TWI409086B

TWI409086B - 抗微生物之聚合物物件，其製法及使用方法

Info

Publication number: TWI409086B
Application number: TW096140672A
Authority: TW
Inventors: Shivkumar Mahadevan; Amit Khanolkar; Osman Rathore; Yongcheng Li; Craig W Walker; Thomas R Rooney
Original assignee: Johnson & Johnson Vision Care
Priority date: 2006-10-31
Filing date: 2007-10-30
Publication date: 2013-09-21
Also published as: WO2008127299A9; BRPI0718111A2; RU2009120486A; KR101496194B1; TW200835528A; CN101578043B; US20080102122A1; CN101578043A; AU2007351542A1; US20180116207A1; WO2008127299A3; KR101844216B1; KR20150006029A; JP2010514463A; US20140010855A1; AR063752A1; CA2668186A1; RU2476072C2; WO2008127299A2; AU2007351542B2

Description

抗微生物之聚合物物件，其製法及使用方法

【相關申請案】

本申請案主張美國暫時申請案序號第60/863,628號之優先權，其係合併於本案以供參考。

本發明關於抗微生物之聚合物物件，其製法及使用方法。

具有抗菌性質之材料已用於許多應用中。於諸如導尿管、義肢、移殖物、眼用裝置等醫療裝置中，表面微生物侵擾可能造成嚴重的感染及裝置故障。表面集中的感染亦涉及食物腐敗、食物傳播的疾病之散佈以及材料的生物積垢。再者，在抗微生物材料之發展中，有顯著的興趣在於應用於健康和生物醫療裝置、食品及個人衛生工業。

銀鹽已長期用於人類保健及醫藥，作為術後感染之抗菌劑，用於牙科醫學、傷口治療及醫療裝置。硝酸銀已用於防止新生兒眼炎。膠態銀已於1980年代引入，並且於1930年代之前廣泛地用作替代硝酸鹽於醫療用途。

最近，不同形式的銀化合物已添加於醫療裝置中，例如溶解和不溶解性鹽、具有結合聚合物和沸石之絡合物、金屬銀及氧化的銀。然而，當許多此等銀化合物合併於聚合物組成物中時，聚合物組成物有缺陷，包含高霧度、不一致的銀負載、複雜的製程、不合意地快速銀釋放率或缺乏功效。

已揭示若干用於合併銀於聚合基質中之技術，係包含化學處理(例如絡合銀化合物之還原或合成)、銀顆粒與聚合物之混合作用或複雜的物理技術(例如濺射或電漿沉積)。此等方法是複雜的，且非總是在聚合材料中提供一致的銀化合物。已揭示合併膠態金屬鹽顆粒之低動態金屬鹽類(例如銀鹽)於醫療裝置中。然而，尚未揭示用於合併該鹽類於透過光聚合反應形成的裝置中之方法以及用於合併該鹽類於含有還原劑之反應混合物中之方法。

自1950年代以來，隱形鏡片已商業化地用以改善視力。第一代隱形鏡片係由硬式材料製成。其係由患者於清醒期間配戴且移除以供清潔。此領域之目前發展產生可持續配戴數日或更多日而不需移除以供清潔之軟式隱形鏡片。雖然因增加的舒適性使得許多患者偏愛此等鏡片，但此等鏡片可能引起一些對使用者不利的影響。延長使用此等鏡片可能助長細菌或其他微生物，尤其是綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )，滋生於軟式隱形鏡片表面上。細菌及其他微生物滋生可能造成不利的副反應，例如隱形鏡片急性紅眼及類似情形。雖然細菌及其他微生物最常與延長使用軟式隱形鏡片有關，但就硬式隱形鏡片使用者而言，細菌及其他微生物滋生問題亦出現。

因此，仍有必要製造可抑制細菌或其他微生物成長及/或細菌或其他微生物黏附於眼用裝置表面上之眼用裝置(例如隱形鏡片)。再者，有必要製造不會促進細菌或其他微生物黏附及/或成長於隱形鏡片表面上之眼用裝置(例如隱形鏡片)。再者，有必要製造可抑制與細菌或其他微生物成長有關的不利反應之隱形鏡片。

發明概述

於一具體例中，本發明關於一種由至少一種聚合物形成之物件，該聚合物包含具有均勻分布之粒度小於約200奈米之抗微生物金屬鹽顆粒，其中該物件展現綠膿桿菌與金黃色葡萄球菌(Pseudomonas aeruginosa )中之至少一者之至少約0.5 log減少量，並且較於CSI鏡片於約70微米厚下具有霧度數值小於約100%。

於一具體例中，本發明關於一種方法，其包含以下步驟 (a)使至少一種鹽前驅體溶解於溶劑及視需要選用反應聚合物混合物之至少一種成分中，以形成鹽前驅體混合物；(b)藉由溶解至少一種金屬劑及至少一種分散劑於溶劑及視需要選用反應聚合物混合物之至少一種成分中，以形成分散劑-金屬劑絡合物，其中該溶劑及成分可相同或相異；(c)於顆粒形成條件下混合該鹽前驅體混合物與該金屬劑混合物，以形成包含至少一種抗微生物金屬鹽[M^q+ ]_a [X^z- ]_b 之含顆粒混合物；(d)視情況混合額外的反應性成分與該含顆粒混合物，以形成含顆粒反應混合物，其條件限制為於反應性成分未涵括於步驟(a)和(b)中時，則於步驟(d)中加入至少一種反應成分；以及(e)使該含顆粒反應混合物反應，俾於足以從步驟(c)中所添加之該金屬劑維持聚合物物件之至少90%M為M^q+ 之條件下形成抗微生物聚合物物件。

於又一具體例中，本發明關於一種方法，其包含固化一種含有安定化抗微生物金屬鹽顆粒(具有粒度為約200奈米或更低)與至少一種自由基反應成分之反應混合物，係使用波長超過該金屬鹽顆粒之調整過的臨界波長之光、熱或其組合，俾形成一種含有微生物金屬鹽顆粒之物件。

發明詳述

本發明包含一種展現綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌或二者之至少0.5 log減少量，並且具有霧度數值小於約100%微生物物件，其包含、包括、大體上包括具有粒度小於約200奈米之抗微生物金屬鹽顆粒係均勻分布遍及製成該物件之至少一種聚合物。於一些具體例中，粒度小於約100奈米，並且於其他具體例中，小於約50奈米。可藉由掃描式電子顯微鏡測量物件中之抗微生物金屬鹽顆粒。

此中所用之「抗微生物」一詞代表展現一或多種以下性質之物件：抑制細菌或其他微生物黏附於物件、抑制細菌或其他微生物成長於物件上以及殺死於物件表面上或於物件附近區域中之細菌或其他微生物。為了本發明之目的，細菌或其他微生物黏附於物件、細菌或其他微生物成長於物件上以及細菌或其他微生物存在於物件表面上共同地稱為「微生物移生」。本發明之鏡片較佳展現至少約0.25 log之活菌或其他微生物減少量，更佳為至少約0.5 log，最佳為至少約1.0 log(90%抑制率)。此等細菌或其他微生物包含(但不限於)綠膿桿菌、阿堪薩變形蟲(Acanthamoeba species )、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌(E. coli )、表皮葡萄球菌(Staphyloccus. epidermidis )及萎垂桿菌(Serratia marcesens )。

自由基反應成分包含可經由自由基引發反應聚合之可聚合成分。自由基反應性基團的非限定實例包含(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯基化合物、乙烯基化合物、乙烯基醚、C_1-6 烷基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯醯胺、C_1-6 烷基(甲基)丙烯醯胺、N-乙烯基內醯胺、N-乙烯基醯胺、C_2-12 烯基化合物、C_2-12 烯基苯化合物、C_2-12 烯基萘化合物、C_2-12 烯基苯基C_1-6 烷基、鄰-乙烯基胺基甲酸酯及鄰-乙烯基碳酸酯。

此中所用之「金屬鹽」一詞代表具通式[M^q+ ]_a [X^z- ]_b 之任一種分子，其中X含有任一種負電荷離子，a、b、q及z係獨立地為整數1，q(a)=z(b)。M可為選自(但不限於)以下之任一種正電荷金屬：Al⁺³ 、Cr⁺² 、Cr⁺³ 、Cd⁺ 、Cd⁺² 、Co⁺² 、Co⁺³ 、Ca⁺² 、Mg⁺² 、Ni⁺² 、Ti⁺² 、Ti⁺³ 、Ti⁺⁴ 、V⁺² 、V⁺³ 、V⁺⁵ 、Sr⁺² 、Fe⁺² 、Fe⁺³ 、Au⁺² 、Au⁺³ 、Au⁺¹ 、Ag⁺¹ 、Ag⁺² 、Pd⁺² 、Pd⁺⁴ 、Pt⁺² 、Pt⁺⁴ 、Cu⁺¹ 、Cu⁺² 、Mn⁺² 、Mn⁺³ 、Mn⁺⁴ 、Zn⁺² 、Se⁺⁴ 、Se⁺² 及其混合物。於另一具體例中，M可選自Al⁺³ 、Co⁺² 、Co⁺³ 、Ca⁺² 、Mg⁺² 、Ni⁺² 、Ti⁺² 、Ti⁺³ 、Ti⁺⁴ 、V⁺² 、V⁺³ 、V⁺⁵ 、Sr⁺² 、Fe⁺² 、Fe⁺³ 、Au⁺² 、Au⁺³ 、Au⁺¹ 、Ag⁺¹ 、Ag⁺² 、Pd⁺² 、Pd⁺⁴ 、Pt⁺² 、Pt⁺⁴ 、Cu⁺¹ 、Cu⁺² 、Mn⁺² 、Mn⁺³ 、Mn⁺⁴ 、Se⁺⁴ 及Zn⁺² 及其混合物。X之實例包含(但不限於)CO₃ ^-2 、NO₃ ^-1 、PO₄ ^-3 、Cl^-1 、I^-1 、Br^-1 、S^-2 、O^-2 、乙酸根、其混合物及類似物，之負電荷離子，例如C_1-5 烷基CO₂ ^-1 。於另一具體例中，X可包含CO₃ ^-2 、SO₃ ^-2 、Cl^-1 、I^-1 、Br^-1 、乙酸根及其混合物。此中所用之金屬鹽一詞不包含例如美國專利US-2003-0043341-A1中所揭示之沸石。於一具體例中，a為1、2或3。於一具體例中，b為1、2或3。於一具體例中，金屬離子係選自Mg⁺² 、Zn⁺² 、Cu⁺¹ 、Cu⁺² 、Au⁺² 、Au⁺³ 、Au⁺¹ 、Pd⁺² 、Pd⁺⁴ 、Pt⁺² 、Pt⁺⁴ 、Ag⁺² 、Ag⁺¹ 及其混合物。特佳的金屬離子為Ag⁺¹ 。適合的金屬鹽之實例包含(但不限於)硫化錳、氧化鋅、碳酸鋅、硫酸鈣、硫化硒、碘化銅、硫化銅及磷酸銅。銀鹽之實例包含(但不限於)碳酸銀、磷酸銀、硫化銀、氯化銀、溴化銀、碘化銀及氧化銀。於一具體例中，金屬鹽包含至少一種銀鹽，例如碘化銀、氯化銀及溴化銀。

於本發明之一些具體例中，至少約90%(在一些具體例中，至少約95%)之金屬M係為金屬鹽形式，[M^q+ ]_a [X^z- ]_b 。百分率可由離子性金屬與金屬⁰ 之測量值計算而得。舉例來說，於物件為水凝膠隱形鏡片且抗微生物金屬鹽為碘化銀之例子中，藉著使用USP AppVII中所述之程序在磷酸鹽緩衝鹽水(市售自MediaTech, Inc. Herndon, Va之Dulbecco氏磷酸鹽緩衝鹽水10X)中萃取鏡片，直到未有額外的鹽類存在於萃取溶液中為止，可計算出離子性金屬。於萃取之後，使用儀器中子活化分析(INAA)測量物件。由於Ag⁰ 在所用的條件下是無法萃取的，故所有在萃取後於鏡片中測得的銀為Ag⁰ 氧化態。

針對其中物件為與水可混溶的體液(例如血液、尿液、淚液或唾液)接觸之醫療裝置並且需要抗微生物功效大於12之具體例，金屬鹽於25℃純水中具有為約2x10^-10 。於一具體例中，金屬鹽具有溶解度積常數超過約2.0x10^-17 莫耳/升。於一些具體例中，物件可為生物醫療裝置、眼用裝置或隱形眼鏡。

此中所述「純的」一詞代表使用如CRC Handbook of Chemistry and Physics(CRC物理及化學手冊)，第74版(CRC Press, Boca Raton Florida, 1993)所述之水品質。於25℃純水中針對不同鹽類所測得的溶解度積常數(K_sp )係公開於CRC Handbook of Chemistry and Physics，第74版(CRC Press, Boca Raton Florida, 1993)中。

舉例來說，倘若金屬鹽為碳酸銀(Ag₂ CO₃ )，則以下式表示K_sp : Ag₂ CO₃ (s)→2Ag⁺ (aq)+CO₃ ^2- (aq)

K_sp 經計算如下： K_sp =[Ag⁺ ]² [CO₃ ^2- ]

當碳酸銀溶解時，就每二個銀陽離子而言，於溶液中有一個碳酸根陰離子，[CO₃ ^2- ]=1/2[Ag⁺ ]，且溶解度積常數公式可重整以便如下解出已溶解的銀濃度 K_sp =[Ag⁺ ]² (1/2[Ag⁺ ]=1/2[Ag⁺ ]³ [Ag⁺ ]=(2K_sp )^1/3

頃發現含有具有溶解度積常數不超過約2x10^-10 (當於25℃下測量時)之金屬鹽之物件將連續地自鏡片釋放金屬達1日至30 日或更長的期間。於一具體例中，適合的金屬鹽包含碘化銀、氯化銀、溴化銀及其混合物。於另一具體例中，金屬鹽包含碘化銀。

