TWI402081B - 皮膚外用劑 - Google Patents

Description

皮膚外用劑 [相關申請案]

本申請案主張2006年5月23日申請之日本專利申請案2006－142384號，及2006年9月29日申請之日本專利申請案2006－269122號之優先權，並附帶於本申請案中。

本發明係關於皮膚外用劑，尤其是含有聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物之皮膚外用劑之保濕、皮膚粗糙之改善效果及使用觸感之改善。

為保持健康之皮膚，水分之保持不可欠缺，以保濕為目的之皮膚外用劑被大量地開發。又，皮膚外用劑之使用感，係尋求具有潤滑而無黏膩感者。

關於保濕劑之研究頗為盛行，可列舉以甘油作為化粧水或乳液等各種用途所用之保濕劑。該甘油除保濕效果以外，亦具有改善皮膚粗糙之效果。

然而，為提高保濕效果及改善皮膚粗糙效果，必須增加甘油添加量，結果，系統變得不安定，而且使用性變差，又，使用於皮膚時，有被皮脂排斥，對肌膚之親和性變差等亟待解決之課題。

又，甘油以外之保濕劑，已知有1,3－丁二醇、烷二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇等多元醇類。

然而，此等多元醇類若與甘油相比，雖然使用觸感(例如黏膩感)少，但是保濕效果或皮膚粗糙改善效果低，又，與甘油同樣地，使用於皮膚時，有被皮脂排斥，對肌膚之親和性變差等亟待解決之課題。

另一方面，有報導指出使用感良好，具有皮膚保養效果之(聚)乙二醇二烷基醚(例如參照專利文獻1)。然而，該(聚)乙二醇二烷基醚為油性基劑，雖藉由形成呈油成分之疏水性被膜而產生阻隔能力，可發揮「抑制經皮之水分損失」之效果，但水溶性低，其本身並不具有作為保濕劑之機能。

又，為達到解決此等缺點之目的，本發明人等開發環氧烷(alkylene oxide)衍生物(例如參照專利文獻2及專利文獻3)，然而仍尋求更進一步改善黏膩。

[專利文獻1]日本專利第3658012號公報[專利文獻2]日本專利第3660650號公報[專利文獻3]日本專利第3667707號公報

本發明為鑒於上述先前技術而產生者，其目的為提供一種意圖達到保濕，皮膚粗糙改善效果及使用感改善之皮膚外用劑。

本發明人等專心研究之結果，發現若在皮膚外用劑中調配入聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物，可得到使用觸感(尤其潤滑度)優良，無黏膩感，並具有保濕效果，皮膚粗糙改善效果之皮膚外用劑。又，發現若將甘油等保濕劑與聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物併用，可促進保濕劑之經皮吸收，而使保濕效果及皮膚粗糙改善效果相乘地顯著提高，亦可改善起因於保濕劑之黏膩。又，判明聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物對熊果苷(arbutin)等美白劑亦可發揮經皮吸收促進作用，因此完成本發明。

亦即，本發明之皮膚外用劑，其特徵為含有下列通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物：Y－{O(EO)_a /(AO)_b －R}_k ………(I)(式中，Y為具有3至6個羥基之多元醇除去羥基後之殘基，k為上述多元醇之羥基數，EO為氧伸乙基，AO為碳數3至4之氧伸烷基，1≦a≦70，1≦b≦70；相對於碳數3至4之氧伸烷基與氧伸乙基之合計量，氧伸乙基之比例為20至100質量%；碳數3至4之氧伸烷基與氧伸乙基係以無規狀加成；R可相同或不同，各為碳數1至4之烴基)。

本發明中，以上述通式(I)中，Y為季戊四醇之殘基，且相對於碳數3至4之氧伸烷基與氧伸乙基之合計量，氧伸乙基之比例為50至80質量%者較佳。

又，本發明之皮膚外用劑中，以含有0.01至70質量%之上述通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物為佳。

又，本發明之保濕劑係以上述通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物作為有效成分。

又，本發明之皮膚粗糙改善劑係以上述通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物作為有效成分。

又，本發明之黏膩改善劑係以上述通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物作為有效成分。

又，本發明之經皮吸收促進劑係以上述通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物作為有效成分。

又，本發明之皮膚外用劑，其特徵為含有通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物及親水性藥劑，又，聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物為親水性藥劑之經皮吸收促進劑。

再者，上述親水性藥劑以保濕劑為佳，保濕劑以甘油或木糖醇為較佳。

又，上述親水性藥劑以從氫醌衍生物及抗壞血酸衍生物中選出之至少1種為佳。

又，本發明之經皮吸收控制劑係以上述通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物作為有效成分。

本發明之皮膚外用劑係藉由添加特定之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物，第一成為使用觸感(尤其是潤滑度)優良而無黏膩感者，第二成為能發揮保濕效果及皮膚粗糙改善效果者。又，若併用保濕劑，則聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物可促進保濕劑之角質浸透性，使保濕效果及皮膚粗糙改善效果顯著地提高。再者，亦可促進美白劑等之經皮吸收。

