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TWI411611B - Ｇｐｒ１１９調節劑 - Google Patents

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TWI411611B
TWI411611B TW099117782A TW99117782A TWI411611B TW I411611 B TWI411611 B TW I411611B TW 099117782 A TW099117782 A TW 099117782A TW 99117782 A TW99117782 A TW 99117782A TW I411611 B TWI411611 B TW I411611B
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pyrazol
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TW099117782A
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Vincent Mascitti
Kim Francis Mcclure
Michael John Munchhof
Robinson, Jr
Michael P Deninno
Kentaro Futatsugi
Daniel Wei-Shung Kung
Bruce A Lefker
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Pfizer
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Description

GPR119調節劑
本發明係有關一種新穎類型之氰基吡唑、含有此等化合物之醫藥組成物及其於調節G-蛋白質偶合受體GPR119之活性的用途。
糖尿病係因為葡萄糖恒定性異常導致葡萄糖濃度過高的病症。最常見之形式的糖尿病係為第I型(亦稱為胰島素依賴型糖尿病)及第II型糖尿病(亦稱為非胰島素依賴型糖尿病)。第II型糖尿病--約佔所有糖尿病病例之90%--係為嚴重之漸進式疾病，在大血管併發症(包括加速動脈硬化、冠心症及中風)之外，亦造成微血管併發症(包括視網膜病變、神經病變及腎病變)。
目前，糖尿病並沒有治療方式。該疾病之標準治療僅限於且集中於控制血糖濃度，以使併發症減至最少或延遲併發症的產生。目前之治療專注於胰島素阻抗(甲福明(metformin)，噻唑啶二酮類)或來自β細胞之胰島素釋出(磺醯脲，艾塞那肽(exanatide))。磺醯脲及其他經由β-細胞去極化發揮作用之化合物促進低血糖，因為其刺激與循環葡萄糖濃度無關之胰島素分泌。有一種已核准之藥物--艾塞那肽--僅於高葡萄糖存在下刺激胰島素分泌，但因為缺乏經口生物可利用性，故必需使用注射方式。西他列汀(Sitagliptin)，一種二肽基肽酶IV抑制劑，係為增加腸促胰液素之血液濃度的新穎藥物，可增加胰島素分泌，降低升糖激素分泌，且具有其他未充分定出特徵的效果。然而，西他列汀(Sitagliptin)及其他二肽基肽酶IV抑制劑亦可能影響其他激素及胜肽之組織濃度，尚未徹底研究此種較廣泛效果之長期結果。
在第II型糖尿病中，肌肉、脂肪及肝細胞無法正常地對於胰島素作出反應。此種病況(胰島素阻抗)可能因為細胞胰島素受體數目減少，破壞細胞訊息傳送路徑或兩者。首先，β細胞藉由增加胰島素輸出而補償胰島素阻抗。然而，最後該β細胞變成無法產生足夠之胰島素以保持正常葡萄糖濃度(血糖常態)，顯示發展至第II型糖尿病。
在第II型糖尿病中，因為胰島素阻抗且結合β細胞功能異常，而發生空腹血糖過高。β細胞缺陷功能異常有兩個態樣：1)增加之基礎胰島素釋出(發生於低而非刺激性葡萄糖濃度)。此係於肥胖、胰島素阻抗性糖尿病前期以及第II型糖尿病中觀察所得，及2)因應血糖過高之測試，無法將胰島素釋出增加至超過已升高之基礎濃度。糖尿病前期中不發生此種狀況，且可傳達自血糖正常胰島素阻抗性狀態轉變成法蘭克第II型糖尿病之訊息。目前用以治療後一種態樣之療法係包括β-細胞ATP-敏感性鉀通道之抑制劑，用以驅動內源性胰島素儲存物之釋出且投予外源性胰島素。沒有任一種方法達成確之血糖濃度正常化，且兩者皆帶有引發低血糖的風險。
因此，對於發現以葡萄糖依賴方式發揮功效之藥劑仍極具興趣。依此方式發揮功效之生理訊息傳遞路徑係眾所周知，包括腸胜肽GLP-1及GIP。此等激素經由同源G-蛋白質偶聯受體傳遞訊息，以刺激胰β-細胞中cAMP之生產。增高之cAMP顯然不會在禁食或空腹狀態期間造成刺激胰島素釋出。然而，cAMP的許多生化標靶，包括ATP-敏感性鉀通道、電壓-敏感性鉀通道及胞外轉運機制，經調節以大幅增進因為餐後葡萄糖刺激而導致之胰島素分泌。因此，類似功能之β細胞GPCR(包括GPR119)新穎促效劑調節劑亦會刺激內源性胰島素之釋出，且促進第II型糖尿病患者之葡萄糖濃度的正常化。亦已證實增加之cAMP(例如GLP-1刺激之結果)促進β細胞增殖，抑制β細胞死亡且因此改善胰島質量。此種針對β細胞質量之正面影響應有利於製造之胰島素不足之第II型糖尿病。
眾所周知的是新陳代謝疾病對於其他生理系統具有負面影響，經常併發多重疾病狀態(例如"X症候群"中之第I型糖尿病、第II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素阻抗、血糖過高、血脂過高、血中三酸甘油酯過高、血中膽固醇過高、血脂異常、肥胖或心血管疾病)或在糖尿病後接續發生之續發疾病，諸如腎病及周邊神經病變。因此，糖尿病況之治療應有利於該等相關疾病狀態。
根據本發明，已發現一種新穎類型之GPR 119調節劑。此等化合物可由以下式I所示：
其中：X係為或Y係為O、CH(R5 )或NR5 ；Z係為-C(O)-O-R6 或經以下基團取代之嘧啶：C1 -C4 烷基、CF3 、鹵素、氰基、C3 -C6 環烷基或其中環烷基部分之一個碳原子可隨意經甲基或乙基取代的C3 -C6 環烷基；m係為1、2或3；n係為0、1或2。
R1 係為氫、C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基；R2a 係為氫、氟或C1 -C4 烷基；R2b 係為氫或氟，其限制條件為當R2a 係為C1 -C4 烷基時，R2b 係為氫；每一R3 各係個別選自：羥基、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基、-SO2 -R7 、-P(O)(OR8 )(OR9 )、-C(O)-NR8 R9 、-N(CH3 )-CO-O-(C1 -C4 )烷基、-NH-CO-O-(C1 -C4 )烷基、-NH-CO-(C1 -C4 )烷基、-N(CH3 )-CO-(C1 -C4 )烷基、-NH-(CH2 )2 -OH及含有1、2、3或4個各獨立選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基，其中位於該雜芳基上之碳原子係隨意經R4a 取代或位於該雜芳基上之氮原子係隨意經R4b 取代；R4a 係為氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基或鹵素，其中該烷基係隨意經羥基或C1 -C4 烷氧基取代；R4b 係為氫、C1 -C4 烷基、-CH2 -C1 -C3 鹵烷基、-C2 -C4 烷基-OH或-CH2 -C1 -C4 烷氧基；R5 係為氫或當R1 係為氫時，R5 係為氫或C1 -C4 烷基；R6 係為C1 -C4 烷基或其中該環烷基部分之一個碳原子可隨意經甲基或乙基取代的C3 -C6 環烷基；R7 係表示為C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、NH2 或-(CH2 )2 -OH；R8 係表示為氫或C1 -C4 烷基；且R9 係表示為氫、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、-(CH2 )2 -OH、-(CH2 )2 -O-CH3 、-(CH2 )3 -OH、-(CH2 )3 -O-CH3 、3-環氧丙烷基或3-羥基環丁基；或當R3 係為-C(O)-NR8 R9 時，R8 及R9 可與其所附接之氮原子一起形成氮呾、吡咯啶、哌啶或嗎啉環；或其醫藥上可接受之鹽。
而且，本發明係針對以下化合物：4-{4-[(4-胺甲醯基-3-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-{4-[(4-胺甲醯基-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-(5-氰基-4-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-{5-氰基-4-[(2,5-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-{5-氰基-4-[(2,3,6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-{4-[(4-胺甲醯基苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-(5-氰基-4-{[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(2,3,6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡唑-3-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)唑啶-3-基]胺基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]胺基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(2-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)胺基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{1-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{1-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]丙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(4-氰基-2-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[4-(二甲氧基磷醯基)-2-氟苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羥基乙基)磺醯基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；或其醫藥上可接受之鹽。
式I化合物調節G-蛋白質偶合受體之活性。詳言之，該等化合物調節GPR119。如此，該等化合物可用於治療其中GPR119活性為該疾病病理或症狀之一重要因素的疾病，諸如糖尿病。該等病狀之實例係包括血脂過高、第I型糖尿病、第II型糖尿病、自發性第I型糖尿病(Ib型)、成人之隱匿性自體免疫糖尿病(LADA)、早發性第2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人之成年發病型糖尿病(MODY)、與營養不良有關之糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心症、局部缺血性中風、動脈血管手術後之再狹窄、周邊血管疾病、間歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死及凋亡)、血脂異常、餐後脂血症、葡萄糖耐受性不良之病況(IGT)、空腹血糖異常之病況、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、肥胖、骨質疏鬆症、高血壓、充血性心衰竭、左心室肥大症、周邊動脈疾病、糖尿病性視網膜病變、黃斑部病變、白內障、糖尿病性腎病變、腎小球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病變、代謝症候群、X症候群、經前症候群、冠心症、狹心症、血栓症、動脈硬化、暫時性腦缺血、中風、血管再狹窄、血糖過高、血中胰島素過高、血脂過高、血中三酸甘油酯過高、胰島素阻抗、葡萄糖代謝不良、葡萄糖耐受性不良之病況、空腹血糖異常之病況、肥胖、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、足部潰瘍及潰瘍性結腸炎、內皮細胞功能失調及血管順應性不良。該等化合物可用於治療神經病症，諸如阿茲海默症、精神分裂症及認知不良。該等化合物亦有利於腸胃不適，諸如發炎性腸疾、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、刺激性腸症候群等。如前文所述，該等化合物亦可用以刺激肥胖症患者減重，尤其是受糖尿病困擾之患者。
本發明另一具體實施態樣係針對含有式I化合物之醫藥組成物。該等調配物一般含有與至少一種醫藥上可接受之賦形劑摻合的式I化合物。該等調配物亦可含有至少一種額外之藥劑。該等藥劑之實例包括抗肥胖劑及/或抗糖尿病劑。本發明之附加態樣係有關式I化合物於製備用以治療糖尿病及本文所述相關病況之藥劑的用途。
應瞭解前述發明內容及下文所述之詳細說明皆僅用於例示及闡釋，而非限制下文所主張之本發明範圍。
發明之詳細說明
可參考以下本發明例示具體實施態樣及其中所包括實施例之詳細說明，而更輕易地理解本發明。
應瞭解本發明不限於特定之其製造方法，且該方法當然可改變。亦應瞭解本發明所用之術語係僅用以描述特定具體實施態樣，而不構成限制。複數及單數應視為可交換，除非指出數字：
a.“鹵素”意指氯、氟、碘或溴原子。
b.“C1 -C5 烷基”意指含有1至5個碳原子之分支鏈或直鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基等。
c.“C1 -C5 烷氧基"意指含有1至5個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、戊氧基等。
d.“C3 -C6 環烷基”意指完全氫化且以單環形式存在之非芳族環。該等碳環性環之實例係包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，
e.“5至10員雜芳基”表示具有總共5至10個環原子且含有一、二、三或四個獨立選自氧、氮及硫之雜原子且具有一、二或三個環(其中該等環可稠合)的碳環性芳族系統。術語"稠合”表示藉由使兩個相鄰原子與第一個環共用(即，分享)而存有第二個環(即，附接或成型)。術語"稠合”係等同於術語"縮合"。術語"雜芳基”涵蓋芳族基團，諸如吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、咪唑[1,2-a]吡啶、咪唑[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶、[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪、[1,2,4]三唑並[4,3-a]嘧啶及[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶。
f.“治療有效量”表示本發明化合物可達以下效果之量，其(i)治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii)減輕、舒緩或消除特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii)防止或延遲本文所述之特定疾病、病況或病症之一或多個症狀開始出現。
g.“患者”意指溫血動物，諸如例如天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、犬、猴、黑猩猩及人類。
h.“治療”涵蓋防止(即預防)及緩解治療兩者，即，緩和、減輕或減慢患者疾病(或病況)之進展或任何與該疾病有關之組織損傷。
i.本發明所使用之術語“經調節”、“進行調節”或“調節”，除非另有指示，否則係意指以本發明化合物活化G-蛋白質偶合受體GPR119。
j.“醫藥上可接受之”指示該物質或組成物必需與其他成份(包含調配物)及/或其所治療之哺乳類化學上且/或毒物上可相容。
k.“鹽類”係用以表示醫藥上可接受之鹽類及適於工業製程(諸如化合物之製備)的鹽類。
l.“醫藥上可接受之鹽類”係用以表示醫藥上可接受之酸加成鹽或“醫藥上可接受之鹼加成鹽”，取決於化合物之實際結構。
m.“醫藥上可接受之酸加成鹽”意圖係應用於式I或其任一中間物所示之鹼化合物的任何非毒性有機或無機酸加成鹽。形成適當之鹽的例示無機酸係包括鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，以及酸金屬鹽，諸如原磷酸單氫鈉及硫酸氫鉀。形成適當之鹽類的例示有機酸係包括單-、二-及三羧酸。該等酸之示意例有例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對-甲苯磺酸及磺酸，諸如甲烷磺酸及2-羥基乙烷磺酸。該等鹽類可存在為水合形式或實質無水形式。通常，此等化合物之酸加成鹽可溶於水及各種親水性有機溶劑中。
n.“醫藥上可接受之鹼加成鹽”係用以應用至式I或其任一中間物所示之化合物的任何無毒性有機或無機鹼加成鹽。形成適當之鹽類之例示鹼係包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，諸如鈉、鉀、鈣、鎂或鋇氫氧化物；氨及脂族、脂環族或芳族有機胺，諸如甲基銨、二甲基胺、三甲基胺及甲吡啶。
o.“式I化合物”、“本發明化合物”及“化合物”在整份申請案中可交換使用，且應視為同義辭。
p.“異構物”表示下文所定義之“立體異構物”及“幾何異構物”。“立體異構物”意指具有一或多個對掌性中心且每一中心各可以R或S構型存在之化合物。立體異構物係包括所有非鏡像異構物、鏡像異構物及差向異構形式連同其消旋物及混合物。“幾何異構物”意指可存在為順式、反式、對邊、同邊、同側(E)及異側(Z)形式以及其混合物的化合物。
特定式(I)化合物可以幾何異構物形式存在。式(I)化合物可具有一或多個不對稱中心，因此以二或更多種立體異構物形式存在。本發明包括式(I)化合物之所有個別之立體異構物及幾何異構物及其混合物。個別鏡像異構物可藉由對掌性分離或在合成中使用相關鏡像異構物製得。
此外，本發明化合物可存在為未溶合形式，以及與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及諸如此類者)溶合之溶合形式。就本發明目的而言，通常，溶合形式係視為等同於未溶合形式。該等化合物亦可存在為一或多種結晶型態，即為共晶型、多晶型或其可存在為非晶型固體。所有該等型式皆涵蓋於本發明及申請專利範圍內。
本發明化合物之一具體實施態樣中，X係為Y係為O；m係為1或2；Z係為-C(O)-O-R6 ；R1 係為氫；R2a 係為氫；R2b 係為氫；且每一R3 各係獨立地為羥基、鹵素、氰基、CF3 、OCF3 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、SO2 -R7 、-P(O)(OR8 )(OR9 )、-CO-NR8 R9 ，或含1、2、3或4個各獨立選自氧及氮之雜原子的5-至6員雜芳基，其中位於該雜芳基上之碳原子係隨意經R4a 取代或位於該雜芳基上之氮原子係隨意經R4b 取代。
本發明化合物之另一具體實施態樣中，X係為Y係為O；m係為1或2；Z係為-C(O)-O-R6 ；R1 係為氫；R2a 係為氟；R2b 係為氫；且每一R3 各係獨立地為羥基、鹵素、氰基、CF3 、OCF3 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、SO2 -R7 、-P(O)(OR8 )(OR9 )、-CO-NR8 R9 ，或含1、2、3或4個各獨立選自氧及氮之雜原子的5-至6員雜芳基，其中位於該雜芳基上之碳原子係隨意經R4a 取代或位於該雜芳基上之氮原子係隨意經R4b 取代。
本發明化合物之另一具體實施態樣中，每一R3 各係獨立地為氟、甲基、氰基、-C(O)NR8 R9 、-SO2 -R7 、四唑、吡唑、咪唑或三唑。
本發明化合物之另一具體實施態樣中，每一R3 各係獨立地為氟、甲基、氰基、-C(O)NR8 R9 、-SO2 -R7 ，或；且R4a 及R4b 各獨立地為氫、C1 -C4 烷基或C2 -C4 烷基-OH。
本發明化合物之另一具體實施態樣中，X係為Y係為O或NH；Z係為-C(O)-O-R6 ；n係為0或1；R1 係為氫；R2a 係為氫；R2b 係為氫；且R3 若存在則為C1 -C4 烷基或含1、2、3或4個各獨立選自氧及氮之雜原子的5-至6員雜芳基，其中位於該雜芳基上之碳原子係隨意經R4a 取代或位於該雜芳基上之氮原子係隨意經R4b 取代。
本發明化合物之另一具體實施態樣中，X係為Y係為O或NH；Z係為-C(O)-O-R6 ；n係為0或1；R1 係為氫；R2a 係為氟；R2b 係為氫；且R3 若存在則為C1 -C4 烷基或含1、2、3或4個各獨立選自氧及氮之雜原子的5-至6員雜芳基，其中位於該雜芳基上之碳原子係隨意經R4a 取代或位於該雜芳基上之氮原子係隨意經R4b 取代。
本發明化合物之另一具體實施態樣中，R6 係為異丙基或1-甲基環丙基。
本發明組成物之另一具體實施態樣中，該組成物進一步包括至少一種選自抗肥胖劑及抗糖尿病劑之額外藥劑。例示抗肥胖劑係包括得洛塔哌(dirlotapide)、米垂塔哌(mitratapide)、因比塔哌(implitapide)、R56918(CAS No.403987)、CAS No. 913541-47-6、洛卡色林(lorcaserin)、西替司它(cetilistat)、PYY3-36 、納曲酮(naltrexone)、油醯-雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)、普蘭林肽(pramlintide)、特索吩辛(tesofensine)、纖體素(leptin)、利拉魯肽(liraglutide)、溴麥色隱亭(bromocriptine)、歐瑞司特(orlistat)、伊沙奈肽(exenatide)、AOD-9604(CAS No. 221231-10-3)及諾美婷(sibutramine)。實例抗糖尿病劑係包括甲福明、醋磺己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、載比尼斯(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺氮草脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃它丁(trestatin)、醣祿錠(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普瑞米辛(pradimicin)-Q、薩保黴素(salbostatin)、巴列塔宗(balaglitazone)、西革塔宗(ciglitazone)、達里塔宗(darglitazone)、因里塔宗(englitazone)、艾沙里塔宗(isaglitazone)、比里塔宗(pioglitazone)、瑞西里塔宗(rosiglitazone)、托里塔宗(troglitazone)、伊森定(exendin)-3、伊森定(exendin)-4、托得奎明(trodusquemine)、白藜蘆醇(reservatrol)、西替歐醛萃取物(hyrtiosal extract)、西他列汀(sitagliptin)、唯達里汀(vildagliptin)、阿洛里汀(alogliptin)及沙色里汀(saxagliptin)。
本發明方法之另一具體實施態樣中，本發明化合物或組成物可於有效量下投藥以治療選自以下之病況：血脂過高、第I型糖尿病、第II型糖尿病、自發性第I型糖尿病(Ib型)、成人隱匿性自體免疫糖尿病(LADA)、早發性第2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人之成年發病型糖尿病(MODY)、營養失調性糖尿病、妊娠糖尿病、冠心症、局部缺血性中風、動脈血管手術後之再狹窄、周邊血管疾病、間歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死及凋亡)、血脂異常、空腹脂血症、葡萄糖耐受性不良之病況(IGT)、餐後血糖異常之病況、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、肥胖、骨質疏鬆症、高血壓、充血性心衰竭、左心室肥大症、周邊動脈疾病、糖尿病性視網膜病變、黃斑部病變、白內障、糖尿病性腎病變、腎小球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病變、代謝症候群、X症候群、經前症候群、冠心症、狹心症、血栓症、動脈硬化、心肌梗塞、暫時性腦缺血、中風、血管再狹窄、血糖過高、血中胰島素過高、血脂過高、血中三酸甘油酯過高、胰島素阻抗、葡萄糖代謝不良、葡萄糖耐受性不良之病況、空腹血糖異常之病況、肥胖、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、足部潰瘍及潰瘍性結腸炎、內皮細胞功能失調及血管順應性不良、血中載脂蛋白β脂蛋白過多症、阿茲海默症、精神分裂症、認知不良、發炎性腸疾、潰瘍性結腸炎、克隆氏症及刺激性腸症候群。