本發明之物件係由聚合物製成，並且可於包裝物、貯存容器及包裹物中發現其應用性，係包含食品、藥物及醫療裝置、生物醫療裝置及類似物之包裝。生物醫療裝置包含導尿管、支架、血液貯存帶及管子、義肢、移植物及眼用裝置(包含眼用鏡片，此等鏡片將於以下詳細地說明)。於一具體例中，本發明之物件係由光聚合的聚合物製成，並且特別地由自由基反應性成分(例如可透過暴露於可見光而聚合之成分)製成。於其他具體例中，物件係於使用期間暴露於可見和UV光。此等物件包含包裝物、貯存容器、包裹物及眼用裝置。

此等物件係為技藝中已知，並且可由多種聚合物形成。於一些具體例中，物件可由一種聚合物形成，並且塗覆不同的聚合物。抗微生物聚合物可成型為裝置或裝置的一部分或用作塗料。

於許多此等具體例中，物件的透明度為使用者所關心的事。舉例來說，於一非限定具體例中，其中物件為眼用鏡片(例如隱形鏡片)，本發明中所用的金屬鹽之極小的粒度使其特別適合。於一些具體例中，本發明已獲致粒度為小於約200奈米，小於約100奈米，並且於一些具體例中為小於約50奈米。此極小的粒度(小於可見光的波長)使得本發明之物件特別適用於需要透明度之應用。此等具體例包含(但不限於)隱形鏡片、眼內鏡片、血液貯存袋及管件以及食品包裝物。針對不需要聚合物的光學品質之應用而言，可使用大於以上範圍之顆粒。

於一具體例中，金屬鹽顆粒亦均勻地分布遍及製成該物件之至少一種聚合物。此中所用的「均勻地分布」一詞代表未形成顆粒的凝聚物，並且顆粒實質上未濃縮於含有抗微生物金屬鹽之聚合物的特定部分。於一具體例中，均勻地分布代表於聚合物的兩區域之間的金屬鹽顆粒的濃度差為小於約20%(以乾物件的重量為基準測得為重量%)。於另一具體例中，於任兩區域之間的金屬鹽顆粒的濃度差為小於約10%，並且於又其他具體例中，於聚合物的任兩區域之間為小於約5%。可使用元素分析技術(使用高能電子誘發特徵x射線發射)測定最終物件中之分布均勻度。就此方面應用而言，係使用電子探針微分析(EPM)(具有四個波長頻譜之Cameca SX100及SX50自動電子顯微鏡，使用分析條件為20KeV、50nA及20微米)。

於一具體例中，本發明之物件既無可見的霧度亦無不想要的顏色。抗微生物物件的透明度係藉使用具有厚度為約70微米之樣品對以下詳述之CSI測得的%霧度而測定。使用本發明可輕易地獲得霧度值小於約100%、小於約50%。

可使用分光光度計測量最終聚合物物件的顏色，並且以CIE 1976 L*a*b*等級報告之。本發明之物件可具有L*大於約89，並且於一些具體例中為大於約90，a*大於約2，並且於一些具體例中為小於約1.4。應針對不含可能影響最終物件的顏色之聚合物成分(例如UV吸收劑、操作染劑、光致變色化合物及類似物)之聚合物進行顏色測量。

於聚合物中之金屬鹽的含量係以乾聚合物的總重量為基準測得。於聚合物中之金屬鹽的含量係取決於物件的最終用途及最終用途需求而定。舉例來說，於物件為隱形鏡片之具體例中，透明度及顏色是重要的。於物件為隱形鏡片且金屬為AgI之具體例中，於聚合物中之銀含量為約100ppm至約1000ppm，並且於一些具體例中為200ppm至約1000ppm(以聚合物的乾量為基準)。就其他具體例而言，於聚合物中之銀含量可為約0.00001重量%(0.1ppm)至約10.0重量%，較佳為約0.0001重量%(1ppm)至約1.0重量%，最佳為約0.0001重量%(1ppm)至約0.1重量%(以聚合物的乾量為基準)。關於添加金屬鹽而言，金屬的分子量決定金屬離子轉化為金屬鹽之重量百分率的轉化率，並且熟習本技藝之人士可計算提供所需的抗微生物金屬含量所必要的鹽含量。

於一具體例中，本發明之物件可由以下步驟形成 (a)使至少一種鹽前驅體溶解於反應聚合物混合物之至少一種成分中，以形成鹽前驅體混合物；(b)藉由溶解至少一種金屬劑及至少一種分散劑於反應聚合物混合物之至少一種成分中，以形成金屬劑-分散劑複合物；(c)於顆粒形成條件下混合該鹽前驅體混合物與該金屬劑混合物，以形成含顆粒之反應混合物；(d)視情況混合額外的反應性聚合物成分與該含顆粒之反應混合物；以及(e)使該含顆粒之反應混合物反應，俾形成抗微生物聚合物物件或元件，其中至少約90%之抗微生物金屬M係以金屬鹽形式存在。

「金屬鹽」一詞具有上述意義。「鹽前驅體」一詞代表任一種含有可經金屬離子取代的陽離子之化合物或組合物(包含水溶液)。於本具體例中，鹽前驅體較佳係以約1微克/毫升(或更大)溶解於鏡片調配物中。此用語不包含如美國專利US2003/0043341(標題為”抗微生物隱形鏡片及使用方法”)所述之沸石或WO 02/062402(標題為”含有活化銀之抗微生物隱形鏡片及其製造方法”)所述之活化銀。鹽前驅體係以至少化學理想配比量以及於一些具體例中為莫耳過量(相對於最終塑膠物件中所需的抗微生物金屬含量)加入反應性混合物中。舉例來說，於20微克銀存在於物件中為金屬銀之具體例中，NaI存在於反應性混合物中之含量為至少12微克。鹽前驅體的實例包含(但不限於)無機分子，例如氯化鈉、碘化鈉、溴化鈉、氯化鋰、硫化鋰、硫化鈉、硫化鉀、四氯銀化鈉、其混合物及類似物。有機分子的實例包含(但不限於)乳酸四烷基銨、硫酸四烷基銨、乙酸四烷基鏻、硫酸四烷基鏻、四級銨或鹵化鏻(例如氯化四烷基銨、氯化、溴化或碘化四烷基鏻)。於一具體例中較佳的鹽前驅體包含碘化鈉。

「金屬劑」一詞代表任一種含有金屬離子之組成物(包含水溶液)。此等組成物的實例包含(但不限於)硝酸銀、三氟甲烷磺酸銀(silver triflate)、乙酸銀、四氟硼酸銀、硝酸銅、硫酸銅、硫酸鎂、硫酸鋅、其混合物及類似物之水性或有機溶劑。於溶液中之金屬劑的適合濃度可取決於欲涵括於最終物件中之金屬鹽的所需含量而定。舉例來說，於一具體例中，金屬劑的濃度係選擇可提供約0.00001重量%(0.1ppm)至約10.0重量%，較佳為約0.0001重量%(1ppm)至約1.0重量%，以及於另一具體例中為約0.0001重量%(1ppm)至約0.1重量%金屬鹽於最終物件中者。

於一些具體例中，安定的顏色是必要的。舉例來說，於塑膠物件為眼用裝置時，使裝置具有與反應性混合物相同的顏色和透明度，可能是合宜的。已知銀鹽是具光敏性的。因此，倘若不注意其資訊及含有彼之物件的固化作用，則在物件中未生成所需的銀鹽。舉例來說，碘化銀對於撥長小於約400奈米之光具有光敏性，故透過光引發作用固化之反應性混合物可形成不想要的黃色或棕色鏡片，此代表銀鹽已還原。藉著在光波長大於相當於選用的金屬源之鍵能之波長(「臨界波長」)下固化含有金屬鹽之反應混合物，可使光還原反應減至最少。舉例來說，AgI具有鍵能為60千卡/莫耳。可使用電磁方程式計算與鍵能有關的波長： E_AgI =hc/(λN_A ) 其中h為蒲朗克常數，c為光速，λ為入射輻射的波長，並且N_A 為亞佛加厥數。

就AgI而言，λ為477奈米。可進行臨界波長之調整，以產生由模具材料和包裝材料和溶液吸收或反射的能量。因此，舉例來說，於物件為藉由使用塑膠模具直接模塑所製成之含有AgI之隱形鏡片時(其於透射中導致10%能量損失)，調整過的臨界波長為： λ=(1-10%)×477奈米 λ=429奈米

因此，於本具體例中之固化條件包含超過約429奈米之波長。另外，可使用不含光(例如，但不限於熱固化)之條件固化反應混合物。

藉著使用相較於金屬劑為莫耳過量之鹽前驅體，使得所有金屬劑轉化為金屬鹽，亦可使光還原反應減至最少。莫耳比例為約1.1:1或更大之鹽前驅體：金屬劑是可接受的。此確保最終物件中之至少90%的抗微生物金屬M為金屬鹽形式。於一些具體例中，係使用引發劑以及除UV光以外之條件固化物件。

金屬劑混合物與鹽前驅體混合物中之至少一者進一步含有至少一種分散劑，並且於一具體例中，金屬劑混合物進一步含有至少一種分散劑。適合的分散劑包含具有孤立電子對之官能基團之聚合物。分散劑的實例包含羥烷基甲基纖維素聚合物、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚環氧乙烷、多醣類(例如澱粉、果膠、明膠)、聚丙烯醯胺(包含聚二甲基丙烯醯胺)、聚丙烯酸、有機烷氧基矽烷(例如3-胺基丙基三乙氧基矽烷(APS)、甲基三乙氧基矽烷(MTS)、苯基-三甲氧基矽烷(PTS)、乙烯基-三乙氧基矽烷(VTS)及3-縮水甘油氧基三甲氧基矽烷(GPS))、聚醚類(例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油的硼酸酯(BAGE))、具有分子量大於約10,000且具有可提高黏度之基團(例如氫鍵基團，例如羥基基團及胺基甲酸酯基團及其混合物)之矽酮大分子單體。

於一具體例中，分散劑係選自由羥烷基甲基纖維素聚合物、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚環氧乙烷、甘油、甘油的硼酸酯(BAGE)、明膠、聚丙烯酸及其混合物組成之群。於另一具體例中，分散劑係選自由羥烷基甲基纖維素聚合物、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚環氧乙烷、明膠、甘油及BAGE及其混合物組成之群。於又另一具體例中，分散劑係選自由聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮及聚環氧乙烷及其混合物組成之群。

於分散劑為聚合物時，其可具有一分子量範圍。可使用分子量為從約1000至數百萬。上限受到金屬鹽混合物、鹽前驅體混合物及反應性混合物中之分散劑的溶解度之限制。針對葡萄糖苷聚合物(例如明膠及甲基纖維素)而言，分子量可超過一百萬。針對非葡萄糖苷聚合物(例如聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮及聚丙烯酸)而言，分子量可於約2,500至約2,000,000範圍內，於一些具體例中為約10,000至約1,800,000道爾頓(Daltons)，並且於其他具體例中為約20,000至約1,500,000道爾頓。於一些具體例中，可使用分子量大於約5,000道爾頓，而此範圍中之分散劑提供某些聚合物系統中之較佳的安定化作用。

另外，以動態黏度測量為基礎，分散安定聚合物的分子量亦可以K值表示，係如Encyclopedia of Polymer Science and Engineering，N-Vinyl Amide Polymers(N-乙烯基醯胺聚合物)，第2版，第17卷，第198-257頁，John Wiley & Sons Inc.中所述。當以此方式表示時，本發明之非葡萄糖苷分散劑聚合物可具有K值為約5至約150，於一些具體例中為約5至約100，約5至約70，於其他具體例中為約5至約50。

當金屬鹽奈米顆粒係直接地形成於聚合物反應性混合物中時，以反應性混合物中之所有成分的重量%為基準，分散劑的存在量可介於約0.001%至約40重量%之間。於一些具體例中，分散劑的存在量為介於約0.01重量%與約30重量%之間，並且於其他具體例中為介於約0.1重量%與約30重量%之間。於一些具體例中，分散劑亦為用以形成聚合物物件之反應性成分，例如於製造含有聚乙烯基醇之隱形眼鏡之例子中。於此等具體例中，以反應性混合物中之所有成分的重量%為基準，所用的分散劑含量可為至多約90重量%，並且於一些具體例中為至多約100重量%。

於一些具體例中，分散劑提供額外的利益予所生成的聚合物。舉例來說，於PVP為顆粒安定劑時，除提供分散安定作用外，PVP可提供潤濕性、摩擦係數、水含量、離型及類似方面之改良。於此等具體例中，涵括比提供分散安定作用所需之更多的分散劑，可能是必要或合宜的。於此等具體例中，平衡其他處理條件(例如脫氣及熟成步驟)以確保所需粒度之顆粒形成將是合宜的。

鹽前驅體混合物與金屬劑混合物係於顆粒形成條件下混合。此中所用的顆粒形成條件一詞包含適用於形成具有平均度度小於約200奈米(於一些具體例中為小於約100奈米，以及於其他具體例中為小於約50奈米)分散遍及反應性混合物之金屬鹽顆粒之時間、溫度及pH。

視反應性混合物中之反應性成分而定，可改變混合溫度。一般而言，可使用超過反應性混合物的熔點至約100℃之混合物溫度。於一些具體例中，可使用介於約10℃與約90℃之間之混合溫度，並且於其他具體例中，介於約10℃與約50℃之間之混合溫度是有效的。

可於與反應性混合物混合之前，使鹽前驅體混合物或金屬劑混合物中之任一者或二者脫氣。

於一具體例中，可透過蒸汽(例如單一噴射)引入鹽前驅體混合物或金屬劑混合物，或可透過雙噴射同時地引入二者。於單一噴射法中，溶液(例如金屬劑混合物)係以受控的速率通過噴射器進入含有鹽前驅體混合物與分散劑之攪拌溶液中。另外，可使用雙噴射法，藉由二個分開的噴射器同時地添加金屬劑混合物與鹽前驅體混合物二者於函有分散劑之攪拌溶液中。於一些具體例中，添加額外用量之分散劑、鹽前驅體混合物及/或金屬劑混合物可能是合宜的。

可於小於約10分鐘之時間內，將鹽前驅體混合物及金屬劑混合物加入反應混合物中，並且於一些具體例中，加入時間為介於約10秒與約5分鐘之間。

可使用任一種混合時間，只要所生成的溶液是均勻的並且形成安定的分散液即可。此中所用的安定分散液實質上不沉降達至少約12小時。商業上合宜的混合時間可包含從約1分鐘至數日，並且於一些具體例中為從約10分鐘至約12小時。

