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TWI419692B - 細胞激素抑制劑 - Google Patents

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TWI419692B
TWI419692B TW097125251A TW97125251A TWI419692B TW I419692 B TWI419692 B TW I419692B TW 097125251 A TW097125251 A TW 097125251A TW 97125251 A TW97125251 A TW 97125251A TW I419692 B TWI419692 B TW I419692B
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imidazo
oxadiazol
pyridazine
alkyl
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TW097125251A
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TW201002327A (en
Inventor
Wei Deng
Wei-Guo Su
Yu Cai
Jeff Duan
Original Assignee
Hutchison Medipharma Entpr Ltd
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Description

細胞激素抑制劑 發明領域
本發明是有關於一種細胞激素抑制劑，還有關於一種減少個體內細胞激素(如TNFα或IL-1β)水平的方法以及治療由細胞激素過度生長所介導的疾病的方法。
 發明背景
腫瘤壞死因數α(TNFα)是一種主要由單核細胞和吞噬細胞產生的單核因數，具有廣泛的生物學活性，如(1)殺滅腫瘤細胞、或抑制腫瘤細胞的生長，(2)提高嗜中性粒細胞的噬菌作用，(3)上調過氧化產物，(4)殺滅感染病原體。
介白素-1β(IL-1β)，是由單核巨噬細胞和樹枝狀細胞分泌的細胞激素，介導免疫和炎症反應。
核因數-κB(NF-κB)是一種促炎症轉錄因數，能夠調控細胞激素，包括TNFα、IL-1β，因此能調控炎症反應。
誘導性一氧化氮合成酶(iNOS)由內毒素或細胞激素(如TNFα)誘導產生，可催化L-精氨酸和氧生成一氧化氮，而一氧化氮是一非常重要的多效性分子。
TNFα、IL-1β、NF-κB、和iNOS在生理和病理過程中均起著很重要的作用，很多疾病如自身免疫性疾病、腫瘤、動脈硬化症、糖尿病等都與這些細胞激素的表達或活性有關。因此，調節TNFα、IL-1β、NF-κB、和iNOS的表達或活性可以用於治療這些疾病。(Ogata H,Hibi T.et alCurr Pharm Des .2003；9(14)：1107-13；Taylor PC.et alCurr Pharm Des .2003；9(14)：1095-106；Fan C.,et al.J.Mol.Med 1999, .77,577-592；和Alcaraz et al.,Current Pharmaceutical Design ,2002：8,215.)
 發明概要
本發明是基於一令人驚喜的發現，咪唑類化合物在小鼠和大鼠中可以明顯地抑制一些細胞激素的生成，其中的細胞激素包括TNFα和介白素(如IL-1β、IL-2或IL-6)。這些咪唑化合物可以作為潛在的化合物應用於治療由上述細胞激素的不正常水平所介導的疾病，如炎症，自身免疫性疾病，糖尿病，動脈硬化症，和腫瘤。
因此，本發明一方面提供了結構式I的咪唑化合物：
其中A為空、(CR’R”)n(其中n=1-5)、選自於由下列所組成的群組之雜芳基： 其中R’、R”、R'''分別為氫或C1 -10 烷基；其中C1 -10 烷基可以被鹵素、C(O)Ra 、ORb 、SRb 、S(O)2 Rb 、NRc Rd 或C(O)NRc NRd 所取代；其中Ra 、Rb 分別為氫、C1 -10 烷基、C1 -10 鹵代烷基、芳基或雜芳基；其中Rc 、Rd 分別為氫、C1 -10 烷基、C1 -10 鹵代烷基、芳基或雜芳基；或者，Rc 、Rd 和其等所附接之N原子一起形成4-7員雜環烷基；其中B為5-6員雜芳基；其中X為空、(CRa’ Rb’ )m(其中m=1-5)、SO、SO2 、CO、COO、CONRc’ 、NRc’ 或NRc’ CONRd’ ；其中Ra’ 、Rb’ 、Rc’ 、和Rd’ 分別為氫或C1 -10 烷基；其中R1 和R2 分別為氫、鹵素、NRc1 C(O)Ra1 、ORb1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、C1 -10 烷基或C1 -10 鹵代烷基；其中，Ra1 和Rb1 分別為氫、C1 -10 烷基、C1 -10 鹵代烷基、芳基或雜芳基；Rc1 和Rd1 分別為氫、C1 -10 烷基、C1 -10 鹵代烷基、芳基或雜芳基，或Rc1 和Rd1 和其等所附接之N原子一起形成4-7員雜環烷基；其中R3 為氫、鹵素、OC(O)Ra2 、C(O)ORb2 、ORb2 、SRb2 、 SO2 Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Ra2 、NRc2 C(O)C(O)ORa2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、C1 -10 烷基、C1 -10 鹵代烷基、芳基、鹵代芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；而且上述基團可以被鹵素、C1 -4 烷基、C1 -4 鹵代烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、ORb2 、C(O)ORb2 、C(O)NRc2 Rd2 、或NRc2 Rd2 所取代；其中Ra2 和Rb2 分別為氫、C1 -6 烷基、C1 -6 鹵代烷基、芳基、、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基；其中，除氫外上述基團可以被OH、C1 -6 烷氧基、CN、NO2 或鹵素所取代；其中Rc2 和Rd2 分別為氫、C1 -10 烷基、C1 -10 鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中除氫外上述基團可以被C1-6 烷氧基、OH、胺基、C1-4 烷氨基、C2-8 二烷氨基、S(O)2 Rb2 、C1 -6 烷基、C1 -6 鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基所取代，或者Rc2 和Rd2 和其等所附接之N原子一起形成4-7員雜環烷基。
相應於結構式I，上述嘧啶化合物的的優選化合物，包括A為空、亞甲基(CH2 )或。在這些化合物中，B 可以為，或；X可以為(CRa’ Rb’ )m 、CO、 COO、NRc’ 、CONRc’ 或NRc’ CONRd’ ；更為特定的是，X為CH2 、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。
如本文所用，術語“烷基”，除非另有說明，指的是含 有1－20個碳原子的直鏈或支鏈烷烴。例如，烷基包括但不限於甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基。術語“烷氧基”指的是含氧的烷基；術語“鹵代烷基”指的是烷基上含有一個或多個鹵素取代基；例如，CF3 ，C2 F5 ，CHF2 ，CCl3 ，CHCl2 ，C2 Cl5 及其類似物。術語“芳烷基”(或“雜芳烷基”)指的是烷基被芳基(或雜芳基)取代；術語“環烷基烷基”(或“雜環烷基烷基”指的是烷基被環烷基(或雜環烷基)取代。其中芳烷基的例子為苄基。術語“環烷基”指的是飽和或環狀的碳氫化合物，如環己基。術語“雜環烷基”指的是飽和或環狀的碳氫化合物，且至少含有一個雜原子(如N，O，S)，如四氫吡喃基。術語“芳基”，指的是含有一個或多個芳環的碳氫化合物，如苯基，萘基，蒽基等，術語“芳雜基”，指的是含有一個或多個芳環的碳氫化合物且至少含有一個雜原子(如N，O，S)，如吡咯基，呋喃基，咪唑基，苯並咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基，噻唑基等。術語“鹵素”指的是氟，氯，溴和碘；術語“烷氨基”指的是氨基被烷基所取代；術語“二烷基氨基”指的是氨基被兩個烷基所取代。
這裏所述的烷基，鹵代烷基，烷氧基，芳烷基，雜芳烷基，環烷基烷基，雜環烷基烷基，環烷基，雜環烷基，芳基，和雜芳基等，除非另有說明，包括取代和非取代的化合物。在環烷基，環烯基，雜環烷基，雜環烯基，芳基，雜芳基上的可能取代基包括，但不限於，C1 －C10 烷基，C2 －C10 烯基，C2 －C10 炔基，C3 －C20 環烷基，C3 －C20 環烯基，C1 －C20 雜環烷基，C1 －C20 雜環烯基，C1 －C10 烷氧基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜烷氧基，氨基，C1 －C10 烷基氨基，C1 －C20 雙烷基氨基，芳氨基，雙芳基氨基，C1 －C10 烷基磺胺基，芳磺胺基，C1 －C10 烷基亞胺基，芳基亞胺基，C1 －C10 烷基磺亞胺基，芳磺亞胺基，羥基，鹵代，硫代，C1 －C10 烷硫基，芳硫基，C1 －C10 烷基碸基，芳基碸基，醯胺基，胺甲醯基，脒基，胍基，脲基，硫脲基氰基，硝基，亞硝基，疊氮基，醯基，硫醯基，醯氧基，羧基，酯基。另一方面，烷基，烯基，炔基上的取代基包括除C1 －C10 烷基外的上述所有取代基。而環烷基，環烯基，雜環烷基，雜環烯基，芳基，雜芳基則可以相互並環。
本發明的另一方面是有關於一種通過一個或一個以上有效劑量的結構式I的咪唑化合物與細胞激素(如TNFα或IL－1β)接作用來減少細胞激素(如TNFα或IL－1β)水平的方法。
本發明的另一方面是有關於一種治療由細胞激素(如TNFα或IL－1β)的過度生長所介導的疾病，如免疫性腸炎(Inflammatory Bowel Disease),包括克隆氏病(Crohn’s disease)和潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis)、慢性心力衰竭、糖尿病、系統性紅斑狼瘡、多肌炎或皮肌炎、牛皮癬、急性骨髓行白血病、AIDS綜合症、敗血症、白血病性休克、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、哮喘、急性胰腺炎、過敏症、動脈硬化病、多發性硬皮病或牙周病。該方法包括給予需要治療的個體治療有效量的一個或多個結構式I的嘧啶化 合物。
上述的結構式I的化合物包括該化合物自身，以及其可能的鹽、前藥或溶劑化物。例如，鹽可以由一個陰離子和結構式I的化合物中的正電荷基團(如，銨離子)形成。適合的陰離子包括：氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根離子、硝酸根離子、磷酸根離子、檸檬酸根離子、甲磺酸根離子、三氟乙酸根離子、醋酸根離子、蘋果酸根離子、對甲苯磺酸根離子、酒石酸根離子、富馬酸根離子、谷氨酸根離子、葡糖醛酸根離子、乳酸根離子、戊二酸根離子和馬來酸根離子。同樣，鹽也可以由一個陽離子和結構式I 的化合物中的負電荷基團(如，羧酸根離子)形成。適合的陽離子包括：鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、和季銨離子，例如四甲基銨離子。這些化合物也包括含有季氮原子的鹽。前藥包括酯和其他藥學上可接受的衍生物，給予個體後，能夠生成結構式I的活性化合物。溶劑化物表示由一個結構式I的活性化合物和藥學上可接受的溶劑形成的複合物。藥學上可接受的溶劑包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
本發明進一步的公開了一種製備上述化合物(包括其鹽和溶劑化物)以及/或其中間體的化學方法。
其中一種製備方法包括下述結構式的化合物： 其中B為5－6員雜芳環，R1 和R2 獨立地選自H、鹵素、NRc1 C(O)Ra1 、ORb1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、C1－10 烷基或C1－10 鹵代烷基；其中Ra1 和Rb1 獨立地選自H、C1－10 烷基、C1－10 鹵代烷基、芳基或雜芳基；Rc1 和Rd1 獨立地選自H、C1－10 烷基、C1－10 鹵代烷基、芳基或雜芳基，或者Rc1 和Rd1 一起與和它們相連的N原子構成4－7員雜環烷基；與下列結構的化合物的偶合反應：R3a －X1 －C(O)－L,其中L為離去基團；X1 為空或為(CRa’ Rb’ )m ,(m＝1－5)，其中Ra’ 和Rb’ 獨立地選自H或C1－10 烷基；R3a 為H、鹵素、OC(O)Ra2 、C(O)ORb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C1－10 烷基、C1－10 鹵代烷基、芳基、鹵代芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；其中C1－10 烷基、C1－10 鹵代烷基、芳基、鹵代芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基可以隨機地被鹵素、C1－4 烷基、C1－4 鹵代烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、ORb2 、C(O)ORb2 、C(O)NRc2 Rd2 、或NRc2 Rd2 所取代，其中Ra2 和Rb2 獨立地選自H、C1－6 烷基、C1－6 鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中C1－6 鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基可以隨機地被OH、C1－6 烷氧基、CN、NO2 、或鹵素取代；Rc2 和Rd2 獨立 地選自H、C1－10 烷基、C1－10 鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、或雜環烷基烷基，其中C1－10 烷基、C1－10 鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、或雜環烷基烷基可以隨機的被C1－6 烷氧基、OH、氨基、C1－4 烷基氨基、C2－8 二羥基氨基、S(O)2 Rb2 、C1－6 烷基、C1－6 鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基，或者Rc2 和Rd2 一起與和它們相連的N原子一起形成一個4－7員的雜烷基。
另外一種製備方法包括偶合下述結構式的化合物： 其中A為空或(CR’R”)n(n＝1－5)，其中R’和R”獨立地選自H或C1－10烷基；B、R1、和R2如前所述；與下列結構式的化合物L－X2 －R3b ,其中L為離去基團；X2 為空、SO、SO2 、或CO；R3b 為NRc2 Rd2 、C1－10 烷基、C1－10 鹵代烷基、芳基、鹵代芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中C1－10 烷基、C1－10 鹵代烷基、芳基、鹵代芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基可以隨機地被 鹵素、C1－4 烷基、C1－4 鹵代烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、ORb2 、C(O)ORb2 、C(O)NRc2 Rd2 、或NRc2 Rd2 所取代，其中Rc2 和Rd2 的定義如前所述。
另外的一種製備方法是下述結構式的化合物： 其中L為離去基團；A’為選自下列結構的雜芳基： 其中R’和R”獨立地選自H或C1－10 烷基，而R'''為H或C1－10 烷基，其中C1－10 烷基可以隨機地被鹵素、C(O)Ra 、ORb 、SRb 、S(O)2 Rb 、NRc Rd 、C(O)NRc NRd 所取代；其中Ra 和Rb ，分別為H、C1－10 烷基、C1－10 鹵代烷基、芳基、或雜芳基，而Rc 和Rd 分別為H，C1－10 烷基，C1－10 鹵代烷基，芳基，或雜芳基，或Rc 和Rd 一起與和它們相連的N原子構成4－7員雜環烷基；B、R1 、和R2 如前所述；與下述結構式的化合物的偶合反應：H－R3c ,其中R3c 是OC(O)Ra2 、ORb2 、SRb2 、SO2 Rb2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Ra2 、NRc2 C(O)C(O)ORa2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、C1－10 烷基、C1－10 鹵代烷基、芳基、鹵代芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基，芳烷基，雜芳烷基，環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中C1－10 烷基、C1－10 鹵代烷基、芳基、鹵代芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基可以隨機地被鹵素、C1－4 烷基、C1－4 鹵代烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、ORb2 、C(O)ORb2 、C(O)NRc2 Rd2 、或NRc2 Rd2 所取代，其中Ra2 、Rb2 、Rc2 、和Rd2 的定義如前所述。
在每一種上述偶合方法後，該製備方法還可以包括將得到的結構式I的化合物形成以藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
製備上述化合物將涉及各種化學基團的保護和脫保護的過程，是否需要保護或去保護，選擇恰當的保護基團是很容易被熟悉本領域技術的人員所知悉。比如，常用的保護基可參考Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis ,2d.Ed.,Wiley & Sons,1991。
另外包括在本發明範圍內的是，一種可用於治療上述疾病的包括一種或多種結構式I的咪唑化合物的藥學組成物，以及該用途，以及應用一個或多個咪唑化合物製備藥物製劑用於上述治療。
關於本發明之一個或更多實施例的內容，將揭示於以下的說明書中。本發明之其他特點、目的以及優點將可明顯見於說明書及申請專利範圍中。
 較佳實施例之詳細說明
下列化合物1-106是本發明實施例的化合物：
下面的實施例1－106中也提供了化合物1－106實際合成的詳細描述。
以上所述的化合物含有一個或多個非芳香性雙建，和一個或多個不對稱中心。他們能夠形成外消旋化合物、外消旋混合物、單一對映異構化合物、單一非對映異構化合物、非對映混合物、以及順式－或反式－、E型或Z型雙鍵異構體形式。本發明化合物也包括互變異構體，如酮－烯醇互變異構。發明化合物也包括所有含同位素的中間體或最終產物。同位素包括含有相同原子序數但具有不同質量數的原子。例如，氫原子的同位素包括氚和氘。
