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TWI409247B - ４-取代之苯氧基苯基乙酸衍生物 - Google Patents

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TWI409247B
TWI409247B TW096130898A TW96130898A TWI409247B TW I409247 B TWI409247 B TW I409247B TW 096130898 A TW096130898 A TW 096130898A TW 96130898 A TW96130898 A TW 96130898A TW I409247 B TWI409247 B TW I409247B
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phenoxy
acetic acid
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methyl
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George Doherty
Adam Cook
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Array Biopharma Inc
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Description

4－取代之苯氧基苯基乙酸衍生物
本申請案主張2006年8月21日申請之美國臨時專利申請案第60/839,018號及2006年10月13日申請之第60/851,385號之優先權，該等申請案均併入本文供參考。
本發明關於新穎化合物、包括該等化合物之醫藥組合物、製造該等化合物之方法及該等化合物在治療上之用途。本發明尤其關於可用於治療及預防過敏性疾病如氣喘、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎及受前列腺素D2 (PGD2 )介導之其他發炎性疾病之某種4－取代之苯氧基苯基乙酸衍生物。
國際專利申請案公告號WO 2004/058164尤其揭示某種2－取代之苯氧基苯基乙酸衍生物，其可調控PGD2 －選擇性受體CRTH2(在Th2細胞上表現之趨化細胞作用受體－同種分子)，如今更通稱為DP2。該等化合物據稱可用於治療免疫學疾病如氣喘及過敏性發炎。
現已發現帶有相對於乙酸基團為間位之特定取代基之某種4－取代苯氧基苯基乙酸衍生物為DP2受體調控劑。至於本文所用之名詞"調控劑"包含拮抗劑。
依據一目的，本發明係提供一種通式(I)之化合物： 或其鹽，其中R1 為Ar1 －L1 －W－L2 －；L2 為－(CRc Rd )m －；W為－CONR3a －或－NR3b －CO－；R3a 及R3b 各為H或甲基；L1 為－(CRa Rb )n －、－(CH＝CH)－或－O(CRa Rb )，但限制條件為當W為－NR3 CO－時，則L1 不為－(CH＝CH)－；n及m獨立為0、1或2；各Ra 、Rb 、Rc 及Rd 獨立為H、F、OH、甲基或環丙基，或Ra 與Rb 或Rc 與Rd 與其所附接之碳一起形成環丙基環；Ar1 為苯基或萘基，其各為未經取代或經一或多個獨立選自F、Cl、CN、CF3 、CHF2 、CH2 F、SF5 、甲基、乙基、環丙基、第三丁基或OMe之取代基取代，或Ar1 為未經取代或經甲氧基取代之1,2,3,4－四氫萘基，但限制條件為當Ar1 為萘基或1,2,3,4－四氫萘基時，則n為0；R2 為H、C1 －C6 烷基、胺基酸或二胜肽之殘基、或CHRe (CH2 )q Rf ；q為1至6；Re 為H、甲基或乙基；Rf 為NRg Rh ，其中Rg 及Rh 各獨立代表氫原子或C1 －C4 烷基，或Rg 與Rh 與其所附接之氮原子一起形成視情況含有第二個選自N及O之環雜原子之5－6員雜環系環，其中該雜環系環係視情況經一或多個獨立選自C1 －C6 烷基之基取代；A為CN、CH2 NH2 、CH2 NR4a C(＝O)R5 或CH2 NR4b SO2 R6 、Cl、OMe、(1－4C)烷基、環丙基、H、F、Br、CH2 NH(1－4C烷基)、CH2 N(1－4C烷基)2 、噻吩基、或未經取代或經SO2 Me取代之苯基；R4a 及R4b 各為H或甲基；R5 為C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、hetAr1 、或Ar2 ；R6 為C1 －C6 烷基、NH(C1 －C6 烷基)、N(C1 －C6 烷基)2 、Ar3 或hetAr2 ；hetAr1 為未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子及式－NR5a R5b 之基(其中各R5a 及R5b 獨立代表氫原子或(1－4C)烷基，或與其所附接之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基)之基取代之6員雜芳基；hetAr2 為未經取代或經一或多個獨立選自C1 －C4 烷基之基取代之5－6員雜芳基；Ar2 為未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、CN、SF5 、環丙基、C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷氧基及氟C1 －C4 烷基之基取代之苯基；Ar3 如Ar2 之定義；R7 及R8 獨立為H、甲基或F；R9 為H或甲基；且R10 為H或F。
某些具體例中，式I之化合物具有式Ia 其中：R1 為Ar1 －L1 －W－L2 －；L2 為－(CRc Rd )m －；W為－CONR3a －或－NR3b －CO－；R3a 及R3b 各為H或甲基；L1 為－(CRa Rb )n －、－(CH＝CH)－或－O(CRa Rb )，但限制條件為當W為－NR3 CO－時，則L1 不為－(CH＝CH)－；n及m獨立為0、1或2；各Ra 、Rb 、Rc 及Rd 獨立為H、F、甲基或環丙基，或Ra 與Rb 或Rc 與Rd 與其所附接之碳一起形成環丙基環；Ar1 為苯基或萘基，其各為未經取代或經一或多個獨立選自F、Cl、CN、CF3 、CHF2 、CH2 F、SF5 、甲基、乙基及環丙基之取代基取代，但限制條件為當Ar1 為萘基，則n為0；R2 為H、C1 －C6 烷基、胺基酸或二胜肽之殘基、或CHRe (CH2 )q Rf ；q為1至6；Re 為H、甲基或乙基；Rf 為NRg Rh ，其中Rg 及Rh 各獨立代表氫原子或C1 －C4 烷基，或Rg 與Rh 與其所附接之氮原子一起形成視情況含有第二個選自N及O之環雜原子之5－6員雜環系環，其中該雜環系環係視情況經一或多個獨立選自C1 －C6 烷基之基取代；A為CN、CH2 NH2 、CH2 NR4a C(＝O)R5 或CH2 NR4b SO2 R6 、Cl、OMe、(1－4C)烷基或環丙基；R4a 及R4b 各為H或甲基；R5 為C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、hetAr1 、或Ar2 ；R6 為C1 －C6 烷基、NH(C1 －C6 烷基)、N(C1 －C6 烷基)2 、Ar3 或hetAr2 ；hetAr1 為未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子及式－NR5a R5b 之基(其中各R5a 及R5b 獨立代表氫原子或(1－4C)烷基，或與其所附接之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基)之基取代之6員雜芳基；hetAr2 為未經取代或經一或多個獨立選自C1 －C4 烷基之基取代之5－6員雜芳基；Ar2 為未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、CN、SF5 、環丙基、C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷氧基及氟C1 －C4 烷基之基取代之苯基；Ar3 如Ar2 之定義；且R7 及R8 獨立為H、甲基。
已發現本發明之化合物為DP2調控劑且可用於治療免疫學疾病如氣喘及過敏性發炎。
應了解本發明之某些化合物含有一或多個不對稱中心且因此可製備並單離成異構物之混合物如消旋混合物，或單離成對映體上純的形式。
另應了解式(I)化合物或其鹽可單離成溶劑化物之形式，且據此任何該溶劑化物均包含於本發明之範圍。
式I化合物包含其醫藥可接受性鹽。另外，式I化合物亦包含未必為醫藥可接受性鹽之該化合物其他鹽，其可使用作為用於製備及/或純化式I化合物及/或分離式I化合物之對映體之中間物。
本文所用之名詞"鹵素"包含F、Cl、Br及I。
本文所用之名詞"C1 －C4 烷基"及"C1 －C6 烷基"係指分別為含一至四個或含一至六個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價烴基。烷基實例包含(但不限於)甲基、乙基、1－丙基、2－丙基、1－丁基、2－甲基－1－丙基、2－丁基、2－甲基－2－丙基、2,2－二甲基丙基、1－戊基、2－戊基、3－戊基、2－甲基－2－丁基、3－甲基－2－丁基、3－甲基－1－丁基、2－甲基－1－丁基、1－己基、2－己基、3－己基、2－甲基－2－戊基、3－甲基－2－戊基、4－甲基－2－戊基、3－甲基－3－戊基、2－甲基－3－戊基、2,3－二甲基－2－丁基及3,3－二甲基－2－丁基。
本文所用之名詞"雜芳基"係指5－、6－或7－員環之單價芳族基。雜芳基實例包含(但不限於)吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基及吡咯基。
本文所用之名詞"氟C1 －C4 烷基"係指其中一或多個氫經氟原子置換之C1 －C4 烷基。實例包含CF3 、CH2 F、CHF2 、CH2 CH2 F、CH2 CH2 F2 、CH2 CF3 、CH2 CH2 CH2 F、CH2 CH2 CHF2 、CH2 CH2 CF3 、CHF(CH3 )2 、CH2 CHF(CH3 )2 等。
本文所用之名詞"C1 －C6 烷氧基"係指C1 －C6 烷氧基。烷氧基實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基及異丁氧基。
一具體例中，W為－CONR3a －。R3a 之特定值實例為氫。一具體例中，W為－NR3b CO－。一具體例中，R3b 為氫。另一具體例中，R3b 為甲基。W之特定值實例為CONH、NHCO及N(CH3 )CO。
一具體例中，L1 為－(CRa Rb )n －。n特定值實例為0、1及2。
一具體例中，L1 為一鍵。
一具體例中，L1 為－(CRa Rb )。某些具體例中，Ra 及Rb 為氫。某些具體例中，Ra 為OH。某些具體例中，Ra 與Rb 與其所附接之碳原子一起形成亞環丙基環。
一具體例中，L1 為－(CRa Rb )2 。某些具體例中，Ra 及Rb 為氫。某些具體例中，Ra 與Rb 與其所附接之碳原子一起形成亞環丙基環。某些具體例中，Ra 及Rb 係附接至相同碳上。其他具體例中，Ra 及Rb 係附接至不同碳原子上。
L1 特定值實例為一鍵、－CH2 －、－CH2 CH2 －及亞環丙基CH2 。
L1 之另一實例包含CH(OH)CH2 。
L1 之另一實例包含亞環丙基，其可以下列結構表示：
一具體例中，L1 為－O(CRa Rb )－。列舉之具體例為－OCH2 －。
關於L2 ，m之特定值實例為0及1。L2 之特定值實例為一鍵及－CH2 －。
某些具體例中，m及n之總和為0、1及2。特別提及者為其中m及n之總和為0或2之化合物。
－L1 －W－L2 －之值實例包含－CONH－、－CH2 CONH－、－CH2 CH2 CONH－、－CONHCH2 －、－CH2 CONHCH2 －、－NHCO－、－CH2 NHCO－、－NHCOCH2 －、－CH2 CH2 NHCO－、－CH2 NHCOCH2 －、－CH2 CH2 NHCOCH2 －、－CH2 N(CH3 )COCH2 －、亞環丙基CH2 NHCO及－CH2 ONHCO－。
－L1 －W－L2 －之值另一實例包含－CH(OH)CH2 NHCO－及－亞環丙基NHCO－。
－L1 －W－L2 －之特定值為－CONH－、－NHCO－、－CH2 NHCO－、－NHCOCH2 －、－CH2 CH2 NHCO－、－CH2 NHCOCH2 －、－CH2 CH2 NHCOCH2 －、－CH2 N(CH3 )COCH2 －、亞環丙基CH2 NHCO、－CH(OH)CH2 NHCO－及－亞環丙基NHCO－。
一具體例中，Ar1 為經一或二個獨立選自F、Cl、CF3 、OMe、Me及t－Bu之取代基取代之萘基或苯基。
一具體例中，Ar1 為未經取代或經一或二個獨立選自F、Cl及CF3 之取代基取代之萘基或苯基。
一具體例中，Ar1 為經一或二個獨立選自由OMe、Me及t－Bu之取代基取代之萘基或苯基。
一具體例中，Ar1 為未經取代或經OMe取代之1,2,3,4－四氫萘基。特定具體例中，A係選自下列結構：
Ar1 之特定值實例為萘基、苯基、4－氟苯基、3,4－二氟苯基、2－氯苯基、3－氯苯基、4－氯苯基、3,4－二氯苯基、4－氯－3－氟苯基、3－氯－4－氟苯基、4－三氟甲基苯基、3－氟－4－三氟甲基苯基、3－三氟甲基苯基、2,6－二氯苯基、2,4－二氯苯基、3－甲氧基苯基、4－甲氧基苯基、4－第三丁基苯基、3－氟苯基、4－甲基苯基、1,2,3,4－四氫萘－2－基及6－甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－2－基。
某些具體例中，Ar1 係選自萘基、苯基、4－氟苯基、3,4－二氟苯基、2－氯苯基、3－氯苯基、4－氯苯基、3,4－二氯苯基、4－氯－3－氟苯基、3－氯－4－氟苯基、4－三氟甲基苯基及3－氟－4－三氟甲基苯基。
某些具體例中，Ar1 係選自3－三氟甲基苯基、2,6－二氯苯基、2,4－二氯苯基、3－甲氧基苯基、4－甲氧基苯基、4－第三丁基苯基、3－氟苯基及4－甲基苯基，及1,2,3,4－四氫萘－2－基及6－甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－2－基。
一具體例中，A為CN。
一具體例中，A為H。
一具體例中，A係選自F、Br及Cl。
一具體例中，A係選自(1－4C)烷基。特定實例包含甲基及乙基。
一具體例中，A為環丙基。
一具體例中，A係選自CH2 NH2 、CH2 NH(1－4C烷基)及CH2 N(1－4C烷基)2 。特定實例包含CH2 NH2 及CH2 NMe2 。
一具體例中，A為噻吩基。特定具體例中，A為2－噻吩基。
一具體例中，A為未經取代或以SO2 Me取代之苯基。特定實例包含苯基、3－甲基磺醯基苯基及4－甲基磺醯基苯基。
一具體例中，A為CH2 NR4a C(＝O)R5 。R4a 之特定值實例為氫。一具體例中，R5 為hetAr1 。以hetAr1 所示之雜芳基特定值實例為吡啶基。雜芳基上之視情況取代基實例為NH2 、Cl及吡咯啶基。
另一具體例中，R5 為C1 －C6 烷基；C1 －C6 烷氧基；C3 －C6 環烷基；未經取代或經鹵素原子或以式－NR5a R5b 之基(其中各R5a 及R5b 獨立代表氫原子或(1－4C)烷基，或與其所附接之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基)取代之吡啶基；或未經取代或經一或二個鹵素原子取代之苯基。
R5 特定值之實例為甲基、甲氧基、環己基、吡啶－2－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、6－氯－吡啶－3－基、6－胺基－吡啶－3－基、6－吡咯啶－1－基吡啶－3－基或4－氟苯基。R5 之額外實例為6－二甲胺基吡啶－3－基。
一具體例中，A為CH2 NR4b SO2 R6 。R4b 之特定值實例為氫。一具體例中，R6 為hetAr2 。以hetAr2 所示之雜芳基特定值實例為咪唑基及吡啶基。雜芳基上之視情況取代基實例為C1 －C4 烷基，例如甲基。
另一具體例中，R6 為C1 －C6 烷基、NH(C1 －C6 烷基)、N(C1 －C6 烷基)2 、未經取代或經一或二個鹵素原子取代之苯基、未經取代或經C1 －C3 烷基取代之吡啶基或咪唑基。
R6 特定值之實例為甲基、二甲胺基、4－氟苯基、2,4－二氯苯基、吡啶－3－基及1－甲基咪唑－5－基。R6 之額外實例為吡啶－4－基。
A之特定值實例為乙醯胺基甲基、環己基醯胺基甲基、甲氧基羰基胺基甲基、吡啶甲醯胺基甲基、菸鹼醯胺基甲基、異菸鹼醯胺基甲基、6－氯吡啶－3－基醯胺基甲基、6－胺基吡啶－3－基醯胺基甲基、6－吡咯啶－1－基吡啶－3－基醯胺基甲基、4－氟苄醯胺基甲基、甲基磺醯胺基甲基、N,N－二甲基胺磺醯胺基甲基、4－氟苯基磺醯胺基甲基、2,4－二氯苯基－磺醯胺基甲基、1－甲基咪唑－5－基磺醯胺基甲基及吡啶－3－基磺醯胺基甲基，其可分別以下列結構表示：
特別提及者為乙醯胺基甲基、環己基醯胺基甲基、甲氧基羰基胺基甲基、吡啶甲醯胺基甲基、、菸鹼醯胺基甲基、異菸鹼醯胺基甲基、4－氟苄醯胺基甲基、甲基磺醯胺基甲基、N,N－二甲基胺磺醯基胺基、4－氟苯基磺醯胺基甲基、2,4－二氯苯基磺醯胺甲基及吡啶－3－基磺醯胺基甲基。
A之特定值亦包含6－二甲胺基吡啶－3－基醯胺基甲基、2－(4－氟苯基磺醯胺基)乙醯胺基甲基、二甲胺基甲基及(N－甲基甲基磺醯胺基)甲基，其可分別以下列結構表示：
當R2 代表C1 －C6 烷基時之特定值實例為甲基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基。
一具體例中，R2 為CHRe (CH2 )q Rf 。Re 值之實例為氫及甲基。一具體例中，Rf 為二(1－4C)烷基胺基、視情況經(1－4C)烷基取代之嗎啉基或哌嗪基。Rf 之特定值實例為二甲胺基、二乙胺基、嗎啉基、哌嗪基及1－甲基哌嗪基。額外實例包含NH2 及NHMe。
當R2 代表CHRe (CH2 )q Rf 時之特定值實例為：
一具體例中，R2 為氫。
一具體例中，R7 及R8 均為H。某些具體例中，R7 為H且R8 為甲基。其他具體例中，各R7 及R8 為甲基。
依據另一目的，本發明提供一種製備前述定義之式(I)化合物或其鹽之方法，該方法包括：(a)就其中A為CN、R7 及R8 獨立為H或Me、且R10 為H或F之式(I)化合物而言，使下式之對應化合物： 其中P1 代表氫原子或羧基保護基且Z1 代表離去原子或基團；與下式之對應化合物在鹼存在下反應： 其中R10a 為H或F；或(b)就其中A為－CH2 NH2 、R10 為H且R7 及R8 獨立為H或Me之式(I)化合物而言，使下式(IV)之對應化合物還原 其中P2 定義如P1 ；或(c)就其中A為－CH2 NH2 、R7 及R8 獨立為H或Me、且R10 為H之式(I)化合物而言，使下式(V)之對應化合物裂解 其中P3 定義如P1 ；或(d)就其中A為CH2 NR4 C(＝O)R5 或CH2 NR4 SO2 R6 、R7 及R8 獨立為H或Me、且R10 為H之式(I)化合物而言，使下式(VI)之對應化合物 其中P4 定義如P1 ；分別與式R5 COZ2 或R6 SO2 Z3 之化合物(其中Z2 及Z3 各代表離去原子或基團)反應；或(e)就其中R7 及R8 獨立為H或Me、且R10 為H之式(I)化合物而言，使式(VII)之化合物或其反應衍生物 其中P5 定義如P1 ，A2 代表A或其經保護之形式，且R1a 代表H－Xa －L2 －(其中Xa 代表HN或OC(＝O))；與下式(VIII)之化合物或其反應性衍生物偶合：Ar1 －L1 －Xb －H(VIII)其中Xb 代表C(＝O)O或NH；或(f)就其中A為H、F或Cl、R7 及R8 獨立為H或Me、且R10 為H之式(I)化合物而言，使下式(IX)之對應化合物 其中A3 為H、F、Cl，且P6 定義如P1 ，與下式(X)之對應化合物在鹼存在下偶合 其中E為拉電子基；且若需要則移除該拉電子基；或(g)就其中A為OMe或(1－4C)烷基、R7 及R8 獨立為H或Me、且R10 為H之式(I)化合物而言，使下式(XI)之對應化合物 其中A4 分別為OMe或(1－4C)烷基，且P7 定義如P1 ；與下式(XII)之對應化合物在鹼存在下偶合 其中Z4 代表離去原子或基團，且R1x 代表可轉化成R1 基之拉電子基；或(h)就其中A為Br或環丙基、R7 及R8 為H、且R10 為H之式(I)化合物而言，使下式(XIV)之對應化合物 其中Z5 為離去基或原子，與下式(XV)之化合物在鹼存在下偶合 接著使羰基轉化成羧基；或(i)就其中A為甲基、噻吩基、苯基或經SO2 Me取代之苯基，R9 為H，R7 及R8 獨立為H或Me且R10 為H之式(I)化合物而言，使下式(XVI)之對應化合物 與式A5 －ZnX之化合物在鈀(0)觸媒存在下反應，或與式A5 B(OH)2 之化合物在鹼及鈀(0)觸媒存在下反應，其中A5 為甲基、噻吩基、苯基或經SO2 Me取代之苯基，且X為鹵化物；或(j)就其中R7 為F、R8 為H且R10 為H之式(I)化合物而言，以氟化氫處理下式(XVII)之對應化合物 (k)就其中A為CH2 NH(1－4C烷基)或CH2 N(1－4C烷基)2 、R7 及R8 獨立為H或Me、且R10 為H之式(I)化合物而言，使下式之對應化合物 與式HC(O)(1－4C烷基)之醛類反應；且移除任何保護基或基團，且若需要形成鹽。
