JP2014111635A - カテコールアミン誘導体およびそのプロドラッグ - Google Patents

Abstract

【課題】パーキンソン病等の神経変性疾患の治療に有用な新規化合物並びに前記化合物を含む経口用医薬組成物の提供。
【解決手段】式Ｉで表されるカテコールアミン化合物又はカテコールアミン誘導体及びその薬学的に許容可能な酸付加塩を有する医薬組成物。前記化合物は、純粋なトランス−ジアステレオ異性体であって、トランス−ジアステレオマー過剰率が少なくとも６０％であることが好ましい。前記化合物は、ドーパミンＤ１様及びＤ２様の両受容体に対して強力なアゴニスト作用を有し、パーキンソン病、ハンチントン病等の神経変性障害の治療に有用である。

［ｎ＝１、Ｒ_１及びＲ_２は水素、Ｃ_１〜６アルカノイル、フェニルアセチル又はベンゾイル、Ｒ_３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロ−プロピル、シクロ−ブチル、アリル、プロパルギル、ヒドロキシエチル、３−フルオロプロピル又は２−フルオロエチル］
【選択図】なし

Description

本発明は、新規のカテコールアミンおよびカテコールアミン誘導体、これらの調製方法
、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用に関する。さらに、
本発明の化合物は、ＰＥＴリガンドとしても有用であり得る。

アルツハイマー病およびハンチントン病などの神経変性疾患は、老齢人口と共にさらに
広まりつつある。その発病が通常５０歳から８０歳の間である１つの特定の神経変性疾患
はパーキンソン病（ＰＤ）である。ＰＤは、振戦と、歩行、運動および協調の困難とを特
徴とする脳の障害である。

ドーパミン（ＤＡ）は神経伝達化学物質であり、脳細胞によって用いられて、抹消の筋
肉運動を制御または調節するためのインパルスを伝達する。ＰＤは、脳の黒質緻密帯にお
けるＤＡ含有ニューロンの進行性劣化によって引き起こされると考えられる。ＤＡ含有ニ
ューロンの変性は、脳内のＤＡ量の低下をもたらす。この過程は神経細胞の機能を妨害す
るので、インパルスが適切に伝達されず、筋肉の制御および機能の損失が起こると考えら
れる。

現在、ＰＤのための治療法は存在しない。通常、治療は主に、ＤＡを（レボ）−３，４
−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）（ＤＡに代謝される）と置き換えるか
、あるいはＤＡ受容体を刺激する化学剤を投与するかのいずれかによってＰＤの症状を制
御することを目的としている。これらの受容体は、２つの種類、Ｄ１型受容体およびＤ２
型受容体に大別される。前者は、Ｄ１受容体およびＤ５受容体に分けられ、Ｄ２受容体フ
ァミリーは、Ｄ２、Ｄ３、およびＤ４受容体からなる。

特定のヒドロキシル化（フェノールまたはカテコール）フェニルエチルアミン（それ自
体か、あるいは半剛性／剛性の環系の一部を形成する）は、少なくとも動物モデルではド
ーパミン作用活性を有することが知られている。しかしながら、これらは経口生物学的利
用能が低いかまたは無い（その初回通過代謝が高いためである可能性が最も高い）ので、
これらの臨床用途は限られている。しかしながら、この化合物群に属するアポモルフィン
は、非経口送達（通常は、間欠的な皮下投与または日中の持続点滴）ではあるがＰＤ治療
において臨床的に使用される。鼻腔内および舌下製剤など、ＰＤにおけるアポモルフィン
治療のための代替送達戦略に関していくつかの臨床研究が行われている。しかしながら、
これらの努力はまだＰＤの臨床治療の選択肢をもたらしていない。

直接的なＤＡ受容体アゴニストは、ＤＡ自己受容体およびシナプス後ＤＡ受容体を活性
化することができる。自己受容体刺激の効果は、例えばアポモルフィンが低用量で投与さ
れる場合には優勢であると思われるが、より高い用量では、シナプス後受容体の刺激の強
化がＤＡ伝達の減弱を上回る。例えばアポモルフィンの低用量での人間における抗精神病
効果は、おそらく自己受容体刺激によるものである［臨床データの論考については非特許
文献１を参照されたい］。

Ｌ−ＤＯＰＡは、乏しいＰＫプロファイルを有する効果的なＰＤ薬（ドーパミンのプロ
ドラッグ）であり、運動異常および他の応答変動をもたらす。選択的Ｄ２−アゴニスト（
例えば、プラミペキソール）はより少ない運動異常を与えるが、後期ＰＤにおいて効力が
欠けており、最終的にはＬ−ＤＯＰＡによる補完または置換を必要とする。Ｌ−ＤＯＰＡ
およびアポモルフィンは現在最も効果的なＰＤ薬であり、これらはＤ１およびＤ２受容体
の両方を刺激する。

前述のように、カテコールアミンの経口生物学的利用能が乏しいことによって、これら
の経口薬としての臨床用途は妨げられている。関連のフェノールアミンは同様の乏しい経
口生物学的利用能を有し、これらの経口活性薬としての臨床用途は限定される。しかしな
がら、この化合物群に属するロチゴチンは、経皮送達に基づく新しいＰＤ薬として最近導
入された。アポモルフィンに関して、経皮送達または植込錠による送達が可能性のある投
与形態を提供し得ることが動物試験により示された。しかしながら、植込錠からのアポモ
ルフィンの送達をサルで研究した際［非特許文献２］、ほとんどの場合に、植込み手術の
後の局所的な刺激および他の合併症を予防するために動物を免疫抑制剤デキサメタゾンで
治療しなければならないことが分かった。またアポモルフィンの経皮送達は、局所的な皮
膚刺激および着色に関連している。

ＰＤは別として、ドーパミン作用のターンオーバーの増大が有益であり得る他の疾患は
、運動緩徐およびうつ病を予防するための、そして上記のような認知の様々な側面を含む
精神機能の改善における老年医学（ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ）である。これはうつ病患者に
プラス効果を有することができ、食欲抑制剤として肥満に使用され得る。これは、微細脳
機能障害（ＭＢＤ）、ナルコレプシー、そして潜在的に、統合失調症の陰性症状、陽性症
状および認知症状を改善し得る。不穏下肢症候群（ＲＬＳ）および周期性四肢運動障害（
ＰＬＭＤ）は、ＤＡアゴニストで臨床的に治療される別の適応症である。さらに、インポ
テンスおよび勃起不全もＤＡアゴニストによる治療によって改善される見込みがある。こ
のように、勃起不全（男性のインポテンス）および例えば閉経期の女性における性的刺激
（膣潤滑の刺激および陰核の勃起）はＤＡ受容体刺激によって潜在的に達成され得るので
、女性および男性の両方における性機能の改善は、ＤＡアゴニストによる治療のための可
能性のあるもう１つの適応症である。これに関連して、アポモルフィン（舌下で与えられ
る場合）が勃起不全を改善するために臨床的に使用されることも注目すべきである。ハン
チントン病におけるＬ−ＤＯＰＡおよびＤ２アゴニストプラミペキソール治療の臨床研究
によって有望な結果が示され、従って、ハンチントン病の治療は、本発明の化合物のもう
１つの潜在的な用途である。ＤＡは心血管および腎臓系の調節に関与し、従って、腎不全
および高血圧症は本発明の化合物の別の適応症であると考えることができる。

カテコールアミンの非経口製剤の代替案はプロドラッグの使用を含む。臨床用途のため
のこのような化合物の開発に関する問題は、ヒトにおけるカテコールアミン自体への転化
の予測に関連する困難である。十二指腸送達のための腸溶性ＮＰＡエステル［例えば、Ｗ
ｉｋｓｔｒｏｅｍ、Ｄｉｊｋｓｔｒａ、Ｃｒｅｍｅｒｓ、Ｉｖｏの特許文献１を参照され
たい］、およびＤ１様アゴニストのアドロゴリド（Ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅ）［ＡＢＴ−４
３１、ＤＡＳ−４３１、Ａ−８６９２９のジアセチルプロドラッグ］など、カテコールア
ミンの様々なエステルプロドラッグが文献で報告されている。アドロゴリドは人間におい
て経口投与の後に高い肝臓初回通過代謝を受け、結果として、低い経口生物学的利用能（
約４％）を有する。ＰＤ患者では、静脈内（ＩＶ）アドロゴリドは、Ｌ−ＤＯＰＡの効力
に匹敵する抗パーキンソン病効力を有する［非特許文献３］。代替的なアプローチは、対
応するメチレン−ジ−オキシ（ＭＤＯ）アセタールとして、ホルムアルデヒド以外のアル
デヒドから誘導されるアセタールとして、あるいは種々のケトンから誘導されるケタール
として、カテコール内に２つのヒドロキシル基を「マスキングすること（ｍａｓｋｉｎｇ
）」を含む。このプロドラッグ原理は、２０年以上前にアポルフィンについて報告されて
いる［非特許文献４］。アポモルフィンおよび関連化合物のこれらの潜在的なプロドラッ
グのうち、Ｎ−ｎ−プロピルアポモルフィン（ＮＰＡ）およびホルムアルデヒドから誘導
されるものだけがＰＤの動物モデルにおいて著しい効力を示した。それ以来約２５年にわ
たって、これらの発見は、ＭＤＯマスキングされたアポモルフィンまたは関連化合物に基
づくＰＤ薬に至っていない。

国際公開第０２１００３７７号パンフレット 国際公開第０２／１４２７９Ａ１号パンフレット

Ｔａｍｍｉｎｇａ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｔｒａｎｓ．、１０９（３），４１１（２００２年） Ｆ．Ｂｉｂｂｉａｎｉ、Ｌ．Ｃ．Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｉ、Ｒ．Ｐａｔｅｌ、Ｔ．Ｎ．Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００５、１９２、７３ Ｇｉａｒｄｉｎａ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ、７、３０５（２００１年） Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ、Ｒａｍ、Ｎｅｕｍｅｙｅｒ、Ｎｅｕｒｏｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２１（１０）、９５３（１９８２年） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２−１９（１９７７年） Ｃａｎｎｏｎ、Ｌｅｅ、Ｂｅｒｅｓ、Ｇｏｌｄｍａｎ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１７、１６３３（１９８０年） Ｂｒａｄｂｕｒｙ、Ｃｏｓｔａｌｌ、Ｎａｙｌｏｒ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２３（９）、１０２５（１９８４年） Ｂｒａｄｂｕｒｙ、Ｃａｎｎｏｎ、Ｃｏｓｔａｌｌ、Ｎａｙｌｏｒ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０５（１−２）、３３（１９８４年） Ｉｔｏｈ、Ｇｏｌｄｍａｎ、Ｋｅｂａｂａｉｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０８（１）、９９（１９８５年） 「ＳＭＡＲＴ ａｎｄ ＳＡＩＮＴ、Ａｒｅａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ」、バージョン５．０５４、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ−Ｒａｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＵＳＡ（１９９８年） Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ「ＳＡＤＡＢＳ、Ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ Ｅｍｐｉｒｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｒｅａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｄａｔａ」バージョン２．０３、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ（２００１年） Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ「ＳＨＥＬＸＴＬ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍｓ」、バージョン６．１２、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ−Ｒａｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＵＳＡ（２００１年） Ｌｉｎ、Ｈａａｄｓｍａ−Ｓｖｅｎｓｓｏｎ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ、Ｌａｈｔｉ、ＭｃＣａｌｌ、Ｐｉｅｒｃｅｙ、Ｓｃｈｒｅｕｒ、ｖｏｎ Ｖｏｉｇｔｌａｎｄｅｒ、Ｓｍｉｔｈ、Ｃｈｉｄｅｓｔｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６（８）、１０６９（１９９３年） Ｔａｂｅｒ、Ｎｅｕｂｅｒｔ、Ｒｈｅｉｎｇｏｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２４（４２）、１２４１６（２００２年） Ｍｅｌｌｉｎ、Ｈａｃｋｓｅｌｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４３（２２）、５４４３（１９８７年） Ｇｅｎｓｌｅｒ、Ｓａｍｏｕｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１８（１）、９、（１９５３年） Ｃａｂｉｄｄｕ、Ｃａｄｏｎｉ、Ｄｅ Ｍｏｎｔｉｓ、Ｆａｔｔｕｏｎｉ、Ｍｅｌｉｓ、Ｕｓａｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５９（２４）、４３８３（２００３年） Ｒａｍ、Ｎｅｕｍｅｙｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４６（１３）、２８３０（１９８１年） Ｎｉｃｈｏｌｓ、Ｂｒｅｗｓｔｅｒ、Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｏｂｅｒｌｅｎｄｅｒ、Ｒｉｇｇｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３３（２）、７０３（１９９０年） Ｂｏｕｒｒｙ、Ａｋｕｅ−Ｇｅｄｕ、Ｒｉｇｏ、Ｈｅｎｉｃｈａｒｔ、Ｓａｎｚ、Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、４０、９８９（２００３年） Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ａｒｂｕｔｈｎｏｔｔ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、２４、４８５（１９７０年） Ｓｅｔｌｅｒ、Ｓａｒａｕ、Ｚｉｒｋｌｅ、Ｓａｕｎｄｅｒｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５０（４）、４１９（１９７８年） Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ｈｅｒｒｅｒａ−Ｍａｒｓｃｈｉｔｚ、Ｊｕｎｇｎｅｌｉｕｓ、Ｓｔａａｈｌｅ、Ｔｏｓｓｍａｎ、Ｚｅｔｔｅｒｓｔｒｏｅｍ、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」（Ｋｏｈｓａｋａ編）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、２１９頁（１９８２年） Ａｒｎｔ、Ｈｙｔｅｌｌ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、８５（３）、３４６（１９８５年） Ｓｏｎｓａｌｌａ、Ｍａｎｚｉｎｏ、Ｈｅｉｋｋｉｌａ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２４７（１）、１８０（１９８８年） Ｌｕｎｄｂｌａｄ、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｗｉｎｋｌｅｒ、Ｋｉｒｉｋ、Ｗｉｅｒｕｐ、Ｃｅｎｃｉ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１５（１）、１２０（２００２年） Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｔｕｃｋｅｒ、Ｄａｌｅ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１１４、１２５（１９９９年）

この分野における長年の関心にもかかわらず、ＰＤの治療のために効率的で耐容性のよ
い経口活性薬を開発することに関する要求は、明らかにまだ満たされていない。連続ドー
パミン作用刺激を与える混合型Ｄ１様／Ｄ２様アゴニストは、このようなまだ満たされて
いない要求を満足させ得る。

本発明は、本発明者らによってＰＤおよびハンチントン病などの神経変性疾患の現在市
販されている治療法の適切な代替案を提供することが分かった新規のカテコールアミン誘
導体と、例えば、運動異常障害、認知機能障害および下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）など
の本明細書において検討される他の適応症の治療と、体内で代謝可能なこれらのプロドラ
ッグである化合物とに関する。

認知機能障害は、いくつかの患者群、例えば、統合失調性患者、うつ病患者または精神
病患者、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、軽度認知機能障害（
ＭＣＩ）、認知症、不安症、加齢性記憶障害、アルツハイマー病または心的外傷後ストレ
ス障害の患者、ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病に加えてベンゾジアゼピ
ンまたは三環式抗うつ薬を服用する様々な神経変性疾患の患者において経験され得る。「
認知機能障害」という語句は、注意、学習、記憶および実行機能（外部刺激に対する関連
の反応）の困難を指す。これらには、注意の欠如、混乱した思考、緩慢な思考、理解の困
難、乏しい集中、問題解決の障害、乏しい記憶、思考の表現の困難、および／または思考
、感情および行動の統合ならびに不適切な思考の消去の困難、そして注意および覚醒状態
、言語学習および記憶、視覚学習および記憶、処理の速度および社会的認知における困難
が含まれ得る。

本発の目的は、強力なドーパミンＤ１様およびＤ２様アゴニストの両方である新規の化
合物を提供することであり、これらは神経および精神疾患の治療において使用することが
できる。

本発明のさらなる目的は、ドーパミン作用のターンオーバーの増大に都合よく応答する
ＰＤおよび他の疾患または障害の治療における経口投与のための新規の化合物を提供する
ことである。

ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）分析は、ＰＤの診断における重要な手段である。本発明
の化合物のいくつかは、ＤＡ受容体の画像研究のためのＰＥＴリガンドとして、またはこ
のようなリガンドの調製のための中間体として潜在的な用途を有し、例えば、受容体の局
在研究において、そしてＤＡ受容体に対して親和性を有する化合物の受容体占有率決定の
ために適用され得る。従って、さらなる目的は、有用なＰＥＴリガンドであると考えられ
る本発明の放射標識化合物を提供することである。

本発明のさらなる目的は、本明細書を読めば明らかになるであろう。

従って、１つの態様では、本発明は、式Ｉ：

（式中、
ｎ＝０、１であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、水素、Ｃ_１〜６アルカノイル、フェニルアセチルまたはベンゾイル
から独立して選択されるか、あるいはＲ_１およびＲ_２は縮合して、メチレン（ＣＨ_２）基
、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基、またはオキサリル（Ｏ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ_３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロ−プロピル、シクロ−ブチル、
アリル、プロパルギル、ヒドロキシエチル、３−フルオロプロピルおよび２−フルオロエ
チルからなる群から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容可能な酸との付加塩に関するが、ただしこの化合物は、
以下のラセミ体：
・ ラセミ体−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ
］キノリン−６，７−ジオール、
・ ラセミ体−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
・ ラセミ体−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
・ ラセミ体−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール
のうちの１つではないものとする。

Ｃ_１〜６アルカノイル基は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルカノ
イル基を意味し、その例としては、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基などが挙げら
れる。

特定の実施形態では、本発明は、実質的に純粋な単一のエナンチオマーまたは単一のジ
アステレオマーの形態である式Ｉの化合物に関する。

別の特定の実施形態では、本発明は、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混
合物、または実質的に純粋な多形体の形態である式Ｉの化合物に関する。

特定の実施形態では、本発明は、トランス−縮合環系を有する式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、シス−縮合環系を有する式Ｉの化合物に関する。

一実施形態では、本発明は、ｎ＝０である式Ｉの化合物に関する。別の実施形態では、
本発明は、ｎ＝１である式Ｉの化合物に関する。

本発明の別個の実施形態では、化合物は、実験セクションで開示される特定の化合物の
１つから選択される。

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、アリル
、およびプロパルギルからなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。別の実施形態で
は、本発明は、Ｒ_３がシクロ−プロピル、シクロ−ブチル、およびヒドロキシエチルから
なる群から選択される式Ｉの化合物に関する。

特定の実施形態では、本発明は、ｎ＝１であり、さらに実質的に純粋な（４ａＲ，１０
ａＲ）−エナンチオマーであることを特徴とする式Ｉの化合物に関する。

本発明は、さらに、Ｒ_１およびＲ_２がいずれも水素であり、Ｒ_３が水素、メチル、エチ
ルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。

また本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が縮合してメチレン（ＣＨ_２）基を形成し、Ｒ_３が水素
、メチル、エチルおよびｎ−プロピル、例えばメチルおよびｎ−プロピルなどからなる群
から選択される式Ｉの化合物にも関する。

本発明の別個の実施形態では、化合物は以下の特定の化合物：
ｔｒａｎｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｆ］インドール−５，６−ジオール、
シス−１−メチル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］
インドール−５，６−ジオール、
ｔｒａｎｓ−１−ｎ−プロピル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオール、
シス−１−ｎ−プロピル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｆ］インドール−５，６−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＳ，１０ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＳ，１０ａＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＳ，１０ａＳ）−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＳ，１０ａＳ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４，４ａ，５，
１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−プロパ−２−イニル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，
１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−シクロ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１
０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−シクロ−ブチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０
ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−
１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン、
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オ
クタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザシクロペンタ［ａ］アントラセン、
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オ
クタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン、
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−ｎ−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１
１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン、
酢酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−アセトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０
ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステル、
酢酸（４ａＳ，１０ａＳ）−７−アセトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０
ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステル、
２，２−ジメチルプロピオン酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−（２，２−ジメチル−プロ
ピオニルオキシ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステル、
酢酸（４ａＳ，１０ａＳ）−６−アセトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５
，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イルエステル、
酢酸（４ａＳ，１０ａＳ）−６−アセトキシ−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５
，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イルエステル、
２，２−ジメチルプロピオン酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−（２，２−ジメチル−プロ
ピオニルオキシ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５、１０，１０ａ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステル、
のうちの１つまたはその薬学的に許容可能な酸付加塩から選択される。

別の態様では、本発明は、式Ｉの放射標識化合物と、ＰＥＴ研究、インビボ結合研究お
よびインビトロアッセイなど種々の生物学的アッセイにおけるその使用とに関する。

さらなる態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の
薬剤としての使用を提供する。

式Ｉの化合物（遊離塩基または薬学的に許容可能な酸付加塩のいずれかもしくは医薬組
成物として）は、例えば、経口、経頬、舌下、非経口または腸管外などの適切な方法で投
与することができ、このような投与のための適切な形態、例えば、経口投与のためには錠
剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液または分散液の形態、非経口投与のためには例えば
経皮パッチの形態、あるいは腸管外投与のためには注射用分散液または溶液の形態で化合
物を提供することができる。１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、固体薬剤実体（ｅｎ
ｔｉｔｙ）の形態で、適切には錠剤またはカプセルとして投与される。

式Ｉの化合物は、様々な種類の有機および無機酸と共に薬学的に許容可能な酸付加塩を
形成する。このような塩も本発明の一部である。

式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩は、当該技術分野において周知であるよう
に、薬学的に許容可能な酸から形成される。このような塩には、非特許文献５において列
挙され、当業者に知られている薬学的に許容可能な塩が含まれる。このような塩を形成す
るために使用される典型的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸などが挙げられる。脂肪族モノおよび
ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカ
ン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩も使用
され得る。従って、このような薬学的に許容可能な塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化
物、硝酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、
メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，
４−ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、
フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン
酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩
、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオール酸塩、プ
ロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、ス
ベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホ
ン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−
１，５−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩な
どが挙げられる。

固体医薬品の調製方法も当該技術分野において周知である。従って、錠剤は、活性成分
を通常の佐剤、増量剤および希釈剤と混合し、続いて簡便な錠剤成形機（ｔａｂｌｅｔｔ
ｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ）で混合物を圧縮することによって調製され得る。佐剤、増量剤
および希釈剤の例は、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ポテトスターチ、ラクトー
ス、マンニトール、ソルビトールタルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラク
トース、ゴムなどを含む。活性成分と適合性であれば、着色剤、芳香剤、防腐剤などの他
の任意の佐剤または添加剤が使用されてもよい。

特に、本発明に従う錠剤製剤は、従来の佐剤または希釈剤との混合物において式Ｉの化
合物を直接圧縮することによって調製することができる。あるいは、式Ｉの化合物（場合
により、従来の佐剤または希釈剤との混合物において）の湿式造粒または溶融造粒も錠剤
の圧縮のために使用され得る。

注射のための式Ｉの化合物の溶液は、活性成分および可能性のある添加剤を注射用溶媒
（好ましくは、無菌水）の一部に溶解し、溶液を所望の容積に調整し、溶液を滅菌して、
適切なアンプルまたはバイアルに充填することによって調製することができる。等張化剤
、防腐剤、酸化防止剤、可溶化剤など、当該技術分野において従来使用される任意の適切
な添加剤が添加されてもよい。あるいは、例えば遊離塩基としての活性成分を、消化性ま
たは非消化性の油、これらの混合物または類似物中に溶解して、長時間にわたって活性成
分を放出することができる筋肉内デポー製剤を調製することもできる。

経皮パッチなどの経皮用途において使用される式Ｉの化合物の医薬製剤は、場合により
、活性成分の皮膚の通過を容易にするために浸透活性化剤を含有してもよい。

別の態様では、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可
能な酸付加塩と、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤および賦形剤と
を含む医薬組成物に関する。

本発明の特定の実施形態では、経皮投与、経鼻投与、頬側投与、筋肉内投与または皮下
投与などの非経口投与のために、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容可能な酸付加塩を含む医薬組成物が提供され、Ｒ_１およびＲ_２はいずれも水素であり、
Ｒ_３は水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される。

さらなる態様では、本発明は、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性障
害の治療のための薬剤を調製するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸
付加塩の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、精神病、インポテンス、腎不全、心不全または高血圧症
の治療のための薬剤を調製するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付
加塩の使用を提供する。

別の態様では、本発明は、哺乳類の認知機能障害の治療のための薬剤を製造するための
、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。

またさらなる態様では、本発明は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運
動障害（ＰＬＭＤ）の治療のための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学
的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。

異なる態様では、本発明は、哺乳類の運動障害、運動不足（ｐｏｖｅｒｔｙ ｏｆ ｍ
ｏｖｅｍｅｎｔ）、運動異常障害（ｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、歩行障
害または企図振戦の治療のための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性障
害を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供
する。

さらなる態様では、本発明は、精神病、インポテンス、腎不全、心不全または高血圧症
を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供す
る。

別の態様では、本発明は、哺乳類の認知機能障害を治療するための、式Ｉの化合物また
はその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。

またさらなる態様では、本発明は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運
動障害（ＰＬＭＤ）を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付
加塩の使用を提供する。

異なる態様では、本発明は、哺乳類の運動障害、運動不足、運動異常障害、歩行障害ま
たは企図振戦を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の
使用を提供する。

別個の態様では、本発明は、経口投与または非経口投与を目的とする薬剤を製造するた
めの、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。

また本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加
塩を哺乳類に投与することを含む、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性
障害を患っている哺乳類の治療方法も提供する。

別の態様では、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可
能な酸付加塩を哺乳類に投与することを含む、精神病、インポテンス、腎不全、心不全ま
たは高血圧症を患っている哺乳類の治療方法も提供する。

さらなる態様では、本発明は、有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な
酸付加塩を哺乳類に投与することを含む、認知機能障害を患っている哺乳類の治療方法を
提供する。

また本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な付加塩
を哺乳類に投与することを含む、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障
害（ＰＬＭＤ）を患っている哺乳類の治療方法にも関する。

また本発明は、別個の態様では、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容可能な酸付加塩を哺乳類に投与することを含む、運動障害、運動不足、運動異常障害
、歩行障害または企図振戦を患っている哺乳類の治療方法にも関する。

本発明の特定の実施形態では、哺乳類はヒト対象者である。遊離塩基としての上記の式
（Ｉ）の化合物の１日の用量で計算される式Ｉの化合物の治療的に有効な量は、適切には
、０．０１〜１２５ｍｇ／日の間であり、より適切には０．０５〜１００ｍｇ／日の間で
あり、例えば、０．１〜５０ｍｇ／日の間であるのが好ましい。

特定の実施形態では、式Ｉの化合物の１日の用量は、１〜１０ｍｇ／日の間である。

別の実施形態では、式Ｉの化合物の１日の用量は、約１ｍｇ／日よりも少ない。

別個の実施形態では、式Ｉの化合物の１日の用量は、約０．１ｍｇ／日である。

さらなる実施形態では、本発明は、０．００１ｍｇ〜１２５ｍｇの式Ｉの化合物を含む
経口製剤を提供する。

さらなる実施形態では、本発明は、０．００１ｍｇ〜０．１ｍｇの式Ｉの化合物を含む
経口製剤を提供する。

さらなる実施形態では、本発明は、０．０１ｍｇ〜１ｍｇの式Ｉの化合物を含む経口製
剤を提供する。

さらなる実施形態では、本発明は、０．１ｍｇ〜１０ｍｇの式Ｉの化合物を含む経口製
剤を提供する。

ｈＤ５−トランスフェクトされたＣＨＯ−Ｇａｌ６細胞におけるドーパミンによる細胞内Ｃａ^２＋放出の濃度依存性刺激に対する用量反応曲線である。 実施例２ｄ２の結晶構造である。絶対配置は、「重い」臭素原子の異常散乱によって決定した。

本発明の化合物は、２つのキラル中心（以下の式において＊で示される）を含有する。

従って、本発明の化合物は、２つの異なるジアステレオマー形態、シス異性体およびト
ランス異性体で存在することができ、これらの形態はいずれも本発明の範囲内である。

本発明の化合物の環原子は、以下のように番号が付けられる。

ジアステレオマー形態はそれぞれさらに２つのエナンチオマー形態を含み、これは、式
Ｉの化合物が全体で個々の（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）エナン
チオマーとして存在することを意味する。

式Ｉの化合物は経口活性のアポモルフィン類似体のように挙動することが分かっており
、これによって、ドーパミン作用のターンオーバーの増大に都合よく応答するパーキンソ
ン病および他の疾患／障害の治療に関して潜在的に有用であるとされる。

本発明の特定の実施形態は、認知機能障害の状態にある哺乳類の認知を改善するための
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な付加塩の使用に関し、この状態は統合失調症
に関連する。本発明の別の実施形態では、状態はパーキンソン病に関連する。本発明の別
の実施形態では、状態は、ＡＩＤＳ認知症などの認知症に関連する。本発明の別の実施形
態では、状態は不安障害に関連する。本発明の別の実施形態では、状態は加齢性記憶障害
に関連する。本発明の別の実施形態では、状態は、特に高齢者における大うつ病を含むう
つ病に関連する。本発明の別の実施形態では、状態はベンゾジアゼピンの使用に関連する
。本発明の別の実施形態では、状態は三環式抗うつ薬の使用に関連する。本発明の別の実
施形態では、状態はアルツハイマー病に関連する。本発明の別の実施形態では、状態は注
意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する。本発明の別の実施形態では、状態は心的外傷
後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に関連する。

さらなる実施形態では、本発明は、哺乳類の運動異常を治療するための、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容可能な付加塩の使用に関する。

別の実施形態では、本発明は、大うつ病などのうつ病、双極性障害または不安症を患っ
ている哺乳類を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な付加塩の使
用に関する。

本発明によると、本発明の方法によってエナンチオマー的に純粋な形態で調製された式
Ｉの非誘導体化カテコールアミン（Ｒ_１およびＲ_２＝Ｈ）の２つのトランス−エナンチオ
マーの間には、興味深い神経薬理学的な違いが見出された。このようにして、（４ａＲ，
１０ａＲ）エナンチオマーは、２００ｎＭ未満のＥＣ_５０値を有する強力なデュアルＤ１
／Ｄ２アゴニストである［使用したインビトロアッセイの説明については実験セクション
を参照］が、（４ａＳ，１０ａＳ）対掌体ははるかに強力でないＤ１アゴニストであり、
やや強いＤ２アゴニズムを示すだけであることが実証された。

式Ｉの化合物の（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチオマーのいくつかをさらにＤ５親和性に
ついて試験し、１０ｎＭ未満のＥＣ_５０値を有する非常に強力なＤ５アゴニストであるこ
とが証明された。

ｎ＝１、Ｒ_１およびＲ_２＝水素ならびにＲ_３＝水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピ
ルである式Ｉのラセミ化合物は既に開示されており［例えば、非特許文献６を参照］、そ
のドーパミン作用活性が議論されている［例えば、非特許文献７、非特許文献８を参照］
。ｎ＝１、Ｒ_１およびＲ_２＝水素ならびにＲ_３＝エチルである式Ｉのラセミ化合物は、Ｄ
１およびＤ２受容体の両方を刺激することが報告されている［非特許文献９］。しかしな
がら、これらの従来技術の文献はどれも、式Ｉの化合物のエナンチオ選択性、またはイン
ビトロ対インビボで得られる異なる選択性について議論していない。

上記のように、化合物アポモルフィンは、ＰＤ治療において現在臨床的に使用されてい
る。アポモルフィンは、混合型Ｄ１様／Ｄ２様アゴニストである。

Ｄ１およびＤ２受容体に対するその効果について本発明の化合物をインビトロおよびイ
ンビボで試験すると、その薬理学的プロファイルはアポモルフィンのものとは大きく異な
る（詳細については実験セクションを参照）。