本發明的一個方面是一種減少細胞激素(如TNFα或IL－1β)水平的方法，如抑制個體中細胞激素的生長。個體指得是任何動物，包括哺乳動物，尤其是小鼠、大鼠、其他的齧齒動物、兔子、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類，尤其是人。該方法包括給予個體治療有效量的一個或個種上述化合物。術語“治療有效量”指的是使機體產生預期效 果的咪唑化合物的量，本領域的專業人員可根據給藥的途徑、賦形劑的劑量、以及與其他藥物一起應用的可能性來調整治療有效量。
因為上述化合物可減少個體細胞激素的水平，它們可用於治療由細胞激素過度生長所引起的疾病。因此，同樣在本發明範圍內的是一種治療與細胞激素過度生長相關的疾病，如炎症、自身免疫性疾病、腫瘤、糖尿病、過敏症或動脈硬化症。自身免疫性疾病包括但不限於風濕性關節炎、炎性腸病(包括克隆氏病和潰瘍性結腸炎)、多發性硬皮病、牛皮癬或敗血症性休克。該方法包括給予需要治療的個體有效量的其中一個上述化合物。
術語“治療”指的是把含有上述化合物的組成應用於或給予具有上述疾病、具有疾病的症狀、或易患病體制之機體施用或服用，從而治癒、治療、緩和、抒解、修改、醫治、改善、改良或是影響疾病、疾病的症狀、或是易患病的個體。
為了實施本發明的治療方法，可將一個或多個上述化合物與一種醫藥學上可接受的載體，以口服、非經腸道式、吸入劑噴霧、或是植入式貯器等方式給藥。在此，非經腸道式給藥，指的是包括皮下注射、皮內注射、靜脈注射、肌肉注射、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內、以及顱內注射或輸注技術。
口服用的組成物可以是任何一種可接受口服之方式，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑、以及液體狀的懸浮劑、 分散劑以及溶液等。常用的片劑載體可包括乳糖以及玉米澱粉。片劑中也常加入如硬脂酸鎂之類的潤滑劑。以膠囊形式口服時，有效的稀釋劑可包括乳糖以及乾燥的玉米澱粉。當以水狀懸浮液或乳液提供口服時，可利用乳化法或懸浮劑使活性成分懸浮或溶解於一油相中。若有需要，還可添加特定的甜味劑、香料、或色素。
一無菌之可注射組成物(如水狀或油狀懸浮液)可依任一種已知技術，使用適合的分散劑或溶劑(如：Tween 80)以及懸浮劑來完成製備。無菌可注射組成物的製備亦可將一無菌之可注射溶液或懸浮液，溶於一無毒性之非腸道式可接受之稀釋劑或溶劑中，例如，1,3-丁二醇溶液。在可接受的載體與溶劑中，可使用的是甘露糖醇、水、林格爾氏液、以及等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌且固定油，如合成的單-或雙-酸甘油酯，已知通常為溶劑或懸浮液。脂肪酸，例如油酸以及甘油脂衍生物，有助於製備可注射溶液，其為天然的藥理可接受油脂，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是聚乙氧基化的形態。這些油脂溶液或懸浮液亦可含有一長鏈的醇類稀釋劑、分散劑、或羧甲基纖維素、或其類似的分散劑。
一吸入劑組成物可依相關已知的藥物配方技術而制得，且可製備於生理鹽水中，再添加苯乙醇或其他合適的防腐劑、增加生物利用度之吸收促進劑、氟碳、以及/或本技術領域中其他已知之增溶劑或分散劑。
一種或多種活性化合物可經由直腸給藥。一個例子是 直腸栓劑，包括活性化合物以及栓劑座。舉例來說，合適的栓劑座可為天然或合成之甘油三酯、以及石蠟碳氫化合物。另一個例子為，明膠直腸膠囊，包括活性化合物以及基座。可能的基座材質，包括，如液狀甘油三酯、聚乙二醇或是石蠟碳氫化合物。
用於皮膚的組成物可配方為油脂、乳液、化妝水、軟膏、以及類似的產品。用於組成物的合適載體可包括：蔬菜或礦物油、白礦脂(一種白色軟石蠟)、支鏈脂肪或油脂、動物脂肪、以及高分子量的醇類(大於12個碳)。較佳的載體可以為活性成分能溶解於其中者。此外，在添加增加顏色或香味成分之外，亦可依需要加入乳化劑、增溶劑、稀釋劑、以及抗氧化劑。而外皮滲透促進劑也可添加於這些典型配方中。這類促進劑的例子可見於美國專利號第3,989,816以及第4,444,762。
較佳的乳液配方是將礦物油、自體乳化之蜂蠟、以及水混合後之混合物，其中混合之活性成分系溶解於一小量的油脂中，例如杏仁油，再摻雜於其中。此類乳液的一範例是包括約40重量份的水、約20重量份的蜂蠟、約40重量份的礦物油、以及約1重量份的杏仁油。
軟膏可混合一活性成分溶於一植物油中(例如杏仁油)、以及溫的軟石蠟，並讓混合物冷卻而製備。這類軟膏的一範例，依照重量比裏包括有約3成的杏仁油以及約7成的白軟石蠟。
用於藥物組成物之載體，必須為“可接受”，系指能與 配方中的活性成分相容，甚至能穩定活性成分，而且不能對於欲治療的個體產生危害。例如，環糊精之類的增溶劑，會與活性化合物形成專一、更為穩定的複合物，可作為醫藥用的載體來傳送活性化合物。其他載體的例子可包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉、以及D&C黃色10號色素(D&C Yellow # 10)。
合適的體外實驗可用於初步評價任一上述化合物減少細胞激素(如TNFα或IL－1β)水平的效果。對於在初步篩選中表現出高生物活性的化合物可進一步通過體內實驗(下面的實施例107)檢測其生物活性。如，一受試化合物給予一實驗動物(如小鼠模型)，檢測其降低細胞激素水平的效果。化合物可進一步通過治療由細胞激素過度生長所介導的疾病來檢測其活性。例如，將一化合物給予一具有炎性腸病的實驗動物(如小鼠模型)，檢測其治療效果。根據上述結果，可以確定其適合的劑量和給藥方式。
以下的實施例僅為本發明之例示，而非用以限定其他以任何形式結露本發明者。無須進一步說明，熟知本領域技術的人員，基於上述描述，可以充分得實施本發明。本文中任何文獻包括專利，其內容在此皆並入本文以供參考。
實施例1 2－(3－(5－甲基－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪(化合物1)的合成
3-溴乙醯基苯乙腈(1mmol)與3-氨基-6-氯噠嗪(1mmol)混合，加入約10ml乙醇，加熱回流12h，有磚紅色沈澱析出，冷卻，過濾，乾燥，得到125mg固體，收率50%。
3-(6-氯咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯乙腈(0.2mmol)溶解於適量甲醇/四氫呋喃溶液，加入2.5mg 10% Pd-C，通入氫氣，常溫常壓下反應4h，濾除Pd-C，母液濃縮至乾，得到黃白色固體。
0.5mmol 3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯乙腈、1mmol鹽酸羥胺和1mmol三乙胺混合後，於適量乙醇中回流4h，冷卻，濃縮至乾，得到的固體物直接進行下一步反應。
上述加入適量四氫呋喃作為溶劑，催化量的DMAP，室溫攪拌下加入2mmol醋酸酐，升溫至回流，反應12h後停止，產物以柱層析分離純化。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δ ppm 8.676~8.650(m,1H),8.606(s,1H),8.444~8.424(dd,J =6.0Hz,2.0Hz,1H),8.150~8.113(m,1H),8.041~7.988(m,2H),7.631~7.580(t,J =6.0Hz,1H),7.266~7.220(dd,J =6.0Hz,2.0Hz,1H)；MS(m/e )：278.4(M+1)。
實施例2 ：1-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苄基)-3-(2-嗎啉乙基)脲(化合物2)合成
3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯乙腈25mg溶解於適量甲醇，加入催化量Raney－Ni，幾滴氨水，通入氫氣，於室溫下反應1小時，濾除Raney－Ni，母液濃縮至乾，得到粗產物待用。
(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苄基)甲胺0.2mmol溶解於乾燥甲苯中，加入1mmol無水碳酸鉀，30℃下攪拌30分鐘，加入CDI 0.2mmol，繼續反應2小時後，加入氨基乙基嗎琳0.2mmol，催化量DMAP，升溫至60℃，繼續反應2小時停止，冷卻，以薄層層析純化，得近白色產物－－1－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苄基)－3－(2－嗎啡啉乙基)脲。
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ ppm 8.526(s,1H),δ 8.430~8.409(dd,J ＝6.0Hz,2.4Hz,1H),8.001~7.971(d,J ＝12Hz,1H),7.910(s,1H),7.866~7.847(d,J ＝8Hz,1H),7.445~7.394(t,J ＝10Hz,1H),7.325~7.301(d,J ＝10.0Hz,1H),7.251~7.206(dd,J ＝12.0 Hz,5.6Hz,1H),3.733~3.666(m,4H),3.336~3.268(m,4H),2.615~2.543(m,6H)；MS(m/e )：381.4(M＋1)。
實施例3 ：1－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苄基)－3－(2－甲氧乙基)脲(化合物3)合成
實施例3採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ ppm 8.533(s,1H),8.429~8.411(dd,J ＝6.0Hz,1.2Hz,1H),8.005~7.970(dd,J ＝12.4Hz,2.0Hz,1H),7.897(s,1H),7.874~7.850(d,J ＝10.4Hz,1H),7.444~7.394(t,J ＝9.6~10.4Hz,1H),7.321~7.298(d,J ＝9.2Hz,1H),7.251~7.206(dd,J ＝12.4Hz,1.6Hz,1H),3.694~3.662(m,3H),3.440~3.402(t,J ＝7.6Hz,2H),3.329(s,2H),3.277~3.240(t,J ＝6.8~8.0Hz,2H)；MS(m/e )：326.3(M＋1)。
實施例4 ：N－((3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲基)－2－甲氧乙胺(化合物4)合成
按照實施例1的方法，以氯乙醯氯為原料，甲苯為溶劑，合成得到化合物2－(3－(5－(氯甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪。
2－(3－(5－(氯甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪1.5mmol溶解於25mL乙醇，加入2倍當量甲氧乙胺，回 流反應2小時，冷卻。柱層析分離純化得到目標化合物--N-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)-2-甲氧乙胺。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ ppm 8.667(s,1H),8.386(s,1H),8.326~8.306(dd,J =6.0Hz,2.0Hz,1H),8.211~8.181(dd,J =10.4Hz,1.6Hz,1H),8.109~8.080(dd,J =10.4Hz,1.6Hz,1H),7.999~7.969(d,J =12Hz,1H),7.619~7.566(t,J =10.4Hz,1H),7.082~7.037(dd,J =11.6Hz,6.0Hz,1H),4.188(s,2H),3.577~3.544(t,J =6~7.2Hz,2H),3.378(s,3H),2.967~2.935(t,J =6.4Hz,2H)；MS(m/e )：351.4(M+1)。
實施例5 ：N-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)-2-嗎啉乙胺(化合物5)的合成
實施例5採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ ppm 8.663(s,1H),8.370(s,1H),8.323~8.303(dd,J =6.0Hz,2.0Hz,1H),8.177~8.146(dd,J =6.4Hz,2.0Hz,1H),8.077~8.052(d,J =10.0Hz,1H),8.000~7.967(d,J =13.2Hz,1H),7.612~7.560(t,J =10.4Hz,1H),7.082~7.038(dd,J =12.0Hz,6.0Hz,1H),4.188(s,2H),3.811~3.781(t,J =6.0Hz,4H),2.914~2.875(t,J =7.2Hz,2H),2.662~2.536(m,6H)；MS(m/e )：406.4(M+1)。
實施例6 ：2-(3-(5-(嗎啉甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪(化合物6)的合成
實施例6採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ ppm 8.670(s,1H),8.383(s,1H),8.326~8.307(dd,J ＝6.0Hz,1.6Hz,1H),8.209~8.180(dd,J ＝10.4Hz,1.2Hz,1H),8.114~8.084(dd,J ＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.997~7.962(dd,J ＝12.0Hz,2.0Hz,1H),7.620~7.568(t,J ＝10~10.8Hz,1H),7.085~7.040(dd,J ＝12.0Hz,6.0Hz,1H),3.948(s,2H),3.803~3.772(m,4H),2.704~2.674(m,4H)；MS(m/e )：363.4(M＋1)。
實施例7 ：(3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)－N,N－二甲基甲胺(化合物7)的合成
實施例7採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δppm 8.682~8.671(t,J ＝2.0Hz,1H),8.382(s,1H),8.318~8.297(dd,J ＝6.0Hz,2.4Hz,1H),8.210~8.176(dd,J ＝14.0Hz,2.0Hz,1H),8.125~8.094(dd,J ＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.990~7.955(dd,J ＝12.0Hz,2.0Hz,1H),7.614~7.563(t,J ＝10~12.0Hz,1H),7.073~7.029(dd,J ＝12.0Hz,6.0Hz,1H),3.895(s,2H),2.451(s,6H)；MS(m/e )：321.3(M＋1)。
實施例8 ：2－((3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲基氨基)乙醇(化合物8)的合成
實施例8採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δppm 8.656(s,1H),8.376(s,1H),8.318~8.298(dd,J ＝10.0Hz,2.0Hz,1H),8.190~8.164(d,J ＝10.4Hz,1H),8.083~8.057(d,J ＝10.4Hz,1H),7.993~7.960(d,J ＝12.0Hz,1H),7.613~7.561(t,J ＝10.4Hz,1H),7.078~7.032(dd,J ＝12.0Hz,6.0Hz,1H),4.184(s,2H),3.751~3.718(t,J ＝6.0Hz,2H),2.968~2.934(t,J ＝6.4~7.8Hz,2H)；MS(m/e )：337.3(M＋1)。
實施例9 ：N－((3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲基)乙胺(化合物9)的合成
實施例9採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δppm 8.669~8.659(t,J ＝2.0Hz,1H),8.382(s,1H),8.321~8.301(dd,J ＝6.0Hz,2.0Hz,1H),8.202~8.176(d,J ＝10.4Hz,1H),8.101~8.075(d,J ＝10.4Hz,1H),7.996~7.965(d,J ＝12.0Hz,1H),7.615~7.567(t,J ＝9.6Hz,1H),7.080~7.033(dd,J ＝12.8Hz,6.0Hz,1H),4.152(s,2H),2.834~2.762(q,J ＝9.6Hz,2H),1.213~1.166(t,J ＝9.6Hz,3H)；MS(m/e )：321.3(M＋1)。
實施例10 ：2－(3－(5－((4－氟苯酚)甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪(化合物10)的合成
實施例10採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ ppm 8.660(s,1H),8.378(s,1H),8.330~8.315(d,J ＝6.0Hz,1H),8.211~8.182(d,J ＝10.4Hz,1H),8.106~8.079(d,J ＝9.2Hz,1H),7.996~7.963(d,J ＝11.2Hz,1H),7.625~7.569(t,J ＝11.2Hz,1H),7.088~6.764(m,5H),5.340(s,2H)；MS(m/e )：388.3(M＋1)。
實施例11 ：2－(3－(5－(乙氧甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪(化合物11)的合成
實施例11採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δppm 8.675(s,1H),8.381(s,1H),8.339~8.305(m,1H),8.216~8.180(dd,J ＝10.4Hz,2.4Hz,1H),8.117~8.088(dd,J ＝9.2Hz,8.0Hz,1H),8.000~7.971(d,J ＝11.6Hz,1H),7.619~7.568(t,J ＝10.4Hz,1H),7.082~7.038(dd,J ＝12Hz,5.6Hz,1H),4.819(s,2H),3.776~3.707(q,J ＝8.8Hz,2H),1.343~1.278(t,J ＝9.2Hz,3H)；MS(m/e )：322.3(M＋1)。
實施例12 ：2－(3－(5－(甲氧甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪(化合物12)的合成