關於製程(a)，Z1 所示之離去原子或基團可為例如鹵素原子如氟原子。羧基保護基可為任何習知羧基保護基，例如Greene & Wuts編輯,"有機合成之保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)",John Wiley & Sons,Inc中所述者。羧基保護基之實例包含(1－6C)烷基，如甲基、乙基及第三丁基。鹼可為例如鹼金屬氫化物或碳酸鹽，如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，或三級胺如三乙胺或N,N－二異丙基乙胺。適宜溶劑包含醯胺類、亞碸類及腈類，如DMF、DMSO或乙腈。此反應可在升溫如50至150℃間之溫度下進行。
式(II)之化合物為已知或可由對應3－鹵基化合物如3－溴化合物，藉由以CuCN處理而製備。
關於製程(b)，可在VIII族金屬觸媒如阮尼鎳與甲醇/氨存在下氫化使式(IV)化合物還原。此反應可在0至100℃之溫度下進行。
關於製程(c)，可使用HBr及乙酸或聯胺裂解二氧代異吲哚啉基。
式(V)之化合物可藉由使下式(XIII)之化合物 與下式(XII)之化合物 在鹼存在下反應，其中Z4 代表離去原子或基團如氟原子，且R1x 代表可轉化成R1 基之拉電子基，例如硝基，其可被還原成胺基且接著醯化。該鹼可為例如鹼金屬氫化物或碳酸鹽如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀。
式(IX)之化合物可藉由在磺酸如甲烷磺酸存在下，使4－羥基苯基乙酸與2－(羥基甲基)異吲哚啉－1,3－二酮反應，且接著若需要導入保護基P3 。
關於製程(d)，Z2 及Z3 所示之離去原子或基團可為例如鹵素原子如氟原子。此反應可在鹼存在下進行，例如三級胺如二異丙基乙胺或吡啶。適宜溶劑包含鹵化烴如二氯甲烷。此反應可在0至100℃之溫度下進行。
關於製程(e)，式(VII)化合物與式(VIII)化合物之偶合可使用習知醯胺鍵形成條件進行，例如藉由使胺與羧酸之反應性衍生物例如醯鹵如醯氯反應。當A1 代表A之保護形式時其實例為式－CH2 NR4 P6 之基，其中P6 代表胺保護基。該胺保護基可為任何適宜胺保護基，例如Greene & Wuts編輯,"有機合成之保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)",John Wiley & Sons,Inc中所述。胺保護基實例包含醯基及烷氧基羰基，如第三丁氧基羰基(BOC)。
關於製程(f)，拉電子基之實例包含NO2 。其中之拉電子基為NO2 之具體例中，該基若需要可藉由使用習知還原條件(例如，Zn及NH4 Cl)使硝基還原成胺基，接著使胺基裂解(例如以異丁基腈處理胺基化合物)而移除。
關於製程(g)，鹼可為例如鹼金屬氫化物或碳酸鹽如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀。Z4 基代表適宜離去原子或基團，如氟原子，且R1x 代表可轉化成R1 基之拉電子基，例如硝基，其可被還原成胺基且接著醯化。
關於製程(h)，Z5 所示之離去原子或基團可為例如鹵素原子如氟原子。該鹼可為鹼金屬氫化物或碳酸鹽如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀。適宜溶劑包含亞碸如DMSO。此反應可在升溫例如50－100℃間，例如在85℃之溫度下進行。羰基可藉由以甲基磺醯基/甲基硫甲烷處理偶合產物而轉化成羧基，獲得式(XVIII)之中間物， 接著以含HCl之甲醇處理使中間物(XVIII)轉化成對應之甲酯。該酯可在標準水解條件下轉化成對應之酸。
關於製程(i)，X所示之鹵化物可為F、Cl或Br。適宜溶劑包含醚如THF或二噁烷。適宜之鈀(0)觸媒包含Pd(PPh3 )4 及雙(三第三丁基膦)鈀(0)。當化合物(XVI)與酸試劑反應時適宜之鹼包含DBU。此反應可在升溫例如50－100℃，例如60℃之溫度下進行。
關於製程(j)，此反應較好在胺鹼例如吡啶存在下進行。
關於製程(k)，此反應較好在鹼例如氫化物如氰基硼氫化鈉存在下，於醇溶劑如甲醇中進行。此反應較好在催化量之酸例如乙酸存在下進行。此反應較好在周圍溫度下進行。
試驗化合物作為DP2受體調控劑之能力可藉由實例A所述之分析證明。
為DP2調控劑之化合物可用於治療受PGD2 調控之疾病或障礙症，例如與PGD2 之過度產生或調節功能不良有關之疾病或障礙症。
本文所用之名詞治療包含預防以及治療既存症狀。
可以本發明化合物治療之障礙症或疾病實例包含免疫學疾病。
免疫學疾病包含過敏性發炎疾病如氣喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、季節性過敏症、食物過敏、接觸性過敏(例如，鎳過敏)、嗜酸性細胞增多症候群及過敏性結膜炎。
可以本發明化合物治療之其他疾病或障礙症包含發炎性腸疾病如柯隆氏(Crohn's)症、潰瘍性結腸炎、回腸炎及腸炎、血管炎、貝塞氏(Behcet's)徵候群、牛皮癬及發炎性皮疹如皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、病毒性皮膚病如由人類乳突病毒衍生者、HIV或RLV感染、細菌、真菌及其他寄生性皮膚病、及皮膚紅斑狼瘡、呼吸過敏疾病如過敏性肺部疾病、慢性阻塞性肺部疾病等、自我免疫性疾病如關節炎(包含類風濕及牛皮癬)、全身性紅斑狼瘡、第I型糖尿病、肌無力症、多發性硬化、葛雷氏(Graves')症、腎絲球腎炎等，移植排斥(包含同種異體移植排斥及移植物對宿主之疾病)，例如皮膚移植排斥、實心器官移植排斥、骨髓移植排斥、發燒、心血管疾病如急性心臟衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、心肌病變、充血性心臟衰竭、動脈粥狀硬化、冠狀動脈疾病、再狹窄、血栓塞及血管狹窄、腦血管障礙症如創傷性腦部受損、中風、缺血性再灌注受損及動脈瘤、乳癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉頭癌、口腔癌、結腸與腸胃道癌(例如食道癌、胃癌、胰臟癌)、腦癌、甲狀腺癌、血癌及淋巴系統癌、纖維化、結締組織疾病及類肉瘤、生殖器官之症狀如勃起功能不良、腸胃疾病如胃炎、潰瘍、噁心、胰炎及嘔吐；神經系統障礙症如阿茲海默症、睡眠障礙症如失眠、嗜睡症、睡眠窒息徵候群及皮威克(Pickwick)徵候群、疼痛、腎障礙症、眼睛疾病如青光眼、感染性疾病、病毒感染如HIV、及細菌感染如敗血症、發炎、潮紅、鼻塞及中耳炎。
據此，本發明另一目的係提供一種治療受PGD2調控之哺乳動物疾病或醫學症狀之方法，該方法包括以有效治療或預防該異常之量對該哺乳動物投予一或多種式I化合物或其醫藥可接受性鹽或前藥。
名詞"有效量"意指對需要該治療之哺乳動物投與足以(i)治療或預防受PGD2調控之特殊疾病、症狀或障礙症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、症狀或障礙症之一或多種病徵，或(iii)預防或延遲本文所述特定疾病、症狀或障礙症之一或多種病徵發作之化合物的量。
相當於該量之式I化合物之量將隨著如特定化合物、疾病症狀及其嚴重性、需要治療之哺乳動物本身(例如體重)諸因素而定，但儘管如此可由熟悉本技藝者依慣例決定。
本文所用之名詞"哺乳動物"係指具有或處於本文所述疾病進展之風險之溫血動物，包含(但不限於)天竺鼠、狗、貓、小鼠、老鼠、倉鼠及靈長類包含人類。
本發明亦提供一種用於治療PGD2－介導之症狀之式I化合物。
本發明另一目的為式I化合物在製備供治療例如供治療或預防PGD2－介導之症狀之醫藥的用途。
本發明之化合物可與一或多種以不同作用機制作用之額外藥物併用，例如消炎化合物。
本發明之化合物可以任何適宜路徑投藥，例如腸胃道(例如直腸或口腔)、經鼻、肺部、肌肉內或血管內或經皮投藥。該等化合物可以任何適宜投藥形式投藥，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。該等組合物可含有醫藥製劑中習知之成份，例如稀釋劑、載劑、pH改質劑、增甜劑、結塊劑及其他活性劑。若欲非經腸胃投藥，則組合物為無菌且為適合注射或灌注之溶液或懸浮液形式。該等組合物構成本發明另一目的。
依據另一目的，本發明提供一種醫藥組合物，其包括前述定義之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽。一具體例中，醫藥組合物包含與醫藥可接受性稀釋劑或載劑一起之式(I)化合物。
依據另一目的，本發明提供一種治療用途之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽。
依據另一目的，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽用於製造供治療前述定義之免疫學疾病之醫藥之用途。
下列實例說明本發明。下述實例中，除非另有說明，否則所有溫度均以攝氏度呈現。試劑係購自市場之供應商如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，且不需進一步純化使用，除非另有說明。四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM，二氯甲烷)、甲苯及二噁烷係購自Aldrich且於Sure密封瓶中，並以購入狀態使用。
下列反應通常在正壓氮氣或氬氣壓力下或配合乾燥管(除非另有說明)，在無水溶劑中進行，且反應瓶通常配置經由針筒導入受質及試劑之橡膠塞。玻璃器皿經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。
1 H NMR光譜係以CDCl3 、CD3 OD、D2 O或d6 －DMSO溶液(以ppm記錄)，使用四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘留溶劑(CDCl3 ；7.25 ppm；CD3 OD：3.31 ppm；D2 O：4.79 ppm；d6 －DMSO：2.50 ppm)作為參考標準獲得。若記錄多重峰，則使用下列簡寫：s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙重雙重峰)、dt(雙重三重峰)。偶合常數若有提供則記錄為赫茲(Hz)。
實例A DP－2結合抑制分析
藉由電穿透將人類DP2之編碼序列導入人類白血病細胞株K562中，並藉由限制稀釋接著以對人類DP2特異的老鼠單株抗體對細胞表面著色而獲得表現DP2之穩定選殖株。自此等DP2表現之選殖株製備細胞膜，且藉由下列程序用以測定本發明化合物抑制前列腺素D2(PGD2)與其受體DP2結合之能力。使細胞膜(1.25微克/孔)與3 H－標記之PGD2 及各種濃度之試驗化合物在96－孔U－型底聚丙烯盤中於150微升結合緩衝液(50 mM Tris－HCl、pH 7.4,40 mM MgCl2 、0.1%胎牛血清白蛋白、0.1% NaN3 )中混合。在室溫下培育60分鐘後，將該分析移到過濾盤(#MAFB；Millipore Corporation,Bedford,MA)中，且以結合緩衝液洗滌三次。以閃爍計數器(TopCount；PerkinElmer Life Sciences,Boston,MA)測量放射活性。藉由在1μM未標記之PGD2 或5 μM之已知DP2拮抗劑存在下培育而測定非特異結合。抑制結合之IC50 值係對各試驗化合物，由套入所得值之標準4－參數自然對數曲線之轉折點決定。本文揭示之所有化合物之IC50 值均小於1微莫耳濃度。
實例1 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－((4－氟苯基磺醯胺基)甲基)－苯基)乙酸
步驟A：以甲烷磺酸(100毫升)稀釋2－(4－羥基苯基)乙酸(7.0克，46毫莫耳)且冷卻至－10℃。於15分鐘內逐次添加2－(羥基甲基)異吲哚啉－1,3－二酮(8.2克，46毫莫耳)。使反應升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應倒入冰上且攪拌1小時。過濾反應混合物且以水洗滌。物質經空氣乾燥隔夜接著置於高度真空中5小時。接著將物質置於DMF中使用加熱以確保所有物質均成為溶液。添加少量水直到持續有沉澱為止。過濾混合物且固態物質相當於雙烷化之物質。添加額外之水使2－(3－((1,3－二氧代異吲哚啉－2－基)甲基)－4－羥基苯基)乙酸沉澱出，經過濾且乾燥。該物質未進一步純化而用於下一步驟。
步驟B：以HBr(21克，258毫莫耳)及乙酸(20毫升)稀釋步驟A之產物(6.7克，22毫莫耳)。使反應混合物加熱至回流且攪拌隔夜。接著使反應混合物冷卻至0℃且以固態NaOH顆粒中和至pH約10，獲得2－(3－(胺基甲基)－4－羥基苯基)乙酸，其未進一步純化用於下一步驟。
步驟C：於2－(3－(胺基甲基)－4－羥基苯基)乙酸(3.9克，21.5毫莫耳)中添加含Boc2 O(5.40克，24.8毫莫耳)之30毫升二噁烷。攪拌4小時後，以乙酸乙酯及1 N HCl稀釋反應。有機層以MgSO4 脫水且濃縮。將固體置於最少量之二氯甲烷中，經過濾且以二氯甲烷洗滌。濃縮濾液獲得3.0克2－(3－((第三丁氧基羰基)胺基甲基)－4－羥基苯基)乙酸之白色發泡體。
步驟D：以THF(10毫升)及甲醇(5毫升)稀釋2－(3－((第三丁氧基羰基)胺基甲基)－4－羥基苯基)乙酸(1.6克，5.69毫莫耳)，接著滴加TMSCHN2 (14.2毫升，28.4毫莫耳)。使反應混合物攪拌30分鐘再以乙酸乙酯及水稀釋。使層分離，有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。該物質使用以己烷：乙酸乙酯(4：1)溶離之biotage 40S匣純化，獲得860毫克之澄清油，隨後固化成為2－(3－((第三丁氧基羰基)胺基甲基)－4－羥基苯基)乙酸甲酯。
步驟E：以ACN(2毫升)稀釋2－(3－((第三丁氧基羰基)胺基甲基)－4－羥基苯基)乙酸甲酯(200毫克，0.667毫莫耳)，接著添加K2 CO3 (206毫克，1.49毫莫耳)及1－氟－4－硝基苯(0.103毫升，0.948毫莫耳)。使反應混合物加熱至回流(在約82℃)且攪拌5小時。接著以乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾及濃縮。該物質使用以己烷/乙酸乙酯(3：1)溶離之biotage 40S匣純化，獲得242毫克之2－(3－((第三丁氧基羰基)胺基甲基)－4－(4－硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯之澄清油。
步驟F：以THF(3毫升)稀釋2－(3－((第三丁氧基羰基)胺基甲基)－4－(4－硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯(242毫克，0.581毫莫耳)，接著添加Zn粉(38.0毫克，0.581毫莫耳)。滴加約2毫升之飽和氯化銨。反應攪拌10分鐘後，以乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉稀釋反應混合物。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾及濃縮，獲得225毫克之2－(4－(4－胺基苯氧基)－3－((第三丁氧基羰基)胺基甲基)苯基)乙酸甲酯。
步驟G：以二氯甲烷(3毫升)稀釋2－(4－(4－胺基苯氧基)－3－((第三丁氧基羰基)胺基甲基)苯基)乙酸甲酯(100毫克，0.259毫莫耳)，接著添加3,4－二氯苯甲醯氯(81.3毫克，0.388毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(0.0451毫升，0.259毫莫耳)。使反應攪拌3小時。反應混合物以二氯甲烷及水稀釋。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾及濃縮。該物質使用以己烷：乙酸乙酯(3：1)溶離之biotage 12i純化，獲得130毫克2－(3－((第三丁氧基羰基)胺基甲基)－4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯。
步驟H：以HCl(0.581毫升，2.32毫莫耳)處理2－(3－((第三丁氧基羰基)胺基甲基)－4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯(130毫克，0.232毫莫耳)。攪拌3小時後，濃縮該物質獲得100毫克2－(3－(胺基甲基)－4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯。
步驟I：以二氯甲烷(1毫升)稀釋步驟H之產物(30毫克，0.065毫莫耳)，接著添加4－氟苯－1－磺醯氯(15毫克，0.078毫莫耳)及DIEA(0.024毫升，0.14毫莫耳)。反應攪拌4小時後，將反應混合物直接置於0.5毫米之製備性TLC板上且以己烷：乙酸乙酯(3：1)溶離，獲得30毫克2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－((4－氟苯基－磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯。
步驟J：以MeOH(1毫升)稀釋2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－((4－氟苯基－磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯(40毫克，0.065毫莫耳)，接著添加NaOH(0.32毫升，1.3毫莫耳)。攪拌1小時後，以乙酸乙酯及2 N HCl稀釋反應混合物。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾及濃縮。該物質使用以二氯甲烷：MeOH：AcOH(90：9：1)溶離之0.5毫米製備性板純化，獲得12毫克標題化合物之固體。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)8.1(m,1H),7.85(m,1H),7.8(m,2H),7.7(d,1H),7.6(d,1H),7.25(s,1H),7.2(m,3H),6.85(d,2H),6.7(d,1H),4.15(s,2H),3.55(s,2H)。
實例2 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸
依實例1之方法，以甲烷磺醯氯替代步驟H中之4－氟－1－磺醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,d 6 －DMSO)12.4(s,1H),10.4(s,1H),8.20(m,1H),7.95(m,1H),7.85(d,1H),7.75(d,2H),7.55(t,1H),7.4(m,1H),7.19(m,1H),7.05(d,2H),6.8(d,1H),4.2(d,2H),3.55(s,2H),2.85(s,3H)。
實例3 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－((2,4－二氯苯基磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸
依實例1之方法，以2,4－二氯苄基－1－磺醯氯替代步驟H之4－氟苯－1－磺醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)8.1(s,1H),7.85(m,2H),7.65(m,3H),7.50(m,1H),7.35(d,1H),7.2(s,1H),7.10(d,1H),6.90(d,2H),6.60(d,1H),4.20(s,2H),3.45(s,2H)。
實例4 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－(菸鹼醯胺基甲基)苯基)乙酸
步驟A：以DMF(40毫升)稀釋4－胺基苯酚(1.9克，17毫莫耳)，接著添加含吡啶(0.978克)(1.4毫升，17毫莫耳)及3,4－二氯苯甲醯氯(3.0克，14毫莫耳)之5毫升DMF。攪拌12小時後，以乙酸乙酯及2 N HCl稀釋反應混合物。水層以乙酸乙酯萃取一次。合併有機層，以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水，經過濾且於矽膠上濃縮。該物質使用以己烷：乙酸乙酯(9：1)(使用2升)，接著(60：40)(1升)溶離之biotage 40M管柱純化，獲得3,4－二氯－N－(4－羥基苯基)－苄醯胺(1.5克，產率37%)之白色固體。
步驟B：以DMSO(22毫升)稀釋2－(3－氰基－4－氟苯基)乙酸第三丁酯(2.0克，8.5毫莫耳)及步驟A之產物(2.9克，10毫莫耳)，接著添加碳酸鉀(1.4克，10毫莫耳)。使反應加熱至125℃且攪拌12小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯及10%碳酸納水溶液稀釋。使層分離，有機層以10%碳酸納水溶液再洗滌二次，接著以水及鹽水洗滌。有機物質以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。該物質使用以己烷：乙酸乙酯(8：2)溶離之biotage 40M管柱純化。獲得2－(3－氰基－4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)乙酸第三丁酯(2.5克，產率59%)之白色固體。
