冷卻至室溫，以乙醚(50 mL)稀釋，以飽和NaHCO₃ 水溶液(2×30 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 9：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈黃色油狀之5－溴－4－甲基－2－乙烯基－吡啶(7.04 g)；LC－MS：t_R ＝0.75 min；[M＋1]^＋＝198.22；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 2.41(s,3H),5.50(d,J ＝10.8 Hz,1H),6.21(d,J ＝17.3 Hz,1H),6.74(dd,J ＝17.3,10.8 Hz,1H),7.22(s,1H),8.59(s,1H)。

b)向5－溴－4－甲基－2－乙烯基－吡啶(7.04 g，35.5 mmol)於丙酮(280 mL)及水(280 mL)中之溶液中，添加KMnO₄ (28.81 g，71.1 mmol)。將深色混合物在室溫下攪拌3天，隨後將其經由玻璃濾墊過濾。蒸發無色濾液得到呈白色固體狀之粗5－溴－4－甲基－吡啶－2－甲酸(10.9 g，呈鉀鹽形式)；LC－MS：t_R ＝0.64 min，[M＋1]^＋＝215.90。

c)向粗5－溴－4－甲基－唑啶－2－甲酸(10.9 g，呈鉀鹽形式，約35.5 mmol)於乙醇(120 mL)中之懸浮液中添加H₂ SO₄ (0.5 mL)。將混合物在70℃下攪拌18 h。藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液將澄清溶液之pH值調節至pH 9，且將混合物以乙醚(3×300 mL)萃取。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮得到呈綠色油狀之5－溴－4－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(8.20 g)；LC－MS：t_R ＝0.87 min，[M＋1]^＋＝243.91。

d)向5－溴－4－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(4.03 g，16.5 mmol)於DME(43 mL)中之溶液中添加2,4,6－三－(2－甲基－丙烯基)－環硼氧烷吡啶錯合物(5.36 g，16.5 mmol)，隨後添加2 N K₂ CO₃ 水溶液(16 mL)。將混合物脫氣且置於氬下，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (343 mg，0.297 mmol)。將混合物在80℃下攪拌6 h，隨後冷卻至室溫，以乙醚(50 mL)稀釋，以飽和NaHCO₃ 水溶液(3×30 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 7：3溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈黃色油狀之4－甲基－5－(2－甲基－丙烯基)－吡啶－2－甲酸乙酯(1.33 g)；LC－MS：t_R ＝0.87 min，[M＋1]^＋＝220.08。

e)向4－甲基－5－(2－甲基－丙烯基)－吡啶－2－甲酸乙酯(1.33 g，6.06 mmol)於THF(10 mL)及乙醇(10 mL)中之溶液中小心地添加Pd/C(300 mg，10% Pd)。將漿料在室溫下在2巴之H₂ 下攪拌15 h。濾除催化劑，且將濾液濃縮且乾燥得到呈無色油狀之5－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(1.27 g)； LC－MS：t_R ＝0.86 min，[M＋1]^＋＝222.10。

f)將5－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(1.27 g，5.76 mmol)於6 N HCl水溶液(110 mL)中之溶液在65℃下攪拌48 h，隨後在真空中蒸發溶劑。將剩餘殘餘物懸浮於DCM中且過濾。將固體物質再以DCM洗滌，且在HV下乾燥得到呈白色固體狀之5－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸鹽酸鹽(1.05 g)；LC－MS：t_R ＝0.59 min；[M＋1]^＋＝194.28；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 0.90(d,J ＝6.3 Hz,6H),1.85－1.96(m,1H),2.69(d,J ＝7.0 Hz,2H),8.18(s,1H),8.58(s,1H),11.80(s br,1H)。

6－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸

a)將n－BuLi(21.1 mL，33.8 mmol，1.6 M)於THF中之溶液冷卻至－78℃，隨後經20 min之時段逐滴添加2,6－二氯吡啶(5.0 g，33.8 mmol)於THF(36 mL)中之溶液。將反應混合物在－78℃下攪拌30 min，且接著添加碘甲烷(4.79 g，33.8 mmol)。將混合物攪拌30 min，隨後在－78℃下以飽和NH₄ Cl水溶液中止。以乙醚萃取混合物，將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 19：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到含有區域異構體2,6－二氯－3－甲基－吡啶之呈無色油狀之2,6－二氯－4－甲基－吡啶(2.34 g)；LC－MS： t_R ＝0.89 min，[M＋1]^＋＝161.97。

b)向2,6－二氯－4－甲基－吡啶(2.34 g，14.4 mmol)及2,4,6－三乙烯基－環三硼氧烷吡啶錯合物(1.75 g，7.26 mmol)於DME(27 mL)中之溶液中添加2 M K₂ CO₃ 水溶液(10 mL)。將混合物脫氣且置於氬下，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (300 mg，0.26 mmol)。將混合物在80℃下攪拌3 h，隨後將其冷卻至室溫，以乙醚稀釋且以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。將粗產物藉由以庚烷：EA 9：1溶離之矽膠CC純化。將如此獲得之產物溶解於EA中，以5%檸檬酸水溶液反覆洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發得到呈無色油狀之6－氯－4－甲基－2－乙烯基－吡啶(1.24 g)；LC－MS：t_R ＝0.90 min，[M＋1]^＋＝154.03。

c)向6－氯－4－甲基－2－乙烯基－吡啶(1.24 g，8.06 mmol)於水(50 mL)及丙酮(50 mL)中之溶液中，添加KMnO₄ (6.53 g，41.3 mmol)。使深色混合物升溫(40℃)，且將其在室溫下攪拌3 h，隨後將其經由燒結玻璃過濾器過濾。蒸發無色濾液之溶劑得到呈無色固體狀之粗6－氯－4－甲基－吡啶－2－甲酸鉀鹽(3.2 g)；LC－MS：t_R ＝67 min，[M＋1]^＋＝171.99。將此物質懸浮於乙醇(150 mL)中且添加H₂ SO₄ (2 mL)直至形成澄清溶液。將混合物加熱至70℃歷時18 h。將混合物以飽和NaHCO₃ 水溶液小心地稀釋直至達到pH 9。將混合物以EA萃取三次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 3：2溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈淺黃色油狀之6－氯－4－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(500 mg)；LC－MS：t_R ＝0.87 min；[M＋1]^＋＝200.04；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.45(t,J ＝7.3 Hz,3H),2.45(s,3H),4.48(q,J ＝6.8 Hz,2H),7.35(s,1H),7.89(s,1H)。

d)向6－氯－4－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(500 mg，2.51 mmol)及2,4,6－參－(2－甲基－丙烯基)－環三硼氧烷吡啶錯合物(814 mg，2.51 mmol)於DME(32 mL)中之溶液中添加2 M K₂ CO₃ 水溶液(12 mL)。將混合物脫氣且置於氬下，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (52 mg，0.045 mmol)。將混合物在80℃下攪拌6 h，隨後將其冷卻至室溫，以乙醚(50 mL)稀釋且以飽和NaHCO₃ 水溶液(2×30 mL)洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 9：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈黃色油狀之4－甲基－6－(2－甲基－丙烯基)－吡啶－2－甲酸乙酯(176 mg)；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.45(t,J ＝7.0 Hz,3H),1.97(s,3H),2.12(s,3H),2.42(s,3H),4.46(q,J＝7.0 Hz,2H),6.41(s,1H),7.17(s,1H),7.75(s,1H)。

e)向4－甲基－6－(2－甲基－丙烯基)－吡啶－2－甲酸乙酯(175 mg，0.80 mmol)於THF(5 mL)及乙醇(5 mL)中之溶液中添加Pd/C(50 mg，10% Pd)。將混合物在50℃下在1巴之H₂ 下攪拌15 h。將催化劑經由矽藻土濾除，且將濾液之溶劑蒸發得到呈無色油狀之6－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(174 mg)；LC－MS：t_R ＝0.84 min，[M＋1]^＋＝222.48。

f)將6－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(174 mg，0.78 mmol)於6 N HCl水溶液(20 mL)中之溶液在65℃下攪拌18 h。蒸發溶劑且將剩餘殘餘物在HV下乾燥得到呈綠色油狀之6－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸鹽酸鹽；LC－MS：t_R ＝0.58 min，[M＋1]^＋＝194.09。

4－異丁基－6－甲基－吡啶－2－甲酸

a)向4－溴－2－甲基－吡啶(5.70 g，32.14 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加H₂ SO₄ (0.3 mL)。將混合物加熱至回流，隨後小心地添加過氧二硫酸銨(7.33 g，32.14 mmol)於水(53 mL)中之溶液。再將混合物在回流下攪拌2 h，隨後再添加兩份飽和水溶液形式之過氧二硫酸銨(2×7.33 g)。在回流下持續攪拌3 h。在減壓下移除甲醇，且將剩餘溶液以飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋且以EA萃取。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 3：7溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈淺黃色固體狀之(4－溴－6－甲基－吡啶－2－基)－甲醇(1.31 g)；LC－MS：t_R ＝0.31 min；[M＋1]^＋＝201.96；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 2.55(s,3H),3.59(s br,1H),4.72(s br,2H),7.28(s,2H)。

b)向(4－溴－6－甲基－吡啶－2－基)－甲醇(1.31 g，6.48 mmol)於丙酮(150 mL)中之溶液中添加KMnO₄ (2.61 g，16.5 mmol)。將混合物在40℃下攪拌2 h，隨後將其經由燒結玻璃漏斗過濾。將濾液蒸發至乾燥，將剩餘固體以水洗滌，且在HV下乾燥得到呈白色固體狀之4－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸鉀鹽(1.91 g)；LC－MS：t_R ＝0.45 min，[M＋1]^＋＝217.89。

c)向4－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸鉀鹽(253 mg，0.996 mmol)於乙醇(100 mL)中之懸浮液中逐滴添加H₂ SO₄ (2 mL)。將混合物加熱至70℃歷時16 h，隨後將其以飽和NaHCO₃ 水溶液小心地稀釋。將混合物以乙醚萃取三次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。以使用庚烷：EA 3：2之製備型TLC板純化粗產物得到呈淺黃色油狀之4－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(105 mg)；LC－MS：t_R ＝0.85 min，[M＋1]^＋＝244.22。

d)4－異丁基－6－甲基－吡啶－2－甲酸鹽酸鹽係根據製備6－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸之步驟d)至f)所給出之程序，由4－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯起始製備；LC－MS：t_R ＝0.58 min；[M＋1]^＋＝194.08；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.01(d,J ＝6.3 Hz,6H),2.04－2.16(m,1H),2.80(d,J ＝7.0 Hz,2H),3.09(s,3H),7.56(s,1H),8.04(s,1H),9.74(s br,~1H)。

5－異丁基－6－甲基－吡啶－2－甲酸(鹽酸鹽)

標題化合物係根據製備6－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸之步驟b)至f)中所給出之程序由2,5－二溴－6－甲基吡啶起始製備；LC－MS：t_R ＝0.59 min，[M＋1]^＋＝194.08。

中間物：3－溴－2－甲基－6－乙烯基－吡啶：LC－MS：t_R ＝0.69 min；[M＋1]^＋＝197.94；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 2.68(s,3H), 5.50(d,J ＝10.8 Hz,1H),6.20(d,J ＝17.6 Hz,1H),6.76(dd,J ＝17.6,10.8 Hz,1H),7.07(d,J ＝8.3 Hz,1H),7.75(d,J ＝8.0 Hz,1H)；5－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸(呈鉀鹽形式)：LC－MS：t_R ＝0.64 min，[M＋1]^＋＝217.91；5－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯：LC－MS：t_R ＝0.87 min，[M＋1]^＋＝245.91；6－甲基－5－(2－甲基－丙烯基)－吡啶－2－甲酸乙酯：LC－MS：t_R ＝0.88 min，[M＋1]^＋＝220.11；5－異丁基－6－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯：LC－MS：t_R ＝0.87 min，[M＋1]^＋＝222.09。

6－異丁基－4－甲氧基－吡啶－2－甲酸(鹽酸鹽)

a)向6－氯－4－甲氧基吡啶－2－甲酸(5.00 g，26.7 mmol)於乙醇(75 mL)中之攪拌溶液中添加氯三甲基矽烷(15 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h，隨後蒸發溶劑。將剩餘之殘餘物在真空下乾燥得到呈淺黃色油狀之6－氯－4－甲氧基－2－甲酸乙酯(5.95 g)；LC－MS：t_R ＝0.85 min；[M＋1]^＋＝215.97；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.44(t,J ＝7.0 Hz,3H),3.94(s,3H),4.48(q,J ＝7.0 Hz,2H),7.01(d,J ＝2.0 Hz,1H),7.61(d,J ＝2.0 Hz,1H)。

b)標題化合物係根據製備6－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸之步驟d)至f)中之程序由6－氯－4－甲氧基－2－甲酸乙酯製備；LC－MS：t_R ＝0.51 min；[M＋1]^＋＝210.31；¹ H NMR (CDCl₃ )：δ 1.04(d,J ＝6.5 Hz,6H),2.21－2.32(m,1H),3.27(d,J ＝7.0 Hz,2H),4.20(s,3H),7.12(s,1H),7.83(s,1H)。