另一具體實施態樣中，該方法進一步包括投予第二種組成物，此組成物包含至少一種選自抗肥胖劑及抗糖尿病劑之額外藥劑及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。此方法可用於投予同時或連續且以任一種順序投予組成物。
再另一種具體實施態樣中，本發明化合物可用於製造供治療調節G-蛋白質偶合受體GPR119活性之疾病、病況或病症使用的藥劑。此外，該等化合物可用於製造供治療糖尿病或與該糖尿病有關之病態的藥劑。
合成
就舉例說明之目的而言，以下反應流程圖提供合成本發明化合物以及關鍵中間物的可能路徑。個別反應步驟更詳細描述請參看以下實施例部分。熟習此技術者應瞭解可使用其他合成路徑來合成本發明化合物。雖然流程圖中描繪特定起始物質及試劑且在下文中加以討論，但仍可以其他起始物質及試劑輕易置換，以提供各式各樣之衍生物及/或反應條件。此外，下文描述之方法製備的許多化合物可使用熟習此技術者熟知之習用化學根據此揭示而進一步修飾。
本發明化合物亦可藉由包括類似化學技術界所熟知之方法(尤其是本文所包含之描述)的合成路徑加以合成。起始物質通常可自市場來源(諸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI))購得或可使用熟習此技術者已知之方法輕易製得(例如藉由大體上描述於Louis F. Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v. 1-19,Wiley,New York(1967-1999 ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl. ed. Springer-Verlag,Berlin(包括附錄(亦可經由Beilstein線上資料庫取得)中之方法製備。
式I化合物可使用技術界用以製造醚類之類似已知方法製備。讀者注意力係集中於諸如以下文章：1)Hughes,D. L.;Organic Reactions 1992,42 Hoboken,NJ,United States;2)Tikad,A.;Routier,S.;Akssira,M.;Leger,J.-M.1;Jarry,C.;Guillaumet,G.Synlett 2006,12 ,1938-42；及3)Loksha,Y. M.;Globisch,D.;Pedersen,E. B.;La Colla,P.;Collu,G.;Loddo,R. J. Het. Chem.2008,45 ,1161-6，此等文獻更詳細地描述該等反應。
式I化合物，其中R2b 係為H，可如流程圖1所示般地製備。步驟1中，式C化合物可經由式A化合物與市售化合物B(Sigma-Aldrich)於各種陣列之溶劑(包括但不限於乙醇、甲苯及乙腈)中，於22℃至130℃溫度範圍(取決於所採用之溶劑)進行縮合反應歷經1至72小時之時間而製備。當式A化合物係鹽酸鹽或三氟乙酸鹽時，可分成一至三等份地添加鹼修飾劑，諸如乙酸鈉或碳酸氫鈉，以中和該鹽。該反應可於極性質子溶劑(諸如甲醇及乙醇)於22℃至85℃溫度範圍內進行。用於此種轉變之一般條件係包括使用在85℃加熱3小時之3當量於乙醇中的乙酸鈉。
式A化合物可經由四階方法自經取代或未經取代4-哌啶酮鹽酸鹽開始製備(J. Med. Chem . 2004,47 ,2180)。首先，此等鹽類於過量鹼存在下以適當之氯甲酸烷基酯或雙(烷基)二碳酸酯處理，以形成對應之胺甲酸烷酯。酮基隨後與第三丁氧羰基 醯肼縮合以形成對應之經N -(第三丁氧基 )羰基(BOC)保護之腙衍生物。此者隨之使用還原劑(諸如氰基硼酸化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)還原成對應之經BOC保護的肼衍生物。終於，N -(第三丁氧基 )羰基係於酸性條件(諸如三氟乙酸或鹽酸)下切除，產生式A化合物，其一般係經單離且以對應之鹽的形式使用(例如二鹽酸鹽)。
步驟2中，式D化合物可經由Sandmeyer反應自式C化合物經由形成中間物重氮鎓鹽製備(Comp. org. Synth .,1991,6,203)。此等鹽類可單獨或組合使用亞硝酸鈉及酸水溶液(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及乙酸)加以重氮化而經由式C化合物製備。此反應一般係於水中在0℃至100℃下進行。備擇地，於0℃至95℃範圍溫度下可採用使用亞硝酸烷酯諸如第三 丁基亞硝酸酯與溶劑諸如乙腈之無水條件(J. Med. Chem. 2006,49 ,1562)。隨後使此等重氮鎓中間物與銅鹽諸如溴化銅(II)、溴化銅(I)或與三溴甲烷反應以形成式D化合物。用於此種轉變之一般條件係包括於65℃在乙腈中使用第三 丁基亞硝酸酯、溴化銅(II)歷經30分鐘。
在步驟3中，式E化合物可經由在0℃至110℃範圍內溫度下，使用還原劑諸如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼烷-二甲基硫醚、硼烷-四氫呋喃於極性非質子溶劑諸如四氫呋喃、二乙醚、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷中歷經1至24小時，而自式D化合物製備。典型條件係包括於70℃在四氫呋喃中使用硼烷-二甲基硫醚歷經14小時。
為了自式E化合物製備式F化合物，必需導入氰基(步驟4)。此可經由某一範圍之條件達成。其中一種氰基導入的方法可為使用銅鹽諸如氰化銅於極性非質子溶劑中(諸如N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N -二甲基乙醯胺(DMA))於22℃至200℃範圍溫度下進行1至24小時。氰化銅於N,N -二甲基甲醯胺中在165℃加熱5小時係為此轉變之典型方法。
在步驟4中可備擇地使用鹼金屬氰酸鹽，諸如氰化鉀或氰化鈉，連同觸媒，諸如18-冠-6(US2005020564)及/或溴化四丁基銨(J. Med. Chem. 2003,46 ,1144)，於極性非質子溶劑(諸如乙腈及二甲基亞碸)中，於22℃至100℃範圍之溫度下，以將氰基加諸於此模板。
最後，使用金屬催化係步驟4所示之轉變所常見。催化方法中常見之氰酸鹽係包括氰化鋅、氰化銅、氰化鈉及六氰基鐵酸(II)鉀。金屬觸媒可為銅觸媒，諸如碘化銅，及/或鈀觸媒，諸如三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )、四-三苯膦鈀(Pd(PPh3 )4 )或二氯(二苯基-膦基二茂鐵)-鈀(Pd(dppf)Cl2 )。此等觸媒可單獨使用，或與任一種前述氰酸鹽於任一組合下使用。可於此等反應中添加配位體，諸如1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵(dppf)或金屬添加劑，諸如鋅或銅金屬。反應係於極性非質子溶劑諸如NMP、DMF、DMA在存有或不存有作為添加劑之水的情況下進行。反應係於22℃至150℃範圍溫度下，經由習用或微波加熱1至48小時下進行，且可於密封或非密封反應器中進行。用於步驟4之典型條件係包括於DMA中使用氰化鋅Pd2 (dba)3 、dppf及鋅粉，在120℃下於微波爐中加熱1小時(J. Med. Chem. 2005,48 ,1132)。
步驟5中，式G化合物，其中X、Z及R2a 係如式I化合物所定義，可經由Mitsunobu反應自式F化合物合成。合成文獻(例如Chem. Asian. J. 2007,2,1340;Eur. J. Org. Chem. 2004,2763;S.Chem. Eur. J. 2004,10 ,3130)已針對Mitusunobu反應作出評論，且可使用此等評論中所列之許多合成方法。Mitsunobu用於反應操作程序之偶氮基二羧酸酯諸如偶氮基二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮基二甲酸二-第三丁酯(TBAD)、偶氮基二甲酸二異丙酯(DIAD)及膦試劑諸如三苯膦(PPh3 )、三丁基膦(PBu3 )及經聚合物承載之三苯膦(PS-PPh3 )係與式F化合物及通式結構X-OH化合物組合，其中X係如式I化合物所定義。此反應所採用之溶劑可包括非質子溶劑，諸如甲苯、苯、THF、1,4-二噁烷及乙腈，溫度範圍自0℃至130℃，取決於所採用之溶劑及偶氮基二羧酸酯。用於此轉變之典型條件係於22℃使用DEAD連同於1,4-二噁烷中之PS-PPh3 歷經15小時。
用於製備式G化合物(其中X、Z及R2a 係如式I化合物所定義)之Mitsunobu反應的備擇方法係個別使用甲烷磺醯氯或對-甲苯磺醯氯於鹼諸如三乙胺或吡啶存在下，將式F化合物轉化成對應之甲烷磺酸酯或對 -甲苯磺酸酯衍生物。中間物磺酸酯隨後於鹼(諸如碳酸鉀、氫化鈉或第三丁醇鉀)存在下與通式X-OH結合，其中X係如式I化合物所定義，產生式G化合物，其中X、Z及R2a 係如式I化合物所定義。
式K化合物，其中R1 係為C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基且X、Z及R2a 係如式I化合物所定義可分三步驟自式F化合物製備：1)將一級醇氧化成對應之式H醛(步驟6，流程圖1)，2)式H之醛中間物與式R1 M之有機金屬試劑反應，其中M係為鋰(Li)或鎂鹵化物(MgCl、MgBr或MgI)以提供式J二級醇，其中R1 係為C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基(步驟7)，及3)式J二級醇與式X-OH之酚於Mitsunobu反應條件下進行反應，其中X係如式I化合物所定義(步驟8)。
步驟6(流程圖1)中，式H化合物可經由氧化方法形成，包括於22℃至80℃下在單一溶劑或組合溶劑(包括但不限於二氯甲烷、乙腈、己烷或丙酮)中使用1至20當量之活性二氧化錳歷經1至72小時。備擇地，此氧化可於0.1至1當量2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)存在下在二氯甲烷或氯仿中，於0℃至22℃範圍內之溫度下，使用1至3當量三氯異氰尿酸進行0.1至12小時。用於此轉變之典型條件係於0.1當量TEMPO存在下，在二氯甲烷中於22℃下使用三氯異氰尿酸進行1小時。
式I化合物，其中Y為NR5 ，之製備亦出示於流程圖1。式L化合物(其中X、Z、R2a 及R5 係如式I化合物所定義)可藉由與式X-NH-R5 之胺基化合物(其中X及R5 係如式I化合物所定義)於還原性胺化條件下反應而自式H中間化合物製備(流程圖1)(步驟9)(J. org. Chem., 1996,61 ,3849;Org. React. 2002,59 ,1)。相同地，式N化合物(其中R1 係為C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基，且X、Z、R2a 及R5 係如式I化合物所定義)可分兩步驟自式J中間物製備，其中R1 係為C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基，該製備係藉由1)氧化成對應之式M酮(步驟10)，及2)式M之酮與式X-NH-R5 之胺基化合物於還原性胺化條件下反應，其中X及R5 係如式I化合物所定義(步驟11)。或者，式L及式N化合物(其中R5 係為C1 -C4 烷基)可自對應之式L化合物製備(其中R5 係為H或對應之式N化合物，其中R5 係為H)，此製備係藉由於鹼存在下使用式(C1 -C4 )-Cl、(C1 -C4 )-Br或(C1 -C4 )-I之鹵化烷基加以烷基化。
式I化合物(其中Y係為CHR5 且R2b 係為氫可如流程圖2及3所示般地製備。式R化合物(其中X、Z及R2a 係如式I化合物所定義)可如流程圖2所示般地製備。
流程圖2步驟1中，式O化合物可經由使用(重氮基甲基)膦酸二甲酯或二甲基-1-重氮基-2-合氧基丙基膦酸酯及鹼(諸如碳酸鉀或第三丁醇鉀)於溶劑(包括甲醇、乙醇或四氫呋喃)中，在自-78℃至22℃範圍內之溫度下歷經0.1至24小時而自式H之醛形成(亦參見流程圖1)。用於此轉變之典型條件係包括使用二甲基-1-重氮基-2-合氧基丙基膦酸酯及2當量碳酸鉀於甲醇中在22℃歷經0.75小時。
步驟2中，式Q化合物可經由金屬催化Sonagashira偶聯方法自式O化合物與通用結構X-P之化合物形成，其中X係如式I化合物所定義且P係為鹵基或三氟甲磺酸酯(triflate)。Sonogashira反應已經徹底評介(Chem. Rev . 2007,107,874；Angew. Chem. Int.Ed . 2007,46,834;Angew. Chem. Int. Ed . 2008,47,6954)，且此等評介中許多列出之合成方法可用於合成式Q化合物。一般，此反應中金屬觸媒之使用可為銅觸媒，諸如碘化銅及/或鈀觸媒，諸如Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )4 Pd(dppf)Cl2 或Pd(PPh3 )2 Cl2 。此等觸媒可單獨使用或於任一組合下使用。此反應一般使用鹼添加劑，且可包括胺鹼，諸如二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺或吡咯啶，或無機鹼，諸如碳酸鉀或氟化鉀。反應係於溶劑諸如二氯甲烷、氯仿、乙腈、DMF、甲苯或1,4-二噁烷中在存有或不存有作為添加劑之水下進行。反應係視溶劑而定地於0℃至150℃範圍內之溫度下進行0.1至48小時。用於此轉變之典型條件係包括於90℃在DMF中使用CuI及Pd(PPh3 )2 Cl2 歷經2小時。
最後，在步驟3中，式R化合物(其中X、Z及R2a 係如式I化合物所定義)可經由氫化於過渡金屬觸媒存在下自式Q化合物形成。一般觸媒係包括使用5至20%碳上鈀或5至20%碳上氫氧化鈀。此等反應可於Parr迴盪機中或於H-Cube氫化流動反應器(ThalesNano,U.K.)中，在1至50psi範圍內之氫壓下，於極性溶劑諸如四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇或乙醇中，在22℃至50℃溫度下，進行0.1至24小時之時間。用於步驟3之典型條件包括式Q化合物使用於乙酸乙酯在"全氫"設定之於H-Cube流動裝置上以1毫升/分鐘流速通經10%碳上鈀柱匣。
流程圖3顯示製備式W化合物之方法，其中X、Z、R2a 及R5 係如式I化合物所定義。
流程圖3步驟1中，式F化合物(亦參見流程圖2)可使用諸如三溴化磷或四溴化碳之試劑及三苯膦處理，產生式S化合物。步驟2中，隨之使式S化合物與三苯膦於溶劑諸如二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯、四氫呋喃(THF)或乙腈中反應，產生式T之三苯基鏻鹽。式T之鹽隨後於鹼(諸如正丁基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鉀或二異丙基胺化鋰)存在下，於溶劑(諸如THF、二乙醚或1,4-二噁烷)中與式U羰基化合物組合(其中X和R5 如式I化合物所定義者)，產生式V之伸烷基化合物，此化合物一般係以E及Z幾何異構物之混合物的形式單離(步驟3)。此反應(一般稱為Wittig烯化反應)已於文獻中詳盡檢閱(Chem. Rev. 1989,89 ,863;Modern Carbonyl Olefination 2004,1-17;Liebigs Ann. Chem. 1997,1283)。
步驟4中，式W化合物，其中X、Z、R2a 及R5 係如式I化合物所定義係於過渡金屬觸媒存在下經氫化自式V化合物形成。一般觸媒係包括使用5至20%碳上鈀或5至20%碳上氫氧化鈀。此等反應可以流程圖2步驟3所述之類似方式進行。
備擇方式為式W化合物(其中X、Z及R2a 係如式I化合物所定義)可經由與式AA三苯鏻鹽之Wittig反應自式H之醛製備(步驟5，流程圖3)。就步驟3而言，此反應製造式V之烯化合物，此化合物一般仍以E及Z幾何異構物之混合物的形式單離，且可藉由氫化轉化成式W化合物，其中X、Z、R2a 及R5 係如式I化合物所定義。以類似製備式T鹽類所用方式，經由習用醇轉化成溴化物且隨之與三苯膦反應，而製得式AA鹽類。
以下所示之式BB化合物(其中X、Z、R1 及R2a 係如式I化合物所定義)可經由類似流程圖3所示之反應順序而自式J二級醇(參見流程圖2)或式M之酮(參見流程圖2)製備。式J化合物轉化成對應之溴化物，接著與通式X-CHO之醛(其中X係如式I化合物所定義)進行Wittig烯化，提供式CC之烯類。式CC之烯類亦可經由式M酮與通式結構X-CH2 -PPh3 + Br- 之鹽之Wittig反應製得。式CC之烯隨後藉氫化轉化成式BB化合物，其中X、Z、R1 及R2a 係如式I化合物所定義。
於特定情況下，可改變流程圖1、2及3中所示之步驟的順序。例如，於流程圖1中，有時可將氰基導至吡唑環上作為最後步驟，即，將步驟4及5之進行順序顛倒。而且，在特定情況下，較佳係於合成稍後階段中導入或修飾位在基團X上之取代基R3 (其中R3 及X係如式I化合物所定義)，甚至是最後步驟。例如，當R3 係為SO2 R7 時，SO2 R7 基團可在最後步驟中，藉由將帶有通式S-R7 之取代基的對應化合物氧化而形成。
式I化合物(其中R2a 及R2b 係為氟)可根據類似流程圖1、2及3所示之序列製備，自3,3-二氟-4,4-二羥基1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯開始，根據(WO 2008121687)。以類似流程圖1中製備式A中間物所述之方式，此物質可轉化成式DD肼衍生物，此衍生物隨之如同流程圖中式A中間物般的使用於製備式I化合物，其中R2a 及R2b 係為氟。
如熟習此技術者可輕易得知，中間物遠端官能性(例如一級或二級胺)可能需要保護。該種保護之需要係視遠端官能性之本性及製備方法之條件而定。適當之胺基-保護基(NH-Pg)係包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧 羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)及9-茀基甲二氧基羰基(Fmoc)。相同地，“羥基-保護基”係意指封阻或保護羥基官能性之羥基取代基。適當之羥基-保護基(O-Pg)係包括例如烯丙基、乙醯基、矽烷基、苄基、對 -甲氧基苄基、三苯甲基及諸如此類者。對於該保護之需求可由熟習此技術者輕易地決定。就保護基及其使用的一般描述參見T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
如前文所述，某些本發明化合物係酸性，且其與醫藥上可接受之陽離子形成鹽。某些本發明化合物係鹼性，且其與醫藥上可接受之陰離子形成鹽。所有該等鹽類皆屬於本發明範圍內，且其可藉習用方法製備，諸如隨意於水性、非水性或部分水性介質中結合酸性及鹼性實體，通常係化學計量比例。藉過濾、藉由以非溶劑沉澱且隨之過濾、藉由蒸發溶劑，或若為水溶液，則適當地藉冷凍乾燥回收該等鹽類。根據技術界已知方法製得結晶形式之化合物，諸如藉由溶解於適當之溶劑諸如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中。
如前文所述，有些化合物以異構物形式存在。此等異構混合物可藉熟習此技術者所熟知之方法(諸如藉層析及/或藉分級結晶)基於其物理化學差異而分離成其個別異構物。鏡像異構物可藉由與適當之光學活性化合物(例如，對掌性輔劑，諸如對掌性醇或Mosher氏醯基氯)反應，將鏡像異構混合物轉化成非鏡像異構混合物，分離非鏡像異構物，且將個別非鏡像異構物轉化(例如，水解)成對應之純鏡像異構物。鏡像異構物亦可使用對掌性HPLC管柱分離。備擇地，特定立體異構物可使用旋光性起始物質合成、可藉由使用旋光性試劑、基質、觸媒或溶劑之不對稱合成或藉由不對稱轉變將一種立體異構物轉變成另一種而加以合成。
本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明化合物，其與本發明所列者相同，但一或多個原子被具有異於一般自然界所發現之原子量或質量數的原子置換。可摻入本發明化合物中之同位素實例係包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，個別諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、123 I、125 I及36 Cl。
特定經同位素標記之本發明化合物(例如，標有3 H及14 C之化合物)可使用於化合物及/或基質組織分布檢測中。經同位素標記之特定配位體係包括氚、14 C、35 S及125 I可用於放射配位體結合檢定中。氚化(即，3 H)及碳-14(即，14 C)同位素因為其製備及偵測簡易性而特別有利。此外，較重同位素之取代，諸如氘(即，2 H)可因較高代謝安定性(例如增加體內半衰期或降低劑量需求)而產生特定治療效果，因此在某些情況下可能較為有利。正子放射性同位素諸如15 O、13 N、11 C及18 F可用於正子放射斷層掃描(PET)研究中，以檢測受體佔有率。經同位素標記之本發明化合物通常可藉以下類似於下列流程圖及/或實施例揭示者之方法，以經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑製備。
特定之本發明化合物可存在多於一種之結晶形式(通稱為“多晶型”)。多晶型可藉由於各種條件下結晶而製備，例如使用不同溶劑或不同溶劑混合物以再結晶；於不同溫度結晶；及/或在結晶期間極快至極慢冷卻範圍內之各種冷卻模式。多晶型亦可藉由加熱或熔融本發明化合物，之後逐漸或快速冷卻而製得。多晶型之存在可藉由實心探針NMR光譜、IR光譜、差示掃描熱量法、粉末X-射線繞射或該等其他技術測定。
醫藥用途
本發明化合物調節G-蛋白質偶合受體GPR119之活性。如此，該等化合物可用於預防及治療其中GPR119活性為該疾病病理或症狀之一重要因素的疾病，諸如糖尿病。因此，本發明另一態樣包括治療個體之代謝性疾病及/或與代謝相關之病症的方法，其包括對需要此種治療之個體投予治療有效量之本發明化合物、該化合物之鹽或含有該種化合物的醫藥組成物。該等代謝性疾病及與代謝相關之病症係選自但不限於血脂過高、第I型糖尿病、第II型糖尿病、自發性第I型糖尿病(Ib型)、成人隱匿性自體免疫糖尿病(LADA)、早發性第2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人之成年發病型糖尿病(MODY)、營養失調性糖尿病、妊娠糖尿病、冠心症、局部缺血性中風、動脈血管手術後之再狹窄、周邊血管疾病、間歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死及凋亡)、血脂異常、空腹脂血症、葡萄糖耐受性不良之病況(IGT)、餐後血糖異常之病況、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、肥胖、骨質疏鬆症、高血壓、充血性心衰竭、左心室肥大症、周邊動脈疾病、糖尿病性視網膜病變、黃斑部病變、白內障、糖尿病性腎病變、腎小球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病變、代謝症候群、X症候群、經前症候群、冠心症、狹心症、血栓症、動脈硬化、心肌梗塞，暫時性腦缺血、中風、血管再狹窄、血糖過高、血中胰島素過高、血脂過高、血中三酸甘油酯過高、胰島素阻抗、葡萄糖代謝不良、葡萄糖耐受性不良之病況、空腹血糖異常之病況、肥胖、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、足部潰瘍、內皮細胞功能失調、血中載脂蛋白β脂蛋白過多症及血管順應性不良。此外，該等化合物可用於治療神經性病症，諸如阿茲海默症、精神分裂症及認知不良。該等化合物亦有利於腸胃不適，諸如發炎性腸疾、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、剌激性腸症候群等。如前文所述，該等化合物亦可用以刺激肥胖症患者減重，尤其是受糖尿病困擾之患者。
根據前文，本發明進一步提供防止或改善有需要之個體之任一前述疾病或病症的症狀之方法，該方法係包括將治療有效量之本發明化合物投予該個體。本發明進一步態樣係包括製備用以治療糖尿病及其相關並存疾病的藥劑。
為展現前述治療性質，需要投予足以調節G-蛋白質偶合受體GPR119之活化的量之化合物。此量可待治療之特定疾病/病況、患者疾病/病況之嚴重性、患者、所投予之特定化合物、投藥路徑及其他原在性疾病狀態於患者體內之存在性等。當全身性投藥時，化合物一般於約0.1毫克/公斤/日至約100毫克/公斤/日劑量範圍展現其對前文列示之任一疾病或病況的影響。可能期望重複地每日投藥，且係視前文所述條件而變化。
本發明化合物可藉各種路徑投藥。其可經口投藥。該等化合物亦可非經腸(即皮下、靜脈內、肌內、腹膜內或鞘內)、直腸或局部投藥。
共同投藥
本發明化合物亦可與其他藥劑組合使用，以治療本文所述之疾病、病況及/或病症。因此，治療方法係提供包括與其他藥劑組合投予本發明化合物。可與本發明化合物組合使用之適當藥劑係包括抗肥胖劑(包括食慾抑制劑)、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、降脂劑及抗高血壓劑。