步驟C：以7 N氨/甲醇(10毫升)稀釋步驟B之產物(100毫克，0.201毫莫耳)，接著添加乙酸乙酯(10毫升)。一旦物質溶解後，添加阮尼鎳(1.72毫克，0.0201毫莫耳)且以氫氣氣球吹洗反應三次。攪拌12小時後，使反應混合物經GF/F濾紙過濾且濃縮。該殘留物使用以二氯甲烷：MeOH：NH4 OH(90：9：1)溶離之biotage 12i管柱純化，獲得2－(3－(胺基甲基)－4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)乙酸第三丁酯(100毫克，產率99.2%)之澄清油。
步驟D：使步驟C之產物(0.050克，0.997毫莫耳)溶於在小試驗管中之1毫升DCM中。添加吡啶(0.017克，0.219毫莫耳)及菸鹼醯氯(0.0195克，0.110毫莫耳)，且使反應混合物攪拌12小時。接著以二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離二氯甲烷層且直接負載於以二氯甲烷：MeOH(95：5)溶離之biotage 12i管柱上，獲得2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－(菸鹼醯胺基甲基)苯基)－乙酸第三丁酯(44毫克，產率73%)之澄清油。
步驟E：以二氯甲烷：TFA(1：1)稀釋步驟D之產物(44毫克，0.073毫莫耳)且攪拌3小時。濃縮反應混合物，置於乙醚中且經超音波震動。過濾該固體，以乙醚洗滌且真空乾燥，獲得標題化合物(35毫克，產率88%)之白色固體。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)8.75(m,1H),8.65(m,1H),8.15(m,1H),8.10(m,1H),8.0(m,1H),7.60(m,3H),7.45(m,1H),7.20(m,1H),6.95(d,2H),6.90(d,1H),4.65(m,2H),3.62(s,2H)。
實例5 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－((N,N－二甲基胺磺醯基胺基)甲基)－苯基)乙酸
依實例4之方法，以二甲基胺磺醯氯替代步驟D中之菸鹼醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)8.05(s,1H),7.80(m,1H),7.65(m,2H),7.55(d,1H),7.35(m,1H),7.18(m,1H),7.00(d,2H),6.82(d,1H),4.25(s,2H),3.60(s,2H),2.75(s,6H)。
實例6 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸
依實例4之方法，以甲烷磺醯氯替代步驟D中之菸鹼醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,d 6 －DMSO)12.4(s,1H),10.4(s,1H),8.20(m,1H),7.95(m,1H),7.85(d,1H),7.75(d,2H),7.55(t,1H),7.4(m,1H),7.19(m,1H),7.05(d,2H),6.8(d,1H),4.2(d,2H),3.55(s,2H),2.85(s,3H)。
實例7 2－(3－(環己烷甲醯胺基甲基)－4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)－乙酸
依實例4之方法，以環己烷羰醯氯替代步驟D中之菸鹼醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)8.10(m,1H),7.80(m,1H),7.65(d,2H),7.55(d,1H),7.25(m,1H),7.15(d,1H),6.95(d,2H),6.85(d,1H),2.10(m,1H),1.6－1.8(m,5H),1.2－1.4(m,6H)。
實例8 2－(3－(乙醯胺基甲基)－4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例4之方法，以乙醯氯替代步驟D中之菸鹼醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)8.10(m,1H),7.80(m,1H),7.60(m,3H),7.30(m,1H),7.15(m.1H),6.95(d,2H),6.85(d,1H),4.42(s,2H),3.40(s,2H),1.95(s,3H)。
實例9 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－(異菸鹼醯胺基甲基)苯基)乙酸
依實例4之方法，以異菸鹼醯氯替代步驟D中之菸鹼醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)8.62(m,1H),8.05(m,1H),7.88(m,1H),7.80(m,1H),7.65(m,2H),7.58(m,3H),7.35(m,1H),7.20(m,1H),6.95(d,2H),6.90(d,1H),4.65(d,2H),3.62(s,2H)。
實例10 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－((4－氟苄醯胺基)甲基)苯基)乙酸
依實例4之方法，以4－氟苯甲醯氯替代步驟D中之菸鹼醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)8.10(s,1H),7.85(m,1H),7.80(m,2H),7.70(d,1H),7.62(d,2H),7.35(s,1H),7.25(d,1H),7.35(m,2H),6.95(d,2H),6.90(d,1H),4.62(s,2H),3.60(s,3H)。
實例11 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－(吡啶甲醯胺基甲基)苯基)乙酸
依實例4之方法，以吡啶甲醯氯替代步驟D中之菸鹼醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)8.60(d,1H),8.10(m,1H),8.05(m,1H),7.95(m,1H),7.85(m,1H),7.70(d,1H),7.60(d,2H),7.55(m,1H),7.35(m,1H),7.20(d,1H),7.00(d,2H),6.85(d,1H),4.64(s,2H),3.60(s,2H)。
實例12 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－((甲氧基羰基胺基)甲基)苯基)－乙酸
依實例4之方法，以氯甲酸甲酯替代步驟D中之菸鹼醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )8.10(m,1H),7.80(m,1H),7.65(m,2H),7.58(m,1H),7.30(m,1H),7.19(m,1H),6.95(m,2H),6.85(m,1H),4.40(s,2H),3.65(s,3H),3.60(s,2H)。
實例13 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－((吡啶－3－磺醯胺基)甲基)苯基)－乙酸
依實例4之方法，以吡啶－3－磺醯氯替代步驟D中之菸鹼醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )8.95(s,1H),8.60(m,1H),8.10(m,1H),8.05(d,1H),7.80(d,1H),7.60(m,3H),7.35(m,1H),7.22(m,1H),7.05(d,1H),6.80(d,2H),6.62(d,1H),4.25(s,1H),3.55(s,2H)。
實例14 2－(4－(4－(3,4－二氯苯基胺甲醯基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)－乙酸
步驟A：以DMSO(22毫升)稀釋2－(3－氰基－4－氟苯基)乙酸第三丁酯(2.6克，11.1毫莫耳)及4－羥基苯甲酸甲酯(3.36克，22.1毫莫耳)，接著添加碳酸鉀(1.83克，13.3毫莫耳)。使反應混合物加熱至125℃且攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯及10%碳酸鈉水溶液稀釋。使層分離且以10%碳酸鈉水溶液再洗滌有機層兩次，接著以水及鹽水洗滌。有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。使用以己烷：乙酸乙酯(9：1)溶離之biotage 40M管柱將該物質純化，獲得4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－氰基苯氧基)苯甲酸甲酯(2.65克，產率65.3%)之澄清油。
步驟B：以7 N氨/甲醇(30毫升)稀釋步驟A之產物(2.5克，6.80毫莫耳)，接著添加阮尼鎳(0.0583克，0.680毫莫耳)反應混合物以氫氣吹洗三次且攪拌12小時。使反應混合物經GF/F濾紙過濾且濃縮。該殘留物使用以二氯甲烷：MeOH：NH4 OH(90：9：1)溶離之biotage 40M管柱純化，獲得4－(2－胺基甲基)－4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯(1.87克，產率74.0%)之澄清油。
步驟C：以二氯甲烷(2毫升)稀釋步驟B之產物(1.87克，5.03毫莫耳)，接著添加吡啶(0.489毫升，6.04毫莫耳)及甲烷磺醯氯(0.779毫升，10.1毫莫耳)。攪拌12小時後，以二氯甲烷及2 N HCl稀釋反應混合物，使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。使用己烷：乙酸乙酯(1：1)溶離之biotage 40M匣使該物質純化，獲得4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－(甲基磺醯胺基甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯(1.53克，產率67.6%)之澄清油。
步驟D：以二噁烷(10毫升)稀釋步驟C之產物(900毫克，2.00毫莫耳)，接著添加溶於水(2毫升)之LiOH－H2 O(126毫克，3.00毫莫耳)。攪拌12小時後，以乙酸乙酯及2 N HCl稀釋反應混合物。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。使用以二氯甲烷：MeOH(95：5)溶離之biotage 40M匣使該物質純化，獲得4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－(甲基磺醯胺基甲基)苯氧基)苯甲酸(710毫克，產率81.4%)之澄清油。
步驟E：以二氯甲烷(1毫升)稀釋步驟D之產物(62毫克，0.14毫莫耳)，接著添加草醯氯(0.093毫升，0.19毫莫耳)及1滴DMF。使反應攪拌30分鐘，接著添加3,4－二氯苯胺(46毫克，0.28毫莫耳)。使反應攪拌1小時。將反應混合物直接負載12i sim上，且在以二氯甲烷：MeOH(99.5－0.5至95：5)溶離之horizon上純化，獲得30毫克2－(4－(4－((3,4－二氯苯基)胺基甲醯基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸第三丁酯之澄清油。
步驟F：以二氯甲烷(1毫升)稀釋步驟E之產物(22毫克，0.038毫莫耳)，接著添加TFA(1毫升)。攪拌1小時後，濃縮反應，以水稀釋，經超音波震動並濃縮，獲得2－(4－(4－((3,4－二氯苯基)胺基甲醯基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸(15毫克，產率75%)之白色固體。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)7.92(m,1H),7.90(d,2H),7.59(m,1H),7.42(m,2H),7.25(m,1H),7.10(d,2H),6.90(d,1H),4.28(s,2H),3.62(s,2H),2.85(s,3H)。
實例15 2－(4－(4－(3,4－二氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)－苯基)乙酸
依實例14之方法，以2－(3,4－二氯苯基)乙烷胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)7.75(d,2H),7.35(m,3H),7.22(d,1H),7.10(d,1H),6.95(d,2H),6.90(d,1H),4.25(s,2H),3.62(m,4H),3.40(s,2H),2.90(t,2H),2.85(s,3H)。
實例16 2－(3－(甲基磺醯胺基甲基)－4－(4－(萘－2－基胺基甲醯基)苯氧基)苯基)－乙酸
依實例14之方法，以萘－2－胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)8.35(s,1H),7.96(d,2H),7.83(m,3H),7.70(d,1H),7.45(m,3H),7.25(d,1H),7.05(d,2H),6.95(d,1H),4.30(d,2H),3.62(s,2H),2.85(s,3H)。
實例17 2－(4－(4－(4－氟苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)－乙酸
依實例14之方法，以2－(4－氟苯基)乙烷胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)7.70(d,2H),7.40(m,1H),7.22(m,3H),7.10(m,2H),6.90(d,2H),6.70(d,1H),4.30(s,2H),3.65(m,4H),2.90(t,2H),2.85(s,3H)。
實例18 2－(3－(甲基磺醯胺基甲基)－4－(4－(苯乙基胺基甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例14之方法，以苯乙基胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)7.70(d,2H),7.40(m,1H),7.31(m,1H),7.25(m,5H),6.95(d,2H),6.90(d,1H),4.30(s,2H),3.68(t,2H),3.61(s,2H),2.90(t,2H),2.85(s,3H)。
實例19 2－(3－(甲基磺醯胺基甲基)－4－(4－(苯基胺基甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例14之方法，以苯胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)7.92(d,2H),7.65(d,2H),7.45(s,1H),7.38(m,2H),7.25(d,1H),7.18(m,1H),7.05(d,2H),6.95(d,1H),4.30(s,2H),3.65(s,2H),2.85(s,3H)。
實例20 2－(4－(4－(苄基胺甲醯基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸
依實例14之方法，以苄基胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)7.80(d,2H),7.40(m,1H),7.35(m,4H),7.22(d,1H),6.95(m,3H),6.90(d,1H),4.62(d,2H),4.30(s,2H),3.62(s,2H),2.85(s,3H)。
實例21 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)－乙酸
依實例14之方法，以2－(4－氯苯基)乙烷胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)7.7(d,2H),7.4(s,1H),7.25(d,2H),7.22(d,1H),7.18(d,2H),6.95(d,2H),6.90(d,1H),6.82(br t,1H),4.3(s,2H),3.65(t,2H),3.4(br s,2H),2.9(t,2H),2.85(s,3H)。
實例22 2－(4－(4－(2－(4－氯苄基胺基)－2－氧代乙基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)－苯基)乙酸
依實例14之方法，以2－(4－羥基苯基)乙酸甲酯替代步驟A之4－羥基苯甲酸甲酯且以4－氯苄基胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)7.38(m,1H),7.25(m,4H),7.20(m,3H),6.95(d,2H),6.85(d,1H),4.38(m,2H),4.32(s,2H),3.61(s,2H),3.55(s,2H),2.85(s,3H)。
實例23 2－(4－(4－(2－(苄基胺基)－2－氧代乙基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)－乙酸
依實例14之方法，以2－(4－羥基苯基)乙酸甲酯替代步驟A之4－羥基苯甲酸甲酯且以苄基胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)7.38(m,1H),7.15－7.30(m,8H),6.95(d,2H),6.85(d,1H),4.40(d,2H),4.32(s,2H),3.61(s,2H),3.56(s,2H),2.82(s,3H)。
實例24 2－(3－(甲基磺醯胺基甲基)－4－(4－(2－氧代－2－(苯乙基胺基)乙基)苯氧基)苯基)－乙酸
依實例14之方法，以2－(4－羥基苯基)乙酸甲酯替代步驟A之4－羥基苯甲酸甲酯且以苯乙基胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)7.38(m,1H),7.28(m,1H),7.25(m,1H),7.18－7.22(m,2H),7.15(d,2H),7.10(d,1H),6.92(d,2H),6.82(d,1H),4.38(s,2H),3.62(s,2H),3.48(m,4H),2.82(s,3H),2.75(t,2H)。
實例25 2－(4－(4－(2－(苄基(甲基)胺基)－2－氧代乙基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)－苯基)乙酸
依實例14之方法，以2－(4－羥基苯基)乙酸甲酯替代步驟A之4－羥基苯甲酸甲酯且以N－甲基苄基胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)7.10－7.40(m,9H),6.94(m,2H),6.82(m,1H),4.60(d,2H),4.35(m,2H),3.75(d,2H),3.62(m,2H),2.97(d,3H),2.82(s,3H)。
實例26 2－(3－(甲基磺醯胺基甲基)－4－(4－(2－氧代－2－(苯基胺基)乙基)苯氧基)苯基)－乙酸
依實例14之方法，以2－(4－羥基苯基)乙酸甲酯替代步驟A之4－羥基苯甲酸甲酯且以苯胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)7.55(d,2H),7.30－7.35(m,5H),7.18(m,1H),7.10(m,1H),6.95(d,2H),6.85(d,1H),4.35(s,2H),3.68(s,2H),3.60(s,2H),2.85(s,3H)。
實例27 2－(4－(4－苄醯胺基苯氧基)－3－((4－氟苯基磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸
依實例1之方法，以苯甲醯氯替代步驟G中之3,4－二氯苯甲醯氯而製備。MS＋534.9[M＋1]。
實例28 2－(4－(4－(4－氯苄醯胺基)苯氧基)－3－((4－氟苯基磺醯胺基)甲基)苯基)－乙酸
依實例1之方法，以4－氯苯甲醯氯替代步驟G中之3,4－二氯苯甲醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)7.85(d,2H),7.70(m,1H),7.45－7.55(m,5H),7.35(m,1H),7.15(m,2H),6.60－6.70(m,3H),4.55(s,2H),3.58(s,2H)。
實例29 2－(4－(4－(3－氯苄醯胺基)苯氧基)－3－((4－氟苯基磺醯胺基)甲基)苯基)－乙酸
依實例1之方法，以3－氯苯甲醯氯替代步驟G中之3,4－二氯苯甲醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)7.90(s,1H),7.80(d,1H),7.65(m,1H),7.52(m,4H),7.45(t,1H),7.35(m,1H),7.15(m,2H),6.60(m,4H),4.45(s,2H),3.50(br s,2H)。
實例30 2－(4－(4－(3,4－二氟苄醯胺基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸
依實例1之方法，以3,4－二氟苯甲醯氯替代步驟G中之3,4－二氯苯甲醯氯且以甲烷磺醯氯替代步驟I之4－氟苯－1－磺醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)7.88(m1H),7.80(m,1H),7.65(d,2H),7.42(m,2H),7.20(m,2H),7.00(d,2H),6.82(m,1H),4.33(s,2H),3.62(s,2H),2.85(s,3H)。
實例31 2－(4－(4－(2－氯苄醯胺基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸
依實例1之方法，以2－氯苯甲醯氯替代步驟G中之3,4－二氯苯甲醯氯且以甲烷磺醯氯替代步驟I之4－氟苯－1－磺醯氯而製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)7.68(d,2H),7.40－7.55(m,5H),7.20(d,1H),7.05(d,2H),6.85(d,1H),4.35(s,2H),3.65(br s,2H),2.85(s,3H)。
實例32 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－甲氧基苯基)乙酸
依據實例1之步驟E、F、G及J，以2－(4－羥基－3－甲氧基苯基)乙酸甲酯替代步驟E之2－(3－((第三丁氧基羰基)胺基甲基)－4－羥基苯基)乙酸甲酯而製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )9.64(s,1H),8.17(d,1H),7.97(dd,1H),7.72－7.75(m,4H),7.13(d,1H),6.99(d,1H),6.93(d,1H),6.87(m,2H),3.80(s,3H),3.66(s,2H)。
實例33 2－(4－(4－(苄基氧基胺甲醯基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸
依實例14之方法，以O－苄基羥基胺鹽酸鹽替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)7.76(d,J＝8.6 Hz,2H),7.50(t,J＝6.3 Hz,1H),7.33－7.48(m,5H),7.23(d,J＝6.3 Hz,1H),6.99(d,J＝8.7 Hz,2H),6.91(d,J＝8.4 Hz,2H),4.91(s,2H),4.10(d,J＝6.3 Hz,2H),3.60(s,2H),2.85(s,3H)。
實例34 2－(3－氯－4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
步驟A：使2－(3－氯－4－羥基苯基)乙酸(5.0克，26.8毫莫耳)溶於30毫升MeOH中且在周圍溫度下滴加H2 SO4 (0.744毫升，13.4毫莫耳)。使反應回流四小時且接著真空濃縮。殘留物以150毫升EtOAc稀釋且依序以NaHCO3 、水及鹽水洗滌，以H2 SO4 脫水且真空濃縮，獲得2－(3－氯－4－羥基苯基)乙酸甲酯(5.16克，產率96.0%)之半－不透明黏稠油狀物。
步驟B：以DMSO(3毫升)稀釋2－(3－氯－4－羥基苯基)乙酸甲酯(177毫克，0.885毫莫耳)，接著添加K2 CO3 (122毫克，0.885毫莫耳)及N－(4－氯苯乙基)－4－氯－3－硝基苄醯胺(300毫克，0.885毫莫耳)(於步驟C中合成)。使反應加熱至85℃且攪拌12小時。使反應冷卻，以DCM稀釋且以10%碳酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌。使層分離且有機層以H2 SO4 脫水，經過濾且濃縮。使用以DCM：MeOH(99：1)溶離之biotage 40S匣使該物質純化，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺基甲醯基)－2－硝基苯氧基)－3－氯苯基)乙酸甲酯(206毫克，產率46.3%)。
步驟C：以DCM(40毫升)稀釋2－(4－氯苯基)乙烷胺(2.3毫升，16毫莫耳)，接著添加含DIEA(2.9毫升，16毫莫耳)及4－氯－3－硝基苯甲醯氯(3.0克，14毫莫耳)之10毫升DCM。攪拌30分鐘後，將反應直接負載於biotage 40M匣上且以己烷：乙酸乙酯(2：1)溶離，獲得N－(4－氯苯乙基)－4－氯－3－硝基苄醯胺(4.0克，產率86%)之白色固體。
步驟D：以THF(1毫升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺基甲醯基)－2－硝基苯氧基)－3－氯苯基)乙酸甲酯(110毫克，0.219毫莫耳)，接著添加Zn粉(14.3毫克，0.219毫莫耳)及飽和NH4 Cl(1毫升)。攪拌1小時後，以DCM及10%碳酸鈉水溶液稀釋反應。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺基甲醯基)－2－胺基苯氧基)－3－氯苯基)乙酸甲酯(102毫克，產率98.6%)。
步驟E：以DMF(1毫升)稀釋亞硝酸異丁酯(0.0751毫升，0.634毫莫耳)，置於氮氣中且加熱至60℃。滴加含2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺基甲醯基)－2－胺基苯氧基)－3－氯苯基)乙酸甲酯(100毫克，0.211毫莫耳)之DMF(1毫升)且反應攪拌1小時。使反應冷卻，以乙酸乙酯稀釋且以2 N HCl、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。使用以DCM：MeOH(99：1)溶離之biotage 12i管柱純化，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氯苯基)乙酸甲酯(70毫克，產率72.3%)。
步驟F：以THF(500微升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氯苯基)乙酸甲酯(33毫克，0.0720毫莫耳)，接著添加NaOH(0.144毫升，0.720毫莫耳)及100微升水。攪拌2小時後，以DCM及2 N HCl稀釋反應。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氯苯基)乙酸(19毫克，產率59.4%)之白色固體。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 /CD3 OD)δ 7.65(d,2H),7.42(m,1H),7.25(d,2H),7.20(d,1H),7.15(d,2H),7.05(d,1H),6.85(d,2H),3.65(t,2H),3.60(s,2H),2.90(t,2H)。
實例35 2－(3－氰基－4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)丙酸
步驟A：在－78℃下於含二異丙基胺(357微升，2.55毫莫耳)之THF(3毫升)攪拌溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷，1.02毫升，2.55毫莫耳)。反應攪拌30分鐘，隨後滴加含乙酸酯(500毫克，2.13毫莫耳)之THF(3.5毫升)溶液且在－78℃下攪拌20分鐘，接著升溫至0℃。添加MeI(133微升，2.13毫莫耳)且使反應再攪拌30分鐘。反應以2 M HCl酸化並以EtOAc萃取。合併之有機層再以鹽水洗滌且以MgSO4 脫水。使殘留物在Biotage Horizon(40＋M，5%至50% B：EtOAc，21毫升－1008毫升)上純化，獲得2－(3－氰基－4－氟苯基)丙酸第三丁酯(0.368克，1.48毫莫耳，70%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.50－7.60(m,2H),7.17(t,J＝8.7 Hz,1H),3.63(q,J＝7.1 Hz,1H),4.60(d,J＝7.2 Hz,3H),1.40(s,9H)。
步驟B：於含4－胺基苯酚(2.50克，22.9毫莫耳)之DMF(55毫升)攪拌溶液中添加吡啶(1.85毫升，22.9毫莫耳)，接著添加含3,4－二氯苯甲醯氯(4.0克，19.1毫莫耳)之DMF(7毫升)。使反應在周圍溫度下攪拌隔夜，接著以2 M HCl及EtOAc稀釋。接著以EtOAc萃取水層且合併之有機層以鹽水洗滌且以MgSO4 脫水。使殘留物在Biotage Horizon(65＋M 5%至75% B：EtOAc，51毫升－2448毫升)上純化。收集3,4－二氯－N－(4－羥基苯基)苄醯胺之白色固體(3.91克，13.9毫莫耳，73%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 8.09(s,1H),7.84(d,J＝8.5 Hz,1H),7.67(d,J＝8.6 Hz,1H),7.45(d,J＝8.8 Hz,2H),6.78(d,J＝8.4 Hz,2H)。
步驟C：於含得自步驟A之2－(3－氰基－4－氟苯基)丙酸第三丁酯(360毫克，1.44毫莫耳)及步驟B之3,4－二氯－N－(4－羥基苯基)苄醯胺(488毫克，1.73毫莫耳)之DMSO(4毫升)攪拌溶液中添加K2 CO3 (240毫克，1.73毫莫耳)。使反應在125℃下攪拌隔夜，接著冷卻至周圍溫度且以EtOAc及10%碳酸鈉水溶液稀釋。水相以EtOAc萃取且合併之有機相以10%碳酸鈉水溶液及鹽水洗滌，以MgSO4 脫水，經濃縮且在Biotage Horizon(40＋M 5%至50% B：EtOAc，21毫升－1008毫升)上純化。接著合併適宜之溶離份且濃縮，獲得2－(3－氰基－4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)丙酸第三丁酯(0.476克，0.797毫莫耳，55%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.99(s,1H),7.84(bs,N－H),7.72(d,J＝9.3 Hz,1H),7.67(d,J＝8.7 Hz,2H),7.60(m,2H),7.42(d,J＝8.6 Hz,1H),7.11(d,J＝7.7,2H),6.83(d,J＝8.7 Hz,1H),3.6.1(q,J＝7.1 Hz,1H),1.45(d,J＝7.5 Hz,3H),1.42(s,9H)。
步驟D：於含2－(3－氰基－4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)丙酸第三丁酯(25毫克，0.049毫莫耳)之DCM(1毫升)攪拌溶液中添加TFA(250微升)。使反應在周圍溫度下攪拌4小時且接著濃縮。使粗製產物經製備性TLC(5% MeOH/DCM)純化，獲得2－(3－氰基－4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)丙酸(0.0174克，0.0382毫莫耳，78%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.04(bs,N－H),7.96(s,1H),7.64－7.71(m,3H),7.61(s,1H),7.55(d,J＝7.7 Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,2.2 Hz,1H),7.08(d,J＝8.9 Hz,2H),6.83(d,J＝8.5 Hz,1H),3.74(q,J＝7.4 Hz,1H),1.53(d,J＝6.9 Hz,3H)。
實例36 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸
依實例14之方法，以2－(3－氰基－4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)丙酸第三丁酯替代步驟B之4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－氰基苯氧基)苯甲酸甲酯及依循步驟C及F而製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：8.10(s,1H),7.85(s,1H),7.60－7.70(m,3H),7.50(s,1H),7.20(d,1H),7.1(d,2H),6.80(d,1H),4.30(s,2H),3.75(q,1H),2.80(2,3H),1.45(d,3H)。
實例37 2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)－2－甲基丙酸
步驟A：在0℃下於含NaH(60%油，195毫克，4.88毫莫耳)之DMF(10毫升)攪拌溶液中滴加含2－(3－氰基－4－氟苯基)乙酸第三丁酯(500毫克，2.125毫莫耳)及MeI(330微升，5.31毫莫耳)之DMF(1毫升)溶液。使反應升溫至周圍溫度，攪拌隔夜且接著以1 N HCl及EtOAc稀釋。水層以EtOAc萃取且合併之有機層以鹽水洗滌且以MgSO4 脫水。接著於Biotage Horizon(40＋M 5%至50% B：EtOAc，18毫升－864毫升)上使粗製濃縮產物純化，獲得2－(3－氰基－4－氟苯基)－2－甲基丙酸第三丁酯(0.423克，1.602毫莫耳，75%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.56－7.63(m,2H),7.17(t,J＝8.1 Hz,1H),1.54(s,6H),1.38(s,9H)。
步驟B：藉由實例35之方法，以2－(3－氰基－4－氟苯基)－2－甲基丙酸第三丁酯替代步驟B之2－(3－氰基－4－氟苯基)丙酸第三丁酯，且遵循實例14之步驟B、C及F，自2－(3－氰基－4－氟苯基)－2－甲基丙酸第三丁酯製備2－(4－(4－(3,4－二氯苄醯胺基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)－2－甲基丙酸。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：8.15(s,1H),7.85(d,1H),7.65－7.75(m,3H),7.55(s,1H),7.30(d,1H),7.05(d,2H),6.80(d,1H),4.35(s,2H),2.80(s,3H),1.55(s,6H)。
實例38 2－(3－(甲基磺醯胺基甲基)－4－(4－(4－(三氟甲基)苯基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例14之方法，以4－三氟甲基苯胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)7.95(d,2H),7.82(d,2H),7.62(d,1H),7.45(s,1H),7.25(d,1H),7.05(d,2H),6.95(d,1H),4.30(s,2H),3.62(s,2H),2.82(s,3H)。
實例39 2－(3－(甲基磺醯胺基甲基)－4－(4－(3－(三氟甲基)苯基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例14之方法，以3－三氟甲基苯胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)8.05(s,1H),7.90(m,3H),7.50(m,1H),7.45(s,1H),7.40(m,1H),7.25(d,1H),7.05(d,2H),6.85(d,1H),4.30(s,2H),3.65(s,2H),2.85(s,3H)。
實例40 2－(4－(4－(4－氯－3－氟苯基胺甲醯基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸
依實例14之方法，以4－氯－3－氟苯胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)7.90(d,2H),7.75(m,1H),7.30－7.45(m,3H),7.25(d,1H),7.05(d,2H),6.95(d,1H),4.3(s,2H),3.65(s,2H),2.85(s,3H)。
實例41 2－(4－(4－(3－氯－4－氟苯基胺甲醯基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸
依實例14之方法，以3－氯－4－氟苯胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)7.93(d,2H),7.85(m,1H),7.55(m,1H),7.45(s,1H),7.25(d,1H),7.15(t,1H),7.05(d,2H),6.85(d,1H),4.30(s,2H),3.65(s,2H),2.85(s,3H)。
實例42 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
步驟A：以THF(4毫升)稀釋2－(4－羥基苯基)乙酸(1.0克，6.57毫莫耳)，接著添加反應物2(2.63克，13.1毫莫耳)。使反應攪拌12小時。過濾反應且直接負載於以己烷：乙酸乙酯(3：1)溶離之biotage 40M匣上，獲得2－(4－羥基苯基)乙酸第三丁酯(800毫克，產率58.4%)之澄清油，隨後固化成白色固體。
步驟B：以DCM(10毫升)稀釋2－(4－氯苯基)乙烷胺(0.321毫升，2.27毫莫耳)，接著添加DIEA(d 0.742)(0.395毫升，2.27毫莫耳)及4－氟苯甲醯氯(0.231毫升，1.89毫莫耳)。攪拌30分鐘後，將反應直接負載於biotage 40S匣上且以己烷：乙酸乙酯(2：1)溶離，獲得N－(4－氯苯乙基)－4－氟苄醯胺(393毫克，產率74.8%)之白色固體。
步驟C：以DMSO(4毫升)稀釋2－(4－羥基苯基)乙酸第三丁酯(200毫克，0.960毫莫耳)，接著添加K2 CO3 (133毫克，0.960毫莫耳)及N－(4－氯苯乙基)－4－氟苄醯胺(267毫克，0.960毫莫耳)。使反應在85℃下攪拌隔夜，在於138℃下攪拌12小時。使反應冷卻至周圍溫度，以DCM及10%碳酸鈉水溶液稀釋。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。使粗製物質經矽膠層析，以己烷：乙酸乙酯(4：1)溶離純化，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸第三丁酯(20毫克，產率4.47%)之灰白色固體。
步驟D：以DCM(1毫升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸第三丁酯(20毫克，0.043毫莫耳)，接著添加TFA(1毫升)。攪拌2小時後，濃縮反應，以乙醚稀釋並濃縮，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸(17毫克，產率97%)之白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)7.70(d,2H),7.30(m,4H),7.19(m,2H),7.00(m,4H),3.62(m,4H),2.90(t,2H)。
實例43 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－氟苯基)乙酸
步驟A：以THF：MeOH(3：1)(10毫升)稀釋2－(3－氟－4－羥基苯基)乙酸(1.0克，5.88毫莫耳)，接著添加TMSCHN2 (5.88毫升，11.8毫莫耳)。攪拌1小時後，以2 N HCl終止反應且以DCM稀釋。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。使物質經矽膠層析，以己烷：乙酸乙酯(2：1)溶離純化，獲得2－(3－氟－4－羥基苯基)乙酸甲酯(700毫克，產率64.7%)之澄清油。
步驟B：以DCM(40毫升)稀釋2－(4－氯苯基)乙烷胺(2.3毫升，16毫莫耳)，接著滴加含DIEA(2.9毫升，16毫莫耳)及4－氯－3－硝基苯甲醯氯(3.0克，14毫莫耳)之10毫升DCM。攪拌30分鐘後，將反應混合物直接負載於矽膠管柱上並以己烷：乙酸乙酯(2：1)溶離，獲得N－(4－氯苯乙基)－4－氯－3－硝基苄醯胺(4.0克，產率86%)之白色固體。
步驟C：以DMSO(3毫升)稀釋2－(3－氟－4－羥基苯基)乙酸甲酯(於步驟A中製備；163毫克，0.885毫莫耳)，接著添加K2 CO3 (122毫克，0.885毫莫耳)及N－(4－氯苯乙基)－4－氯－3－硝基苄醯胺(於步驟B中製備；300毫克，0.885毫莫耳)。使反應在80℃下攪拌12小時。使反應冷卻，以DCM稀釋且以10%碳酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。使該物質經矽膠層析，以己烷：丙酮(2：1)溶離純化，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)－2－硝基苯氧基)－3－氟苯基)乙酸甲酯(200毫克，產率46.4%)。