實施發明之最佳形態

為本發明特徵之上述通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物，與本發明人等先前報導之下述通式(II)所示之環氧烷衍生物在性能方面具有不同點。亦即，由於具有立體性體積龐大構造之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物其降低聚集數(association number)之作用比直鏈狀之環氧烷衍生物強，所以阻礙黏度增高之效果變大。因此配合有本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物者在作為皮膚外用劑時，可更有效地改善粗糙感及黏膩感。

R¹ O－[(AO)_m (EO)_n ]－R² ………(II)(式中，AO為碳數3至4之氧伸烷基，EO為氧伸乙基，m及n分別為上述氧伸烷基及氧伸乙基之平均加成莫耳數，1≦m≦70，1≦n≦70；相對於碳數3至4之氧伸烷基與氧伸乙基合計量，氧伸乙基之比例為20至80質量%；碳數3至4之氧伸烷基與氧伸乙基可以嵌段狀加成，亦可以無規狀加成；R¹ 及R² 可相同亦可不同，各為碳數1至4之烴基或氫原子，R¹ 及R² 之氫原子數對烴基數之比例為0.15以下)。

為本發明特徵之上述通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物中，AO為碳數3至4之氧伸烷基，具體而言，如氧伸丙基、氧伸丁基、氧伸異丁基、氧三亞甲基、氧四亞甲基等，其中以氧伸丙基、氧伸丁基為較佳。a為碳數3至4之氧伸烷基之平均加成莫耳數，1≦a≦70，而以2≦a≦20為較佳。b為氧伸乙基之平均加成莫耳數，1≦b≦70，而以2≦b≦20為較佳。又，a及b之值可相同亦可不同。若碳數3至4之氧伸烷基或氧伸乙基為0，則濕潤感下降，若超過70，則黏膩感出現，無法得到足夠之光滑感。

本發明中，使用環氧乙烷及碳數3至4之環氧烷之加成係以無規狀加成者。

又，通式(I)中，Y為具有3至6個羥基之多元醇除去羥基後之殘基，k為上述多元醇之羥基數，為3至6。具有3至6個羥基之化合物，如k＝3之甘油、三羥甲基丙烷、己二醇，k＝4之赤蘚醇、季戊四醇，k＝5之木糖醇，k＝6之山梨醇、肌醇(inositol)。調配於本發明之皮膚外用劑中之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物，係以上述具有3至6個羥基之多元醇之1種或2種以上之混合物除去羥基後之殘基作為基本骨架。

本發明中，Y以具有3至4個羥基之多元醇除去羥基後之殘基為較佳，亦即，以滿足3≦k≦4為較佳。若k為2以下，則調配於皮膚外用劑時，潤滑感有變差之傾向，若k為7以上，則有產生黏膩感之傾向。再者，以Y為季戊四醇，k＝4為更佳。

R為碳數1至4之烴基或氫原子，就烴基而言，可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基等。其中以甲基、乙基為較佳。碳數5以上之烴基親水性降低，濕潤感降低。

R分別可只使用一種，亦可將不同種之碳數1至4之烴基混雜使用。

合成本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物之過程中，推估亦有混雜R為氫原子之側鏈之情況。然而，本發明中R之烴基中，烴基與氫原子存在之比例係氫原子數(Y)對烴基數(X)之比例Y/X為0.15以下，而以0.06以下為較佳。若Y/X之比例超過0.15，則出現黏膩感。

又，上述式(I)中相對於上述式(I)中AO與EO合計之比例，全部EO以20至100質量%為較佳，而以20至90質量%為更佳。其中以50至80質量%為特佳。若小於20質量%，則作為濕潤之使用觸感有變差之傾向。

本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物可依照公知之方法製造。例如，可藉由使環氧乙烷及碳數3至4之環氧烷與季戊四醇加成聚合後，與鹵烷基於鹼觸媒存在下進行醚反應而得到。

本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物於皮膚外用劑中之配入量並無特別限定，通常配入約0.01至70質量%，而以配入約0.5至40質量%為較佳。未達0.01質量%時，配入所呈現之效果有不足之情形，又，若超過70質量%，則使用後有感覺黏膩之情形。

本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物，若調配於皮膚外用劑中，可發揮保濕效果及皮膚粗糙改善效果。又，再添加甘油等其他保濕劑時，可發現抑制其黏膩之效果。關於可共存之保濕劑，可列舉如聚乙二醇、丙二醇、甘油、1,3－丁二醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、硫酸軟骨素、透明質酸、硫酸黏多糖、蒈酮酸(caronic acid)、粥樣膠原(atherocollagen)、膽固醇基－12－羥基硬脂酸酯、乳酸鈉、膽汁酸鹽、dl－吡咯啶酮羧酸鹽、短鏈可溶性膠原、二甘油(EO)PO加成物、刺梨(Rosa roxburghii)萃取物、西洋蓍萃取物、熏草(Melilotus)萃取物等。