適當之抗糖尿病劑係包括乙醯基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制劑、二醯基甘油O-醯基轉移酶1(DGAT-1)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、磺醯脲(例如醋磺己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、載比尼斯(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺氮草脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide))、氯茴苯酸(meglitinide)、α-澱粉酶抑制劑(例如澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃它丁(trestatin)及AL-3688)、α-糖苷水解酶抑制劑(例如醣祿錠(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普瑞米辛(pradimicin)-Q及薩保黴素(salbostatin))、PPARγ促效劑(例如巴列塔宗(balaglitazone)、西革塔宗(ciglitazone)、達里塔宗(darglitazone)、因里塔宗(englitazone)、艾沙里塔宗(isaglitazone)、比里塔宗(pioglitazone)、瑞西里塔宗(rosiglitazone)及托里塔宗(troglitazone))、PPARα/γ促效劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、雙胍(例如甲福明)、升糖激素類胜肽1(GLP-1)促效劑(例如、伊森定(exendin)-3及伊森定(exendin)-4)、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑(例如托得奎明(trodusquemine)、西替歐醛萃取物(hyrtiosal extract)及Zhang,S.等人，Drug Discovery Today,12(9/10),373-381(2007))所揭示之化合物、SIRT-1抑制劑(例如白藜蘆醇(reservatrol))、二肽基胜肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如、西他列汀(Sitagliptin)、唯達里汀(vildagliptin)、阿洛里汀(alogliptin)及沙色里汀(saxagliptin))、胰島素激放劑、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基-末端激酶(JNK)抑制劑、胰島素、胰島素模擬物、糖原磷醯酶抑制劑、VPAC2受體促效劑及SGLT2抑制劑(鈉依賴型葡萄糖轉運子抑制劑，諸如多巴弗井(dapagliflozin)等)。較佳抗糖尿病劑係為甲福明及DPP-IV抑制劑(例如、西他列汀(Sitagliptin)、唯達里汀(vildagliptin)、阿洛里汀(alogliptin)及沙色里汀(saxagliptin))。
適當之抗肥胖劑係包括11β-羥基類固醇脫氫酶-1(11β-HSD第1類)抑制劑、硬脂醯基-CoA脫飽和酶-1(SCD-1)抑制劑、MCR-4促效劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)促效劑、單胺再吸收抑制劑(諸如諾美婷(sibutramine))、擬交感神經劑、β3 腎上腺素促效劑、多巴胺促效劑(諸如溴麥角隱亭(bromocriptine))、黑素細胞-刺激激素類似物、5HT2c促效劑、黑色素聚集激素拮抗劑、纖體素(leptin)(OB蛋白質)、纖體素(leptin)類似物、纖體素(leptin)促效劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、脂酶抑制劑(諸如四氫里司汀(tetrahydrolipstatin)，即歐瑞司特(orlistat))、厭食劑(諸如鈴蟾肽(bombesin)促效劑)、神經肽-Y拮抗劑(例如NPYY5拮抗劑)、PYY3-36 (包括其類似物)、擬甲狀腺素劑、脫氫皮質酮或其類似物、糖皮質素促效劑或拮抗劑、食慾拮抗劑、升糖激素類胜肽-l促效劑、纖毛神經營養因子(諸如AxokineTM ，購自Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY and Procter & Gamble Company,Cincinnati,OH)、人類豚鼠相關蛋白(AGRP)抑制劑、飢餓素(ghrelin)拮抗劑、組織胺3拮抗劑或反向促效劑、神經美定(neuromedin)U促效劑、MTP/ApoB抑制劑(例如腸選擇性MTP抑制劑、諸如得洛塔哌(dirlotapide))、鴉片拮抗劑、食慾拮抗劑及諸如此類者。
使用於本發明組合態樣中之較佳抗肥胖劑係包括腸選擇性MTP抑制劑(例如得洛塔哌(dirlotapide)、米垂塔哌(mitratapide)及因比塔哌(implitapide)、R56918(CAS No.403987)及CAS No.913541-47-6)、CCKa促效劑(例如N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-合氧基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮雜-苯并[e]奧甘菊環-6-基]-N-異丙基-乙醯胺(PCT公告編號WO 2005/116034或美國公告編號2005-0267100 A1所述)、5HT2c促效劑(例如洛卡色林(lorca serin))、MCR4促效劑(例如US 6,818,658所述之化合物)、脂酶抑制劑(例如、西替司它(cetilistat))、PYY3-36 (本發明所使用“PYY3-36 ”係包括類似物、諸如經聚乙二醇修飾之PYY3-36 ，例如美國公告2006/0178501中所述)、鴉片拮抗劑(例如納曲酮(naltrexone))、油醯-雌酮(CAS No.180003-17-2)、奥尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普蘭林肽(pramlintide)(Symlin)、特索吩辛(tesofensine)(NS2330)、纖體素(leptin)、利拉魯肽(liraglutide)、溴麥角隱亭(bromocriptine)、歐瑞司特(orlistat)、伊沙奈肽(exenatide)(Byetta)、AOD-9604(CAS No.221231-10-3)及諾美婷(sibutramine)。較佳，本發明化合物及組合療法係與運動及敏感性飲食組合投予。
所有前述之美國專利及刊物皆以引用方式併入本文。
醫藥調配物
本發明亦提供醫藥組成物，其包含治療有效量化合物或其醫藥上可接受之鹽，摻有至少一種醫藥上可接受之賦形劑。該等組成物係包括適於經口、局部或非經腸使用之形式，且可用於治療如前文所述之糖尿病及相關病況。
組成物可針對藉由任何技術界已知路徑(諸如皮下、吸入、經口、局部、非經腸等)之投藥來調配。該組成物可為任何技術界已知形式，包括但不限於錠劑、膠囊、粉劑、顆粒、菱錠或液體製劑，諸如經口或無菌非經腸溶液或懸浮液。
用於經口投藥之錠劑及膠囊可為單元劑量呈現形式，且可含有習用賦形劑，諸如黏合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯基吡咯啶酮；填料，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或聚矽氧；崩解劑，例如馬鈴薯澱粉；或可接受之潤濕劑，諸如硫酸月桂酯鈉。錠劑可根據正常醫藥實踐中熟知之方法加以塗覆。
經口液體製劑可為例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酊劑形式，或可呈乾燥產物形式，在使用前以水或其他適當之佐藥復原。該等液體製劑可含有習用添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪、乳化劑，例如卵磷脂、山梨聚糖單油酸酯或阿拉伯膠；非水性佐藥(其可包括食用油)，例如杏仁油、油狀酯諸如甘油、丙二醇或乙基醇；防腐劑，例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸，且若需要則有習用調味劑或著色劑。
就非經腸投藥而言，流體單元劑型係採用化合物及無菌佐藥製備，該佐藥以水較佳。該化合物-取決於所使用之佐藥及濃度-可懸浮或溶解於佐藥或其他適當之溶劑中。製備溶液時，該化合物可溶於注射用水中，且在填入適當之管瓶及密封之前經過濾滅菌。較佳係試劑諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑等試劑可溶解於佐藥中。為增進安定性，組成物可在填入管瓶內且於真空下移除水之後冷凍。乾燥冷凍乾燥粉末，隨之密封於管瓶中，可提供附帶管瓶之注射用水，以在使用前復原該液體。非經腸懸浮液係依實質相同方式製備，不同處係該化合物係懸浮而非溶解於佐藥中，且滅菌一般無法藉過濾達成。化合物可在懸浮於無菌佐藥之前，先藉由暴露於氧化乙烯而滅菌。較佳係組成物中包括界面活性劑或潤濕劑，以幫助該化合物均勻分布。
組成物可含有例如自約0.1重量%至約99重量%之活性物質，取決於投藥方法。當組成物包含劑量單元時，每一單元各含有例如約0.1至900 mg之活性成份，更常見的是1 mg至250mg。
本發明化合物可依任一適宜使用於人類或獸醫藉由與其他抗糖尿病類似之方式調配投藥。該等方法係技術界已知且已於前文中簡要描述。就有關製備該等調配物之更詳細討論；讀者注意力係針對University of the Sciences in Philadelphia之Remington"s Pharmaceutical Sciences第21版。
以下實施例係說明本發明具體實施態樣。然而，應瞭解本發明具體實施態樣不限於此等實施例之特定細節，因為一般技術者可由本發明揭示內容而得知或明瞭其他變化。
除非另有陳述，否則起始物質通常係購自市售來源諸如Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee,WI)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham,NH)、Acros Organics(Fairlawn,NJ)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(Cornwall,England)、Tyger Scientific(Princeton,NJ)及AstraZeneca Pharmaceuticals(London,England)、Mallinckrodt Baker(Phillipsburg NJ)；EMD(Gibbstown,NJ)。
一般實驗程序
NMR光譜係於室溫在Varian UnityTM 400(DG400-5 probe)或500(DG500-5 probe-both，購自Varian Inc.,Palo Alto,CA)上個別於400 MHz或500 MHz記錄質子分析。化學位移係以相對於作為內部參考物之殘留溶劑的百萬分之份數(δ)表示。波峰形狀係表示如下：s，單重峰；d，雙重峰；dd，雙重雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，寬幅單重峰；2s，兩個單重峰。
大氣壓化學游離化質譜(APCI)係於WatersTM 光譜儀(Micromass ZMD，載體氣體：氮)(購自Waters Corp.,Milford,MA，雙重峰USA)上流速為0.3毫升/分鐘且採用50：50水/乙腈溶離劑系統得到。電噴霧游離化質譜(ES)係於購自WatersTM 之液體層析質譜儀(Micromass ZQ或ZMD設備(載體氣體：氮)(Waters Corp.,Milford,MA,USA)上採用95：5-0：100水於乙腈中梯度(每一溶劑各含有0.01%甲酸)得到。此等儀器採用Varian Polaris 5 C18-A20×2.0mm管柱(Varian Inc.,Palo Alto,CA)於1毫升/分鐘流速下歷經3.75分鐘或2毫升/分鐘歷經1.95分鐘。
管柱層析係使用矽膠以Flash 40 BiotageTM 管柱(ISC,Inc.,Shelton,CT)或BiotageTM SNAP柱匣KPsil或Redisep Rf二氧化矽(取自Teledyne Isco Inc)於氮壓下執行。製備型HPLC係使用Waters FractionLynx系統以光電二極體陣列(Waters 2996)及質譜儀(Waters/Micromass ZQ)偵測流程執行。分析型HPLC作業係以Waters 2795 Alliance HPLC或Waters ACQUITY UPLC以光電二極體陣列、單四極柱式質量及蒸發散光偵測流程執行。
於真空中濃縮意指於減壓下使用旋轉蒸發器蒸發溶劑。
除非另有陳述，否則化學反應係於室溫(約23℃)下執行。而且，除非另有陳述，否則化學反應係於氮氛圍下進行。
藥學數據
本發明以本發明化合物治療由G-蛋白質偶合受體GPR119促效活化調制之疾病的操作可由下文所述之一或多個官能性檢定中的活性而得到證實。提供來源係列於括弧中。
體外官能性檢測 β-內醯胺酶：
GPR119促效劑之檢測係採用以細胞為主(hGPR119HEK293-CREβ-內醯胺酶)報導基因建構，其中人類GPR119促效劑活化係經由環狀AMP響應單元(CRE)偶聯至β-內醯胺酶製造。隨後採用FRET-賦能β-內醯胺酶基材CCF4-A M(Live Blazer FRET-B/G載荷套組，Invitrogen cat # K1027)測量GPR119活性。詳言之，自液態氮儲存處取出hGPR119-HEK-CRE-β-內醯胺酶細胞(Invitrogen 2.5×107 /mL)且於培養基中稀釋(經Dulbecco修飾之Eagle培養基高葡萄糖(DMEM；Gibco Cat # 11995-065)、10%熱減活胎牛血清(HIFBS；Sigma Cat # F4135)、1X MEM非必要胺基酸(Gibco Cat # 15630-080)、25 mM HEPES pH 7.0(Gibco Cat # 15630-080)、200 nM克拉維酸鉀(Sigma Cat # P3494)。細胞濃度使用細胞培養基調整，將50微升此細胞懸浮液(12.5×104 活細胞)添加至黑色、透明底、塗覆有聚-d-離胺酸之384孔板(Greiner Bio-One cat#781946)之各個孔中，且於37℃在含有5%二氧化碳之潮濕環境中培育。4小時後，移除培養基，且以40微升檢測培養基替代，(檢測介質係為不含克拉維酸鉀及HIFBS之培養基)。隨後以10微升體積添加變動濃度之各個待測試化合物(最終DMSO0.5%)，且於含有5%二氧化碳之加濕環境中在37℃下將細胞培育16小時。自培育器取出培養皿，使之平衡至室溫歷經約15分鐘。於每一孔中添加10微升6 X CCF4/AM操作染料溶液(根據Live Blazer FRET-B/G載荷套組之說明製備，Invitrogen cat # K1027)，於室溫在黑暗中培育2小時。螢光係於EnVision螢光板式讀取機，激光405 nm，放射460 nm/535 nm。EC50 測定係自以曲線擬合程式分析之促效劑-反應曲線使用4-參數邏輯劑量-反應方程式取得。
cAMP：
GPR119促效劑活性亦以細胞為主之檢測採用HTRF(均相時間分辨螢光)cAMP偵測組套(cAMP動態2檢測組套；Cis Bio cat # 62AM4PEC)測定，其係測量細胞中cAMP水平。該方法係為細胞製造之天然cAMP與以染料d2標記之cAMP之間的競爭型免疫檢測。示蹤劑結合係由以Cryptate標記之Mab抗-cAMP顯影。特定信號(即能量轉移)係於標準品或試樣中之cAMP濃度成反比。
詳言之，hGPR119 HEK-CREβ-內醯胺酶細胞(Invitrogen 2.5×107 /mL；使用於前述β-內醯胺酶檢測之相同細胞系)係冷凍保存取出且於生長培養基(經Dulbecco修飾之Eagle培養基高葡萄糖(DMEM；Gibco Cat # 11995-065)，1%經炭右旋糖酐處理胎牛血清(CD血清；Hy菌株Cat # SH30068.03)，1x MEM非必要胺基酸(Gibco Cat # 15630-080)及25 mM HEPES pH 7.0(Gibco Cat # 15630-080))中稀釋。細胞濃度調整至1.5×105 細胞/毫升，將30毫升此懸浮液添加至T-175燒瓶中，且於37℃在加濕環境中於5%二氧化碳下培育。16小時後(隔夜)，自T-175燒瓶取出細胞(藉由敲擊燒瓶側壁)，於800 xg離心，且隨之再懸浮於檢測介質(1xHBSS+CaCl2 +MgCl2 (Gibco Cat # 14025-092)及25 mM HEPES pH 7.0(Gibco Cat # 15630-080))中。以檢測介質將細胞濃度調整至6.25×105 細胞/毫升，將8 μl此細胞懸浮液(5000細胞)添加至白色Greiner 384孔低體積檢測板(VWR cat # 82051-458)之每一孔中。
濃度變動之每一種待測試化合物各於含有3-異丁基-1-甲基葉黃素(IBMX;Sigma cat # I5879)之檢測緩衝劑中稀釋，且於2微升體積下添加至檢測板孔中(IBMX最終濃度為400μM且DMSO最終濃度為0.58%)。於室溫培育30分鐘後，將5微升經標記d2 cAMP及5微升抗-cAMP抗體(兩者皆於細胞溶解緩衝劑中稀釋1：20；如製造廠檢測程序所述)添加至檢測板之每一孔。該等板隨之於室溫培育，60分鐘後，以Envision 2104多標記板式讀取機使用330 nm激發及615及665 nm發射讀取HTRF信號之改變。原始數據藉內插法自cAMP標準曲線轉化成nM cAMP(如製造廠檢測程序所述)，自以曲線擬合程式分析之促效劑-反應曲線使用4-參數邏輯劑量反應方程式進行EC50測定。
已認知因GRP119活化所致之cAMP反應可於非本發明使用之特定細胞系的細胞中生成。
β-視紫紅質(β-Arrestin)：
GPR119促效劑活性亦以細胞為主之檢測採用DiscoverX PathHunter β-視紫紅質細胞檢測技術及其U2OS hGPR119 β-視紫紅質細胞系(DiscoverX Cat # 93-0356C3)測定。此檢測中，促效劑活化係由測量β-視紫紅質與活化之GPR119的促效劑-誘發相互作用而測定。將小型42胺基酸酶片段-稱為ProLink-附加至GPR119之C端。視紫紅質融合至較大酶片段，稱為EA(酶受體)。GPR119之活化刺激視紫紅質之結合，且強制兩酶片段互補，導致形成可水解基材且形成生成化學發光信號之官能性β-半乳糖苷酶。
詳言之，自冷凍保存取出U2OS hGPR119 β-視紫紅質細胞(DiscoverX 1×107 /mL)且於生長培養基(最低必要培養基(MEM；Gibco Cat # 11095-080)，10%熱減活胎牛血清(HIFBS；Sigma Cat # F4135-100)，100 mM丙酮酸鈉(Sigma Cat # S8636),500μg/mL G418(Sigma Cat # G8168)及250μg/mL潮黴素B(Invitrogen Cat # 10687-010)中稀釋。細胞濃度調整至1.66×105 細胞/毫升，將30毫升此懸浮液添加至T-175燒瓶中，且於37℃在加濕環境中於5%二氧化碳下培育。48小時後，自裝有無酶細胞離解緩衝劑(Gibco cat # 13151-014)之T-175燒瓶取出細胞，於800 xg離心，隨之再懸浮於培養基(Opti-MEM I(Invitrogen/BRL Cat # 31985-070)及2%經炭右旋糖酐處理胎牛血清(CD血清；Hy菌株Cat # SH30068.03)中。細胞濃度以培養基調整至2.5×105 細胞/毫升，將10微升此細胞懸浮液(2500細胞)添加至白色Greiner 384-孔低體積檢測板(VWR cat # 82051-458)之每一孔中，該等板於37℃在加濕環境中於5%二氧化碳下培育。
16小時(隔夜)後，自培育器取出檢測板，將變化濃度之各個待測試化合物(於檢測緩衝劑(1x HBSS+CaCl2 +MgCl2 (Gibco Cat # 14025-092),20 mM HEPES pH 7.0(Gibco Cat # 15630-080)及0.1% BSA(Sigma Cat # A9576)中稀釋)以2.5微升體積(DMSO最終濃度為0.5%)添加至檢測板孔中。於37℃於加濕環境在5%二氧化碳中培育90分鐘後，將7.5微升Galacton Star β-半乳糖苷酶基材(PathHunter偵測組套(DiscoveRx Cat # 93-0001)；如製造廠檢測程序所述般製備)添加至檢測板之每一孔。該等板隨之於室溫培育，60分鐘後，以Envision 2104多標記板式讀取機於0.1秒/孔下讀取發光度之改變。EC50測定係自以曲線擬合程式分析之促效劑-反應曲線使用4-參數邏輯劑量-反應方程式取得。
使用BacMam及GPR119結合檢測之GPR119表現
野生型人類GPR119(圖1)(請參見序列表Seq Id No.1)係經由聚合酶鏈反應(PCR)(Pfu Turbo Mater Mix,Stratagene,La Jolla,CA)使用pIRES-puro-hGPR119作為模板及以下啟動子而加以放大：hGPR119 BamH1，上5'-TAAATTGGATCCACCATGGAATCATCTTTCTCATTTGGAG-3'(於5'末端插入BamHI部位)(請參見序列表Seq Id No.2)hGPR119 EcoRI，下5'-TAAATTGAATTCTTATCAGCCATCAAACTCTGAGC-3'(於3'末端插入EcoRI部位)(請參見序列表Seq Id No.3)。
放大之產物根據製造廠之程序加以純化(Qiaquick Kit,Qiagen,Valencia,CA)及以BamHl及EcoRI(New England BioLabs,Ipswich,MA)水解。載體pFB-VSVG-CMV-poly(圖2)以BamHI及EcoRI(New England BioLabs,Ipswich,MA)水解。經水解之DNA藉電泳於1%瓊脂凝膠上分離；自凝膠切下片段且加以純化(Qiaquick Kit,Qiagen,Valencia,CA)。將載體及基因片段接合(Rapid Ligase Kit,Roche,Pleasanton,CA)且轉形進入OneShot DH5α T1R細胞(Invitrogen,Carlsbad,CA)內。培養八個抗胺芐青黴素菌株(“菌株1-8”)以供miniprep(Qiagen Miniprep Kit,Qiagen,Valencia,CA)使用，定序以確認身份且校正插入方向。
pFB-VSVG-CMV-poly-hGPR119結構(菌株#1)根據製造廠程序轉形進入OneShot DH10Bac細胞(Invitrogen,Carlsbad,CA)內。八個陽性(即白色)菌株再次畫線接種以確認為"陽性"，之後培養以進行穿梭載體單離。重組hGPR119穿梭載體係經由經修飾鹼水解程序使用購自Qiagen Miniprep Kit(Qiagen,Valencia,CA)之緩衝劑而單離。簡言之，片狀沉澱細胞於緩衝劑P1中水解，以緩衝劑P2中和，且以緩衝劑N3沉澱。沉澱物係為離心之片狀沉澱(17,900xg經10分鐘)，上清液與異丙醇結合而使DNA沉澱。該DNA係經由離心的片狀沉澱經由離心(17,900xg，經30分鐘)，以70%乙醇洗滌一次，再懸浮於50宾L緩衝劑EB(Tris-HCL，pH 8.5)中。使用與市售啟動子(M13F、M13R、Invitrogen、Carlsbad,CA)之聚合酶鏈反應(PCR)以確認穿梭載體中hGPR119插入物之存在。
hGPR119重組桿狀病毒之生成 P0病毒儲液之產生
已於Sf900II培養基中生長之適應Sf9細胞懸浮液(Invitrogen,Carlsbad,CA)根據製造廠程序轉染10微升hGPR119穿梭載體DNA(Cellfectin,Invitrogen,Carlsbad,CA)。培育五日後，經調節之培養基(即“P0”病毒儲液)係經離心且經0.22μm過濾器(Steriflip,Millipore,Billerica,MA)。
冷凍病毒(BIIC)儲液之產生
就操作(即"P1")病毒儲液之長期病毒儲存及生成而言，如下產生冷凍BIIC(感染桿狀病毒之昆蟲細胞)儲液：於Sf900II培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中培養已適應Sf9細胞懸浮液且以hGPR119P0病毒儲液感染。培養24小時後，溫和離心(約100 xg)經感染之細胞，再懸浮於冷凍培養基(10% DMSO，於Sf900II培養基中1%白蛋白)中至最終密度為1×107 細胞/毫升，且分成每份1毫升之等份根據標準冷凍程序冷凍。
操作(“P1”)病毒儲液之產生
已於Sf900II培養基中生長之適應Sf9細胞懸浮液(Invitrogen,Carlsbad,CA)以解凍hGPR119 BIIC儲液之1：100稀釋物感染且培育數日(於迴盪下27℃)。當細胞活力達到70%時，藉離心收取經調整之介質，且藉ELISA測定病毒力價(BaculoElisa Kit,Clontech,Mountain View,CA)。
hGPR119在已適應HEK 293FT細胞懸浮液中之過度表現