可使用具有低MW聚合物之高剪切混合技術，並且容許以上述範圍之較低端混合時間。

亦可於真空下或使用不與反應性混合物中之任一種成分反應之氣體，使反應性混合物脫氣。適合的惰性氣體包含氮氣、氬氣、含有此等氣體之混合物及類似物。可使用達到全真空(例如10毫巴)之壓力進行脫氣作用，並且達到時間達約60分鐘，於一些具體例中為達約40分鐘。脫氣步驟的持續時間以及用於給定的反應混合物之溫度和壓力亦可取決於其他因素，例如所用的溶液的揮發性。

該方法可於脫氣步驟之前進一步包含顆粒熟成步驟。當加熱時，極小的顆粒比較大的顆粒更易溶解。因此，於透明度重要之應用中(例如於眼用裝置中)，涵括顆粒熟成步驟可能是合宜的，以便，確保顆粒夠大而不會在進一步處理(例如殺菌、熔體處理、退火、燒結)或貯存過程中過度地熟成。於顆粒熟成步驟中，反應性混合物係加熱至溫度為約30至約70℃達時間為5分鐘至1小時，以降低細度。此步驟可特別地適用於經殺菌的醫療裝置。舉例來說，於塑膠物件為鏡片時，當鏡片形成時必須沒有可目視的霧度，並且經由處理(包含包裝殺菌)、貯存及使用時必須保持沒有可目視的霧度。藉由減少分散劑的含量亦可降低細粒產生。

於一具體例中，於反應混合物中之至少90%的顆粒具有粒度為小於約100奈米，於另一具體例中，於反應混合物中之至少90%的顆粒具有粒度為小於約80奈米，並且於又另一具體例中，於反應混合物中之至少90%的顆粒具有粒度為小於約60奈米。可經由如以下測試方法一節中所述之光散射法(雷射或者動態的)，測量反應混合物中之顆粒的粒度。

本發明之含顆粒反應性混合物皆不含可見霧度及不想要的顏色。可主觀地對白色背景板或使用以下所述之L*a*b法評估不想要的顏色之缺乏情形。

於混合步驟期間，視情況可添加額外的成分。額外的聚合物成分包含反應性單體、預聚物及巨分子、引發劑、交聯劑、鏈轉移劑、UV吸收劑、潤濕劑、離型助劑、光致變色化合物、著色劑、染料、染料、其組合及類似物。

倘若反應性混合物的任一種成分可與金屬劑反應以形成元素金屬並且元素金屬是不合宜的，則該成分於一具體例中係於已形成金屬鹽顆粒之後，但於固化反應性混合物以形成聚合物物件之前，加入反應性混合物。舉例來說，頃發現AgNO₃ 可與N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)反應，以形成不想要的Ag⁰ 。因此，針對含有DMA之反應性混合物而言，於一具體例中(其中金屬鹽為AgI)，DMA係於已形成金屬鹽顆粒(AgI)之後加入反應性混合物中。藉由混合成分與金屬劑與溶劑中，並且透過化學分析進行分析，或於某些例子中，藉由改變混合物的目視外觀，熟習本技藝之人士可容易地決定是否成分可充當還原劑。

另外，可形成與聚合物反應性混合物分開之奈米顆粒金屬鹽。舉例來說，藉由形成含有至少一種鹽前驅體之鹽前驅體溶液；形成含有介於約20與約50重量%之間之至少一種具有分子量為至少約1000之分散劑與至少一種金屬劑之金屬劑溶液；以足以於整個添加過成維持透明溶液及形成含有具有粒度小於約200奈米之安定化的金屬鹽顆粒之速率，將一溶液加入於另一者中；以及乾燥安定化的金屬鹽顆粒，可形成安定化的金屬鹽顆粒。於一些具體例中，安定化的金屬鹽顆粒具有粒度小於約100奈米，並且於一些具體例中為小於約50奈米。

於本具體例中，金屬劑與鹽前驅體溶液係使用任一種(a)可溶解金屬劑、鹽前驅體溶液及分散劑、(b)不會使金屬劑還原為金屬以及(c)可容易地藉由已知的方法移除之溶劑而形成。可使用水、醇類或其混合物。可選擇可溶解金屬劑與鹽前驅體之醇類。當硝酸銀與碘化鈉用作金屬劑與鹽前驅體時，可使用醇類(例如第三戊醇)、二縮三丙二醇單甲基醚及其混合物以及與水之混合物。

可使用上述的任一種分散劑。分散劑可涵括於金屬劑與鹽前驅體溶液中之任一者或二者，或可涵括於加入金屬劑與鹽前驅體溶液於其中之第三溶劑中。於一具體例中，金屬劑溶液亦含有至少一種分散劑。於鹽前驅體溶液與金屬劑溶液二者含有至少一種分散劑之例子中，分散劑可相同或相異。

分散劑之涵括量係足以提供金屬鹽粒度為小於約500奈米(「粒度安定有效量」)。於其中最終物件的透明度重要之具體例中，粒度係小於約200奈米，於一些具體例中為小於約100奈米，於又其他具體例中為小於約50奈米。於一具體例中，至少約20重量%之分散劑係用於至少一種溶液中，以確保獲致所需的粒度。於一些具體例中，分散劑單元對金屬劑的莫耳比例為至少約1.5，至少約2，並且於一些具體例中為至少約4。此中所用的分散劑單元一詞為分散劑內之重複單元。於一些具體例中，於兩溶液中具有相同的分散劑濃度將是權宜的。

藉由選用的溶劑中之分散劑的溶解度以及溶液的操作容易性，可決定溶液中之分散劑的濃度上限。於一具體例中，每一溶液具有黏度為小於約50 cps。於一具體例中，產物溶液可具有至多約50重量%之分散劑。如以上所述，金屬劑及鹽前驅體溶液可具有相同或不同濃度的分散劑。所有重量%係以溶液中的所有成分的總重量為基準。

於本具體例中，於個別金屬劑及鹽前驅體溶液中之金屬劑及鹽前驅體的濃度合宜地為至少約1500ppm至金屬劑或鹽前驅體於選用的溶劑中之溶解度界限之間，於一些具體例中為介於約5000ppm與溶解度界限之間，於一些具體例中為介於約5000ppm與50,000ppm(5重量%)之間，並且於一些具體例中為介於約5000與約20,000ppm(2重量%)之間。

溶液混合作用可於室溫下進行，並且可有利地包含攪拌。可使用產生渦流之攪拌速率或更高速率。選用的攪拌速率應不會產生氣泡、泡沫或從混合容器損失溶液。於整個加入過程中，持續進行攪拌。

可於環境壓力或減壓下進行混合作用。於一些具體例中，混合作用可能造成溶液起泡或發泡。發泡或氣泡現象是不合意的，因為其可能造成較高濃度的金屬鹽之氣袋形成，造成比所欲的粒度更大者。於此等例子中，可使用減壓。壓力可為介於環境壓力與所選用的溶劑的蒸氣壓之間之任一種壓力。於其中水為溶劑之一具體例中，壓力可介於環境壓力與約40毫巴之間。

鹽前驅體與金屬劑溶劑的添加速率係選擇可藉由混合作用維持透明溶液者。只要溶液伴隨著攪拌而清澈，則稍微局部的霧度是可接收的。可目視觀察或使用UV-VIS頻譜儀監測溶液的透明度。藉由製備一系列具有所需濃度之溶液，以及監測在不同速率下之溶液的透明度，可決定適合的添加速率。此程序係例示於實施例26-31。涵括分散劑於鹽前驅體溶液中亦可提供較快的添加速率。

於另一具體例中，於需要較快的添加速率時，金屬劑與分散劑被容許在複合物形成條件下(包含與鹽前驅體溶液混合前之複合物形成時間)混合。咸信金屬劑溶液中之分散劑與金屬劑形成複合物。於本具體例中，於合併金屬劑溶液與鹽前驅體溶液之前使金屬劑與分散劑完全地複合是合宜的。「完全地複合」代表實質上所有金屬離子已與至少一種分散劑複合。「實質上所有」代表至少約90%，並且於一些具體例中至少約95%之該金屬離子已與至少一種分散劑複合。

可透過頻譜儀(例如透過UV-VIS或FTIR)監測絡合物形成時間。測量不含分散劑之金屬劑溶液的頻譜。於添加金屬劑之後監測金屬劑溶液的頻譜，並且監測頻譜變化。複合物形成時間係為頻譜變為高原期之時間。

另外，可依經驗藉由形成一系列具有相同濃度之金屬劑-分散劑溶液，使每一溶液混合不同的時間(例如1、3、6、12、24、72小時)，以及批次地混合每一種金屬劑-分散劑溶液與鹽前驅體溶液，而測量絡合時間。當一起直接地倒入金屬劑與鹽前驅體溶液而未控制添加速率時，混合進行絡合物形成時間之金屬劑-分散劑溶液將形成透明溶液。舉例來說，20毫升金屬劑溶液可於1秒(或更少)內加入20毫升鹽前驅體溶液中。

複合條件包含複合時間(如以上所述)、溫度、分散劑對金屬劑的比例以及攪拌時間。提高溫度、分散劑對金屬劑的莫耳比例以及攪拌速率將降低複合時間。於參照此中教示時，熟習本技藝之人士可改變此等條件，以獲致揭示的複合程度。

倘若金屬劑與分散劑可完全地複合，則可選擇之反應條件為使混合物中形成分散劑-金屬劑複合物之反應偏向於形成未複合的金屬鹽。藉由控制(a)鹽前驅體中或其中加入鹽前驅體和金屬劑溶液之溶液中之分散劑的濃度以及(b)金屬劑與鹽前驅體溶液的混合速率，可達成此偏向作用。

一旦金屬劑與鹽前驅體溶液混合，則可乾燥產物溶液。可使用任一種習用的乾燥設備，例如冷凍乾燥器、噴霧乾燥器及類似設備。乾燥設備與方法係為技藝中所熟知。適合的噴霧乾燥器的實例為旋風噴霧乾燥器，例如購自GEA Niro, Inc.者。針對噴霧乾燥而言，噴霧入口的溫度超過選用的溶劑的閃點。

冷凍乾燥器係購自許多製造商，包含GEA Niro, Inc.。冷凍乾燥溫度及壓力係選擇可使溶劑昇華者(係為熟習本技藝之人士所知曉)。可使用所選擇的方法之習知範圍內之任一種溶劑。

乾燥產物溶液，直到所生成的粉末具有溶劑含量小於約10重量%(於一些具體例中為小於約5重量%，於一些具體例中為小於約2重量%)為止。較高的溶劑濃度可能是適合的，其中用於形成安定的金屬鹽之溶劑可與用以形成聚合物物件之反應混合物相容。藉由分散於水中，粉末含有具有粒度為至多約100奈米，至多約50奈米，於一些具體例中為至多約15奈米(藉由穿透式電子顯微鏡、質子關聯頻譜儀或動態光散射測得)之安定的金屬鹽顆粒。

安定的金屬鹽粉末可直接地加入反應混合物中。可容易地計算欲添加之安定的金屬鹽粉末的含量，以提供所用的抗微生物金屬離子含量。

含有金屬鹽之反應性混合物係與金屬鹽反應，以形成抗微生物聚合物物件。以反應性混合物中之成分為基準，熟習本技藝之人士可容易地選擇反應條件。舉例來說，於抗微生物聚合物物件為由自由基反應性成分之隱形鏡片時，反應性混合物含有引發劑，並且反應條件可包含以光或熱固化。於抗微生物金屬鹽具光敏性之情況下(例如AgI、AgCl及AgBr)，將金屬鹽暴露於低於如上述之臨界波長可將Ag⁺ 轉化為Ag⁰ ，此造成合併鹽之物件變深。因此，於一具體例中，當使用自由基反應性成分時，透過暴露於可見光進行固化。於其他具體例中，反應性混合物進一步包含至少一種UV吸收化合物，並且係使用可見光、熱或其組合固化。於又其他具體例中，反應性混合物進一步包含至少一種UV吸收化合物、可見光引發劑，並且係使用可見光固化。

金屬鹽可形成於或加入各種聚合物中。以所需的用途為基準，可選擇適合的聚合物。舉例來說，針對食品包裝應用而言，諸如聚對酞酸伸乙酯、高密度聚乙烯及聚丙烯等聚合物常用於食品和飲料容器，並且低密度聚乙烯常用於塑膠包裹物。

使用高交聯的超高分子量聚乙烯(UHMWPE)，其通常具有分子量為至少約400,000，並且於一些具體例中為約1,000,000至約10,000,000者(係由熔體指數(ASTM D-1238)大體上為0以及減少比重大於8且於一些具體例中為介於約25與30之間而界定)，可製得若干可植入式裝置(例如人工關節)。

適用於製造縫合線和傷口敷料過程中作為紗線之適合的可吸收聚合物的實例包含(但不限於)脂族聚酯，包含(但不限於)去水乳酸(包含乳酸、d-、1-及meso去水乳酸)、乙交酯(包含甘醇酸)、ε-己內酯、對-二酮(1,4-二-2-酮)、碳酸三亞甲基酯、1,3-二-2-酮、碳酸三亞甲基酯的烷基衍生物、δ-戊內酯、β-丁內酯、γ-丁內酯、ε-癸內酯、丁酸羥酯、戊酸羥酯、1,5-二環氧己烷-2-酮(包含其二聚體1,5,8,12-四氧環十四烷-7,14-二酮)、1,5-二環氧己烷-2-酮、6,6-二甲基-1,4-二-2-酮的均聚物及共聚物以及其聚合物掺合物。

縫合線亦可製自非吸收性聚合物材料，例如(但不限於)聚醯胺(聚六亞甲基己二醯二胺(耐綸66)、聚六亞甲基癸二醯二胺(耐綸610)、聚己內醯胺(耐綸6)、聚十二基內醯胺(耐綸12)及聚六亞甲基異酞醯胺(耐綸61)共聚物及其掺合物)、聚酯類(例如聚對酞酸伸乙酯、聚對酞酸伸丁酯、共聚物及其掺合物)、氟聚合物(例如聚四氟乙烯及聚亞乙烯氟)、聚烯烴(聚丙烯，包含同排及間同聚丙烯及其掺合物)以及主要由同排及間同聚丙烯掺合雜同聚丙烯所組成之掺合物(例如揭示於1985年12月10頒證讓渡於Ethicon, Inc.之美國專利第4,557,264號，係合併於本案以供參考)及聚乙烯(例如揭示於1985年12月10頒證讓渡於Ethicon, Inc.之美國專利第4,557,264號)以及其組合。