本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物(I)亦具有促進其他保濕劑之角質浸透性之作用。因此，若將本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物(I)與其他保濕劑併用於皮膚外用劑中，藉由其相乘效果，得到極高之保濕效果及皮膚粗糙改善效果。此種保濕劑可列舉如上述記載者，而以甘油、木糖醇為特佳。

保濕劑之配入量並無特別限定，而以佔皮膚外用劑全量之0.001至20.00質量%為較佳，以0.1至10.0質量%為更佳。

又，本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物(I)，即使對保濕劑以外之親水性藥劑，例如熊果苷(arbutin)等美白劑亦具有促進角質浸透性之作用。

本發明之皮膚外用劑可藉由將上述必須成分配入既有之皮膚外用劑基劑而調整。本發明之皮膚外用劑中，除上述必須構成成分之外，可視需要適宜配入通常化粧品及醫藥品等皮膚外用劑所用之其他成分，例如粉末成分、液體油脂、固體油脂、蠟、烴類、高級脂肪酸、高級醇、酯、聚矽氧、陰離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑、兩性界面活性劑、非離子性界面活性劑、水溶性高分子、增黏劑、皮膜劑、紫外線吸收劑、金屬離子封鎖劑、低級醇、多元醇、糖、胺基酸、有機胺、高分子乳劑、pH調整劑、皮膚營養劑、維生素、抗氧化劑、抗氧化助劑、香料、水等，依照目的劑型，藉由常法而製造。以下具體地列舉可添加之成分，藉由配入上述必須的成分及下列成分之任一種或二種以上，可調製本發明之皮膚外用劑。

粉末成分可列舉如無機粉末(例如滑石粉、高嶺土、雲母、絹雲母(sericite)、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黑雲母、蛭石(vermiculite)、碳酸鎂、碳酸鈣、矽酸鋁、矽酸鋇、矽酸鈣、矽酸鎂、矽酸鍶、鎢酸金屬鹽、鎂、矽石、沸石、硫酸鋇、燒成硫酸鈣(燒石灰)、磷酸鈣、氟磷灰石、羥基磷灰石、陶瓷粉，金屬皂(例如肉荳蔻酸鋅、棕櫚酸鈣、硬脂酸鋁)、氮化硼等)；有機粉末(例如聚醯胺樹脂粉末(尼龍粉末)、聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、聚苯乙烯粉末、苯乙烯與丙烯酸之共聚物樹脂粉末、苯胍胺(benzoquanamine)樹脂粉末、聚四氟乙烯粉末、纖維素粉末等)；無機白色顏料(例如二氧化鈦、氧化鋅等)；無機紅色系顏料(例如氧化鐵(氧化鐵紅)、鈦酸鐵等)；無機褐色系顏料(例如γ－氧化鐵等)；無機黃色系顏料(例如氧化鐵黃、黃土等)；無機黑色系顏料(例如氧化鐵黑、低次氧化鈦等)；無機紫色系顏料(例如錳紫、鈷紫等)；無機綠色系顏料(例如氧化鉻、氫氧化鉻、鈦酸鈷等)；無機藍色系顏料(例如群青、紺青等)；珍珠顏料(例如經氧化鈦被覆之雲母、經氧化鈦被覆之氧氯化鉍、經氧化鈦被覆之滑石粉、經著色氧化鈦被覆之雲母、氧氯化鉍、魚鱗箔等)；金屬粉末顏料(例如鋁粉、銅粉等)；鋯、鋇或鋁色澱(lake)等有機顏料(例如，紅色201號、紅色202號、紅色204號、紅色205號、紅色220號、紅色226號、紅色228號、紅色405號、橙色203號、橙色204號、黃色205號、黃色401號及藍色404號等有機顏料，以及紅色3號、紅色104號、紅色106號、紅色227號、紅色230號、紅色401號、紅色505號、橙色205號、黃色4號、黃色5號、黃色202號、黃色203號、綠色3號及藍色1號等)；天然色素(例如葉綠素、β－胡蘿蔔素等)等。

液體油脂可列舉如酪梨油、山茶油、鱉油、澳洲胡桃油(macadamiaoil)、玉米油、貂油、橄欖油、菜籽油、卵黃油、芝麻油、杏仁油、小麥胚芽油、山茶花油、蓖麻子油、亞麻仁油、葵花油、棉籽油、紫蘇子油、大豆油、花生油、茶籽油、榧油(kaya oil)、米糠油、中國桐油、日本桐油、荷荷芭油(jojoba oil)、胚芽油、三酸甘油酯(triglycerin)等。

固體油脂可列舉如可可脂、椰子油、馬脂、硬化椰子油、棕櫚油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、棕櫚核油、豬油、牛骨脂、木蠟核油、硬化油、牛角脂、木蠟、硬化蓖麻子油等。