式Ｉの非誘導体化カテコールアミン（Ｒ_１およびＲ_２＝Ｈ）のＤ１／Ｄ２選択性比は、
インビトロ測定をインビボ測定と比較したときに劇的に変化することが実証された。イン
ビトロアッセイでは、これらの化合物は、Ｄ１受容体よりもＤ２受容体に対して著しく強
力である（通常、比率は約１００である）。しかしながら、インビボでの比率は、２〜１
０倍の選択性に移行する。従って、本発明の化合物に対してインビトロデータからインビ
ボ状態への外挿を行うことができないことは明らかである。

上記のように、現在利用可能な情報は、Ｄ１様アゴニスト（いずれかのサブタイプまた
は混合型Ｄ１／Ｄ５アゴニストに対して選択的）が、例えば、精神病、ＰＤ、およびアル
ツハイマー病（ＡＤ）、およびハンチントン病における認知機能障害の治療において重要
な用途を有し得るという仮説を支持する。これは、式Ｉの化合物などのデュアル作用のＤ
１／Ｄ２アゴニストについてもそうであろう。

特定の実施形態では、従って、本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ_１およびＲ_２がいずれも水
素であり、Ｒ_３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、アリル、およびプロパルギルか
らなる群から選択される式Ｉの化合物の実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチオ
マーに関する。

別の実施形態では、本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ_１およびＲ_２がいずれも水素であり、
Ｒ_３がｎ−プロピルである式Ｉの化合物の実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチ
オマーに関する。

別の実施形態では、本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ_１およびＲ_２がいずれも水素であり、
Ｒ_３がメチルである式Ｉの化合物の実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチオマー
に関する。

別個の実施形態では、本発明は、ｎ＝１である式Ｉの化合物の実質的に純粋な（４ａＲ
，１０ａＲ）エナンチオマーに関する。

また本発明は、ＰＥＴリガンドまたはその中間体として使用される式Ｉの化合物にも関
する。所望の放射標識は、［^１１Ｃ］ヨウ化メチル、［^１１Ｃ］トリフル酸メチルなどの
^１１Ｃ−標識前駆体を含む放射標識前駆体の使用によって導入することができる。化合物
は、^３Ｈ、^１８Ｆによって標識化されてもよい。従って、本発明の特定の実施形態では、
放射標識が^１１Ｃ、^３Ｈ、^１８Ｆまたは^１２３Ｉから選択される式Ｉの放射標識化合物が
提供される。

Ｒ_１およびＲ_２がいずれも水素である式Ｉの放射標識化合物は、放射性リガンドとして
特に好ましい。

特定の実施形態では、本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ_１およびＲ_２がいずれも水素であり
、Ｒ_３が３−（^１８Ｆ）−フルオロプロピルまたは２−（^１８Ｆ）−フルオロエチルであ
る式Ｉの放射標識化合物に関する。

別の実施形態は、式Ｉの化合物の遊離塩基、またはその塩、もしくはこれらの医薬組成
物、および本明細書において記載されるような用途に関し、式Ｉの化合物は少なくとも１
０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少
なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％の
トランス−ジアステレオマー過剰率を有する（１０％のトランス−ジアステレオマー過剰
率は、問題となる混合物中のシス−ジアステレオ異性体に対するトランス−ジアステレオ
異性体の比が５５：４５であることを意味する）。

さらなる実施形態は、式Ｉの化合物の遊離塩基、またはその塩、もしくはこれらの医薬
組成物、および本明細書において記載されるような用途に関し、式Ｉの化合物は、少なく
とも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０
％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９
８％のエナンチオマー過剰率を有する（例えば、（４ａＲ，１０ａＲ）配置を有する式Ｉ
の化合物の１０％のエナンチオマー過剰率は、問題となる混合物中の（４ａＲ，１０ａＲ
）−エナンチオマーと（４ａＳ，１０ａＳ）−エナンチオマーとの間の比が５５：４５で
あることを意味する）。

別の態様では、本発明は、カテコール部分がメチレンジオキシ（ＭＤＯ）プロドラッグ
誘導体としてマスキングされた式Ｉの化合物を含み、これはインビボで切断されて（イン
ビボ代謝による可能性が最も高い）、活性カテコールアミンを生成することができる（ｎ
＝１について以下で例示される）。

従って、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が縮合されてメチレン（ＣＨ_２）基を形成する式Ｉ
の化合物にも関する。

別の態様では、本発明はカテコール部分がジエステル誘導体としてマスキングされた上
記の式Ｉの化合物も含み、これもインビボで切断されて、活性カテコールアミンを生成す
ることができる（ｎ＝１、ならびにＲ_１およびＲ_２＝アセチルについて以下で例示される
）。

本発明はさらに、Ｒ_１およびＲ_２が２つの異なる置換基である非対称性の式Ｉの化合物
のジエステル誘導体を含む。また本発明は、環状ジエステル（カルボネート）が生じるよ
うにＲ_１およびＲ_２が縮合してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を形成する化合物も含む。

本発明はさらに、ｎ＝０であり、Ｒ_１およびＲ_２が縮合されてメチレン（ＣＨ_２）基を
形成し、Ｒ_３が水素およびメチル、エチル、ｎ−プロピルからなる群から選択される式Ｉ
の化合物の実質的に純粋なトランス−ジアステレオ異性体に関する。

また本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ_１およびＲ_２が縮合してメチレン（ＣＨ_２）基を形成
し、Ｒ_３が水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される式Ｉの化
合物の実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチオマーにも関する。

別個の実施形態では、本発明は、Ｒ_３が水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルから
なる群から選択され、そしてＲ_１およびＲ_２の少なくとも１つがＣ_１〜６アルカノイルで
あるか、あるいはＲ_１およびＲ_２の少なくとも１つがベンゾイルであるか、あるいはＲ_１
およびＲ_２の少なくとも１つがフェニルアセチルである式Ｉの化合物に関する。

本発明はさらに、Ｒ_３が水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択
され、そしてＲ_１およびＲ_２の少なくとも１つがピバロイルなどのＣ_１〜６アルカノイル
であるか、あるいはＲ_１およびＲ_２の少なくとも１つがベンゾイルであるか、あるいはＲ
_１およびＲ_２の少なくとも１つがフェニルアセチルである、式Ｉの実質的に純粋なトラン
ス−ジアステレオ異性体に関する。

また本発明は、Ｒ_３が水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択さ
れ、そしてＲ_１およびＲ_２の少なくとも１つがピバロイルなどのＣ_１〜６アルカノイルで
あるか、あるいはＲ_１およびＲ_２の少なくとも１つがベンゾイルであるか、あるいはＲ_１
およびＲ_２の少なくとも１つがフェニルアセチルである、式Ｉの実質的に純粋な（４ａＲ
，１０ａＲ）エナンチオマーにも関する。

本発明との関連では、特に医薬品用途のために、式（Ｉ）の化合物が実質的にエナンチ
オマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋であると特定される場合、化合物は立体
化学的に比較的純粋であり、好ましくはエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過
剰率は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、そしてより好ましくは少なくとも８０％
、少なくとも９０％、少なくとも９６％、または好ましくは少なくとも９８％である（８
０％のエナンチオマー過剰率は、例えば、問題となる混合物中の（４ａＳ，１０ａＳ）に
対する（４ａＲ，１０ａＲ）の比が９０：１０であることを意味する）ことが理解される
。

実験セクション
一般的方法
分析ＬＣ／ＭＳデータは、大気圧光イオン化を備えたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５
０ＥＸ機器およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ ＬＣシステムにおい
て得た。純度は、ＵＶ（２５４ｎｍ）およびＥＬＳＤトレースのインテグレーションによ
って決定した。ＭＳ機器はＰＥＳｃｉｅｘ（ＡＰＩ）からのものであり、ＡＰＰＩ源を備
え、正イオンモードで操作した。ＵＶトレースにおける保持時間（ＲＴ）は分で表される
。溶媒Ａは水中の０．０５％のＴＦＡで作ったが、溶媒Ｂはアセトニトリル中の０．０３
５％のＴＦＡおよび５％の水で作った。いくつかの異なる方法を用いた。

方法１４：ＡＰＩ １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ Ｌ
Ｃシステム。カラム：Ｃ−１８ ４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｗ
ａｔｅｒｓ）。カラム温度：室温。勾配：イオン対による逆相。流量：２ｍＬ／分。注入
容積：１０ｍｉｃｒｏ−Ｌ。勾配：４分間かけてＡ中１０％のＢから１００％のＢまで、
次にＡ中１０％のＢで１分間。全実行時間：５分。

方法１７：ＡＰＩ １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ Ｌ
Ｃシステム。カラム：Ｃ−１８ ４．６×３０ｍｍ、４μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ
ｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ）。温度：室温。勾配：イオン対による逆相。流量：２ｍＬ／
分。注入容積：１０ｍｉｃｒｏ−Ｌ。勾配：４分間かけてＡ中２％のＢから１００％のＢ
まで、次にＡ中１０％のＢで１分間。全実行時間：５分。

方法２５：ＡＰＩ １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ１０ＡＤ／ＳＬＣ−１０
Ａ ＬＣシステム。カラム：ｄＣ−１８ ４．６×３０ｍｍ、３μｍ（Ａｔｌａｎｔｉｓ
、Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：４０℃。勾配：イオン対による逆相。流量：３．３ｍＬ
／分。注入容積：１５ｍｉｃｒｏ−Ｌ。勾配：２．４分間かけてＡ中２％のＢから１００
％のＢまで、次にＡ中２％のＢで０．４分間。全実行時間：２．８分。

方法１０１：ＡＰＩ １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ
ＬＣシステム。カラム：Ｃ−１８ ４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、
Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：６０℃。勾配、イオン対による逆相。流量：３．３ｍＬ／
分。注入容積：１５ｍｉｃｒｏ−Ｌ。勾配：２．４分間かけてＡ中１０％のＢから１００
％のＢまで、次にＡ中１０％のＢで０．４分間。全実行時間：２．８分。

方法１０２：ＡＰＩ １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ
ＬＣシステム。カラム：ｄＣ−１８ ４．６×３０ｍｍ、３μｍ（Ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｗ
ａｔｅｒｓ）。カラム温度：４０℃。勾配、イオン対による逆相。流量：３．３ｍＬ／分
。注入容積：１５ｍｉｃｒｏ−Ｌ。勾配：２．４分間かけてＡ中２％のＢから１００％の
Ｂまで、次にＡ中２％のＢで０．４分間。全実行時間：２．８分。

方法１１１：ＡＰＩ １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ
ＬＣシステム。カラム：Ｃ−１８ ４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、
Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：６０℃。勾配、イオン対による逆相。流量：３．３ｍＬ／
分。注入容積：１０ｍｉｃｒｏ−Ｌ（１ｍｉｃｒｏ−Ｌをカラムに注入）。勾配：２．４
分間かけてＡ中１０％のＢから１００％のＢまで、次にＡ中１０％のＢで０．４分間。全
実行時間：２．８分。

方法３１４：ＡＰＩ １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ
ＬＣシステム。カラム：Ｃ−１８ ４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、
Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：室温。流量 ２ｍＬ／分。注入容積：１０ｍｉｃｒｏ−Ｌ
。勾配：４分間にわたってＡ中１０％のＢ、次に１００％のＢで０．１分間、次にＡ中１
０％のＢで０．９分間。全実行時間：５．０分。

方法２３ ＳＵＮ：ＡＰＩ １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ８／ＳＬＣ−１
０Ａ ＬＣシステム。カラム：Ｃ−１８ ４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｓｕｎｆｉｒ
ｅ、Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：４０℃。勾配、イオン対による逆相。流量：３．３ｍ
Ｌ／分。注入容積：１５ｍｉｃｒｏ−Ｌ。勾配：２．４分間かけてＡ中１０％のＢから１
００％のＢまで、次にＡ中１０％のＢで０．４分間。全実行時間：２．８分。

分取ＬＣ／ＭＳ精製は、大気圧化学イオン化を有する同じ機器において実施した。カラ
ム：５μｍの粒径の５０×２０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ。方法：７分間で８０％のＡか
ら１００％のＢまで、および２２．７ｍＬ／分の流速の直線勾配溶出。フラクション捕集
は、分流ＭＳ検出（ｓｐｌｉｔ−ｆｌｏｗ ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）によって実施し
た。

標準ＰａｒｒシェーカーまたはＡｒｇｏｎａｕｔからのＥｎｄａｖｏｕｒ機器のいずれ
かを用いて水素化反応を行った。全ての場合において、低圧を用いた（１〜５バールの水
素圧）。

「シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）」という用語は以下の意味を
有する：精製すべき化合物を通常少量のＤＣＭに溶解し、シリカゲルが予め充填されたカ
ラムに添加し、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合物を用いて溶出させる（均一溶媒方式か
、あるいはヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃなどの勾配を用いる）。使用されるシリ
カゲルが充填されたカラムの一例は、「ＩＳＯＬＵＴＥ ＳＰＥ ＣＯＬＵＭＮＳ」であ
る［例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｓｏｒｂｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから
の２０ｇ ＦＬＡＳＨ Ｓｉ ７０ｍｌ］。あるいは、シリカゲル［例えば、Ｍａｃｈｅ
ｒｙ−Ｎａｇｅｌ ６０Ｍ、０．０４〜０．０６３ｍｍ、２３０〜４００メッシュ］を用
いて古典的な手動のクロマトグラフィ精製を実施し、標準ＴＬＣ分析による化合物の同定
は、シリカゲル［例えば、Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ_２５４］がプレコートされたアルミニウ
ム板において実施した。ＵＶランプ（２５４ｎｍ）を用いる照明によって、あるいは１０
％硫酸水（２５０ｍＬ）中のモリブデン酸アンモニウム（６．２５ｇ）および硫酸セリウ
ム（ＩＶ）（２．５ｇ）の溶液に浸漬した後炭化させることによって化合物を視覚化した
。

密封マイクロ波反応バイアル中でマイクロ波加速された反応を行った。Ｐｅｒｓｏｎａ
ｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙからのＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて実験を行っ
た。

「凍結乾燥した」という用語は、ＷＷＲ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＣｈｒｉ
ｓｔ Ａｐｌｈａ ２−４ ＬＳＣ機器を用いる物質のフリーズドライを指す。

「乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した」および「乾燥（Ｍｇ_２ＳＯ_４）した」という用語は、そ
れぞれ乾燥Ｎａ_２ＳＯ_４またはＭｇ_２ＳＯ_４を添加した後、適切な時間攪拌して、有効な
乾燥プロセスを保証することによって有機層からの水の除去を指す。次に、ろ過により固
体を除去し、通常ろ液を真空で濃縮する（以下を参照）。

「真空で濃縮した」という用語は、以下の意味を有する：標準ロータリーエバポレータ
ーを用いて減圧で混合物から揮発性物質を除去した。「４０℃において真空で乾燥した」
という用語は、油ポンプに接続されて４０℃に加熱された標準真空オーブンの使用を指す
。「真空で乾燥した」という用語は、乾燥すべき物質が、直接油ポンプに接続されたフラ
スコに十分な時間入れられて揮発性成分を除去する乾燥プロセスを指す。

Ｘ線結晶構造決定は、以下のように実施した。Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ窒素ガスクーラー
システムを用いて化合物の結晶を１２０Ｋまで冷却した。ＣＣＤエリアセンシティブ検出
器の付いたＳｉｅｍｅｎｓ ＳＭＡＲＴ Ｐｌａｔｆｏｒｍ回折計においてデータを収集
した。直接法により構造を解明し、全てのデータのＦ^２に対する全マトリックス最小二乗
法によって精密化した。構造内の水素原子は、電子密度差マップ中に見出され得る。非水
素原子は異方的に精密化した。全ての水素原子は、Ｏ−Ｈ＝０．８４、Ｃ−Ｈ＝０．９９
〜１．００、Ｎ−Ｈ＝０．９２〜０．９３オングストロームを有するライディングモデル
（ｒｉｄｉｎｇ ｍｏｄｅｌ）を用いて計算された位置にあった。全ての水素原子に対し
て、熱パラメータを固定した［結合原子に対してＵ（Ｈ）＝１．２Ｕ］。Ｆｌａｃｋ ｘ
−パラメータは０．０（１）〜０．０５（１）の範囲であり、絶対構造が正しいことが示
される。データ収集、データ削減および吸収のために使用したプログラムは、ＳＭＡＲＴ
、ＳＡＩＮＴおよびＳＡＤＡＢＳであった［非特許文献１０、非特許文献１１を参照］。
構造を解明するため、そして分子グラフィックスのためにプログラムＳＨＥＬＸＴＬ［非
特許文献１２を参照］を用いた。