淚管塞的本體可由任一種生物可相容聚合物製得，其包含(但不限於)矽酮、矽酮掺合物、矽酮共聚物，例如pHEMA(聚甲基丙烯酸羥乙酯)之親水性單體、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮及甘油以及矽酮水凝膠聚合物(例如美國專利第5,962,548、6,020,445、6,099,852、6,367,929及6,822,016號中所揭示者)。其他適合的生物可相容材料包含例如：聚(乙二醇)；聚(環氧乙烷)；聚(丙二醇)；聚(乙烯基醇)；聚(甲基丙烯酸羥乙酯)；聚(乙烯基吡咯烷酮)；聚丙烯酸；聚(乙基唑啉)；聚(二甲基丙烯醯胺)；磷脂，例如磷醯基膽鹼衍生物；聚磺酸基甜菜鹼；多醣類及碳水化合物，例如玻尿酸(hyaluronic acid)、葡萄聚糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、結冷膠(gellan gum)、瓜爾豆膠(guar gum)、乙醯肝素硫酸鹽、軟骨素硫酸鹽、肝素及藻酸鈉；蛋白質，例如明膠、膠原、白蛋白、卵白蛋白；聚胺基酸；氟化的聚合物，例如聚四氟乙烯("PTFE")、聚亞乙烯基氟("PVDF")及鐵氟龍；聚丙烯；聚乙烯；耐綸；及乙烯乙烯基醇。

超音波外科設備可製自聚醯亞胺、fluora乙烯丙烯(FEP鐵氟龍)、PTFE鐵氟龍、矽酮橡膠、EPDM橡膠，其任一者可填充諸如鐵氟龍或石墨等材料或未填充。實例揭示於美國專利US 20050192610及US 6458142。

用於製造上述聚合物之方法係為熟知的，並且透過熔體調配或於聚合過程中，可容易地合併安定化的金屬顆粒。藉由考量分散劑與分散劑-金屬絡合物的熱安定性，可容易地選擇用於每一系統之適合的分散劑。

於一具體例中，抗微生物聚合物物件為鏡片。此中所用之「鏡片」一詞代表存在於眼中或眼上之眼用裝置。此等裝置可提供光學矯正、治療效果、化妝效果或其組合。鏡片一詞代表(但不限於)軟式隱形鏡片、硬式隱形鏡片、眼內鏡片、覆蓋式鏡片、目鏡插件及光學插件，例如(但不限於)淚管塞。

軟式隱形鏡片可製自矽酮彈性體或水凝膠，其包含(但不限於)矽酮水凝膠及氟水凝膠。本發明之鏡片較佳為光學透明的，其中光學清晰度類似諸如製自伊他富康A (etafilcon A)之鏡片。

本發明之金屬鹽可添加於揭示於美國專利第5,710,302號、WO 9421698、歐洲專利EP 406161、日本專利JP 2000016905、美國專利第5,998,498號、美國專利申請案第09/532,943號、美國專利第6,087,415號、美國專利第5,760,100號、美國專利第5,776,999號、美國專利第5,789,461號、美國專利第5,849,811號及美國專利第5,965,631號之軟式隱形鏡片調配物。此外，本發明之金屬鹽可添加於市售軟式隱形鏡片之調配物。軟式隱形鏡片調配物之實例包含(但不限於)伊他富康A (etafilcon A)、真福康A (genfilcon A)、連尼富康A (lenefilcon A)、波麗麻康(polymacon)、阿克誇福康A (acquafilcon A)、巴利福康A (balafilcon A)、樂特富康A (lotrafilcon A)、樂特富康B (lotrafilcon B)、加利富康(galyfilcon)、勝諾富康(senofilcon)及康富康(comfilcon)。於一具體例中，隱形鏡片調配物為如於美國專利第5,998,498號、美國號第09/532,943號、美國專利申請案第09/532,943號之部分接續案(於2000年8月30日申請)、WO03/22321、美國專利第6,087,415號、美國專利第5,760,100號、美國專利第5,776,999號、美國專利第5,789,461號、美國專利第5,849,811號及美國專利第5,965,631號製得之伊他富康A (etafilcon A)、巴利福康A (balafilcon A)、阿克誇福康A (acquafilcon A)、樂特富康A (lotrafilcon A)、樂特富康B (lotrafilcon B)、加利富康(galyfilcon)、勝諾富康(senofilcon)、康富康(comfilcon)，於其他具體例中為如於美國專利第5,998,498號、美國號第09/532,943號、美國專利申請案第09/532,943號之部分接續案(於2000年8月30日申請)、WO03/22321、美國專利第6,087,415號、美國專利第5,760,100號、美國專利第5,776,999號、美國專利第5,789,461號、美國專利第5,849,811號及美國專利第5,965,631號製得之伊他富康A (etafilcon A)、加利富康(galyfilcon)、康富康(comfilcon)及矽酮水凝膠。此等專利及所有於本段中所揭示之其他專利係合併於本案以供參考。於一具體例中，本發明之金屬鹽係添加於具有親水性指數為至少約41之鏡片材料(如美國專利US 11/757484中所述者)。於一具體例中，該物件為由加利富康(galyfilcon)製得之隱形鏡片。

硬式隱形鏡片係製自聚合物，此等聚合物包含(但不限於)聚(甲基)甲基丙烯酸酯、丙烯酸矽、矽酮丙烯酸酯、氟丙烯酸酯、氟醚、聚乙炔及聚醯亞胺之聚合物，其中具代表性實例之製法可見於美國專利第4,330,383號。本發明之眼內鏡片可使用已知材料形成。舉例來說，鏡片可製自硬質材料，其包含(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯或類似物及其組合。另外，可使用撓性材料，其包含(但不限於)水凝膠、矽酮材料、丙烯酸系材料、氟化碳材料及類似物或其組合。典型的眼內鏡片係揭示於WO 0026698、WO 0022460、WO 9929750、WO 9927978及WO 0022459、美國專利第4,301,012、4,872,876、4,863,464、4,725,277、4,731,079號。如以上所述，金屬鹽可添加於硬式隱形鏡片調配物及眼內鏡片調配物。

假若塗料無法防止或不想要地降低抗微生物金屬鹽的活性，則可塗覆生物醫療裝置(含眼用鏡片)以提高其與活體組織之相容性。因此，本發明之物件可塗覆若干用以塗覆鏡片之藥劑。另外，安定化的金屬鹽顆粒可如慣常地添加於任一種已知的塗覆組成物，並且於一具體例中係依照本發明之教示加入由溶液與反應混合物之溶液組成物，例如浸漬塗覆溶液、模具轉移塗料、反應性塗料及類似物。適合的實例包含(但不限於)使用偶合劑或黏貼層之塗料(例如揭示於美國專利第6,087,415號及US 200//0086160中者)、潛伏性親水性塗料(例如揭示於美國專利第5,779,943號中者)、聚環氧乙烷星型塗料(例如揭示於美國專利第5,275,838號中者)、共價結合塗料(例如揭示於美國專利第4,973,493號中者)、藉由接觸欲塗覆的物件之反應性單體的聚合反應和交聯作用所形成之塗料(例如揭示於美國專利第5,135,297號中者)、接枝聚合反應塗料(例如揭示於美國專利第6,200,626號中者)、非反應性或絡合物形成塗料(例如揭示於歐洲專利EP 1,287,060、美國專利第6,689,480號及WO 2004/060431中者)、「逐層式塗料」(例如揭示於歐洲專利EP 1252222、US 7022379、US 2004/0224098、US 2005058844及US 682966中者)、模具轉移塗料(例如揭示於WO03/011551A1中者)及表面改質方法(例如揭示於5,760,100)。矽酸鹽塗料(例如揭示於6,193,369)及電漿塗料(例如揭示於6,213,604)可施敷於物件上，例如含有抗微生物金屬鹽之眼用裝置。關於其程序、組成及方法之申請案及專利係合併於本案以供參考。

上述之許多鏡片調配物可使使用者插入鏡片達範圍為1日至30日之持續期間。已知鏡片配戴於眼中愈長，則細菌及其他微生物滋生於此等鏡片表面上之機會愈大。本發明之鏡片有助於防止細菌滋生於聚合物物件(例如隱形鏡片)上。

又進一步地，本發明包含一種降低與置於哺乳動物的眼部區域中之鏡片的微生物增殖有關之負面事件之方法，其包含、包括或大體上包括將含有至少一種抗微生物金屬鹽之抗微生物鏡片於哺乳動物的眼上達至少約14日，並且其中於該至少約14日期間之後，該鏡片含有至少0.5微克可萃取的抗微生物金屬。於另一具體例中，於至少30日之後，該鏡片含有至少0.5微克可萃取的抗微生物金屬。於此具體例中，可持續配戴此等鏡片，或可以每日配戴方式配戴(於睡前移除並且當醒時重新插入)。可使用上述條件決定抗微生物金屬鹽之萃取作用。於另一具體例中，本發明之鏡片含有抗微生物金屬鹽之初濃度足以於所欲配戴期間每日釋放0.5微克抗微生物金屬。所欲配戴期間係為患者建議之配戴時間長度。

鏡片、抗微生物鏡片及金屬鹽等用語皆具有其上述意義及較佳範圍。「與微生物增殖有關之負面事件」一詞包含(但不限於)接觸性眼部發炎、與隱形鏡片有關之末梢潰瘍、與隱形鏡片有關之紅眼、滲透性角膜炎、微生物性角膜炎及類似情形。哺乳動物一詞代表任一種溫血高等脊椎動物，並且較佳的哺乳動物為人類。

以下試驗方法係用於實施例中。

於鏡片高壓處理之後，藉由儀器中子活化分析(INAA)測定鏡片的銀含量。INAA為一種藉著在核子反應器中照射中子，以特殊放射性核素之人工誘導為基礎之定性和定量元素分析方法。照射樣品之後進行由衰退放射性核素所發射之特徵性γ射線之定量測量。於特定能量下偵測到之γ射線係為溶解高度特異性之特定放射性核素存在之指標。Becker, D. A.; Greenberg, R. R.; Stone, S. F. J. Radioanal. Nucl. Chem. 1992, 160(1), 41-53; Becker, D. A.; Anderson, D. L.; Lindstrom, R. M.; Greenberg, R. R.; Garrity, K. M.; Mackey, E. A. J. Radioanal. Nucl. Chem. 1994, 179(1),149-54。用於定量隱形鏡片中之銀含量和碘含化物量之INAA程序使用以下二種核子反應：1.於活化反應中，於捕捉在核子反應器中生成的放射活性中子之後，¹¹⁰ Ag係由安定的¹⁰⁹ Ag製得，並且¹²⁸ I係由安定的¹²⁷ Ag製得。

2.於衰退反應中，¹¹⁰ Ag(τ^1/2 =24.6秒)及¹²⁸ I(τ^1/2 =25分鐘)主要係以對此放射性核素具特徵性之能量(對Ag而言為657.8 keV，並且對I而言為443 keV)，透過正比於初濃度之陰電子放射而衰退。

對於¹¹⁰ Ag和¹²⁸ I從照射的標準品和樣品之衰退具特異性之γ射線放射係藉由γ射線頻譜儀、完整建立的脈衝高度分析技術(產生分析物濃度的指標)測得。

藉著將水合的測試鏡片(於環境溫度下，於透明的20x40x10毫米玻璃單元之硼酸鹽緩衝鹽水中)放置於平坦黑色背景物上方(以垂直於鏡片單元呈角度66∘方式，自底部以纖維光學燈照光(具0.5英吋直徑光導件之Titan Tool Supply Co.光纖燈，放大率設定為4至5.4))，且採用置於鏡片平台上方14毫米之攝影機(具Navitar TV Zoom 7000縮放鏡片之DVC 1300C:19130 RGB攝影機)自上方垂直於鏡片單元拍攝鏡片影像而測得霧度。使用EPIX XCAP V 1.0軟體，藉減去空白單元之影像，自鏡片散射值減去背景散射值。藉著於鏡片中央10毫米積分且接著比較任意地設定於霧度值為100之CSI Thin Len®(任意地設定霧度值為100，無鏡片者設定霧度值為0)，定量地分析減過的散射光影像。分析五片鏡片，且使結果平均以產生霧度值為標準CSI鏡片百分率之霧度百分率數值。

使用「超顯微鏡」模式之Nikon SMZ1500顯微鏡(孔徑設定為全開)進行主觀霧度測量。使欲評估之鏡片置於填有SSPS之玻璃培養皿中，藉著置於顯微鏡檢察台上。自此方法之定性數值粗略地對應於以上測得的霧度百分率如下：「高霧度」：>~100% 「低霧度」：<~70 「極低霧度」：<~40%

顏色測量方式如下：於室溫下，使樣品於硼酸鹽緩衝的硫酸鈉包裝溶液(SSPS)中平衡。從鏡片表面移除過量水分。將鏡片置於顯微鏡載片上，並且使用海綿紗布滾平。將一滴包裝溶液置於鏡片上，並且覆蓋第二顯微鏡載片，以確保鏡片上下無氣泡。將鏡片集中於X-Rite Model SP63色度計(具有QA Mater 2000軟體)的孔徑上之白色背景板的正面。使用1․DAY ACUVUE隱形鏡片校正裝置。取得三個讀取值，並且報告平均值。使用上述試驗，針對1․DAY ACUVUE隱形鏡片之L*a*b 值測量6次並平均為：L=72.33±0.04，a*=1.39±0，b*=0.38±0.01。

使用UVICAM UV300儀器測量反應性混合物的UV-Vis頻譜。使用一次掃描及帶寬1.5奈米收集200-800奈米之數據。所用的基線溶劑係列於每一樣品中。原始數據輸出至Excel，以供繪圖及分析。為了比較之目的，針對繪圖的波長範圍之頻譜進行常態化。針對含銀單體而言，於添加含銀成分之後24小時取得UV-Vis數據。