4－甲氧基－5－甲基－吡啶－2－甲酸

a)如WO 2005/068455中所述由2,4－二氯－5－氯甲基吡啶製備2,4－二氯－5－甲基－吡啶；LC－MS：t_R ＝0.88 min；[M＋1]^＋＝161.92；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 2.36(s,3H),7.37(s,1H),8.24(s,1H)。

b)向2,4－二氯－5－甲基－吡啶(337 mg，2.08 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加NaOH(93 mg，2.33 mmol)。將混合物回流5天，隨後將其冷卻至室溫，以水稀釋且以EA萃取。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮得到呈白色固體狀之2－氯－4－甲氧基－5－甲基－吡啶(240 mg)；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 2.15(s,3H),3.90(s,3H),6.77(s,1H),8.02(s,1H)；¹³ C NMR(CDCl)：δ 12.67,55.60,105.77,121.77,149.50,150.29,165.41。

c)向2－氯－4－甲氧基－5－甲基－吡啶(2.91 g，18.5 mmol)於DME(75 mL)中之溶液中添加2,4,6－三乙烯基環三硼氧烷吡啶錯合物(3.13 g，13.0 mmol)，隨後添加2 M K₂ CO₃ 水溶液(25 mL)。將混合物脫氣且置於氬下，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (384 mg，0.332 mmol)。將混合物在80℃下攪拌15 h，隨後將其冷卻至室溫，以水稀釋且以乙醚萃取。將有機萃取物以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 4：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈白色固體狀之4－甲氧基－5－甲基－2－乙烯基－吡啶(1.22 g)；LC－MS：t_R ＝0.52 min，[M＋1]^＋＝150.08。

d)向4－甲氧基－5－甲基－2－乙烯基－吡啶(1.22 g，8.20 mmol)於丙酮：水1：1(50 mL)中之溶液中添加KMnO₄ (6.64 g，42.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h，隨後將其過濾。將濾餅以水及丙酮洗滌且將濾液濃縮且在HV下乾燥得到呈淺棕色固體狀之4－甲氧基－5－甲基－吡啶－2－甲酸鉀鹽(2.20 g)；LC－MS：t_R ＝0.41 min，[M＋1]^＋＝167.99。為促進化合物之純化，將物質於含有H₂ SO₄ 之乙醇中回流18 h。藉由以庚烷：EA 3：7溶離之矽膠CC純化所得4－甲氧基－5－甲基－2－乙基－吡啶乙酯；LC－MS：t_R ＝0.56 min，[M＋1]^＋＝195.96；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.47(t,J ＝7.3 Hz,3H),2.25(s,3H),3.97(s,3H),4.50(q,J ＝7.0 Hz,2H),7.64(s,1H),8.39(s,1H)。接著藉由在65℃下以6 N HCl處理16 h將此酯皂化得到標題化合物。

6－異丁基－5－甲氧基－菸鹼酸

a)向2,5－二氯－4－羥基吡啶(1.43 g，8.73 mmol)於DMF(15 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (2.41 g，17.5 mmol)，隨後添加甲基碘(1.48 g，8.73 mmol)。將混合物在室溫下攪拌24 h，隨後將其以EA(200 mL)稀釋，以水(2×100 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 1：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈白色固體狀之2,5－二氯－4－甲氧基－吡啶(0.73 g)；LC－MS：t_R ＝0.85 min；[M＋1]^＋＝177.90。

b)向2,5－二氯－4－甲氧基－吡啶(730 mg，4.10 mmol)於DME(16 mL)中之溶液中添加2,4,6－三乙烯基環三硼氧烷吡啶錯合物(987 mg，4.10 mmol)，隨後添加2 M K₂ CO₃ 水溶液(4 mL)。將溶液脫氣且置於氬下，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (95 mg，82 μmol)。將混合物在80℃下攪拌18 h。將混合物冷卻至室溫，以EA(200 mL)稀釋且以水及飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 9：1溶離之矽膠CC純化剩餘棕色殘餘物得到呈淺黃色油狀之5－氯－4－甲氧基－2－乙烯基－吡啶(402 mg)；LC－MS：t_R ＝0.53 min，[M＋1]^＋＝169.98；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 3.98(s,3H),5.52(d,J ＝10.5 Hz,1H),6.20(d,J ＝17.3 Hz,1H),6.76(dd,J ＝17.3,10.8 Hz,1H),6.88(s,1H),8.41(s,1H)。

c)向5－氯－4－甲氧基－2－乙烯基－吡啶(435 mg，2.57 mmol)於丙酮(20 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加KMnO₄ (2.03 g，12.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15 h，隨後將其經由玻璃濾墊過濾。將濾液蒸發且乾燥得到呈白色固體狀含有水之呈鉀鹽形式之5－氯－4－甲氧基－吡啶－2－甲酸(987 mg)；LC－MS：t_R ＝0.45 min，[M＋1]^＋＝187.91。將此物質溶解於乙醇(20 mL)中且添加H₂ SO₄ (4 mL)。將混合物在80℃下攪拌18 h。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於EA(150 mL)中且以飽和NaHCO₃ 水溶液及水洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。以使用庚烷：EA 1：1之製備型TLC板純化粗產物得到呈淺黃色油狀之5－氯－4－甲氧基－吡啶－2－甲酸乙酯(350 mg)；LC－MS：t_R ＝0.81 min，[M＋1]^＋＝215.92；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.34(t,J ＝7.3 Hz,3H),4.05(s,3H),4.37(q,J ＝7.0 Hz,2H),7.75(s,1H),8.61(m,1H)。

d)在氬下，向5－氯－4－甲氧基－吡啶－2－甲酸乙酯(309 mg，1.43 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)(12 mg，15 μmol)。向此混合物中，逐滴添加溴化異丁基鋅(8.5 mL於THF中之0.5 M溶液)。添加完成後，將混合物加熱至75℃歷時18 h。將混合物冷卻至室溫，且藉由小心地添加水(50 mL)來中止反應。過濾混合物且以EA(2×100 mL)萃取濾液。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。以使用庚烷：EA 1：1之製備型TLC板純化粗產物得到含有30% 5－異丁基－4－甲氧基－吡啶－2－甲酸乙酯之5－異丁基－4－甲氧基－吡啶－2－甲酸異丁酯(134 mg)；LC－MS：t_R ＝0.87 min，[M＋1]^＋＝266.04(異丁酯)；LC－MS：t_R ＝0.76 min，[M＋1]^＋＝238.02(乙酯)。

e)將以上5－異丁基－4－甲氧基－吡啶－2－甲酸異丁酯(134 mg，0.57 mmol)於5 M HCl水溶液(5 mL)中之溶液加熱至65℃歷時24 h。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC純化粗產物得到呈灰白色固體狀之標題化合物(89 mg)；LC－MS：t_R ＝0.63 min，[M＋1]^＋＝209.98；¹ H NMR(CD₃ OD)：δ 0.96(d,J ＝6.5 Hz,6H),1.96－2.08(m,1H),2.67(d,J ＝7.0 Hz,2H),4.22(s,3H),7.99(s,1H),8.44(s,1H)。

4－二甲胺基－6－甲基－吡啶－2－甲酸

a)將4－溴－2－甲基－吡啶(735 mg，4.14 mmol)於甲醇(80 mL)及H₂ SO₄ (20 μL)中之溶液加熱至回流。將(NH₄ )₂ S₂ O₈ (3.78 g，16.6 mmol)於水(6.5 mL)中之溶液逐滴添加至經攪拌混合物中。添加完成後，持續回流2 h。將混合物冷卻且藉由添加1 M NaS₂ O₃ 水溶液中止反應。將混合物以飽和NaHCO₃ 水溶液進一步稀釋，且以EA(2×300 mL)萃取兩次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 3：2溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈白色固體狀之(4－溴－6－甲基－吡啶－2－基)－甲醇(156 mg)；LC－MS：t_R ＝0.32 min，[M＋1]^＋＝201.93。

b)向(4－溴－6－甲基－吡啶－2－基)－甲醇(3.13 g，15.5 mmol)於丙酮(400 mL)中之溶液中逐份添加KMnO₄ (6.24 g，39.5 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18 h，隨後將其經玻璃過濾器過濾。將濾餅以水及丙酮洗滌且將濾液濃縮且在HV下乾燥得到呈白色固體狀之粗4－溴－6－甲基－吡啶－ 2－甲酸鉀鹽(5.03 g)；¹ H NMR(D₂ O)：δ 2.47(s,3H),7.58(s,1H),7.85(s,1H)。

c)將硫酸(5 mL)添加至4－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸鉀鹽(5.03 g，15.5 mmol)於乙醇(150 mL)中之懸浮液中。將澄清溶液加熱至70℃且攪拌18 h。將混合物以NaHCO₃ 及飽和NaHCO₃ 水溶液中和，且接著以乙醚萃取三次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 3：2溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈黃色油狀之4－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(2.42 g)。LC－MS：t_R ＝0.86 min，[M＋1]^＋＝243.96。

d)將4－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(2.42 g，9.91 mmol)於6 N HCl水溶液(100 mL)中之溶液在65℃下攪拌18 h。蒸發溶劑且將殘餘物在HV下乾燥，懸浮於DCM中，過濾且再次在HV下乾燥得到呈白色粉末狀之呈鹽酸鹽形式之4－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸(2.50 g)；LC－MS：t_R ＝0.46 min，[M＋1]^＋＝215.93。

e)向4－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸鹽酸鹽(100 mg，0.396 mmol)於丁醇(6 mL)中之溶液中添加二甲胺(162 mg，1.19 mmol)且將混合物回流2天。在真空中移除溶劑且將殘餘物在HV下乾燥得到呈黃色油狀之呈二甲銨鹽形式之4－二甲胺基－6－甲基－吡啶－2－甲酸(102 mg)；LC－MS：t_R ＝0.48 min，[M＋1]^＋＝181.07。將此物質溶解於DCM(5 mL)、甲醇(0.5 mL)及三乙胺(5 mL)中。將溶液在室溫下攪拌5 min，隨後將其濃縮且在HV下乾燥得到呈淺黃色油狀之呈三乙銨鹽形式之標題化合物(125 mg)。¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.20(t,J ＝7.3 Hz,18H),3.08(q,J ＝7.0 Hz,12H),3.17(s,6H),6.80(s,1H),7.14(s,1H),9.75(s br,2H)。

4－二乙胺基－6－甲基－吡啶－2－甲酸

標題化合物係類似於4－二甲胺基－6－甲基－吡啶－2－甲酸，使用二乙胺製備；LC－MS：t_R ＝0.57 min，[M＋1]^＋＝209.08。

4－(異丙基－甲基－胺基)－6－甲基－吡啶－2－甲酸

標題化合物係類似於4－二甲胺基－6－甲基－吡啶－2－甲酸，使用異丙基－甲基胺以三乙銨鹽形式獲得；LC－MS：t_R ＝0.57 min，[M＋1]^＋＝209.08。¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.30(d,J ＝6.0 Hz,6H),1.43(t,J ＝7.3 Hz,9H),2.74(s,3H),2.99(s,3H),3.15(q,J ＝7.3 Hz,6H),4.34－4.47(m,1H),6.48(s,1H),7.54(s,1H)。

6－甲基－4－甲胺基－吡啶－2－甲酸

標題化合物係類似於4－二甲胺基－6－甲基－吡啶－2－甲酸，使用甲胺獲得；LC－MS：t_R ＝0.42 min，[M＋1]^＋＝167.01。中間物：6－甲基－4－甲胺基－吡啶－2－甲酸乙酯；LC－MS：t_R ＝0.56 min，[M＋1]^＋＝195.01；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.44(t,J ＝7.0 Hz,3H),2.53(s,3H),2.92(d,J ＝5.0 Hz,3H),4.40(s br,1H),4.46(q,J ＝7.0 Hz,2H),6.46(d,J ＝2.3 Hz,1H),7.18(d,J ＝2.3 Hz,1H)。