實施12採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ ppm8.673(s,1H),8.378(s,1H),8.317~8.298(dd,J ＝5.6Hz,2.0Hz,1H),8.210~8.183(d,J ＝10.8Hz,1H),8.113~8.088(d,J ＝10.0Hz,1H),7.988~7.958(d,J ＝12.0Hz,1H),7.618~7.566(t,J ＝10.4Hz,1H),7.074~7.030(dd,J ＝12.0Hz,5.6Hz,1H),4.778(s,2H),3.579(s,3H)；MS(m/e )：308.4(M＋1)。
實施例13 ：2－(3－(5－(三氟甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪(化合物13)的合成
實施例13採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ ppm 8.712(s,1H),8.386(s,1H),8.332~8.313(dd,J ＝6.0Hz,2.0Hz,1H),8.237~8.207(dd,J ＝10.4Hz,1.6Hz,1H),8.127~8.098(dd,J ＝10.0Hz,1.6Hz,1H),8.007~7.977(d,J ＝12.0Hz,1H),7.653~7.603(t,J ＝10.0Hz,1H),7.095~7.050(dd,J ＝12.0Hz,6.0Hz,1H)；MS(m/e )：332.2(M＋1)。
實施例14 ：(3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－yl)甲基乙酸酯(化合物14)的合成
實施例14採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ 8.663(s,1H),8.381(s, 1H),8.327~8.307(dd,J ＝6.0Hz,2.0Hz,1H),8.214~8.184(dd,J ＝12.0Hz,2.4Hz,1H),8.096~8.065(dd,J ＝10.4Hz,2.0Hz,1H),7.999~7.968(d,J ＝12.4Hz,1H),7.624~7.571(t,J ＝10.4Hz,1H),7.087~7.040(dd,J ＝12.8Hz,6.0Hz,1H),5.388(s,2H),2.241(s,3H)；MS(m/e )：336.3(M＋1)。
實施例15 ：2－(3－(5－異丙基－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪(化合物15)的合成
實施例15採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ 8.647(s,1H),8.385(s,1H),8.313(s,1H),8.207~8.166(m,1H),8.094~8.068(d,J ＝10.4Hz,1H),7.998~7.966(d,J ＝12.8Hz,1H),7.652~7.564(m,1H),7.112~7.066(m,1H),3.339~3.292(m,1H),1.496~1.473(d,J ＝7.2Hz,6H)；MS(m/e )：306.3(M＋1)。
實施例16 ：(3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲醇(化合物16)的合成
按照實施例14的方法，將得到的(3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－yl)甲基乙酸酯在碳酸鉀/甲醇/50℃條件下反應2小時，得到本化合物。
1 H NMR(DMSO－d6,400 MHz)：δppm 8.979(s,1H),8.735(s,1H),8.522~8.507(dd,J ＝6.0Hz,2.0Hz,1H),8.251~ 8.229(d,J ＝8.8Hz,1H),8.174~8.140(d,J ＝12.4Hz,1H),7.996~7.969(d,J ＝12.0Hz,1H),7.677~7.623(t,J ＝10.8Hz,1H),7.274~7.229(dd,J ＝12.0Hz,6.0Hz,1H),5.733(s,2H)；MS(m/e )：294.2(M＋1)。
實施例17 ：2－(3－(5－環丙基－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪(化合物17)的合成
實施例17採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ 8.611~8.602(t,J ＝2.0Hz,1H),8.374(s,1H),8.318~8.297(dd,J ＝6.0Hz,2.4Hz,1H),8.185~8.149(dt,J ＝10.0Hz,2.0Hz,1H),8.058~8.024(dt,J ＝10.0Hz,2.0Hz,1H),7.994~7.958(dd,J ＝12.0Hz,2.0Hz,1H),7.595~7.543(t,J ＝10.4Hz,1H),7.075~7.029(dd,J ＝12.4Hz,2.0Hz,1H),3.308~3.253(m,1H),1.376~1.229(m,4H)；MS(m/e )：304.3(M＋1)。
實施例18 ：2－(3－(5－(氟甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪(化合物18)的合成
按照實施例16的方法，將得到的(3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲醇在DAST(2.0當量)/二氯甲烷/30~40℃條件下反應2小時，柱層析分離純化，得到本化合物。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ ppm8.684(s,1H),8.382(s,1H),8.327~8.312(dd,J ＝10.0Hz,2.0Hz,1H),8.222~8.193(dd,J ＝10.0Hz,2.0Hz,1H),8.111~8.084(d,J ＝10.4Hz,1H),7.999~7.958(m,1H),7.635~7.582(t,J ＝10.4Hz,1H),7.249~7.192(dd,J ＝10.0Hz,6.0Hz,1H),5.729~5.717(d,J ＝4.8Hz,1H),5.573~5.562(d,J ＝4.4Hz,1H)；MS(m/e )：296.2(M＋1)。
實施例19 ：2－(3－(5－乙基－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪(化合物19)的合成
實施例19採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ ppm 8.613(s,1H),8.438~8.424(d,J ＝6.4Hz,1H),8.397(s,1H),8.314~8.287(d,J ＝10.8Hz,1H),8.241~8.213(d,J ＝11.2Hz,1H),8.132~8.106(d,J ＝10.4Hz,1H),7.659~7.606(t,J ＝10.8Hz,1H),7.249~7.165(m,1H),3.044~2.969(q,J ＝10.0Hz,1H),1.504~1.463(t,J ＝10.0Hz,3H)；MS(m/e )：292.3(M＋1)。
實施例20 ：N－甲基－2－(3－(5－(三氟甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪－6－胺(化合物20)的合成
3－(6－氯咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯乙腈65mg與10ml甲胺乙醇溶液混合，在微波反應器中，於125℃下反應30分鐘，得到化合物－－3－(6－(甲氨基)咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯乙腈。
按照實施例1的方法，以3－(6－(甲氨基)咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯乙腈和三氟乙酸酐為原料，製備得到化合物－－2,2,2－三氟甲基－N－甲基－N－(2－(3－(5－(三氟甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪－6－)乙醯胺。
2,2,2－三氟甲基－N－甲基－N－(2－(3－(5－(三氟甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪－6－)乙醯胺0.15 mmol，碳酸鉀0.3 mmol，混合於20mL甲醇/水(4：1)溶液中，在60℃條件下反應1小時，即得到化合物－－N－甲基－2－(3－(5－(三氟甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪－6－胺。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 8.636~8.626(t,J ＝2.0Hz,1H),8.513(s,1H),8.166~8.130(dt,J ＝10.4Hz,2.0Hz,1H),7.947~7.916(dd,J ＝10.4Hz,2.0Hz,1H),7.714~7.682(d,J ＝12.8Hz,1H),7.652~7.600(t,J ＝10.4Hz,1H),6.707~6.674(d,J ＝10.0Hz,1H),7.095~7.050(dd,J ＝13.2Hz,1H),3.350(s,3H)；MS(m/e )：360.92(M＋1)。
實施例21 ：3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－甲酸乙酯(化合物21)的合成
實施例21採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 9.013(s,1H),8.765(s,1H),8.522~8.511(d,J ＝4.4Hz,1H),8.287~8.267(d,J ＝8.0Hz,1H),8.173~8.151(d,J ＝8.8Hz,1H),8.034~8.015(d,J ＝7.6Hz,1H),7.702~7.662(t,J ＝8.0Hz,1H),7.273~7.239(dd,J ＝9.2Hz,4.4Hz,1H),4.492~4.438(q,J ＝6.4Hz,2H),1.394~1.359(t,J ＝6.8Hz,3H)； MS(m/e )：336.0(M＋1)。
實施例22 ：2－(3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)乙酸乙酯(化合物22)的合成
實施例22採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 9.007(s,1H),8.743~8.736(t,J ＝1.6Hz,1H),8.538~8.522(dd,J ＝4.8Hz,1.6Hz,1H),8.277~8.254(dd,J ＝7.6Hz,1.6Hz,1H),8.187~8.162(dd,J ＝9.6Hz,0.8Hz,1H),8.004~7.981(dd,J ＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.693~7.655(t,J ＝7.6Hz,1H),7.288~7.253(dd,J ＝9.6Hz,4.8Hz,1H),4.408(s,2H),4.218~4.165(q,J ＝7.2Hz,2H),1.146~1.210(t,J ＝7.2Hz,3H)；MS(m/e )：350.0(M＋1)。
實施例23 ：3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－甲酸(化合物23)的合成
實施例23採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ ppm8.991(s,1H),8.525~8.515(d,J ＝4.0Hz,1H),8.452(s,1H),8.378~8.359(d,J ＝7.6Hz,1H),8.154~8.131(d,J ＝9.2Hz,1H),8.808~7.788(d,J ＝8.0Hz,1H),7.689~7.650(t,J ＝8.0Hz,1H),7.273~7.239(dd,J ＝8.8Hz,4.0Hz,1H)；MS(m/e )：307.8(M＋1)。
實施例24 ：3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－甲醯胺(化合物24)的合成
實施例24採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 8.985(s,1H),8.775(s,1H),8.524~8.514(d,J ＝4.0Hz,1H),8.275~8.256(d,J ＝7.6Hz,1H),8.161~8.139(d,J ＝8.8Hz,1H),8.026~8.006(d,J ＝8.0Hz,1H),7.701~7.661(t,J ＝8.0Hz,1H),7.273~7.240(dd,J ＝8.8Hz,4.0Hz,1H)；MS(m/e )：307.0(M＋1)。
實施例25 ：2－(3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)乙酸(化合物25)的合成
實施例25採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δ ppm 9.003(s,1H),8.739(s,1H),8.535~8.520(dd,J ＝4.4Hz,1.6Hz,1H),8.269~8.249(d,J ＝8.0Hz,1H),8.186~8.163(dd,J ＝9.2Hz,1H),7.999~7.980(d,J ＝7.6Hz,1H),7.688~7.649(t,J ＝8.0Hz,1H),7.284~7.251(dd,J ＝8.8Hz,4.4Hz,1H),4.277(s,2H)；MS(m/e )：321.8(M＋1)。
實施例26 ：2－(3－(5－(甲硫甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪(化合物26)的合成
實施例19採用實施4相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δ ppm 8.881(s,1H),8.728(s,1H),8.484~8.469(dd,J ＝4.4Hz,1.6Hz,1H),8.228~8.221(m,1H),8.128~8.105(d,J ＝9.2Hz,1H),7.999~7.980(d,J ＝7.6Hz,1H),7.646~7.607(t,J ＝8.0Hz,1H),7.245~7.211(dd,J ＝9.2Hz,4.4Hz,1H),4.112(s,2H)；MS(m/e )：323.8(M＋1)。
實施例27 ：2－(3－(5－(甲磺醯基甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)咪唑並[1,2－b]噠嗪(化合物27)的合成
實施例27採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 8.776(s,1H), 8.522(s,1H),8.302~8.286(dd,J ＝4.8Hz,1.6Hz,1H),8.051~8.031(d,J ＝8.0Hz,1H),7.962~7.936(d,J ＝8.8Hz,1H),7.789~7.770(d,J ＝7.6Hz,1H),7.470~7.431(t,J ＝8.0Hz,1H),7.050~7.016(dd,J ＝9.2Hz,4.4Hz,1H),4.112(s,2H)；MS(m/e )：355.9(M＋1)。
實施例28 ：(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)－5－(2－甲氧乙氧基)苯基)甲胺(化合物28)的合成
將甲氧基溴乙烷(5.8 mmol)，5－羥基鄰苯二甲酸甲酯(5 mL)，K2 CO3 (6 mmol)和DMF(10 mL)加入反應瓶中，在60℃下反應12h。反應結束後，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機層再用水和飽和食鹽水分別洗滌2次，有機層乾燥後，蒸除溶劑，得5－甲氧基乙氧基鄰苯二甲酸甲酯，收率：93.7%。
將5－甲氧基乙氧基鄰苯二甲酸甲酯(30 mmol)溶於50 mL甲醇中，再加入NaOH(45 mmol)，在40℃下反應4h。反應結束後，減壓蒸除大部分甲醇，然後將殘留物倒入水中，並向其中滴加入與NaOH等摩爾的稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機層再用水和飽和食鹽水分別洗滌2次，有機層乾燥後，蒸除溶劑，得3－甲氧羰基－5－甲氧基乙氧基苯甲酸，收率：87.3%。
將3－甲氧羰基－5－甲氧基乙氧基苯甲酸(30 mmol)溶於20 mL SOCl2 中，再滴加兩滴DMF，回流4h。反應結束後，將SOCl2 蒸除，往殘留物中，加入大量乾燥的THF，冷卻下，往其中緩慢滴加大量的氨水，用乙酸乙酯萃取，有機層再用水和飽和食鹽水分別洗滌2次，有機層乾燥後，蒸除溶劑，得3－甲氧羰基－5－甲氧基乙氧基苯甲醯氨，收率：69.8%。
將3－甲氧羰基－5－甲氧基乙氧基苯甲醯氨(15 mmol)溶於35 mL 1,2－二氯乙烷中，並加入POCl3 (20 mmol)，回流5h。冷卻，將反應液倒入水中，分液，用乙酸乙酯萃取水層，將兩次得到的有機層合併，乾燥、濃縮，得3－甲氧基乙氧基－5－氰基苯甲酸甲酯，收率：90.5%。
將DMEDA(24 mmol)溶於60 ml無水甲苯中，在0℃左右，氮氣保護下，緩慢滴加Al(Me)3 的正己烷溶液(19 mmol)，滴加完畢後，在室溫下反應1h，並加入3－甲氧基乙氧基－5－氰基苯甲酸甲酯(17.3 mmol)，回流8h。冷卻，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機層再用水和飽和食鹽水分別洗滌2次，有機層乾燥後，蒸除溶劑，得3－甲氧基 乙氧基-5-乙醯基苯腈，收率：58.6%。
將3-甲氧基乙氧基-5-乙醯基苯腈(30mmol)溶於150mL乙醚中，在冷卻下，滴加入Br2 (31.5mmol)，滴加完畢後，在室溫下反應5h。反應液用水和飽和食鹽水分別洗滌3次，有機層乾燥後，蒸除溶劑，得3-甲氧基乙氧基-5-(2-溴乙醯基)苯腈，收率：94.2%。
將3-甲氧基乙氧基-5-(2-溴乙醯基)苯腈(15.3mmol)和3-氨基-6-氯噠嗪(18mmol)溶於100mL乙醇中，回流5h，冷卻至室溫，有大量固體析出，過濾得3-(6-氯咪唑並噠嗪-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)苯腈，收率：85.7%。