マーカッシュ構造ＩａおよびＩｂのための一般的な合成方法

中間体Ｉ（その合成は本明細書に記載される）から出発して、中間体Ｉからの化合物２
５の合成のための本明細書における条件下での第１級アミンＲ_３ＮＨ_２との縮合によって
マーカッシュ１ａ−１が得られる。例えば化合物１３および１４の合成のための本明細書
における条件下でのＬＡＨによるマーカッシュ１ａ−１の還元によって、マーカッシュ１
ａ−２が提供される。シス／トランス混合物を分離した後、例えば実施例１ａ１の合成の
ために本明細書において記載される条件下で、いずれかのジアステレオマーを４８％ＨＢ
ｒまたは関連試薬で処理してメトキシ基を切断し、マーカッシュ１ａを与えることができ
る。例えば実施例３ｂ１の合成のために本明細書において記載される条件下で、塩基の存
在下におけるマーカッシュ１ａとＣＨ_２ＣｌＢｒまたは関連試薬とのさらなる反応は、マ
ーカッシュ１ａ−ＭＤＯを与える。得られたマーカッシュ１ａ−ＭＤＯは、ＢＣｌ_３／（
ｎ−ブチル）_４ＮＩまたは関連試薬による処理によって、元のマーカッシュ１ａに転化す
ることができる。例えば、実施例４ａ１の合成のために本明細書において記載されるよう
に、マーカッシュ１ａは、ＴＦＡ中の適切な酸クロリドによる処理によって、マーカッシ
ュ１ａ−ジエステルに転化することができ、マーカッシュ１ａ−ジエステルが得られる。
この物質は加水分解されて、マーカッシュ１ａになることができる。

トランス配置の中間体ＩＩ（その合成は本明細書に記載される）（エナンチオマー系は
、中間体ＩＩＩ（その合成も本明細書に記載される）から調製することができる）から出
発して、例えば中間体ＩＩの実施例２ｆ１への転化のために本明細書において記載される
条件下での直接Ｎ−アルキル化、あるいは例えば中間体ＩＩの実施例２ｈ１への転化のた
めに本明細書において記載される条件下での還元的アミノ化を用いてトランス−マーカッ
シュ１ｂ−１を得ることができる。このマスキングされたカテコールアミンは、例えば実
施例２ｃ１の合成のために本明細書において記載される条件下での４８％ＨＢｒによる処
理によって、あるいは、例えば中間体ＩＩの実施例２ｇ１への転化のために本明細書にお
いて記載される条件下でのＢＢｒ_３との反応によって、標準条件下で脱保護することがで
き、トランス−マーカッシュ１ｂが得られる。例えば実施例３ｂ１の合成のために本明細
書において記載される条件下で、塩基の存在下におけるＣＨ_２ＣｌＢｒまたは関連試薬と
のさらなる反応を適用して、トランス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯを得ることができる。
得られたトランス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯは、ＢＣｌ_３／（ｎ−ブチル）_４ＮＩまた
は関連試薬による処理によって、元のトランス−マーカッシュ１ｂに転化することができ
る。代替戦略は中間体ＩＩのトランス−マーカッシュ１ｂ−２へのアシル化を含み、これ
は、トランス−マーカッシュ１ｂおよびトランス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯ類似体（Ｒ
_３はＣＨ_２Ｒであると定義され得る）を標的にするために、例えば実施例２ｅ１の合成の
ために本明細書において記載される条件下で、ＬＡＨまたは関連試薬によってトランス−
マーカッシュ１ｂ−１に還元することができる。例えば、実施例４ａ１の合成のために本
明細書において記載されるように、ＴＦＡ中の適切な酸クロリドによるトランス−マーカ
ッシュ１ｂの処理を用いて、トランス−マーカッシュ１ｂ−ジエステルを調製することが
できる。これらのジエステルのトランス−マーカッシュ１ｂ−ジエステルは加水分解され
て、親カテコールアミンのトランス−マーカッシュ１ｂになることができる。Ｒ_３＝ＣＨ
_３である分子のトランス−マーカッシュ１ｂは、例えば実施例２ｂ１の合成のために本明
細書において記載される条件下でのＬＡＨまたは関連試薬による処理によって、化合物１
１（その純粋なエナンチオマー化合物１１Ａおよび化合物１１Ｂの使用は、生成物を光学
的に調製するために用いることができる）から調製することができ、続いて、得られたト
ランス−マーカッシュ１ｂ−１は、上記のように、トランス−マーカッシュ１ｂ、トラン
ス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯ、またはトランス−マーカッシュ１ｂ−ジエステルに変え
られる。

トランス配置の実施例３ａ１（中間体ＩＩからのその合成は本明細書に記載される）（
エナンチオマー系は、中間体ＩＩＩ（その合成も本明細書に記載される）から調製するこ
とができる）から出発して、例えば中間体ＩＩの実施例２ｆ１への転化のために本明細書
において記載される条件下での直接Ｎ−アルキル化、あるいは例えば中間体ＩＩの実施例
２ｈ１への転化のために本明細書において記載される条件下での還元的アミノ化を用いて
、トランス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯを得ることができる。代替戦略は実施例３ａ１の
トランス−マーカッシュ１ｂ−３へのアシル化を含み、これは、トランス−マーカッシュ
１ｂ−ＭＤＯ類似体（Ｒ_３はＣＨ_２Ｒ_４であると定義され得る）を標的にするために、例
えば中間体ＩＩの実施例２ｅ１への転化のために本明細書において記載される条件下で、
ＬＡＨまたは関連試薬によって還元することができる。さらに、実施例３ａ１は、例えば
化合物８の合成のために本明細書において報告される条件下でＢｏｃ保護されて、トラン
ス−マーカッシュ１ｂ−４を提供することができ、これは、トランス−マーカッシュ１ｂ
−ＭＤＯ類似体（Ｒ_３＝ＣＨ_３である）を標的にするために、ＬＡＨまたは関連試薬によ
って還元することができる。トランス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯのために、例えばＢＣ
ｌ_３／（ｎ−ブチル）_４ＮＩによるの処理を用いてトランス−マーカッシュ１ｂを得るこ
とができる。

マーカッシュ１ｂ−６（このような化合物の合成については、本明細書中の化合物２５
の合成の説明を参照）から出発して、例えばＰｄ／Ｃおよび水素ガスによる処理を用いて
、シス−マーカッシュ１ｂ−７を得ることができる。アミド基の開裂は、シス−マーカッ
シュ１ｂ−８を与えることができる。例えば中間体ＩＩの実施例２ｆ１への転化のために
本明細書において記載される条件下での直接Ｎ−アルキル化、あるいは例えば中間体ＩＩ
の実施例２ｈ１への転化のために本明細書において記載される条件下での還元的アミノ化
を用いて、シス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯを得ることができる。上記のトランス系の場
合のように、例えばＢＣｌ_３／（ｎ−ブチル）_４ＮＩによる処理を用いてシス−マーカッ
シュ１ｂを得ることができ、これは、例えば実施例３ｂ１の合成のために本明細書におい
て記載される条件下で、塩基の存在下におけるＣＨ_２ＣｌＢｒまたは関連試薬との反応に
よって、元のシス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯに転化することができ、シス−マーカッシ
ュ１ｂ−ＭＤＯが得られる。例えば実施例４ａ１の合成のために本明細書に記載されるよ
うに、ＴＦＡ中の適切な酸クロリドによるシス−マーカッシュ１ｂ物質の処理を用いて、
シス−マーカッシュ１ｂ−ジエステルを調製することができる。これらのジエステルは加
水分解されて、親カテコールアミンのシス−マーカッシュ１ｂになることができる。シス
−マーカッシュ１ｂ−８の還元を用いて、シス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯ類似体を調製
することができる（本明細書で記載されるように、Ｒ_３はＣＨ_２Ｒ_４であると定義され得
る）。

本発明の化合物の調製のための有用な中間体
以下の中間体は、本発明の化合物の調製において有用である。

以下のセクションでは、中間体の調製のための一般的な合成方法が提供され、その後に
特定の実施例が続く。

ベンゾ［ｆ］インドールカテコールアミンの調製のための一般手順

中間体Ｉ（その合成は本明細書に記載される）を第１級アミンと反応させ、次に、得ら
れたエナミン−ラクタムをアランによって、そして次に水素化ホウ素ナトリウムによって
還元する。これにより、シス／トランス保護ベンゾ［ｆ］インドールカテコールアミンの
混合物が生じる。これらのジアステレオマーは、例えば、シリカゲルクロマトグラフィに
よって分離される［密接に関連した合成の例としては、非特許文献１３を参照］。マスキ
ングされたカテコールアミンは、例えば、４８％ＨＢｒまたはＢＢｒ_３による処理によっ
て遊離される。

中間体Ｉの調製

ラセミ体３−アリル−５，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−
オン（化合物２）

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のラセミ体５，６−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（６．６０ｇ）［化合物１、
非特許文献１４において記載されるように調製］の溶液を、０℃のＴＨＦ（１２５ｍＬ）
中のＬＤＡ（２７ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中に２Ｍ）溶液に液滴で添加
した。溶液を０℃で１．５時間攪拌した。臭化アリル（３．４４ｍＬ）を添加し、溶液を
一晩攪拌した。Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加し、層
を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。残留油
をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２．５ｍＬ）およびＬｉＣｌ（１ｇ）を添加
した。反応混合物を１５０℃で０．５時間攪拌し、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２５０
ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮し
た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して
、２．５５ｇの化合物２が白色固体で得られた。

ラセミ体３’−アリル−５’，６’ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ
［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］（化合物３）

ＣＨ（ＯＣＨ_３）_３（４．５３ｍＬ）、エチレングリコール（５．６８ｍＬ）およびＰ
ＴＳＡ（２０ｍｇ）を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の化合物２（２．５５ｇ）の攪拌溶液に添
加した。溶液を室温で４．５時間攪拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ_３水（４５ｍＬ）の添加
によって反応を停止させた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃
縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製
して、２．５２ｇの化合物３が油で得られた。

ラセミ体３−アリル−５，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−
オン（中間体Ｉ）

ＫＭｎＯ_４（４．７５ｇ）を室温で水（１．７Ｌ）中のＮａＩＯ_４（９８ｇ）の攪拌溶
液に添加した。溶液を０．５時間攪拌した後、Ｋ_２ＣＯ_３（１２．７ｇ）および溶液をさ
らに５分間攪拌した。ｔ−ブチルアルコール（５００ｍＬ）中の化合物３（１４．８ｇ）
の溶液を添加した。溶液を３時間攪拌し、次に氷／水浴上で冷却した。亜硫酸水素ナトリ
ウム（３８〜４０％水溶液）を０．５時間かけて液滴で添加した。ＤＣＭ（１Ｌ）を添加
し、層を分離した。水層を追加のＤＣＭ（０．４Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、１１．３ｇの暗色油を生じた。この
物質をアセトニトリル（２２５ｍＬ）中に溶解させ、ＭｅＯＨ（１９０ｍＬ）中のＡｃＣ
ｌ（３７ｍＬ）の溶液を添加した。溶液を室温で５分間攪拌し、次に４℃で一晩保持し、
次に室温で２時間攪拌した。水（４５ｍＬ）を添加し、溶液を３時間攪拌した後、これを
真空で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によっ
て精製して、３．６２ｇの中間体Ｉが油で得られた。

ベンゾ［ｇ］キノリンカテコールアミンの調製のための一般手順

１，２，６−トリメトキシナフタレン［非特許文献１４に記載されるように調製するこ
とができる］の位置選択的なリチオ化の後、密接に関連した化合物のための文献の手順に
従って［非特許文献１５］、例えば化合物５の合成のために本明細書において記載される
条件下でのＩ_２による処理によって、アクリロニトリルとのＨｅｃｋカップリングのため
の基質が提供される。本明細書に記載されるようにさらに５段階の後、重要な中間体ＩＩ
を得ることが可能である。この物質は、ＳＦＣを用いて実験規模で分割することができる
。２つのエナンチオマーは次に脱保護され、直接アルキル化、還元的アミノ化、または２
段階のアシル化／還元のいずれかを用いて窒素原子が官能基化される。最後に、マスキン
グされたカテコールアミンは４８％ＨＢｒまたはＢＢｒ_３による処理によって標準条件下
で遊離される。

中間体ＩＩおよびＩＩＩの調製

７−ヨード−１，２，６−トリメトキシ−ナフタレン（化合物５）

アルゴン下および−７８℃の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物４（２６．２ｇ、非
特許文献１４において記載されるように調製）の攪拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シク
ロヘキサン中１．２Ｍ、１１０ｍＬ）をゆっくり添加した。溶液を−７８℃で３時間攪拌
した。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヨウ素（３０．５ｇ）の溶液を１０分間かけて添加し
た。次に、得られた混合物を−７８℃でさらに１０分攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００
ｍＬ）、水（２４０ｍＬ）、およびＥｔ_２Ｏ（２４０ｍＬ）の添加によって反応混合物を
反応停止させた。有機層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥
（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。未反応出発物質を蒸留で除去することによって
粗物質を精製した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって残渣
をさらに精製して純粋でない固体物質を生じ、これをＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの沈殿に
よって精製して、１１．４６ｇの化合物５が得られた。

（Ｅ／Ｚ）−３−（３，７，８−トリメトキシ−ナフタレン−２−イル）−アクリロニト
リル（化合物６）

マイクロ波反応バイアル内の乾燥アセトニトリル（１０．７ｍＬ）中の化合物５（３．
４１ｇ）の懸濁液に、アクリロニトリル（１．１９ｍＬ）Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７３ｍｇ）
、およびトリエチルアミン（１．４８ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波
照射下において混合物を１４５℃で４０分間加熱した。この手順は、さらに２回行った（
全部で１０．２３ｇの化合物５を使用）。粗反応混合物を合わせて、触媒をろ過して除去
し、ろ液を真空で濃縮した。Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）および２ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）
の間で残渣を分配させた。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）
させ、真空で濃縮した。粗物質（７．３４ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタン）によって精製して、５．２３ｇの化合物６がオレフィン異性体の混合物と
して得られた。

３−（３，７，８−トリメトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニトリル（化合物
７）

化合物６（５．２３ｇ）をＣＨＣｌ_３（１５ｍＬ）および９９％ＥｔＯＨ（１００ｍＬ
）中に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を添加し、Ｐａｒｒシェーカーを用いて
３バールの水素圧下で４５分間、溶液を水素化した。触媒をろ過して除去し、ろ液にシリ
カゲルの小さいプラウ（ｐｌｏｕｇｈ）を通過させた（溶離液：９９％ＥｔＯＨ）。収量
：白色固体として４．９１ｇの化合物７。

［３−（３，７，８−トリメトキシ−１，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロ
ピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物８）

化合物７（５．０ｇ）を９９％ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で
混合物を加熱還流させた。ナトリウム金属（５ｇ）を小さい塊で３時間かけて添加した。
混合物をさらに２時間還流させてから、室温で２日間攪拌した。次に、これを再度加熱還
流させ、追加のナトリウム金属（３．６８ｇ）を添加し、混合物を一晩還流させた。氷／
水浴上で冷却した後、固体塩化アンモニウム（２０ｇ）および水（２５ｍＬ）の添加によ
って反応を停止させた。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣をジエチ
ルエーテル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配させた。水層を３７％ＨＣｌで
中和し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して油が得られた。この物質を
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、室温でＢｏｃ_２Ｏ（２．３４ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（１
．７８ｍＬ）によって処理した。６日後に、揮発性物質を真空で除去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。これにより、純粋でな
い化合物８（１．５２ｇ）が提供された。

ラセミ体６，７−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，５，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［
ｇ］キノリン塩酸塩（化合物９）