4－異丙胺基－6－甲基－吡啶－2－甲酸

標題化合物係類似於4－二甲胺基－6－甲基－吡啶－2－甲酸，使用異丙胺獲得；LC－MS：t_R ＝0.60 min，[M＋1]^＋＝195.54。

6－二乙胺基－4－甲基－吡啶－2－甲酸

將6－二乙胺基－4－甲基－吡啶－2－腈(100 mg，0.528 mmol)於25% HCl水溶液中之溶液在90℃下攪拌18 h。將混合物以水稀釋且以EA萃取。藉由添加1 N NaOH水溶液將含水相之pH值調節至pH 11，且將混合物以EA萃取。藉由添加1 N HCl將含水相之pH值調節至pH 7，且蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於DCM/甲醇中。過濾懸浮液且將濾液濃縮且乾燥得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg)；LC－MS：t_R ＝0.57 min，[M＋1]^＋＝209.01；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.12(t,J ＝7.0 Hz,6H),2.31(s,3H),3.57(q,J ＝7.0 Hz,4H),6.82(s,1H),7.12(s,1H)。

6－溴－4－甲氧基－吡啶－2－甲酸

a)將甲醇(1.48 g，46.1 mmol)緩慢添加至NaH(2.12 g，53.2 mmol，於礦物油中60%分散液，使用前以己烷洗滌)於THF(20 mL)中之冷卻懸浮液(0℃)中。添加完成後，將混合物在0℃下攪拌150 min，隨後添加2,6－二溴－4－硝基吡啶(10.0 g，35.4 mmol)。使溫度升至14℃。將混合物在室溫下攪拌3 h，隨後以飽和NH₄ Cl水溶液中止反應。將混合物以水稀釋且以EA(250 mL)萃取兩次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以DCM溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈灰白色固體狀之2,6－二溴－4－甲氧基－吡啶(6.43 g)；LC－MS：t_R ＝0.90 min，[M＋1]^＋＝267.75。

b)向2,6－二溴－4－甲氧基－吡啶(5.90 g，22.1 mmol)於 DME(60 mL)及2 M K₂ CO₃ 水溶液(20 mL)中之懸浮液中添加2,4,6－三乙烯基環三硼氧烷吡啶錯合物(3.19 g，13.2 mmol)且將混合物脫氣且置於N₂ 下，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (460 mg，0.398 mmol)。將混合物在85℃下攪拌2 h，隨後將其再次冷卻至室溫，以水稀釋且以EA萃取。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由以庚烷：EA 4：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈黃色固體狀之2－溴－4－甲氧基－6－乙烯基－吡啶(4.50 g)；LC－MS：t_R ＝0.90 min，[M＋1]^＋＝213.83。

c)向2－溴－4－甲氧基－6－乙烯基－吡啶(1.56 g，7.29 mmol)於丙酮(30 mL)中之冷卻溶液(0℃)中逐份添加KMnO₄ (2.30 g，14.6 mmol)。將混合物在0℃下攪拌10 min，隨後將其溫至室溫。持續攪拌2 h。過濾混合物，將固體以水及丙酮洗滌，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於10%檸檬酸水溶液及水中且接著以EA萃取兩次。將經合併之有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且乾燥得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.60 g)。LC－MS^＊：t_R ＝0.68 min，[M＋1]^＋＝231.83。

N－羥基－2－甲基－異菸鹼脒

a)將2－甲基－吡啶－4－甲酸(1.0 g，7.29 mmol)於甲醇(50 mL)及H₂ SO₄ (0.5 mL)中之懸浮液加熱至70℃。固體物質溶解且在70℃下持續攪拌18 h。將混合物冷卻至室溫，過濾且蒸發濾液。將剩餘固體以乙醚洗滌且乾燥得到2－甲基－吡啶－4－甲酸甲酯；LC－MS：t_R ＝0.39 min，[M＋1]^＋＝152.05。將此物質溶解於甲醇(25 mL)中之7 N NH₃ 中且在60℃下將混合物在密封瓶中攪拌20 h，隨後將其過濾。蒸發濾液得到呈淺棕色固體狀之粗2－甲基－異菸鹼醯胺(2.12 g)。向此物質於DCM(25 mL)中之溶液中添加吡啶(5.24 g，54.0 mmol)。將混合物冷卻至0℃，隨後逐份添加三氟乙酸酐(8.10 g，38.6 mmol)。在0℃下持續攪拌2 h，隨後以水中止反應。將混合物以DCM稀釋，且將有機相分離且以5%檸檬酸水溶液洗滌，隨後以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌。將洗滌液以DCM反萃取兩次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。以使用庚烷：EA 4：1之製備型TLC板純化粗產物得到2－甲基－異菸鹼腈(330 mg)；LC－MS：t_R ＝0.55 min，[M＋1]^＋＝119.13。

b)向2－甲基－異菸鹼腈(330 mg，2.79 mmol)於甲醇(12 mL)中之溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(388 mg，5.59 mmol)及NaHCO₃ (469 mg，5.59 mmol)。將混合物在60℃下在密封瓶中攪拌16 h，隨後蒸發溶劑。將殘餘物乾燥得到N－羥基－2－甲基－異菸鹼脒(550 mg)；LC－MS：t_R ＝0.55 min，[M＋1]^＋＝152.25。

N－羥基－2,6－二甲基－異菸鹼脒

向第三丁化鉀(1.25 g，11.1 mmol)於甲醇(20 mL)中之冰冷溶液中添加羥胺鹽酸鹽(773 mg，11.1 mmol)。攪拌懸浮液30 min，隨後添加2,6－二甲基－4－氰基－吡啶(490 mg，3.71 mmol)。將混合物在60℃下攪拌15 h，隨後過濾。將濾液蒸發至乾燥且將所得固體以水洗滌且接著在HV下乾燥得到呈白色粉末狀之N－羥基－2,6－二甲基－異菸鹼脒(503 mg)；LC－MS：t_R ＝0.23 min；[M＋1]^＋＝166.01；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 2.43(s,6 H),5.88(s,2 H),7.30(s,2 H),9.90(s,1 H)。

2－乙基－N－羥基－6－甲基－異菸鹼脒

a)將2－乙基－6－甲基－異菸鹼酸乙酯(3.90 g，20.2 mmol，類似於相應第三丁酯製備)於甲醇(50 mL)中7 N NH₃ 中之溶液在60℃下於密封瓶中攪拌20 h。蒸發溶劑且將殘餘物懸浮於乙醚中。將固體物質收集，再以乙醚洗滌且在HV下乾燥得到呈白色粉末狀之2－乙基－6－甲基－異菸鹼醯胺(2.85 g)：LC－MS：t_R ＝0.26 min，[M＋1]^＋＝165.05；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.23(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.49(s,3H), 2.75(q,J ＝7.8 Hz,2H),7.44(s,2H),7.59(s br,1H),8.11(s br,1H)。

b)在0℃下向2－乙基－6－甲基－異菸鹼醯胺(2.85 g，17.4 mmol)及吡啶(6.74 g，85.2 mmol)於DCM(80 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(9.11 g，43.4 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h，隨後將其小心地以水及DCM稀釋。將混合物以4%檸檬酸水溶液洗滌，隨後以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌。將洗滌液以DCM萃取兩次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮且在HV下簡短地乾燥得到呈無色液體狀之2－乙基－4－氰基－6－甲基－吡啶(2.65 g)；LC－MS：t_R ＝0.58 min，[M＋1]^＋＝147.06；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.33(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.61(s,3H),2.86(q,J ＝7.8 Hz,2H),7.21(s,2H)。

c)向第三丁化鉀(7.11 g，63.4 mmol)於甲醇(50 mL)中之冰冷溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(3.78 g，54.4 mmol)。將懸浮液攪拌30 min，隨後添加2－乙基－4－氰基－6－甲基－吡啶(2.65 g，18.1 mmol)。將混合物回流3 h，隨後將其過濾。將濾液蒸發至乾燥且將所得固體溶解於水(30 mL)中且以EA(3×150 mL)萃取。將經合併之有機萃取物濃縮且在HV下乾燥得到呈白色粉末狀之2－乙基－N－羥基－6－甲基－異菸鹼脒(3.43 g)；LC－MS：t_R ＝0.31 min，[M＋1]^＋＝180.07；¹ H NMR(D₆ －DMSO)δ 1.22(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.44(s,3H),2.71(q,J ＝7.5 Hz,2H),5.89(s,2H),7.31(s,2H),9.87(m,1H)。

N－羥基－2－異丙基－6－甲基－異菸鹼脒

標題化合物係類似於2－乙基－N－羥基－6－甲基－異菸鹼脒，由2－異丙基－6－甲基－異菸鹼酸乙酯起始製備；LC－MS：t_R ＝0.42 min，[M＋1]^＋＝194.08；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 1.22(d,J ＝7.0 Hz,6H),2.44(s,3H),2.91－3.02(七重峰，J＝7.0 Hz,1H),5.91(s,2H),7.32(s,2H),9.88(s,1H)。

N－羥基－2－異丁基－6－甲基－異菸鹼脒 標題化合物係類似於2－乙基－N－羥基－6－甲基－異菸鹼脒，由2－異丁基－6－甲基－異菸鹼酸乙酯起始製備；LC－MS：t_R ＝0.52 min，[M＋1]^＋＝208.12；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.94(d,J ＝6.5 Hz,6H),2.06－2.16(m,1H),2.59(s,3H),2.68(d,J ＝7.0 Hz,2H),4.91(s,2H),7.17(s,1H),7.22(s,1H)。

N－羥基－2－甲氧基－6－甲基－異菸鹼脒

a)將硫酸(1 mL)添加至2－氯－6－甲氧基－異菸鹼酸(4.16 g，22.2 mmol)於乙醇(20 mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在70℃下攪拌18 h。將混合物藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液中和且接著以EA(3×250 mL)萃取三次。將經合併之有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾、濃縮且乾燥得到呈白色固體狀之2－氯－6－甲氧基－異菸鹼酸乙酯(4.32 g)；LC－MS：t_R ＝1.00 min，[M＋1]^＋＝215.89。

b)在氬下，將二甲基鋅(14.26 g，149 mmol，124 mL於甲苯中之1.2 M溶液)逐滴添加至2－氯－6－甲氧基－異菸鹼酸乙酯(5.37 g，24.9 mmol)及Pd(dppf)(203 mg，0.249 mmol)於二噁烷(120 mL)中之溶液中。將混合物加熱至75℃，且攪拌18 h，隨後將其再次冷卻至室溫。藉由小心地添加水中止反應。將混合物以水進一步稀釋，經矽藻土過濾且以EA(2×50 mL)萃取濾液。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 4：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈無色油狀之2－甲氧基－6－甲基－異菸鹼酸乙酯(4.10 g)；LC－MS：t_R ＝0.92 min，[M＋1]^＋＝195.93。¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.41(t,J ＝7.3 Hz,3H),2.52(s,3H),3.97(s,3H),4.39(q,J ＝7.3 Hz,2H),7.12(s,1H),7.28(s,1H)。

c)標題化合物係類似於N－羥基－6－異丁基－5－甲基－菸鹼脒，由以上2－甲氧基－6－甲基－異菸鹼酸乙酯製備；LC－MS： t_R ＝0.43 min，[M＋1]^＋＝181.96。¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 2.49(s,3H),3.95(s,3H),4.89(s,2H),6.75(s,1H),6.98(s,1H),8.03(s br,1H)。

2－二甲胺基－N－羥基－6－甲基－異菸鹼脒

a)在105℃下，將2,6－二氯異菸鹼腈(2.50 g，14.5 mmol)於2 N TNF(20 mL)中Me₂ NH中之溶液在密封容器中攪拌24 h。將深色懸浮液冷卻至室溫，以EA(200 mL)稀釋，以水(2×50 mL)洗滌，隨後以飽和NaHCO₃ 水溶液(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮得到2－氯－6－二甲胺基－異菸鹼腈；LC－MS：t_R ＝0.96 min，[M＋1]^＋＝182.00。將此物質溶解於二噁烷(100 mL)中且添加Pd(dppf)(120 mg，0.147 mmol)。向此溶液中緩慢添加MeZnCl(5.02 g，43.4 mmol，THF中之2 M溶液)。將混合物在室溫下攪拌30 min，接著在75℃下攪拌16 h。將橘黃色懸浮液冷卻至室溫，以EA(150 mL)稀釋且以水(2×50 mL)洗滌。藉由添加NaOH鹼化含水洗滌液且濾除所形成之沈澱。將濾液以DCM(3×70 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以含有甲醇之EA溶離之矽膠MPLC純化粗產物得到緩慢凝固之呈淺棕色油狀之2－二甲胺基－6－甲基－異菸鹼腈(699 mg)；LC－MS：t_R ＝0.50 min，[M＋1]^＋＝162.05。

b)向第三丁化鉀(1.71 g，15.2 mmol)於甲醇(50 mL)中之冰冷卻溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(905 mg，13.02 mmol)。將懸浮液攪拌30 min，隨後添加2－二甲胺基－6－甲基－異菸鹼腈(699 mg，4.34 mmol)。將混合物回流2 h，隨後將其蒸發。將殘餘物溶解於少量水中且以RP－C₁₈ 矽膠MPLC分離得到呈淺棕色樹脂狀之2－二甲胺基－N－羥基－6－甲基－異菸鹼脒(284 mg)；LC－MS：t_R ＝0.60 min，[M＋1]^＋＝195.42。