HEK 293FT細胞(Invitrogen,Carlsbad,CA)於迴盪燒瓶中於補充50γg/mL新黴素及10mM HEPES(37C，8%二氧化碳，迴盪)之293Freestyle培養基(Invitrogen)中培養。溫和地離心細胞(約500xg，10分鐘)，片狀沉澱再懸浮於補充有18%胎牛血清之Dulbecco's PBS(減去Mg++/-Ca++)(Sigma Aldrich)與P1病毒之混合物，使得感染複數(MOI)為10，且最終細胞密度係為1.3×106 /mL(總體積2.5公升)。將細胞轉移至5公升Wave Bioreactor Wavebag(Wave Technologies,MA)且於27℃培育4小時(17 rocks/min,7度載台角度)；在培育週期終止時，添加等體積(2.5公升)補充有30mM丁酸鈉(Sigma Aldrich)之293Freestyle培養基(最終濃度=15 mM)，細胞培養20小時(37℃，8% CO2[0.2公升/min],25 rocks/min，7度載台角度)。經離心收取細胞(3,000xg，10分鐘)，於DPBS(減去Ca++/Mg++)上洗滌一次，再懸浮於0.25M蔗糖，25mM HEPES，0.5mM EDTA，pH 7.4中且於-80℃冷凍。
用於放射性配位體結合檢測之膜製備
冷凍之細胞於冰上解凍且於4℃在700 xg(1400 rpm)離心10分鐘。將細胞片狀沉澱再懸浮於20 mL經磷酸鹽緩衝之鹽水中，且於1400 rpm離心10分鐘。細胞片狀沉澱隨後再懸浮於均質化緩衝劑(10 mM HEPES(Gibco #15630),pH 7.5,1 mM EDTA(BioSolutions,#BIO260-15),1 mM EGTA(Sigma,#E-4378),0.01 mg/mL苯甲脒(Sigma #B 6506),0.01 mg/mL桿菌肽(Sigma #B 0125),0.005 mg/mL亮肽素(Sigma #L 8511),0.005 mg/mL抑肽酶(Sigma #A 1153))中，且於冰上培育10分鐘。細胞隨後以緊套玻璃Dounce均質器以15次溫和敲擊進行水解。均質物於4℃在1000 xg(2200 rpm)離心10分鐘。將上清液轉移至位於冰上之新鮮離心管內。細胞片狀沉澱再懸浮於均質化緩衝劑中，於4℃在1000 xg(2200 rpm)再次離心10分鐘，之後取出上清液，片狀沉澱再懸浮於均質化緩衝劑中。此過程重複三次，之後組合上清液，將苯唑那酶(Novagen #71206)及MgCl2 (Fluka #63020)添加至最終濃度個別為1 U/mL及6 mM，且於冰上培育一小時。溶液隨後於25,000 xg(15000 rpm)在4℃離心20分鐘，丟棄上清液，該片狀沉澱再次懸浮於新鮮之均質化緩衝劑(減去苯唑那酶及MgCl2 )。重複25,000 xg離心步驟，最終模片狀沉澱係於80℃在均質化緩衝劑中再懸浮並冷凍。使用Pierce BCA蛋白質檢測套組(Pierce reagents A #23223 and B #23224)測定蛋白質濃度。
[3 H]-化合物A之合成及純化
化合物A(4-(1-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3a,7a-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸異丙酯，如前文所示)(4 mg，0.009 mmol)係溶於0.5毫升之二氯甲烷，形成之溶液以六氟磷酸(1,5-環辛二烯)(吡啶)(三環己基膦)-銥(I)處理(J. Organometal. Chem. 1979,168,183)(5 mg，0.006 mmol)。將反應器密封，溶液於氚氣氛圍下攪拌17小時。於減壓下移除反應溶劑，形成之殘留物溶於乙醇。粗製[3 H]-化合物A之純化係藉由製備型HPLC使用以下條件執行。
管柱：Atlantis,4.6×150mm,5μm
移動相A：水/乙腈/甲酸(98/2/0.1)
移動相B：乙腈
梯度：時間　%B0.00　30.01.00　30.013.00　80.0
進行時間：16 min
發佈時間：5 min
流速：1.5毫升/分鐘
注射體積：20~50 μL
注射溶劑：DMSO
偵測：於210 nm及245 nm之UV
經純化[3 H]-化合物A之比活性藉質譜測定係為70 Ci/mmol。
或可使用[3 H]-化合物B執行結合檢測。
[3 H]-化合物B之合成及純化
化合物B(4-(1-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，如前文所示)(5 mg，10.6 μmol)係溶於1.0毫升之二氯甲烷且形成之溶液以Crabtree氏觸媒處理(5 mg，6.2 μmol)。將反應器密封，溶液於氚氣氛圍下攪拌17小時。於減壓下移除反應溶劑，形成之殘留物溶於乙醇。粗製[3 H]-化合物B之純化係藉矽膠快速管柱層析執行，以70%己烷/30%乙酸乙酯溶離，之後為矽膠快速管柱層析，以60%石油醚/40%乙酸乙酯溶離。
經純化[3 H]-化合物B之比活性藉質譜測定係為57.8 Ci/mmol。
GPR119放射性配位體結合檢測
試驗化合物係於100% DMSO中連續稀釋(J.T. Baker #922401)。將2微升之各稀釋物添加至96孔板之適當孔中(每一濃度各三份)。未經標記化合物A(或化合物B)於最終濃度10μM下用以測定非專一性結合。
[3 H]-化合物A(或[3 H]-化合物B)係於結合緩衝劑中稀釋(50mM Tris-HCl,pH 7.5,(Sigma #T7443),10 mM MgCl2 (Fluka 63020),1 mM EDTA(BioSolutions #BIO260-15),0.15% bovine血清白蛋白(Sigma #A7511),0.01 mg/mL苯甲脒(Sigma #B 6506),0.01 mg/mL桿菌肽(Sigma #B 0125),0.005 mg/mL亮肽素(Sigma #L 8511),0.005 mg/mL抑肽酶(Sigma #A 1153))至濃度為60 nM，於96孔板(Nalge Nunc # 267245)之所有孔中添加100微升。
將表現GPR119之膜解凍，於結合緩衝劑中稀釋至最終濃度為20 μg/100γΛ/孔，將100μL稀釋膜添加至96孔板之各孔中。
該板於室溫(約25℃)在迴盪下培育60分鐘。使用Packard收取機藉於預先浸泡於0.3%聚乙烯胺中之GF/C濾板(Packard # 6005174)上真空過濾，而終止檢測。濾器隨之使用洗滌緩衝劑(50 mM Tris-HC1，pH 7.5保持於4℃)洗滌六次。濾板隨後於室溫風乾隔夜。將30毫升之閃爍計數流體(Ready Safe,Beckman Coulter # 141349)添加至每一孔，將板密封，使用Wallac TriluxμBeta以板為主之閃爍計數器測量每一濾器相關之放射活性。
[3 H]-化合物A(或[3 H]-化合物B)之Kd係藉由進行飽和結合而決定，藉非線性回歸進行數據分析，擬合至單一部位之雙曲線(Graph Pad Prism)。IC50 測定係自以專有曲線擬合程式分析之競爭曲線使用4-參數邏輯劑量-反應方程式取得。Ki值係自IC50 值使用Cheng-Prusoff方程式計算。
*該固有活性係為試驗化合物相對於標準GPR119促效劑，4-[[6-[(2-氟-4-甲基磺醯基苯基)胺基]嘧啶-4-基]氧基]哌啶-1-甲酸異丙酯(WO2005121121)，最終濃度10μM。
**曲線係外插至100%，以計算EC50。
*該固有活性係為試驗化合物相對於標準GPR119促效劑，4-[[6-[(2-氟-4-甲基磺醯基苯基)胺基]嘧啶-4-基]氧基]哌啶-1-甲酸異丙酯(WO2005121121)，最終濃度10μM。
**曲線係外插至100%，以計算EC50。
起始物質之製備 製備1：4-肼基哌啶-1-甲酸異丙酯二鹽酸鹽
4-{2-(第三丁氧羰基 )肼基}哌啶-1-甲酸異丙酯(如WO2008137436中所述般製得)(20.2 g，67.02 mmol)溶於無水乙醇(250 mL)，溶液於氮下在室溫攪拌。緩緩添加濃鹽酸水溶液(27.9 mL，335 mmol)。溶液於室溫在氮下攪拌4小時。反應濃縮成白色固體，其含有某些起始物質。固體以鹽酸於1,4-二噁烷中之4M溶液(100 mL，400 mmol)處理，形成之混合物於室溫攪拌14小時。反應隨後於減壓下濃縮，產生白色固體，其以庚烷(100 mL)處理，且再次濃縮，產生標題化合物之白色固體(15 g，81%)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ4.9(m,1H),4.1(m,2 H),3.2(m,1H),2.9(m,2H),2.0(m,2H),1.4(m,2H),1.2,(d,6H)；LCMS(ES+)：202(M+1)。
製備2：4-[5-胺基-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸異丙酯
4-肼基哌啶-1-甲酸異丙酯二鹽酸鹽(7.08 g，25.8 mmol)、2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(4.81 g，28.4 mmol)、乙酸鈉(6.49 g，77.5 mmol)及乙醇(80 mL)之混合物於85℃攪拌3小時。混合物濃縮至約起始體積之三分之一。添加水(50 mL)、飽和碳酸氫鈉(50 mL)及鹽水(50 mL)。形成之混合物以乙酸乙酯萃取(2×50 mL)。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，且以硫酸鎂乾燥。將混合物過濾，濾液於真空下濃縮，得到粗製標題化合物之淡黃色固體(9.8 g)，其不加純化地使用於後續步驟。藉由經矽膠上層析純化，以30%至60%乙酸乙酯於庚烷中之溶液溶離，而製備分析試樣。1 H NMR(500 MHz，氘基氯仿)δ1.26(d,6 H)1.35(t,3 H)1.86-1.95(m,2 H)2.04-2.17(m,2 H)2.84-2.96(m,2 H)3.89-3.98(m,1 H)4.28(q,2 H)4.25-4.40(m,2 H)4.89-4.97(m,1 H)5.06(s,2 H)7.64(s,1 H)；LCMS(ES+)：325.1(M+1)。
製備3：4-[5-溴-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯
淨亞硝酸第三丁酯 (4.8 mL，39.3 mmol)於室溫緩緩添加至4-[5-胺基-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(製備2)(8.5 g，26.2 mmol)及溴化銅(II)(3.7 g，16 mmol)於乙腈(100 mL)中之攪拌混合物。在混合物加溫至約50℃下觀察到明顯之放熱效應。於65℃持續加熱30分鐘後，將反應冷卻至室溫，之後於真空下濃縮。添加10%過量之氨水溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水及鹽水洗滌，於真空下濃縮。殘留物藉矽膠上層析純化，以於庚烷中30%至70%乙酸乙酯溶離，提供標題化合物之黃色油，以NMR及LCMS測量其係約70%純。該物質不進一步純化地使用於次一步驟。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ1.23(d,6 H)1.34(t,3 H)1.84-1.95(m,2 H)2.01-2.15(m,2 H)2.82-2.98(m,2 H)4.25-4.36(m,2 H)4.30(q,2 H)4.45-4.56(m,1 H)4.86-4.96(m,1 H)7.95(s,1 H)；LCMS(ES+)：387.9(M+1)。
製備4：4-[5-溴-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯
4-[5-溴-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(3.59 g，6.5 mmol)於四氫呋喃(32 mL)中冷卻至0℃之溶液中添加2 M硼烷-甲基硫錯合物於四氫呋喃中之溶液(14.6 mL，29.2 mmol)。反應混合物於回流下加熱21小時，隨後於室溫攪拌4小時。將混合物冷卻至0℃，添加甲醇。形成之溶液溫至室溫且攪拌10分鐘。溶液再冷卻至0℃，逐滴添加2M氫氧化鈉水溶液(10 mL)。形成之混合物以乙酸乙酯稀釋且劇烈攪拌30分鐘。分層且水相以乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機層連續以水及鹽水洗滌，隨後以硫酸鎂乾燥。過濾混合物，濾液於真空下濃縮。於矽膠上層析，以55%至70%乙酸乙酯於庚烷中之溶離，產生標題化合物之油(1.89 g，84%)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ1.23(d,6 H),1.87-1.95(br m,3 H),2.06(qd,2 H),2.89(br t,2 H),4.29(br s,2 H),4.39(tt,1 H),4.50(d,2 H),4.90(m,1 H),7.58(s,1 H)；LCMS(ES+)348.0(M+1)。
製備5：4-[5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯
4-[5-溴-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(1.42 g，4.10 mmol)、三-(二亞苄基丙酮)二鈀(156 mg，0.170 mmol)、1-1'-雙-(二苯基膦基)二茂鐵(192 mg，0.346 mmol)、鋅粉(68.8 mg，1.06 mmol)、氰化鋅(497 mg，4.23 mmo1)及N,N -二甲基乙醯胺(20 mL)係於微波管瓶中結合。以氮沖洗管瓶，密封並於120℃在微波反應器(Biotage Initiator 2.2)中加熱1小時。反應混合物通經FlorisilTM 墊，以乙酸乙酯稀釋且隨之添加水。水相以乙酸乙酯萃取三次，結合之有機層以硫酸鎂乾燥。過濾混合物，濾液於真空下蒸發。於矽膠上層析，以在庚烷中55%至70%乙酸乙酯溶離，產生標題化合物之綠色油，其於靜置時固化(1.06 g，88%)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ1.24(d,6 H),1.99(br d,2 H),2.06-2.17(m,3 H),2.93(br t,2 H),4.31(br s,2 H),4.48(tt,1 H),4.71(d,2 H),4.92(m,1 H),7.60(s,1 H)；LCMS(ES+)：293.1(M+H)。
製備6：2-氟-4-[(2-羥基乙基)硫基]酚
4-溴-2-氟]酚(0.75 mL，6.8 mmol)及二異丙基乙胺(3.5 mL，20.09 mmol)於1,4-二噁烷(35 mL)中之溶液中添加9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(415 mg，0.717 mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(322 mg，0.351 mmol)及2-巰基乙醇(0.46 mL，6.86 mmol)，暗棕色反應溶液於110℃加熱16小時。使反應冷卻至室溫，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取四次。將有機萃取液結合，以硫酸鎂乾燥，過濾混合物，濾液於減壓下濃縮，產生暗紅色油，其藉由於矽膠上層析純化，產生標題化合物(985 mg，76%)之暗紅色固體。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ3.00(t,2H,J =5.95 Hz)3.69(d,2 H,J =3.71 Hz)6.89-6.95(m,1 H)7.11(ddd,1 H,J=8.39,2.15,1.17 Hz)7.17(dd,1 H,J=10.54,2.15 Hz)。
製備7：4-[(2-{[第三 丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)硫基]-2-氟]酚
2-氟-4-[(2-羥基乙基)硫基]酚(985 mg，5.24 mmol)及咪唑(371 mg，5.30 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中分批添加第三丁基二甲基矽烷基氯(814 mg，5.24 mmol)，反應於室溫攪拌4小時。反應於減壓下濃縮，殘留物以水稀釋，之後以乙酸乙酯萃取三次。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，且以硫酸鎂乾燥。將混合物過濾，濾液於減壓下濃縮，產生標題化合物之橙色油(1.43 g，90%)，其不進一步純化地使用。LCMS(ES+)：301.1(M-1)。
製備8：1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-1H-四唑
4-(苄氧基)-3-氟苯胺(1.04 g，4.8 mmol)(WO 2005030140)之懸浮液於氮氛圍下添加乙酸(2.3 mL，38.3 mmol)、原甲酸三乙酯(2.44 mL，14.4 mmol)及疊氮化鈉(0.34 g，5.3 mmol)，反應混合物於95℃加熱2.5小時。隨後使溶液冷卻至室溫，添加水，之後以乙酸乙酯萃取三次。將萃取液結合，以鹽水洗滌，且以硫酸鎂乾燥。過濾混合物且於減壓下濃縮，粗製物藉於矽膠上層析純化(20-40%乙酸乙酯於庚烷中之溶液)，產生標題化合物之白色固體(1.12 g，86%)。1 H NMR(400 MHz，氘基甲醇)δ9.65(s,1H),7.73-7.68(dd,1H,J =11,2.5 Hz),7.60-7.57(m,1H)7.47-7.45(m,2H),7.40-7.30(m,5H),5.24(s,2H)；LCMS(ES+)：271.1(M+1)。
製備9：2-氟-4-(1H-四唑-1-基)]酚
於Parr迴盪燒瓶中之1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-1H-四唑(1.12 g，4.14 mmol)中添加乙醇(40 mL)，溶液以氮氣沖洗。添加10%碳上鈀(0.30 g)，反應於Parr迴盪機上在40 psi之氫下氫化30分鐘。混合物隨之經微孔濾器過濾，濾液於減壓下濃縮，產生標題化合物之白色固體(0.67 g，90%)，其不加純化地使用。1 H NMR(400 MHz，氘基甲醇)δ9.62(s,1H),7.65-7.62(dd,1H,J =11,2.5 Hz),7.50-7.46(m,1H) 7.47-7.45(dd,1H,J=9.0,9.0Hz)；LCMS(ES+)：181.1(M+1)。
製備10：4-(5-氰基-4-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(製備5)(75 mg，0.24 mmol)溶於1毫升之無水二氯甲烷中，添加三乙胺(0.1 mL，0.74 mmol)。於冰浴中將反應混合物冷卻，隨後添加甲磺酸酐(62 mg，0.34 mmol)。自冰浴取出溶液且攪拌30分鐘。反應藉添加飽和碳酸氫鈉水溶液而中止反應，且分層。水層以二氯甲烷多萃取三次。將有機萃取液結合，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，產生油(75 mg，100%產率)。粗製物在不進一步純化下使用於後續步驟。
製備11：4-肼基哌啶-1-甲酸第三丁酯 鹽酸鹽
4-合氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 g，0.25 mmol)於甲醇(500 mL)中之溶液於壓熱器中添加在水(100 mL)中之肼單鹽酸鹽(17.2 g，0.25 mmol)。白色混合物於氬下攪拌，之後添加在水中之漿液形式的5%碳上鉑(750 mg)。將壓熱器密封且以氫充填至60個大氣壓，反應攪拌15小時。完成時，反應經過濾，該墊以甲醇洗滌。此製備進行六次。結合之濾液於減壓下濃縮，藉過濾收集形成之白色沉澱物(二-第三 丁基-4,4'-肼-1,2-二基二哌啶-1-甲酸酯)副產物，以水洗滌數次。水性濾液隨後於減壓下濃縮，產生所需產物(221 g，59%)之無色固體。1 H NMR(400MHz，氘基氯仿)δ4.13(br s,2H),3.32(br t,1H),2.77(br t,2H),2.16(m,2H),1.66(m,2H),1.43(s,9H)。
製備12：4-[5-胺基-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
4-肼基哌啶-1-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(221 g，880 mmol)、2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(153g ，880 mmol)、乙酸鈉三水合物(477 g，352 mmol)及乙醇(2000 mL)之混合物於85℃攪拌8小時。混合物於減壓下濃縮，殘留物溶於乙酸乙酯及水中。分層且水層以乙酸乙酯萃取。結合之有機萃取液隨後以硫酸鎂乾燥。過濾混合物且濾液於減壓下濃縮。粗製物藉經由短矽膠柱塞過濾而純化，以40%乙酸乙酯於庚烷中之溶液溶離，產生產物之淡黃色固體(214 g，72%)。1 H NMR(500 MHz，氘基氯仿)δ7.60(s,1H),5.27(br s,2H),4.23(br q,4H),3.91(m,1H),2.81(br s,2H),2.04(m,2H),1.86(m,2H),1.44(s,9H),1.29(t,3H)。
製備13：4-[5-溴-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
溴化銅(II)(1.69 g，770 mmol)於乙腈(1000 mL)中之溶液中緩緩添加亞硝酸第三丁酯(112 mL，960 mmol)，將溶液加熱至65℃。以30分鐘在此物質中逐滴添加4-[5-胺基-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(215 g，640 mmol)於乙腈(650 mL)中之溶液。4小時後，使反應冷卻至室溫，隨之倒入在冰中之2M鹽酸(1500 mL)。混合物以乙酸乙酯萃取三次，結合之有機萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，隨後以硫酸鎂乾燥。過濾混合物且濾液於減壓下濃縮。形成之殘留物藉經由短矽膠柱塞過濾而純化，先以在二氯甲烷中之10%庚烷且接著以二氯甲烷溶離，產生標題化合物(137 g，53%)之黃色油，其於靜置時固化。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ7.95(s,1H),4.48(m,1H),4.28(br q,4H),2.86(br s,2H),2.06(m,2H),1.90(m,2H),1.44(s,9H),1.34(t,3H)。
製備14：4-[5-溴-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
4-[5-溴-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 (137 g，0.34 mol)於四氫呋喃(1300 mL)中冷卻至0℃之溶液中緩緩添加硼烷-甲基硫(97 mL，1.02 mol)。使溶液加溫至室溫，隨後於回流下加熱15小時。隨後於冰浴中冷卻反應，逐滴添加甲醇(40 mL)。溶液隨之於室溫攪拌20分鐘。添加2M氫氧化鈉水溶液(1200 mL)，且分層。水層以乙酸乙酯萃取，結合之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，於減壓下移除溶劑。形成之殘留物藉經由短矽膠柱塞過濾而純化，以30%乙酸乙酯於庚烷中之溶液溶離，以顯露標題化合物之無色固體(61.4 g，50%)。來自此純化之不純物質進一步經前述層析程序純化，以提供第二批標題化合物(22 g，18%)之無色固體。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ 7.59(s,1H),4.52(s,2H),4.37(m,1H),4.25(br s,2H),2.86(br s,2H),2.06(m br s,2H),1.89(m,2H),1.45(s,9H)。
製備15：4-[5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將氰化銅(I)(2.97 g，33.3 mmol)添加至4-[5-溴-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 (10 g，27.8 mmol)於脫氣二甲基甲醯胺(100 mL)中之攪拌溶液中。隨後於165℃將反應加熱4小時且使其冷卻至室溫。其於冰浴中進一步冷卻，添加乙二胺(5.5 mL)於水(20 mL)中之溶液，接著以更多水稀釋(70 mL)。混合物隨之以乙酸乙酯萃取，且分層。有機層以水及鹽水洗滌，並隨之以硫酸鎂乾燥。過濾混合物且濾液於減壓下濃縮。此程序係分8批進行。結合最終粗製殘留物且藉重覆矽膠管柱層析純化，以40%乙酸乙酯於庚烷中之溶液溶離，產生標題化合物(11.6 g，17%)之無色固體。1 H NMR(400MHz，氘基氯仿)7.59(s,1H),4.71(s,2H),4.45(m,1H),4.26(br s,2H),2.88(br t,2H),2.08(m,2H),1.98(m,2H),1.48(s,9H)；LCMS(ES+)：207.1(M-Boc+H)。