化合物８（上記のステップからの１．５２ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させた
。３７％ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を添加し、混合物を４時間還流させた。水を共沸除去する
ためにトルエンを用いて揮発性物質を真空で除去した。これにより、純粋でない化合物９
（０．８９ｇ）が黄色の油で提供された。

ラセミ体トランス−６，７−ジメトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１１）

化合物９（０．８９ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＣＮＢＨ_３（０．
１９ｇ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。氷／水浴上で粗混合物を冷却してから
、Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌによって反応を停止させた。混合物をＥｔ_２Ｏ（
５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および２ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）の間で分配させた。水
層をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４
）させ、真空で濃縮して、純粋でない遊離アミン（化合物１０）が得られた。この物質を
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させ、Ｂｏｃ_２Ｏ（０．６８ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．８６
ｍＬ）により室温で１時間処理した。粗混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１．１８ｇのわずかに純粋でな
いラセミ化合物１１が提供された。

ラセミ体トランス−６，７−ジメトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのエナンチオマー
のＳＦＣ分離（化合物１１Ａおよび１１Ｂ）

Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２１．２×２５０ｍｍカラムを備えたＢｅｒｇｅｒ ＳＦＣ
ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ機器におけるキラルＳＦＣを用いて、化合物１１（１９．７
ｇ）をそのエナンチオマーに分割した。溶媒系：ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（８５：１５）、方法
：５０ｍＬ／分の流速の一定勾配。フラクション捕集は、ＵＶ２３０ｎｍ検出によって実
施した。速く溶出するエナンチオマー（４ａＲ、１０ａＲエナンチオマー、化合物１１Ａ
）：９．０ｇの白色固体。遅く溶出するエナンチオマー（４ａＳ、１０ａＳエナンチオマ
ー、化合物１１ｂ）：８．１ｇの白色固体。

（４ａＲ，１０ａＲ）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン塩酸塩（中間体ＩＩ）

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解した化合物１１Ａ（０．５４ｇ）を、Ｅｔ_２Ｏ７．５（
ｍＬ）中の５ＭのＨＣｌによって室温で２時間処理した。混合物を真空で濃縮し、固体を
真空で乾燥させ、０．４４ｇの中間体ＩＩが白色固体で与えられた。

（４ａＳ，１０ａＳ）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン塩酸塩（中間体ＩＩＩ）

エナンチオマー出発物質（化合物１１Ｂ、０．５２ｇ）を用いて、上記の中間体ＩＩに
ついて記載された手順に従って、０．３８ｇの中間体ＩＩＩが白色固体で得られた。ＬＣ
／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ１．３１分。

中間体ＩＩおよびＩＩＩの絶対配置の決定
実施例２ｄ２の絶対配置をＸ線結晶構造解析によって決定し、中間体ＩＩおよびＩＩＩ
、そしてそれによりこれらの誘導体の立体化学の明白な決定を可能にした。

ＭＤＯ−カテコールアミンの調製のための一般手順

カテコールアミン臭化水素酸塩を塩基の存在下でＣＨ_２ＢｒＣｌまたは同様の試薬によ
って処理し、メチレン−ジ−オキシ（ＭＤＯ）カテコールアミンが得られた［この変化に
ついての一般的な参考文献としては、例えば、非特許文献１６、非特許文献１７が参照さ
れ、カテコールアミンについての参考文献としては、非特許文献１８、非特許文献１９が
参照される］。

カテコールアミンのジアシルカテコールアミンへの転化のための一般手順

カテコールアミン臭化水素酸塩は、溶媒としてＴＦＡを用いて塩化アシルで処理される
。粗ジアシルカテコールアミンは、酸化アルミニウムクロマトグラフィによって精製され
る［この変化についての参考文献としては、例えば、Ｗｉｋｓｔｒｏｅｍ、Ｄｉｊｋｓｔ
ｒａ、Ｃｒｅｍｅｒｓ、Ａｎｄｒｅｎ、Ｍａｒｃｈａｉｓ、Ｊｕｒｖａの特許文献２、新
しいアポルフィンエステルおよび治療におけるその使用が参照される］。

化合物１２〜１７の調製

ラセミ体５，６−ジメトキシ−１−メチル−１，３，３ａ，４−テトラヒドロ−ベンゾ［
ｆ］インドール−２−オン（化合物１２）

マイクロ波反応バイアル内のトルエン（７ｍＬ）中の中間体Ｉ（８３０ｍｇ）の攪拌溶
液に、メチルアミン（０．７５ｍＬ、ＥｔＯＨ中８Ｍ）の溶液を添加し、ＡｃＯＨ（０．
３４ｍＬ）を添加した。反応器を密封し、マイクロ波照射下において混合物を１２０℃で
１５分間加熱した。溶液を真空で濃縮し、残渣を真空で乾燥させた。粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。収量：油として２１０
ｍｇの化合物１２。

５，６−ジメトキシ−１−メチル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｆ］インドールのラセミ体トランス−およびシス−異性体（化合物１３および１
４）

０℃においてＬＡＨ（３．９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の攪拌溶液に、ＡｌＣｌ_３（１７４
ｍｇ）を添加した。混合物を室温まで温めてから、再度０℃に冷却した。この混合物に、
ＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解した化合物１２（２００ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１時
間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、次にウェットなＮａ_２ＳＯ_４の添加により反応を停
止させた。無機塩をろ過して除去し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を９９％ＥｔＯＨ中に
溶解させ、ＮａＢＨ_４（１４６ｍｇ）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。２ＭのＨＣ
ｌ水（３ｍＬ）の添加によって反応混合物を反応停止させた。真空濃縮によって揮発性物
質のほとんどを除去し、残渣をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を追加の希ＨＣｌで抽出した
。合わせた希ＨＣｌ層を９ＭのＮａＯＨによって塩基性化し、次にＥｔ_２Ｏで抽出した。
有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗混合物をシリカ
ゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：油として４ｍ
ｇの化合物１３（遅く溶出する異性体）、および油として３２ｍｇの化合物１４（速く溶
出する異性体）。

ラセミ体５，６−ジメトキシ−１−ｎ−プロピル−１，３，３ａ，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｆ］インドール−２−オン（化合物１５）

メチルアミンの代わりにｎ−プロピルアミンを用いて、化合物１２について記載した手
順に従って中間体Ｉ（１．３９ｇ）から調製。化合物１５の収量：固体として０．６９ｇ
。

５，６−ジメトキシ−１−ｎ−プロピル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドールのラセミ体トランス−およびシス−異性体（化合物１６お
よび１７）

化合物１２の代わりに化合物１５（４００ｍｇ）から、化合物１３および１４と同様に
して化合物１６および１７を調製した。粗生成混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｍ
ｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：油として５５ｍｇの化合物１６（遅く溶
出する異性体）、および油として４０ｍｇの化合物１７（速く溶出する異性体）。

化合物２５の調製

５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イルメチ
ル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（化合物１９）
その合成が文献に記載される［例えば、非特許文献２０を参照］５−クロロメチル−ベ
ンゾ［１，３］ジオキソール（１２．７ｇ、化合物１８）は、フラスコ内でビスピナコラ
ト−ジボロン（１８．９ｇ）、リン酸カリウム（４７．４ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）
（０．１７ｇ）、およびトリフェニルホスフィン（０．５９ｇ）と混合される。１，４−
ジオキサン（１００ｍＬ）が添加され、混合物は一晩加熱還流される。粗混合物をろ過し
、ろ過ケーキを少量のＥｔＯＡｃで洗浄する。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ_３水でおよび飽和Ｎ
ａＣｌ水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮する。残渣をＤＣＭ中に溶解
させ、シリカゲルによりろ過して、化合物１９を油で得る（１４．４ｇ）。

２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ニコチン酸エチルエステル（化合
物２０）
化合物１９（３１ｇ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、エチル２−ク
ロロ−ニコチナート（１１．６ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（３．１ｇ）、酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）（０．９ｇ）、およびリン酸カリウム（５１ｇ）を添加した。得られた混
合物を８０℃に一晩加熱した。次に、追加のエチル２−クロロ−ニコチナート（１１．６
ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃に約２４時間加熱した。粗混合物を室温まで冷却し、
無機固体をろ過して除去した。ろ液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ水の間で分配させ
た。有機層を１ＭのＨＣｌ水で抽出した。水層を２５％のＮＨ_３水により塩基性化し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋でない化合物
２０（４．５ｇ）が油で得られた。

２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（化合物２１）
化合物２０（１．０ｇ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、室温で一晩、ＰｔＯ_２上
で水素化（１バール）した。セライトを用いて触媒をろ過して除去し、ろ液を真空で濃縮
した。残渣を２ＭのＮａＯＨ水およびＤＣＭの間で配分した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４
）させ、真空で濃縮して、化合物２１（０．８５ｇ）が油で得られた。

２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−プロピオニル−ピペリジン−
３−カルボン酸エチルエステル（化合物２２）
化合物２１（０．８４ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させてから、ＤＩＰＥＡ（１
．０ｍＬ）および塩化プロピオニル（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１．５時
間攪拌してから、数滴の３７％ＨＣｌ水および水の添加によって反応を停止させた。粗混
合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水の間で分配させた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）
させ、真空で濃縮して、化合物２２（０．９７ｇ）を得た。

２−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−プロピオニ
ル−ピペリジン−３−カルボン酸（化合物２４）
化合物２２（０．８７ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、２ＭのＮａＯＨ水（１０
ｍＬ）によって６０℃で一晩処理した。２−メチル−ＴＨＦを用いて粗混合物を抽出した
。有機層を１Ｍのクエン酸水と共に攪拌してから、２−メチルＴＨＦで抽出し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、化合物２３が固体で得られた。この物質をＤＭＦ（１
０ｍＬ）中に溶解させ、ＮＢＳ（０．４４ｇ）によって室温で２時間処理した。粗混合物
をＭＴＢＥで希釈し、１ＭのＨＣｌ水で２回洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ
、真空で濃縮して、化合物２４（０．６７ｇ）が固体で得られた。

５−ブロモ−７−プロピオニル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ
−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン−１１−オン（化合物
２５）
化合物２４（０．５６ｇ）をＴＦＡＡ（６ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添
加した。混合物を８０℃で５時間攪拌した。氷／２７％ＮａＯＨ水により反応を停止させ
、生成物を２−メチル−ＴＨＦ中に抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、化合物２５（０．３４ｇ）が得られた。

本発明の化合物の調製
本明細書において開示される本発明は、さらに、以下の非限定的な実施例によって説明
される。

１ｂ１ ラセミ体ｔｒａｎｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオールトリフルオロアセテート

化合物１３（４ｍｇ）を４８％ＨＢｒ（１ｍＬ）中に懸濁させ、密封したマイクロ波反
応バイアル内で、マイクロ波照射下で１５５℃に０．５時間加熱した。粗混合物を真空で
濃縮し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。収量：白色固体として６ｍｇ。ＬＣ／
ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．５２分、ＥＬＳＤ９４．１％、ＵＶ８２．９％。ＭＨ^＋：２
２０．３。

１ｂ２ ラセミ体シス−１−メチル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオールトリフルオロアセテート

化合物１４（３２ｍｇ）を４８％ＨＢｒ（１．５ｍＬ）中に懸濁させ、密封したマイク
ロ波反応バイアル内で、マイクロ波照射下で１５５℃に０．５時間加熱した。粗混合物を
真空で濃縮し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。収量：白色固体として２３ｍｇ
。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．５２分、ＥＬＳＤ９３．５％、ＵＶ９２．７％。Ｍ
Ｈ^＋：２２０．２。

１ｄ１ ラセミ体ｔｒａｎｓ−１−ｎ−プロピル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオールトリフルオロアセテート

化合物１６（５５ｍｇ）を４８％ＨＢｒ（２ｍＬ）中に懸濁させ、密封したマイクロ波
反応バイアル内で、マイクロ波照射下で１５５℃に０．５時間加熱した。粗混合物を真空
で濃縮し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。収量：白色固体として３０ｍｇ。Ｌ
Ｃ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．６９分、ＥＬＳＤ９９．７％、ＵＶ９７．９％。ＭＨ^＋
：２４８．２。

１ｄ２ ラセミ体シス−１−ｎ−プロピル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオールトリフルオロアセテート

化合物１７（４０ｍｇ）を４８％ＨＢｒ（２ｍＬ）中に懸濁させ、密封したマイクロ波
反応バイアル内で、マイクロ波照射下で１５５℃に０．５時間加熱した。粗混合物を真空
で濃縮し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。収量：白色固体として８ｍｇ。ＬＣ
／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．６９分、ＥＬＳＤ９９．１％、ＵＶ９７．８％。ＭＨ^＋：
２４８．３。

２ａ１ （４ａＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩

中間体ＩＩ（１９ｍｇ）をマイクロ波反応バイアルに入れ、４８％ＨＢｒを添加した。
中隔によってバイアルを密封し、マイクロ波照射下で混合物を１６０℃で０．５時間攪拌
した。粗混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。実施例２ａ１
の収量：白色固体として１２．６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１７）：ＲＴ１．４８分、ＥＬ
ＳＤ９５．９％、ＵＶ８７．１％。ＭＨ^＋：２２０．１。

２ａ２ （４ａＳ，１０ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩

中間体ＩＩＩ（１６ｍｇ）をマイクロ波反応バイアルに入れ、４８％ＨＢｒ（１ｍＬ）
を添加した。反応器を密封し、マイクロ波照射下で混合物を１７０℃で１時間攪拌した。
沈殿した生成物をろ過して除去し、真空で乾燥させた。実施例２ａ２の収量：固体として
１１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１７）：ＲＴ１．２７分、ＥＬＳＤ８８％、ＵＶ７５．１％
、ＭＨ^＋：２２０．１。

２ｂ１ （４ａＲ，１０ａＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩

化合物１１Ａ（３×２７０ｍｇ）を３本のマイクロ波バイアルに添加した後、乾燥ＴＨ
Ｆ（７．７５ｍＬ）およびＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．３ｍＬ）を添加した。バイア
ルを密封し、９０℃に１５分加熱した。３つの粗混合物を氷／水（３０ｍＬ）中に注ぎ、
中間体をＥｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯ
Ｈ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた中間体を４８％ＨＢｒ（４ｍＬ）中に懸濁
させ、マイクロ波条件下で０．５時間、１５０℃で処理した。沈殿した物質を単離し、マ
イクロ波条件下８５℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と共に攪拌し、ろ過して、生成物を提供し
た。実施例２ｂ１の収量：固体として２８９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．５
４分、ＥＬＳＤ９８．２％、ＵＶ９３．８％、ＭＨ^＋：２３４．１。

２ｂ２ （４ａＳ，１０ａＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩

化合物１１Ｂ（１７４ｍｇ）から出発して、実施例２ｂ１について記載した手順に従っ
た。実施例２ｂ２の収量：固体として１２１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１７）：ＲＴ１．３
５分、ＥＬＳＤ９９．４％、ＵＶ１００％、ＭＨ^＋：２３４．０。

２ｃ１ （４ａＲ，１０ａＲ）−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩

マイクロ波反応バイアル内で、ＡｃＣｌ（０．１３ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．３４ｇ）
を、室温でＴＨＦ（４．４ｍＬ）中の中間体ＩＩＩ（０．１９ｇ）の懸濁液に添加した。
バイアルを密封し、マイクロ波照射下において混合物を１１０℃で５分間攪拌した。反応
混合物を氷／水浴上で冷却し、ＬＡＨ（２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を液滴で添加した。マイ
クロ波照射下で、得られた透明な溶液を８０℃で１０分間攪拌し、次に、氷−水（２０ｍ
Ｌ）中に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗中間体をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｍ
ｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_３Ｎ）によって精製し、７８ｍｇの油が得られた。この物質を
マイクロ波反応バイアルに入れ、４８％ＨＢｒ（２ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し
、マイクロ波照射下において混合物を１５０℃で０．５時間攪拌した。反応容器を室温ま
で冷却し、茶色の固体が沈殿した。マイクロ波反応バイアル内で、粗生成物をＥｔＯＨ（
１ｍＬ）中に懸濁させた。反応器を密封し、マイクロ波照射下において混合物を９０℃で
５分間攪拌した。バイアルを４℃で一晩保管し、沈殿した物質をろ過により単離し、真空
で乾燥した。実施例２ｃ１の収量：固体として５１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ
０．５６分、ＥＬＳＤ９８．６％、ＵＶ９７．６％、ＭＨ^＋：２４８．２。