蠟類可列舉如蜜蠟、小燭樹蠟(candelilla wax)、棉蠟、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)、蟲蠟、鯨蠟、褐煤蠟、糠蠟、羊毛脂、木棉蠟、醋酸羊毛脂、液狀羊毛脂、甘蔗蠟、羊毛脂脂肪酸異丙酯、月桂酸己酯、還原羊毛脂、荷荷芭蠟、硬質羊毛脂、蟲膠蠟、POE羊毛脂醇醚、POE羊毛脂醇醋酸酯、POE膽固醇醚、羊毛脂脂肪酸聚乙二醇、POE氫化羊毛脂醇醚等。

烴油可列舉如流動石蠟、地蠟(ozokerite)、角鯊烷、降植烷(pristane)、石蠟、礦蠟(ceresin)、角鯊烯、凡士林、微晶蠟等。

高級脂肪酸可列舉如月桂酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山萮酸、油酸、十一烯酸、鄰甲基苯甲酸(toluic acid)、異硬脂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid(EPA)或二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid(DHA)等。

高級醇可列舉如直鏈醇(例如月桂醇、鯨蠟醇、硬脂醇、山萮醇、肉荳蔻醇、油醇、鯨蠟．硬脂十六醇(cetostearyl alcohol)，亦稱為十八十六醇)，分枝鏈醇(例如單硬脂基甘油醚(鯊肝醇(batyl alcohol))、2－癸基十四烷醇、羊毛脂醇、膽固醇、植物固醇(phytosterol)、己基十二烷醇、異硬脂醇、辛基十二烷醇等)。

合成酯油可列舉肉荳蔻酸異丙酯、辛酸鯨蠟酯、肉荳蔻酸辛基十二烷酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉荳蔻酸肉荳蔻酯、油酸癸酯、二甲基辛酸己基癸酯、乳酸鯨蠟酯、乳酸肉荳蔻酯、醋酸羊毛脂酯、硬脂酸異鯨蠟酯、異硬脂酸異鯨蠟酯、12－羥基硬脂酸膽固醇酯、乙二醇二－2－乙基己酸酯、二季戊四醇脂肪酸酯、正烷二醇單異硬脂酸酯、新戊二醇二癸酸酯、蘋果酸二異硬脂酯、甘油二－2－庚基十一烷酸酯、三(羥甲基丙烷)三－2－乙基己酸酯、三(羥甲基丙烷)三異硬脂酸酯、季戊四醇四－2－乙基己酸酯、甘油三－2－乙基己酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三異棕櫚酸酯、三(羥甲基丙烷)三異棕櫚酸酯、2－乙基己酸鯨蠟酯、棕櫚酸2－乙基己酯、甘油三肉荳蔻酸酯、甘油三2－庚基十一烷酸酯、蓖麻子油脂肪酸甲酯、油酸油酯、乙酸甘油酯、棕櫚酸2－庚基十一烷酯、己二酸二異丁酯、N－月桂醯基－L－麩胺酸2－辛基十二烷酯、己二酸二2－庚基十一烷酯、月桂酸乙酯、癸二酸二2－乙基己酯、肉荳蔻酸2－己基癸酯、棕櫚醛2－己基癸酯、己二酸2－己基癸酯、癸二酸二異丙酯、琥珀酸2－乙基己酯、檸檬酸三乙酯等。

聚矽氧油可列舉如鏈狀聚矽氧烷(例如二甲基聚矽氧烷、甲基苯基聚矽氧烷、二苯基聚矽氧烷等)，環狀聚矽氧烷(例如八甲基環四矽氧烷、十甲基環五矽氧烷、十二甲基環六矽氧烷等)，形成三次元網狀構造之聚矽氧樹脂，聚矽氧橡膠，各種改質聚矽氧烷(經胺基改質之聚矽氧烷、經聚醚改質之聚矽氧烷、經烷基改質之聚矽氧烷、經氟改質之聚矽氧烷等)等。

陰離子性界面活性劑可列舉如脂肪酸皂(例如月桂酸鈉、棕櫚酸鈉等)；高級烷基硫酸酯鹽(例如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鉀等)；烷基醚硫酸酯鹽(例如POE－月桂基硫酸三乙醇胺、POE－月桂基硫酸鈉等)；N－醯基肌胺酸(例如月桂醯基肌胺酸鈉等)；高級脂肪酸醯胺磺酸鹽(例如N－肉荳蔻醯基－N－甲基牛磺酸鈉、椰子油脂肪酸甲基牛磺酸鈉、月桂基甲基牛磺酸鈉等)；磷酸酯鹽(POE－油基醚磷酸鈉、POE－硬脂基醚磷酸等)；磺基琥珀酸鹽(例如二－2－乙基己基磺基琥珀酸鈉、單月桂醯基單乙醇醯胺聚氧伸乙基磺基琥珀酸鈉、月桂基聚丙二醇磺基琥珀酸鈉等)；烷基苯磺酸鹽(例如直鏈狀十二烷基苯磺酸鈉、直鏈狀十二烷基苯磺酸三乙醇胺、直鏈狀十二烷基苯磺酸等)；高級脂肪酸酯硫酸酯鹽(例如硬化椰子油脂肪酸甘油硫酸鈉等)；N－醯基麩胺酸鹽(例如N－月桂醯基麩胺酸單鈉、N－硬脂醯基麩胺酸二鈉、N－肉荳蔻醯基－L－麩胺酸單鈉等)；硫酸化油(例如太古油(turkey red oil))；POE－烷基醚羧酸；POE－烷基烯丙基醚羧酸鹽；α－烯烴磺酸鹽；高級脂肪酸酯磺酸鹽；二級醇硫酸酯鹽；高級脂肪酸烷基醇醯胺硫酸酯鹽；月桂醯基單乙醇醯胺琥珀酸鈉；N－棕櫚醯基天冬胺酸二(三乙醇胺)；酪蛋白鈉等。