製備16：4-(5-氰基-4-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
4-(5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (202 mg,0.659 mmol)於二氯甲烷(6.6 mL)中之攪拌溶液於室溫添加三乙胺(0.18 mL,1.32 mmol)接著甲磺酸酐(189mg，1.1 mmol)。混合物攪拌4.5小時，之後以二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分層且水層以二氯甲烷萃取。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮，產生4-(5-氰基-4-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之油 ，其在不進一步純化下使用。
製備17：2-氟-4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)]酚及2-氟-4-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)]酚
A)4-(苄氧基)-3-氟苯甲腈
3-氟-4-羥基苯甲腈(1.00 g，7.30 mmol)於20毫升之乙腈中之攪拌溶液中逐批添加碳酸鉀(2.02 g，14.6 mmol)。形成之混合物攪拌10分鐘，之後添加苄基溴(1.33 mL，10.9 mmol)。混合物於室溫攪拌70小時，之後以乙酸乙酯及水稀釋。分離有機相，且以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化，以5至20%梯度乙酸乙酯於庚烷中之溶液溶離，產生4-(苄氧基)-3-氟苯甲腈之白色固體(1.33 g)。
B)5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2H-四唑
裝有4-(苄氧基)-3-氟苯甲腈(250 mg，1.10 mmol)、疊氮化鈉(214 mg，3.30 mmol)、氯化銨(176 mg，3.30 mmol)及3毫升之N,N -二甲基甲醯胺之管瓶於110℃加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水及乙酸乙酯稀釋，使用1N鹽酸水溶液將pH調整至3。分離有機相且以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮，產生標題化合物之白色固體(270 mg)。此物質在不純化下使用於後續步驟。
C)5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑
5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2H-四唑(270 mg，1mmol)溶於四氫呋喃中之溶液分四批添加氫化鈉(44 mg，1.1 mmol)，形成之混合物於室溫攪拌15分鐘。隨後添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.19 mL，1.0 mmol)，反應混合物於室溫攪拌16小時。反應藉由添加水而中止，添加乙酸乙酯。分離有機相，水性相以乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於減壓下濃縮。藉快速層析純化，以乙酸乙酯及庚烷之梯度溶離(5至20%乙酸乙酯)，產生所需產物之白色固體(270 mg，67%產率)。
D)2-氟-4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)]酚及2-氟-4-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)]酚
5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑(140 mg，0.35 mmol)溶於2毫升之乙醇及2毫升之四氫呋喃的混合物中之溶液中添加鈀黑(56 mg，0.53 mmol)及甲酸(0.14 mL，3.5 mmol)。形成之混合物於室溫攪拌4小時，之後經墊過濾。濾液於減壓下濃縮，形成之粗製物不進一步純化地使用於後續步驟。
製備18：5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-2H-四唑
5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2H-四唑(製備17，步驟B)(550 mg，2 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中分兩批添加氫化鈉(163 mg，4 mmol)，形成之混合物於室溫攪拌5分鐘。隨後添加(2-溴乙氧基)三甲基矽烷(1.3 mL，6 mmol)，反應混合物於70℃攪拌16小時，之後冷卻至室溫。反應藉由添加水而中止，添加乙酸乙酯。分離有機相，水性相以乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且於減壓下濃縮。殘留物藉快速層析純化，以乙酸乙酯及庚烷之梯度溶離(5至30%乙酸乙酯)，產生5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-1H-四唑(100 mg，12%產率)及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-2H-四唑(600 mg，69%產率)。
製備19：2-氟-4-(2-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)]酚
5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-2H-四唑(製備18)(230 mg，0.54 mmol)溶於6毫升之乙醇與6毫升之四氫呋喃之混合物中的溶液中添加鈀黑(86 mg，0.806 mmol)及甲酸(0.215 mL，5.4 mmol)。形成之混合物於室溫攪拌4小時，之後經墊過濾。濾液於減壓下濃縮，形成之粗製物(180 mg)不進一步純化地使用於後續步驟。
製備20：2-氟-4-(1-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)]酚
5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-1H-四唑(製備18)(130 mg，0.30 mmol)溶於2毫升之乙醇與2毫升之四氫呋喃之混合物中的溶液中添加鈀黑(48 mg，0.45 mmol)及甲酸(0.12 mL，3 mmol)。形成之混合物於室溫攪拌4小時，之後經墊過濾。濾液於減壓下濃縮，形成之粗製物(94 mg)不進一步純化地使用於後續步驟。
製備21：2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)]酚
A)5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑
5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2H-四唑(製備17,步驟B)(1.50 g，5.55 mmol)於30毫升之四氫呋喃中之攪拌溶液於室溫分兩批添加氫化鈉(444 mg，11.1 mmol)。5分鐘後，添加碘甲烷(1.04 mL，16.6 mmol)，反應於室溫在氮氛圍下攪拌15小時。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化，以10-40%乙酸乙酯於庚烷中之溶液溶離，產生5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑之白色固體(1.1 g)及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑之白色固體(450 mg)。
5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑　1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ4.15(s,3 H)5.23(s,2 H)7.15(t,J =8.39 Hz,1 H)7.31-7.48(m,6 H)7.52(dd,J =11.13,2.15 Hz,1 H)。LCMS(M+1)285.1.
B)2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)]酚
5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑(500 mg，1.76 mmol)於6毫升之乙醇及6毫升之四氫呋喃中之溶液中添加甲酸(0.7 mL，17.6 mmol)接著鈀黑(281mg，2.64 mmol)。反應混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物經過濾且濾液於真空中濃縮，產生2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)]酚之白色固體(330 mg)，其不進一步純化地使用於後續反應。
製備22：4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)]酚
A)4-(苄氧基)-N-甲基苯甲醯胺
於攝氏零度且攪拌下，在裝有亞硫醯氯(0.35 mL，4.82 mmol)之燒瓶中添加在10毫升之二氯甲烷中之市售4-苄氧基苯甲酸(1.00 g，4.38 mmol)及0.01毫升之N,N -二甲基甲醯胺。移除冰浴，溶液於室溫攪拌4小時。混合物於真空中濃縮，產生白色固體。此固體溶於10毫升之甲基胺(於四氫呋喃中2 M)且形成之溶液於室溫攪拌70小時。混合物以乙酸乙酯及水稀釋，分離有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮，產生白色固體。此固體自乙酸乙酯及庚烷再結晶，產生4-(苄氧基)-N-甲基苯甲醯胺之白色針狀物(850 mg)。
B)5-(4-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1H-四唑
4-(苄氧基)-N-甲基苯甲醯胺(200 mg，0.829 mmol)於3毫升之乙腈及一滴N,N -二甲基甲醯胺中之攪拌溶液在頂部具有回流冷凝器之燒瓶中在氮氛圍下添加三乙胺(0.12 mL)。
反應混合物攪拌10分鐘，之後逐滴添加亞硫醯氯(0.078 mL，1.08 mmol)。黃色反應混合物於室溫在氮氛圍下攪拌1小時。隨後緩緩的添加三乙胺(0.36 mL)，接著氯化四丁基銨(37.4 mg，0.12 mmol)及疊氮化鈉(611 mg，1.82 mmol)。形成之黃色懸浮液於室溫氮氛圍下劇烈攪拌70小時。混合物以水及乙酸乙酯稀釋。分離有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化，以10至40%梯度乙酸乙酯於庚烷中之溶液溶離，產生5-(4-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1H-四唑之白色固體(180 mg)。
C)4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)]酚
5-(4-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1H-四唑(180 mg，0.676 mmol)於3毫升之乙醇及3毫升之四氫呋喃中之攪拌溶液中添加甲酸(0.27 mL，6.76 mmol)接著鈀黑(108 mg，1.01 mmol)。混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物經過濾且將濾液濃縮，產生4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)]酚之白色固體(110 mg)，其在不進一步純化下使用於後續反應。
製備23：3-氟-4-羥基苯甲醯胺
市售3-氟-4-羥基苯甲腈(500 mg，3.65 mmol)及氫氧化鉀(1.02 g，18.2 mmol)於10毫升之80%乙醇中之混合物於回流下加熱16小時。冷卻至室溫後，混合物於真空中濃縮，將殘留物溶於水中，以乙酸酸化且以乙酸乙酯萃取。結合之有機萃取液以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化，以20至60%乙酸乙酯於庚烷中之溶液溶離，產生3-氟-4-羥基苯甲醯胺之白色固體(210 mg)。
備擇地，3-氟-4-羥基苯甲醯胺可如下製備：
在脲過氧化氫(4.2 g，43.8 mmol)於12毫升水中之攪拌溶液中添加固體氫氧化鈉(1.04 g，25.5 mmol)。形成之溶液於冰浴中冷卻，之後添加在5毫升之乙醇中的3-氟-4-羥基苯甲腈(1.00 g，7.29 mmol)。混合物於室溫劇烈攪拌2小時，之後以水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋。混合物攪拌5分鐘，之後添加1 M鹽酸直至pH 4。分離水層且以乙酸乙酯萃取(3×100 mL)。結合之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，且將濾液濃縮，產生白色固體。此固體以二乙醚及庚烷(2：1，90 mL)濕磨1小時，之後過濾，產生3-氟-4-羥基苯甲醯胺之白色固體(1.05 g)。1 H NMR(400 MHz，氘基二甲基亞碸)δ6.93(t,J =8.69 Hz,1 H)7.19(br. s.,1 H)7.53(dd,J =8.39,1.95 Hz,1 H)7.62(dd,J =12.40,2.05 Hz,1 H)7.77(br. s.,1 H)10.39(s,1 H)。LCMS(ES)156.0(M+1)。
製備24：2-氟-4-羥基苯甲醯胺
脲過氧化氫(2.1 g，21.9 mmol)於6毫升水中之攪拌溶液中添加固體氫氧化鈉(521 mg，12.8 mmol)。形成之溶液於冰浴中冷卻，之後添加在2毫升之乙醇中的2-氟-4-羥基苯甲腈(500 mg，3.65 mmol)。混合物於室溫劇烈攪拌2小時，之後以水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋。混合物攪拌5分鐘，之後添加1 M鹽酸直至pH 4。分離水層且以乙酸乙酯萃取(3×50 mL)。結合之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，且將濾液濃縮，產生2-氟-4-羥基苯甲醯胺之白色固體。
製備25：4-(5-氰基-4-(1-羥基乙基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-氰基-4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(實施例9，步驟A)(51 mg，0.18 mmol)溶於2毫升之無水四氫呋喃中，於氮氛圍下冷卻至負78℃。隨後逐滴添加溴化甲基鎂(0.070 mL，0.21 mmol，於二乙醚中3 M)。移除冷浴且混合物於室溫攪拌1小時。混合物以1 M硫酸氫鉀水溶液稀釋，且以乙酸乙酯萃取三次。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化，以於庚烷中之乙酸乙酯梯度溶離(20至100%乙酸乙酯)，產生4-(5-氰基-4-(1-羥基乙基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯之白色固體(33 mg)，其不加純化地使用於後續步驟。
製備26：4-硝苯基碳酸1-甲基環丙基酯
A)1-甲基環丙醇
在1 L燒瓶中置入甲醇鈦(100 g)、環己醇(232 g)及甲苯(461 mL)。燒瓶配置有Dean-Stark阱及冷凝器。混合物於140℃加熱直至移除甲醇。於180℃移除甲苯。添加更多甲苯，此製程重複兩次。移除所有甲苯之後，燒瓶在高度真空下乾燥。將二乙醚(580 mL)添加至燒瓶，製備於二乙醚中之1M溶液。5 L、3-頸燒瓶，配置頂部攪拌器、惰性氣體入口及壓力等化添液漏斗。燒瓶以氮氣沖洗且裝入乙酸甲酯(60.1 mL，756 mmol)、環己氧基鈦(於乙醚中1M溶液75.6 mL)及二乙醚(1500 mL)。在反應燒瓶保持於室溫水浴中之下攪拌溶液。添液漏斗填裝3 M溴化乙基鎂溶液(554 mL，1.66莫耳)。於室溫以3小時逐滴添加添加Grignard試劑。混合物變成淡黃色溶液，隨後才逐漸形成沉澱物，隨後逐漸形成沉澱物，最後變成暗綠/棕色/黑色混合物。攪拌額外15分鐘後，在添加Grignard之後，謹慎地將混合物倒入10%濃硫酸於1L水中之混合物中。形成之混合物攪拌至所有固體溶解。分離水層，以二乙醚萃取(2×500 mL)。結合之有機萃取液依序以水、鹽水洗滌，以碳酸鉀(500 g)乾燥30分鐘,，過濾且濾液於真空中濃縮成油。添加碳酸氫鈉(200 mg)，蒸餾粗製物，收集沸點約100℃之餾份，產生標題化合物(23克)，此物含有甲基乙基酮及2-丁醇之少量雜質。1 H NMR(500 MHz，氘基氯仿)δ0.45(app. t,J =6.59 Hz,2 H),0.77(app. t,J =5.61 Hz,2 H),1.46(s,3 H)。標題化合物之製備亦描述於WO09105717中。
B)4-硝苯基碳酸1-甲基環丙基酯
1-甲基環丙醇(10 g，137 mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(32 g，152 mmol)及數顆晶粒之4-二甲基胺基吡啶(150 mg，1.2 mmol)於二氯甲烷(462 mL)中之溶液冷卻至攝氏零度。逐滴添加三乙胺(36.5 g，361 mmol)。10分鐘後，移除冰浴且使反應於室溫攪拌14小時。反應混合物以飽和碳酸鈉水溶液洗滌兩次。水相以二氯甲烷萃取。結合之有機萃取液以水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物藉快速矽膠層析純化，以乙酸乙酯於庚烷中之溶液的梯度混合物溶離(最初10分鐘0至5%乙酸乙酯，隨後等濃度乙酸乙酯對庚烷5%)，產生20.8 g所需碳酸酯之澄清油。此油在靜置時固化。
1 H NMR(500 MHz，氘基氯仿)δ0.77(app.t,J =6.59 Hz,2 H),1.09(app. t,J =7.07 Hz,2 H),1.67(s,3 H),7.40(app. dt,J =9.27,3.17 Hz,2H),8.29(app.dt,J =9.27,3.17 Hz,2 H)。
備擇地，1-甲基環丙醇可如下製備：
1-甲基環丙醇
將2000 mL 4頸燒瓶裝置機械攪拌器、惰性氣體入口、溫度計及兩個壓力等化添液漏斗。燒瓶以氮沖洗且裝入490毫升之二乙醚，接著18.2 mL(30 mmol)四(2-乙基己氧化)鈦。在一個添液漏斗裝入自28.6 mL(360 mmol)乙酸甲酯以乙醚稀釋至120 mL的溶液。第二個添液漏斗裝入200毫升3M溴化乙基鎂之乙醚溶液。反應燒瓶在冰水浴中冷卻，以保持內溫在10℃或以下。將四十毫升乙酸甲酯溶液添加至燒瓶。之後，以每秒約2滴之速率自添液漏斗逐滴添加Grignard試劑，不快於每分鐘2毫升。添加最初40毫升之Grignard試劑後，添加另外一份20毫升之乙酸甲酯的乙醚溶液。在添加第二份40毫升之Grignard試劑後，添加另外一份20毫升之乙酸甲酯的二乙醚溶液。添加第三40毫升之Grignard試劑後，添加另外一份20毫升之乙酸甲酯的乙醚溶液。添加第四40毫升之Grignard試劑後，添加最後一份20毫升之乙酸甲酯的乙醚溶液。
混合物在完成Grignard試劑之添加後攪拌另外15分鐘。混合物隨後於快速攪拌下倒入660 g之冰及60毫升之濃硫酸之混合物，以溶解所有固體。分相，水相再次以50毫升之二乙醚萃取。結合之乙醚萃取液以15毫升之10%碳酸鈉水溶液、15毫升之鹽水洗滌，且於攪拌下以30克硫酸鎂乾燥1小時。隨後過濾乙醚溶液。添加三正丁胺(14.3 mL，60 mmol)及1,3,5-三甲苯(10 mL)。於大氣壓下使用2.5 cm×30 cm加套Vigreux蒸餾塔藉蒸餾移除大部分之二乙醚。其餘液體使用兩份10毫升之己烷幫助轉移地移至較小蒸餾燒瓶。經由2 cm×20 cm加套Vigreux蒸餾塔持續於大氣壓蒸餾。收集於98-105℃餾出之液體，提供14 g標題化合物之無色液體。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ0.42-0.48(m,2 H),0.74-0.80(m,2 H),1.45(s,3 H),1.86(br. s.,1 H)。
製備27：2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]酚
A)5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H咪唑
將2-氟-4-溴茴香醚(0.216 mL，1.63 mmol)、三(2-呋喃基)膦(25.9 mg，0.108 mmol)及碳酸鉀(300 mg，2.17 mmol)置入微波管瓶且溶解於無水N ,N -二甲基甲醯胺(4.8mL)中。混合物以氮流脫氣10分鐘，添加1-甲基咪唑(0.087 mL，1.1 mmol)及乙酸鈀(II)(12.4 mg，0.054 mmol)，且混合物脫氣另外10分鐘。將容器置入140℃微波反應器中歷經2小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，經過濾，且濾液於減壓下濃縮。粗製物藉層析純化，以25至100%乙酸乙酯於庚烷中之溶液，隨後0至10%甲醇於二氯甲烷中梯度溶離，產生標題化合物之黃色油(210 mg)。1 H NMR(500 MHz，氘基氯仿)δ3.57(s,3 H),3.85(s,3 H),6.95-6.98(m,2 H),7.00-7.07(m,2 H),7.42(s,1 H)。在7.42之質子位移顯示相對於文獻之所需咪唑異構物(Eur. J. Org. chem. ,2008,5436 andEur. J. Org .,2006,1379)。
B)2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]酚
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H咪唑(101.8mg，0.494 mmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液於-30℃添加溴化硼(III)溶液(0.50 mL，1.0 M庚烷溶液)。混合物於室溫攪拌20小時。混合物隨之冷卻至-30℃，將甲醇(2 mL)添加至該混合物。混合物於真空中濃縮，殘留物溶於水，且以1M氫氧化鈉中和。將溶液濃縮，產生標題化合物之黃色固體(90 mg)。此化合物不加純化地使用。
製備28：2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)]酚
A)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H咪唑
將2-氟-4-溴茴香醚(0.256 mL，1.93 mmol)及碘化銅(I)(375 mg，1.93 mmol)置入微波管瓶中且溶於N,N -二甲基甲醯胺(4.8 mL)。混合物以氮氣流脫氣10分鐘，添加1-甲基咪唑(0.078 mL，0.96 mmol)及乙酸鈀(II)(11 mg，0.048 mmol)，混合物另外脫氣10分鐘。將容器置入140℃微波反應器中歷經2小時。混合物以乙酸乙酯(3 mL)稀釋，倒入飽和氯化銨水溶液內，於開放空氣中攪拌30分鐘，且以乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機相以水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮。粗製物藉層析純化，以乙酸乙酯對庚烷之梯度混合物溶離(25至100%乙酸乙酯/庚烷，隨後0至10%甲醇之二氯甲烷溶液)，產生2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H咪唑之黃色油(35.8 mg)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ3.66(s,3 H),3.88(s,3 H),6.90(s,1 H),6.96(m 1 H),7.10(s,1 H),7.24-7.33(m,2 H)。質子NMR顯示所需之咪唑異構物相較於5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H咪唑(製備27)之質子NMR及文獻Eur. J. org. chem .,2008,5436 andEur. J. Org .,2006,1379)。
B)2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)]酚