將3-(6-氯咪唑並噠嗪-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)苯腈(10mmol)溶於100mL甲醇中，並加入Pd/C(1mmol)，室溫下反應4h，過濾並蒸除溶劑，得3-(咪唑並噠嗪-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)苯腈，收率：98.9%。
將3-(咪唑並噠嗪-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)苯腈(6mmol)溶於40mL甲醇和30mL THF中，並加入Raney-Ni(0.6mmol)和1mL氨水，室溫下反應4h，過濾並蒸除溶劑，得3-(咪唑並噠嗪-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)苄胺，收率：70.2%。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δppm 3.441(s,3H),3.792(t,J =4.2Hz,2H),4.092(s,2H),4.241(t,J =4.2Hz,2H),7.034(s,1H),7.243(m,1H),7.601(s,2H),7.993(d,1H),8.438(m,1H),8.581(s,1H)；MS(m/e )：299.7(M+1)。
實施例29 ：2-(3-(2-甲氧 乙氧基)-5-(5-三氟甲基-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪(化合物29)的合成
實施例29採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δppm 3.358(s,3H),3.756(t,J =4.4Hz,2H),4.302(t,J =4.4Hz,2H),7.256(m,1H),7.567(m,1H),7.954(m,1H),8.200(m,1H),8.397(s,1H),8.567(s,1H),9.103(s,1H)；MS(m/e )：406.2(M+1)。
實施例30 ：2-(3-(2-甲氧 乙氧基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪(化合物30)的合成
實施例30採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ ppm2.7532(s,3H),3.397(s,3H),3.793(t,J =4.4Hz,2H),4.283(t,J =4.4Hz,2H),7.245(m,1H),7.489(s,1H),7.803(s,1H),8.183(m,1H),8.384(s,1H),8.653(m,1H),9.019(s,1H)；MS(m/e )：352.2(M+1)。
實施例31 ：2-(3-(5-單氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪(化合物31)的合成
實施例31採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ ppm 3.489(s,3H),3.822(t,J =4.4Hz,2H),4.305(t,J =4.4Hz,2H),4.771(s,2H),7.055(m,1H),7.667(m,1H),7.807(m,1H),7.988(m,1H),8.308(m,1H),8.323(m,1H),8.359(s,1H)；MS(m/e )：370.9(M+1)。
實施例32 ：2-(3-(2-甲氧乙氧基)-5-(5-甲氧甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪(化合物32)的合成
實施例32採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δppm 3.330(s,3H),3.487(s,3H),3.714(t,J =4.4Hz,2H),4.270(t,J =4.4Hz,2H),4.900(s,2H),7.260(dd,J1 =3.6Hz,J2 =8.8Hz,1H),7.471(s,1H),7.834(s,1H),8.155(d,J =8.8Hz,1H),8.349(s,1H),8.515(d,J =3.6Hz,1H),9.040(s,1H)；MS(m/e )：382.2(M+1)。
實施例33 ：2-(3-(5-乙氧甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪(化合物33)的合成
實施例33採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δ ppm 1.189(s,3H),3.340(s,3H),3.364(m,2H),3.716(t,J ＝4.4Hz,2H),4.271(t,J ＝4.4Hz,2H),4.881(s,2H),7.269(dd,J1 ＝3.6Hz,J2 ＝8.8Hz,1H),7.488(s,1H),7.845(s,1H),8.165(d,J ＝8.8Hz,1H),8.354(s,1H),8.525(d,J ＝3.6Hz,1H),9.034(s,1H)；MS(m/e )：396.4(M＋1)。
實施例34 ：(3－(3－咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)－5－(2－甲氧乙氧基)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲醇(化合物34)的合成
實施例34採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 3.329(s,3H),3.713(t,J ＝4.4Hz,2H),4.259(t,J ＝4.4Hz,2H),4.815(s,2H),7.251(dd,J1 ＝3.6Hz,J2 ＝8.8Hz,1H),7.469(s,1H),7.829(s,1H),8.150(d,J ＝8.8Hz,1H),8.347(s,1H),8.513(d,J ＝3.6Hz,1H),9.027(s,1H)；MS(m/e )：368.3(M＋1)。
實施例35 ：(3－(3－咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)－5－(2－甲氧乙氧基)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲酸(化合物35)的合成
實施例35採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 3.325(s,3H), 3.702(t,J ＝4.4Hz,2H),4.254(t,J ＝4.4Hz,2H),7.272(dd,J ＝4Hz,8.4Hz,1H),7.432(s,1H),7.940(s,1H),8.058(s,1H),8.160(d,J ＝8.4Hz,1H),8.536(d,J ＝4Hz,1H),9.035(s,1H)；MS(m/e )：382.3(M＋1)。
實施例36 ：(3－(3－咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)－5－(2－甲氧乙氧基)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲醯胺(化合物36)的合成
實施例36採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 3.359(s,3H),3.747(t,J ＝4.4Hz,2H),4.291(t,J ＝4.4Hz,2H),7.281(dd,J ＝4Hz,8.4Hz,1H),7.552(s,1H),7.883(s,1H),8.169(s,1H),8.420(d,J ＝8.4Hz,1H),8.540(d,J ＝4Hz,1H),9.054(s,1H)；MS(m/e )：381.3(M＋1)。
實施例37 ：(3－(3－咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)－5－(2－甲氧乙氧基)苯基)－N－(吡啶－2－)－1,2,4－噁二唑－5－甲醯胺(化合物37)的合成
實施例37採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 3.333(s,3H),3.704(t,J ＝4.4Hz,2H),4.262(t,J ＝4.4Hz,2H),5.877(m, 3H),6.451(m,1H),7.280(dd,J ＝4Hz,8.4Hz,1H),7.425(s,1H),7.952(s,1H),8.059(s,1H),8.160(d,J ＝8.4Hz,1H),8.547(d,J ＝4Hz,1H),9.047(s,1H)；MS(m/e )：458.4(M＋1)。
實施例38 ：(3－(3－咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)－5－(2－甲氧乙氧基)苯基)－N－(2,2,2－三氟乙基)－1,2,4－噁二唑－5－甲醯胺(化合物38)的合成
實施例38採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 3.362(s,3H),3.750(t,J ＝4.4Hz,2H),4.171(m,2H),4.304(t,J ＝4.4Hz,2H),7.284(dd,J ＝4Hz,8.4Hz,1H),7.571(s,1H),7.899(s,1H),8.176(d,J ＝8.4Hz,1H),8.546(d,J ＝4Hz,1H),9.066(s,1H)；MS(m/e )：463.2(M＋1)。
實施例39 ：N－(3－咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)－5－(2－甲氧乙氧基)苯基)乙醯胺(化合物39)的合成
實施例39採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δppm 1.845(m,3H),3.546 (s,3H),3.726(d,J =4.4Hz,2H),4.140(d,J =4.4Hz,2H),4.278(m,2H),7.815(s,1H),7.210(m,1H),7.546(m,2H),8.143(m,1H),8.514(m,1H),8.846(s,1H)；MS(m/e )：341.4(M+1)。
實施例40 ：N-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(化合物40)的合成
實施例40採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ ppm 3.389(s,3H),3.678(d,J =4.4Hz,2H),4.178(d,J =4.4Hz,2H),4.453(m,2H),6.843(s,1H),7.243(m,1H),7.630(m,2H),8.102(m,1H),8.513(m,1H),8.874(s,1H)；MS(m/e )：395.3(M+1)。
實施例41 ：N-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯甲基)-2-氯乙醯胺(化合物41)的合成
實施例41採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δppm 3.325(s,3H),3.689(d,J =4.4Hz,2H),4.193(m,4H),4.348(m,2H),7.813(s,1H),7.212(m,1H),7.547(m,2H),8.144(m,1H),8.511(m, 1H),8.843(s,1H)；MS(m/e )：375.2(M+1)。
實施例42： N-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯甲基)-4-氯苯甲醯胺(化合物42)的合成
實施例42採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ ppm 3.448(s,3H),3.784(d,J =4.4Hz,2H),4.238(d,J =4.4Hz,2H),4.702(m,2H),6.954(s,1H),7.084(m,1H),7.430(m,3H),7.600(s,1H),7.901(m,3H),8.304(m,2H)；MS(m/e )：438.2(M+1)。
實施例43： N-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯甲基)-3-硝基苯磺醯胺(化合物43)的合成
實施例43採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ ppm 3.447(s,3H),3.785(d,J =4.4Hz,2H),4.178(d,J =4.4Hz,2H),4.354(m,2H),5.403(m,1H),6.783(s,1H),7.105(m,1H),7.314(m,2H),7.608(m,1H),7.945(m,1H),7.600(s,1H),8.189(m,2H),8.389(m,2H),8.732(s,1H)；MS(m/e )：484.3(M+1)。
實施例44： N-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯 甲基)-4-氰基苯甲醯胺(化合物44)的合成
實施例44採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ ppm 3.410(s,3H),3.800(d,J =4.4Hz,2H),4.223(d,J =4.4Hz,2H),4.704(m,2H),7.083(m,2H),7.492(s,1H),7.600(s,1H),7.763(m,2H),7.845(m,1H),7.904(m,1H),8.154(m,1H),8.304(m,2H)；MS(m/e )：428.4(M+1)。
實施例45： N-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯甲基)-3-溴苯甲醯胺(化合物45)的合成
實施例45採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δppm 3.454(s,3H),3.783(d,J =4.4Hz,2H),4.225(d,J =4.4Hz,2H),4.674(m,2H),6.945(s,1H),7.083(m,1H),7.324(m,1H),7.483(s,1H),7.587(s,1H),7.613(m,1H),7.735(m,1H),8.034(m,2H),8.225(s,1H),8.300(m,1H)；MS(m/e )：482.3(M+1)。
實施例46： N-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯甲基)-4-氟苯磺醯胺(化合物46)的合成
實施例46採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δppm 3.456(s,3H),3.800(d,J =4.4Hz,2H),4.206(m,4H),5.034(m,1H),6.800(s,1H),7.107(m,1H),7.203(m,2H),7.453(m,2H),7.904(m,3H),8.200(s,1H),8.367(m,1H)；MS(m/e )：457.3(M+1)。
實施例47： N-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯甲基)-3-氯苯磺醯胺(化合物47)的合成
實施例47採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δppm 3.453(s,3H),3.782(d,J =4.4Hz,2H),4.187(d,J =4.4Hz,2H),4.213(m,2H),5.934(m,1H),6.800(s,1H),7.083(m,1H),7.425(m,2H),7.500(m,1H),7.760(m,1H),7.900(m,1H),7.968(m,1H),8.200(s,1H),8.324(m,1H)；MS(m/e )：473.9(M+1)。
實施例48： N-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯甲基)-4-甲基苯磺醯胺(化合物48)的合成
實施例48採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ ppm 2.400(s,3H),3.456(s,3H),3.753(d,J =4.4Hz,2H),4.134(m,4H),5.532(m,1H),6.800(s,1H),7.086(m,1H),7.300(m,2H),7.400(s,1H),7.805(m,2H),7.913(m,1H),8.200(s,1H),8.315(m,1H)；MS(m/e )：453.4(M+1)。
實施例49： N-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯甲基)-2-氟苯磺醯胺(化合物49)的合成(化合物40)的合成
實施例49採用實施例28相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δppm 3.478(s,3H),3.782(d,J =4.4Hz,2H),4.187(d,J =4.4Hz,2H),4.232(m,2H),6.800(s,1H),7.058(m,1H),7.160(m,1H),7.287(m,1H),7.400(m,2H),7.545(m,1H),7.964(m,2H),8.200(s,1H),8.342(m,1H)；MS(m/e )：457.4(M+1)。
實施例50： N-(2-二乙氨基)乙基)-2-(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)乙醯胺(化合物50)的合成
實施例50採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δppm 1.007(m,6H),1.244(m,2H),2.607(m,4H),3.241(m,2H),4.086(s,2H),7.280(dd,1H,J =8Hz,J =8.4Hz),7.674(t,1H,J =8Hz),7.984(d,1H,J =8Hz),8.177(d,1H,J =8.4Hz),8.263(d,1H,J =8Hz),8.540(dd,1H,J 1 =J 2 =8Hz),8.742(s,1H),9.014(s,1H)；MS(m/e )：420.3(M+1)。
實施例51： N-丁基-2-(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)乙醯胺(化合物51)的合成