N－羥基－2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼脒

a)將2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼酸甲酯(400 mg，2.21 mmol)於甲醇中7 N NH₃ (25 mL)中之溶液在70℃下於密封瓶中攪拌24 h。將混合物冷卻至室溫，於真空中移除溶劑且將殘餘物在HV下乾燥得到呈淺黃色固體狀之粗2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼醯胺(400 mg)；LC－MS：t_R ＝0.21 min，[M＋1]^＋＝167.01；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 2.50(s,3H),4.56(d,J ＝5.5 Hz,2H),5.44(t,J ＝5.8 Hz,1H),7.49(s,1H),7.58(s br,1H),7.67(s,1H),8.16(s br,1H)。

b)在0℃下向2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼醯胺(390 mg，2.38 mmol)及吡啶(922 mg，9.50 mmol)於DCM(80 mL)中之懸浮液中逐滴添加三氟乙酸酐(1.25 g，5.94 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h且變得澄清，隨後將其小心地以水及DCM稀釋。將混合物以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌兩次。將洗滌液以DCM萃取兩次。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮且在HV下簡短地乾燥得到呈淺棕色油狀之粗2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼腈(544 mg，含有吡啶)；LC－MS：t_R ＝0.54 min，[M＋1]^＋＝148.99；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 2.66(s,3H),3.48(s br,1H),5.48(s,2H),7.41(s,2H)。

c)向粗2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼腈(544 mg，2.38 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加第三丁化鉀(933 mg，8.31 mmol)及羥基胺鹽酸鹽(495 mg，7.13 mmol)。將溶液回流2小時。將所得懸浮液冷卻至室溫且過濾。蒸發濾液溶劑且將剩餘殘餘物懸浮於水中，濾除，再以水洗滌且在HV下乾燥得到呈米色粉末狀之N－羥基－2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼脒(235 mg)；LC－MS：t_R ＝0.17 min，[M＋1]^＋＝182.01；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 2.45(s,3H),4.52(d,J ＝5.8 Hz,2H),5.37(t,J ＝5.8 Hz,1H),5.90(s,2H),7.36(s,1H),7.56(s,1H),9.92(s,1H)。

N－羥基－6－異丁基－5－甲基－菸鹼脒

a)在0℃下，向6－異丁基－5－甲基－菸鹼酸(200 mg，0.871 mmol)及DIPEA(450 mg，3.48 mmol)於DMF(9 mL) 中之溶液中添加PyBOP(498 mg，0.958 mmol)。將混合物攪拌15 min，隨後添加0.5 M於二噁烷中之NH₃ (6.1 mL，3.05 mmol)。在室溫下持續攪拌2 h。濃縮混合物得到粗6－異丁基－5－甲基－菸鹼醯胺；LC－MS：t_R ＝0.55 min，[M＋1]^＋＝193.10。將此物質溶解於DCM(8 mL)中且在0℃下逐滴添加吡啶(430 mg，4.43 mmol)，隨後逐滴添加三氟乙酸酐(1.25 g，5.94 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h，隨後將其以DCM稀釋。將混合物以10%檸檬酸水溶液洗滌，隨後以飽和Na₂ CO₃ 水溶液洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 4：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈無色油狀之6－異丁基－5－甲基－菸鹼腈(126 mg)；LC－MS：t_R ＝0.90 min，[M＋1]^＋＝175.17；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.98(d,J ＝6.8 Hz,6H),2.20(七重峰，J＝7 Hz,1H),2.38(s,3H),2.74(d,J ＝7.3 Hz,2H),7.69(s,1H),8.67(s,1H)。

b)向第三丁化鉀(284 g，2.53 mmol)於甲醇(4 mL)中之冰冷溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(151 mg，2.17 mmol)。將懸浮液攪拌30 min，隨後添加6－異丁基－5－甲基－菸鹼腈(126 mg，0.723 mmol)。將混合物回流1 h，隨後蒸發溶劑。將殘餘物溶解於飽和NaHCO₃ 水溶液(10 mL)中且以EA(3×15 mL)萃取。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且在HV下乾燥得到呈白色固體狀之N－羥基－6－異丁基－5－甲基－菸鹼脒(143 mg)；LC－MS：t_R ＝0.56 min，[M＋1]^＋＝208.13；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.97(d,J ＝6.8 Hz,6H),2.16(七重峰，J＝7.0 Hz,1H),2.36(s,3H),2.72(d,J ＝7.3 Hz,2H),4.91 (s,2H),7.70(d,J ＝1.3 Hz,1H),8.66(d,J ＝1.8 Hz,1H)。

N－羥基－4,5－二甲基－吡啶－2－甲脒

a)將三甲基烷基硼氧烷(2.84 g，22.6 mmol)、Cs₂ CO₃ (9.58 g，29.4 mmol)及三第三丁基膦(183 mg，905 μmol)添加至5－溴－4－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(5.52 g，22.6 mmol，參見5－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸)於二噁烷(100 mL)中之溶液中。使混合物脫氣且將其置於氬下，隨後添加Pd₂ (dba)₃ (414 mg，452 μmol)。將灰色懸浮液在100℃下攪拌18 h。過濾混合物且將另一份三甲基烷基硼氧烷(2.84 g，22.6 mmol)、Cs₂ CO₃ (9.58 g，29.4 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (414 mg，452 μmol)及三第三丁基膦(183 rng，905 μmol)添加至濾液中。將混合物在100℃下攪拌72 h，隨後將其再次過濾。將濾液濃縮，以DCM稀釋且以飽和Na₂ CO₃ 溶液(2×25 mL)洗滌，隨後以鹽水(2×25 mL)洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮得到粗5,6－二甲基－吡啶－2－甲酸乙酯；LC－MS：t_R ＝0.57 min，[M＋1]^＋＝166.04。

b)標題化合物係類似於N－羥基－2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼脒由以上5,6－二甲基－吡啶－2－甲酸乙酯製備；LC－MS：t_R ＝0.48 min，[M＋1]^＋＝166.05；¹ H NMR(CD₃ OD)：δ 2.31(s,3H),2.33(s,3H),7.66(s,1H),8.29(s,1H)。

5－乙基－N－羥基－4－甲基－吡啶－2－甲脒

a)5－乙基－4－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯係類似於5－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯，由2,5－二溴－4－甲基吡啶起始製備；LC－MS：t_R ＝0.70 min，[M＋1]^＋＝193.99；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.25(t,J ＝7.8 Hz,3H),1.45(t,J ＝7.0 Hz,3H),2.39(s,3H),2.72(q,J ＝7.5 Hz,2H),4.48(q,J ＝7.0 Hz,2H),7.92(s,1H),8.49(s,1H)。

b)標題化合物係類似於N－羥基－2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼脒由5－乙基－4－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯製備；LC－MS：t_R ＝0.54 min，[M＋1]^＋＝180.01；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.25(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.35(s,3H),2.69(q,J ＝7.5 Hz,2H),5.77(s br,2H),7.75(s,1H),8.32(s,1H)。

N－羥基－5－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲脒

標題化合物係類似於N－羥基－2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼脒，由5－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯起始製備；LC－MS：t_R ＝0.67 min，[M＋1]^＋＝208.01；¹ H NMR(CD₃ OD)：δ 0.97(d,J ＝6.8 Hz,6H),1.84－1.96(m,1H),2.37(s,3H),2.58(d,J ＝7.3 Hz,2H),7.67(s,1H),8.26(s,1H)。

N－羥基－4－甲氧基－5－甲基－吡啶－2－甲脒

標題化合物係類似於N－羥基－2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼脒由4－甲氧基－5－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯製備；LC－MS：t_R ＝0.46 min，[M＋1]^＋＝181.96。

N－羥基－5,6－二甲基－吡啶－2－甲脒

a)將二甲基鋅(4.58 g，48.0 mmol)添加至5－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(11.7 g，48.0 mmol，參見5－異丁基－6－甲基－吡啶－2－甲酸之製備)及Pd(dppf)(392 mg，0.48 mmol)於二噁烷(40 mL)中之溶液中。使混合物升溫且將其在室溫下攪拌1 h。添加另一份二甲基鋅(4.58 g，48.0 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2 h，接著在80℃下攪拌72 h，隨後將其冷卻至室溫，且以EA(250 mL)及冰水(150 mL)稀釋。將混合物以2 N HCl水溶液酸化，分離有機相且以EA(3×100 mL)及DCM(2×75 mL)萃取含水相。將經合併之有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物以矽膠MPLC(庚烷：EA梯度)純化得到呈淺棕色油狀之5,6－二甲基－吡啶－2－甲酸乙酯(434 mg)；LC－MS：t_R ＝0.61 min，[M＋1]^＋＝179.98,¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.45(t,J ＝7.0 Hz,3H), 2.37(s,3H),2.62(s,3H),4.48(q,J ＝7.3 Hz,2H),7.55(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.90(d,J ＝7.8 Hz,1H)。

b)標題化合物係類似於N－羥基－2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼脒由以上5,6－二甲基－吡啶－2－甲酸乙酯製備；LC－MS：t_R ＝0.49 min，[M＋1]^＋＝166.03。

5－乙基－N－羥基－6－甲基－吡啶－2－甲脒

a)將二乙基鋅(9.78 g，79.2 mmol)添加至5－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸異丙酯(14.6 g，56.5 mmol，類似於5－溴－6－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯製備)及Pd(dppf)(461 mg，0.565 mmol)於二噁烷(250 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌18 h，隨後將其冷卻至室溫，以冰水(150 mL)及EA(250 mL)稀釋且以2 N HCl水溶液酸化。分離有機層，且以EA(3×100 mL)及DCM(4×100 mL)萃取含水相。將含水相藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液而中和且以DCM(4×75 mL)再次萃取。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷中之EA梯度溶離之矽膠MPLC純化粗產物得到呈淺黃色油狀之5－乙基－6－甲基－吡啶－2－甲酸異丙酯(7.08 g)；LC－MS：t_R ＝0.77 min，[M＋1]^＋＝207.99。¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.25(t,J ＝7.5 Hz,3H),1.41(d,J ＝6.3 Hz,6H),2.63(s,3H),2.70(q,J ＝7.5 Hz,2H),5.30(七重峰，J ＝6.3 Hz,1H),7.54(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.87(d,J ＝8.0 Hz,1H)。

b)標題化合物係類似於N－羥基－2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼脒，由以上5－乙基－6－甲基－吡啶－2－甲酸異丙酯製備；LC－MS：t_R ＝0.49 min，[M＋1]^＋＝180.01；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.24(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.56(s,3H),2.67(q,J ＝7.5 Hz,2H),5.77(s br,2H),7.46(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.72(d,J ＝7.8 Hz,1H),8.25(s br,1H)。

N－羥基－5－異丁基－6－甲基－吡啶－2－甲脒

標題化合物係類似於N－羥基－2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼脒，由5－異丁基－6－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯製備；LC－MS：t_R ＝0.72 min，[M＋1]^＋＝208.52；¹ H NMR(CD₃ OD)：δ 0.96(d,J ＝6.5 Hz,6H),1.86－1.97(m,1H),2.54－2.58(m,5H),7.49(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.62(d,J ＝8.0 Hz,1H)。

N－羥基－4,6－二甲基－吡啶－2－甲脒

標題化合物係類似於N－羥基－2－甲基－異菸鹼脒，由4,6－二甲基－吡啶－2－甲酸起始製備；LC－MS：t_R ＝0.38 min，[M＋1]^＋＝166.13。

N－羥基－6－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲脒

標題化合物係類似於N－羥基－2－甲基－異菸鹼脒，由6－異丁基－4－甲基－吡啶－2－甲酸製備；LC－MS：t_R ＝0.63 min，[M＋1]^＋＝208.29。

N－羥基－4－異丁基－6－甲基－吡啶－2－甲脒 標題化合物係類似於N－羥基－2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼脒，由4－異丁基－6－甲基－吡啶－2－甲酸乙酯起始製備；LC－MS：t_R ＝0.66 min，[M＋1]^＋＝208.01。