陽離子性界面活性劑可列舉如烷基三甲基銨鹽(例如氯化硬脂基三甲基銨、氯化月桂基三甲基銨等)；烷基吡啶鎓鹽(例如氯化鯨蠟基吡啶鎓等)；氯化二硬脂基二甲基銨、二烷基二甲基銨鹽；氯化聚(N,N’－二甲基－3,5－亞甲基哌啶鎓)；烷基四級銨鹽；烷基二甲基苯甲基銨鹽；烷基異喹啉鎓鹽；二烷基嗎啉鎓鹽；POE－烷基胺；烷基胺鹽；聚胺脂肪酸衍生物；戊醇脂肪酸衍生物；氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)或苄索氯銨(benzethonium chloride)等。

兩性界面活性劑可列舉如咪唑啉系兩性界面活性劑(例如2－十一烷基－N,N,N－(羥乙基羧甲基)－2－咪唑啉鈉、2－椰醯基－咪唑啉鎓氫氧化物－1－羧基乙氧基二鈉鹽等)；甜菜鹼(betaine)系界面活性劑(例如2－十七烷基－N－羧基甲基－N－羥基乙基咪唑啉鎓甜菜鹼、月桂醯基二甲基胺基醋酸甜菜鹼、烷基甜菜鹼、醯胺基甜菜鹼、磺基甜菜鹼等)等。

親油性非離子性界面活性劑可列舉如山梨醇酐脂肪酸酯類(例如山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐單異硬脂酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐三油酸酯、二甘油山梨醇酐五－2－乙基己酸酯、二甘油山梨醇酐四－2－乙基己酸酯等)；甘油聚甘油脂肪酸酯類(例如甘油單棉實油脂肪酸酯、甘油單芥酸(erucic acid)酯、甘油倍半油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油α,α’－油酸焦麩胺酸酯、單硬脂酸甘油蘋果酸等)；丙二醇脂肪酸酯類(例如單硬脂酸丙二醇酯等)；硬化蓖麻油衍生物；甘油烷基醚等。

親水性非離子性界面活性劑可列舉如POE－山梨醇酐脂肪酸酯類(例如POE－山梨醇酐單油酸酯、POE－山梨醇酐單硬脂酸酯、POE－山梨醇酐單月桂酸酯、POE－山梨醇酐四油酸酯等)；POE－山梨醇酐脂肪酸酯類(例如POE－山梨醇酐單月桂酸酯、POE－山梨醇酐單油酸酯、POE－山梨醇酐五油酸酯、POE－山梨醇酐單硬脂酸酯等)；POE－甘油脂肪酸酯類(例如POE－甘油單硬脂酸酯、POE－甘油單異硬脂酸酯、POE－甘油三異硬脂酸酯等POE－單油酸酯類等)；POE－脂肪酸酯類(例如POE－二硬脂酸酯、POE－單二油酸酯、乙二醇二硬脂酸酯等)；POE－烷基醚類(例如POE－月桂基醚、POE－油基醚、POE－硬脂基醚、POE－山萮基醚、POE－2－辛基十二烷基醚、POE－膽固烷醇醚等)；普盧蘭尼克(pluronic)類型(例如普盧蘭尼克等)；POE．POP－烷基醚類(例如POE．POP－鯨蠟基醚、POE．POP－2－癸基十四烷基醚、POE．POP－單丁基醚、POE．POP－加氫羊毛脂、POE．POP－甘油醚等)；四POE．四POP－乙二胺縮合物類(例如Tetronic等)；POE－蓖麻油硬化蓖麻油衍生物(例如POE－蓖麻油、POE－硬化蓖麻油、POE－硬化蓖麻油單異硬脂酸酯、POE－硬化蓖麻油三異硬脂酸酯、POE－硬化蓖麻油單焦麩胺酸單異硬脂酸二酯、POE－硬化蓖麻油馬來酸等)；POE－蜜蠟．羊毛脂衍生物(例如POE－山梨醇酐蜜蠟等)；烷醇醯胺(例如椰子油脂肪酸二乙醇醯胺、月桂酸單乙醇醯胺、脂肪酸異丙醇醯胺等)；POE－丙二醇脂肪酸酯；POE－烷基胺；POE－脂肪酸醯胺；蔗糖脂肪酸酯；烷基乙氧基二甲基胺氧化物；三油基磷酸等。