實施例51採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ 0.898(t,3H,J =7.2Hz),1.338(m,2H),1.443(m,2H),3.125(m,2H),4.050(s,2H),7.280(dd,1H,J =8Hz,J =8.4Hz),7.674(t,1H,J =8Hz),7.984(d,1H,J =8Hz),8.177(d,1H,J =8.4Hz),8.263(d,1H,J =8Hz),8.540(dd,1H,J 1 =J 2 =8Hz),8.742(s,1H),9.014(s,1H)；MS(m/e )：377.3(M+1)。
實施例52： 2－(3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)－N－－(((S)－四氫呋喃－2－)甲基)乙醯胺(化合物52)的合成
實施例52採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 1.844(m,4H,),3.209(m,3H),3.651(m,2H),4.105(s,2H),7.279(dd,1H,J ＝8Hz,J ＝8.4Hz),7.670(t,1H,J ＝8Hz),7.984(d,1H,J ＝8Hz),8.176(d,1H,J ＝8.4Hz),8.260(d,1H,J ＝8Hz),8.538(dd,1H,J 1 ＝J 2 ＝8Hz),8.741(s,1H),9.011(s,1H)；MS(m/e )：350.2(M＋1)。
實施例53： N－環戊基－2－(3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)乙醯胺(化合物53)的合成
實施例53採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 1.491(m,4H),1.658(m,2H),1.821(m,2H),4.031(m,1H),4.067(s,2H),7.279(dd,1H,J ＝8Hz,J ＝8.4Hz),7.669(t,1H,J ＝8Hz),7.983(d,1H,J ＝8Hz),8.186(d,1H,J ＝8.4Hz),8.263(d,1H,J ＝8Hz),8.540(dd,1H,J 1 ＝J 2 ＝8Hz),8.731(s,1H),9.018(s,1H)；MS(m/e )：389.3(M＋1)。
實施例54： 2－(3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)－N－(2－甲氧乙氧基)乙醯胺(化合物54)的合成
實施例54採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz )：δppm 3.423(s,3H),3.572(m,4H),4.020(s,2H),7.100(dd,1H,J ＝8Hz,J ＝8.4Hz),7.629(t,1H,J ＝8Hz),8.004(d,1H,J ＝8Hz),8.110(d,1H,J ＝8.4Hz),379.2(M＋1)。
實施例55： 2－(3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)－1－嗎啉基乙基酮(化合物55)的合成
實施例55採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－dd ,400 MHz)：δppm 3.594(m,8H),4.443(s,2H),7.266(dd,1H,J ＝8Hz,J ＝8.4Hz),7.668(t,1H,J ＝8Hz),7.979(d,1H,J ＝8Hz),8.170(d,1H,J ＝8.4Hz),8.254 (d,1H,J ＝8Hz),8.526(dd,1H,J 1 ＝J 2 ＝8Hz),8.736(s,1H),8.991(s,1H)；MS(m/e )：391.4(M＋1)。
實施例56： N－環丙基－2－(3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)乙醯胺(化合物56)的合成
實施例56採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－dd ,400 MHz)：δppm 0.631(m,2H),0.864(m,2H),2.820(m,1H),3.986(s,2H),7.100(dd,1H,J ＝8Hz,J ＝8.4Hz),7.636(t,1H,J ＝8Hz),8.014(d,1H,J ＝8Hz),8.077(d,1H,J ＝8.4Hz),8.213(d,1H,J ＝8Hz),8.351(dd,1H,J 1 ＝J 2 ＝8Hz),8.396(s,1H),8.680(s,1H)；MS(m/e )：361.2(M＋1)。
實施例57： 3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－N－(2－嗎啉乙基)－1,2,4－噁二唑－5－甲醯胺(化合物57)的合成
實施例57採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CD3 Cl3 ,400 MHz)：δ ppm 8.769(t,J ＝1.6Hz,1H),8.406(s,1H),8.354(dd,J ＝1.6－4.4Hz,1H),8.199(dt,J ＝1.2－7.6Hz,1H),8.143(dt,J ＝1.2－7.6Hz,1H),8.016(m, 1H),7.644(t,J =8Hz,1H),7.099(dd,J =4.4Hz,1H),3.811(t,J =4.4Hz,4H),3.656(dd,J =6-12Hz,2H),2.682(t,J =6Hz,2H),2.577(m,4H)；MS(m/e )：420(M+1)。
實施例58： N-乙基-3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(化合物58)的合成
實施例58採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δppm 9.020(d,J=0.8Hz,1H),8.820(dd,J=1.2,1.6Hz,1H),8.550(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.300(m,1H),8.186(m,1H),8.063(m,1H),7.712(m,1H),7.290(dd,J=4.8,9.6Hz,1H),3.323(m,2H),1.180(t,J=7.2Hz,3H)；MS(m/e )：335.3(M+1)。
實施例59： N-環戊基-3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(化合物59)的合成
實施例59採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δppm 8.737(s,1H),8.409(s,1H),8.350(d,J=4.4Hz,1H),8.180(d,J=8.4Hz,1H),8.136(d,J=7.2Hz,1H),8.016(d,J=8.8Hz,1H),7.626(t,J=8.0Hz,1H),7.098(dd,J=4.4,9.6Hz,1H),1.802(m,2H),1.674(m,6H)；MS(m/e )：375.4(M+1)。
實施例60： (3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-)(嗎啉)甲基酮(化合物60)的合成
實施例60採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δppm 8.717(t,J=1.6Hz,1H),8.400(s,1H),8.347(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),8.228(m,1H),8.136(m,1H),7.996(m,1H),7.639(t,J=7.6Hz,1H),7.096(dd,J=4.4,9.2Hz,1H),3.983(m,2H),3.899(m,4H),3.828(m,2H)；MS(m/e )：377.3(M+1)。
實施例61： 3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-N-(2-甲氧乙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(化合物61)的合成
實施例61採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δppm 8.746(t,J=1.6Hz,1H),8.420(s,1H),8.355(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),8.189(m,1H),8.154(m,1H),8.021(dd,J=1.6,9.2Hz,1H),7.639(t,J=8.0Hz,1H),7.107(dd,J=4.8,9.6Hz,1H),3.747(dd,J=4.8,10.4Hz,2H),3.639(t,J=5.6Hz,2H),3.467(s,3H)；MS(m/e )：365.3(M+1)。
實施例62： N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(化合物62)的合成
實施例62採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δppm 8.774(s,1H),8.665(s,1H),8.478(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),8.218(d,J＝8.0Hz,1H),8.155(d,J＝8.0Hz,1H),8.058(m,1H),7.676(t,J＝8.0Hz,1H),7.280(dd,J＝4.0,8.8Hz,1H),3.666(t,J＝6.4Hz,2H),2.790(t,J＝6.4Hz,2H),2.472(s,6H)；MS(m/e )：378.4(M＋1)。
實施例63： (4－乙基呱嗪－1－)(3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲基酮(化合物63)的合成
實施例63採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δ ppm 9.034(s,1H),8.757(t,J＝1.6Hz,1H),8.549(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.315(m,1H),8.157(m,1H),8.046(m,1H),7.712(t,J＝8.0Hz,1H),7.290(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),3.741(m,4H),2.487(m,4H),2.398(dd,J＝7.2,14Hz,2H),2.091(s,3H)；MS(m/e )：404.4(M＋1)。
實施例64： 3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－N－(噻吩－2－甲基)－1,2,4－噁二唑－5－甲醯胺(化合物64)的合成
實施例64採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δppm 8.703(s,1H),8.388 (s,1H),8.344(m,1H),8.186(d,J＝8.0Hz,1H),8.113(d,J＝8.0Hz,1H),8.007(d,J＝8.4Hz,1H),7.611(t,J＝8.0Hz,1H),7.336(d,J＝5.6Hz,1H),7.154(d,J＝3.6Hz,1H),7.084(dd,J＝4.4，8.8Hz,1H),7.040(dd,J＝3.6,5.2Hz,1H),4.914(d,J＝5.2Hz,2H)；MS(m/e )：403.4(M＋1)。
實施例65： N－(2－羥基乙基)－3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－甲醯胺(化合物65)的合成
實施例65採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz )：δppm 9.034(s,1H),8.757(s,1H),8.549(s,1H),8.315(s,1H),8.157(s,1H),8.046(s,1H),7.712(s,1H),7.290(s,1H),3.625(m,2H),3.380(m,2H)；MS(m/e )：351.3(M＋1)。
實施例66： 3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－N,N－二甲基－1,2,4－噁二唑－5－甲醯胺(化合物66)的合成
實施例66採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 9.100(s,1H),8.757(s,1H),8.549(s,1H),8.315(s,1H),8.157(s,1H),8.046(s,1H),7.712(s,1H),7.290(s,1H),3.100(s,3H),3.281(s,3H)；MS(m/e )：335.3(M＋1)。
實施例67： (3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)吡咯－1－甲基酮(化合物67)的合成
實施例60採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 9.034(s,1H),8.757(s,1H),8.549(s,1H),8.315(s,1H),8.157(s,1H),8.046(s,1H),7.712(s,1H),7.290(s,1H),3.952(m,2H),3.590(m，2H),1.967(m，4H)；MS(m/e )：361.1(M＋1)。
實施例68： 3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－N－甲基－1,2,4－噁二唑－5－甲醯胺(化合物68)的合成
實施例68採用實施例1相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 9.034(s,1H),8.757(s,1H),8.549(s,1H),8.315(s,1H),8.157(s,1H),8.046(s,1H),7.712(s,1H),7.290(s,1H),2.875(s,3H)；MS(m/e )：321.3(M＋1)。
實施例69： 2－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯氨基)－N－甲基－煙醯胺(化合物69)的合成
3－乙醯苯甲腈(1 mmol)溶於乙醚(15 mL)溶液中，冰水浴冷卻到0℃後，將溴水(1 mmol)慢慢滴加到反應溶液中。滴加完成後，反應液在室溫下攪拌4小時。反應完全後，加水，混合液用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到粗產物直接用於下一步反應。
將溴代3－乙醯苯甲腈和6－氯－3－氨基呱啶(1 mmol)加到乙醇中回流過夜。反應完成後，將反應液冷卻到室溫，析出沈澱濾出後得到含氯咪唑並噠嗪化合物，收率52.8%。
將化合物咪唑並噠嗪(1 mmol)溶於DMF和THF(10 mL/10 m L)的混合溶劑中，完全溶解後加入鈀碳(20 mg)，裝上氫氣球，室溫下攪拌6小時。反應完全後，將溶劑蒸乾，得到化合物脫氯咪唑並噠嗪化合物，收率88.5%。
6 mol/L NaOH(2 mL)溶液加入脫氯咪唑並噠嗪化合物(1 mmol)的乙醇溶液中，加熱回流2小時。反應完全後，加水，稀鹽酸調pH到酸性，析出沈澱濾出後乾燥，得到酸類化合物，收率60%。
將酸類化合物(1mmol)、DPPA(3mmol)和三乙胺(3mmol)的甲苯溶液加熱回流4小時後，加入叔丁醇，繼續回流過夜。反應完成後冷卻到室溫，加水，混合液用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，用稀鹽酸、飽和食鹽水以及碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到粗產物用矽膠柱純化，收率38.5%。
將上述化合物(1mmol)和三氟乙酸(4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在35℃攪拌過夜。反應完全後，加入1mol/L NaOH溶液(4mL)，調pH至鹼性，混合液用乙酸乙酯萃取。有機相合併後用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到氨基化合物，收率75%。
將氨基化合物化合物(1mmol)、2-chloronicotinamide(1.2mmol)以及對甲苯磺酸(1.2mmol)的正丁醇溶液加熱至160℃，攪拌過夜。反應完成後，加水，混合液用乙酸乙酯萃取。有機相合併後用飽和食鹽水洗滌，濃縮後的粗產物層析純化，得到化合物69，收率31%。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δppm 11.287(s,1H),8.854(s,1H),8.506(dd,J =2,4.4Hz,1H),8.363(dd,J =1.6,4.8Hz,1H),8.227(t,J =2Hz,1H),8.163(m,2H),7.859(dd,J=1.2,4Hz,1H),7.650(d,J =8.0Hz,1H),7.394(t,J =8.0Hz,1H),7.242(dd,J =4.4,9.2Hz,1H),6.871(dd,J =4.8,8.0Hz,1H)；MS(m/e )：331.3(M+1)。
實施例70： (2-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯氨基)吡啶-3-)-(吡咯-1)-甲基酮(化合物70)的合成
實施例70採用實施例69相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δppm 8.544(s,1H),8.264(m,1H),8.146(s,1H),8.029(d,J＝9.2Hz,1H),7.765(m,1H),7.663(d,J＝6.8Hz,1H),7.572(m,1H),7.418(t,J＝8Hz,1H),7.263(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),6.944(s,1H),6.907(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),3.619(m,2H),3.552(m,2H),1.952(m,4H)；MS(m/e )：385.4(M＋1)
實施例71： N－(2－羥乙基)－2－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯氨基)煙醯胺(化合物71)的合成