2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)]酚係依類似於製備27(B)之方法自2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H咪唑製備，產生標題化合物之棕色固體(33.4 mg)。粗製物係不加純化地進一步使用。
製備29：2-氟-4-(甲基磺醯基)-1-(丙-1-烯-2-基)苯
1-溴-2-氟-4-(甲基磺醯基)苯(199 mg，0.790 mmol)及異丙烯基三氟硼酸鉀(300 mg，2.57 mmol)於2-丙醇(10 mL)中之溶液中依序添加觸媒二氯1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵鈀(67 mg，0.089 mmol)及三乙胺(0.17 mL，1.20 mmol)。反應於90℃加熱15小時，隨之反應於室溫攪拌48小時。隨後添加水及乙酸乙酯，分層。水層以乙酸乙酯萃取。結合有機萃取液，以鹽水洗滌，且以硫酸鈉乾燥。過濾混合物且濾液於減壓下濃縮。殘留物藉矽膠層析純化(10至100%乙酸乙酯於庚烷中之溶液)，產生標題化合物之白色固體(130 mg，80%)。1 H NMR(500 MHz，氘基氯仿)δ2.17(s,3 H),3.08(s,3 H),5.29-5.43(m,2 H),7.51(t,J =7.56 Hz,1 H),7.64(dd,J =9.88,1.59 Hz,1 H),7.70(dd,J =8.05,1.71 Hz,1 H)。
實施例1：4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羥基乙基)磺醯基]-苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯
A)4-[4-({4-[(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)硫基]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯
4-[5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(54.4 mg，0.19 mmol)、4-[(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)硫基]-2-氟]酚(64 mg，0.21 mmol)及與聚合物結合之三苯膦(3 mmol/g，310 mg，0.93 mmol)於1,4-二噁烷(1.7 mL)中之溶液中逐滴添加偶氮基二甲酸二乙酯(0.033 mL，0.205 mmol)。反應混合物於氮氛圍下攪拌16小時。濾除聚合物，濾液隨之於真空下蒸發。殘留物藉於矽膠上層析純化，以20%至70%乙酸乙酯於庚烷中之溶液溶離，產生標題化合物之油(44 mg，41%)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ0.02(s,6 H),0.86(s,9 H),1.24(d,J =6.3 Hz,6 H),2.00(br d,2 H),2.06-2.17(m,2 H),2.86-3.01(m,4H),3.72-3.77(m,2H),4.10-4.22(m,2H),4.45-4.53(m,1H),4.90(m,1 H),5.06(s,2 H)6.90-6.96(m,1 H),7.05-7.10(m,1 H),7.12-7.16(m,1 H),7.65(s,1 H)。
B)4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羥基乙基)磺醯基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯
4-[4-({4-[(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)硫基]-2-氟苯氧基}甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(44 mg，0.076 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加4 M鹽酸之1,4-二噁烷溶液(0.2 mL，0.76 mmol)。形成之混合物於室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑，殘留物於真空下乾燥。殘留物溶於二氯甲烷(1 mL)中，添加3-氯過苯甲酸(48 mg，0.21 mmol)。形成之溶液於室溫攪拌1小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，有機相以飽和碳酸鈉水溶液及後續鹽水洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓下蒸發，殘留物於矽膠上層析純化(70%至100%乙酸乙酯於庚烷中之溶液)，產生標題化合物之油(15 mg，40%)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ1.24(d,J=6.3 Hz,6H),2.02(br d,2 H),2.07-2.19(m,2 H),2.94(br t,2 H),3.30-3.36(m,2 H),3.97-4.03(m,2 H),4.31(br s,2 H),4.47-4.56(m,1 H),4.93(m,1 H),5.18(s,2 H),7.14-7.22(m,1 H),7.63-7.74(m,3 H)；LCMS(ES+)：495.0(M+H)。
實施例2：4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
A)4-(5-溴-4-{[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
此化合物係自2-氟-4-(甲基磺醯基)]酚(WO 2007054668)及4-[5-溴-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(製備4)以類似於製備4-[4-({4-[(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)硫基]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(實施例1，步驟A，Mitsunobu反應)之方式製備。化合物於矽膠上層析純化(60%乙酸乙酯之己烷溶液)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ7.70(ddd,1H),7.67(s,1H),7.65(dd,1H),7.18(t,1H),5.03(s,2H),4.92(m,1H),4.43(m,1H),4.31(br s,2H),3.03(s,3H),2.91(br t,2H),2.09(m,2H),1.92(br d,2H),1.25(d,6H)。
B)4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-溴-4-{[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(237 mg，0.46 mmol)及氰化銅(82 mg，0.91 mmol)於無水N,N -二甲基甲醯胺(4.0 mL)中之混合物在165℃於氬氛圍下加熱24小時。使形成之暗棕色混合物冷卻至室溫，隨後謹慎倒入氯化鐵六水合物(618 mg，2.29 mmol)、濃鹽酸水溶液(2 mL)及水(10 mL)之攪拌溶液中。添加乙酸乙酯(10 mL)，形成之混合物於65℃攪拌30分鐘。使混合物冷卻至室溫，隨後以乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液依序以2M鹽酸水溶液、2M氫氧化鈉水溶液、水及鹽水洗滌，隨後以硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且於真空下將濾液濃縮，產生粗產物之棕色油，其於矽膠上層析純化(60%乙酸乙酯之己烷溶液)，產生4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯之淡黃色油，此油於靜置時固化(77 mg，36%)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ7.72-7.70(m,1H),7.69(s,1H),7.67(dd,1H),7.18(t,1H),5.18(s,2H),4.92(m,1H),4.52(m,1H),4.31(br s,2H),3.04(s,3H),2.93(br t,2H),2.12(m,2H),2.01(br d,2H),1.25(d,6H)；LCMS(ES+)：465.06(M+1)。
實施例3：4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]-甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
此化合物係自2-氟-4-(1H-四唑-1-基)]酚(製備9)及4-[5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(製備5)依類似製備4-[4-({4-[(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)硫基]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(實施例1，步驟A，Mitsunobu反應)所述方式製備。粗產物於矽膠上層析純化(50%至70%乙酸乙酯於庚烷中之溶液)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ1.24(d,J =6.3 Hz,6 H),2.01(br d,2 H),2.07-2.18(m,2 H),2.93(br t,2 H),4.32(br s,2 H),4.46-4.56(m,1 H),4.91(septet,1 H),5.18(s,2 H),7.16-7.26(m,1 H),7.42-7.49(m,1 H),7.49-7.58(m,1 H),7.69(s,1 H),8.93(s,1 H)；LCMS(ES+)：455.1(M+H)。
實施例4：4-(5-氰基-4-{[4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
此化合物係自4-(1H-四唑-1-基)]酚及4-[5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(製備5)以類似製備4-[4-({4-[(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)硫基]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(實施例1，步驟A，Mitsunobu反應)所述方式製備。粗產物藉於矽膠上層析使用50%至70%乙酸乙酯於庚烷中之溶液梯度純化。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ1.24(d,J =6.3 Hz,6 H),2.02(br d,2 H),2.07-2.20(m,2 H),2.94(br t,2 H),4.32(br s,2 H),4.47-4.56(m,1 H),4.88-4.97(m,1 H),5.11(s,2 H),7.11-7.16(m,2 H),7.59-7.65(m,2 H),7.68(s,1 H),8.90(s,1 H)；LCMS(ES+)：437.0(M+H)。
實施例5：4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
此化合物係自2-甲基吡啶-3-醇及4-[5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(製備5)以類似製備4-[4-({4-[(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)硫基]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(實施例1，步驟A，Mitsunobu反應)所述方式製備。粗製物係藉製備型逆相HPLC於Phenomenex GeminiC18 21.2×150 mm，0.005 mm管柱上純化，以水於甲醇中之梯度(0.1%氫氧化銨作為修飾劑)溶離。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ1.25(d,J =6.4 Hz,6 H),2.02(br d,2 H),2.06-2.21(m,2 H),2.52(s,3 H),2.94(br t,2 H),4.33(br s,2 H),4.47-4.57(m,1 H),4.91(m,1 H),5.06(s,2 H),7.11-7.22(m,2 H),7.66(s,1 H),8.11-8.19(m,1 H)；LCMS(ES+)：384.1(M+H)。
實施例6：4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)胺基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
在裝有4-(5-氰基-4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(實施例9,步驟A)(50 mg，0.17 mmol)及2-甲基吡啶-3-胺(19 mg，0.17 mmol)之燒瓶中添加2毫升之二氯乙烷，接著N,N -二異丙基乙胺(0.03 mL，0.17 mmol)。燒瓶以氮氣沖洗，於室溫添加異丙醇鈦(97.8 mg，0.34 mmol)。反應混合物於此溫度攪拌19小時，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(75.2 mg，0.34 mmol)。混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，添加飽和碳酸氫鹽水溶液。混合物經墊過濾。分離濾液層，水相以二氯甲烷萃取一次。結合之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化，以乙酸乙酯於庚烷中之溶液的梯度混合物溶離(60至80%乙酸乙酯)。質子NMR顯示該物質為亞胺。亞胺隨之溶於2毫升之甲醇及1毫升之四氫呋喃中，將混合物冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(10 mg，0.26 mmol)且移除冰浴。混合物於室溫攪拌4小時，隨後添加飽和碳酸氫鈉水溶液。混合物於真空中部分濃縮，水性混合物以乙酸乙酯萃取一次。有機萃取液於真空中濃縮，殘留物藉快速層析純化，以乙酸乙酯於庚烷中之溶液的梯度混合物溶離(80至100%乙酸乙酯)，產生標題化合物(24 mg，63%產率)。
1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ1.15-1.33(m,6 H),1.93-2.04(m,2 H),2.11(qd,J =12.2,4.6 Hz,2 H),2.43(s,3 H),2.84-2.99(m,2 H),3.94(t,J =5.2 Hz,1 H),4.31(br. s.,2 H),4.37(d,J =5.5 Hz,2 H),4.41-4.54(m,1 H),4.86-4.98(m,1 H),6.78-6.87(m,1 H),6.96-7.07(m,1 H),7.52-7.62(m,1 H),7.87-7.97(m,1 H)。LCMS(ES+)383.1(M+1)。
實施例7：4-(5-氰基-4-{[4-(二甲氧基磷醯)-2-氟苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
A)4-{4-[(4-溴-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯：
此化合物係自4-溴-2-氟]酚及4-[5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(製備5)以類似製備4-[4-({4-[(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)硫基]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(實施例1，步驟A，Mitsunobu反應)所述方式製備。粗製化合物於矽膠上層析純化，以0%至100%乙酸乙酯於庚烷中之溶液溶離。1 H NMR(氘基氯仿)：δ1.35(6H,d),2.1(2H,m),2.2(2H,m)3.0(2H,m),4.3(2H,m),4.5(1H,m),4.95(1H,m),5.15(2H,s),6.95(1H,d,d),7.2(1H,d),7.3(1H,d),7.7(1H,s)；LCMS(ES+)：464.8(M-1)。
B)4-(5-氰基-4-{[4-(二甲氧基磷醯)-2-氟苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-{4-[(4-溴-2-氟-苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯(200 mg，0.711 mmol)溶於脫氣四氫呋喃(5 mL)中。添加肆-三苯膦鈀(0)(170 mg，0.144 mmol)及亞磷酸二甲酯(0.084 mL，0.875 mmol)，接著三乙胺(0.152 mL，1.09 mmol)。容器加蓋，反應混合物於75℃加熱5小時。於真空下蒸發溶劑，粗產物藉製備型逆相HPLC於Waters XBridge C18 19×100 mm，5μm管柱上純化，以80%水/20%乙腈至100%乙腈溶離(0.03%氫氧化銨修飾劑)。分析型LCMS：滯留時間1.06分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μm管柱；1.8分鐘自95%水/乙腈線性梯度至5%水/乙腈，於5%水/乙腈保持2.0分鐘；0.05%三氟乙酸修飾劑；流速1.3毫升/分鐘)；LCMS(ES+)：495.1(M+H)。
實施例8：4-{5-氰基-4-[(4-氰基-2-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯
此化合物係自4-氰基-3-氟]酚及4-[5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(製備5)以類似製備4-[4-({4-[(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)硫基]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(實施例1，步驟A，Mitsunobu反應)所述方式製備。粗產物藉製備型HPLC於Waters XBridge C18 管柱19×100 mm，5μm管柱上純化，以水於乙腈中之梯度溶離(0.03%氫氧化銨修飾劑)。分析型LCMS：滯留時間3.39分鐘(Atlantis C18 4.6×50 mm,5μm管柱；80%H2 O/乙腈線性梯度至5%水/乙腈for 4.0分鐘；0.05%三氟乙酸修飾劑；流速2.0毫升/分鐘)；LCMS(ES+)：412(M+H)。
實施例9：4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
步驟A：4-(5-氰基-4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-[5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯(製備5)(400 mg，1.37 mmol)於無水二氯甲烷(10 mL)中之溶液於0℃添加三氯異氰尿酸(379 mg，1.63 mmol)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO，22 mg，0.14 mmol)。自冰浴取出黃色混合物且於室溫攪拌45分鐘。反應混合物經CeliteTM 墊過濾，其以二氯甲烷洗滌。濾液與飽和碳酸氫鈉水溶液結合並分層。水層以二氯甲烷萃取。結合兩有機溶液，且以鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥。過濾混合物，且濾液於減壓下濃縮，產生油狀混合物，其於矽膠上層析純化(5-100%乙酸乙酯於庚烷中之溶液)，產生4-(5-氰基-4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯之澄清油，此油於真空下部分固化(311 mg，78%)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ10.0(s,1H),8.06(s,1H),4.99-4.94(m,1H),4.65-4.59(m,1H),4.37(m,2H),2.98-2.95(m,2H),2.23-2.15(m,2H),2.06-2.04(m,2H),1.28(d,6H,J =6.3 Hz)；LCMS(ES+)：290.1(M+)。
步驟B：4-(5-氰基-4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-氰基-4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(50 mg，0.17 mmol)於無水甲醇(1.5 mL)中之溶液中添加(1-重氮基-2-合氧基-丙基)-膦酸二甲酯(40 mg，0.21 mmol)及粉狀碳酸鉀(48 mg，0.35 mmol)。混合物於室溫攪拌3.5小時，隨之藉添加過量飽和碳酸氫鈉水溶液而中止反應。分層且水層萃取液以乙酸乙酯萃取兩次。結合有機萃取液且以無水硫酸鈉乾燥。過濾混合物，且濾液於減壓下濃縮，產生油，其於矽膠上層析純化(10%至100%乙酸乙酯於庚烷中之溶液)，產生4-(5-氰基-4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯之淡黃色固體(18 mg，37%)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ7.68(s,1H),4.96-4.94(m,1H) 4.52-4.48(m,1H),4.34(m,2H),3.34(s,1H),2.95-2.93(m,2H),2.16-2.10(m,2H),2.03-2.01(m,2H),1.28(d,6H,J =6.3 Hz)；LCMS(ES+)：287.5(M+1)。
步驟C：4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]乙炔基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
碘化銅(1.5 mg，0.008 mmol)、二氯-雙(三苯膦)鈀(II)(4.0 mg，0.006 mmol)、1-溴-2-氟-4-(甲基磺醯基)苯(21 mg，0.083 mmol)及三乙胺(0.028 mL，0.19 mmol)於脫氣N,N -二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液添加至含有於脫氣N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之4-(5-氰基-4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(18 mg，0.063 mmol)的燒瓶中。含有起始溶液之燒瓶以脫氣N,N -二甲基甲醯胺(0.5 mL)洗滌，其隨後添加至反應中。黃色溶液於90℃加熱1.5小時且隨後於室溫攪拌15小時。反應分配於水與乙酸乙酯之間且分層。水層以乙酸乙酯萃取，將有機萃取液結合，連續以水及鹽水洗滌，隨後以硫酸鈉乾燥。過濾混合物，且濾液於減壓下濃縮成琥珀色油，其於矽膠上層析純化(10-90%乙酸乙酯於庚烷中之溶液)，產生4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]乙炔基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯之淡黃色固體(20 mg，69%)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ7.75(s,1H),7.73-7.68(m,3H),4.94-4.91(m,1H) 4.52-4.48(m,1H),4.33(m,2H),3.07(s,3H),2.97-2.91(m,2H),2.16-2.09(m,2H),2.09-2.01(m,2H),1.25(d,6H,J =6.3 Hz)；LCMS(ES+)：459.0(M+1)。
步驟D：4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯.