使用平衡過的Perkin Elmer Lambda 19 UV/VIS掃描式頻譜儀(雙單光器)，於200-800奈米範圍內(間隔為1奈米)，具有以下設定：4毫米狹縫、960奈米/分鐘掃描速率、光滑度=2奈米、NIR靈敏度=3、燈變化=319.2奈米以及偵測器變化=860.8奈米，取得鏡片的UV-VIS頻譜(%透射率，@200-800奈米)。將鏡片平放於圓形樣品托架及夾子上，俾使起皺和拉緊縣向減至最低。將鏡片和支架置於填有包裝溶液之小玻璃管中，並且經定位，使得前弧面向樣品光束。使用涵括於設備上之軟體，使用方程式：%T平均=S/N計算頻譜，其中S為在特定區域之%T，並且N為波數。

使用如實施例23中所述之電子探針微分析測量遍及塑膠物件之金屬鹽分布。

使用雷射光散射或動態光散射測量粒度。針對具有粒度範圍大於約500奈米之樣品，使用Horiba-LA930雷射繞射粒度分析儀。從空白%T數值進行設備檢查。將1毫升樣品溶液引入含有150毫升水為媒介之循環浴中。使用相對折射率1.7-0.1i及循環速率為5。於測量之前使用設備中之超音波對樣品進行超音波振盪2分鐘。於分析中使用Triton^® X-100(市售自Union Carbide)(0.1%)作為表面活性劑。進行三重複分析，並且比較圖形以確保彼此相符。設備提供含有粒度分布以及平均粒度數值之圖形之報告。

針對具有粒度範圍小於約500奈米之樣品，使用Malvern 4700動態光散射裝置。於樣品分析之前，使用NIST可追蹤的標準尺寸聚苯乙烯顆粒進行設備檢查。以水稀釋1毫升樣品為20毫升，並且使用Branson超音波探針進行超音波振盪1分鐘，並且將相對折射率與黏度數值二者輸入軟體中。設備提供含有粒度分布以及平均粒度數值之圖形之報告。

使用以下方法針對金黃色葡萄球菌(S. aureus )評估鏡片的效益。使金黃色葡萄球菌Clinical Isolate 031之培養物成長於胰蛋白酵素大豆培養基(TSB)中過夜。使培養物於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS，pH=7.4±0.2)清洗三(3)次，並且使細菌顆粒再度懸浮於10毫升2% TSB-PBS中。製備細菌接種體，以生成最終濃度為約1x10⁸ 菌落形成單元/毫升(cfu/ml)。於2% TSB-PBS中進行連續稀釋，以獲致接種體濃度為約1x10⁴ 菌落形成單元/毫升。

以更換三次之30毫升磷酸鹽緩衝鹽水(PBS，pH=7.4±/-0.2)沖洗殺菌過的隱形鏡片，俾移除殘餘的溶液。將每一經沖洗的隱形鏡片與500微升細菌接種體放入無菌組織培養盤之分開的測試井中，接著於35+/-2℃下，於振盪器-培養器中轉動(每分鐘100轉)22+/-2小時。使每一鏡片與對應的細胞懸浮液從個別的井中移走，並且置於9.5毫升含有0.05%(重量/體積)Tween^TM 80之PBS中(TPBS)。

以每分鐘1600轉渦動鏡片與對應的細胞懸浮液3分鐘(係使用離心力瓦解剩餘細菌對鏡片之黏附力)。使用標準稀釋及平板計算技術計數所生成之上層清液之活菌。與鏡片有關之回收的活菌之結果平均。

以下所包含之實施例係為了說明本發明。此等實施例非用以限制本發明。其意味著僅建議實施本發明之方法。熟習隱形鏡片及其他專業之人士可找到其他實施本發明之方法。然而，此等方法應視為在本發明範圍內。

實施例1

以下縮寫係用於實施例中： AHM=甲基丙烯酸3-烯丙氧基-2-羥丙酯 AMBH=2,2'-偶氮基雙(2-甲基丁腈) BHT=丁基化的羥基甲苯 Blue HEMA=如實例4或美國專利第5,944,853號中所述之反應性藍色4號(blue number 4)與HEMA之反應產物 CGI 1850=1-羥基環己基苯基酮與雙(2,6-二甲氧基苄醯基)-2,4,4-三甲基苯基氧化膦之1:1(w/w)摻合物 CGI 819=雙(2,4,6-三甲氧基苄醯基)-苯基氧化膦 DI水=去離子水 DMA=N,N-二甲基丙烯醯胺 DAROCUR 1173=2-羥基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮 EGDMA=乙二醇二甲基丙烯酸酯 HEMA=甲基丙烯酸羥乙酯 BAGE=甘油的硼酸酯 IPA=異丙醇 MAA=甲基丙烯酸 Macromer=含有如實施例22中製備之巨分子之矽酮 mPDMS=單甲基丙烯氧基丙基封端之聚二甲基矽氧烷(MW 800至1000) Norbloc=2-(2'-羥基-5-甲基丙烯氧基乙基苯基)-2H-苯并三唑 HO-mPDMS=如實施例21製備之單-(3-甲基丙烯氧基-2-羥基丙氧基)丙基封端之單丁基封端之聚二甲基矽氧烷(MW 612) AgI Particles-根據合成例3所形成的AgI顆粒 ppm=每克乾鏡片之每百萬毫克樣品之份數 PAA=聚丙烯酸(Mw 2000) PVP=聚乙烯基吡咯烷酮 SiMMA=3-甲基丙烯氧基-2-羥基丙氧基丙基雙(三甲基矽氧基)甲基矽烷 SSPS=如以下所述製備之硼酸鹽緩衝的硫酸鈉包裝溶液 TAA=第三戊基醇 TBACB=3-氯苯甲酸四丁基銨 THF=四氫呋喃 TRIS=3-甲基丙烯氧基丙基三(三甲基矽氧基)矽烷 w/w=重量/總重量 w/v=重量/總體積 v/v=體積/總體積

製備以下組合物以供使用人工淚液(TLF)緩衝溶液：藉由添加0.137克碳酸氫鈉(Sigma, S8875)及0.01克D-葡萄糖(Sigma, G5400)於含有鈣與鎂之PBS(Sigma, D8662)中，製備人工淚液緩衝溶液(TLF緩衝液)。於室溫下攪拌TLF緩衝液，直到成分完全溶解為止(約5分鐘)。

藉著在約60℃下伴隨徹底攪拌1小時以混合以下液體於TLF緩衝液中，直到透明為止，俾製備液體原料溶液：

使脂質原料溶液(0.1毫升)與0.015克黏蛋白(來自牛頜下腺之黏蛋白(Sigma, M3895, Type 1-S))混合。將三份1毫升份量之TLF緩衝液添加於液體黏蛋白中。攪拌溶液，直到所有成分溶於溶液中為止(約1小時)。添加適量TLF緩衝液至100毫升，並且徹底地混合。

一次添加一種以下成分，並且依序加入以上製備的100毫升液體黏蛋白混合物中。總添加時間為約1小時。

使所生成的溶液於4℃靜置過夜。以1N HCl將pH調整至7.4。於使用前過濾溶液，並將其貯存於-20℃。

硼酸鹽緩衝的硫酸鈉包裝溶液(SSPS) 包裝溶液含有以下溶於去離子H₂ O中之組份： 0.18重量%硼酸鈉[1330-43-4]，Mallinckrodt 0.91重量%硼酸[10043-35-3]，Mallinckrodt 1.4重量%硫酸鈉[7757-82-6]，Sigma 0.005重量%甲基醚纖維素[232-674-9]，自Fisher Scientific

實施例1

製備12.6克5% PVP (K12)溶液(於DI水中)。添加3.94克1%硝酸銀，並且於室溫下使用磁攪拌棒混合5分鐘。接著，添加3.47克1%碘化鈉溶液，並且於室溫下使用磁攪拌棒混合5分鐘。可製得透明的碘化銀奈米分散液。

比較例1

於室溫下，將1.0克之1% AgNO₃ 溶液加入1.0克之1% NaI溶液中。可得到具有AgI沉澱物之極渾濁的分散液。接著，伴隨著使用磁攪拌器混合48小時，添加5克5% PVP (K12)溶液。沉澱物不澄清。

實施例2

除了以98%水解過的PVP(Celvol 09-523, Celanese Chemicals, Dallas, Taxas)製造初溶液替代PVP (K12)外，其餘重複實施例1之方法。可製得透明的奈米分散液。

合成例1

於具有攪拌器、溫度控制以及供冷卻和加熱之外罩之5升玻璃反應器中裝入以下化合物的混合物

將反應溫度提高至71℃，並且添加2.11克AMBN。AMBN 溶解，並且以緩慢的氮氣流覆蓋反應器。將溫度固定於71℃達20小時。

製備五個具有螺旋蓋及設有磁攪拌棒之1升罐子，並且將粗製產物倒入罐子中(每一者為600克)。將溶液於水浴中加熱至60℃，同時以磁攪拌器持續地攪拌。接著，添加54克庚烷(9%)，並且將溶液重新加熱至60℃。停止攪拌，並且將罐子置於60℃之水浴中。於20小時之內將溫度逐漸下降至24℃。頂部相在此刻為澄清液體，並且底部相為半固體。頂部相是最大的(總罐子的約80%)，但具有低聚合物固形物含量(約1.5-2.5%)。

丟掉在每一罐子中之頂部相，並且將底部相重新溶解於水性乙醇中，以便得到2125克特徵如下之聚合物溶液：12%固形物與3%水。

於以下參數下，使用具有插入迴路、出口濾器及高效能旋風分離器之Mini Spray Dryer B-290噴霧乾燥此溶液：

此生成250克約97%乾之微細的白絨毛狀粉末。將粉末轉移至若干具有磁攪棒之1升燒瓶(每一者為約77克)。以小於30毫巴之真空壓力，於100-130℃下真空處理燒瓶過夜，俾進一步乾燥材料。

次一清晨，以乾氬氣氣壓破壞真空，並且將燒瓶轉移至具有受控的乾燥氮氣氣壓之箱子中。於冷卻之後，測定燒瓶的毛重。於每一1升燒瓶中，添加300克NMP(無水N-甲基吡咯烷酮；purum；純的；通過Fluka之分子篩)，俾完全地溶解粉末，並且檢查燒瓶的均勻度。於50cc圓柱形玻璃容器中秤取MAH(純甲基丙烯酸酐98%)，並且添加50克NMP以於轉移之前稀釋MAH。使用另外50克NMP沖洗玻璃容器，俾確保完全轉移。使用芬蘭移液器直接地添加三乙基胺(自Fluka之puriss p.a.)。拴緊蓋子，且以膠布密封，並且關閉氮氣流。使反應進行約40小時。

純化以上製得的聚合物如下。將75克聚合物溶解於400毫升NMP。將兩個5升玻璃燒杯之每一者裝填4升DI水、30毫升發煙HCl(鹽酸)及磁攪拌棒。使來自上述反應之官能化產物逐步地倒入200毫升燒杯中(每一者係以約10毫升/秒之速率)。沉澱出現，並且移除水性相。將剩餘的溶脹聚合物溶解於300毫升乙醇中。

使又兩個5升玻璃燒杯之每一者裝填4升DI水及磁攪拌棒。將聚合物/乙醇溶液倒入兩個填有2×4升DI水之5升玻璃燒杯中，並且再度出現沉澱。移除水相，並且添加新鮮DI水，俾進一步萃取殘餘HCl。於約12小時之後，移除水相，並且測定溶脹的聚合物材料的重量(約120克)。

將溶脹的聚合物材料重新溶解於乙醇中，以獲得%固形物含量為13±0.5%，接著使溶液通過25毫米GD/X 0.45微米Whatmann濾器過濾。使用具有插入迴路、出口濾器及高效能旋風分離器之Mini Spray Dryer B-290噴霧乾燥此溶液。施用以下參數：

此生成約155克微細的白絨毛狀粉末。

實施例3

使合成例1中製得之共聚物(3.49克)與4.9克母體批量溶液(含有99.89%丙二醇為稀釋劑、1.10%二甲氧基苄醯基雙(醯基)氧化膦為光引發劑及0.011% 4-甲氧基酚為抑制劑)混合。秤取2克在實施例1中製備的奈米分散液，並且與共聚物/母體批量溶液混合。以每分鐘2500轉離心所生成的混合物15分鐘，俾移除包陷的空氣。可製得透明的預聚物。於20℃空氣中，在室溫下以30毫瓦/平方公分光強度於模具中照射預聚物30秒。接著使鏡片於20℃ DI水中水合20分鐘，包裝於硼酸鹽緩衝的硫酸鈉包裝溶液(SSPS)中，並且在121℃中殺菌18分鐘。鏡片具有極低的霧度(於超顯微鏡下測得)。使用中子活化技術測得五個鏡片的平均銀含量據發現為9.72微克，標準差為0.16微克/鏡片。

實施例4

將0.339克PVP (K12)粉末加入3.487克1% NaI溶液中，並且混合10分鐘，以形成鹽前驅體溶液A。將PVP(K12-0.266克)緩慢地加入4.29克1% AgNO₃ 溶液，俾形成金屬劑溶液B。將鹽前驅體溶液A(0.379克)加入17.603克如以下表1中所示的單體混合物中，並且混合3分鐘。接著添加金屬劑溶液B(0.3963克)於單體混合物中，並且攪拌10分鐘。

使單體混合物於真空下(29" Hg)脫氣20分鐘。將單體混合物分配於熱塑性隱形鏡片模具(製自聚苯乙烯之前弧和後弧)，並且在氮氣下在室溫下以5毫瓦/平方公分光強度照射6分鐘。接著使鏡片於20℃ DI水中水合20分鐘，包裝於硼酸鹽緩衝的硫酸鈉包裝溶液(SSPS)中，並且在121℃高壓鍋中殺菌。鏡片具有極低的霧度(於超顯微鏡下測得)。使用中子活化技術測得五個鏡片的平均銀含量據發現為4.7微克，標準差為0.11微克/鏡片。