實施例71採用實施例69相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δppm 8.541(s,1H),8.447(dd,J＝1.2,4.4Hz,1H),8.318(m,2H),8.056(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),8.016(d,J＝9.6Hz,1H),8.687(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.640(d,J＝7.6Hz,1H),7.422(t,J＝8.0 Hz,1H),7.253(dd,J＝4.4,9.2 Hz,1H),6.943(s,1H),6.851(dd,J＝4.4,7.6 Hz,1H),3.764(t,J＝6 Hz,2H),3.554(t,J＝6 Hz,2H)；MS(m/e )：375.4(M＋1)
實施例72： 2-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯氨基)煙酸乙酯(化合物72)的合成
實施例72採用實施例69相似方法合成。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δppm 10.261(s,1H),8.872(d,J=4Hz,1H),8.484(m,2H),8.307(m,2H),8.149(d,J=9.2Hz,1H),7.864(d,J=8.0Hz,1H),7.728(d,J=8.0Hz,1H),7.430(t,J=8.4Hz,1H),7.248(dd,J=4.8,9.2Hz,1H),6.937(dd,J=4.4,8.0Hz,1H),4.414(m,2H),1.384(t,J=6.8Hz,3H)；MS(m/e )：360.3(M+1)
實施例73： N-環丙基-2-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯氨基)煙醯胺(化合物73)的合成
實施例73採用實施例69相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δppm 8.545(s,1H),8.456(d,J=4.4Hz,1H),8.322(m,2H),8.030(dd,J=0.8,8.8Hz,1H),7.981(m,1H),7.667(m,2H),7.429(t,J=8.0Hz,1H),7.248(m,1H),6.943(s,1H),6.826(m,1H),2.892(m,1H),0.901(m,2H),0.682(m,2H)；MS(m/e )：371.4(M+1)
實施例74： (2-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯氨基)吡啶-3-)(嗎 啉)甲基酮(化合物74)的合成
實施例74採用實施例69相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δppm 8.539(s,1H),8.452(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),8.273(dd,J=2,4.8Hz,1H),8.112(m,1H),8.024(m,1H),7.666(m,2H),7.555(m,1H),7.420(t,J=8.4Hz,1H),7.263(dd,J=4.4,9.2Hz,1H),6.937(m,2H),3.704(m,4H),3.633(m,4H)；MS(m/e )：401.4(M+1)
實施例75： N-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(5-(嗎啉甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)甲磺醯胺(化合物75)的合成
將3-甲氧羰基-5-硝基苯甲酸(44mmol)，SOCl2 (40mL)和DMF(1mL)加入反應瓶中，加熱回流2h。減壓蒸除 SOCl2 ，殘留物溶解在CH2 Cl2 (80 mL)中，冰浴冷卻，再慢慢滴加氨水(15 mL)，加完後攪拌5 min。抽濾，得3－氨甲醯基－5－硝基苯甲酸甲酯，收率：85%。
將3－氨甲醯基－5－硝基苯甲酸甲酯(30 mmol)溶於100 mL 1,2－二氯乙烷中，再加入POCl3 (33 mmol)，此反應液加熱回流3h。冷卻，反應液倒入水中，分出有機層，依次用飽和NaHCO3 溶液、飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮後得3－氰基－5－硝基苯甲酸甲酯，收率：90%。
將3－氰基－5－硝基苯甲酸甲酯(25 mmol)溶於200 mL甲醇和100 mL四氫呋喃中，再加入10% Pd/C(0.9 g)，室溫氫化反應4h。抽濾，濾液濃縮後得3－氨基－5－氰基苯甲酸甲酯，收率：95%。
將3－氨基－5－氰基苯甲酸甲酯(10 mmol)、CH3 SO2 Cl(40 mmol)、吡啶(50 mmol)和DMAP(1 mmol)溶於150 mLCH2 Cl2 中，加熱回流4h。冷卻，反應液倒入稀鹽酸中，分出有機層，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮後經柱層析純化得3－氰基－5－甲磺醯胺基苯甲酸甲酯，收率：70%。
將N,N’－二甲基乙二胺(4.4 mmol)和甲苯(60 mL)加入反應瓶中，冰浴冷卻，並在N2 保護下慢慢加入Al(CH3 )3 (20 mmol)，加完後室溫攪拌2h。冰浴冷卻，再加入3－氰基－5－甲磺醯胺基苯甲酸甲酯(4 mmol)，加熱回流12h。冷卻，反應液慢慢倒入稀鹽酸中，EtOAc萃取數次，合併有機層，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮後 得N－(3－乙醯基－5－氰基苯基)甲磺醯胺，收率：35%。
將N－(3－乙醯基－5－氰基苯基)甲磺醯胺(1 mmol)溶於50 mL Et2 O中，再慢慢滴加Br2 (1.2 mmol)，加完後攪拌1.5h。反應液依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮後得N－(3－(2－溴乙醯基)－5－氰基苯基)甲磺醯胺，收率：85%。
將N－(3－(2－溴乙醯基)－5－氰基苯基)甲磺醯胺(0.8 mmol)、3－氨基－6－氯噠嗪(0.8 mmol)溶於8 mL EtOH中，加熱回流4h。冷卻，抽濾，得N－(3－(6－氯咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)－5－氰基苯基)甲磺醯胺，收率：50%。
將N－(3－(6－氯咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)－5－氰基苯基)甲磺醯胺(0.3 mmol)溶於25 mL四氫呋喃中，再加入10% Pd/C(20 mg)，室溫氫化反應4h。抽濾，濾液濃縮後得N－(3－氰基－5－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)甲磺醯胺，收率：95%。
將N－(3－氰基－5－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)甲磺醯胺(0.25 mmol)、鹽酸羥胺(0.75 mmol)和三乙胺(1 mmol)溶於12 mL EtOH中，加熱回流4h。減壓蒸除溶劑，殘留物溶解在四氫呋喃(12 mL)中，再加入(ClCH2 CO)2 O(0.75 mmol)和三乙胺(1 mmol)，室溫攪拌1h，然後加熱回流8h。減壓蒸除溶劑，殘留物中加入水，EtOAc萃取數次，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮後經柱層析純化得N－(3－(5－氯甲基－1,2,4－噁二唑－3－)－5－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)甲磺醯胺，收率：90%。
將N－(3－(5－氯甲基－1,2,4－噁二唑－3－)－5－(咪唑並[1,2－b]噠 嗪－2－)苯基)甲磺醯胺(0.1 mmol)、嗎啉(0.4 mmol)和K2 CO3 (0.2 mmol)溶於2 mL DMF中，80℃攪拌1.5h。冷卻，反應液倒入水中，CH2 Cl2 萃取數次，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮後經柱層析純化得N－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)－5－(5－(嗎啉－4－甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)甲磺醯胺，收率：60%。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δ ppm 8.933(s,1H),8.547(d,J ＝4.4 Hz,1H),8.334(s,1H),8.204(d,J ＝10.0 Hz,1H),8.075(s,1H),7.862(s,1H),7.295(dd,J 1 ＝9.2 Hz,J 2 ＝4.4 Hz,1H),4.015(s,2H),3.634(t,J ＝4.4 Hz,4H),3.043(s,3H),2.591(t,J ＝4.4 Hz,4H)；MS(m/e )：456.3(M＋1)
實施例76： N－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)－5－(5－(呱啶－1－甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)甲磺醯胺(化合物76)的合成
實施例76採用實施例75相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δ 8.959(s,1H),8.551(m,1H),8.386(s,1H),8.207(d,J ＝9.2 Hz,1H),8.125(s,1H),7.888(s,1H),7.302(dd,J 1 ＝9.6 Hz,J 2 ＝4.8 Hz,1H),3.958(s,2H),3.089(s,3H),2.528(m,4H),1.555(m,4H),1.393(m,2H)；MS(m/e )：454.3(M＋1)
實施例77： N－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)－5－(5－((2－甲氧乙氨基)甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)甲磺醯胺(化合物77)的合成
實施例77採用實施例75相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 10.178(s,1H),9.002(s,1H),8.587(m,1H),8.451(s,1H),8.246(d,J ＝9.2 Hz,1H),8.163(s,1H),7.930(s,1H),7.341(dd,J 1 ＝9.2 Hz,J 2 ＝4.4 Hz,1H),4.192(s,2H),3.491(t,J ＝5.6 Hz,2H),3.295(s,3H),3.142(s,3H),2.866(t,J ＝5.6 Hz,2H)；MS(m/e )：444.3(M＋1)
實施例78： N－(3－(5－((2－(二甲氨基)乙氨基)甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)－5－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－基)苯基)甲磺醯胺(化合物78)的合成
實施例78採用實施例75相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δ 8.971(s,1H),8.557(m,1H),8.416(s,1H),8.211(d,J ＝9.2 Hz,1H),8.117(s,1H),7.898(s,1H),7.308(dd,J 1 ＝9.2 Hz,J 2 ＝5.2 Hz,1H),4.175(s,2H),3.107(s,3H),2.855(m,2H),2.789(m,2H),2.488(s,6H)；MS(m/e )：457.3(M＋1)
實施例79： N－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)－5－(5－(呱嗪－1－甲基)－1,2,4－噁二唑－3－)苯基)甲磺醯胺(化合物79)的合成
實施例79採用實施例75相似方法合成。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δppm 8.949(s,1H),8.547(m,1H),8.337(s,1H),8.203(d,J =8.8Hz,1H),8.100(s,1H),7.875(s,1H),7.297(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),3.973(s,2H),3.080(s,3H),2.760(m,4H),2.511(m,4H)；MS(m/e )：455.3(M+1)
實施例80： N-(3-(5-氨甲基-1,2,4-噁二唑-3-)-5-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)甲磺醯胺(化合物80)的合成
實施例80採用實施例75相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δppm 8.540(s,1H),8.382(m,1H),8.351(s,1H),7.956(d,J =9.2Hz,1H),7.908(m,2H),7.203(dd,J 1 =9.2Hz,J 2 =4.4Hz,1H),4.124(s,2H),3.007(s,3H)；MS(m/e )：386.3(M+1)
實施例81： 2-(3-(呱嗪-1-甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)-苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪(化合物81)的合成
實施例81採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δppm 9.211(s,1H),8.777(s,1H),8.695-8.710(m,1H),8.313(t,J =9.6Hz,1H),8.082(d,J =8.4Hz,1H),7.740(t,J =7.8Hz,1H),7.457-7.491(m,1H),4.433(s,1H),3.244(bro s,4H),3.164(bro s,4H)；MS(m/e )：362.3(M+1)。
實施例82： N1-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)-1,2-乙二胺(化合物82)的合成
實施例82採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δppm 8.749(t,J =1.8Hz,1H),8.705(s,1H),8.514-8.529(m,1H),8.180-8.206(m,1H),8.110-8.137(m,1H),8.071-8.100(m,1H),7.678(t,J =7.8Hz,1H),7.324-7.358(m,1H),4.369(s,2H),3.191(bro s,2H),1.306(bro s,2H)；MS(m/e )：336.2(M+1)
實施例83： N1-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)-N2,N2-二甲基-1,2-乙二胺(化合物83)的合成
實施例83採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δppm 8.782(t,J =1.6Hz,1H),8.696(s,1H),8.509-8.524(m,1H),8.207-8.234(m,1H),8.114-8.140(m,1H),8.075-8.104(m,1H),7.699(t,J =7.8Hz,1H),7.312-7.346(m,1H),4.275(s,2H),3.307-3.339(m,2H),3.164-3.192(m,2H),2.983(s,6H)；MS(m/e )：364.2(M+1)
實施例84： 2-(3-(5-(嗎啉甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪(化合物84)的合成
實施例84採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δppm 8.686(t,J =1.4Hz,1H),8.397(s,1H),8.320-8.335(m,1H),8.192-8.219(m,1H),8.097-8.124(m,1H),7.977-8.002(m,1H),7.607(t,J =7.8Hz,1H),7.056-7.089(m,1H),3.953(s,2H),3.801(t,J =4.8Hz,1H),2.705(t,J =4.6Hz,1H)；MS(m/e )：363.2(M+1)
實施例85： 2,2,2-三氟-N-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)乙醯胺(化合物85)的合成
實施例85採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δppm 10.447(bro s,1H),9.001(s,1H),8.732(t,J =1.6Hz,1H),8.545-8.530(m,1H),8.282-8.256(m,1H),8.202-8.174(m,1H),8.000-7.974(m,1H),7.682(t,J =7.6Hz,1H),7.295-7.260(m,1H),4.878(d,J ＝4.0 Hz,2H)；MS(m/e )：389.2(M＋1)
實施例86： 2－((3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲氨基)－2－草酸乙酯(化合物86)的合成
實施例86採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ ppm 8.654(t,J ＝1.4 Hz,1H),8.386(s,1H),8.332－8.317(m,1H),8.195－8.172(m,1H),8.078－8.055(m,1H),8.012－7.987(m,1H),7.596(t,J ＝7.8 Hz,1H),7.091－7.057(m,1H),4.900(d,J ＝6.0 Hz,2H),4.453－4.400(m,2H),1.428(t,J ＝7.0 Hz,3H)；MS(m/e )：393.2(M＋1)
實施例87： N－((3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲基)－2－甲氧乙醯胺(化合物87)的合成