4－二乙胺基－N－羥基－6－甲基－吡啶－2－甲脒

標題化合物係類似於N－羥基－2－甲基－異菸鹼脒，由4－二乙胺基－6－甲基－吡啶－2－甲酸製備；LC－MS：t_R ＝0.57 min， [M＋1]^＋＝223.02。

N－羥基－6－甲基－4－甲胺基－吡啶－2－甲脒

標題化合物係類似於N－羥基－2－羥甲基－6－甲基－異菸鹼脒，由6－甲基－4－甲胺基－吡啶－2－甲酸乙酯製備；LC－MS：t_R ＝0.46 min，[M＋1]^＋＝181.59；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 2.44(s,3H),2.88(d,J ＝4.8 Hz,3H),4.23(s br,1H),5.69(s br,2H),6.34(d,J ＝2.0 Hz,1H),6.93(d,J ＝2.3 Hz,1H)。

以三氟乙酸酐使6－甲基－4－甲胺基－吡啶－2－甲酸醯胺(LC－MS：t_R ＝0.42 min，[M＋1]^＋＝166.07)脫水提供N－(2－氰基－6－甲基－吡啶－4－基)－2,2,2－三氟－N－甲基－乙醯胺(LC－MS：t_R ＝0.87 min，[M＋1]^＋＝243.96；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 2.69(s,3H),3.48(s,3H),7.36(d,J ＝1.3 Hz,1H),7.52(d,J ＝1.3 Hz,1H)，其在以羥基胺鹽酸鹽處理後得到標題化合物。

6－二乙胺基－N－羥基－4－甲基－吡啶－2－甲脒

a)在密封小瓶中，將2,6－二氯－4－甲基吡啶(1.80 g，11.1 mmol)於二乙胺(5 mL)中之溶液在微波爐中加熱至 135℃歷時40 h。小瓶中之壓力達到6.5巴。將混合物以EA(200 mL)稀釋且以1 N KHSO₄ 溶液洗滌。將洗滌液以EA(100 mL)反萃取，且將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 95：5溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈無色固體狀之(6－氯－4－甲基－吡啶－2－基)－二乙基－胺(1.15 g)；LC－MS：t_R ＝1.05 min，[M＋1]^＋＝198.97。

b)向(6－氯－4－甲基－吡啶－2－基)－二乙基－胺(5.35 g，26.9 mmol)於DME(75 mL)中之溶液中添加2,4,6－三乙烯基環三硼氧烷吡啶錯合物(6.48 g，26.9 mmol，根據F.Kerins,D.F.O'SheaJ .Org .Chem .67 (2002)4968－4971製備)，隨後添加2 M K₂ CO₃ 水溶液(25 mL)。將溶液脫氣，且置於氬下，隨後添加Pd(PPh₃ )₄ (560 mg，0.485 mmol)。在80℃下攪拌混合物15 h。添加另一份Pd(PPh₃ )₄ (560 mg，0.485 mmol)且持續攪拌6 h。將混合物冷卻至室溫，以乙醚稀釋且以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。以製備型HPLC純化剩餘黃色油狀物得到呈無色油狀之二乙基－(4－甲基－6－乙烯基－吡啶－2－基)－胺(1.51 g)；LC－MS：t_R ＝0.68 min，[M＋1]^＋＝191.05。¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.20(t,J ＝7.0 Hz,6H),2.25(s,3H),3.56(q,J ＝7.0 Hz,4H),5.32(dd,J ＝10.5,2.3 Hz,1H),6.23(dd,J ＝17.1,2.0 Hz,1H),6.23(s,1H),6.36(s,1H),6.65(dd,J ＝17.3,10.5 Hz,1H)。

c)將二乙基－(4－甲基－6－乙烯基－吡啶－2－基)－胺(457 mg，2.40 mmol)、N－甲基－嗎啉－N－氧化物(885 mg)及OsO₄ (5 mg，20 μmol，200 μL於第三丁醇中之2.5%溶液)於丙酮(16 mL)及水(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌18 h。將混合物以EA(200 mL)稀釋，且以水(50 mL)洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮得到呈棕色油狀之粗1－(6－二乙胺基－4－甲基－吡啶－2－基)－乙烷－1,2－二醇(550 mg)；LC－MS：t_R ＝0.55 min，[M＋1]^＋＝225.03。¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.20(t,J ＝7.0 Hz,6H),2.27(s,3H),3.51(q,J ＝7.0 Hz,4H),3.71(dd,J ＝11.3,5.8 Hz,1H),3.75(s br,1H),3.88(dd,J ＝11.0,3.8 Hz,1H),4.62(t,J ＝4.8 Hz,1H),6.22(s,1H),6.33(s,1H)。將以上粗1－(6－二乙胺基－4－甲基－吡啶－2－基)－乙烷－1,2－二醇(550 mg，2.45 mmol)及NaIO₄ (857 mg，4.01 mmol)於THF(18 mL)及水(3 mL)中之溶液在室溫下攪拌7 h，隨後添加另一份NaIO₄ (524 mg，2.45 mmol)。持續攪拌16 h。將混合物以EA稀釋，以水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮得到呈綠色油狀之粗6－二乙胺基－4－甲基－吡啶－2－甲醛(427 mg)；LC－MS：t_R ＝0.55 min，[M＋1]^＋＝193.01；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.22(t,J ＝7.0 Hz,6H),2.34(s,3H),3.60(q,J ＝7.0 Hz,4H),6.49(s,1H),7.04(s,1H),9.89(s,1H)。

d)在微波輻射下將6－二乙胺基－4－甲基－吡啶－2－甲醛(427 mg，2.22 mmol)及羥基胺鹽酸鹽(232 mg，3.33 mmol)於NMP(10 mL)中之溶液在80℃下攪拌3 h，接著在90℃下攪拌10 h。將溶液冷卻至0℃，隨後添加吡啶(1.10 g，11.3 mmol)及三氟甲烷磺酸酐(3.15 g，11.2 mmol)。將混合物溫至室溫且攪拌18 h，隨後將其以DCM(100 mL)稀釋且以 10%檸檬酸水溶液(50 mL)洗滌，隨後以飽和Na₂ CO₃ 水溶液洗滌。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 7：3溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈淺黃色固體狀之6－二乙胺基－4－甲基－吡啶－2－腈(329 mg)；LC－MS：t_R ＝1.02 min，[M＋1]^＋＝190.02。¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.19(t,J ＝7.0 Hz,6H),2.28(s,3H),3.52(q,J ＝7.0 Hz,4H),6.44(s,1H),6.74(s,1H)。

e)向第三丁化鉀(494 mg，4.40 mmol)於甲醇(10 mL)中之冷(0℃)溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(262 mg，3.73 mmol)。攪拌混合物30 min，隨後添加6－二乙胺基－4－甲基－吡啶－2－腈(238 mg，1.26 mmol)。在室溫下持續攪拌18 h，隨後蒸發溶劑。將殘餘物溶解於1 N HCl水溶液中。將溶液以EA萃取。藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液將含水相之pH值調節至pH 9。以EA萃取混合物且將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且乾燥得到呈黃色油狀之6－二乙胺基－N－羥基－4－甲基－吡啶－2－甲脒(241 mg)；LC－MS：t_R ＝0.69 min，[M＋1]^＋＝223.05。

2,6－二甲基－異菸鹼酸醯肼

向2,6－二甲基－異菸鹼酸(1.59 g，10.5 mmol)、肼甲酸第三丁酯(1.42 g，10.7 mmol)及DIPEA(6.06 g，31.5 mmol) 於DMF(33 mL)中之溶液中添加TBTU(4.05 g，12.6 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌2 h，隨後將其以EA：乙醚1：1稀釋，且以1 N NaOH水溶液洗滌。將洗滌液以DCM萃取三次，酸化且以DCM再次萃取。將經合併有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮得到呈棕色油狀之粗N'－(2,6－二甲基－吡啶－4－羰基)－肼甲酸第三丁酯(2.79 g)。將此物質溶解於二噁烷中之5 M HCl(14 mL)中，且在室溫下攪拌所得溶液3 h。在真空中移除溶劑且以RP－C₁₈ 矽膠MPLC純化殘餘物得到呈米色固體狀之2,6－二甲基－異菸鹼酸醯肼鹽酸鹽(1.71 g)；LC－MS：t_R ＝0.15 min，[M＋1]^＋＝166.10。

2－乙基－6－甲基－異菸鹼酸醯肼

標題化合物係類似於2,6－二甲基－異菸鹼酸醯肼鹽酸鹽，由2－乙基－6－甲基－異菸鹼酸起始製備；¹ H NMRδ 1.46(t,J ＝7.6 Hz,3H),2.87(s,3H),3.15(q,J ＝7.6 Hz,3H),8.14(s,1H),8.16(s,1H)。

2－異丁基－6－甲基－異菸鹼酸醯肼

在室溫下向2－異丁基－6－甲基－異菸鹼酸(83 mg，0.359 mmol)及DIPEA(186 mg，1.44 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液中添加TBTU(127 mg，0.395 mmol)。攪拌混合物45 min，隨後添加於THF中之1 M肼(1.44 mL，1.44 mmol)，且持續攪拌2 h。將混合物以乙醚(200 mL)稀釋且以1 M HCl水溶液(3×5 mL)、1 M NaOH水溶液(3×5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。將有機相分離，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。以使用含有4%甲醇之DCM之製備型TLC板純化粗產物得到呈黃色油狀之2－異丁基－6－甲基－異菸鹼酸醯肼(37 mg)；LC－MS：t_R ＝0.44 min，[M＋1]^＋＝208.10。

2－(1－乙基－丙基)－6－甲基－異菸鹼酸醯肼

標題化合物係類似於2－異丁基－6－甲基－異菸鹼酸醯肼，由2－(1－乙基－丙基)－6－甲基－異菸鹼酸起始製備；LC－MS：t_R ＝0.49 min，[M＋1]^＋＝222.02。

2－二乙胺基－6－甲基－異菸鹼酸醯肼

標題化合物係類似於2－異丁基－6－甲基－異菸鹼酸醯肼，由2－二乙胺基－6－甲基－異菸鹼酸製備；LC－MS：t_R ＝0.47 min，[M＋1]^＋＝223.14。

製備3,5－二吡啶基－[1,2,4]噁二唑之通用方法

在0℃下，向適當吡啶甲酸(1當量)及DIPEA(3當量)於DMF中之溶液中添加PyBOP(1.05當量)。將混合物在0℃下攪拌15 min。添加適當N－羥基吡啶－甲脒(1.05當量)且在0℃至室溫下持續攪拌1至8 h。以LC－MS監控反應。完全轉化後，以水及飽和NaHCO₃ 水溶液中止反應。以乙醚、EA或DCM萃取混合物。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發得到粗羥基脒酯。將此物質溶解於二噁烷中且將所得溶液在70－90℃下攪拌4至24 h。在真空中移除溶劑，且以矽膠CC、製備型TLC板層析或HPLC純化粗產物以30－80%產率得到所需3,5－二吡啶基－[1,2,4]噁二唑。

製備2,5－二吡啶基－[1,3,4]噻二唑之通用方法

向適當吡啶－甲酸(1當量)及DIPEA(3當量)於DCM(20 mL/mmol)中之溶液中添加TBTU(1當量)。將混合物攪拌5 min，隨後添加適當吡啶－甲酸醯肼(1當量)。將混合物在室溫下攪拌1 h，隨後將其以DCM稀釋，以水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。將剩餘殘餘物溶解於THF中，添加拉爾森試劑(2當量)且在微波輻射下將混合物在110℃下攪拌6 min。將混合物以EA稀釋，以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌且濃縮。以製備型TLC板層析，或以製備型HPLC純化粗產物以3－44%產率得到所需2,5－二吡啶基－[1,3,4]噻二唑。

實例1至27

根據製備3,5－二吡啶基－[1,2,4]噁二唑之通用方法，製備以下實例：

實例1： ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.40(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.66(s,6H),2.70(s,3H),2.95(q,J ＝7.5 Hz,2H),7.73(s,2H),7.75(s,2H)。

實例3： ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.99(d,J ＝6.5 Hz,6H),1.40(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.19(七重峰，J ＝6.5 Hz,1H),2.67(s,3H),2.69(s,3H),2.75(d,J ＝7.3 Hz,2H),2.95(q,J ＝7.8 Hz,2H),7.67(s,1H),7.73(s,1H),7.75(s,2H)。