實施例5

將PVP(K12，0.946克)緩慢地加入30.7克表1中所列的反應混合物，並且藉由混合25分鐘而溶解之。添加及混合0.0177克AgNO₃ (固體)，直到溶解為止。接著，添加0.0300克NaI，並且於室溫下混合混合物1小時，以形成含有反應混合物之顆粒。使含有反應混合物之顆粒於真空下(29" Hg)脫氣10分鐘。將含有反應混合物之顆粒分配於隱形鏡片模具(製自聚苯乙烯之前弧和後弧)，如實施例4所示固化、水合、包裝、殺菌。鏡片具有極低的霧度(於超顯微鏡下測得)。使用中子活化技術測得五個鏡片的平均銀含量據發現為12.8微克，標準差為0.4微克/鏡片。

實施例6-13

於以下實施例之每一者中，製造兩種混合物。藉由混合表1中所列之反應性混合物、PVP (K12)及NaI(以表2中所列之含量)，製造鹽前驅體混合物("SPM")。PVP的濃度(重量%)係列為含顆粒反應性混合物中之% PVP。藉由混合表1中所列之反應性混合物與AgNO₃ (以表2中所列之含量)，製造金屬劑混合物("MAM")。混合每一混合物，直到所有成分混合以及形成透明混合物為止(約5至約19小時)。於每一實施例中，使大致等體積的鹽前驅體混合物、SPM與金屬劑混合物(MAM)混合，以形成具有表3之第2欄中所列的NaI對AgNO₃ 之莫耳比例。使每一反應性混合物混合30分鐘(除實施例8混合1小時外)。在表3中所列之條件下使反應性混合物脫氣。如實施例4所示，分配、固化、水合、包裝、殺菌脫氣過的反應性混合物。於超顯微鏡下測量鏡片的霧度。使用中子活化技術測量銀含量。於所有鏡片中之目標銀攝入量為約10微克。結果報告於以下表3中。

實施例6和7(含有莫耳過量的NaI)於殺菌之前具有極低的霧度、於殺菌後具有低霧度以及正常顏色。相較之下，實施例8、9和10(使用相同的條件製成，但具有過量的AgNO₃ )分別展現黃色、淺棕色及棕色。因此，實施例6和7顯示，確保金屬劑轉化為金屬鹽之製程條件提供具有改良顏色之物件，尤其當金屬劑比金屬鹽更具光敏性時。

實施例12(具有2.5% PVP以及脫氣步驟為50分鐘)於殺菌前展現極低霧度，但於殺菌後展現高霧度，此意味著顆粒熟成作用可能已於殺菌過程中出現。然而，當於固化反應性混合物之前加入顆粒熟成步驟時(實施例13，70℃達20分鐘)，所生成的鏡片於殺菌之後展現低霧度。

實施例14

製備如下表4中之反應性混合物。反應性成分係報告為所有反應性成分(不含稀釋劑)的重量百分率，並且稀釋劑為最終反應性混合物的重量百分率。將固體AgNO₃ (0.040克)加入28.09克單體混合物中。接著將NaI(固體，0.0427克)加入混合物中，並且於室溫下混合1小時。於混合之後，容器底部仍有固形物。將反應性混合物分配於熱塑性隱形鏡片模具中(由得自Zeon, Corp.之Zeonor®製造之前弧和背弧)，並且於N₂ 下，在室溫下以5毫瓦/平方公分光強度於模具中照射10分鐘。接著使鏡片於25℃ DI水中水合，包裝於硼酸鹽緩衝的硫酸鈉包裝溶液，並且在121℃中殺菌約20分鐘。鏡片具有極低的霧度(於超顯微鏡下測得)，但具有淺黑色。使用中子活化技術，銀含量為6.2微克，標準差為0.21微克/鏡片。

實施例15

伴隨攪拌，將PVP K12(9.29克)緩慢地加入200.00克TPME中，並且混合20分鐘。接著，將0.7040克硝酸銀固體加入溶液中，以形成金屬劑溶液。使用磁攪拌器攪拌金屬劑溶液6分鐘。

將碘化鈉(0.8880克)加入200.13克TPME中，以形成鹽前驅體溶液。使用磁攪拌器攪拌鹽前驅體溶液6分鐘。伴隨著固定攪拌，將金屬劑溶液(170.89克)混合於鹽前驅體溶液(171.21克)中。可製得透明的奈米分散液。使溶液混合25分鐘。接著將全部奈米分散液混合於500.20克以下表5所列之反應性混合物中：

使反應性混合物於-29"(740毫米)Hg下脫氣15分鐘。將反應性混合物分配於熱塑性隱形鏡片模具中(由得自Zeon, Corp.之Zeonor®製造之前弧和背弧)，並且於N₂ 下，在室溫下以5毫瓦/平方公分光強度於模具中照射6分鐘。接著使鏡片於20℃ DI水中水合30分鐘，接著於70% IPA中水合60分鐘，接著於DI水中沖洗1分鐘，接著於DI水中>2小時(全部係於室溫下進行)。接著檢查鏡片、包裝於SSPS中，並且在121℃高壓鍋中殺菌18分鐘。

鏡片具有平均銀含量為10.70微克，標準差為0.2微克(5個鏡片)。鏡片的霧度為68%，標準差為8.9%(5個鏡片)。

實施例16

419.5克反應性混合物係由表6中所列的成分製得。

將HEMA加入TPME中，以形成HEMA/TPME (HEMA:TPME 5.1:10)溶液，並且於乾淨琥珀色瓶中混合1小時。

藉由緩慢地添加7克PVP (K12)於乾淨琥珀色瓶中之70.0克HEMA/TPME溶液中，並且以磁攪拌棒攪拌之。混合所有金屬劑混合物，直到所有PVP (K12)溶解為止。添加AgNO₃ (0.19克)，直到所有固形物溶解為止。

藉由添加0.42克NaI於乾淨琥珀色瓶中之30克HEMA/TPME溶液中，並且以磁攪拌棒混合6小時，直到所有固形物溶解為止。

伴隨攪拌，將金屬劑(67.02克)混合物緩慢地倒入鹽前驅體混合物中，並且混合1小時。可得到含有金屬鹽AgI之透明的分散液。

製備具有表6中所列的成分之反應性混合物。將反應成分(419.5克)與金屬鹽分散液(80.5克)混合於琥珀色瓶中，並且混合大於約24小時。接著使反應性混合物通過3微克濾器，並且於-29" Hg下脫氣15分鐘。

將反應性混合物分配於熱塑性隱形鏡片模具中(由得自Zeon, Corp.之Zeonor®製造之前弧和背弧)，並且於N₂ 下，在室溫下以5毫瓦/平方公分光強度於模具中照射6分鐘。接著使鏡片於20℃ DI水中水合30分鐘，接著於70% IPA中水合60分鐘，接著於DI水中沖洗1分鐘，接著於DI水中>2小時(全部係於室溫下進行)。接著檢查鏡片、包裝於硼酸鹽緩衝的硫酸鈉包裝溶液中，並且在121℃高壓鍋中殺菌18分鐘。

鏡片具有平均銀含量為10.60微克，標準差為0.2微克(5個鏡片)。鏡片的霧度為38.6%，標準差為4.3%(5個鏡片)。

實施例17

將0.0243克PVP K12緩慢地加入10.0037克TPME中，並且使用磁攪拌器混合20分鐘。接著將0.0199克硝酸銀加入溶液中，並且在室溫下混合溶液4小時，以得到溶液A。將0.054克碘化鈉固形物加入10.0326克TPME中，並且在室溫下混合溶液4小時，以得到溶液B。將溶液A倒入溶液B中，並且混合20分鐘，以得到碘化銀於TPME中之透明奈米分散液。

將4.20克以上製備的碘化銀奈米分散液加入5.13克具有如下表7中所示的組成之單體混合物中，並且混合12小時。接著使單體於22" Hg真空下脫氣20分鐘。將反應性混合物分配於熱塑性隱形鏡片模具中(由得自Zeon, Corp.之Zeonor®製造之前弧和背弧)，並且於N₂ 下，在室溫下以5毫瓦/平方公分光強度於模具中照射6分鐘。接著使鏡片於20℃ DI水中水合30分鐘，接著於70% IPA中水合60分鐘，接著於DI水中沖洗1分鐘，接著於DI水中>2小時(全部係於室溫下進行)。接著檢查鏡片、包裝於硼酸鹽緩衝的硫酸鈉包裝溶液中，並且在121℃高壓鍋中殺菌18分鐘。

鏡片具有平均銀含量為12微克，標準差為0.1微克(5個鏡片)。鏡片的霧度為84%，標準差為4%(5個鏡片)。

表7

比較例2

將固化和水合過的加利富康(galyfilcon)鏡片(得自Vistakon，為ACUVUE ADVANCE®品牌隱形鏡片)置於罩板包裝中之去離子水中。移除過量的去離子水，並且添加0.8毫升鹽前驅體混合物(於DI中之1100ppm NaI)於含有鏡片之罩板中，並且於室溫下保持靜置過夜。移走鹽前驅體混合物，並且添加0.8毫升金屬劑混合物(於DI中之700ppm硝酸銀及5% PVP (k90))。於3分鐘之後，移走金屬鹽混合物，並且添加去離子水(900微米)於罩板中，保持約5分鐘，最後移除之。重複去離子水處理又二次，並且將鏡片轉移至含有SSPS之小玻璃瓶中。密封小瓶子，並且在122℃高壓殺菌30分鐘。鏡片係藉由INAA分析，並且含有約16微克Ag。

實施例18及比較例2

使用EPM測量實施例6與比較例2之鏡片的相對銀含量，俾決定遍及隱形鏡片之銀含量分布。

藉由垂直地安裝整個鏡片於25毫米直徑的鋁托架(已切成一半以及鑽孔和拴上二個機器螺絲以夾住試樣)中，製備供輪廓分析用之樣品。夾住樣品，使得一半材料高於托架的表面。接著使用乾淨的邊緣剃刀，以一次順暢行程將鏡片切半，以避免撕裂切割面。接著使此等樣品於真空蒸發器中塗碳，以確保導電性。於此等樣品的遠端邊緣輕輕塗上膠態碳漆，以增進導電性。

從剩下的半鏡片切出接近剩下的半鏡片之一條狀物，並且小心地將其置於25毫米直徑具有雙側碳「黏性標籤」於頂面(凹面向上)之托架上。

藉由安裝鏡片材料(凸面向上)之剩餘的弦於兩片「黏性標籤」上，以分析凸透鏡表面。使用一片乾淨的鐵氟龍材料(0.032"厚)將隱形鏡片壓平至碳「黏性標籤」。於碳真空蒸發器中使此等樣品塗覆20-40奈米Spec-Pure石墨。於此等樣品的遠端邊緣輕輕塗上膠態碳漆，以增進導電性。

使用照相機SX-50 (1988)或SX100 (2005)自動電子顯微鏡(具有四個波長頻譜儀)，使用分析條件為20KeV、50 nA及20微米失焦光束尺寸於分析鏡片表面，以分析樣品。為了輪廓分析，將光束尺寸降至5微米。針對峰值之計算時間為160秒，並且針對每一非峰值之計算時間為80秒。

選擇背景位置以避免頻譜干擾。藉由非峰值之間的線性內插計算背景強度。亦針對偵測器失效時間、光束漂移及標準強度漂移，矯正強度。針對任一分析未注意到明顯的偏移現象。Ag的檢測界限為約40ppm。

藉由定位輪廓表面的凸側(前弧)以及從該點開始來回移動，進行輪廓分析之取得。藉著從鏡片材料的條狀物之一側開始以及通過整個鏡片使用250或500微米步距，進行表面分析。此通常約為總距離8-12毫米(每一樣品表面有20至50個數據點)。針對Z焦點，以人工確認所有數據點，俾確信頻譜失焦未出現(針對等待約4小時後較佳未平坦的樣品而言)，使樣品表面相對於Z焦點是穩定的。

Ag金屬係用作Ag的初級標準。使標準品及未知品塗覆20奈米Spec-Pure石墨，並且除針對標準品峰值之計算時間為10秒以及針對每一非峰值之計算時間為80秒外，其餘在上述條件下進行。

圖1為通過實施例16與比較例1之鏡片之銀分布的複雜化圖，其中銀係於鏡片形成之後沉澱於鏡片。由圖1可發現，實施例21之鏡片中的金屬鹽濃度於遍及整個鏡片(如連接正方形之線所示)是一致的。就比較例2的鏡片而言，圖1亦顯示在鏡片的前弧與背弧表面之20%範圍內所分析的鏡片具有高濃度的銀，但於中央具有極少的銀(如連接菱形之線所示)。

實施例19

使用以下方法，評估根據實施例16製得之鏡片之銀釋放率。

使用無菌紗布擦掉欲測試的鏡片，俾去除過量的液體，接著以1鏡片/井將其轉移至每一井含有1毫升TLF之無菌的24 井細胞培養盤中。覆蓋培養盤，以防止蒸發和脫水，並且伴隨著每分鐘至少100轉之攪拌而於35℃培養。每24小時，將鏡片轉移至新鮮的1毫升體積TLF中。於進行測量之每一時間間隔中，從其井中移走最少3個鏡片，並且以100毫升PBS沖洗3-5次。使鏡片於紙巾上擦乾，以移除過量液體，並且轉移至丙烯閃爍瓶中(1鏡片/瓶子)。藉由中子活化分析方式分析銀含量。

亦如以上所述方式測試比較例2之鏡片。兩鏡片的結果係顯示於表3中。於圖2中，連接菱形點之實線係為來自實施例16之鏡片的結果，並且虛線為評估比較例2之鏡片的結果。圖2清楚地顯示，本發明之鏡片比比較例2之鏡片(其中銀鹽係於形成鏡片之後沉澱於鏡片中)更緩慢且一致性地釋放抗微生物金屬。

實施例20

使用以下方法，評估根據實施例16及比較例2製得之鏡片抗菌之效益。使綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )之培養物ATCC# 15442 (American Type Culture Collection, Rockville, MD)成長於胰蛋白酵素大豆培養基中過夜。使培養物於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS，pH=7.4±0.2)清洗三(3)次，並且使細菌顆粒再度懸浮於10毫升2% TSB-PBS中。製備細菌接種體，以生成最終濃度為約1x10⁸ 菌落形成單元/毫升(cfu/ml)。於2% TSB-PBS中進行連續稀釋，以獲致接種體濃度為約1x10⁴ 菌落形成單元/毫升。