實施例87採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)：δppm 8.995(s,1H),8.727(t,J ＝1.6 Hz,1H),8.543－8.528(m,1H),8.271－8.245(m,1H),8.197－8.171(m,1H),7.994－7.968(m,1H),7.672(t,J ＝7.8 Hz,1H),7.294－7.259(m,1H),4.701(d,J ＝6.0 Hz,2H),3.955(s,2H),3.389(s,3H)；MS(m/e )：365.2(M＋1)
實施例88： N－((3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲基)環戊甲醯胺(化合物88)的合成
實施例88採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δppm 8.647(t,J ＝1.4 Hz,1H),8.370(s,1H),8.329－8.314(m,1H),8.177－8.150(m,1H),8.065－8.040(m,1H),8.006－7.980(m,1H),7.585(t,J ＝7.8 Hz,1H),7.089－7.055(m,1H),6.548(bro s,1H),4.809(d,J ＝5.2 Hz,2H),2.771－2.690(m,1H),1.973－1.592(m,8H)；MS(m/e )：389.2(M＋1)
實施例89： 3－((3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲氨基)－3－氧代丙酸乙酯(化合物89)的合成
實施例89採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δppm 8.654(s,1H),8.390(s,1H),8.337－8.322(m,1H),8.192(d,J ＝7.6 Hz,1H),8.118(bro s,1H),8.077(d,J ＝8.0 Hz,1H),8.002(d,J ＝9.6 Hz,1H),8.192(t,J ＝7.8 Hz,1H),7.096－7.061(m,1H),4.855(d,J ＝5.6 Hz,2H),4.248－4.301(m,2H),3.487(s,2H),1.337(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(m/e )：407.2(M＋1)
實施例90： N－((3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲基)環丙基甲醯胺(化合物90)的合成
實施例90採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δppm 8.691(s,1H),8.397(s,1H),8.337(d,J ＝4.4 Hz,1H),8.193(d,J ＝7.6 Hz,1H),8.092(d,J ＝8.0 Hz,1H),8.008(d,J ＝9.2 Hz,1H),7.610(t,J ＝8.0 Hz,1H),7.101－7.067(m,1H),4.849(d,J ＝5.6 Hz,2H),1.608－1.557(m,1H),1.113－1.075(m,2H),0.897－0.849(m,2H)；MS(m/e )：361.2(M＋1)
實施例91： N－((3－(3－(咪唑並[1,2－b]噠嗪－2－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲基)異丁醯胺(化合物91)的合成
實施例91採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δppm 8.653(t,J ＝1.6 Hz,1H),8.373(s,1H),8.311－8.327(m,1H),8.169－8.196(m,1H),8.052－8.078(m,1H),7.969－7.996(m,1H),7.594(t,J ＝8.0 Hz,1H),7.050－7.083(m,1H),6.198(bro s,1H),4.798(d,J ＝5.2 Hz,2H),2.511－2.564(m,1H),1.259(d,J ＝7.2 Hz,1H)；MS(m/e )：363.2(M＋1)
實施例92： 3-((3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苄氨基)甲基)苯甲腈(化合物92)的合成
實施例92採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δppm 8.566(s,1H),8.445(d,J =2.4Hz,1H),7.946~8.425(m,3H),7.225~7.839(m,5H),6.105~6.132(t,1H),5.600(m,1H),4.090(s,2H)，4.079(s,2H)；MS(m/e )：340(M+1)。
實施例93： N-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯甲基)-4-氯苯甲醯胺(化合物93)的合成
實施例93採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δppm 8.535(s,1H),8.430~8.415(q,J1 =4.6Hz,J2 =1.6Hz,1H),7.980~7.960(t,J =6.0Hz,2H),7.888(d,J =8.4Hz,2H),7.494~7.428(m,4H),7.393(d,J =7.2Hz,1H),7.248(m,1H),4.658(s,2H)；MS(m/e )：363(M+1)。
實施例94： N-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯甲基)-2-甲氧乙醯胺(化合物94)的合成
實施例94採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δppm 8.510(s,1H),8.413(s,1H),7.986~7.866(m,3H),7.413(m,3H),4.503(s,2H),3.971(s,2H),3.429(s,3H)；MS(m/e )：297(M+1)。
實施例95： N-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯甲基)-3-氰基苯磺醯胺(化合物95)的合成
實施例95採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δppm 8.4580(s,1H),8.456(s,1H),7.982~8.012(m,3H),7.700~7.715(m,3H),7.534~7.563(t,1H),7.215~7.309(m,3H),4.257(s,2H)；MS(m/e )：390(M+1)。
實施例96： 1-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯甲基)-3-(噻吩-2-甲基)脲(化合物96)的合成
實施例96採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δppm 8.497(s,1H),8.432(d,J =3.2Hz,1H),7.998(d,J =9.2Hz,1H),7.886(s,1H),7.975(d,J =7.6Hz,2H),7.417(t,1H),7.319(d,J =7.6Hz,1H),7.249(m,2H)，6.960(s,1H),6.925(t,J =5.2Hz,1H),4.523(s,2H),4.423(s,2H)；MS(m/e )：364(M+1)。
實施例97： 3-溴-N-((3-(2-甲基咪唑並[2,1-b]噻唑-6-)苯基)甲基)苯甲醯胺(化合物97)的合成
實施例97採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δppm 7.949(s,1H),7.819(s,1H),7.640(m,4H),7.359(t,J ＝10.0Hz,1H),7.265(m,2H),7.128(s,1H),4.645(d,J ＝7.6Hz,2H),2.414(s,3H)；MS(m/e )：427(M＋1)。
實施例98： 4－氯－N－((3－(2－甲基咪唑並[2,1－b]噻唑－6－)苯基)甲基)苯甲醯胺(化合物98)的合成
實施例98採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δppm 7.835(s,1H),7.726(m,3H),7 .640(s,1H),7.388(m,3H),7.270(bs,1H),7.143(d,J ＝1.6Hz,1H),4.670(d,J ＝6.4Hz,2H),2.430(s,3H)；MS(m/e )：383(M＋1)。
實施例99： N－((3－(2－甲基咪唑並[2,1－b]噻唑－6－)苯基)甲基)丁醯胺(化合物99)的合成
實施例99採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δppm 7.738(S ,1H),7.670(d,J ＝7.8Hz,1H),7.616(s,1H),7.337(t,J ＝7.8Hz,1H),7.180(d,J ＝8.0Hz,1H),7.133(s,1H),4.464(d,J ＝6.4Hz, 2H),2.419(s,3H)，2.192(t,J =8.0Hz,2H),1.689(m,2H),0.951(t,J =7.8Hz,2H)；MS(m/e )：314(M+1)。
實施例100： N-((3-(2-甲基咪唑並[2,1-b]噻唑-6-)苯基)甲基)環丙基甲醯胺(化合物100)的合成
實施例100採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δppm 7.773(s,1H),7.684(d,J =8.0Hz,1H),7.634(s,1H),7.353(t,J =8.0Hz,1H),7.207(d,J =8.0Hz,1H),7.142(s,1H),4.492(d,J =6.4Hz,2H),2.427(s,3H)，1.355(m,1H),1.013(m,2H),0.755(m,2H)；MS(m/e )：312(M+1)。
實施例101： N-((3-(3-(2-甲基咪唑並[2,1-b]噻唑-6-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)(4-甲磺醯基)苯基)甲胺(化合物101)的合成
實施例101採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHZ)：δppm 8.447(s,1H),7.943-7.995(m,2H),7.896(d,J =8.4Hz,2H),7.711(s,1H),7.851(d,J =8.4Hz,2H),7.486(t,J =7.6-8.0Hz,1H),7.153(s,1H),4.123(s,2H),4.017(s,2H),3.017(s,3H),2.418(s,3H)；MS(m/e )：480(M+1)。
實施例102： 2-甲氧基-N-((3-(3-(2-甲基咪唑並[2,1-b]噻唑 －6－)苯基)－1,2,4－噁二唑－5－)甲基)乙胺(化合物102)的合成
實施例102採用實施例4相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHZ)：δppm 8.444(s,1H),7.730(s,1H),7.954－8.019(m,2H),7.715(s,1H),7.477(t,J ＝7.6－8.0Hz,1H),7.137(s,1H),4.158(s,2H),3.540(t,J ＝5.2,2H),3.364(s,3H),2.972(t,J ＝4.8,2H),2.413(s,3H)；MS(m/e )：370(M＋1)
實施例103： N－((3－(H－咪唑並[1,2－a]吡啶－2－)苯基)甲基)－2－甲氧乙醯胺(化合物103)的合成
實施例103採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz)：δppm 8.118(d,J ＝6.6Hz,1H),7.806~7.902(m,3H),7.681(d,J ＝9.3Hz,1H),7.387(t,J ＝15.3－7.5 Hz,1H),7.253(s,1H),7.183(t,J ＝15.6－7.8 Hz,1H),6.785(t,J ＝13.8－5.7 Hz,1H),4.544(d,J ＝5.7Hz,2H),3.953(s,2H),3.390(s,3H)；MS(m/e )：296.3(M＋1)。
實施例104： 2－((3－(H－咪唑並[1,2－a]吡啶－2－)苯基)甲氨基)煙酸乙酯(化合物104)的合成
實施例104採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δppm 8.303(m,1H),8.292(m,1H),8.154~8.092(m,2H),7.960(s,1H),7.846(s,1H),7.637(d,J =10Hz,1H),7.390~7.355(m，2H),7.156(m,1H),6.562(m,1H),4.819(d,J =5.2Hz,2H),4.326(m,2H),1.351(t,J =14.4-6.8Hz,3H)；MS(m/e )：373.4(M+1)。
實施例105： 1-((3-(H-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-)苯基)甲基)-3-(2-氯-4-氟苯基)脲(化合物105)的合成
實施例105採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δppm 8.273(d,J =9.2Hz,1H),8.078(d,J =6.8Hz,1H),7.923~7.795(m,3H),7.655(d,J =8.4Hz,1H),7.448~7.169(m,5H),6.796(t,J =13.6-6.4Hz,1H),4.706(s,2H)；MS(m/e )：395.8(M+1)。
實施例106： 1-((3-(H-咪唑並[1,2-a]吡啶-2-)苯基)甲基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(化合物106)的合成
實施例106採用實施例2相似方法合成。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)：δ ppm 9.496(s,1H),8.544(d,J =10.4Hz,1H),8.401(s,1H),8.114(s,1H),7.968(s,1H),7.560-7.194(m,6H),6.892(t,1H),4.373(d,2H)；MS(m/e )：445.8(M+1)。
實施例107 ：體內實驗
18－20g雌性Balb/c小鼠，隨機分成陰性對照組，陽性藥組和受試藥物組。實驗化合物懸浮於0.25%吐溫－80&1% CMC溶液裏口服或注射給藥，陰性對照組口服空白溶媒，陽性對照組口服10 mg/kg潑尼松，給藥半小時後，所有小鼠腹腔注射15 mg/kg LPS(脂多糖，10 mL/kg)，LPS注射後2小時，取血分離血清，－20℃保存。血清中TNF－α和IL－1β濃度，－20℃過夜存放，用酶聯免疫法測定。結果顯示本發明的化合物在1－1000 mg/kg劑量範圍內對TNFα和IL－1β產生有顯著的抑制作用。
其他描述
所有於本說明書中所揭示之特徵均可能以任何形式加以組合。於本說明書中所揭示的每個特徵，可能被提供相同的、均等或相似功能之變化的特徵所替換。因此，除非特別聲明，所揭示的每個特徵僅為一般性均等或相似特徵之例示。
由上述可知，熟悉此項技術的人員可輕易掌握本發明之特徵，在不脫離本發明之精神和範圍內，可做不同更動與潤飾，以符合不同之使用與條件。例如，可製備結構上與結構式I化合物相似的化合物，篩選其對細胞激素(如TNFα或IL－1β)生長的抑制活性，以及其治療由細胞激素過度生長相關疾病，以此實施本發明。因此，其他的實施例亦在本發明之申請專利範圍內。

Claims (16)

  1. 一種具結構式I的化合物： 其中， A是B是，或其中X為鍵結、(CRa’ Rb’ )m (其中m=1-5)、SO、SO2 、CO、COO、CONRc’ 、NRc’ 或NRc’ CONRd’ ；其中Ra’ 、Rb’ 、Rc’ 和Rd’ 分別為H或C1 -10 烷基；其中R1 和R2 分別為H、鹵素、NRc1 C(O)Ra1 、ORb1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、C1 -10 烷基或C1 -10 鹵代烷基；其中，Ra1 和Rb1 分別為H、C1 -10 烷基、C1 -10 鹵代烷基、芳基或雜芳基；以及Rc1 和Rd1 分別為H、C1 -10 烷基、C1 -10 鹵代烷基、芳基或雜芳基，或Rc1 和Rd1 和其等所附接之N原子一起形成4-7員雜環烷基；及R3 為H、鹵素、OC(O)Ra2 、C(O)ORb2 、ORb2 、SRb2 、SO2 Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Ra2 、NRc2 C(O)C(O)ORa2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、C1 -10 烷基、C1 -10 鹵 代烷基、芳基、鹵代芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；其中C1 -10 烷基、C1 -10 鹵代烷基、芳基、鹵代芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係選擇性地被鹵素、C1 -4 烷基、C1 -4 鹵代烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、ORb2 、C(O)ORb2 、C(O)NRc2 Rd2 、或NRc2 Rd2 所取代；其中Ra2 和Rb2 分別為H、C1 -6 烷基、C1 -6 鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基；其中，C1 -6 烷基、C1 -6 鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基係選擇性地被OH、C1 -6 烷氧基、CN、NO2 或鹵素所取代；其中Rc2 和Rd2 分別為H、C1 -10 烷基、C1 -10 鹵代烷基、芳基、鹵代芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中C1 -10 烷基、C1 -10 鹵代烷基、芳基、鹵代芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係選擇性地被C1-6 烷氧基、OH、胺基、C1-4 烷氨基、C2-8 二烷氨基、S(O)2 Rb2 、C1 -6 烷基、C1 -6 鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基所取代，或者Rc2 