２ｃ２ （４ａＳ，１０ａＳ）−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩

エナンチオマー出発物質の中間体ＩＩＩ（２８４ｍｇ）を用いて、実施例２ｃ１につい
て記載した手順に従った。実施例２ｃ２の収量：固体として１２２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方
法１４）：ＲＴ０．５６分、ＥＬＳＤ９８．９％、ＵＶ９７．４％、ＭＨ^＋：２４７．１
。

２ｄ１ （４ａＲ，１０ａＲ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，
１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩

化合物１１Ａ（０．５ｇ）を９９％ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ中２Ｍ
のＨＣｌ（４ｍＬ）によって室温で一晩処理した。粗混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔ
ＯＡｃおよび１０％のＮａＯＨ水（５ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出
し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。残渣を
９９％ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、プロピオンアルデヒド（０．５２ｍＬ）、Ｎａ
ＣＮＢＨ_３（０．４５ｇ）、およびＡｃＯＨ（３滴）によって室温で一晩処理した。粗混
合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水（１２．５ｍＬ）、水（１２．５ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（
２×２５ｍＬ）の間で配分した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）さ
せ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によ
って精製した。マイクロ波条件下において、得られた中間体を４８％ＨＢｒ（３ｍＬ）に
よって１５０℃で１時間処理してから、粗混合物を４℃で一晩保管した。沈殿した物質を
ろ過によって単離し、真空で乾燥させた。実施例２ｄ１の収量：固体として１０３ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．７７分、ＥＬＳＤ９９．１％、ＵＶ９５．３％、ＭＨ
^＋：２６２．３。

２ｄ２ （４ａＳ，１０ａＳ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，
１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩

化合物１１Ｂ（０．５ｇ）から出発して、実施例２ｄ１について記載した手順に従った
。実施例２ｄ２の収量：固体として７０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．７０分
、ＥＬＳＤ９９．０％、ＵＶ９４．１％、ＭＨ^＋：２６２．１。

実施例２ｄ２の少量のサンプルをＭｅＯＨ中に溶解させ、室温で２ヶ月かけてゆっくり
結晶化させた。形成した白色結晶を捕集し、Ｘ線分析（図２を参照）を受けさせた。

２ｅ１ （４ａＲ，１０ａＲ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４，４
ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオールトリフ
ルオロアセテート

Ｅｔ_３Ｎ（０．０５ｍＬ）および塩化メトキシアセチル（４滴）を、マイクロ波反応バ
イアル内において室温でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体ＩＩ（２８ｍｇ）の懸濁液に添
加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射下において混合物を１１０℃で５分間攪拌し
た。反応混合物を室温に冷却し、ＬＡＨ（０．２５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を液滴で添加し
た。粗混合物を室温で一晩保管し、次に、水（２ｍＬ）中に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（２×５ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃ／Ｅｔ_３Ｎ）によって精製し、１１ｍｇの油が得られた。この物質をマイクロ波反応バ
イアル内に入れ、４８％ＨＢｒ（０．５ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ
波照射下において混合物を１５０℃で０．５時間攪拌した。粗混合物を真空で濃縮し、残
渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。実施例２ｅ１の収量：油として３．４ｍｇ。ＬＣ
／ＭＳ（方法３１４）：ＲＴ０．４５分、ＥＬＳＤ９９％、２５４ｎｍにおいて非常に弱
いＵＶシグナル、ＭＨ^＋：２６３．８。

２ｆ１ （４ａＲ，１０ａＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩

Ｋ_２ＣＯ_３（０．１７ｇ）および臭化アリル（０．０９ｍＬ）を、室温でＤＭＦ（７ｍ
Ｌ）中の中間体ＩＩ（０．２０ｇ）の攪拌溶液に添加した。懸濁液を室温で１時間攪拌し
、次に、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗中間
体をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_３Ｎ）によって精製した
。収量：透明な油として１５６ｍｇ。この物質をＤＣＭ（３．５ｍＬ）中に溶解させ、Ｂ
Ｂｒ_３（０．９ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を−７８℃において液滴で添加した。反応混合物を
室温で１時間攪拌し、次に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによって−
７８℃で反応を停止させた。反応混合物を室温で５分間攪拌してから、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍ
Ｌ）を添加した。反応フラスコを４℃で１時間保管し、沈殿した生成物をろ過によって単
離し、真空で乾燥した。実施例２ｆ１の収量：白色固体として５０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方
法２５）：ＲＴ０．７２分、ＥＬＳＤ９９．７％、ＵＶ１００％、ＭＨ^＋：２６０．３。

２ｇ１ （４ａＲ，１０ａＲ）−１−プロパ−２−イニル−１，２，３，４，４ａ，５，
１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール

Ｋ_２ＣＯ_３（１０５ｍｇ）および塩化プロパルギル（４５ｍｇ）を、室温でＤＭＦ（５
ｍＬ）中の中間体ＩＩ（１４２ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。懸濁液を室温で一晩攪拌し
、次に、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗中間体を
シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_３Ｎ）によって精製して、透
明な油を得た。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＢＢｒ_３（０．８ｍＬ、ＤＣ
Ｍ中１Ｍ）を−７８℃において液滴で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に
、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）をゆっくりと添加することによって−７８℃で反応を停止させ
た。反応混合物を室温で１０分間攪拌してから、真空で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／
Ｅｔ_２Ｏからの沈殿によって精製した。実施例２ｇ１の収量：白色固体として２５ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．６９分、ＥＬＳＤ９９．３％、ＵＶ１００％、ＭＨ^＋
：２５８．３。

２ｈ１ （４ａＲ，１０ａＲ）−１−シクロ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１
０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩

（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．０５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（
２．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の中間体ＩＩ（２５０ｍｇ）、ＮａＣＮＢ
Ｈ_３（２７６ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。バイアルを中隔によって閉鎖し、混合物を７
５℃で１２時間攪拌した。粗混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗生成物をＥｔＯ
Ａｃ中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、油が
得られた。ＥｔＯＡｃ中に溶解させて０．５％ＨＣｌで抽出することによってこの物質を
さらに精製した。水層を塩基性化し、次に、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。残渣を４８％ＨＢｒ（１．
５ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波照射下で、密封したマイクロ波反応バイアル内におい
て１５０℃で４５分間加熱した。沈殿した物質をろ過によって単離し、真空で乾燥させた
。実施例２ｈ１の収量：オフホワイトの固体として９１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０２）
：ＲＴ０．６０分、ＥＬＳＤ９９．２％、ＵＶ９６．５％、ＭＨ^＋：２６０．０。

２ｉ１ （４ａＲ，１０ａＲ）−１−シクロ−ブチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０
，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩

中間体ＩＩ（２５０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン中に溶解させ、ＮａＣＮＢＨ_３（
２８０ｍｇ）およびシクロブタノン（０．３２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌
した。次に、追加のＮａＣＮＢＨ_３（６０ｍｇ）を添加し、混合物を週末にかけて室温で
攪拌した。反応を水で停止させた。水層を１，２−ジクロロエタンで抽出し、合わせた有
機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ）によって精製して、油（１６０ｍｇ
）が得られた。１２２ｍｇのこの物質を４８％ＨＢｒ（３ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ
波照射下、密封バイアル内で１５０℃に１５分間加熱した。沈殿した物質をろ過によって
捕集し、真空で乾燥させた。残渣に分取ＬＣ／ＭＳ精製を受けさせた。実施例２ｉ１の収
量：固体として１３．３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０２）：ＲＴ０．７３分、ＥＬＳＤ１
００％、ＵＶ７６．４％、ＭＨ^＋：２７４．０。

３ａ１ （６ａＲ，１０ａＲ）−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒ
ドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン塩酸塩

中間体ＩＩ（５６７ｍｇ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の臭化ベンジル（０．３６ｍ
Ｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４７２ｍｇ）によって０．７５時間処理した。粗混合物を水（２
０ｍＬ）中に注ぎ、中間体をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽
出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、白色固体（２３４ｍｇ）が得
られた。マイクロ波条件下で、２２０ｍｇのこの物質を４８％ＨＢｒ（６．５ｍＬ）によ
って１６０℃で０．５時間処理した。沈殿した中間体をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、
白色固体（１８０ｍｇ）が得られた。１６０ｍｇのこの物質を、マイクロ波条件下で、Ｄ
ＭＦ（２ｍＬ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（３２６ｍｇ）、ＣＨ_２ＢｒＣｌ（４９ｍｉｃｒｏＬ）
によって１１０℃で０．５時間処理した。追加のＣｓ_２ＣＯ_３（３００ｍｇ）およびＣＨ
_２ＢｒＣｌ（１６０ｍｉｃｒｏＬ）を添加し、マイクロ波条件下で混合物を１２０℃に０
．５時間加熱した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（２×２０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、固体（９４ｍｇ）が得られた。この物
質を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（約５０ｍｇ）、５滴の３７％ＨＣｌ、
および水素ガス（３バール）によって２時間処理した。触媒をろ過して除去し、ろ液を真
空で濃縮した。得られた固体を真空で乾燥させて、実施例３ａ１が白色固体（７９ｍｇ）
で得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ｒｔ０．９０分、ＥＬＳＤ９９．８％、ＵＶ９５
．６％．ＭＨ^＋：２３２．１。

３ｂ１ （６ａＲ，１０ａＲ）−７−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１
１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザシクロペンタ［ａ］アントラセン

実施例２ｂ１（７００ｍｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．７ｇ）、ＣＨ_２ＢｒＣｌ（０．２２
ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）をマイクロ波照射下において、密封マイクロ波反応バイア
ル内で１１０℃に０．５時間加熱した。シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のプラグを通過
させることによって、粗混合物を精製した。実施例３ｂ１の収量：固体として７ｍｇ。Ｌ
Ｃ／ＭＳ（方法２３ＳＵＮ）：ＲＴ０．６２分。ＥＬＳＤ９９．０％。ＵＶ８０．７％。
ＭＨ^＋：２４６．３。

３ｃ１ （６ａＲ，１０ａＲ）−７−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１
１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン塩酸
塩

実施例２ｃ１（４７５ｍｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２ｇ）、ＣＨ_２ＢｒＣｌ（０．１５
ｍＬ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）をマイクロ波照射下において、密封マイクロ波反応バイ
アル内で１１０℃に０．５時間加熱した。シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のプラグを通
過させることによって、粗混合物を精製した。単離した物質をＭｅＯＨ中に溶解させ、Ｅ
ｔ_２Ｏ中の２ＭのＨＣｌを添加した後、Ｅｔ_２Ｏを添加した。沈殿した生成物をろ過によ
って単離し、真空で乾燥させた。実施例３ｃ１の収量：固体として１５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ
（方法２３）。ＲＴ０．８７分。ＥＬＳＤ９４．８％。ＵＶ９０．９％。ＭＨ^＋：２６０
．０。

３ｄ１（６ａＲ，１０ａＲ）−７−ｎ−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ
，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン
塩酸塩

実施例２ｄ１（７．８０ｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１８．６ｇ）、ＣＨ_２ＢｒＣｌ（２．２
ｍＬ）、およびＤＭＦ（１８０ｍＬ）をアルゴン雰囲気中で１００℃に１時間加熱した。
粗反応混合物を分離漏斗に添加し、氷／水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を
Ｅｔ_２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｅｔ
ＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、淡赤色の固体が得られ、これをＭｅＯＨ（２５ｍ
Ｌ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌおよびＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ
）の添加によって塩酸塩として沈殿させた。沈殿した生成物をろ過によって単離し、真空
で乾燥させた。実施例３ｄ１の収量：５．１ｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１１１）：ＲＴ０．７
０分。ＥＬＳＤ１００％。ＵＶ９７．０％。ＭＨ^＋：２７４．０。

４ａ１ 酢酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−アセトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０
，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステルトリフルオロアセテ
ート

ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中の実施例２ａ１（９０ｍｇ）の攪拌懸濁液
にＡｃＣｌを添加した。溶液を室温で２．５時間攪拌してから、真空で濃縮した。残渣に
分取ＬＣ／ＭＳ精製を受けさせた。実施例４ａ１を含有するフラクションを貯蔵し、真空
で濃縮することによってアセトニトリルを除去した。残留水溶液を真空で凍結乾燥させた
。実施例４ａ１の収量：白色固体として４９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ１．３
３分、ＥＬＳＤ９９．５％、ＵＶ９８．７％。ＭＨ^＋：３０４．０。

４ａ２ 酢酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−アセトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０
，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステルトリフルオロアセテ
ート

実施例２ａ２（３０ｍｇ）から出発して、実施例４ａ１について記載した手順に従った
。実施例４ａ２の収量：白色固体として２１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ１．３
３分、ＥＬＳＤ９９．５％、ＵＶ９８．５。ＭＨ^＋：３０４．０。

４ｂ１ ２，２−ジメチル−プロピオン酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−（２，２−ジメチ
ル−プロピオニルオキシ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５、１０，１０ａ−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステルトリフルオロアセテート

ＰｉｖＣｌ（０．０６４ｍＬ）を、０℃でＴＦＡ（０．７ｍＬ）中の実施例２ｂ１（４
１ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。溶液を０℃で５分間攪拌してから、追加のＰｉｖＣｌ（
０．１２８ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌してから、真空で濃縮し、残渣に
分取ＬＣ／ＭＳ精製を受けさせた。実施例４ｂ１を含有するフラクションを貯蔵し、真空
で濃縮することによってアセトニトリルを除去し、水性残渣を真空で凍結乾燥させて、生
成物を得た。実施例４ｂ１の収量：白色固体として７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：Ｒ
Ｔ２．２７分、ＥＬＳＤ９９．６％、ＵＶ７７．６％。ＭＨ^＋：４０１．２。

４ｂ２ 酢酸（４ａＳ，１０ａＳ）−６−アセトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４
ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イルエステルトリフ
ルオロアセテート

実施例２ｂ２（１８ｍｇ）を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中のＡｃＣｌ（５６ｍｉｃｒｏ−
Ｌ）によって室温で約１時間処理した。粗混合物を真空で濃縮した。残渣を分取ＬＣ／Ｍ
Ｓによって精製した。実施例４ｂ２を含有するフラクションを貯蔵し、真空で濃縮するこ
とによってアセトニトリルを除去し、水性残渣を真空で凍結乾燥させて生成物を得た。実
施例４ｂ２の収量：白色固体として６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ１．３３分、
ＥＬＳＤ９９．８％、ＵＶ９３．７％。ＭＨ^＋：３１８．０。

４ｃ２ 酢酸（４ａＳ，１０ａＳ）−６−アセトキシ−１−エチル−１，２，３，４，４
ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イルエステルトリフ
ルオロアセテート

実施例２ｃ２（３２ｍｇ）から実施例４ｂ１のように調製した。実施例４ｃ２の収量：
固体として７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ１．４１分、ＥＬＳＤ９８．６％、Ｕ
Ｖ５３．２％。ＭＨ^＋：３３２．２。

４ｄ１ ２，２−ジメチル−プロピオン酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−（２，２−ジメチ
ル−プロピオニルオキシ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５、１０，１０
ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステルトリフルオロアセテート

実施例２ｄ１（４４ｍｇ）から出発して、実施例４ｂ１と同様の方法で実施例４ｄ１を
調製した。実施例４ｄ１の収量：白色固体として１４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：Ｒ
Ｔ２．４５分、ＥＬＳＤ９７．７％、ＵＶ８３．９％。ＭＨ^＋：４３０．２。

５ｄ１ ラセミ体シス−７−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オ
クタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン

化合物２５（０．３４ｇ、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解）を、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中
のＬＡＨ（０．３ｇ）の懸濁液に添加した。混合物を４０分間攪拌してから、氷／水によ
って反応を停止させ、２７％ＮａＯＨ水によって塩基性化した。生成物を２−メチル−Ｔ
ＨＦ中に抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真
空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、数ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃ、３７％
のＨＣｌ水（１０滴）、および水素ガス（３バール）によって５０℃で約１時間、さらに
室温（１バールの水素圧）で一晩処理した。翌朝、数ｍｇの追加の５％Ｐｄ／Ｃを添加し
、混合物を５０℃で一晩水素化（３バール）した（この手順は、合計４日間にわたって数
回繰り返した）。触媒をろ過して除去し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を２ＭのＮａＯＨ
水およびＤＣＭの間で分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ_４）させ、Ｅｔ_２Ｏ中２ＭのＨＣｌで希釈し、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶
解させ、Ｅｔ_２Ｏ中の２ＭのＨＣｌによって０℃で処理した。沈殿した生成物をろ過によ
って単離した。実施例５ｄ１の収量：白色固体として５３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１１１
）：ＲＴ０．７１分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ６１％。ＭＨ^＋：２７４．１。

略語および使用される化学物質の一覧
以下の略語が使用される。この段落は、使用される化学物質もこれらの商業的供給源と
共に概説する（標準溶媒については含まれない）。

ＡｃＣｌ＝塩化アセチル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２３，９５７−７）。ＡＣｈ＝ア
セチルコリン。ＡｃＯＨ＝酢酸。ＡＤ＝アルツハイマー病。ＡＤＭＥ＝吸収−分布−代謝
−排泄。臭化アリル（例えば、Ｆｌｕｋａ ０５８７０）ＡｌＣｌ_３＝塩化アルミニウム
（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２９，４７１−３）。α_Ｄ＝比旋光度。ＢＢｒ_３＝三臭化ホ
ウ素（ＤＣＭ溶液として使用される、Ａｌｄｒｉｃｈ １７，８９３−４）。Ｂｏｃ_２Ｏ
＝Ｂｏｃ無水物／二炭酸ジ−ｔ−ブチル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ １９，９１３−３）
。塩水＝飽和塩化ナトリウム水溶液。ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン。（ｓ−ブチル）リチ
ウム（シクロ−ヘキサン溶液として使用される、例えばＡｌｄｒｉｃｈ １９，５５９−
６）。ｃＡＭＰ＝環状アデノシン一リン酸。セライト＝ろ過助剤。ＣＨ_２ＢｒＣｌ＝ブロ
モクロロメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ １３，５２６−７）。ＣＨ_３Ｉ＝ヨウ化メチル／ヨー
ドメタン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２８，９５６−６）。ＣＨＯ細胞＝チャイニーズハ
ムスター卵巣細胞。ＣｌＡｃＣｌ＝塩化クロロアセチル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ １０
，４４９−３）。Ｃｓ_２ＣＯ_３＝炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ ４４１９０２）。Ｃｕ
Ｉ＝ヨウ化銅（Ｉ）（Ａｌｄｒｉｃｈ ２１５５５４）。シクロブタノン（例えば、Ａｌ
ｄｒｉｃｈ Ｃ９，６００−１）。シクロ−プロピル臭化メチル／（ブロモメチル）−シ
クロ−プロパン（Ａｌｄｒｉｃｈ ２４，２４０−３）。ＤＡ＝ドーパミン。Ｄ１＝ドー
パミンＤ１受容体。Ｄ２＝ドーパミンＤ２受容体。Ｄ３＝ドーパミンＤ３受容体。Ｄ４＝
ドーパミンＤ４受容体。Ｄ５＝ドーパミンＤ５受容体。ＤＣＭ＝ジクロロメタン／塩化メ
チレン。１，６−ジブロモ−２−ナフトール（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｄ４，１８０−
５）。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。Ｌ−ＤＯＰＡ
＝（レボ）−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン。ＤＯＰＡＣ＝３，４−ジヒドロキ
シフェニル酢酸（ＤＡ代謝産物）。ＥＣ_５０＝問題となる化合物のベースラインと最大応
答との中間の応答を誘発するために必要とされる濃度。ＥＬＳＤ＝蒸発光散乱検出。Ｅｔ
_３Ｎ＝トリエチルアミン。Ｅｔ_２ＮＨ＝ジエチルアミン。ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル。２−
クロロ−ニコチン酸エチル（例えば、ＡＢＣＲ ＡＶ２０３５９）。９９％ＥｔＯＨ＝無
水エタノール。臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ_２Ｏ中の３Ｍ溶液として使用される、Ａｌ
ｄｒｉｃｈ １８，９８７−１）。Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル。［（１−エトキシシク
ロプロピル）−オキシ］トリメチルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ ３３２７３９）。エチレン
グリコール＝１，２−エタンジオール。３５％Ｈ_２Ｏ_２＝３５％の過酸化水素水溶液（例
えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ３４，９８８−７）。ＦＬＩＰＲ＝蛍光イメージングプレートリ
ーダー。ＦＳＢ＝ウシ胎児血清。ｈ＝時間。４８％ＨＢｒ＝４８％の臭化水素水溶液。１
８％／３７％ＨＣｌ＝１８％／３７％の塩化水素水溶液。１ＭのＨＣｌ／２ＭのＨＣｌ＝
１Ｍ／２Ｍの塩化水素水溶液（特に言及しない限りは２ＭのＥｔ_２Ｏ溶液として、市販さ
れている、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ４５，５１８−０）。ＨＭＰＡ＝ヘキサメチル亜リ
ン酸トリアミド。ＨＶＡ＝ホモバニリン酸（ＤＡ代謝産物）。ｉ＝イソ。ＩＢＭＸ＝３−
ｉ−ブチル−１−メチルキサンチン。ｉ．ｄ．＝内径。１−ヨードプロパン（例えば、Ａ
ｌｄｒｉｃｈ １７，１８８−３）。Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃ
ｈ ２０，９６１−９）。ＫＭｎＯ_４＝過マンガン酸カリウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ
３９，９１２−４）。ＫＯ＝ノックアウト。ＬＤＡ＝リチウムジ−ｉ−プロピルアミド
（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液として使用、Ｆｌｕｋａ ６２４９１）。ＬＣ
／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィ／質量分析計。ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウ
ム（１ＭのＴＨＦ溶液として使用、Ａｌｄｒｉｃｈ ２１，２７７−６）。ＬｉＣｌ＝塩
化リチウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ３１，０４６−８）。Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ
＝トリ−ｓ−ブチルホウ水素化リチウム（１ＭのＴＨＦ溶液として使用、Ａｌｄｒｉｃｈ
１７，８４９−７）。ＭＤＯ＝メチレン−ジ−オキシ。ＭＥＤ＝最小有効用量。ＭＥＤ
_{Ｎｅｍｏｎａｐｒｉｄｅ}＝ネモナプリドの存在下での最小有効用量。ＭｅＯＨ＝メタノー
ル。塩化メトキシアセチル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｍ９６５−３）。ｍｉｎ＝分。Ｍ
ＢＤ＝微細脳機能障害。２−メチル−ＴＨＦ（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ４１，４２４−
７）。ＭＰＴＰ＝１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン。
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル。ｎ＝ノルマル。ＮａＣＮＢＨ_３＝シアノホウ水素
化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ １５，６１５−９）。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３＝重亜硫酸ナトリ
ウム（３８〜４０％の水溶液として使用、例えば、Ｒｉｅｄｅｌ １３４３８）。ＮａＨ
＝水素化ナトリウム（６０％の分散液として使用、Ａｌｄｒｉｃｈ ４５，２９１−２）
。ＮａＩＯ_４＝過ヨウ素酸ナトリウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ３１，１４４−８）。
１Ｍ／９ＭのＮａＯＨ＝１Ｍ／９Ｍの水酸化ナトリウム水溶液。ＮａＯＭｅ＝ナトリウム
メトキシド（約５Ｍのメタノール溶液として使用、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ １５，６２
５−６）。ＮＰＡ＝Ｎ−ｎ−プロピルアポモルフィン。６−ＯＨＤＡ＝６−ヒドロキシド
ーパミン。ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水（０．１５Ｍの塩化ナトリウムを有する０．０２Ｍ
のリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨは７．４に調整）。ＰＤ＝パーキンソン病。ＰＦＣ＝前
前頭皮質。Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム−オン−チャコール（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２０，
５６９−９）。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ ０
１０５１６）。ピペロニルアルコール（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｐ４，９４０−６）。
ＰＫ＝薬物動態。ＰＬＭＤ＝周期性四肢運動障害。塩化プロパルギル（例えば、Ａｌｄｒ
ｉｃｈ １４，３９９−５）。プロピオンアルデヒド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ５８，
８１２−４）。ＰＴＳＡ＝パラ−トルエンスルホン酸水和物（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ
４０，２８８−５）。ＰｉｖＣｌ＝塩化ピバロイル／塩化トリメチルアセチル（例えば、
Ａｌｄｒｉｃｈ Ｔ７，２６０−５）。ＲＬＳ＝下肢静止不能症候群。ｒｔ＝室温。ＲＴ
＝保持時間。ｓ＝第２級。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３＝飽和炭酸水素ナトリウム水溶液。ｓａ
ｔ．ＮＨ_４Ｃｌ＝飽和塩化アンモニウム水溶液。ＳＣ＝皮下。ＳＦＣ＝超臨界フラッシュ
クロマトグラフィー。ナトリウム金属（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２８，２０５−７）。
ｔ＝第３級。ＴＢＡＩ＝テトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃ
ｈ １４，０７７−５）。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水
物。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン（４オングストロームのモレキュラーシーブ上で乾燥）
。ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ。ＣＨ（ＯＣＨ_３）_３＝オルトギ酸トリメチル（例えば
、Ａｌｄｒｉｃｈ ３０，５４７−２）。ＵＶ＝紫外線純度（特に言及されない限り、２
５４ｎｍにおける）。

薬理学的試験
Ｄ１ ｃＡＭＰアッセイ
ヒト組換えＤ１受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞においてＤ１受容体仲介のｃＡＭ
Ｐ形成を刺激または阻害するための化合物の能力は、以下のように測定した。実験の３日
前に細胞を１１０００細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに播種した。実験の当日
、予熱したＧ緩衝液（ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）中に１ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．９ｍＭ
のＣａＣｌ_２、１ｍＭのＩＢＭＸ（３−ｉ−ブチル−１−メチルキサンチン））中で細胞
を１回洗浄し、Ｇ緩衝液中に希釈した３０ｎＭのＡ６８９３０および試験化合物の混合物
（アンタゴニズム）またはＧ緩衝液中に希釈した試験化合物（アゴニズム）を１００ｍｉ
ｃｒｏ−Ｌ添加することによってアッセイを開始した。

細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、１００ｍｉｃｒｏ−ＬのＳ緩衝液（０．１
ＭのＨＣｌおよび０．１ｍＭのＣａＣｌ_２）の添加によって反応を停止させ、プレートを
４℃で１時間置いた。６８ｍｉｃｒｏ−ＬのＮ緩衝液（０．１５ＭのＮａＯＨおよび６０
ｍＭのＮａＯＡｃ）を添加し、プレートを１０分間振とうさせた。６０ｍｉｃｒｏ−ｌの
反応液を、４０ｍｉｃｒｏ−Ｌの６０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ６．２）を含有するｃ
ＡＭＰ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（ＤｕＰｏｎｔ ＮＥＮ）に移し、１００ｍｉｃｒｏ−
ＬのＩＣミックス（５０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ６．２）、０．１％のナトリウムア
ジド、１２ｍＭのＣａＣｌ_２、１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）および０．１５ｍｉ
ｃｒｏ−Ｃｉ／ｍＬの^１２５Ｉ−ｃＡＭＰ）を添加した。４℃で１８時間のインキュベー
ションの後、プレートを１回洗浄し、Ｗａｌｌａｃ ＴｒｉＬｕｘカウンターでカウント
した。

Ｄ２ ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＤ２受容体でトランスフェクトされたＣＨＯ細胞においてＤ２受容体仲介のｃＡＭ
Ｐ形成の阻害を刺激または阻害するための化合物の能力は、以下のように測定した。実験
の３日前に細胞を８０００細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに播種した。実験の
当日、予熱したＧ緩衝液（ＰＢＳ中の１ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．９ｍＭのＣａＣｌ_２、１
ｍＭのＩＢＭＸ）中で細胞を一回洗浄し、Ｇ緩衝液中の１ｍｉｃｒｏ−Ｍのキンピロール
、１０ｍｉｃｒｏＭのホルスコリンおよび試験化合物（アンタゴニズム）またはＧ緩衝液
中の１０ｍｉｃｒｏ−Ｍのホルスコリンおよび試験化合物（アゴニズム）の混合物を１０
０ｍｉｃｒｏ−ｌ添加することによってアッセイを開始した。

細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、１００ｍｉｃｒｏ−ｌのＳ緩衝液（０．１
ＭのＨＣｌおよび０．１ｍＭのＣａＣｌ_２）の添加によって反応を停止させ、プレートを
４℃で１時間置いた。６８ｍｉｃｒｏ−ＬのＮ緩衝液（０．１５ＭのＮａＯＨおよび６０
ｍＭの酢酸ナトリウム）を添加し、プレートを１０分間振とうさせた。６０ｍｉｃｒｏ−
Ｌの反応液を、４０ｍｉｃｒｏ−Ｌの６０ｍＭのＮａＯＡｃ（ｐＨ６．２）を含有するｃ
ＡＭＰ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（ＤｕＰｏｎｔ ＮＥＮ）に移し、１００ｍｉｃｒｏ−
ＬのＩＣミックス（５０ｍＭのＮａＯＡｃ（ｐＨ６．２）、０．１％のナトリウムアジド
、１２ｍＭのＣａＣｌ_２、１％のＢＳＡおよび０．１５ｍｉｃｒｏ−Ｃｉ／ｍｌ^１２５Ｉ
−ｃＡＭＰ）を添加した。４℃で１８時間のインキュベーションの後、プレートを１回洗
浄し、Ｗａｌｌａｃ ＴｒｉＬｕｘカウンターでカウントした。

Ｄ５アッセイ
ｈＤ５−トランスフェクトされたＣＨＯ−Ｇａ１６細胞におけるドーパミンによる細胞
内Ｃａ^２＋放出の濃度依存性刺激。細胞にｆｌｕｏｒｏ−４、カルシウム指示染料を１時
間ロードした。ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）によってカルシウム応
答（蛍光変化）を２．５分間モニターした。それぞれのデータポイントについて２通りの
ウェルからのピーク応答（ＥＣ_５０）を平均し、薬物濃度と共にプロットした（ドーパミ
ンの図１を参照）。

蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ^ＴＭ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖ
ｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、種々のウェルに種々の濃度を添加する
ことによってアゴニストへの濃度効果曲線を構成した。曲線をＳ字形用量反応式Ｉ＝Ｉ_ｍ
ａｘ／（１＋（ＥＣ_５０／［アゴニスト］）^ｎ）に適合させた。式中、ＥＣ_５０値は、最
大半量活性化を生じるアゴニストの濃度であり、ｎはＨｉｌｌ係数である。適合は、Ｇｒ
ａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて行っ
た。

Ｄ１／Ｄ２の精査
ドーパミンアゴニストは、Ｄ１様受容体またはＤ２様受容体のいずれかもしくはその両
方の活性を有する。片側の６−ＯＨＤＡ病変を有するラットにおける回転応答を用いて、
両方の受容体型を刺激し回転を誘発するその能力について化合物を評価した［非特許文献
２１、非特許文献２２、非特許文献２３］。実験は、問題となる化合物の回転を誘発する
ための最小有効用量（ＭＥＤ）を決定することからなる。ＭＥＤが決定されたら、第２の
実験を実施して、ネモナプリドの遮断を乗り越えるための化合物のＭＥＤ（ＭＥＤ_{Ｎｅｍ
ｏｎａｐｒｉｄｅ}）を決定する。ネモナプリドは、Ｄ２様受容体を遮断するＤ２様アンタ
ゴニストであり、そのために、観察される回転はいずれもＤ１様受容体における活性に依
存し得る。最後に、ＭＥＤ_{Ｎｅｍｏｎａｐｒｉｄｅ}が分かったら、ＭＥＤ_{Ｎｅｍｏｎａｐ
ｒｉｄｅ}用量を用いて第３の実験を実行し、Ｄ１様アンタゴニスト、ＳＣＨ２３３９０単
独、Ｄ２様アンタゴニスト、ネモナプリド単独の効果を観察し、そして最後にＳＣＨ２３
３９０およびネモナプリドによる併用治療の効果を観察した。この第３の実験によって、
いずれかのアンタゴニスト単独としての両方の受容体における化合物の活性は試験化合物
によって誘発される回転応答を部分的にしか阻害できないが、併用治療はラットの全ての
回転を完全に遮断することが確認される［非特許文献２４、非特許文献２５］。このモデ
ルは、混合型Ｄ１様／Ｄ２様アゴニストの原理証明化合物としてアポモルフィンを用いて
検証した。