以更換三次之30毫升磷酸鹽緩衝鹽水(PBS，pH=7.4+/-0.2)沖洗殺菌過的隱形鏡片，俾移除殘餘的溶液。將每一經沖洗的隱形鏡片與500微升細菌接種體放入無菌組織培養盤之分開的測試井中，接著於35+/-2℃下，於振盪器-培養器中轉動(每分鐘100轉)22+/-2小時。自玻璃瓶移走每一鏡片，以三次更換的PBS沖洗五次，以便移除鬆散結合的細胞。於培養之後，每一鏡片種類移走三片鏡片，以測量初細菌效益(如以下所述)，並且將剩下的鏡片轉移至如上述含有500微升TLF之新微滴定板(microtiter plate)的井中。

於具有1毫升/鏡片之TLF之個別的組織培養器井中，培養剩下的鏡片達7和14日，其中每24小時將鏡片轉移至新鮮的TLF溶液中。

於培養期間結束時(後培養，7和14日)，自井中移走欲測量的鏡片，以三次更換的PBS沖洗五次，以便移除鬆散結合的細胞，將其置於約10毫升含有0.05%(重量/體積)Tween^TM 80之PBS中，並且以每分鐘2000轉渦動3分鐘(係使用離心力瓦解剩餘細菌對鏡片之黏附力)。使用RBD 3000流式細胞儀計數所生成之上層清液之活菌，並且使黏附在3片鏡片上之可偵測的活菌結果平均。結果顯示於圖3中。使用具有Hydraclear^TM 品牌隱形鏡片之ACUVUE^® ADVANCE^TM (購自Vistakon)作為控制組。

實施例16及比較例2的結果係顯示於圖3中。連接菱形點之實線係為來自實施例16之鏡片的結果，並且虛線為評估比較例2之鏡片的結果。圖3清楚地顯示，本發明之鏡片於14日內展現一致之細菌(綠膿桿菌)的4 log減少率。不似本發明之鏡片，比較例2之鏡片於首7日展現3 log減少率，接著於剩餘的評估期間內降低至約4 log減少率(於第14日)。因此，本發明之鏡片展現效益為比比較例2之鏡片更大且更長持續性。

實施例21

將10毫升二乙烯基四甲基二矽氧烷鉑(0)於二甲苯中之溶液(2.25% Pt濃度)加入45.5公斤甲基丙烯酸3-烯丙氧基-2-羥丙酯(AHM)與3.4克丁基化的羥基甲苯(BHT)之攪拌溶液中，接著添加44.9克正丁基聚二甲基矽烷。控制反應放熱，以維持反應溫度為約20℃。於完全消耗正丁基聚二甲基矽烷之後，藉由添加6.9克二乙基乙二胺使Pt觸媒失活。以181公斤乙二醇萃取粗反應混合物若干次，直到萃餘油中之殘餘AHM含量<0.1%為止。將10克BHT加入所生成的萃餘油中，攪拌直到溶解為止，接著移除殘餘的乙二醇，因而提供64.5公斤之OH-mPDMS。將6.45克4-甲氧基酚(MeHQ)加入生成的液體中，攪拌，並過濾，因而生成63.39公斤為無色油狀之最終OH-mPDMS。

合成例2：巨分子製備

將30.0克(0.277莫耳)雙(二甲基胺基)甲基矽烷、13.75毫升1M TBACB溶液(386.0克TBACB於1000毫升無水THF中)之溶液、61.39克(0.578莫耳)對-二甲苯、154.28克(1.541莫耳)甲基丙烯酸甲酯(相對於引發劑為1.4當量)、1892.13克(9.352莫耳)甲基丙烯酸2-(三甲基矽烷氧基)乙酯(相對於引發劑為8.5當量)及4399.78克(61.01莫耳)THF添加於在乾燥箱(於氮氣下，於環境溫度下)之乾燥容器中。將以上於乾燥箱中製得的混合物裝填於具有熱電偶及冷凝器(全部連接於氮源)之乾燥三頸圓底燒瓶中。

伴隨攪拌及以氮氣清除，使反應混合物冷卻至15℃。於溶液達15℃時，將191.75克(1.100莫耳)之1-三甲基矽烷氧基-1-甲氧基-2-甲基丙烯(1當量)注入反應容器中。使反應放熱至約62℃，接著於整個剩餘反應期間計量加入30毫升154.4克TBACB於11毫升無水THF之0.4M溶液。於反應溫度達30℃且計量開始後，添加467.56克(2.311莫耳)甲基丙烯酸2-(三甲基矽烷氧基)乙酯(相對於引發劑為2.1當量)、3812克(3.63莫耳)正丁基單甲基丙烯氧基丙基聚二甲基矽氧烷(相對於引發劑為3.3當量)、3673.84克(8.689莫耳)TRIS(相對於引發劑為7.9當量)及20.0克雙(二甲基胺基)甲基矽烷之溶液。

使混合物放熱至約38-42℃，接著使其冷卻至30℃。此時，添加10.0克(0.076莫耳)雙(二甲基胺基)甲基矽烷、154.26克(1.541莫耳)甲基丙烯酸甲酯(相對於引發劑為1.4當量)及1892.13克(9.352莫耳)甲基丙烯酸2-(三甲基矽烷氧基)乙酯(相對於引發劑為8.5當量)，且再度使混合物放熱至約40℃。使反應溫度降至約30℃，且添加2加侖THF以降低黏度。添加439.69克水、740.6克甲醇及8.8克(0.068莫耳)二氯醋酸，且使混合物迴流4.5小時以除去保護基團對於HEMA之妨礙。接著移除揮發物，且添加甲苯以輔助移除水，直到蒸氣溫度達到110℃為止。

使反應混合物維持於約110℃，且添加443克(2.201莫耳)TMI及鉍K-KAT 348(5.94克)之溶液。使混合物反應，直到藉IR之異氰酸酯峰消失為止。於減壓下蒸發甲苯，俾生成灰白色無水蠟質反應性單體。將巨分子放置於丙酮中(以約2:1丙酮對巨分子之重量基準)。於24小時後，加水以沉澱出巨分子，並且過濾及乾燥(使用介於45與60℃間之真空烘箱)巨分子20至30分鐘。

合成例3:AgI奈米分散液之形成

如下形成金屬劑與鹽前驅體溶液：伴隨攪拌，將10,000ppmAgNO₃ 溶解於200克50重量/重量% PVP K12於DI水中之溶液中。伴隨攪拌，將NaI (10,000ppm)溶解於200克50重量/重量% PVP K12於DI水中之溶液中。伴隨攪拌，以每分鐘2013轉，以200克/小時之速率將含有AgNO₃ 之金屬鹽溶液加入鹽前驅體溶液中。使金屬鹽溶液於空氣中噴霧乾燥。入口溫度為185℃，出口溫度為90℃，並且進料速率為2.7公斤/小時。安定化的AgI奈米顆粒具有水含量為小於5重量%。

將安定化的AgI奈米顆粒粉末(0.32克)溶解於199.7克DI水中，以製備DI水。AgI奈米顆粒粉末含有名義濃度為6600ppm之銀(為碘化銀)。於最終溶液中之銀濃度經計算為11ppm。

實施例22

如以上所述，依照美國專利US 2005/0013842 A1之實施例10的方法。將硝酸銀(0.127克)溶解於75毫升DI水中，以製備0.01M AgNO₃ 溶液。將聚丙烯酸(PAA，2克)溶解於48毫升DI水中，以製備40重量/重量% PAA溶液。將硼氫化鈉(0.008克)加入200毫升DI水中，以製備1mM溶液。將1mM溶液(197 毫升)置於具有攪拌棒之燒杯中。將燒杯靜置於冰水浴中。將裝配置於攪拌盤上。使0.01M硝酸銀溶液(2毫升)與4重量/重量% PAA溶液(1毫升)混合，並且於冰水浴中冷卻之。伴隨著快速攪拌，將硝酸銀-PAA溶液混合物快速地加入冷凍的1mM硼氫化鈉溶液中。於混合溶液之後，可觀察立即的棕色-黃色脫色現象。將溶液混合8小時，接著轉移至乾淨的琥珀色罐子中供貯存。以添加的硝酸銀含量為基準，最終溶液的銀濃度經計算為11ppm。

測量本實施例22含Ag溶液的UV-Vis頻譜，並且顯示於圖4中，同時測量在合成例3中製備之水性AgI/PVP溶液的UV-Vis頻譜。由圖4可發現，本實施例22之溶液的頻譜具有寬廣的峰值(集中於約420奈米)。相較之下，於合成例3的水性AgI/PVP之UV-Vis頻譜中之主峰集中在330奈米。以Zang, Z等人為基礎，此峰可歸因於以離子型式存在的銀(Ag⁺ )與水溶液中之PVP的交互作用。圖4中之頻譜差異性顯示在本發明的反應性混合物與眼用裝置中之銀可能以離子形式存在，而存在於實施例23A、B與C中之銀係存在為Ag⁰ 。

實施例23A-B(比較)

以表9中所列之含量，將表9中所列之單體成分(除光引發劑Darocur 1173外)一起掺合於琥珀色玻璃瓶中，並且於罐式滾筒上滾動以供掺合。

於實施例23A中，硝酸銀溶液(0.025克AgNO₃ ，A.C.S.級(自Fisher)，溶解於54毫升無水乙醇(自Fisher)中)係用作硝酸銀來源。於實施例23B中，硝酸銀溶液(0.305克AgNO₃ ，A.C.S.級(自Fisher)，溶解於54毫升無水乙醇(自Fisher)中)係用作硝酸銀來源。

使5毫升自23A與23B之每一反應性混合物靜置24小時。使用L*a*b*等級以及上述方法定量地測量反應性混合物的顏色。亦於白色螢光下，主觀地評估反應性混合物的顏色。結果顯示於以下表10中。

實施例23A與23B之反應性混合物的UV-Vis頻譜經測量且顯示於圖5中。

添加光引發劑(Darocur 1173)，並且使每一調配物於660毫米Hg真空下脫氣5-7分鐘。接著將調配物轉移至氮氣手套箱中。使用Zeonor前弧及聚丙烯背弧(已於氮氣手套箱中脫氧至少24小時)製備隱形鏡片。使用每一模穴為100微升之劑量，並且使支持鏡片模具之框架置於石英板下方。於UV照射(一組四個平行的Philips TL09/20)燈泡下，在室溫下固化鏡片。

於固化之後，手工地打開鏡片模具，並且將鏡片釋放於含有70:30 IPA:DI水混合物之罐子中(每一鏡片使用～5毫升溶液)。於至少60分鐘之後，以鑷子移走鏡片模具，輕倒溶液，並且使罐子填充新鮮的70:30 IPA:DI水混合物。使鏡片於罐式滾筒中滾動，並且於至少60分鐘之後，輕倒溶液，並且使罐子填充新鮮的DI水。使鏡片於罐式滾筒上進一步滾動至少60分鐘，輕倒溶液，並且使罐子填充新鮮的DI水。將鏡片包裝於小玻璃瓶中之5毫升磷酸鹽緩衝包裝溶液中，以矽酮塞子和鋁封蓋密封之，並且在122℃高壓殺菌30分鐘。鏡片的銀含量係使用INAA測量，並且報告於表9中。

實施例23C和D

除添加合成例3中製得的安定化AgI/PVP粉末替代硝酸銀/乙醇溶液外，其餘重複實施例23A和B。如實施例23A和B所述方式測量溶液的顏色，並且報告於表10中。實施例23C和D 之反應性混合物的UV-Vis頻譜經測量且顯示於圖5中。如實施例23A和B所述方式製造鏡片，並且包裝於小玻璃瓶中之具有50ppm甲基纖維素之5毫升SSPS中，以矽酮塞子和鋁封蓋密封之，並且在122℃高壓殺菌30分鐘。鏡片的銀含量係使用INAA測量，並且報告於表9中。

實施例23E

除銀鹽為0.026克硝酸銀以及0.011 PPA溶解於11.25克DMA中以替代硝酸銀/乙醇溶液外，其餘重複實施例23A。如實施例23A和B所述方式測量溶液的顏色，並且報告於表10中。實施例23E之反應性混合物的UV-Vis頻譜經測量且顯示於圖5中。如實施例23A和B所述方式製造鏡片。鏡片的銀含量係使用INAA測量，並且報告於表9中。

實施例23F

除不加銀之外，其餘重複實施例23A。

圖5顯示實施例23A-F之反應性混合物的UV-Vis頻譜之比較。實施例23F(不含銀之控制調配物)未顯示任一峰值於所繪的區域中。具有低銀含量之反應性混合物(實施例23A)亦不顯示任一清楚的峰值。然而，實施例23B顯示可區別的峰值(於435奈米)，根據美國專利US 2005/0013842可確認Ag⁰ 之存在。

於實施例23C中，於UV-Vis頻譜之417奈米處可發現明顯的過渡區。過渡區似乎存在於實施例23D之反應性混合物(具有目標銀濃度為約389ppm)的頻譜中，但信號是混亂的並且於該頻譜區域中接近飽和。Zhang, Z., Zhao, B.,及Hu, L., Journal of Solid State Chemistry January 1996, 121, Issue 1, 5, 105-110。PVP Protective Mechanism of Ultrafine Silver Powder Synthesized by Chemical Reduction Processes得到非常類似樣品23C之頻譜曲線(其中吸收側為420奈米，當其分析AgI膠體的UV-Vis頻譜時)。再者，其發現當使用硼氫化鈉使AgI膠體還原為Ag⁰ 時，波峰位置和形狀非常類似樣品23B的UV-Vis頻譜中所觀察到者。以科學文獻為基準，實施例23所觀察到之不同的波峰位置和形狀(相較於實施例23B之硝酸銀基底單體)被認為代表具有不同氧化態之銀顆粒之存在。

實施例24A-F

使用以上試驗方法節所述之程序，測試實施例23A-F中形成的鏡片抗金黃色葡萄球菌031之活性。結果報告於以下表11 中。

實施例23A和B分別具有類似實施例23C和D之鏡片的銀濃度。然而，抗微生物活性數據顯示，製自含硝酸銀單體之鏡片(23A、B及E)未展現抗微生物活性(當相較於實施例23F中製備之控制鏡片)。相較之下，根據實施例23C和D製備之鏡片(含有金屬鹽奈米顆粒)證實至少1-log減少率(相較於控制鏡片)。