天然水溶性高分子可列舉如植物系高分子(例如阿拉伯膠、西黃蓍膠(tragacanth gum)、半乳聚糖、瓜爾豆膠(guar gum)、槐豆膠(carOb gum)、刺梧桐膠(caraya gum)、角叉菜膠(carrageenan)、果膠、瓊脂、榠爐子(quince seed)(榅桲(marmello))、藻類膠體(褐藻萃取物)、澱粉(稻米、玉米、馬鈴薯、小麥)、甘草酸)；微生物系高分子(例如黃原膠、葡聚糖、琥珀酸葡聚糖、葡魯蘭糖(pullulan)等)；動物系高分子(例如膠原、酪蛋白、白蛋白、明膠等)等。

半合成之水溶性高分子可列舉如澱粉系高分子(例如羧基甲基澱粉、甲基羥基丙基澱粉等)；纖維素系高分子(甲基纖維素、乙基纖維素、甲基羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、纖維素硫酸鈉、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、纖維素粉末等)；褐藻酸系高分子(例如褐藻酸鈉、褐藻酸丙二醇酯等)等。

合成之水溶性高分子可列舉如乙烯系高分子(例如聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基吡咯啶酮、羧基乙烯聚合物等)；聚氧伸乙基系高分子(例如聚乙二醇20,000、20,000、60,000之聚氧伸乙基聚氧伸丙基共聚物等)；丙烯酸系高分子(例如聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯醯胺等)；聚伸乙基亞胺；陽離子聚合物等。

增黏劑可列舉如阿拉伯膠、角叉菜膠、刺梧桐膠、西黃蓍膠、槐豆膠、榠櫨子(quince seed)(榅桲(marmello))、酪蛋白、糊精、明膠、果膠酸鈉、褐藻酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、CMC、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、PVA、PVM、PVP、聚丙烯酸鈉、羧基乙烯聚合物、刺槐豆膠(locust bean gum)、瓜爾豆膠、羅望子膠(tamarind gum)、二烷基二甲基銨硫酸纖維素、黃原膠、矽酸鋁鎂、皂土、鋰蒙脫土(hectorite)、矽酸AlMg(Veegum)、矽酸鎂鋰(Laponite)、矽酸酐等。

紫外線吸收劑可列舉如苯甲酸系紫外線吸收劑(例如對胺基苯甲酸(以下簡稱為PABA)、PABA單甘油酯、N,N－二丙氧基PABA乙酯、N,N－二乙氧基PABA乙酯、N,N－二甲基PABA乙酯、N,N－二甲基PABA丁酯、N,N－二甲基PABA乙酯等)；胺茴酸(anthranilic acid)系紫外線吸收劑(例如N－乙醯基胺茴酸高薄荷酯等)；水楊酸系紫外線吸收劑(例如水楊酸戊酯、水楊酸薄荷酯、水楊酸高薄荷酯、水楊酸辛酯、水楊酸苯酯、水楊酸苯甲酯、水楊酸對異丙醇苯酯等)；桂皮酸系紫外線吸收劑(例如桂皮酸辛酯、4－異丙基桂皮酸乙酯、2,5－二異丙基桂皮酸甲酯、2,4－二異丙基桂皮酸乙酯、2,4－二異丙基桂皮酸甲酯、對甲氧基桂皮酸丙酯、對甲氧基桂皮酸異丙酯、對甲氧基桂皮酸異戊酯、對甲氧基桂皮酸辛酯(對甲氧基桂皮酸2－乙基己酯)、對甲氧基桂皮酸2－乙氧基乙酯、對甲氧基桂皮酸環己酯、α－氰基－β－苯基桂皮酸乙酯、α－氰基－β－苯基桂皮酸2－乙基己酯、甘油單－2－乙基己醯基－二對甲氧基桂皮酸酯等)；二苯基酮系紫外線吸收劑(例如2,4－二羥基二苯基酮、2,2’－二羥基－4－甲氧基二苯基酮、2,2’－二羥基－4,4’－二甲氧基二苯基酮、2,2’,4,4’－四羥基二苯基酮、2－羥基－4－甲氧基二苯基酮、2－羥基－4－甲氧基－4’－甲基二苯基酮、2－羥基－4－甲氧基二苯基酮－5－磺酸鹽、4－苯基二苯基酮、2－乙基己基－4’－苯基－二苯基酮－2－羧酸酯、2－羥基－4－正辛氧基二苯基酮、4－羥基－3－羧基二苯基酮等)；3－(4’－甲基亞苄基)－d,l－樟腦、3－亞苄基－d,l－樟腦、2－苯基－5－甲基苯并唑、2－(2’－羥基－5’－甲基苯基)苯并三唑、2－(2’－羥基－5’－第三辛基苯基)苯并三唑、2－(2’－羥基－5’－甲基苯基)苯并三唑、亞苄基(dibenzalazine)、二茴香醯基甲烷、4－甲氧基－4’－第三丁基二苄醯基甲烷、5－(3,3－二甲基－2－亞降冰片基)－3－戊烷－2－酮等。