實例4： ¹ H NMR(CDCl₃ )δ 1.40(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.70(s,6H),2.96(q,J ＝7.5 Hz,2H),3.78(s br,1H),4.86(s,2H),7.75(s,2H),7.84(s,2H)。

實例6： ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.03(t,J ＝7.5 Hz,3H),1.77－1.89(m,2H),2.66(s,6H),2.69(s,3H),2.88(t,J ＝7.5 Hz,2H),7.72(s,3H),7.74(s,1H)。

實例13： ¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 0.92(d,J ＝6.5 Hz,6H),1.11(t,J ＝6.8 Hz,3H),2.06－2.17(m,1H),2.41(s,3H),2.60(s,3H),2.72(d,J ＝7.0 Hz,2H),3.06(s,3H),3.63(q,J ＝7.0 Hz,2H),6.98(s,1H),7.04(s,1H),7.73(s,1H),7.80(s,1H)。

實例14： ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.98(d,J ＝6.5 Hz,6H),0.99(d,J ＝6.3 Hz,6H),2.13－2.28(m,2H),2.43(s,3H),2.68(s,3H),2.77(d,J ＝7.3 Hz,4H),7.68(s,1H),7.74(s,1H),8.16 (s,1H),9.14(s,1H)。

實例15： ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 2.51(s,3H),2.55(s,3H),3.19(s,6H),3.22(s,6H),7.07(s,2H),7.15(s,2H)。

實例23： ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.21(t,J ＝7.0 Hz,3H),2.02－2.10(m,4H),2.50(s,3H),2.53(s,3H),3.14(s,3H),3.56(m,4H),3.70(q,J ＝7.0 Hz,2H),6.92(s,1H),7.05(s,1H),7.12(s,1H),7.15(s,1H)。

實例25： ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.01(d,J ＝6.8 Hz,6H),1.38(t,J ＝7.8 Hz,3H),2.18－2.30(m,1H),2.46(s,3H),2.66(s,3H),2.80(d,J ＝7.3 Hz,2H),2.92(q,J ＝7.5 Hz,2H),7.73(s,2H),8.22(s,1H),9.20(s,1H)。

實例27： ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.00(d,J ＝6.5 Hz,6H),1.38(t,J ＝7.8 Hz,3H),1.89－2.01(m,1H),2.48(s,3H),2.64(d,J ＝7.3 Hz,2H),2.66(s,3H),2.92(q,J ＝7.5 Hz,2H),7.80(s,2H),8.10(s,1H),8.56(s,1H)。

實例28至33

a)根據製備3,5－二吡啶基－[1,2,4]噁二唑之通用方法由2－氯－6－甲基－異菸鹼酸(1.70 g，9.91 mmol)及2－乙基－N－羥基－6－甲基－異菸鹼脒(1.78 g，9.91 mmol)起始獲得呈白色固體狀之2－氯－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶(1.68 g)；LC－MS：t_R ＝0.79 min，[M＋1]^＋＝315.03；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.39(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.68(s,3H),2.72(s,3H),2.94(q,J ＝7.5 Hz,2H),7.73(s,2H),7.88(s,1H),7.96(s,1H)。

b)向2－氯－4－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶(1當量)、第三丁化鈉(5當量)及適當胺(5當量)於二噁烷(5－10 mL/mmol噁二唑)中之溶液中添加Xantphos(0.37當量)於二噁烷中之脫氣溶液，隨後添加Pd(OAc)₂ (0.21當量)。將混合物在80℃下，在密封容器中攪拌20 h，隨後將其過濾。濃縮濾液，且將粗產物藉由製備型HPLC或製備型TLC板純化。

實例28： ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.39(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.52(s,3H),2.67(s,3H),2.93(q,J ＝7.5 Hz,2H),3.02－3.06(m,3H),4.82(s br,1H),6.96(s,1H),7.22(s,1H),7.73(s, 2H)。

實例30： ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.32(d,J ＝6.0 Hz,6H),1.39(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.28(s,1H),2.51(s,3H),2.67(s,3H),2.93(q,J ＝7.3 Hz,2H),3.92－4.00(m,1H),6.97(s,1H),7.19(s,1H),7.73(s,2H)。

實例12、13及34至38

a)根據製備3,5－二吡啶基－[1,2,4]噁二唑之通用程序，由2－異丁基－6－甲基－異菸鹼酸(2.50 g，10.9 mmol)及2－氯－N－羥基－6－甲基－異菸鹼脒(2.69 g，10.9 mmol)起始獲得呈白色固體狀之2－異丁基－4－[3－(2－氯－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶(1.50 g)；LC－MS^＊：t_R ＝1.30 min，[M＋1]^＋＝343.07。

b)向2－異丁基－4－[3－(2－氯－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶(1當量)、第三丁化鈉(5當量)及適當胺(5當量)於二噁烷(5－10 mL/mmol噁二唑)中之溶液中添加Xantphos(0.37當量)於二噁烷中之脫氣溶液，隨後添加Pd(OAc)₂ (0.21當量)。將混合物在80℃下於密封容器中攪拌20 h，隨後將其過濾。濃縮濾液，且將粗產物藉由製備型HPLC或製備型TLC板純化。

實例39及40

a)根據製備3,5－二吡啶基－[1,2,4]噁二唑之通用方法，由2－異丁基－6－甲基－異菸鹼酸(690 mg，3.00 mmol)及6－氯－N－羥基－5－甲基－菸鹼脒(568 mg，3.06 mmol)起始獲得呈白色固體狀之2－異丁基－4－[3－(2－氯－3－甲基－5－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶(290 mg)；LC－MS^＊：t_R ＝1.17 min，[M＋1]^＋＝343.28；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.98(d,J ＝6.5 Hz,6H),2.12－2.24(m,1H),2.50(s,3H),2.68(s,3H),2.77 (d,J ＝7.3 Hz,2H),7.67(s,1H),7.73(s,1H),8.30(s,1H),9.00(s,1H)。

b)向2－異丁基－4－[3－(2－氯－3－甲基－5－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶(1當量)、Cs₂ CO₃ (2.5當量)及適當胺(5當量)於二噁烷(5－10 mL/mmol噁二唑)中之溶液中添加Xantphos(0.37當量)於二噁烷中之脫氣溶液，隨後添加Pd(OAc)₂ (0.21當量)。將混合物在90℃下於密封容器中攪拌20 h，隨後將其過濾。濃縮濾液，且將粗產物藉由製備型HPLC或製備型TLC板純化。

實例40： ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.99(d,J ＝6.5 Hz,6H),2.14－2.24(m,1H),2.41(s,3H),2.69(s,3H),2.78(d,J ＝7.5 Hz,2H),3.03(s,6H),7.68(s,1H),7.74(s,1H),8.06(s,1H),8.87(s,1H)。

實例41

將2－乙基－6－甲基－異菸鹼酸(80 mg，0.397 mmol)於SOCl₂ (2 mL)中之懸浮液在65℃下攪拌1 h。將現在澄清之溶液濃縮且乾燥以提供粗2－乙基－6－甲基－異菸鹼酸氯。將此物質溶解於THF(4.5 mL)中且以THF(1.59 mL，1.59 mmol)中之1 M肼處理。將混合物在室溫下攪拌15 h，隨後將其以乙醚稀釋，以1 M HCl水溶液洗滌，隨後以33% KOH水溶液洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮得到呈白色固體狀之粗2－乙基－6－甲基－異菸鹼酸N'－(2－乙基－6－甲基－吡啶－4－羰基)－醯肼(38 mg)；LC－MS：t_R ＝0.47 min，[M＋1]^＋＝327.41。將此物質溶解於DCM(5 mL)中，且在0℃下添加吡啶(42 mg，0.536 mmol)，隨後添加三氟甲烷磺酸酐(91 mg，0.322 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 h，隨後添加另一份吡啶(42 mg，0.536 mmol)及三氟甲烷磺酸酐(61 mg，0.214 mmol)。持續攪拌2 h。將混合物以DCM稀釋，以水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發濾液之溶劑。藉由使用庚烷：EA 7：3之製備型TLC純化粗產物得到呈無色油狀之2－乙基－4－[2－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,3,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶(16 mg)；LC－MS：t_R ＝0.59 min，[M＋1]^＋＝309.13；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.39(t,J ＝7.8 Hz,6H),2.68(s,6H),2.94(q,J ＝7.5 Hz,4H),7.70(s,4H)。

實例42

在0℃下向2－異丁基－6－甲基－異菸鹼酸鹽酸鹽(41 mg，0.178 mmol)及DIPEA(69 mg，0.535 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加TBTU(57 mg，0.178 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min，隨後添加2－異丁基－6－甲基－異菸鹼酸醯肼(37 mg，0.179 mmol)。持續攪拌2 h。將混合物以乙醚(200 mL)稀釋且以10%檸檬酸水溶液(3×10 mL)、飽和NaHCO₃ 水溶液(3×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮得到呈黃色油狀之粗2－異丁基－6－甲基－異菸鹼酸N'－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－羰基)－醯肼(70 mg)；LC－MS：t_R ＝0.60 min，[M＋1]^＋＝383.25。將此物質之部分(45 mg，0.119 mmol)溶解於DCM(7 mL)中且在0℃下添加吡啶(47 mg，0.595 mmol)，隨後添加三氟甲烷磺酸酐(37 mg，0.131 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 h且在室溫下攪拌15 h，隨後將其以DCM稀釋，以水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發濾液之溶劑。以使用庚烷：EA 2：3之製備型TLC純化粗產物得到呈無色油狀之2－異丁基－4－[2－(2－異丁基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,3,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶(27 mg)；LC－MS：t_R ＝0.72 min，[M＋1]^＋＝365.54；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.99(d,J ＝6.5 Hz,12H),2.19(七重峰，J ＝7.0 Hz,2H),2.68(s,6H),2.77(d,J ＝7.3 Hz,4H),7.64(s,2H),7.69(s,2H)。

實例43

a)根據製備3,5－二吡啶基－[1,2,4]噁二唑之通用方法，由2－氯－6－甲基－異菸鹼酸(499 mg，2.91 mmol)及N－羥基－2－甲基－異菸鹼脒(550 mg，2.91 mmol)起始獲得呈白色粉末狀之2－氯－4－[3－(2－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶(1.50 g)；LC－MS：t_R ＝0.78 min，[M＋1]^＋＝287.01。

b)向2－氯－4－[3－(2－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶(200 mg，0.698 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)(11 mg，14 μmol)及溴化異丁基鋅(2.8 mL，THF中0.5 M)。將混合物在80℃下攪拌3 h，隨後添加另一份溴化異丁基鋅(2.8 mL)。在80℃下持續攪拌72 h。將混合物冷卻至室溫，以水稀釋且以EA萃取。將有機萃取物濃縮且以製備型HPLC純化粗產物得到呈米色固體狀之2－異丁基－4－[3－(2－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶(22 mg)；LC－MS：t_R ＝0.71 min，[M＋1]^＋＝309.12。

實例44

向2－氯－4－[3－(2－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶(160 mg，0.558 mmol，實例43 a))於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (636 mg，1.95 mmol)及二乙胺(204 mg，2.79 mmol)。將混合物脫氣且置於N₂ 下，隨後添加乙酸鈀(II)(25 mg，0.112 mmol)及Xantphos(116 mg，0.201 mmol)。將混合物在90℃下於密封瓶中攪拌72 h，隨後將其冷卻至室溫。過濾混合物且蒸發濾液。以使用庚烷：EA 3：1之製備型TLC板純化粗產物得到呈黃色固體狀之2－二乙胺基－4－[3－(2－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－6－甲基－吡啶(43 mg)；LC－MS：t_R ＝0.66 min，[M＋1]^＋＝324.15；¹ H NMRδ 1.26(t,J ＝7.0 Hz,6H),2.51(s,3H),2.71(s,3H),3.63(q,J ＝7.0 Hz,4H),7.01(s,1H),7,09(s,1H),7.86(d,J ＝5.0 Hz,1H),7.94(s,1H),8.71(d,J ＝5.0 Hz,1H)。

實例45至50

根據製備3,5－二吡啶基－[1,2,4]噁二唑之通用方法製備以下實例：

實例51至58

實例51 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.00(d,J ＝6.5 Hz,6H),1.39(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.19－2.29(m,1H),2.49(s,3H),2.66(s,3H),2.81(d,J ＝7.5 Hz,2H),2.92(q,J ＝7.8 Hz,2H),7.20(s,1H),7.78(s,2H),8.01(s,1H)。

實例53 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.00(d,J ＝6.3 Hz,6H),1.92－2.03(m,1H),2.62(d,J ＝7.0 Hz,2H),2.65(s,6H),2.72(s,3H),7.62(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.78(s,2H),8.09(d,J ＝7.8 Hz,1H)。