優位性モデル
アポモルフィンおよびＬ−ＤＯＰＡは、重度のドーパミン欠乏のマウスモデルにおいて
運動性の欠損を逆転させることができる。アポモルフィンおよびＬ−ＤＯＰＡはいずれも
Ｄ１およびＤ２様ドーパミン受容体を刺激する。Ｄ２様受容体におけるアゴニストである
プラミペキソールは、このモデルでは無効である。本明細書に含まれる化合物のいくつか
をこのモデルにおいて試験し、マウスにおける自発運動を回復できるという点でアポモル
フィンおよびＬ−ＤＯＰＡと同様のプロファイルが示された。このようにして、これらの
化合物は、Ｄ２様受容体のみを標的とするプラミペキソールなどの他の化合物よりも「優
れている」。

運動異常モデル
文献［非特許文献２６］に記載される動物モデルを用いて、本発明の化合物のいくつか
の運動異常プロファイルを研究した。このパラダイムにおいて、本発明の化合物のいくつ
かは、薬物で未処置の動物においてＬ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィンよりも少ない運動
異常を生じた。本発明の化合物のいくつかはさらに、動物をＬ−ＤＯＰＡからプラミペキ
ソールに変更した場合に観察されたよりも大幅に、Ｌ−ＤＯＰＡに誘発された運動異常を
低減した。

方法−細胞培養
変性ｐＥＸＪベクターを用いてヒトＤ５（ｈＤ５）発現構築物を作った。乱雑なヒトＧ
ａｌｐｈａ１６Ｇタンパク質（ＣＨＯ−Ｇａ１６）を発現する安定な細胞株を（Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から購入した。５％ＣＯ_２中
に３７℃で１０％のＦＳＢ（ウシ胎児血清）、１％のＬ−グルタミンおよび１％のペニシ
リン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）を含有するＨＡＭＳ Ｆ−１２培地（Ｉｎｖｉｔｒ
ｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で細胞を培養した。アッセイの４８時間前に、リ
ポフェクタミンプラス（ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ Ｐｌｕｓ）法（Ｉｎｖｉｔｒｏｇ
ｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いて、ＣＨＯ−Ｇａ１６細胞にｈＤ５受容体ＤＮＡ
を一過性にトランスフェクトし、血清およびＰ／Ｓの無い培地で１日成長させた。アッセ
イの２４時間前に、ｐｏｌｙ−Ｄ−リジンにより前処理をした黒壁で透明底の３８４ウェ
ルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＵＳＡ）内に、ｈＤ５がトランスフェ
クトされたＣＨＯ−Ｇａ１６細胞をウェルあたり１０，０００細胞の密度で播種した。次
に、５％のＣＯ_２中に３７℃で１．５％のＦＢＳ、１％のＬ−グルタミンおよび１％のペ
ニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）を含有するＨＡＭＳ Ｆ−１２細胞成長培地で
細胞を培養した。

方法−細胞内カルシウム動員アッセイ
細胞内遊離カルシウム濃度（［Ｃａ^２＋］_ｉ）の測定のために、新たに調製した添加緩
衝液で培地を置き換えた。添加緩衝液は、１×ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２０
ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ）、０．１％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）、１．５ｍｉｃｒｏ
−ＭのＦｌｕｏｒｏ−４−Ａｍ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）、および２．５ｍ
Ｍのプロベネシド（新たに調製）（Ｓｉｇｍａ）を含有する。プレートを３７℃および５
％ＣＯ_２で１時間インキュベートし、洗浄緩衝液で３回洗浄した。洗浄緩衝液は、Ｆｌｕ
ｏ−４−ＡＭを除いて、添加緩衝液と同じ成分を含有する。次に、細胞を蛍光イメージャ
ープレートリーダー（ＦＬＩＰＲ^ＴＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に入れ、
種々の化合物の添加の前後に細胞蛍光をモニターした。

対象となる化合物を洗浄緩衝液中で４×最終濃度に希釈し、透明な丸底プレートに分注
した。アルゴンイオンレーザーを用いて４８８ｎｍ波長で染料を励起させ、標準の５１０
〜５７０ｎｍ発光を用いてシグナルを検出した［非特許文献２７］。種々のウェルに種々
の濃度を添加することによってアゴニストの濃度効果曲線を構成した。薬物の添加の後、
ピーク蛍光から基底値を差し引くことによって、相対蛍光を測定する。次にデータを収集
し、ＦＬＩＰＲ^ＴＭソフトウェアおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４を用いて分析し
た。

アゴニストリガンドによって生じるシグナルのその阻害について化合物のアンタゴニス
ト活性をアッセイした。増大する濃度の化合物と共に細胞をプレインキュベートし、次に
上記の方法を用いてアゴニストで刺激した。

インビトロ肝細胞アッセイ
冷凍貯蔵した雄ラット肝細胞（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）および１０人のドナー
（男性および女性）から貯蔵したヒト肝細胞をＩｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ Ｉｎｃ．（ＢＡ、ＵＳＡ）から購入した。水浴中３７℃で細胞を解凍し、生細胞を
カウントし、５ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液を有するダルベッコ変法イーグル培地（高グルコ
ース）中（全体で１００ｍｉｃｒｏ−Ｌ）で、９６ウェルプレートに播種した。各ウェル
は、ラット肝細胞およびヒト肝細胞それぞれについて２５０．０００および５００．００
０細胞／ｍＬを含有した。プレインキュベーションの１５分後にインキュベーションを開
始し、ラットについては０、５、１５、３０および６０分の時点で、そしてヒト肝細胞に
ついては０、３０、６０、９０および１２０分の時点で停止した。インキュベーションは
、１０％の１ＭのＨＣｌを含有する等量の氷冷アセトニトリルの添加によって停止した。
遠心分離の後、２０ｍｉｃｒｏ−Ｌの上澄みを、ＨＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ａｔｌａｎｔ
ｉｓ ｄＣ１８ ３ｍｉｃｒｏ−ｍ、１５０×２．１ｍｍ ｉ．ｄ．（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍ
Ａ、ＵＳＡ）に注入した。移動相は、以下の組成を有した。Ａ：５％アセトニトリル、９
５％Ｈ_２Ｏ、３．７ｍｌ／ｌの２５％ＮＨ_３水、１．８ｍＬ／Ｌのギ酸。移動相Ｂ：１０
０％アセトニトリルおよび０．１％ギ酸。流速は０．３ｍｌ／分であった。勾配は、０％
から７５％までのＢで、５分から２０分まで操作し、Ｑ−ＴＯＦｍｉｃｒｏ質量分析計（
Ｗａｔｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）を用いて溶出液を分析した。生成物／代謝産物の形成は、
正確な質量測定および一致する保持時間を与える合成標準物との比較によって確認した。

Claims (49)

1. 構造Ｉ
   

   

   ［式中、ｎ＝０、１であり、
   Ｒ_１およびＲ_２は水素、Ｃ_１〜６アルカノイル、フェニルアセチルまたはベンゾイルか
   ら独立して選択され、
   Ｒ_３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロ−プロピル、シクロ−ブチル、
   アリル、プロパルギル、ヒドロキシエチル、３−フルオロプロピルおよび２−フルオロエ
   チルからなる群から選択される］
   を有する化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩（ただし、前記化合物は以下のラ
   セミ体：
   ・ ラセミ体−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ
   ］キノリン−６，７−ジオール、
   ・ ラセミ体−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ
   −ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
   ・ ラセミ体−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ
   −ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
   ・ ラセミ体−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタ
   ヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
   のうちの１つではないことを条件とする）。
2. Ｒ_３が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、アリル、およびプロパルギル、例えば
   、メチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_３が、シクロ−プロピル、シクロ−ブチル、およびヒドロキシエチルからなる群から
   選択される、請求項１または２に記載の化合物。
4. ｎ＝０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. ｎ＝１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
6. さらに、実質的に純粋なトランス−ジアステレオ異性体であることを特徴とする、請求
   項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも１つがアセチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記
   載の化合物。
8. Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも１つがピバロイルである、請求項１〜６のいずれか一項に
   記載の化合物。
9. Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも１つがベンゾイルまたはフェニルアセチルである、請求項１
   〜６のいずれか一項に記載の化合物。
10. ｎ＝１であり、さらに、実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーである
    ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
11. 前記化合物が、以下：
    ｔｒａｎｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
    ［ｆ］インドール−５，６−ジオール、
    シス−１−メチル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］
    インドール−５，６−ジオール、
    ｔｒａｎｓ−１−ｎ−プロピル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
    ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオール、
    シス−１−ｎ−プロピル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
    ［ｆ］インドール−５，６−ジオール、
    （４ａＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベ
    ンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
    （４ａＳ，１０ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベ
    ンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
    （４ａＲ，１０ａＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オク
    タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
    （４ａＳ，１０ａＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オク
    タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
    （４ａＲ，１０ａＲ）−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オク
    タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
    （４ａＳ，１０ａＳ）−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オク
    タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
    （４ａＲ，１０ａＲ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ
    −オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
    （４ａＳ，１０ａＳ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ
    −オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
    （４ａＲ，１０ａＲ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４，４ａ，５，
    １０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
    （４ａＲ，１０ａＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オク
    タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
    （４ａＲ，１０ａＲ）−１−プロパ−２−イニル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，
    １０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
    （４ａＲ，１０ａＲ）−１−シクロ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１
    ０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
    （４ａＲ，１０ａＲ）−１−シクロ−ブチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０
    ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
    酢酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−アセトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０
    ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステル、
    酢酸（４ａＳ，１０ａＳ）−７−アセトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０
    ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステル、
    ２，２−ジメチルプロピオン酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−（２，２−ジメチル−プロ
    ピオニルオキシ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒド
    ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステル、
    酢酸（４ａＳ，１０ａＳ）−６−アセトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５
    ，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イルエステル、
    酢酸（４ａＳ，１０ａＳ）−６−アセトキシ−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５
    ，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イルエステル、
    ２，２−ジメチルプロピオン酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−（２，２−ジメチル−プロ
    ピオニルオキシ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５、１０，１０ａ−オク
    タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステル、
    またはその薬学的に許容可能な酸付加塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ_１およびＲ_２が両方とも水素であり、Ｒ_３が、水素、メチル、エチルおよびｎ−プロ
    ピル、例えば、メチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される、請求項１０に記載
    の化合物。
13. Ｒ_１およびＲ_２がＣ_１〜６アルカノイルであり、Ｒ_３が水素、メチル、エチルおよびｎ
    −プロピルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
14. ｎ＝０であり、Ｒ_１およびＲ_２が両方とも水素であり、Ｒ_３が水素、メチル、エチルお
    よびｎ−プロピルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
15. ｎ＝０であり、Ｒ_１およびＲ_２がＣ_１〜６アルカノイルであり、そしてＲ_３が水素、メ
    チル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の薬剤としての使用。
17. 治療的に有効な量の式Ｉの化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリア、
    希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記式Ｉの化合物が、以下の構造：
    

    

    ［式中、ｎ＝０、１であり、
    Ｒ_１およびＲ_２は水素、Ｃ_１〜６アルカノイル、フェニルアセチルまたはベンゾイルか
    ら独立して選択され、
    Ｒ_３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロ−プロピル、シクロ−ブチル、
    アリル、プロパルギル、ヒドロキシエチル、３−フルオロプロピルおよび２−フルオロエ
    チルからなる群から選択される］、
    およびその薬学的に許容可能な酸付加塩を有する、医薬組成物。
18. Ｒ_１およびＲ_２が両方とも水素であり、Ｒ_３が水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピ
    ルからなる群から選択される、非経口投与のための請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 経皮投与、経鼻投与、頬側投与、筋肉内投与、腸管外投与、または皮下投与のための請
    求項１８に記載の医薬組成物。
20. 式Ｉの化合物が、実質的に純粋なジアステレオ異性体または実質的に純粋なエナンチオ
    マーである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
21. 哺乳類の神経変性障害の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜１５のいずれ
    か一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
22. 哺乳類のパーキンソン病またはハンチントン病の治療のための請求項２１に記載の化合
    物の使用。
23. 哺乳類の精神病、インポテンス、腎不全、心不全、または高血圧症の治療のための薬剤
    を調製するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許
    容可能な酸付加塩の使用。
24. 哺乳類の認知機能障害の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれ
    か一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
25. 哺乳類の下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）の治療
    のための薬剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはそ
    の薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
26. 哺乳類の運動障害、運動不足、運動異常障害、歩行障害または企図振戦の治療のための
    薬剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的
    に許容可能な酸付加塩の使用。
27. 哺乳類の運動異常の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一
    項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
28. 哺乳類のうつ病、双極性障害および不安症の治療のための薬剤を製造するための、請求
    項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用
    。
29. 哺乳類の統合失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症などの認知症、不安障害、加齢
    性記憶障害、特に高齢者における大うつ病を含むうつ病、アルツハイマー病、注意欠陥多
    動性障害（ＡＤＨＤ）または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される障害ま
    たは疾患に関連する認知機能障害の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜１５
    のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
30. 前記哺乳類がヒト対象者である請求項２１〜２９のいずれか一項に記載の使用。
31. 哺乳類の神経変性障害を治療するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物
    またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
32. 哺乳類のパーキンソン病またはハンチントン病を治療するための請求項３１に記載の化
    合物。
33. 哺乳類の精神病、インポテンス、腎不全、心不全、または高血圧症を治療するための請
    求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
34. 哺乳類の認知機能障害を治療するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物
    またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
35. 哺乳類の下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）を治療
    するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な
    酸付加塩。
36. 哺乳類の運動障害、運動不足、運動異常障害、歩行障害、または企図振戦を治療するた
    めの請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加
    塩。
37. 哺乳類の運動異常を治療するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物また
    はその薬学的に許容可能な酸付加塩。
38. 哺乳類のうつ病、双極性障害および不安症を治療するための請求項１〜１５のいずれか
    一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
39. 哺乳類の統合失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症などの認知症、不安障害、加齢
    性記憶障害、特に高齢者における大うつ病を含むうつ病、アルツハイマー病、注意欠陥多
    動性障害（ＡＤＨＤ）または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される障害ま
    たは疾患に関連する認知機能障害を治療するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載
    の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
40. 前記哺乳類がヒト対象者である請求項３１〜３９のいずれか一項に記載の治療のための
    化合物。
41. パーキンソン病またはハンチントン病などの神経変性障害を患っている哺乳類を治療す
    る方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物また
    はその薬学的に許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
42. 精神病、インポテンス、腎不全、心不全または高血圧症を患っている哺乳類を治療する
    方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または
    その薬学的に許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
43. 認知機能障害を患っている哺乳類を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項
    １〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を前記哺
    乳類に投与することを含む方法。
44. 下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）を患っている哺
    乳類を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載
    の化合物またはその薬学的に許容可能な付加塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
45. 運動障害、運動不足、運動異常障害、歩行障害または企図振戦を患っている哺乳類を治
    療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物
    またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
46. 運動異常を患っている哺乳類を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜
    １５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を前記哺乳類
    に投与することを含む方法。
47. 大うつ病などのうつ病、双極性障害または不安症を患っている哺乳類を治療する方法で
    あって、治療的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬
    学的に許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
48. 統合失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症などの認知症、不安障害、加齢性記憶障
    害、特に高齢者における大うつ病を含むうつ病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害
    （ＡＤＨＤ）または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される障害または疾患
    に関連する認知機能障害を患っている哺乳類を治療する方法であって、治療的に有効な量
    の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩
    を前記哺乳類に投与することを含む方法。
49. 前記哺乳類がヒト対象者である請求項４１〜４８のいずれか一項に記載の方法。

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