步驟D：以THF(2毫升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)－2－硝基苯氧基)－3－氟苯基)乙酸甲酯(100毫克，0.205毫莫耳)，接著添加Zn粉(13.4毫克，0.205毫莫耳)及飽和NH4 Cl水溶液(1毫升)。攪拌1小時後，以乙酸乙酯及10%碳酸鈉水溶液稀釋反應。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)－2－胺基苯氧基)－3－氟苯基)乙酸甲酯(93毫克，產率99.1%)。
步驟E：以DMF(2毫升)稀釋異丁基腈(0.060毫升，0.51毫莫耳)，置於氮氣中且加熱至60℃，接著添加含2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)－2－胺基苯氧基)－3－氟苯基)乙酸甲酯(93毫克，0.20毫莫耳)之500微升DMF。使反應攪拌30分鐘接著冷卻。反應以乙酸乙酯稀釋且以2 N HCl及飽和碳酸氫鈉洗滌。使層分離，有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。使物質經矽膠層析，以己烷：乙酸乙酯(2：1)溶離純化，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氟苯基)乙酸甲酯(35毫克，產率39%)。
步驟F：以二噁烷(1毫升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氟苯基)乙酸甲酯(32毫克，0.072毫莫耳)，接著添加NaOH(0.072毫升，0.36毫莫耳)及200微升水。攪拌3小時後，以乙酸乙酯及2 N HCl稀釋反應。有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氟苯基)乙酸(15毫克，產率48%)之白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)7.70(d,2H),7.25(d,2H),7.19(m,3H),7.10(m,2H),6.95(d,2H),3.65(m,4H),2.90(t,2H)。
實例44 2－(3－氰基－4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
步驟A：於瓶中注入2－(3－氰基－4－氟苯基)乙酸第三丁酯(9.410克，40.00毫莫耳)、4－羥基苯甲酸甲酯(7.303克，48.00毫莫耳)、K2 CO3 (6.634克，48.00毫莫耳)及DMSO(160毫升)。使混合物在氮氣中加熱至90℃歷時17小時。使混合物冷卻至周圍溫度且倒入EtOAc(250毫升)及10%K2 CO3 溶液(250毫升)之混合物中。使所得不溶殘留物溶於水中且添加於EtOAc－水混合物中。使混合物攪拌1小時且使層分離。水層以EtOAc萃取，且合併之萃取液以飽和K2 CO3 、水及鹽水洗滌，以MgSO4 脫水，經Celite墊過濾且減壓濃縮，獲得14.7克粗製產物之油。使該粗製產物經矽膠層析純化，獲得4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－氰基苯氧基)苯甲酸甲酯(11.6克，79%)之白色固體。
步驟B：使4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－氰基苯氧基)苯甲酸甲酯(11.60克，31.57毫莫耳)溶於二噁烷(160毫升)中且使溶液在冰浴中冷卻至10℃。於溶液中添加LiOH－H2 O,1M(37.89毫升，37.89毫莫耳)且使混合物在周圍溫度下攪拌5小時。混合物以2 N HCl(100毫升)及CH2 Cl2 (200毫升)稀釋。使層分離且以CH2 Cl2 萃取水層。合併之萃取液以鹽水(100毫升)洗滌，以MgSO4 脫水，經Celite墊過濾且減壓濃縮。使粗製物質經矽膠層析純化，獲得4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－氰基苯氧基)苯甲酸(7.29克)之白色固體。
步驟C：於含4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－氰基苯氧基)苯甲酸(0.34克，0.962毫莫耳)、2－(4－氯苯基)乙烷胺(0.165克，1.06毫莫耳)之DMF(5毫升)中添加二異丙基胺(0.200毫升，1.15毫莫耳)及HBTU(0.149克，1.15毫莫耳)。使反應在周圍溫度下攪拌90分鐘。反應以水稀釋且將產物萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層經脫水(MgSO4 )、過濾且濃縮，經管柱層析後獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸第三丁酯(0.40克，85%)之白色固體。
步驟D：以TFA(20毫升)處理含2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸第三丁酯(4.40克，8.96毫莫耳)之DCM(20毫升)。攪拌2小時後，濃縮反應混合物且使粗製產物經矽膠層析，使用含0.5% AcOH之0.5% MeOH/DCM至含0.5% AcOH之10% MeOH/DCM梯度純化，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸(3.30克，產率84.7%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)7.85(d,2H),7.65(s,1H),7.45(d,1H),7.35(s,1H),7.25(d,2H),7.20(d,2H),7.10(d,2H),6.95(d,1H),3.62(m,4H),2.90(t,2H)。
實例45 2－(3－氰基－4－(4－(2,4－二氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例44之方法，以2－(2,4－二氯苯基)乙烷胺替代步驟D之2－(4－氯苯基)乙烷胺而製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)7.79(d,2H),7.65(m,1H),7.45(d,1H),7.40(m,1H),7.21(m,2H),7.10(d,2H),6.85(d,1H),3.65(m.4H),3.05(t,2H)。
實例46 2－(3－溴－4－(4－(2,4－二氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
步驟A：以DMSO(15毫升)稀釋N－(4－氯苯乙基)－4－羥基苄醯胺(1.5克，5.4毫莫耳)，接著添加K2 CO3 (0.89克，6.4毫莫耳)及3－溴－4－氟苯甲醛(1.0克，4.9毫莫耳)。使反應在85℃下攪拌隔夜且接著冷卻至周圍溫度。反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以10%碳酸鈉、水及鹽水洗滌兩次，且接著濃縮。使粗製物質經矽膠層析，以己烷：乙酸乙酯(1：1)溶離，接著以100%乙酸乙酯溶離純化，獲得N－(4－氯苯乙基)－4－(2－溴－4－甲醯基苯氧基)苄醯胺(1.6克，產率71%)。
步驟B：以THF(10毫升)稀釋N－(4－氯苯乙基)－4－(2－溴－4－甲醯基苯氧基)苄醯胺(1.6克，3.5毫莫耳)，接著添加N,N,N－三甲基(苯基)甲烷氫氧化銨(0.79毫升，1.7毫莫耳)及甲基亞磺醯基(甲基硫基)甲烷(0.87克，7.0毫莫耳)。使反應在70℃下攪拌2小時。將反應混合物直接負載於矽膠管柱上且以DCM：MeOH(98：2)溶離，獲得(Z)－N－(4－氯苯乙基)－4－(2－溴－4－(2－(甲基亞磺醯基)－2－(甲基硫基)乙烯基)苯氧基)苄醯胺(1.9克，產率96%)。
步驟C：以含HCl(8.9毫升，18毫莫耳)之乙醇處理(Z)－N－(4－氯苯乙基)－4－(2－溴－4－(2－(甲基亞磺醯基)－2－(甲基硫基)乙烯基)苯氧基)苄醯胺(2.0克，3.5毫莫耳)。使反應在70℃下攪拌2小時。使反應冷卻且直接負載於矽膠管柱上，以己烷：乙酸乙酯(3：1)溶離，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－溴苯基)乙酸乙酯。
步驟D：以二噁烷(500微升)處理2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－溴苯基)乙酸乙酯(30毫克，0.058毫莫耳)，接著添加NaOH(0.093毫升，0.46毫莫耳)及200微升水。攪拌3小時後，以乙酸乙酯及2 N HCl稀釋反應。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－溴苯基)乙酸(24毫克，產率85%)之白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)7.70(d,2H),7.60(s,1H),7.22－7.32(m,3H),7.19(d,2H),7.05(d,1H),6.90(d,2H),3.62(m,4H),2.90(t,2H)。
實例47 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3,5－二甲基苯基)乙酸
依實例46之方法，以4－氟－3,5－二甲基苯甲醛替代步驟A之3－溴－4－氟苯甲醛而製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)7.60(d,2H),7.25(d,2H),7.15(d,2H),7.05(s,2H),6.78(d,2H),3.65(t,2H),3.58(s,2H),2.90(t,2H),2.15(s,6H)。
實例48 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－甲基苯基)乙酸
步驟A：以THF(1毫升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－溴苯基)乙酸乙酯(實例46步驟C；30毫克，0.058毫莫耳)，接著添加雙(三第三丁基膦)鈀(0)(3.0毫克，0.0058毫莫耳)及甲基氯化鋅(0.087毫升，0.17毫莫耳)。攪拌2小時後，將反應直接負載於矽膠管柱上，且以己烷：乙酸乙酯(3：1)溶離，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－甲基苯基)乙酸乙酯(20毫克，產率76%)之澄清油。
步驟B：以二噁烷(500微升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－甲基苯基)乙酸乙酯(20毫克，0.0443毫莫耳)，接著添加NaOH(0.0885毫升，0.443毫莫耳)及200微升水。攪拌3小時後，以乙酸乙酯及2 N HCl稀釋反應。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－甲基苯基)乙酸(16.0毫克，產率85.3%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)7.62(d,2H),7.30(d,2H),7.10－7.22(m,4H),6.92(d,1H),6.85(d,2H),3.65(t,2H),3.60(s,2H),2.90(t,2H),2.15(s,3H)。
實例49 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－(噻吩－2－基)苯基)乙酸
步驟A：以THF(1毫升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－溴苯基)乙酸乙酯(實例46步驟C；24毫克，0.046毫莫耳)，接著添加雙(三－第三丁基膦)鈀(0)(2.4毫克，0.0046毫莫耳)及2－噻吩基溴化鋅(0.23毫升，0.12毫莫耳)。攪拌2小時後，使反應經矽膠層析，以己烷：乙酸乙酯(3：1)溶離純化，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－(噻吩－2－基)苯基)乙酸乙酯(20毫克，產率83%)之澄清油。
步驟B：以二噁烷(500微升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－(噻吩－2－基)苯基)乙酸乙酯(20毫克，0.038毫莫耳)，接著添加NaOH(0.052毫升，0.26毫莫耳)及200微升水。攪拌3小時後，以乙酸乙酯及2 N HCl稀釋反應。使層分離，有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－(噻吩－2－基)苯基)乙酸(7毫克，產率37%)之白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)7.69(s,1H),7.64(d,2H),7.45(d,1H),7.30(d,2H),7.22(d,1H),7.15(d,2H),6.98－7.05(m,2H),6.90(d,2H),3.65(m,4H),2.90(t,2H)。
實例50 2－(6－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)聯苯－3－基)乙酸
步驟A：以THF(1毫升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－溴苯基)乙酸乙酯(實例46步驟C；24毫克，0.046毫莫耳)，接著添加雙(三－第三丁基膦)鈀(0)(2.4毫克，0.0046毫莫耳)及苯基碘化鋅(0.23毫升，0.12毫莫耳)。攪拌2小時後，將反應直接負載於矽膠管柱上且以己烷：乙酸乙酯(3：1)溶離，獲得2－(6－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)聯苯－3－基)乙酸乙酯(15毫克，產率63%)之澄清油。
步驟B：以二噁烷(1毫升)稀釋2－(6－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)聯苯－3－基)乙酸乙酯(10毫克，0.0195毫莫耳)，接著添加NaOH(0.0389毫升，0.195毫莫耳)及200微升水。攪拌2小時後，以乙酸乙酯及2 N HCl稀釋反應。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得2－(6－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)聯苯－3－基)乙酸(1.6毫克，產率16.9%)之白色固體。MS ESI負M－H＝485。
實例51 2－(6－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3'－(甲基磺醯基)聯苯－3－基)乙酸
步驟A：以二噁烷(2毫升)及水(1毫升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－溴苯基)乙酸乙酯(實例46步驟C；100毫克，0.193毫莫耳)、3－(甲烷磺醯基)苯基酸(58.1毫克，0.290毫莫耳)、K2 CO3 (80.2毫克，0.580毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (22.4毫克，0.0193毫莫耳)。反應以氮氣吹洗三次且在60℃下攪拌隔夜。使反應冷卻且直接負載於矽膠管柱上，以己烷：乙酸乙酯(2：1)溶離，獲得2－(6－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3'－(甲基磺醯基)聯苯－3－基)乙酸乙酯(80毫克，產率69.8%)。
步驟B：以二噁烷(1毫升)稀釋2－(6－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3'－(甲基磺醯基)聯苯－3－基)乙酸乙酯(80毫克，0.135毫莫耳)，接著添加NaOH(0.270毫升，1.35毫莫耳)及300微升水。攪拌2小時後，以乙酸乙酯及2 N HCl稀釋反應。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。使用以1－4%甲醇/DCM溶離之biotage 12i匣將該物質純化，獲得2－(6－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3'－(甲基磺醯基)聯苯－3－基)乙酸(5毫克，產率6.56%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)8.05(s,1H),7.81(d,1H),7.78(d,1H),7.50－7.60(m,3H),7.42(s,1H),7.38(d,1H),7.25(d,2H),7.19(d,2H),7.05(d,1H),6.85(d,1H),3.75(s,2H),3.62(q,2H),3.0(s,3H),2.90(t,2H)。
實例52 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－環丙基苯基)乙酸
步驟A：於瓶中注入溴化環丙基鎂(29.6毫升，14.8毫莫耳)且置於氮氣中。添加氯化鋅(14.8毫升，14.8毫莫耳)且反應攪拌20分鐘。以600毫升THF稀釋3－溴－4－氟苯甲醛(1.0克，4.93毫莫耳)及雙(三－第三丁基膦)鈀(0)(0.126克，0.246毫莫耳)且添加於反應混合物中。攪拌4小時後，將反應加熱至50℃且攪拌隔夜。使反應冷卻且以飽和NH4 Cl終止反應並以DCM萃取。有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。使用以己烷：乙酸乙酯(4：1)溶離之biotage 40M匣將該物質純化，獲得3－環丙基－4－氟苯甲醛(400毫克，產率49.5%)。
步驟B：以DMSO(8毫升)稀釋N－(4－氯苯乙基)－4－羥基苄醯胺(504毫克，1.83毫莫耳)且添加K2 CO3 (379毫克，2.74毫莫耳)及3－環丙基－4－氟苯甲醛(300毫克，1.83毫莫耳)。反應在85℃下攪拌隔夜。使反應冷卻至周圍溫度，以乙酸乙酯稀釋且以10%碳酸鈉、水及鹽水洗滌兩次並濃縮。使粗製物質經矽膠層析，以己烷：乙酸乙酯(3：1)溶離純化，獲得N－(4－氯苯乙基)－4－(2－環丙基－4－甲醯基苯氧基)苄醯胺(160毫克，產率20.9%)。
步驟C：以THF(3毫升)稀釋N－(4－氯苯乙基)－4－(2－環丙基－4－甲醯基苯氧基)苄醯胺(160毫克，0.381毫莫耳)，接著添加N,N,N－三甲基(苯基)甲烷氫氧化銨(0.0886毫升，0.191毫莫耳)及甲基亞磺醯基(甲基硫基)甲烷(94.7毫克，0.762毫莫耳)。使反應加熱至70℃且攪拌2小時。使反應冷卻且直接負載於矽膠管柱上，以乙酸乙酯溶離，獲得(Z)－N－(4－氯苯乙基)－4－(2－環丙基－4－(2－(甲基亞磺醯基)－2－(甲基硫基)乙烯基)苯氧基)苄醯胺(100毫克，產率49.9%)。
步驟D：以HCl(0.950毫升，1.90毫莫耳)稀釋(Z)－N－(4－氯苯乙基)－4－(2－環丙基－4－(2－(甲基亞磺醯基)－2－(甲基硫基)乙烯基)苯氧基)苄醯胺(100毫克，0.190毫莫耳)，加熱至70℃且攪拌4小時。使反應冷卻且直接負載於biotage 25匣上且以己烷：乙酸乙酯(3：1)溶離，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－環丙基苯基)乙酸乙酯(70毫克，產率77.0%)之白色固體。
步驟E：以二噁烷(1毫升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－環丙基苯基)乙酸乙酯(70毫克，0.146毫莫耳)，接著添加NaOH(0.293毫升，1.46毫莫耳)及水(300微升)。攪拌3小時後，以乙酸乙酯及2 N HCl稀釋反應。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－環丙基苯基)乙酸(50毫，產率75.9%)之白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)7.65(d,2H),7.30(d,2H),7.15(d,2H),7.10(d,1H),6.90(m,4H),3.65(t,2H),3.60(s,2H),2.90(t,2H),2.05(m,1H),0.80(m,2H),0.62(m,2H)。
實例53 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－乙基苯基)乙酸
步驟A：以THF(1毫升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－溴苯基)乙酸乙酯(實例46步驟C；30毫克，0.058毫莫耳)，接著添加1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(4.8毫克，0.0058毫莫耳)及二乙基鋅(0.13毫升，0.15毫莫耳)。攪拌4小時後，將反應直接負載於矽膠管柱上，以5－50%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－乙基苯基)乙酸乙酯(10毫克，產率37%)。