金屬離子封鎖劑可列舉如1－羥基乙烷－1,1－二膦酸、1－羥基乙烷－1,1－二膦酸四鈉鹽、乙底酸二鈉(disodium edetate)、乙底酸三鈉、乙底酸四鈉、檸檬酸鈉、聚磷酸鈉、偏磷酸鈉、葡糖酸、磷酸、檸檬酸、抗壞血酸、琥珀酸、乙底酸、乙二胺羥乙基三乙酸三鈉等。

低級醇可列舉如乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇、第三丁醇等。

多元醇可列舉如二元醇(例如乙二醇、丙二醇、三亞甲基二醇、1,2－丁二醇、1,3－丁二醇、四亞甲基二醇、2,3－丁二醇、五亞甲基二醇、2－丁烯－1,4－二醇、己二醇、辛二醇等)；三元醇(例如甘油、三羥甲基丙烷等)；四元醇(例如1,2,6－己三醇等季戊四醇等)；五元醇(例如木糖醇等)；六元醇(例如山梨醇、甘露醇等)；多元醇聚合物(例如二乙二醇、二丙二醇、三乙二醇、聚丙二醇、四乙二醇、二甘油、聚乙二醇、三甘油、四甘油、聚甘油等)；二元醇烷基醚類(例如乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇單丁基醚、乙二醇單苯基醚、乙二醇單己基醚、乙二醇單2－甲基己基醚、乙二醇異戊基醚、乙二醇苄基醚、乙二醇異丙基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、乙二醇二丁基醚等)；二元醇烷基醚類(例如二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙基醚、二乙二醇單丁基醚、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙基醚、二乙二醇丁基醚、二乙二醇甲基醚乙基醚、三乙二醇單甲基醚、三乙二醇單乙基醚、丙二醇單甲基醚、丙二醇單乙基醚、丙二醇單丁基醚、丙二醇異丙基醚、二丙二醇甲基醚、二丙二醇乙基醚、二丙二醇丁基醚等)；二元醇醚酯(例如乙二醇單甲基醚乙酸酯、乙二醇單乙基醚乙酸酯、乙二醇單丁基醚乙酸酯、乙二醇單苯基醚乙酸酯、乙二醇二己二酸酯、乙二醇二琥珀酸酯、二乙二醇單乙基醚乙酸酯、二乙二醇單丁基醚乙酸酯、丙二醇單甲基醚乙酸酯、丙二醇單乙基醚乙酸酯、丙二醇單丙基醚乙酸酯、丙二醇單苯基醚乙酸酯等)；甘油單烷基醚(例如甲基苯甲醇(xylyl alcohol)、鯊油醇(celachyl alcohol)、鯊肝醇(batyl alcohol)等)；糖醇(例如山梨醇、麥芽醇、麥芽三糖、甘露醇、蔗糖、赤蘚糖醇、葡萄糖、果糖、澱粉分解糖、麥芽糖、木糖、澱粉分解糖還原醇等)；甘油乳膏(Glysolid)；四氫糠醇；POE－四氫糠醇；POP－丁基醚；POP．POE丁基醚；三聚氧伸丙基甘油醚；POP－甘油醚；POP－甘油醚磷酸；POP．POE－季戊四醇醚；聚甘油等。

單糖可列舉如三碳糖(例如D－甘油醛、二羥基丙酮等)；四碳糖(例如D－赤藻糖、D－赤藻酮糖、D－蘇糖、赤藻糖醇等)；五碳糖(例如L－阿拉伯糖、D－木糖、L－來蘇糖(L－lyxose)、D－阿拉伯糖、D－核糖、D－核酮糖(ribulose)、D－木酮糖、L－木酮糖等)；六碳糖(例如D－葡萄糖、D－塔羅糖(D－talose)、D－假果糖(psicose)、D－半乳糖、D－果糖、L－半乳糖、L－甘露糖、D－塔格糖(D－tagatose)等)；七碳糖(例如庚醛糖、庚酮糖等)；八碳糖(例如辛糖等)；去氧糖(例如2－去氧－D－核糖、6－去氧－L－半乳糖、6－去氧－L－甘露糖等)；胺基糖(例如D－葡萄糖胺、D－半乳糖胺、唾液酸(sialic acid)、胺基糖醛酸、胞壁酸(muramic acid)等)；糖醛酸(uronic acid)(例如D－葡萄糖醛酸、D－甘露糖醛酸、L－古羅糖醛酸(guluronic acid)、D－半乳糖醛酸、L－艾杜糖醛酸(L－iduronic acid)等)。