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]乙炔基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(15 mg，0.033 mmol)溶於乙酸乙酯(5.0 mL)，於H-Cube流動反應器(ThalesNano,U.K.)上氫化，設定全氫，通經10% Pd/C柱匣之流速為1毫升/分鐘。所收集之於乙酸乙酯中的產物於減壓下濃縮，產生4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯之高純度白色固體(14 mg，91%)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ7.69-7.63(m,2H),7.39-7.34(m,1H),4.98-4.93(m,1H) 4.48-4.41(m,1H),4.33(m,2H),3.08(s,3H),3.06-3.03(t,2H,J =7.6 Hz),2.96-2.93(m,4H),2.16-2.10(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.28(d,6H,J =6.3 Hz)；LCMS(ES+)：463.1(M+1)。
實施例10：4-[5-氰基-4-({[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-氰基-4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(實施例9,步驟A)(43 mg，0.15 mmol)於1.5 mL二氯乙烷中之攪拌溶液中添加2-氟-4-(甲基硫基)苯胺(24 mg，0.15 mmol)接著0.01毫升之乙酸。混合物於室溫在氮氛圍下攪拌1.5小時，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(52 mg，0.24 mmol)。115小時後，反應混合物以二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分層且水層以乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化，以乙酸乙酯對庚烷之梯度混合物溶離(0至50%乙酸乙酯)，產生45 mg中間硫化物。將一部分此物質(23 mg，0.053 mmol)溶於1毫升之二氯甲烷且一次添加間-氯過苯甲酸(36 mg，0.16 mmol)。混合物於室溫攪拌2.5小時，之後以二氯甲烷及飽和碳酸鈉水溶液稀釋。分離有機層，以飽和碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮。試樣藉逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19×100,5微米；移動相A：0.03%於水中氫氧化銨(v/v)；移動相B：0.03%於乙腈中氫氧化銨(v/v)；梯度：於8.5分鐘中90%水/10%乙腈線性至0%水/100%乙腈，保持於0%水/100%乙腈達10.0分鐘。流速：25毫升/分鐘。LCMS：(MS ES+：464.2)。
實施例11：4-{5-氰基-4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯
將4-(5-氰基-4-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(製備10)(166.5 mg，0.449 mmol)、[2,4-二氟]酚(0.052 mL，0.539 mmol)及碳酸銫(293 mg，0.898 mmol)置入微波管瓶中，溶於乙腈(3 mL)，於微波反應器中在110℃下加熱20分鐘。將混合物冷卻至室溫且於真空下濃縮，以1N氫氧化鈉溶液稀釋，且以二氯甲烷萃取三次。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下將濾液濃縮。粗製物於Waters Atlantis C18 管柱4.6×50 mm，0.005 mm上藉製備型逆相HPLC純化，以水於乙腈中之梯度溶離(0.05%三氟乙酸修飾劑)，產生4-{5-氰基-4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯。分析型LCMS：滯留時間：3.62分鐘(Waters Atlantis C18 4.6×50 mm，0.005 mm；4.0min自95%水/乙腈線性梯度至5%水/乙腈；0.05%三氟乙酸修飾劑；流速2.0毫升/分鐘)；LCMS(ES+)：405.18(M+H)。
實施例12：4-{5-氰基-4-[(2-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯
原-甲酚(21 mg，0.19 mmol)及4-(5-氰基-4-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(製備10)(60 mg，0.16 mmol)於乙腈(1.6 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(106 mg，0.32 mmol)。混合物於回流下加熱15小時。冷卻至室溫後，粗製物於真空中濃縮至乾，殘留物溶於水中，且以乙酸乙酯(每次萃取各20 mL)萃取三次。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下將濾液濃縮至乾，產生淺棕色殘留物(0.065 g，100%)。粗製試樣係溶於二甲基亞碸(1 mL)且藉製備型逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100 mm，0.005 mm管柱上純化，以線性梯度在8.5分鐘中80%水/乙腈至0%水/乙腈，接著1.5分鐘期間處於0%水/乙腈(0.05%三氟乙酸修飾劑)溶離；流速：25mL/分鐘。分析型LCMS：滯留時間3.82分鐘(Waters Atlantis C18 4.6×50 mm，0.005 mm管柱；4.0分鐘95%水/乙腈線性梯度至5%水/乙腈，接著1分鐘時間處於5%水/乙腈；0.05%三氟乙酸修飾劑；流速：2.0毫升/分鐘)；LCMS(ES+)383.2(M+1)。
實施例13：4-{5-氰基-4-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯
A)4-(5-氰基-4-((2,5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
2,5-二氟]酚(54 mg，0.39 mmol)及4-(5-氰基-4-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (製備16)(126 mg，0.33 mmol)於3毫升之乙腈中之攪拌溶液中添加碳酸銫(214 mg，0.66 mmol)。混合物於回流下加熱15小時。混合物冷卻至室溫且以乙酸乙酯及水稀釋。分層且水相以乙酸乙酯萃取。結合之有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥過濾，且濾液於真空中濃縮，產生4-(5-氰基-4-((2,5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 ，其不加純化地使用於後續步驟。
B)4-((2,5-二氟苯氧基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲腈
4-(5-氰基-4-((2,5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (137 mg，0.33 mmol)於5毫升之二氯甲烷中之溶液中添加0.82毫升之鹽酸(4 Min 1,4-二噁烷)。混合物於室溫攪拌2小時，之後混合物於真空中濃縮，產生4-((2,5-二氟苯氧基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲腈，其不加純化地使用於後續步驟。
C)4-{5-氰基-4-[(2,5-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯
4-((2,5-二氟苯氧基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲腈(104 mg，0.33 mmol)於3.3毫升之二氯甲烷中之攪拌溶液於室溫添加三乙胺(0.18 mL，1.3 mmol)，接著4-硝苯基碳酸1-甲基環丙基酯(參見製備26 and WO09105717)(171 mg，0.72 mmol)。形成之亮黃色混合物於氮氛圍下攪拌15小時。反應混合物以二氯甲烷及水稀釋。分層且水相以二氯甲烷萃取。結合之有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮，產生225 mg之粗製物。將一部分(45 mg)此物質溶於二甲基亞碸(0.9 mL)，且藉製備型逆相HPLC於Waters XBridge C18 管柱19×100 mm,0.005μm管柱上純化，以水於乙腈中之梯度溶離(0.03%氫氧化銨修飾劑)。分析型LCMS：滯留時間3.60分鐘(Atlantis C18 4.6×50 mm，5微米管柱；4分鐘為95%水/乙腈線性梯度至5%水/乙腈；0.05%三氟乙酸修飾劑；流速2.0毫升/分鐘；LCMS(ES+)：417.1(M+H)。
實施例14：4-{5-氰基-4-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯
使用市售2,3-二氟酚，依循類似實施例13之方法，製備標題化合物。粗製物(49 mg)溶於二甲基亞碸(0.9 mL)，且藉製備型逆相HPLC於Waters XBridge C18管柱19×100 mm，0.005μm管柱上純化，以水於乙腈中之梯度溶離(0.03%氫氧化銨修飾劑)。分析型LCMS：滯留時間3.62分鐘(Atlantis C18 4.6×50 mm，5微米管柱；4分鐘自95%水/乙腈線性梯度至5%水/乙腈；0.05%三氟乙酸修飾劑；流速2.0毫升/分鐘；LCMS(ES+)：417.2(M+H)。
實施例15：4-{4-[(4-胺甲醯基-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙基酯
A)4-(4-((4-胺甲醯基-2-氟苯氧基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
4-(5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (製備15)(200 mg，0.65 mmol)、3-氟-4-羥基苯甲醯胺(製備23)(100 mg，0.64 mmol)及三苯膦(188 mg，0.72 mmol)於3毫升之1,4-二噁烷中之攪拌溶液中逐滴添加偶氮基二甲酸二乙酯(0.11 mL，0.69 mmol)。形成之混合物於室溫攪拌隔夜，之後混合物於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化，以30至70%乙酸乙酯於庚烷中之溶液，產生4-(4-((4-胺甲醯基-2-氟苯氧基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 之白色固體(215 mg)。
B)4-((5-氰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯甲醯胺
4-(4-((4-胺甲醯基-2-氟苯氧基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (215 mg，0.48 mmol)於2毫升之二氯甲烷中之攪拌溶液於室溫下添加1毫升之三氟乙酸。1小時之後，溶液於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化，以1至15%甲醇於含有2%氨水溶液之二氯甲烷中之梯度混合物)，產生4-((5-氰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯甲醯胺之白色固體(150 mg)。
C)4-{4-[(4-胺甲醯基-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯
4-((5-氰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯甲醯胺(40 mg，0.12 mmol)於1毫升之二氯甲烷中添加三乙胺(0.036 mL，0.26 mmol)，接著於室溫下4-硝苯基碳酸1-甲基環丙基酯(製備26及WO09105717)(60 mg，0.26 mmol)。形成之亮黃色混合物於氮氛圍下攝氏65度下攪拌2小時。將反應冷卻至室溫，以水稀釋且以二氯甲烷萃取兩次。結合之有機萃取液以飽和碳酸氫鈉洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化，以40至90%梯度乙酸乙酯於庚烷中之溶液溶離，產生4-{4-[(4-胺甲醯基-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯as白色固體(34 mg)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ0.59-0.67(m,2 H),0.83-0.92(m,2 H),1.54(s,3 H),2.02(d,J =4.10 Hz,2 H),2.04-2.22(m,2 H),2.91(br. s.,2 H),4.11-4.43(m,2 H),4.44-4.55(m,1 H),5.15(s,2 H),7.03-7.10(m,1 H),7.52-7.62(m,2 H),7.68(s,1 H)。1H NMR顯示存有低於10%相信為對應之胺甲酸異丙酯衍生物(來自污染4-硝苯基碳酸1-甲基環丙基酯之4-硝苯基胺甲酸異丙酯)。LCMS(ES)442.4(M+1)。
實施例16：4-{4-[(4-胺甲醯基苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯
使用市售4-羥基苯甲醯胺依循類似實施例15之方法製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ0.57-0.67(m,2 H),0.84-0.91(m,2 H),1.56(s,3 H),1.93-2.05(m,2 H),2.05-2.19(m,2 H),2.91(t,J =15.62 Hz,2 H),4.26(br. s.,2 H),4.44-4.55(m,1 H),5.09(s,2 H),6.96-7.04(m,2 H),7.66(s,1 H),7.75-7.82(m,2 H)。1 H NMR顯示存有低於10%相信為對應之胺甲酸異丙酯衍生物(來自污染4-硝苯基碳酸1-甲基環丙基酯之4-硝苯基胺甲酸異丙酯)。LCMS(ES)424.4(M+1)。
實施例17：4-(5-氰基-4-((4-氰基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯
使用市售4-羥基苯甲腈依循類似實施例15之方法製備標題化合物。粗製反應混合物之純化係藉快速層析執行，以乙酸乙酯於庚烷中之溶液的梯度混合物溶離(0至100%乙酸乙酯)。1H NMR(500 MHz，氘基氯仿)δ0.60-0.70(m,2 H),0.84-0.94(m,2 H),1.23-1.31(m,1 H),1.56(s,3 H),2.01-2.15(m,4 H),2.93(m,2 H),4.11-4.37(m,1 H),4.49-4.55(m,1 H),5.10(s,2 H),7.03(d,J=8.78 Hz,2 H),7.63(d,J=8.78 Hz,2 H),7.67(s,1 H)。
實施例18：4-(4-((4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
標題化合物係依循類似實施例12之方法，使用4-(1H-吡唑-1-基)]酚(WO 2003072547)製備。粗製反應混合物之純化係藉快速層析執行，以乙酸乙酯於庚烷中之溶液的梯度混合物溶離(0至100%乙酸乙酯)。1H NMR(500 MHz，氘基氯仿)δ1.28(d,J =6.34 Hz,6 H),2.01-2.09(m,2 H),2.17(m,2 H),2.91-2.99(m,2 H),4.37(m,2 H),4.50-4.58(m,1 H),4.93-4.98(m,1 H),5.11(s,2 H),6.47(t,J =2.07 Hz,1 H),7.07(d,J =9.03 Hz,2 H),7.64(d,J =9.03 Hz,2 H),7.70(s,1 H),7.72(d,J =1.71 Hz,1 H),7.86(d,J =2.44 Hz,1 H)。LCMS(ES)435.4(M+1)。
實施例19：4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
A)4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(94 mg，0.322 mmol)、2-氟-4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)]酚及2-氟-4-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)]酚(製備17)(100 mg，0.322 mmol)及三苯膦(110 mg，0.42 mmol)於5毫升之1,4-二噁烷中之攪拌溶液中逐滴添加偶氮基二甲酸二乙酯(0.060 mL，0.39 mmol)。形成之混合物於室溫攪拌隔夜，之後混合物於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化，以10至40%梯度乙酸乙酯於庚烷中之溶液溶離，產生4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(140 mg，74%產率)。
4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ-0.05-0.01(m,9 H),0.90-1.00(m,2 H),1.18-1.27(m,6 H),2.02(br. s.,2 H),2.13(m,2 H)2.93(br. s.,2 H),3.65-3.78(m,2 H),4.30(d,J =7.22 Hz,2 H),4.46-4.58(m,1 H),4.86-4.98(m,1 H),5.16(s,2 H),5.89(s,2 H),7.09-7.18(m,1 H),7.69(s,1 H),7.88-7.96(m,2 H)。LCMS(ES)585.1(M+1)。
B)4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(220 mg，0.38 mmol)溶於乙醇(3 mL)且逐滴添加2 M鹽酸水溶液(3 mL)，形成之混合物於50℃攪拌4小時，之後冷卻至室溫並過濾。形成白色固體以乙酸乙酯及庚烷(1/1體積)洗滌且於減壓下乾燥，產生標題化合物(80 mg，47%產率)。1 H NMR(400 MHz，氘基　二甲基　亞碸)δ1.16(d,J =6.25 Hz,6 H),1.76-1.90(m,2 H),1.98(dd,J =14.45,3.12 Hz,2 H),2.99(br. s.,2 H),4.04(d,J =15.81 Hz,2 H),4.59-4.71(m,1 H),4.70-4.82(m,1 H),5.27(s,2 H),7.47-7.57(m,1 H),7.80-7.83(m,1 H),7.83-7.87(m,1 H),7.90(s,1 H)。LCMS(ES)455.0(M+1)。
實施例20：4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯及實施例21：4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(70 mg，0.15 mmol)於室溫於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中分兩批添加氫化鈉(14 mg，0.31 mmol)，形成之混合物攪拌5分鐘。隨後添加碘甲烷(0.03 mL，0.46 mmol)，且反應混合物於室溫攪拌另外16小時。反應藉由添加水而中止，混合物以乙酸乙酯稀釋。分離有機相，水性相以乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物藉快速矽膠層析純化，以乙酸乙酯於庚烷中之溶液的梯度混合物溶離(30至60%乙酸乙酯)，產生4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(10 mg，14%產率)及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(30 mg，42%產率)。
4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(實施例20)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ1.18-1.28(m,6 H),1.95-2.06(m,2 H),2.13(m,2 H),2.85-3.02(m,2 H),4.17(s,3 H),4.36(d,J =10.15 Hz,2 H),4.46-4.57(m,1 H)4.92(spt,1 H),5.19(s,2 H),7.17-7.24(m,1 H),7.48-7.58(m,2 H),7.70(s,1 H)。LCMS(ES)469.0(M+1)。
4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(實施例21)。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ1.24(d,J =6.25 Hz,6 H)1.95-2.05(m,2 H)2.13(m,2 H)2.93(t,J =12.59 Hz,2 H)4.31(br. s.,2 H)4.37(s,3 H)4.51(m,1 H)4.92(m,1 H)5.16(s,2 H)7.09-7.16(m,1 H)7.69(s,1 H)7.83-7.87(m,1 H)7.87-7.90(m,1 H)。LCMS(ES)469.0(M+1)。
實施例22：4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
A)4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(製備5)(78 mg，0.266 mmol)、2-氟-4-(2-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)]酚(製備19)(90 mg，0.27 mmol)及三苯膦(77 mg，0.29 mmol)於5毫升之1,4-二噁烷中之攪拌溶液中逐滴添加偶氮基二甲酸二乙酯(0.046 mL，0.28 mmol)。形成之混合物於室溫攪拌15小時，之後混合物於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化，以5至40%梯度之乙酸乙酯於庚烷中之溶液，產生4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(140 mg，86%產率)。
B)4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(140 mg，0.228 mmol)溶於甲醇(2 mL)，逐滴添加4 M鹽酸(1 mL)於1,4-二噁烷中之溶液，形成之混合物於室溫攪拌2小時，之後於減壓下濃縮。將殘留物(160 mg)分成數份，藉逆相HPLC純化50mg粗製物，產生標題化合物(30 mg，26%)(管柱：Waters XBridge C18 19×100，5微米；移動相A：0.03%於水中氫氧化銨(v/v)；移動相B：0.03%於乙腈中氫氧化銨(v/v)；梯度：於8.5分鐘中85%水/15%乙腈線性至0%水/100%乙腈，保持於0%水/100%乙腈達10.0分鐘。流速：25mL/min.偵測：215 nm. LCMS(ES+)：499.5(M+1).