實例56 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.38(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.17－2.28(m,1H),2.65(s,3H),2.78(d,J ＝7.3 Hz,2H),2.91(q,J ＝7.5 Hz,2H),3.98(s,3H),6.87(d,J ＝2.3 Hz,1H),7.70(d,J ＝2.3 Hz,1H),7.77(s,2H)。

實例59至70

實例63 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.99(d,J ＝6.5 Hz,12H),2.20(七重峰,J ＝6.8 Hz,2H),2.68(s,6H),2.80(d,J ＝7.3 Hz,4H),7.70(s,2H),7.75(s,2H)。

實例66 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.72－1.95(m,6H),2.13－2.23(m,2H),2.67(s,6H),2.69(s,3H),3.26－3.35(m,1H),7.73－7.75(m,3H),7.76(s,1H)。

實例69 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.00(d,J ＝6.5 Hz,6H),2.14－2.25(m,1H),2.58(s,3H),2.70(s,3H),2.78(d,J ＝7.5 Hz,2H),4.01(s,3H),7.31(s,1H),7.48(s,1H),7.69(s,1H),7.75(s,1H)。

實例71至82

實例75 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.38(t,J ＝7.5 Hz,3H),1.43(d,J ＝6.3 Hz,6H),2.29(s,3H),2.67(s,3H),2.93(q,J ＝7.5 Hz,2H),5.44－5.52(m,1H),7.73(s,2H),8.15(s,1H),8.86(s,1H)。

實例83至90

實例87 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.31(d,J ＝6.3 Hz,6H),1.38(t,J ＝7.8 Hz,3H),2.58(s,3H),2.66(s,3H),2.92(q,J ＝7.5 Hz,2H),3.77－3.86(m,1H),4.27(d,J ＝7.5 Hz,1H),6.48(d,J ＝2.3 Hz,1H),7.30(d,J ＝2.3 Hz,1H),7.80(s,2H)。

實例88 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.38(t,J ＝7.8 Hz,3H),2.62(s,3H),2.66(s,3H),2.92(q,J ＝7.8 Hz,2H),3.14(s,6H),6.56(d,J ＝1.3 Hz,1H),7.42(d,J ＝1.8 Hz,1H),7.80(s,2H)。

實例91至113

實例95 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.97(d,J ＝6.8 Hz,6H),1.38(t,J ＝7.8 Hz,3H),2.22(七重峰，J ＝6.8 Hz,1H),2.45(s,3H),2.67(s,3H),2.78(d,J ＝7.3 Hz,2H),2.93(q,J ＝7.8 Hz,2H),7.11(s,1H),7.78(s,2H),7.87(s,1H)。

實例98 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.98(d,J ＝6.5 Hz,6H),1.39(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.02(七重峰，J ＝6.8 Hz,1H),2.57(d,J ＝7.3 Hz,2H),2.69(s,3H),2.70(s,3H),2.94(q,J ＝7.5 Hz,2H),7.14(d,J ＝0.8 Hz,1H),7.82(s,2H),7.85(d,J ＝0.8 Hz,1H)。

實例99 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.38(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.58(s,3H),2.67(s,3H),2.93(q,J ＝8.3 Hz,2H),2.97(s,3H),6.49(d,J ＝2.0 Hz,1H),7.26(d,J ＝2.3 Hz,1H),7.78(s,1H),7.79(s,1H)。

實例109 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.99(d,J ＝6.5 Hz,6H),1.30(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.13－2.25(m,1H),2.45(s,3H),2.69(s,3H),2.73－2.80(m,4H),7.79(s,1H),7.83(s,1H),8.01(s,1H),8.59(s,1H)。

實例113 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.99(d,J ＝6.8 Hz,6H),2.14－2.24(m,1H),2.29(s,3H),2.69(s,3H),2.78(d,J ＝7.0 Hz,2H),4.04(s,3H),7.69(s,1H),7.80(s,1H),7.84(s,1H),8.49(s, 1H)。

實例114

a)根據製備3,5－二吡啶基－[1,2,4]噁二唑之通用方法，由6－溴－4－甲氧基－吡啶－2－甲酸(150 mg，0.646 mmol)及N－羥基－2,6－二甲基－異菸鹼脒(107 mg，0.646 mmol)起始製備2－溴－6－[3－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－4－甲氧基－吡啶(24 mg)；LC－MS：t_R ＝0.76 min，[M＋1]^＋＝360.91。

b)如實例44所述，在Buchwald條件下，藉由以二乙胺處理以上2－溴－6－[3－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－4－甲氧基－吡啶(24 mg，66 μmol)獲得黃色油狀之2－二乙胺基－6－[3－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－4－甲氧基－吡啶(5 mg)；¹ H NMR(CDCl₃ ).δ 1.26(t,J ＝7.3 Hz,6H),2.66(s,6H),3.63(q,J ＝6.8 Hz,4H),3.94(s,3H),6.13(s,1H),7.20(s,1H),7.75(s,2H)。

實例115

類似於實例114製備2－二乙胺基－6－[3－(2－乙基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,2,4]噁二唑－5－基]－4－甲氧基－吡啶；LC－MS^＊：t_R ＝1.13 min，[M＋1]^＋＝368.27。

實例116

類似於實例42，由2－異丁基－6－甲基－異菸鹼酸(40 mg，174 μmol)及2,6－二甲基－異菸鹼酸醯肼(35 mg,261 μmol)起始獲得2,6－二甲基－4－[2－(2－異丁基－6－甲基－4－吡啶基)－[1,3,4]噁二唑－5－基]－吡啶；LC－MS：t_R ＝0.63 min，[M＋1]^＋＝322.99；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.00(d,J ＝6.8 Hz,6H),2.19(七重峰，J ＝6.8 Hz,1H),2.68(s,9H),2.77(d,J ＝7.5 Hz,2H),7.64(s,1H),7.70(s,3H)。

實例117

實例117 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.39(t,J ＝7.5 Hz,3H),1.71－1.80(m,2H),1.83－1.95(m,4H),2.07－2.16(m,2H),2.67(s,3H),2.93(q,J ＝7.5 Hz,2H),3.21－3.30(m,1H),4.03(s,3H),7.31(s,1H),7.51(s,1H),7.74(s,2H)。

實例118至123

根據製備2,5－二吡啶基－[1,3,4]噻二唑之通用方法，製備以下實例：

實例120 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.86(t,J ＝7.3 Hz,6H),1.79(五重峰,J ＝7.5 Hz,4H),2.64－2.71(m,10H),7.52(s,1H),7.55(s,1H),7.59(s,2H)。

實例121 ¹ H NMR(CDCl₃ )：0.86(t,J ＝7.3 Hz,6H),δ 1.39(t,J ＝7.5 Hz,3H),1.79(五重峰，J ＝7.3 Hz,4H),2.64－2.71(m,7H),2.93(q,J ＝7.8 Hz,2H),7.52(s,1H),7.56(s,1H),7.59(s,2H)。

實例122 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.24(t,J ＝7.3 Hz,6H),2.48(s,3H),2,66(s,6H),3.62(q,J ＝7.3 Hz,4H),6.85(s,1H),6.94(s,1H),7.57(s,2H)。

實例124至128

實例125 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.96(d,J ＝6.5 Hz,6H),1.38(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.00(七重峰，J ＝6.8 Hz),2.59(d,J ＝7.3 Hz,2H),2.66(s,3H),2.92(q,J ＝7.8 Hz,2H),4.05(s,3H),7.78(s,1H),7.80(s,2H),8.47(s,1H)。

實例127 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.25(t,J ＝7.0 Hz,6H),1.39(t,J ＝7.5 Hz,3H),2.37(s,3H),2.69(s,3H),2.95(q,J ＝7.5 Hz,2H),3.64(q,J ＝6.8 Hz,4H),6.47(s,1H),7.29(s,1H),7.77(s,2H)。

實例128 ¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.00(d,J ＝6.5 Hz,6H),1.25(t,J ＝7.0 Hz,6H),2.14－2.25(m,1H),2.37(s,3H),2.69(s,3H),2.78(d,J ＝7.3 Hz,2H),3.64(q,J ＝7.0 Hz,4H),6.47(s,1H),7.29(s,1H),7.71(s,1H),7.77(s,1H)。

實例129

a)向2－甲基－6－(2－甲基－丙基)－異菸鹼酸(3.80 g，16.5 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中添加DIPEA(10.7 g，82.7 mmol)，隨後添加TBTU(6.37 g，19.9 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min，隨後添加N,O－二甲基羥基胺(1.94 g，19.9 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，隨後將其以DCM稀釋，以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌，隨後以水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 1：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈無色油狀之2－異丁基－N－甲氧基－6,N－二甲基－異菸鹼醯胺(3.37 g)；LC－MS：t_R ＝0.61 min；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.95(d,J ＝6.8 Hz,6H),2.06－2.18(m,1H),2.60(s,3H),2.69(d,J ＝7.3 Hz,2H),3.37(s,3H),3.57(s,3H),7.13(s,1H),7.18(s,1H)。

b)在5℃下向2－異丁基－N－甲氧基－6,N－二甲基－異菸鹼醯胺(410 mg，1.74 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(1.17 mL於乙醚中之3 M溶液，3.47 mmol)。將混合物在5℃下攪拌1.5 h。藉由添加NH₄ Cl中止反應。將混合物以EA(50 mL)稀釋，以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 4：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈無色油狀之1－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－基)－乙酮(280 mg)。LC－MS：t_R ＝0.84 min；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.96(d,J ＝6.5 Hz,6H),2.08－2.20(m,1H),2.62(s,3H),2.65(s,3H),2.74(d,J ＝7.3 Hz,2H),7.37(s,1H),7.42(s,1H)。

c)將羥基胺鹽酸鹽(120 mg，1.732 mmol)於水(0.5 mL) 及1 N NaOH水溶液(1.2 mL)中之溶液添加至1－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－基)－乙酮(276 mg，1.44 mmol)中。將溶液在80℃下攪拌2 h且添加MeOH來維持混合物之均質性。將混合物冷卻至室溫且將所形成之沈澱收集，以水洗滌且於真空中乾燥得到呈白色固體狀之1－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－基)－乙酮肟(258 mg)；¹ H NMR(D₆ －DMSO)：δ 0.88(d,J ＝6.5 Hz,6H),1.98－2.10(m,1H),2.13(s,3H),2.45(s,3H),2.56(d,J ＝7.0 Hz,2H),7.22(s,1H),7.27(s,1H),11.54(s,1H)。

d)在5℃下，向1－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－基)－乙酮肟(125 mg，0.606 mmol)於吡啶(0.4 mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(127 mg，0.667 mmol)。將混合物在5℃下攪拌15 h，隨後添加另一份對甲苯磺醯氯(63 mg，0.334 mmol)。持續攪拌5 h。蒸發溶劑且將剩餘殘餘物於水(15 mL)與EA(25 mL)之間分溶。將有機相分離，以水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由以庚烷：EA 3：1至2：1溶離之矽膠CC純化粗產物得到呈淺黃色油狀之1－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－基)－乙酮肟對甲苯磺酸酯(177 mg)；LC－MS：t_R ＝0.99^＊，[M＋1]^＋＝361.04。

e)在5℃下，將乙醇化鉀溶液(於水中24%，0.3 mL)添加至1－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－基)－乙酮肟對甲苯磺酸酯(500 mg，1.39 mmol)於EtOH(1.7 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物以乙醚稀釋且攪拌30 min，隨後將其經矽藻土過濾。將濾液濃縮且溶解於乙醚 (25 mL)中。添加2 N HCl水溶液(15 mL)且將混合物在室溫下攪拌1 h。將有機相分離且以2 N HCl水溶液(3×20 mL)萃取。將含水萃取物合併且濃縮得到呈黃色樹脂狀之粗2,2－二乙氧基－2－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－基)－乙胺二鹽酸鹽(453 mg)；LC－MS：t_R ＝0.84^＊，[M＋1]^＋＝281.23。