步驟B：以二噁烷(500微升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－乙基苯基)乙酸乙酯(10毫克，0.0215毫莫耳)，接著添加NaOH(0.0429毫升，0.215毫莫耳)及5滴水。攪拌3小時後，以乙酸乙酯及2 N HCl稀釋反應且使層分離。有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。使粗製物質經矽膠層析，以10% MeOH/DCM溶離純化，獲得2－(4－(4－(4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－乙基苯基)乙酸(2毫克，產率21.3%)。(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)7.65(d,2H),7.30(d,2H),7.10－7.25(m,4H),6.90(m,3H),3.62(m,2H),3.40(s,1H),2.90(t,2H),2.55(q,2H),1.15(t,3H)。
實例54 2－(6－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－4'－(甲基磺醯基)聯苯－3－基)乙酸
步驟A：以二噁烷(1毫升)/水(300微升)稀釋2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－溴苯基)乙酸乙酯(實例46步驟C；40毫克，0.077毫莫耳)、K2 CO3 (32毫克，0.23毫莫耳)及4－(甲基磺醯基)苯基酸(23毫克，0.12毫莫耳)，接著添加Pd(PPh3 )4 (8.9毫克，0.0077毫莫耳)。反應以氮氣吹洗且在55℃下攪拌12小時。使反應冷卻且濃縮。將殘留物置於最少量之DCM中且經矽膠管柱，以己烷：乙酸乙酯(1：1)溶離純化，獲得2－(6－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－4'－(甲基磺醯基)聯苯－3－基)乙酸乙酯(20毫克，產率44%)之澄清油。
步驟B：以二噁烷(1毫升)稀釋2－(6－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－4'－(甲基磺醯基)聯苯－3－基)乙酸乙酯(20毫克，0.0338毫莫耳)，接著添加NaOH(0.0676毫升，0.338毫莫耳)及300微升水。攪拌3小時後，以乙酸乙酯及2 N HCl稀釋反應。使層分離且有機層以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮，獲得2－(6－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－4'－(甲基磺醯基)聯苯－3－基)乙酸(10毫克，產率52.5%)。(400 MHz,CD3 Cl3 ,CD3 OD)7.90(d,2H),7.70(d,2H),7.60(d,2H),7.40(s,1H),7.35(d,1H),7.25(d,2H),7.15(d,2H),7.05(d,1H),6.85(d,2H),6.55(t,1H),3.63(m,4H),3.05(s,3H),2.90(t,2H)。
實例55 2－(3－(甲基磺醯胺基甲基)－4－(4－(3－(三氟甲基)苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例14之方法，以2－(3－三氟甲基苯基)乙烷胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。MS＋551.1[M＋1]。
實例56 2－(3－(甲基磺醯胺基甲基)－4－(4－(4－(三氟甲基)苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例14之方法，以2－(4－三氟甲基苯基)乙烷胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。MS＋550.9[M＋1]。
實例57 2－(4－(4－((1－(4－氯苯基)環丙基)甲基胺甲醯基)苯氧基)－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸
依實例14之方法，以(1－(4－氯苯基)環丙基)甲烷胺替代步驟E之3,4－二氯苯胺而製備。MS－541.1[M－1]。
實例58 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－(菸鹼醯胺基甲基)苯基)乙酸
步驟A：使含2－(3－氰基－4－氟苯基)乙酸第三丁酯(1.32克，5.59毫莫耳)、N－(4－氯苯乙基)－4－羥基苄醯胺(1.85克，671毫莫耳)及碳酸鉀(0.93克，6.70毫莫耳)之DMSO(10毫升)混合物在90℃下攪拌1天。使反應冷卻，以乙酸乙酯稀釋，且以10%Na2 CO3 水溶液洗滌。水層以乙酸乙酯逆萃取。合併有機洗滌液，以10%Na2 CO3 及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水且濃縮。使粗製物質經矽膠層析，以5%以酸乙酯/己烷至60%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離純化，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸第三丁酯(1.09克，40%)。
步驟B：在周圍溫度下於含2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸第三丁酯(1.09克，2.22毫莫耳)之6毫升7 N氨之甲醇中添加阮尼鎳(0.019克)且使反應在氫氣球中及周圍溫度下攪拌。反應經過濾並濃縮獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－(胺基甲基)苯基)乙酸第三丁酯(0.160克，15%)。
步驟C：使含2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－(胺基甲基)苯基)乙酸第三丁酯(0.015克，0.030毫莫耳)、菸鹼醯氯鹽酸鹽(0.007克，0.039毫莫耳)及三乙胺(0.013毫升，0.091毫莫耳)之二氯甲烷(1毫升)混合物在周圍溫度下攪拌1小時。將反應加於矽膠samplet上且使用0.5%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷之梯度系統溶離產物，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－(菸鹼醯胺基甲基)苯基)乙酸第三丁酯(0.005克，275%)。
步驟D：於含2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－(菸鹼醯胺基甲基)苯基)乙酸第三丁酯(0.005克，0.008毫莫耳)之二氯甲烷(1.0毫升)溶液中添加TFA(1.0毫升)且反應在周圍溫度下攪拌。1小時後，濃縮反應，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－(菸鹼醯胺基甲基)苯基)乙酸(0.005克)。MS－449.1[M－CO2H]。
實例59 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－((吡啶－3－磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸
依實例58之方法，以吡啶－3－磺醯氯鹽酸鹽替代步驟C之菸鹼醯氯鹽酸鹽而製備。MS－578.1[M－1]。
實例60 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－((1－甲基－1H－咪唑－5－磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸
依實例58之方法，以1－甲基－1H－咪唑－4－磺醯氯替代步驟C之菸鹼醯氯鹽酸鹽而製備。MS－581.2[M－1]。
實例61 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－((6－二甲胺基)菸鹼醯胺基)甲基)苯基)乙酸
依實例58之方法，以6－(二甲胺基)菸鹼酸替代步驟C之菸鹼醯氯鹽酸鹽而製備。MS－585.2[M－1]。
實例62 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－((2－(4－氟苯基磺醯胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)乙酸
依實例58之方法，以2－(4－氟苯基磺醯胺基)乙酸替代步驟C之菸鹼醯氯鹽酸鹽而製備。MS－608.4[M－CO2H]。
實例63 2－(3－((6－胺基菸鹼醯胺基)甲基)－4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例58之方法，以6－胺基菸鹼酸替代步驟C之菸鹼醯氯鹽酸鹽而製備。MS－557.1[M－1]。
實例64 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－((二甲胺基)甲基)苯基)乙酸
步驟A：於含2－(3－(胺基甲基)－4－(4－(苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸第三丁酯(0.015克，0.030毫莫耳)之甲醇(1毫升)攪拌溶液中添加乙酸(0.012毫升，0.212毫莫耳)、氰基硼氫化鈉(0.010克，0.152毫莫耳)及仲甲醛(0.007克，0.152毫莫耳)。使反應在周圍溫度下攪拌1小時。將反應直接加於矽膠samplet上且使用0.5%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離產物，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－((二甲胺基)甲基)苯基)乙酸第三丁酯(0.005克，0.010毫莫耳)。
步驟B：於含2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－((二甲胺基)甲基)苯基)乙酸第三丁酯(0.005克，0.010毫莫耳)之二氯甲烷(1.0毫升)中添加TFA(1.0毫升)且使反應在周圍溫度下攪拌1小時。濃縮反應獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－((二甲胺基)甲基)苯基)乙酸(0.005克)。MS－465.1[M－1]。
實例65 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－((N－甲基甲基磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸
步驟A：於含2－(3－氰基－4－氟苯基)乙酸第三丁酯(1.00毫克，4.25毫莫耳)及4－羥基苯甲酸甲酯(776毫克，5.10毫莫耳)之DMSO(20毫升)攪拌溶液中添加K2 CO3 (704毫克，5.10毫莫耳)。經油浴將反應加熱至90℃隔夜。以乙酸乙酯及10%碳酸鈉水溶液稀釋反應。水相以乙酸乙酯萃取且合併之有機層以10%碳酸鈉水溶液及鹽水洗滌，以MgSO4 脫水，濃縮且經矽膠層析純化，獲得4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－氰基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.08克)。
步驟B：在氮氣中於含4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－氰基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.086毫克，2.96毫莫耳)之7 N氨/甲醇(30毫升)攪拌溶液中添加阮尼鎳(25.3毫克，0.296毫莫耳)。反應以氫氣球吹洗且在氫氣中攪拌隔夜。反應經GF濾紙過濾且以甲醇及乙酸乙酯洗滌該固體觸媒。濃縮濾液，且使粗製產物經矽膠層析純化，獲得4－(2－(胺基甲基)－4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯(0.69克)。
步驟C：於含4－(2－(胺基甲基)－4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯(69毫克，1.86毫莫耳)之二氯甲烷(6毫升)攪拌溶液中添加吡啶(225微升，2.78毫莫耳)，接著添加甲烷磺醯氯(287微升，3.71毫莫耳)。使反應在周圍溫度下攪拌4小時，隨後添加吡啶(1.5當量)及甲烷磺醯氯(2當量)。再使反應攪拌一小時且接著以乙酸乙酯及1M HCl稀釋。水層以乙酸乙酯萃取且合併之有機層以鹽水洗滌及以MgSO4 脫水。接著使粗製產物在Biotage Horizon(40＋M，5%至75% B：乙酸乙酯)上純化，獲得4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－(甲基磺醯胺基甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯(0.754克)。
步驟D：於含4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－(甲基磺醯胺基甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯(745毫克，1.65毫莫耳)之DMF(10毫升)攪拌溶液中添加MeI(155微升，2.48毫莫耳)，接著添加K2 CO3 (343毫克，2.48毫莫耳)。使反應在周圍溫度下攪拌3小時，接著以乙酸乙酯及2M HCl稀釋。水相以乙酸乙酯萃取且合併之有機層以鹽水洗滌並以MgSO4 脫水。使粗製產物經矽膠層析純化，獲得4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－((N－甲基甲基磺醯胺基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯(0.368克)。
步驟E：於含4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－((N－甲基甲基磺醯胺基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯(370毫克，0.797毫莫耳)之二噁烷(8毫升)攪拌溶液中添加含LiOH單水合物(43.5毫克，1.04毫莫耳)之水(2毫升)溶液(0.1M於4：1二噁烷/水之溶液)。使反應攪拌5小時，接著以二氯甲烷及2 N HCl稀釋。水相以二氯甲烷萃取且合併之有機層以鹽水洗滌及以MgSO4 脫水。使粗製產物經矽膠層析純化，獲得4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－((N－甲基甲基磺醯胺基)甲基)苯氧基)苯甲酸(0.253克)。
步驟F：於含4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－((N－甲基甲基磺醯胺基)甲基)苯氧基)苯甲酸(50毫克，0.111毫莫耳)及HATU(46.5毫克，0.122毫莫耳)之DMF(1毫升)攪拌溶液中添加DIEA(23.2微升，0.133毫莫耳)，接著添加2－(4－氯苯基)乙烷胺(11.2微升，0.111毫莫耳)。反應以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌且以MgSO4 脫水。使粗製產物經矽膠層析純化，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－((N－甲基甲基磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸第三丁酯(0.0115克)。
步驟G：於含2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－((N－甲基甲基磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸第三丁酯(11.5毫克，0.019毫莫耳)之二氯甲烷(1毫升)攪拌溶液中添加TFA(500微升)。使反應在周圍溫度下攪拌4小時且接著濃縮。接著使粗製產物經製備性TLC(20%甲醇/二氯甲烷/0.5% AcOH)純化，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－((N－甲基甲基磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸(0.0123克)。MS＋531.0[M＋1]]。
實例66 2－(3－氰基－4－(4－(苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
步驟A：使含2－(3－氰基－4－氟苯基)乙酸第三丁酯(0.122克)、N－(4－氯苯乙基)－4－羥基苄醯胺(0.150克)及碳酸鉀(0.086克)之混合物溶於2毫升DMSO中且在90℃下攪拌。1天後，使反應冷卻，負載於矽膠samplet上且以0.5%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷之溶劑系統梯度溶離產物，獲得2－(3－氰基－4－(4－(苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸第三丁酯(0.120克)。
步驟B：於含2－(3－氰基－4－(4－(苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸第三丁酯(0.120克)之2毫升二氯甲烷溶液中添加2毫升TFA且使反應在周圍溫度下攪拌。1小時後，濃縮反應且經真空乾燥，獲得2－(3－氰基－4－(4－(苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸(0.100克)。MS－355.3[M－CO2H]。
實例67 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)－3－(三氟甲基)苯基)乙酸
步驟A：於含4－氟－3－(三氟甲基)苯甲醛(177微升，1.30毫莫耳)及N－(4－氯苯乙基)－4－羥基苄醯胺(359毫克，1.30毫莫耳)之DMSO(3毫升)攪拌溶液中添加K2 CO3 (270毫克，1.95毫莫耳)。使反應在95℃下攪拌2小時且接著經矽膠層析直接純化，獲得N－(4－氯苯乙基)－4－(4－甲醯基－2－(三氟甲基)苯氧基)苄醯胺(0.541克)。
步驟B：於含N－(4－氯苯乙基)－4－(4－甲醯基－2－(三氟甲基)苯氧基)苄醯胺(0.225克，0.502毫莫耳)之THF(5毫升)溶液中添加甲基亞磺醯基(甲基硫基)甲烷(0.125克，1.00毫莫耳)，接著添加苄基三甲基氫氧化銨(0.114毫升，0.251毫莫耳)且使反應在70℃下攪拌1小時。使反應冷卻，負載於矽膠samplet上且使用0.5%甲醇/二氯甲烷至15%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離產物。以TLC單離之(Z)－N－(4－氯苯乙基)－4－(4－(2－(甲基亞磺醯基)－2－(甲基硫基)乙烯基)－2－(三氟甲基)苯氧基)苄醯胺(0.220克，產率79.0%)呈現為烯烴異構物之之4：1混合物。該粗製物質直接用於下一步驟。
步驟C：於含(Z)－N－(4－氯苯乙基)－4－(4－(2－(甲基亞磺醯基)－2－(甲基硫基)乙烯基)－2－(三氟甲基)苯氧基)苄醯胺(0.220克，0.397毫莫耳)中添加HCl(於乙醇中)(0.993毫升，1.99毫莫耳)且反應加熱至70℃歷時1小時。濃縮反應，負載於矽膠上且使用5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離產物，單離出2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(0.165克，產率82.1%)之白色固體。
步驟D：於含2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(0.165克，0.326毫莫耳)之甲醇/THF(1：1)(5毫升)溶液中添加LiOH－H2 O(0.0684克，1.63毫莫耳)及3滴水，且使反應攪拌1小時。反應以乙酸乙酯稀釋，以2 N HCl及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮。使粗製物質經矽膠層析，以0.5%甲醇/含0.5% AcOH之二氯甲烷至7%甲醇/含0.5% AcOH之二氯甲烷溶離純化，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－(三氟甲基)苯基)乙酸(0.112克)。MS＋478.3[M＋1]。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 8.49(bt,NH),7.79(d,J＝8.7 Hz,2H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝4.3 Hz,1H),7.28(d,J＝8.5 Hz,2H),7.23(d,J＝8.6 Hz,2H),7.02－7.06(m,3H),3.71(s,2H),3.56(t,J＝6.8 Hz,2H),2.90(t,J＝7.3 Hz,2H)。