和Rd2 和其等所附接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，或其藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物為： 2-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；N-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)-2-甲氧乙胺；N-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)-2-嗎啉乙胺；2-(3-(5-(嗎啉甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)-N,N-二甲基甲胺；2-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基氨基)乙醇；N-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)乙胺；2-(3-(5-((4-氟苯酚)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；2-(3-(5-(乙氧甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；2-(3-(5-(甲氧甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；2-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-yl)甲基乙酸酯； 2-(3-(5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲醇；2-(3-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；2-(3-(5-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；2-(3-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；N-甲基-2-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-胺；3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯；2-(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)乙酸乙酯；3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸；3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)乙酸；2-(3-(5-(甲硫甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪； 2-(3-(5-(甲磺醯基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；2-(3-(2-甲氧乙氧基)-5-(5-三氟甲基-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；2-(3-(2-甲氧乙氧基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；2-(3-(5-單氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；2-(3-(2-甲氧乙氧基)-5-(5-甲氧甲基-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；2-(3-(5-乙氧甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；(3-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲醇；(3-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲酸；(3-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲醯胺；(3-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-N-(吡啶-2-)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺；(3-(3-咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺；N-(2-(二乙氨基)乙基)-2-(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)乙醯胺； N-丁基-2-(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)乙醯胺；2-(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)-N-(((S)-四氫呋喃-2-)甲基)乙醯胺；N-環戊基-2-(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)乙醯胺；2-(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)-N-(2-甲氧乙氧基)乙醯胺；2-(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)-1-嗎啉基乙基酮；N-環丙基-2-(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)乙醯胺；3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-N-(2-嗎啉乙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺；N-乙基-3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺；N-環戊基-3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺；(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)(嗎啉)甲基酮；3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-N-(2-甲氧乙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺；N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺； (4-乙基呱嗪-1-)(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基酮；3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-N-(噻吩-2-甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺；N-(2-羥基乙基)-3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺；3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-N,N-二甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺；(3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)吡咯-1-甲基酮；3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-N-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺；N-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(5-(嗎啉基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)甲磺醯胺；N-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(5-(呱啶-1-甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)甲磺醯胺；N-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(5-((2-甲氧乙氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)甲磺醯胺；N-(3-(5-((2-(二甲氨基)乙氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)-5-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基)甲磺醯胺；N-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)-5-(5-(呱嗪-1-甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)甲磺醯胺；N-(3-(5-氨甲基-1,2,4-噁二唑-3-)-5-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)甲磺醯胺； 2-(3-(5-(呱嗪-1-甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；N1-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)-1,2-乙二胺；N1-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)-N2,N2-二甲基-1,2-乙二胺；2-(3-(5-(嗎啉甲基)-1,2,4-噁二唑-3-)苯基)咪唑並[1,2-b]噠嗪；2,2,2-三氟-N-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)乙醯胺；2-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲氨基)-2-草酸乙酯；N-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)-2-甲氧乙醯胺；N-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)環戊甲醯胺；3-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲氨基)-3-氧代丙酸乙酯；N-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)環丙基甲醯胺；N-((3-(3-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-2-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)異丁醯胺；N-((3-(3-(2-甲基咪唑並[2,1-b]噻唑-6-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)(4-甲磺醯基)苯基)甲胺； 2-甲氧基-N-((3-(3-(2-甲基咪唑並[2,1-b]噻唑-6-)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-)甲基)乙胺。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X為鍵結、(CRa’ Rb’ )m 、CO、COO、NRc’ 、CONRc’ 或NRc’ CONRd’ 。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X為CH2 、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。
  5. 一種如申請專利範圍第1、2、3或4項之化合物及其藥學上可接受鹽於製造一用於減少個體內細胞激素位準以治療選自於下列疾病之醫藥品的用途：炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症、糖尿病或動脈硬化症。
  6. 一種如申請專利範圍第1、2、3或4項之化合物及其藥學上可接受鹽於製造一用於治療由細胞激素過度生成所媒介之疾病之醫藥品的用途，其中該疾病為炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症、糖尿病、過敏症或動脈硬化症。
  7. 如申請專利範圍第5或6項之用途，其中該細胞激素為TNF α 或介白素。
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該介白素為IL-1 β 、IL-2或IL-6。
  9. 如申請專利範圍第5或6項之用途，其中該自身免疫性疾病為類風濕性關節炎、炎性腸病、多發性硬化 症、牛皮癬或敗血病性休克。
  10. 如申請專利範圍第5或6項之用途，其中X為鍵結、(CRa’ Rb’ )m 、CO、COO、NRc’ 、CONRc’ 或NRc’ CONRd’ 。
  11. 如申請專利範圍第5或6項之用途，其中X為CH2 、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。
  12. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該炎性腸病為潰瘍性結腸炎或克隆氏病。
  13. 一種藥學組成物，其包括一藥學上可接受的載體和如申請專利範圍第1、2、3或4項中之任一項的化合物及其藥學上可接受鹽。
  14. 如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中X為鍵結、(CRa’ Rb’ )m 、CO、COO、NRc’ 、CONRc’ 或NRc’ CONRd’ 。
  15. 如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中X為CH2 、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。
  16. 一種製備如申請專利範圍第1項之結構式I的化合物或其鹽或溶劑化物的方法，該方法包括：(a)偶合下述結構式的化合物： 其中，B為或；以及R1 和R2 各別獨立地為H、鹵素、NRc1 C(O)Ra1 、ORb1 、NRc1 Rd1 、 NRc1 C(O)ORb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、C1-10 烷基或C1-10 鹵代烷基；其中Ra1 和Rb1 獨立地為H、C1-10 烷基、C1-10 鹵代烷基、芳基或雜芳基；Rc1 和Rd1 獨立地為H、C1-10 烷基、C1-10 鹵代烷基、芳基或雜芳基，或者Rc1 和Rd1 與和它們相連的N原子一起形成4-7員雜環烷基；與下述結構的化合物：R3a -X1 -C(O)-L，其中L為離去基團；X1 為鍵結或為(CRa’ Rb’ )m ,(m=1-5)，其中Ra’ 和Rb’ 獨立地為H或C1-10 烷基；且R3a 為H，鹵素，OC(O)Ra2 ，C(O)ORb2 ，C(O)NRc2 Rd2 ，C1-10 烷基，C1-10 鹵代烷基，芳基，鹵代芳基，環烷基，雜芳基，雜環烷基，芳烷基，雜芳烷基，環烷基烷基或雜環烷基烷基；其中C1-10 烷基，C1-10 鹵代烷基，芳基，鹵代芳基，環烷基，雜芳基，雜環烷基，芳烷基，雜芳烷基，環烷基烷基或雜環烷基烷基係選擇性地被鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、ORb2 、C(O)ORb2 、C(O)NRc2 Rd2 、或NRc2 Rd2 所取代，其中Ra2 和Rb2 獨立地為H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基係選擇性地被OH、C1-6 烷氧基、CN、NO2 、或鹵素取代；Rc2 和Rd2 獨立地為H、C1-10 烷基、C1-10 鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷 基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、或雜環烷基烷基，其中C1-10 烷基、C1-10 鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、或雜環烷基烷基係選擇性被C1-6 烷氧基、OH、氨基、C1-4 烷基氨基、C2-8 二烷基氨基、S(O)2 Rb2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基取代，或者Rc2 和Rd2 與和它們相連的N原子一起形成一個4-7員的雜環烷基；或者(b)偶合下述結構式的化合物： 其中L為脫離基， A為B為或R1 和R2 如申請專利範圍第1項所界定；與下列結構式的化合物H-R3c ，其中R3c 為OC(O)Ra2 、ORb2 、SRb2 、SO2 Rb2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Ra2 、NRc2 C(O)C(O)ORa2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、C1-10 烷基、C1-10 鹵代烷基、芳基、鹵代芳基、環烷基、雜芳 基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中C1-10 烷基、C1-10 鹵代烷基、芳基、鹵代芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係選擇性地被鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、ORb2 、C(O)ORb2 、C(O)NRc2 Rd2 、或NRc2 Rd2 所取代，其中Ra2 ，Rb2 ，Rc2 ，和Rd2 如申請專利範圍第1項所界定；以及經過方法(a)或(b)後，選擇性地形成所得到的結構式I的化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
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