實施例23：4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
A)4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-氰基-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(43 mg，0.15 mmol)、2-氟-4-(1-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)]酚(製備20)(50 mg，0.15 mmol)及三苯膦(43 mg，0.16 mmol)於3毫升之1,4-二噁烷中之攪拌溶液中逐滴添加偶氮基二甲酸二乙酯(0.025 mL，0.16 mmol)。形成之混合物於室溫攪拌隔夜，之後混合物於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化，以30至70%梯度之乙酸乙酯於庚烷中之溶液，產生4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(50 mg，55%產率)。
B)4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-氰基-4-((1-氟-4-(1-(2-(三甲基矽烷基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(50 mg，0.082 mmol)溶於甲醇(2 mL)，逐滴添加4 M鹽酸(1 mL)於1,4-二噁烷中之溶液，形成之混合物於室溫攪拌2小時，之後於減壓下濃縮。殘留物(60 mg)藉逆相HPLC純化，產生標題化合物(20 mg，49%產率)(管柱：Waters XBridge C18 19×100，5微米；移動相A：0.03%於水中氫氧化銨(v/v)；移動相B：0.03%於乙腈中氫氧化銨(v/v)；梯度：於8.5分鐘中80%水/20%乙腈線性至0%水/100%乙腈，保持於0%水/100%乙腈達10.0分鐘。流速：25 mL/min。偵測：215 nm。
LCMS(ES+)：499.4(M+1)。
實施例24：4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯
標題化合物係使用2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)]酚(製備21)依循類似實施例15之方法製備。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ0.58-0.67(m,2 H),0.83-0.92(m,2 H),1.57(s,3 H),1.94-2.05(m,2 H),2.05-2.21(m,2 H),2.92(t,J =12.98 Hz,2 H),4.17(s,3 H),4.32(br. s.,2 H),4.43-4.56(m,1 H),5.19(s,2 H),7.17-7.24(m,1 H),7.48-7.58(m,2 H),7.70(s,1 H)。1H NMR顯示存有低於10%相信為對應之胺甲酸異丙酯衍生物(來自污染4-硝苯基碳酸1-甲基環丙基酯之4-硝苯基胺甲酸異丙酯)。LCMS(ES)481.6(M+1)。
實施例25：4-(5-氰基-4-{[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯
標題化合物係使用4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)]酚(製備22)依循類似實施例15之方法製備。
1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ0.60-0.67(m,2 H),0.83-0.91(m,2 H),1.58(s,3 H),1.96-2.06(m,2 H),2.06-2.21(m,2 H),2.84-3.00(m,2 H),4.16(s,3 H),4.33(br. s.,2 H),4.45-4.57(m,1 H),5.12(s,2 H),7.10-7.15(m,2 H),7.68(s,1 H),7.69-7.74(m,2 H)。1H NMR顯示存有低於10%相信為對應之胺甲酸異丙酯衍生物(來自污染4-硝苯基碳酸1-甲基環丙基酯之4-硝苯基胺甲酸異丙酯)。LCMS(ES)463.5(M+1)。
實施例26：4-(4-((4-胺甲醯基-3-氟苯氧基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯
標題化合物係使用2-氟-4-羥基苯甲醯胺(製備24)，依循類似實施例13之方法製備。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ0.57-0.65(m,2 H),0.82-0.89(m,2 H),1.53(s,3 H),1.92-2.04(m,2 H),2.10(qd,J =12.14,4.20 Hz,2 H),2.90(br. s.,2 H),4.32(br. s.,2 H),4.49(tt,J =11.25,4.37 Hz,1 H),5.02-5.09(m,2 H),6.00(br. s.,1 H),6.51-6.64(m,1 H),6.69(dd,J =13.66,2.54 Hz,1 H),6.84(dd,J =8.78,2.54 Hz,1 H),7.64(s,1 H),8.07(t,J =9.08 Hz,1 H)。1 H NMR顯示存有低於10%相信為對應之胺甲酸異丙酯衍生物(來自污染4-硝苯基碳酸1-甲基環丙基酯之4-硝苯基胺甲酸異丙酯)。LCMS(ES)442.4(M+1)。
實施例27：4-(5-氰基-4-{1-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
標題化合物係使用2-氟-4-(甲基磺醯基)]酚及4-(5-氰基-4-(1-羥基乙基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(製備25)依循類似實施例15之方法製備。試樣藉逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19×100,5微米；移動相A：0.03%於水中氫氧化銨(v/v)；移動相B：0.03%於乙腈中氫氧化銨(v/v)；梯度：於8.5分鐘中80%水/20%乙腈線性至0%水/100%乙腈，保持於0%水/10.0%乙腈達10.0分鐘。流速：25毫升/分鐘。LCMS(ES+)：479.2M+1)。
實施例28：4-(5-氰基-4-{1-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
標題化合物係使用2-甲基吡啶-3-醇及4-(5-氰基-4-(1-羥基乙基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(製備25)依循類似實施例15之方法製備。試樣藉逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19×100，5微米；移動相A：0.03%於水中氫氧化銨(v/v)；移動相B：0.03%於乙腈中氫氧化銨(v/v)；梯度：於8.5分鐘中85%水/15%乙腈線性至0%水/100%乙腈，保持於0%水/10.0%乙腈達10.0分鐘。流速：25毫升/分鐘。LCMS(ES+)：398.2M+1)。
實施例29：4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]丙基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
A)4-(5-氰基-4-乙烯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
溴化(甲基)三苯鏻(323 mg，0.88 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之攪拌混合物於-78℃逐滴添加正丁基鋰(0.360 mL，0.89 mmol，2.5 M之己烷溶液)。形成之黃色混合物於-78℃攪拌30分鐘，之後添加4-(5-氰基-4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(實施例9，步驟A)(171 mg，0.59 mmol)於四氫呋喃(2.5 mL)中之溶液。移除冷浴，反應混合物於室溫攪拌3.75小時。反應以飽和氯化銨水溶液中止，混合物以乙酸乙酯萃取兩次。結合之萃取液依序以水及鹽水洗滌，隨後以硫酸鈉乾燥。過濾混合物，且濾液於真空中濃縮。殘留物藉矽膠層析純化，以乙酸乙酯於庚烷中之溶液的梯度混合物溶離(10至100%)，產生標題化合物之澄清油(116 mg，68%)。1 H NMR(500 MHz，氘基氯仿)δ0.88(d,J =6.10 Hz,6 H),1.55-1.67(m,2 H),1.68-1.84(m,2 H),2.43-2.73(m,2 H),3.95(br. s.,2 H),4.04-4.21(m,1 H)4.44-4.67(m,1 H),5.02(d,J =11.22 Hz,1 H),5.43(d,J =17.81 Hz,1 H),6.20(dd,J =17.81,11.22 Hz,1 H),7.27(s,1 H)。
B)(E ,Z )-4-(5-氰基-4-(2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)丙-1-烯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-氰基-4-乙烯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(116 mg，0.4 mmol)及2-氟-4-(甲基磺醯基)-1-(丙-1-烯-2-基)苯(製備29)(43 mg，0.20 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加第二代Hoveyda-Grubbs觸媒(市售購自Aldrich)(12.5 mg，0.020 mmol)。綠色溶液於40℃在定期添加二氯甲烷下加熱72小時。該物質於減壓下濃縮，殘留物藉矽膠層析純化(10至100%乙酸乙酯於庚烷中之溶液)，產生不純油狀物之產物(8 mg，8%)。此物質於原狀態下使用。LCMS(APCI)：473.2(M-1)。
C)4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]丙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
(E ,Z )-4-(5-氰基-4-(2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)-苯基)丙-1-烯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(8 mg，0.02 mmol)於乙酸乙酯(3 mL)中之溶液於H-CubeTM 在“全氫”設定下使用10%碳上鈀柱匣於1毫升/分鐘流速下氫化。該物質於真空中濃縮，殘留物(4 mg)藉逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19×100,5微米；移動相A：0.03%於水中氫氧化銨(v/v)；移動相B：0.03%於乙腈中氫氧化銨(v/v)；梯度：於8.5分鐘中80%水/20%乙腈線性至0%水/100%乙腈，保持於0%水/100%乙腈達10.0分鐘。流速：25毫升/分鐘)，產生標題化合物(1.9 mg，23%)：LCMS(ES+)：477.2(M+1)。
實施例30：4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯
標題化合物係使用2-甲基吡啶-3-醇，依循類似實施例13之方法製備。粗製物係藉快速層析純化，以乙酸乙酯於庚烷中之溶液的梯度混合物溶離(60至100%乙酸乙酯)，產生77 mg標題化合物之白色固體。1 H NMR(400 MHz，氘基氯仿)δ0.60-0.66(m,2 H)，0.83-0.90(m,2 H),1.55(s,3 H),1.96-2.05(m,2 H),2.05-2.20(m,2 H),2.49(s,3 H),2.84-2.98(m,2 H),4.11-4.42(m,2 H),4.46-4.55(m,1 H),5.04(s,2 H),7.06-7.16(m,2 H),7.65(s,1 H),8.12(dd,J =4.49,1.56 Hz,1 H)。
實施例31：4-{5-氰基-4-[(2,3,6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯
A)4-(5-氰基-4-((2,3,6-三氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-(5-氰基-4-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (製備16)(87.8 mg，0.228 mmol)、2,3,6-三氟]酚(51.7 mg，0.342 mmol)及碳酸銫(149 mg，0.456 mmol)置入微波管瓶且溶於乙腈(3 mL)。管瓶於微波反應器中在110℃加熱20分鐘。混合物於減壓下濃縮，殘留物溶於1 N氫氧化鈉溶液(5 mL)，且以二氯甲烷萃取三次。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，且濾液於減壓下濃縮。粗製物藉層析純化，以0至30%乙酸乙酯於庚烷中之溶液的梯度溶離，產生36.2 mg4-(5-氰基-4-((2,3,6-三氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 之澄清油。
B)4-{5-氰基-4-[(2,3,6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯
4-{5-氰基-4-[(2,3,6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯係使用市售2,3,6-三氟]酚依循類似實施例13(B and C)所述方法製備。粗製物(17.1 mg)藉於Sepax 2-乙基吡啶管柱250×21.2 mm，0.005上製備型逆相HPLC純化，以於庚烷中乙醇梯度溶離。分析型LCMS：滯留時間11.769分鐘(Phenomenex Luna(2)C18 150×3.0mm，5微米管柱；12.5分鐘自95%水/甲醇線性梯度至100%甲醇；0.1%甲酸修飾劑；流速0.75毫升/分鐘；LCMS(ES+)：456.9(M+Na)。1 H NMR(500 MHz，氘基氯仿)δ0.64-0.66(m,2 H),0.88-0.91(m,2 H),1.57(s,3 H),2.00(d,J =10.49 Hz,2 H),2.07-2.18(m,2 H),2.91-2.95(m,2 H),4.18(br. s.,1 H),4.36(br. s.,1 H),4.50(tt,J =11.34,4.15 Hz,1 H),5.19(s,2 H),6.83-6.90(m,2 H),7.67(s,1 H)。
實施例32：4-{5-氰基-4-[(2,3,6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯
標題化合物係使用市售2,3,6-trifuloro]酚依循類似實施例11方法製備。粗製物係藉管柱層析純化，以0至25%乙酸乙酯於庚烷中之溶液梯度溶離，產生4-{5-氰基-4-[(2,3,6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯之澄清油。1 H NMR(500 MHz，氘基氯仿)δ1.26(d,J =6.10 Hz,6 H),2.01(d,J =11.22 Hz,2 H)2.13(qd,J =12.28,4.64 Hz,2 H),2.88-3.01(m,2 H),4.32(br. s.,2 H)4.51(tt,J =11.34,4.15 Hz,1 H),4.90-4.98(m,1 H),5.18(s,2 H),6.82-6.92(m,2 H),7.67(s,1 H)；LCMS(ES+)：423.4(M+H)。
實施例33：4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
標題化合物係自2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)]酚(製備28)及4-(5-氰基-4-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(製備10)依循類似實施例11方法製備。粗製物藉製備型逆相HPLC於Sepax二氧化矽250×21.2mm，0.005 mm上純化，以乙醇於庚烷中之梯度溶離。分析型LCMS：滯留時間8.598分鐘(Phenomenex Luna(2)C18 150×3.0mm,5微米管柱；12.5分鐘95%水/甲醇線性梯度至100%甲醇；0.1%甲酸修飾劑；流速0.75毫升/分鐘；LCMS(ES+)：467.0(M+H)。1 H NMR(500 MHz，氘基氯仿)δ1.27(d,J =6.10 Hz,6 H),1.97-2.09(m,2 H),2.16(m,2 H),2.93-2.98(m,2 H),3.76(s,3 H)4.25-4.43(m,2H),4.50-4.57(m,1 H),4.91-4.99(m,1 H),5.17(s,2 H),6.97(s,1 H),7.11(s,1 H),7.12-7.15(m,1 H),7.42(dd,J =11.71,1.95 Hz,1 H),7.38-7.44(m,1 H),7.72(s,1 H)。
實施例34：4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
標題化合物係自2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]酚(製備27)及4-(5-氰基-4-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(製備10)依循類似實施例11方法製備。粗製物藉製備型逆相HPLC於Sepax二氧化矽250×21.2mm，0.005純化，以乙醇於庚烷中之梯度溶離。分析型LCMS：滯留時間8.797分鐘(Phenomenex Luna(2)C18 150×3.0mm，5微米管柱；12.5分鐘95%水/甲醇線性梯度至100%甲醇；0.1%甲酸修飾劑；流速0.75毫升/分鐘；LCMS(ES+)：467.0(M+H)。1 H NMR(500 MHz，氘基氯仿)δ1.27(d,J =6.34 Hz,6 H),2.03(d,J =11.22 Hz,2 H),2.11-2.20(m,2 H),2.95(br. s.,2 H),3.66(s,3 H),4.34(br. s.,2 H),4.50-4.57(m,1 H),4.94(dt,J =12.44,6.22 Hz,1 H),5.15(s,2 H),7.07(s,1 H),7.10-7.17(m,3 H),7.51(s,1 H),7.71(s,1 H)。
實施例35：4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯
標題化合物係使用2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-醇依循類似實施例12之方法製備。試樣藉逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19×100，5微米；移動相A：0.03%於水中氫氧化銨(v/v)；移動相B：0.03%氫氧化銨之乙腈溶液(v/v)；梯度：於8.0分鐘中80%水/20%乙腈線性至0%水/100%乙腈，保持於0%水/100%乙腈達9.5分鐘。流速：25毫升/分鐘。LCMS(MSES+：451.1)。
實施例36：4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯
4-(5-氰基-4-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(製備10)(44 mg，0.12 mmol)於0.75毫升之四氫呋喃中之攪拌溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(0.042 mL，0.24 mmol)接著2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-胺(21 mg，0.12 mmol)。反應混合物於60℃加熱16小時，之後冷卻至室溫，且以水及鹽水稀釋。混合物隨之以15 mL乙酸乙酯萃取三次。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾且濾液於真空中濃縮，產生52 mg黃色發泡物。試樣藉逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19×100，5微米；移動相A：0.05%三氟乙酸水溶液(v/v)；移動相B：0.05%三氟乙酸乙腈溶液(v/v))；梯度：於8.5分鐘中90%水/10%乙腈線性至0%水/100%乙腈，保持於0%水/100%乙腈達10.0分鐘。流速：25毫升/分鐘。LCMS(MS ES+：450.1)。
實施例37：4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]胺基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯
標題化合物係使用2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-胺依循類似實施例36之方法製備。試樣藉逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19×100,5微米；移動相A：0.03%於水中氫氧化銨(v/v)；移動相B：0.03%氫氧化銨之乙腈溶液(v/v)；梯度：於8.5分鐘中85%水/15%乙腈線性至0%水/100%乙腈，保持於0%水/100%乙腈達10.0分鐘。流速：25毫升/分鐘。LCMS(ES+)：461.0(M+1)。
在本案中，提及多式各樣之刊物。此等刊物之揭示內容係整體以完全引用方式併入本文。
熟習此技術者應瞭解本發明可進行各種修飾及改變，而不脫離本發明精神及範圍。熟習此技術者可就本發明所揭示之說明書及實施而明瞭本發明之其他具體實施態樣。說明書及實施例係視為僅供例示，本發明之實際範圍及精神係由以下申請專利範圍表示。
圖1顯示野生型hGPR119的DNA序列。
圖2顯示載體pFB-VSVG-CMV-poly。
<110> 輝瑞股份有限公司(Pfizer Inc.)
<120> GPR 119調節劑
<140> TW 099117782
<141> 2010-06-02
<150> US 61/184,355
<151> 2009-06-05
<150> US 61/257,621
<151> 2009-11-03
<160> 3
<170> PatentIn版本3.5
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Claims (21)

  1. 一種具有式I之化合物： 其中：X係為或Y係為O、CH(R5 )或NR5 ；Z係為-C(O)-O-R6 ；m係為1、2或3；n係為0、1或2； R1 係為氫、C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基；R2a 係為氫、氟或C1 -C4 烷基；R2b 係為氫或氟，其限制條件為當R2a 係為C1 -C4 烷基時，R2b 係為氫；每一R3 各係個別選自：羥基、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基、-SO2 -R7 、-P(O)(OR8 )(OR9 )、-C(O)-NR8 R9 、-N(CH3 )-CO-O-(C1 -C4 )烷基、-NH-CO-O-(C1 -C4 )烷基、-NH-CO-(C1 -C4 )烷基、-N(CH3 )-CO-(C1 -C4 )烷基、-NH-(CH2 )2 -OH及含有1、2、3或4個各獨立選自氧、氮及硫之雜原子之5至6員雜芳基，其中位於該雜芳基上之碳原子係隨意經R4a 取代或位於該雜芳基上之氮原子係隨意經R4b 取代；R4a 係為氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基或鹵素，其中該烷基係隨意經羥基或C1 -C4 烷氧基取代；R4b 係為氫、C1 -C4 烷基、-CH2 -C1 -C3 鹵烷基、-C2 -C4 烷基-OH或-CH2 -C1 -C4 烷氧基；R5 係為氫或當R1 係為氫時，R5 係為氫或C1 -C4 烷基；R6 係為C1 -C4 烷基或其中環烷基部分之一個碳原子可隨意經甲基或乙基取代的C3 -C6 環烷基；R7 係表示為C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、NH2 或-(CH2 )2 -OH；R8 係表示為氫或C1 -C4 烷基；且R9 係表示為氫、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、-(CH2 )2 -OH、-(CH2 )2 -O-CH3 、-(CH2 )3 -OH、-(CH2 )3 -O-CH3 、3-環氧 丙烷基或3-羥基環丁基；或當R3 係為-C(O)-NR8 R9 時，R8 及R9 可與其所附接之氮原子一起形成氮呾、吡咯啶、哌啶或嗎啉環；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係為Y係為O；m係為1或2；Z係為-C(O)-O-R6 ；R1 係為氫；R2a 係為氫；R2b 係為氫；且每一R3 各係獨立地為羥基、鹵素、氰基、CF3 、OCF3 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、SO2 -R7 、-P(O)(OR8 )(OR9 )、-CO-NR8 R9 ，或含1、2、3或4個各獨立選自氧及氮之雜原子的5-至6員雜芳基，其中位於該雜芳基上之碳原子係隨意經R4a 取代或位於該雜芳基上之氮原子係隨意經R4b 取代。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X係為Y係為O；m係為1或2；Z係為-C(O)-O-R6 ；R1 係為氫；R2a 係為氟；R2b 係為氫；且每一R3 各係獨立地為羥基、鹵素、氰基、CF3 、OCF3 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、SO2 -R7 、-P(O)(OR8 )(OR9 )、-CO-NR8 R9 ，或含1、2、3或4個各獨立選自氧及氮之雜原子的5-至6員雜芳基，其中位於該雜芳基上之碳原子係隨意經R4a 取代或位於該雜芳基上之氮原子係隨意經R4b 取代。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中每一R3 各係獨立地為氟、甲基、氰基、-C(O)NR8 R9 、-SO2 -R7 、四唑、吡唑、咪唑或三唑。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中每一R3 各係獨立地為氟、甲基、氰基、-C(O)NR8 R9 、-SO2 -R7 、或；且 R4a 及R4b 各獨立地為氫、C1 -C4 烷基或C2 -C4 烷基-OH。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係為Y係為O或NH；Z係為-C(O)-O-R6 ；n係為0或1；R1 係為氫；R2a 係為氫；R2b 係為氫；且R3 若存在則為C1 -C4 烷基或含1、2、3或4個各獨立選自氧及氮之雜原子的5-至6員雜芳基，其中位於該雜芳基上之碳原子係隨意經R4a 取代或位於該雜芳基上之氮原子係隨意經R4b 取代。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係為Y係為O或NH；Z係為-C(O)-O-R6 ； n係為0或1；R1 係為氫；R2a 係為氟；R2b 係為氫；且R3 若存在則為C1 -C4 烷基或含1、2、3或4個各獨立選自氧及氮之雜原子的5-至6員雜芳基，其中位於該雜芳基上之碳原子係隨意經R4a 取代或位於該雜芳基上之氮原子係隨意經R4b 取代。
  8. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R6 係為異丙基或1-甲基環丙基。
  9. 一種化合物，其係為4-{4-[(4-胺甲醯基-3-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-{4-[(4-胺甲醯基-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-(5-氰基-4-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-{5-氰基-4-[(2,5-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-{5-氰基-4-[(2,3,6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基] 苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-{4-[(4-胺甲醯基苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-(5-氰基-4-{[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(2,3,6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3- 基]胺基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]胺基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(2-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)胺基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{1-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{1-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]丙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(4-氰基-2-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1- 基}哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[4-(二甲氧基磷醯基)-2-氟苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羥基乙基)磺醯基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；或4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 一種醫藥組成物，其包含與至少一種醫藥上可接受之賦形劑摻合之以治療有效量存在的如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物。
  11. 如申請專利範圍第10項之組成物，其進一步包含至少一種選自抗肥胖劑及抗糖尿病劑的額外藥劑。
  12. 如申請專利範圍第11項之組成物，其中該抗肥胖劑係選自得洛塔哌(dirlotapide)、米垂塔哌(mitratapide)、因比塔哌(implitapide)、R56918(CAS No.403987)、CAS No.913541-47-6，洛卡色林(lorcaserin)、西替司它(cetilistat)、PYY3-36 ，納曲酮(naltrexone)、油醯-雌酮、奥尼匹肽(obinepitide) 、普蘭林肽(pramlintide)、特索吩辛(tesofensine)、纖體素(leptin)、利拉魯肽(liraglutide)、溴麥角隱亭(bromocriptine)、歐瑞司特(orlistat)、伊沙奈肽(exenatide)、AOD-9604(CAS No.221231-10-3)及諾美婷(sibutramine)。
  13. 如申請專利範圍第11項之組成物，其中該抗糖尿病劑係選自甲福明、醋磺己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、載比尼斯(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺氮草脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃它丁(trestatin)、醣祿錠(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普瑞米辛(pradimicin)-Q，薩保黴素(salbostatin)、巴列塔宗(balaglitazone)、西革塔宗(ciglitazone)、達里塔宗(darglitazone)、因里塔宗(englitazone)、艾沙里塔宗(isaglitazone)、比里塔宗(pioglitazone)、瑞西里塔宗(rosiglitazone)、托里塔宗(troglitazone)、伊森定(exendin)-3、伊森定(exendin)-4、托得奎明(trodusquemine)、白藜蘆醇(reservatrol)、西替歐醛萃取物(hyrtiosal extract)、西他列汀(sitagliptin)、唯達里汀(vildagliptin)、阿洛里汀(alogliptin)及沙色里汀(saxagliptin)。
  14. 一種用以治療糖尿病之醫藥組成物，其係包含有 效量之如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物。
  15. 一種用以治療代謝性或與代謝有關之疾病、病況或病症的醫藥組成物，其係包含治療有效量之如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物。
  16. 一種醫藥組成物，其係用以治療選自以下之病況：血脂過高、第I型糖尿病、第II型糖尿病、自發性第I型糖尿病(Ib型)、成人隱匿性自體免疫糖尿病(LADA)、早發性第2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人之成年發病型糖尿病(MODY)、營養失調性糖尿病、妊娠糖尿病、冠心症、局部缺血性中風、動脈血管手術後之再狹窄、周邊血管疾病、間歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死及凋亡)、血脂異常、餐後脂血症、葡萄糖耐受性不良之病況(IGT)、空腹血糖異常之病況、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、肥胖、骨質疏鬆症、高血壓、充血性心衰竭、左心室肥大症、周邊動脈疾病、糖尿病性視網膜病變、黃斑部病變、白內障、糖尿病性腎病變、腎小球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病變、代謝症候群、X症候群、經前症候群、冠心症、狹心症、血栓症、動脈硬化、心肌梗塞、暫時性腦缺血、中風、血管再狹窄、血糖過高、血中胰島素過高、血脂過高、血中三酸甘油酯過高、胰島素阻抗、葡萄糖代謝不良、葡萄糖耐受性不良之病況、空腹血糖異常之病況、肥胖、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、足部潰瘍及潰瘍性結腸炎、內皮細胞功能失調及血管順應性不良、血中載脂蛋白β脂蛋白過多症、阿茲 海默症、精神分裂症、認知不良、發炎性腸疾、潰瘍性結腸炎、克隆氏症及刺激性腸症候群，其包含有效量之如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物。
  17. 一種用以治療代謝性或與代謝有關之疾病、病況或病症的醫藥組成物，其係包含兩種個別的醫藥組成物，包含：如申請專利範圍第12項之第一種組成物；及包含至少一種選自抗肥胖劑及抗糖尿病劑之額外藥劑及至少一種醫藥上可接受之賦形劑的第二種組成物。
  18. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該第一種組成物及該第二種組成物係同時投藥。
  19. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該第一種組成物及該第二種組成物係連續且依任一順序投藥。
  20. 一種如申請專利範圍第1至9項之化合物的用途，其係用於製造供治療調節G-蛋白質偶合受體GPR119活性之疾病、病況或病症使用的藥劑。
  21. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物的用途，其係用於製造供治療糖尿病或與該糖尿病有關之病態用之藥劑。
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