實例68 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)丙酸
步驟A：在－78℃下於含二異丙基胺之2毫升THF攪拌溶液中添加正丁基鋰(0.61毫升)。反應攪拌30分鐘，隨後在－78℃下於20分鐘內滴加含2－(3－氰基－4－氟苯基)乙酸第三丁酯(0.300克)之THF(2毫升)溶液。使反應升溫至0℃，且接著移到含2毫升THF及MeI(0.080毫升)之瓶中。反應以2M HCl酸化且以乙酸乙酯萃取。合併之有機層再以鹽水洗滌且以MgSO4 脫水。濃縮之產物經矽膠層析，使用5%至50%乙酸乙酯/己烷之溶劑系統純化，獲得2－(3－氰基－4－氟苯基)丙酸第三丁酯(0.140克)。
步驟B：於瓶中注入含2－(3－氰基－4－氟苯基)丙酸第三丁酯(0.070克)、N－(4－氯苯乙基)－4－羥基苄醯胺(0.105克)及碳酸鉀(0.047克)之1毫升DMSO且在95℃下攪拌一天。將反應置於二氯甲烷中且以水洗滌。收集有機層，以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。使粗製物質經矽膠層析，以5%－80%乙酸乙酯/己烷之溶劑系統溶離純化，獲得2－(4－(4－((2,4－二氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)丙酸第三丁酯(0.102克)。
步驟C：於瓶中注入含2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)丙酸第三丁酯(0.098克)之1毫升二氯甲烷及1毫升TFA，且使反應攪拌1小時。濃縮反應且真空乾燥。單離2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)丙酸(0.080克)。MS＋449.1[M＋1]。
實例69 2－(3－氰基－4－(2,4－二氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)丙酸
依實例68之方法，以N－(2,4－二氯苯乙基)－4－羥基苄醯胺替代步驟B之N－(4－氯苯乙基)－4－羥基苄醯胺而製備。MS＋483.0[M＋1]。
實例70 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－甲氧基苯基)乙酸
步驟A：使2－(4－羥基－3－甲氧基苯基)乙酸甲酯(0.204克，1.04毫莫耳)、N－(4－氯苯乙基)－4－碘苄醯胺(0.200克，0.519毫莫耳)、2,2,6,6－四甲基－3,4－庚二酮(0.00956克，0.0519毫莫耳)、Cu(I)Cl(0.0257克，0.259毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.338克，1.04毫莫耳)在NMP(2毫升)中一起攪拌1小時。將反應負載於矽膠上且使用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離產物。單離出2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－甲氧基苯基)乙酸甲酯(0.105克，產率44.6%)之黃色固體。
步驟B：於含2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－甲氧基苯基)乙酸甲酯(0.065克，0.143毫莫耳)之甲醇/THF(1：1，3毫升)溶液中添加NaOH(0.100毫升，0.500毫莫耳)。5分鐘後，以10毫升2 N HCl終止反應且產物萃取入乙酸乙酯中。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水且濃縮。粗製產物經矽膠層析純化，以0.5%甲醇/二氯甲烷(含0.5% AcOH)至7.5%甲醇/二氯甲烷(含0.5% AcOH)之梯度溶離，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－甲氧基苯基)乙酸(0.041克，產率65.1%)之白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 8.37－8.41(bt,NH),7.70(d,J＝8.7 Hz,2H),7.28(d,J＝8.6 Hz,2H),7.23(d,J＝8.5 Hz,2H),7.08(s,1H),7.02(d,J＝8.6 Hz,1H),6.91(d,J＝8.6 Hz,2H),3.64(s,2H),3.56(t,,J＝6.8 Hz,2H),2.88(t,J＝7.4 Hz,2H)。
實例71 2－(3－氰基－4－(4－(2,4－二氯苯乙基胺甲醯基)－3－氟苯氧基)苯基)乙酸
步驟A：在周圍溫度下於含2－氟－4－羥基苯甲酸(200毫克，1.28毫莫耳)之DMF(3毫升)攪拌溶液中添加HATU(536毫克，1.41毫莫耳)及DIEA(268微升，1.54毫莫耳)。使反應攪拌30分鐘且接著添加2－(2,4－二氯苯基)乙烷胺(193微升，1.28毫莫耳)。使反應攪拌隔夜，接著濃縮且以水及二氯甲烷稀釋。水層以二氯甲烷萃取且合併之有機層以鹽水洗滌並以MgSO4 脫水。使粗製產物經矽膠層析純化，獲得N－(2,4－二氯苯乙基)－2－氟－4－羥基苄醯胺(0.420克)。
步驟B：於含N－(2,4－二氯苯乙基)－2－氟－4－羥基苄醯胺(420毫克，1.28毫莫耳)及2－(3－氰基－4－氟苯基)乙酸第三丁酯(361毫克，1.54毫莫耳)之DMSO(6毫升)攪拌溶液中添加K2 CO3 (265毫克，1.92毫莫耳)。使反應在70℃下加熱一小時。接著使反應在90℃下攪拌隔夜。反應以水及乙酸乙酯稀釋。水層以乙酸乙酯萃取且合併之有機層以10%Na2 CO3 及鹽水洗滌，以MgSO4 脫水，經過濾且濃縮。使粗製產物經矽膠層析純化，獲得2－(4－(4－((2,4－二氯苯乙基)胺甲醯基)－3－氟苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸第三丁酯(0.0157克)。
步驟C：於含2－(4－(4－((2,4－二氯苯乙基)胺甲醯基)－3－氟苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸第三丁酯(15毫克，0.0276毫莫耳)之二氯甲烷攪拌溶液中添加TFA。使反應攪拌2小時且接著濃縮。使粗製物質經製備性TLC(10%甲醇/0.5% AcOH/二氯甲烷)純化。收集適宜區段且接著以製備性TLC第二次純化，獲得2－(4－(4－((2,4－二氯苯乙基)胺甲醯基)－3－氟苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸(0.0042克)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.70－7.74(m,2H),7.61(d,J＝7.8 Hz,1H),7.43(s,1H),7.33(d,J＝8.6 Hz,1H),7.26(d,J＝7.8 Hz,1H),7.13(d,J＝8.7 Hz,1H),6.88－6.94(m,2H),3.52－3.65(m,4H),3.05(t,J＝7.0 Hz,2H)。
實例72 2－(3－氰基－4－(4－(2,6－二氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
步驟A：將TFP樹脂(1.33毫莫耳/克；2.872克，3.820毫莫耳)置於反應槽中且添加DMA(5毫升)使樹脂膨潤。將反應槽置於搖晃器上歷時15分鐘，且於此混合物中添加4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－氰基苯氧基)苯甲酸(1.500克，4.245毫莫耳)、DIC(0.7311毫升，4.669毫莫耳)及DMAP(0.5704克，4.669毫莫耳)且將反應槽置於搖晃器上。過濾混合物，以DMA、THF、二氯甲烷及乙醚洗滌，且經空氣乾燥，獲得3.11克樹脂結合之(4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－氰基苯氧基)苯甲酸酯。
步驟B：將TFP樹脂結合之酯(4－(4－(2－第三丁氧基－2－氧代乙基)－2－氰基苯氧基)苯甲酸酯)(0.1968克，0.09840毫莫耳)添加於小藥瓶中。添加THF(2毫升)且使樹脂膨潤。於小藥瓶中添加2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺(1M於THF中；0.08200毫升，0.082毫莫耳)且將小藥瓶置於搖晃器上。16小時後，傾析混合物且以THF(3x2毫升)洗滌樹脂。減壓濃縮合併之THF溶液。使殘留物經高度真空乾燥，獲得2－(4－(4－((2,6－二氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸第三丁酯(0.034克)，其未進一步純化用於下一步驟。
步驟C：使2－(4－(4－((2,6－二氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸第三丁酯(34毫克，0.065毫莫耳)溶於二氯甲烷(1毫升)中且添加TFA(1毫升)。攪拌45分鐘後，減壓濃縮混合物，獲得2－(3－氰基－4－(4－(2,6－二氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸(0.034克)。
實例73 2－(3－氰基－4－(4－(4－氟苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例72之方法，以2－(4－氟苯基)乙烷胺替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例74 2－(3－氰基－4－(4－(3－甲氧基苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例72之方法，以2－(3－甲氧基苯基)乙烷胺替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例75 2－(3－氰基－4－(4－(4－第三丁基苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例72之方法，以2－(4－第三丁基苯基)乙烷胺替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例76 2－(3－氰基－4－(4－(4－三氟甲基苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例72之方法，以2－(4－三氟甲基苯基)乙烷胺替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例77 2－(3－氰基－4－(4－(3－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例72之方法，以2－(3－氯苯基)乙烷胺替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例78 2－(3－氰基－4－(4－(3－氟苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例72之方法，以2－(3－氟苯基)乙烷胺替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例79 2－(3－氰基－4－(4－(4－甲氧基苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例72之方法，以2－(4－甲氧基苯基)乙烷胺替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例80 2－(3－氰基－4－(4－(4－甲基苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例72之方法，以2－(4－甲基苯基)乙烷胺替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例81 2－(3－氰基－4－(4－(3,4－二氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例72之方法，以2－(3,4－二氯苯基)乙烷胺替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例82 2－(4－(4－(2－(4－氯苯基)－2－羥基乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸
依實例72之方法，以2－胺基－2－(4－氯苯基)乙醇鹽酸鹽替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例83 2－(4－(4－(1－(4－氯苯基)環丙基胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸
依實例72之方法，以1－(4－氯苯基)環丙烷胺替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例84 2－(3－氰基－4－(4－(2－苯基環丙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例72之方法，以2－苯基環丙基胺替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例85 2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)－2－氟乙酸
步驟A：使2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸第三丁酯(0.400克)及4－甲基苯磺醯基疊氮化物(0.193克)溶於5毫升乙腈中且以DBU(0.152毫升)處理。使反應攪拌4小時，接著濃縮，以乙酸乙酯稀釋且以水洗滌。有機層經脫水、過濾、於矽膠上濃縮且以矽膠層析純化，獲得2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)－2－重氮乙酸第三丁酯(0.48克)之亮黃色固體。
步驟B：於瓶中注入2－(4－(4－(4－氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)－2－重氮乙酸第三丁酯(0.108克)、5毫升乙醚及HF吡啶(0.30克)。使反應在40℃下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離有機層且以鹽水洗滌，經脫水、過濾且在矽膠上濃縮。使粗製物質經矽膠層析純化，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)－2－氟乙酸第三丁酯(0.026克)之無色油。
步驟C：於瓶中注入2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)－2－氟乙酸第三丁酯(0.026克)、0.5毫升二氯甲烷及0.2毫升TFA。濃縮反應且使殘留物溶於最少量之二氯甲烷且置於高度真空中，獲得固體。重覆該程序，獲得2－(4－(4－((4－氯苯乙基)胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)－2－氟乙酸(0.024克)之褐色固體。
實例86 2－(4－(4－((1－(4－氯苯基)環丙基)甲基胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸
依實例72之方法，以(1－(4－氯苯基)環丙基)甲烷胺替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例87 2－(4－(4－(2－(4－氯苯基)環丙基胺甲醯基)苯氧基)－3－氰基苯基)乙酸
依實例72之方法，以2－(4－氯苯基)環丙烷胺替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例88 2－(3－氰基－4－(4－(1,2,3,4－四氫萘－2－基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例72之方法，以1,2,3,4－四氫萘－2－胺鹽酸鹽替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。
實例89 2－(3－氰基－4－(4－(6－甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－2－基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸
依實例72之方法，以6－甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－2－胺鹽酸鹽替代步驟B之2－(2,6－二氯苯基)乙烷胺而製備。

Claims (20)

  1. 一種通式(I)之化合物， 或其醫藥可接受性鹽，其中R1 為Ar1 -L1 -W-L2 -；L2 為-(CRc Rd )m -；W為-CONR3a -或-NR3b -CO-；R3a 及R3b 各為H或甲基；L1 為-(CRa Rb )n -、-(CH=CH)-或-O(CRa Rb )，但限制條件為當W為-NR3a CO-時，則L1 不為-(CH=CH)-；n及m獨立為0、1或2；各Ra 、Rd 、Rc 及Rd 獨立為H、F、OH、甲基或環丙基，或Ra 與Rb 或Rc 與Rd 與其所附接之碳一起形成環丙基環；Ar1 為苯基或萘基，其各為未經取代或經一或多個獨立選自F、Cl、CN、CF3 、CHF2 、CH2 F、SF5 、甲基、乙基、環丙基、第三丁基或OMe之取代基取代，或Ar1 為未經取代或經甲氧基取代之1,2,3,4-四氫萘基，但限制條件為當Ar1 為萘基或1,2,3,4-四氫萘基時，則n為0； R2 為H或C1 -C6 烷基；A為CN、CH2 NH2 、CH2 NR4a C(=O)R5 或CH2 NR4b SO2 R6 、Cl、OMe、(1-4C)烷基、環丙基、H、F、Br、CH2 NH(1-4C烷基)、CH2 N(1-4C烷基)2 、噻吩基、或未經取代或經SO2 Me取代之苯基；R4a 及R4b 各為H或甲基；R5 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷基、hetAr1 、或Ar2 ；R6 為C1 -C6 烷基、NH(C1 -C6 烷基)、N(C1 -C6 烷基)2 、Ar3 或hetAr2 ；hetAr1 為未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子及式-NR5a R5b 之基(其中各R5a 及R5b 獨立代表氫原子或(1-4C)烷基，或與其所附接之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基)之基取代之6員雜芳基；hetAr2 為未經取代或經一或多個獨立選自C1 -C4 烷基之基取代之5-6員雜芳基；Ar2 為未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、CN、SF5 、環丙基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及氟C1 -C4 烷基之基取代之苯基；Ar3 如Ar2 之定義；R7 及R8 獨立為H、甲基或F；R9 為H或甲基；且R10 為H或F。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式Ia： 其中R1 為Ar1 -L1 -W-L2 -；L2 為-(CRc Rd )m -；W為-CONR3a -或-NR3b -CO-；R3a 及R3b 各為H或甲基；L1 為-(CRa Rb )n -、-(CH=CH)-或-O(CRa Rb )，但限制條件為當W為-NR3b CO-時，則L1 不為-(CH=CH)-；n及m獨立為0、1或2；各Ra 、Rb 、Rc 及Rd 獨立為H、F、甲基或環丙基，或Ra 與Rb 或Rc 與Rd 與其所附接之碳一起形成環丙基環；Ar1 為苯基或萘基，其各為未經取代或經一或多個獨立選自F、Cl、CN、CF3 、CHF2 、CH2 F、SF5 、甲基、乙基及環丙基之取代基取代，但限制條件為當Ar1 為萘基，則n為0；R2 為H或C1 -C6 烷基；A為CN、CH2 NH2 、CH2 NR4a C(=O)R5 、CH2 NR4b SO2 R6 、Cl、OMe、(1-4C)烷基或環丙基；R4a 及R4b 各為H或甲基；R5 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷基、 hetAr1 、或Ar2 ；R6 為C1 -C6 烷基、NH(C1 -C6 烷基)、N(C1 -C6 烷基)2 、Ar3 或hetAr2 ；hetAr1 為未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子及式-NR5a R5b 之基(其中各R5a 及R5b 獨立代表氫原子或(1-4C)烷基，或與其所附接之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基)之基取代之6員雜芳基；hetAr2 為未經取代或經一或多個獨立選自C1 -C4 烷基之基取代之5-6員雜芳基；Ar2 為未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、CN、SF5 、環丙基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及氟C1 -C4 烷基之基取代之苯基；Ar3 如Ar2 之定義；且R7 及R8 獨立為H、甲基。