實施例25A

除使用可見光引發劑CGI 819外，其餘重複實施例23D，並且於可見光照射(一組四個平行的Philips TL03/20)燈泡下固化鏡片30分鐘。如實施例23D中所述之方式，釋放、萃取、水合、包裝及高壓殺菌經固化的鏡片。測量銀濃度、碘化物濃度及顏色數值，並且顯示於以下表12中。亦測量實施例23D中之鏡片(透過UV固化製得之相同的調配物)的銀濃度、碘化物濃度及顏色數值，並且顯示於以下表12和13中。

實施例25B

除於固化之前添加2重量% Norbloc於調配物且減少2%乙醇濃度外，其餘重複實施例25A。測量水合和殺菌後之銀濃度、碘化物濃度及顏色數值，並且顯示於以下表12和13中。

根據實施例23D使用UV光固化製備之鏡片之銀對碘化物的莫耳比例(水合和殺菌後)據觀察約為2。此數據意味著一半的鏡片銀含量於固化過程中從碘化銀轉化為不同氧化態的銀。咸信在實施例23D中，UV光將AgI轉化為Ag⁰ 和I₂ 。由於I₂ 可溶於IPA中，其係於水合過程中移除。預期之鏡片的銀對碘化物莫耳比例(以加入反應性混合物之碘化銀為基準)為約1。

於實施例25A和B使用UV光固化製備之鏡片的銀對碘化物莫耳比例為約1。因此，使用UV範圍外之固化條件對於維持抗微生物金屬鹽(例如鹽形式之碘化銀)而言是重要的。

以表13中之色度計數據為基準，使用可見光固化(實施例25A和B)製備之類似銀濃度的鏡片似乎比實施例23D製備之鏡片(經UV光固化)明顯更低的黃色值(較低的b*數值)。

實施例26-28

於DI水中製造100,000ppm之PVP K12溶液。此溶液提供用於製造NaI與AgNO₃ 之基劑。製造NaI與AgNO₃ 之每一者之約1500ppm、5000ppm及10000ppm的溶液。攪伴每一種溶液，擲到未觀察到可見的顆粒為止。將20毫升NaI溶液置於乾淨罐子中，並且將磁攪拌器置於其中。將攪拌器設定為每分鐘300轉，並且以下表14中所示之速率將AgNO₃ 加入NaI中。於環境溫度下進行所有混合作用。於所列的添加時間結束時主觀地評估溶液的霧度。針對表14中所示的每一濃度及添加速率，重複實施例。

實施例29-31

除將NaI溶液加入AgNO₃ 溶液外，其餘重複實施例26-28之方法。結果顯示於以下表15中。

實施例32

除金屬劑與鹽前驅體溶液於室溫下在罐式滾筒上混合約～5 日外，其餘重複實施例31，並且接著逐批地混合20毫升之每一種溶液(於約1秒內一起倒入)。結果為含有PVP-AgI絡合物之透明溶液。

實施例33-39

以表16中所示之PVP濃度，將約10毫升700ppm之AgNO₃ 溶液係形成於PVP K12:DI水溶液中(1%至35% PVP K12於DI水中)。伴隨著人工振盪，將每一AgNO₃ 溶液逐滴地加入10毫升1100ppm NaI/DI溶液中(無PVP)，俾形成分散液。實施例33是乳狀的，其餘實施例於AgNO₃ 之添加過程中保持透明的。使用雷射光散射(實施例33)及質子關聯性頻譜(實施例35-39)，針對所生成的AgI分散液進行粒度測量。數據係報告為粒度分布的z-平均值。

表16之數據係圖示於圖5中。表16之數據明顯地顯示金屬鹽形成過程中之PVP存在實質地降低粒度(至少二個數量級)。

實施例40-44

除使用表17中所列之分散劑替代PVP並且以表17所列之濃度外，重複實施例34。使用雷射光散射(40、41及43)及質子關聯性頻譜(42、44)，針對所生成的AgI分散液進行粒度測量。數據係報告為粒度分布的z-平均值。

實施例45

以表18中所列的含量，使表18中所示之成分一起掺合於琥珀色玻璃瓶中，並且於罐式滾筒中滾動。將混合物分配於隱形鏡片模具(Zeonor前弧和背弧模具)中，並且於以下條件下固化：2.8+/-0.5% O₂ ；可見光固化(Philips TL03燈)；強度曲線：於25℃下為1+/-0.5毫瓦/平方公分(10-60秒)，於80+/-5℃下為5.5+/-0.5毫瓦/平方公分(304-600秒)。使鏡片於IPA/水混合物水合、包裝於個別的聚丙烯罩板包裝物中(於950微升具有50ppm甲基纖維素之SSPS中)，並且在124℃高壓鍋中殺菌18分鐘。

使用以上試驗方法節所述之程序，測試12片本實施例45中形成的鏡片抗金黃色葡萄球菌031之活性。控制鏡片係藉由實施例45之方法製得，但不含有碘化銀奈米顆粒。含銀鏡片的log減少率經測定為3.3±0.2(平均值+/-標準差)。

實施例46

於雙盲對側臨床試驗中，由30位人類患者配戴實施例45之鏡片對照實施例45之控制鏡片。患者係依每日配戴方式配戴鏡片14日，使用OptiFree RepleniSH，並且依指示於鏡片清潔和消毒期間摩擦其鏡片。實施例45之鏡片含有約10微克銀(於基線)。

於14日配戴期間結束時收集由26位完成研究之患者所配戴的鏡片，並且藉由INAA測試銀含量。由INAA數據，計算出每日之平均銀釋放速率為0.5微克。亦使用以上試驗方法節所述之方法，測試鏡片抗金黃色葡萄球菌(S. aureus)之活性。實施例45之鏡片的log減少率(相對於配戴的控制組)經測定為3.4±1.2(平均值+/-標準差)。

圖1為顯示實施例16與比較例2之鏡片中的銀濃度(為距鏡片邊緣之距離的函數)之圖式。

圖2為比較實施例16與比較例2中製得的隱形鏡片之銀釋放率(為時間的函數)之圖式。

圖3為比較實施例16與比較例2中製得的隱形鏡片對綠膿桿菌之功效(為時間的函數)之圖式。

圖4顯示實施例22及合成例3之混合物的UV-VIS頻譜。

圖5顯示實施例23A-B之反應混合物的UV-VIS頻譜。

Claims

一種由至少一種聚合物形成之物件，該聚合物包含具有均勻分布之粒度小於約200奈米之抗微生物金屬鹽顆粒，其中該物件展現綠膿桿菌與金黃色葡萄球菌(Pseudomonas aeruginosa ))中之至少一者之至少約0.5 log減少量，並且較於CSI鏡片於約70微米厚下具有霧度數值小於約100%。
如申請專利範圍第1項之物件，其中該物件為醫療裝置。
如申請專利範圍第1項之物件，其中該物件為眼用裝置。
如申請專利範圍第3項之物件，其中該眼用裝置於排程配戴期間含有至少0.5微克抗微生物金屬。
如申請專利範圍第1項之物件，其中該抗微生物金屬鹽顆粒具通式[M^q+ ]_a [X^z- ]_b ，其中X為任一種負電荷離子，M為任一種正電荷離子，a、b、q及z係獨立地為整數1，以及q(a)=z(b)。
如申請專利範圍第1項之物件，其中M係選自由Al⁺³ 、Co⁺² 、Co⁺³ 、Ca⁺² 、Mg⁺² 、Ni⁺² 、Ti⁺² 、Ti⁺³ 、Ti⁺⁴ 、V⁺² 、V⁺³ 、V⁺⁵ 、Sr⁺² 、Fe⁺² 、Fe⁺³ 、Au⁺² 、Au⁺³ 、Au⁺¹ 、Ag⁺¹ 、Ag⁺² 、Pd⁺² 、Pd⁺⁴ 、Pt⁺² 、Pt⁺⁴ 、Cu⁺¹ 、Cu⁺² 、Mn⁺² 、Mn⁺³ 、Mn⁺⁴ 、Se⁺⁴ 及Zn⁺² 所組成之群。
如申請專利範圍第1項之物件，其中M係選自由Mg⁺² 、Zn⁺² 、Cu⁺¹ 、Cu⁺² 、Au⁺² 、Au⁺³ 、Au⁺¹ 、Pd⁺² 、Pd⁺⁴ 、Pt⁺² 、Pt⁺⁴ 、Ag⁺² 及Ag⁺¹ 組成之群。
如申請專利範圍第5項之物件，其中M包含Ag⁺¹ 。
如申請專利範圍第5項之物件，其中X係選自由CO₃ ^-2 、 SO₄ ^-2 、PO₄ ^-3 、Cl^-1 、I^-1 、Br^-1 、S^-2 、O^-2 及乙酸根組成之群。
如申請專利範圍第5項之物件，其中X係選自由CO₃ ^-2 、SO₄ ^-2 、Cl^-1 、I^-1 、Br^-1 及乙酸根組成之群。
如申請專利範圍第1項之物件，其中該金屬鹽顆粒係選自由碳酸銀、磷酸銀、硫化銀、氯化銀、溴化銀、碘化銀及氧化銀組成之群。
如申請專利範圍第1項之物件，其中該金屬鹽顆粒包含至少一種選自由硫化錳、氧化鋅、碳酸鋅、硫酸鈣、硫化硒、碘化銅、硫化銅及磷酸銅組成之群之鹽類。
如申請專利範圍第5項之物件，其中該金屬離子於約25℃純水中之溶解度積常數為2×10^-10 或更低。
如申請專利範圍第1項之物件，其中該金屬鹽顆粒具有粒度小於約100奈米。
如申請專利範圍第1項之物件，其中以該物件的乾重為基準，該聚合物具有約0.1ppm至約10重量%之金屬。
如申請專利範圍第1項之物件，其中以該物件的乾重為基準，該聚合物具有約1ppm至約1重量%之金屬。
如申請專利範圍第1項之物件，其中該聚合物為水凝膠。
如申請專利範圍第1項之物件，其中該物件進一步包含b*值小於約4、L*值小於約89或二者。
如申請專利範圍第1項之物件，其中該聚合物進一步包含至少一種UV吸收化合物。
如申請專利範圍第1項之物件，其中該至少一種UV吸收化合物之存在量係足以阻隔至少約90% UV光通過該物件。
一種方法，其包含以下步驟(a)使至少一種鹽前驅體溶解於溶劑及視需要選用反應聚合物混合物之至少一種成分中，以形成鹽前驅體混合物；(b)藉由溶解至少一種金屬劑及至少一種分散劑於溶劑及視需要選用反應聚合物混合物之至少一種成分中，以形成分散劑-金屬劑絡合物，其中該溶劑及成分可相同或相異；(c)於顆粒形成條件下混合該鹽前驅體混合物與該金屬劑混合物，以形成包含至少一種抗微生物金屬鹽[M^q+ ]_a [X^z- ]_b 之含顆粒混合物；(d)視情況混合額外的反應性成分與該含顆粒混合物，以形成含顆粒反應混合物，其條件限制為於反應性成分未涵括於步驟(a)和(b)中時，則於步驟(d)中加入至少一種反應成分；以及(e)使該含顆粒反應混合物反應，俾於足以從步驟(c)中所添加之該金屬劑維持聚合物物件之至少90% M為M^q+ 之條件下形成抗微生物聚合物物件。
如申請專利範圍第21項之方法，其中視情況用於步驟(a)或(b)中之至少一種反應性成分不與該金屬劑反應。
如申請專利範圍第21項之方法，其中與該金屬劑反應之反應性成分係於混合步驟(d)中加入該含顆粒反應混合物中。
如申請專利範圍第21項之方法，其中該分散劑係選自由羥烷基甲基纖維素聚合物、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚環氧乙烷、澱粉、果膠、聚丙烯醯胺、明膠、聚丙烯酸、有機烷氧基矽烷、乙烯基三乙氧基矽烷及3-縮水甘油氧基三甲氧基矽烷、甘油的硼酸酯及其混合物組成之群。
如申請專利範圍第21項之方法，其中該分散劑係選自由羥烷基甲基纖維素聚合物、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚環氧乙烷、明膠及聚丙烯酸、甘油的硼酸酯及其混合物組成之群。
如申請專利範圍第21項之方法，其中該分散劑係選自由羥丙基甲基纖維素聚合物、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚環氧乙烷、明膠及聚丙烯酸及其混合物組成之群。
如申請專利範圍第21項之方法，其中該分散劑係選自由聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚環氧乙烷及聚丙烯酸及其混合物組成之群。
如申請專利範圍第27項之方法，其中該分散劑具有分子量為小於約2,000,000。
如申請專利範圍第27項之方法，其中該分散劑具有分子量為介於約20,000與約1,500,000之間。
如申請專利範圍第21項之方法，其中該金屬劑混合物含有至多約40重量%之分散劑。
如申請專利範圍第21項之方法，其中該金屬劑混合物含有介於約0.01重量%至約30重量%之分散劑。
如申請專利範圍第21項之方法，其中該金屬劑混合物含有至多約10重量%之鹽前驅體。
如申請專利範圍第21項之方法，其中該金屬劑混合物含有相對於該金屬劑為莫耳過量之鹽前驅體。
如申請專利範圍第21項之方法，其中該金屬劑混合物含有至多約10重量%之金屬劑。
如申請專利範圍第21項之方法，其中該溶劑係於步驟(d)之前從含顆粒混合物移除。
一種方法，其包含固化一種含有具有粒度為約200奈米或更低之安定化抗微生物金屬鹽顆粒與至少一種自由基反應成分之反應混合物，係使用波長超過該金屬鹽顆粒之調整過的臨界波長之光、熱或其組合，俾形成一種含有微生物金屬鹽顆粒之物件
如申請專利範圍第36項之方法，其中該安定化抗微生物金屬鹽顆粒含有至少一種銀金屬鹽，並且該調整過的臨界波長為約430奈米。
如申請專利範圍第36項之方法，其中該抗微生物金屬具通式[M^q+ ]_a [X^z- ]_b ，並且於該聚合物中之至少約90%之M為M^q+ 。
如申請專利範圍第36項之方法，其中該反應性混合物進一步包含至少一種UV吸收化合物。