f)向2,6－二甲基－4－吡啶甲酸鹽酸鹽(159 mg，0.849 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液中添加EDC(244 mg，1.27 mmol)及HOBt(172 mg，1.27 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15 min，隨後添加乙基二異丙基胺(439 mg，3.37 mmol)及2,2－二乙氧基－2－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－基)－乙胺二鹽酸鹽(300 mg，0.849 mmol)於DMF(0.5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌4 h，以EA(30 mL)稀釋且以飽和NaHCO₃ 水溶液(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。將有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。以含有5%甲醇之DCM，經製備型TLC板純化粗產物得到呈無色樹脂狀之N－[2,2－二乙氧基－2－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－基)－乙基]－2,6－二甲基－異菸鹼醯胺(444 mg)；LC－MS：t_R ＝0.89^＊，[M＋1]^＋＝414.11；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.91(d,J ＝6.5 Hz,6H),1.26(t,J ＝6.8 Hz,6H),2.01－2.13(m,1H),2.55(s,6H),2.59(s,3H),2.67(d,J ＝7.3 Hz,2H),3.40－3.49(m,2H),3.52－3.61(m,2H),3.86(d,J ＝5.5 Hz,2H),5.80(s br,1H),7.04(s,2H),7.10(s,1H),7.16(s,1H)。

g)向N－[2,2－二乙氧基－2－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－基)－乙基]－2,6－二甲基－異菸鹼醯胺(60 mg，0.177 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加25% HCl水溶液(50 μL)且將混合物在65℃下攪拌2 h。添加另一份25% HCl水溶液(50 μL)且在65℃下持續攪拌3 h。將混合物冷卻至0℃，藉由添加1 N NaOH水溶液中和且以EA萃取兩次。將經合併有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮得到呈橘黃色油狀之粗N－[2－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－基)－2－側氧基－乙基]－2,6－二甲基－異菸鹼醯胺(48 mg)。使用含有10%甲醇之DCM經製備型TLC板純化此物質之部分(22 mg)得到呈淺黃色油狀之N－[2－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－基)－2－側氧基－乙基]－2,6－二甲基－異菸鹼醯胺(9 mg)；LC－MS：t_R ＝0.75^＊，[M＋1]^＋＝330.13；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 0.97(d,J ＝6.5 Hz,6H),2.09－2.21(m,1H),2.64(s,6H),2.67(s,3H),2.75(d,J ＝7.3 Hz,2H),4.94(d,J ＝3.8 Hz,2H),7.23(s br,1H),7.38(s,2H),7.42(s,1H),7.49(s,1H)。

h)向N－[2－(2－異丁基－6－甲基－吡啶－4－基)－2－側氧基－乙基]－2,6－二甲基－異菸鹼醯胺(9 mg,27 μmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加伯吉斯試劑(20 mg，80 μmol)。將混合物在60℃下攪拌2 h，隨後將其濃縮。使用含有5%甲醇之DCM經製備型TLC板純化粗產物得到呈淺黃色蠟狀之2－異丁基－4－[2－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－噁唑－5－基]－6－甲基－吡啶(5 mg)；LC－MS：t_R ＝0.96^＊，[M＋1]^＋＝322.12；¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 1.00(d,J ＝6.8 Hz,6H),2.13－2.24(m,1H),2.64(s,3H),2.66(s,6H),2.72(d,J ＝7.3 Hz,2H),7.24(s,1H),7.31(s,1H),7.67(s,3H)。

實例130：測定EC ₅₀ 值之GTPγS檢定

在96孔微量滴定盤(Nunc,442587)中，以200 μl之最終體積，使用表現重組人類S1P1受體之CHO細胞之膜製劑執行GTPγS結合檢定。檢定條件為：20 mM Hepes(Fluka，54461)、100 mM NaCl(Fluka，71378)、5 mM MgCl₂ (Fluka，63064)、0.1% BSA(Calbiochem，126609)、1 μM GDP(Sigma，G－7127)、2.5% DMSO(Fluka，41644)、50 pM³⁵ S－GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值為7.4。將測試化合物溶解且稀釋於100% DMSO中，且在不存在³⁵ S－GTPγS之情況下，於室溫下，在150 μl上述檢定緩衝液中預培育30 min。在添加50 μl³⁵ S－GTPγS後，將該檢定在室溫下培育1 h。藉由使用來自Packard Biosciences之細胞收集器將反應混合物轉移至Multiscreen盤(Millipore，MAHFC1H60)來終止檢定，且將該等盤以冰冷10 mM Na₂ HPO₄ /NaH₂ PO₄ (70%/30%)洗滌，乾燥，於底部密封且在添加25 μl MicroScint20(Packard Biosciences，訂單編號6013621)後，於頂部密封。以來自Packard Biosciences之TopCount量測與膜結合之³⁵ S－GTPγS。

EC₅₀ 為誘導50%最大特異性³⁵ S－GTPγS結合性時之促效劑濃度。特異性結合性係由最大結合性中減去非特異性結合性來測定。最大結合性為在10 μM S1P存在下與Multiscreen盤結合之cpm的量。非特異性結合性為檢定中在不存在促效劑之情況下的結合量。

所有例示之化合物之促效活性(EC₅₀ 值)在0.3－4250 nM之範圍內，平均為406 nM。根據上述方法測定之一些式(I)化合物之促效活性呈示於表1中：

實例131：活體內功效評定

式(I)化合物的功效係藉由在對血壓正常(normotensive)之雄性Wistar大鼠經口投與3至30 mg/kg式(I)化合物後量測循環淋巴細胞來評定。將動物圈養於具有12 h光/暗循環之氣候受控條件中，且使動物可自由獲得正常大鼠食物及飲用水。在投藥前及投藥後3、6及24 h採集血液。使用Advia Hematology系統(Bayer Diagnostics,Zrich,Switzerland)對全血進行血液學檢測。

所有資料係以平均數±SEM提供。統計分析係藉由使用Statistica(StatSoft)及用於多重比較之Student－Newman－Keuls程序分析方差(ANOVA)來執行。當p<0.05時，不接受零假設。

舉例而言，表2展示相較於僅以媒劑處理之動物組，在對血壓正常之雄性Wistar大鼠經口投與10 mg/kg(或指定為3 mg/kg)一些本發明化合物後6 h，對淋巴細胞計數的效應。

Claims

一種式(I)化合物：吡啶¹ -A-吡啶² 式(I) 其中吡啶 ¹ 表示其中該等星號標誌該吡啶¹ 環與A結合之鍵；R ¹ 表示C_1-5 烷基、C_1-4 烷氧基、C_3-6 環烷基、羥甲基或NR ^1a R ^1b ；R ^1a 表示C_1-4 烷基；R ^1b 表示氫或C_1-3 烷基；或R ^1a 及R ^1b 連同與該吡啶連接之氮一起形成吡咯啶環；R ² 表示氫或C_1-4 烷基，或在R ¹ 表示C_1-5 烷基或C_3-6 環烷基之情況下，R ² 可另外表示甲氧基；R ³ 表示C_1-5 烷基、C_1-4 烷氧基、C_3-6 環烷基或NR ^3a R ^3b ；R ^3a 表示C_1-4 烷基；R ^3b 表示氫或C_1-3 烷基；R ⁴ 表示C_1-4 烷基或氫；R ⁵ 表示C_1-5 烷基、甲氧基或NR ^5a R ^5b ；且R ⁶ 表示C_1-2 烷基；R ^5a 表示C_1-4 烷基；R ^5b 表示氫或C_1-3 烷基或R ⁵ 表示C_1-2 烷基或甲氧基；且R ⁶ 表示C_1-5 烷基或NR ^6a R ^6b ；R ^6a 表示C_1-4 烷基；R ^6b 表示氫或C_1-3 烷基；R ⁷ 表示C_1-5 烷基；R ⁸ 表示C_1-2 烷基或甲氧基；R ⁹ 表示C_1-5 烷基；R ¹⁰ 表示C_1-2 烷基；A 表示其中該等星號表示與該吡啶 ¹ 環連接之鍵；吡啶 ² 表示其中該等星號標誌該吡啶² 環與A結合之鍵；R ¹¹ 表示C_1-4 烷基、C_1-3 烷氧基、羥甲基或NR ^11a R ^11b ；R ^11a 表示C_1-3 烷基；R ^11b 表示氫或C_1-2 烷基；R¹² 表示氫或C_1-2 烷基；R ¹³ 表示C_1-4 烷基或NR ^13a R ^13b ；R ^13a 表示C_1-3 烷基；R ^13b 表示氫或C_1-2 烷基；R ¹⁴ 表示C_1-2 烷基；R ¹⁵ 表示C_1-4 烷基或NR ^15a R ^15b ；且R ¹⁶ 表示C_1-2 烷基；R ^15a 表示C_1-3 烷基；R ^15b 表示氫或C_1-3 烷基；或R ¹⁵ 表示C_1-2 烷基；且R ¹⁶ 表示C_1-4 烷基或NR ^16a R ^16b ；R^16a 表示C_1-3 烷基；R ^16b 表示氫或C_1-2 烷基；R ¹⁷ 表示C_1-4 烷基；R ¹⁸ 表示C_1-2 烷基或甲氧基；R ¹⁹ 表示C_1-4 烷基；且R ²⁰ 表示C_1-2 烷基；其中不包括3-(2-乙基-4-吡啶基)-5-(2-乙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中R² 表示氫或C_1-4 烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中若R ² 或R ⁴ 表示氫，則R¹² 表示C_1-2 烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中吡啶 ¹ 表示其中該等星號標誌該吡啶¹ 環與A結合之鍵；R ¹ 表示C_2-5 烷基、C_2-3 烷氧基、環戊基或NR ^1a R ^1b ；R ^1a 表示C_1-3 烷基；R ^1b 表示C_1-2 烷基或氫；R ² 表示C_1-2 烷基；R ³ 表示C_2-4 烷基；R ⁴ 表示C_1-2 烷基；R ⁵ 表示甲基；R ⁶ 表示C_2-4 烷基；R ⁷ 表示C_2-4 烷基；且R ⁸ 表示甲基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中吡啶 ¹ 表示其中該星號標誌該吡啶¹ 環與A結合之鍵；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中R ¹ 表示C_2-5 烷基、C_2-3 烷氧基、環戊基或NR ^1a R ^1b ，其中R ^1a 表示C_1-3 烷基且R ^1b 表示氫或C_1-2 烷基；且R ² 表示C_1-2 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中A 表示其中該星號標誌與該吡啶 ¹ 環連接之鍵；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中吡啶 ² 表示其中該等星號標誌該吡啶 ² 環與A結合之鍵；R ¹¹ 表示C_1-4 烷基、羥甲基或NR ^11a R ^11b ；R ^11a 表示C_1-3 烷基；R ^11b 表示氫或C_1-2 烷基；R ¹² 表示C_1-2 烷基；R ¹³ 表示C_1-4 烷基或NR ^13a R ^13b ；R ^13a 表示C_1-3 烷基；R ^13b 表示氫或C_1-2 烷基；R ¹⁴ 表示C_1-2 烷基；R ¹⁵ 表示C_1-4 烷基，且R ¹⁶ 表示C_1-2 烷基；或R ¹⁵ 表示C_1-2 烷基；且R ¹⁶ 表示C_1-4 烷基或NR ^16a R ^16b ；R ^16a 表示C_1-3 烷基；且R ^16b 表示氫或C_1-2 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中吡啶 ² 表示其中該等星號標誌該吡啶 ² 環與A結合之鍵；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中吡啶 ² 表示其中該星號標誌該吡啶 ² 環與A結合之鍵；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中R ¹¹ 表示甲基、乙基、羥甲基、甲胺基或二甲胺基；且R ¹² 表示甲基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群：2-乙基-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶； 2-乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；2-乙基-4-[3-(2-異丁基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；2-丙基-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；2-丙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；2-異丁基-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；2-異丁基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；2-甲胺基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；2-乙胺基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；2-異丙胺基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；2-二乙胺基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；2-異丁基-4-[3-(2-甲胺基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；2-異丁基-4-[3-(2-異丙胺基-3-甲基-5-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；及 2-(1-乙基-丙基)-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群：2-異丙氧基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；2-異丁基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲氧基-吡啶；2,6-二乙基-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡啶；2,6-二乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡啶；2-異丁基-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-乙基-吡啶；2-異丁基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-乙基-吡啶；2-(3-戊基)-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；2-環戊基-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；6-甲氧基-2-(3-戊基)-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡啶；2-環戊基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲氧基-吡啶； 6-甲基-2-(3-戊基)-4-[2-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,3,4]噻二唑-5-基]-吡啶；及6-甲基-2-(3-戊基)-4-[2-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,3,4]噻二唑-5-基]-吡啶；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
2、12及13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以預防或治療選自由下列各疾病或病症組成之群之疾病或病症之醫藥組合物：移植器官之排斥反應；幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病；自體免疫症候群；異位性疾病；哮喘；I型糖尿病；感染後自體免疫疾病；實體癌症及腫瘤轉移。
如請求項16之用途，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：選自腎臟、肝臟、心臟及肺之移植器官之排斥反應；幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病；選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)及喬本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)之自體免疫症候群；及異位性疾病。