  3. 如請求項1之化合物，其中-L1 -W-L2 -係選自-CONH-、-CH2 CONH-、-CH2 CH2 CONH-、-CONHCH2 -、-CH2 CONHCH2 -、-NHCO-、-CH2 NHCO-、-NHCOCH2 -、-CH2 CH2 NHCO-、-CH2 NHCOCH2 -、-CH2 CH2 NHCOCH2 -、-CH2 N(CH3 )COCH2 -、亞環丙基CH2 NHCO、-CH2 ONHCO-、-CH(OH)CH2 NHCO-及-亞環丙基NHCO-。
  4. 如請求項1之化合物，其中Ar1 為未經取代或經一或二個獨立選自F、Cl、CF3 、OMe、Me及t-Bu之取代基取代之萘基或苯基，或未經取代或經OMe取代之1,2,3,4-四氫萘基。
  5. 如請求項4之化合物，其中Ar1 為萘基、苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-第三丁基苯基、3-氟苯基及4-甲基苯基、1,2,3,4-四氫萘-2-基或6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基。
  6. 如請求項1之化合物，其中hetAr1 中之6員雜芳基為吡啶基，且hetAr2 中之5-6員雜芳基為咪唑基或吡啶基。
  7. 如請求項6之化合物，其中R5 為C1 -C6 烷基；C1 -C6 烷氧基；C3 -C6 環烷基；未經取代或經鹵素原子或以式-NR5a R5b 所示之基(其中各R5a 及R5b 獨立代表氫原子或(1-4C)烷基，或與其所附接之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基)取代之吡啶基；或未經取代或經一或二個鹵素原子取代之苯基，且R6 為C1 -C6 烷基、NH(C1 -C6 烷基)、N(C1 -C6 烷基)2 、未經取代或經一或二個鹵素原子取代之苯基、未經取代或經C1 -C3 烷基取代之吡啶基或咪唑基。
  8. 如請求項7之化合物，其中R5 為甲基、甲氧基、環己基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氯-吡啶-3-基、6-胺基-吡啶-3-基、6-吡咯啶-1-基吡啶-3-基或4-氟苯基，且R6 為甲基、二甲胺基、4-氟苯基、2,4-二氯苯基、吡啶-3-基、1-甲基咪唑-5-基或6-二甲胺基吡啶-3-基。
  9. 如請求項1之化合物，其中A係選自氰基、乙醯胺基甲基、環己基醯胺基甲基、甲氧基羰基胺基甲基、吡啶甲醯胺基甲基、菸鹼醯胺基甲基、異菸鹼醯胺基甲基、6-氯吡啶-3-基醯胺基甲基、6-胺基吡啶-3-基醯胺基甲基、6-吡咯啶-1-基吡啶-3-基醯胺基甲基、4-氟苄醯胺基甲基、甲基磺醯胺基甲基、N,N-二甲基胺磺醯基胺基、4-氟苯基磺醯胺基甲基、2,4-二氯苯基磺醯胺基甲基、1-甲基咪唑-5-基磺醯胺基甲基、吡啶-3-基磺醯胺基甲基、6-二甲胺基吡啶-3-基醯胺基甲基、2-(4-氟苯基磺醯胺基)乙醯胺基甲基、二甲胺基甲基、(N-甲基甲基磺醯胺基)甲基、H、F、Br、Cl、甲基、乙基、環丙基、CH2 NH2 、CH2 NMe2 、噻吩基、SO2 Me、苯基、3-甲基磺醯基苯基及4-甲基磺醯基苯基。
  10. 如請求項9之化合物，其中A係選自氰基、乙醯胺基甲基、環己基醯胺基甲基、甲氧基羰基胺基甲基、吡啶甲醯胺基甲基、菸鹼醯胺基甲基、異菸鹼醯胺基甲基、4-氟苄醯胺基甲基、甲基磺醯胺基-甲基、N,N-二甲基胺磺醯基胺基、4-氟苯基磺醯胺基甲基、2,4-二氯苯基磺醯胺基甲基、吡啶-3-基磺醯胺基甲基、6-二甲胺基吡啶-3-基醯胺基甲基、2-(4-氟苯基磺醯胺基)乙醯胺基甲基、二甲胺基甲基、(N-甲基甲基磺醯胺基)甲基、H、F、Br、Cl、甲基、乙基、環丙基、CH2 NH2 、CH2 NMe2 、噻吩基、SO2 Me、苯基、3-甲基磺醯基苯基及4-甲基磺醯基苯基。
  11. 如請求項1之化合物，其中R2 為氫。
  12. 如請求項1之化合物，其中R7 及R8 為H。
  13. 如請求項1之化合物，其中R9 為H。
  14. 如請求項1之化合物，其中R10 為H。
  15. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至14中任一項定義之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽，及醫藥可接受性稀釋劑或載劑。
  16. 如請求項1至14中任一項定義之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽，係用於治療免疫疾病。
  17. 一種以如請求項1至14中任一項定義之式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽製造供治療免疫疾病之醫藥上之用途。
  18. 如請求項17之用途，其中該免疫學疾病係選自發炎症狀、免疫障礙症、氣喘、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、發燒、敗血症、全身性紅斑狼瘡、糖尿病、風濕症關節炎、多發性硬化、動脈粥狀硬化、移植排斥、發炎性腸疾病、癌症、病毒感染、血栓塞、纖維化、潮紅、柯隆氏(Crohn's)症、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺部疾病、發炎、疼痛、結膜炎、鼻充血及蕁麻疹。
  19. 一種製備如請求項1至14中任一項定義之化合物之方法，其包括(a)就其中A為CN、R7 及R8 獨立為H或Me、且R10 為H或F之式(I)化合物而言，使下式之對應化合物： 其中P1 代表氫原子或羧基保護基且Z1 代表離去原子或基團；與下式之對應化合物在鹼存在下反應 其中R10a 為H或F；或(b)就其中A為-CH2 NH2 、R10 為H且R7 及R8 獨立為H或Me之式(I)化合物而言，使下式(IV)之對應化合物還原 其中P2 定義如P1 ；或(c)就其中A為-CH2 NH2 、R7 及R8 獨立為H或Me、且R10 為H之式(I)化合物而言，使下式(V)之對應化合物裂解 其中P3 定義如P1 ；或(d)就其中A為CH2 NR4 C(=O)R5 或CH2 NR4 SO2 R6 、R7 及R8 獨立為H或Me、且R10 為H之式(I)化合物而言，使下式(VI)之對應化合物 其中P4 定義如P1 ；分別與式R5 COZ2 或R6 SO2 Z3 之化合物(其中Z2 及Z3 各代表離去原子或基團)反應；或(e)就其中R7 及R8 獨立為H或Me、且R10 為H之式(I)化合物而言，使式(VII)之化合物或其反應衍生物 (VII)其中P5 定義如P1 ，A2 代表A或其經保護之形式，且R1a 代表H-Xa -L2 -(其中Xa 代表HN或OC(=O))；與下式(VIII)之化合物或其反應性衍生物偶合Ar1 -L1 -Xb -H(VIII)其中Xb 代表C(=O)O或NH；或(f)就其中A為H、F或Cl、R7 及R8 獨立為H或Me、且R10 為H之式(I)化合物而言，使下式(IX)之對應化合物 其中A3 為H、F、Cl，且P6 定義如P1 ，與下式(X)之對應化合物在鹼存在下偶合 其中E為拉電子基；且若需要則移除該拉電子基；或(g)就其中A為OMe或(1-4C)烷基、R7 及R8 獨立為H或Me、且R10 為H之式(I)化合物而言，使下式(XI)之對應化 合物 其中A4 分別為OMe或(1-4C)烷基，且P7 定義如P1 ；與下式(XII)之對應化合物在鹼存在下偶合 其中Z4 代表離去原子或基團，且R1x 代表可轉化成R1 基之拉電子基；或(h)就其中A為Br或環丙基、R7 及R8 為H、且R10 為H之式(I)化合物而言，使下式(XIV)之對應化合物 其中Z5 為離去基或原子，與下式(XV)之化合物在鹼存在下偶合 接著使羰基轉化成羧基；或(i)就其中A為甲基、噻吩基、苯基或經SO2 Me取代之苯基，R9 為H，R7 及R8 獨立為H或Me且R10 為H之式(I)化合物而言，使下式(XVI)之對應化合物 與式A5 -ZnX之化合物在鈀(0)觸媒存在下反應，或與式A5 B(OH)2 之化合物在鹼及鈀(0)觸媒存在下反應，其中A5 為甲基、噻吩基、苯基或經SO2 Me取代之苯基，且X為鹵化物；或(j)就其中R7 為F、R8 為H且R10 為H之式(I)化合物而言，以氟化氫處理下式(XVII)之對應化合物： 及移除任何保護基或基團，且若需要形成鹽。
  20. 如請求項1之化合物，其係選自：2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-((4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-苯基)乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-((2,4-二氯苯基磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-(菸鹼醯胺基甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-((N,N-二甲基磺醯基胺基)甲基)-苯基)乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸；2-(3-(環己烷甲醯胺基甲基)-4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)-乙酸；2-(3-(乙醯胺基甲基)-4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基) 苯基)乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-(異菸鹼醯胺基甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-((4-氟苄醯胺基)甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-(吡啶醯胺基甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-((甲氧基羰基胺基)甲基)苯基)-乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-((吡啶-3-磺醯胺基)甲基)苯基)-乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苯基胺甲醯基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)-苯基)乙酸；2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(4-(萘-2-基胺甲醯基)苯氧基)苯基)-乙酸；2-(4-(4-(4-氟苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-乙酸；2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(4-(苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(4-(苯基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(苄基胺甲醯基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基) 苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-乙酸；2-(4-(4-(2-(4-氯苄基胺基)-2-氧代乙基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)-苯基)乙酸；2-(4-(4-(2-(苄基胺基)-2-氧代乙基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-乙酸；2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(4-(2-氧代-2-(苯乙基胺基)乙基)苯氧基)苯基)-乙酸；2-(4-(4-(2-(苄基(甲基)胺基)-2-氧代乙基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)-苯基)乙酸；2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(4-(2-氧代-2-(苯基胺基)乙基)苯氧基)苯基)-乙酸；2-(4-(4-苄醯胺基苯氧基)-3-((4-氟苯基磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苄醯胺基)苯氧基)-3-((4-氟苯基磺醯胺基)甲基)苯基)-乙酸；2-(4-(4-(3-氯苄醯胺基)苯氧基)-3-((4-氟苯基磺醯胺基)甲基)苯基)-乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氟苄醯胺基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(2-氯苄醯胺基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-甲氧基苯基)乙 酸；2-(4-(4-(苄基氧基胺甲醯基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸；2-(3-氯-4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)苯基)丙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸；2-(4-(4-(3,4-二氯苄醯胺基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-2-甲基丙酸；2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(4-(3-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基胺甲醯基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(3-氯-4-氟苯基胺甲醯基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-氟苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸； 2-(3-氰基-4-(4-(2,4-二氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-溴-4-(4-(2,4-二氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3,5-二甲基苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-甲基苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)苯基)乙酸；2-(6-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)聯苯-3-基)乙酸；2-(6-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3'-(甲基磺醯基)聯苯-3-基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-環丙基苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-乙基苯基)乙酸；2-(6-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-4'-(甲基磺醯基)聯苯-3-基)乙酸；2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸； 2-(4-(4-((1-(4-氯苯基)環丙基)甲基胺甲醯基)苯氧基)-3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-(菸鹼醯胺基甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-((吡啶-3-磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-((1-甲基-1H-咪唑-5-磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-((6-二甲胺基)菸鹼醯胺基)甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-((2-(4-氟苯基磺醯胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)乙酸；2-(3-((6-胺基菸鹼醯胺基)甲基)-4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-((二甲胺基)甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-((N-甲基甲基磺醯胺基)甲基)苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-氰基苯基)丙酸；2-(3-氰基-4-(2,4-二氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基) 丙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(2,4-二氯苯乙基胺甲醯基)-3-氟苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(2,6-二氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(4-氟苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(3-甲氧基苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(4-第三丁基苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(4-三氟甲基苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(3-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(3-氟苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(4-甲氧基苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(4-甲基苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(3,4-二氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)苯 基)乙酸；2-(4-(4-(2-(4-氯苯基)-2-羥基乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸；2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)環丙基胺甲醯基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(2-苯基環丙基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；2-(4-(4-(4-氯苯乙基胺甲醯基)苯氧基)-3-氰基苯基)-2-氟乙酸；2-(4-(4-((1-(4-氯苯基)環丙基)甲基胺甲醯基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸；2-(4-(4-(2-(4-氯苯基)環丙基胺甲醯基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸；2-(3-氰基-4-(4-(1,2,3,4-四氫萘-2-基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸；及2-(3-氰基-4-(4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺甲醯基)苯氧基)苯基)乙酸。
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