寡聚糖可列舉如蔗糖、龍膽三糖(gentianose)、繖形糖(unbelliferose)、乳糖、車前糖(planteose)、異里克糖類、α,α－海藻糖(trehalose)、棉子糖(raffinose)、里克糖類、瓦松糖(umbilicin)、水蘇糖(stachyose)、毛蕊草糖(verbascose)類等。

多糖可列舉如纖維素、榅桲種子(queenseed)、硫酸軟骨素(chondroitin)、澱粉、半乳聚糖、硫酸皮膚素(dermatan sulfate)、肝糖、阿拉伯膠、硫酸肝素(heparan sulfate)、透明質酸(hyaluronic acid)、西黃蓍膠(tragacanth gum)、硫酸角質素(keratan sulfate)、軟骨素(chondroitin)、黃原膠(xanthan gum)、硫酸黏多糖(mucoitin sulfate)、瓜爾豆膠(guar gum)、葡聚糖(dextran)、角質硫酸、刺槐豆膠(locast bean gum)、琥珀醯基葡聚糖、蒈酮酸(caronic acid)等。

胺基酸可列舉如中性胺基酸(例如蘇胺酸、半胱胺酸等)；鹼性胺基酸(例如羥基離胺酸)等。又，胺基酸衍生物可列舉如醯基肌胺酸鈉(月桂醯基肌胺酸鈉)、醯基麩胺酸鹽、醯基β－丙胺酸鈉、榖胱甘肽(glutathione)、吡啶酮羧酸等。

有機胺可列舉如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、三異丙醇胺、2－胺基－2－甲基－1,3－丙二醇、2－胺基－2－甲基－1－丙醇等。

高分子乳劑可列舉如丙烯酸樹脂乳劑、聚丙烯酸乙酯乳劑、丙烯酸樹脂液、聚丙烯酸烷酯乳劑、聚醋酸乙烯酯樹脂乳劑、天然橡膠乳膠等。

pH調節劑可列舉如乳酸－乳酸鈉、檸檬酸－檸檬酸鈉、琥珀酸－琥珀酸鈉等緩衝劑等。

維生素類可列舉如維生素A、B1、B2、B6、C、E及其衍生物，泛酸及其衍生物，生物素等。

抗氧化劑可列舉如生育酚類、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸酯類等。

抗氧化助劑可列舉如磷酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、腦磷脂(cephalin)、六偏磷酸酯、植酸(phytic acid)、乙二胺四乙酸等。

其他可配入之成分，可列舉如防腐劑(對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯等)；消炎劑(例如甘草酸衍生物、甘草次酸衍生物、水楊酸衍生物、日扁柏醇(hinokitiol)、氧化鋅、尿囊素(allantoin)等)；美白劑(例如，胎盤萃取物、虎而草萃取物、熊果甘)各種萃取物(例如黃檗、黃蓮、紫紺、芍藥、當藥、樺樹、鼠尾草、枇杷、胡蘿蔔、蘆薈、錢葵、鳶尾花(iris)、葡萄、薏仁、絲瓜、百合、番紅花、川芎、生薑、弟切草、柱芒柄花(ononis)、大蒜、辣椒、陳皮、當歸、海藻等)；賦活劑(例如蜂王漿(royal jelly)、感光素、膽固醇衍生物等)；血行促進劑(例如壬酸戊醯胺、菸鹼酸苄酯、菸鹼酸β－丁氧基乙酯、辣椒素(capsaicin)、薑酮(zingelon)、芫青素酊劑、魚石脂(ichtammol)、單寧酸、α－冰片(borneol)、菸鹼酸生育酚酯、肌醇(inositol)六菸鹼酸酯、環扁桃酯(cyclandelate)、肉桂苯哌(cinnarizine)、咔唑啉(tolazolin)、乙醯基膽鹼、維特帕米(varapamil)、頂花防己鹼(cepharanthine)、γ－谷維素(oryzanol)等)；抗脂漏症(例如硫黃、二甲基噻蒽(thianthol)等)；抗發炎劑(例如傳明酸(tranexamic acid)、硫代牛磺酸、亞牛磺酸等)等。

本發明之皮膚外用劑之劑型可為任何種類；溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水－油二層系、水－油－粉末三層系、凝膠、混合物、噴霧劑、慕斯(mousse)、輥塗劑(roll on)、貼片(stick)等任何劑型均無妨。亦可為含浸或塗布於不織布等片狀物之製劑等。又，本發明之皮膚外用劑之製品形態亦可為任何種類，可使用於化粧水、乳液、乳膏、面膜(pack)等面部化粧品；粉底、口紅、眼影等美容化粧品；防止日曬之化粧品(防曬劑)；身體化粧品；芳香化粧品；卸粧劑或沐浴乳等皮膚清潔劑；美髮液、養髮露(hair tonic)、護髮乳(hair conditioner)、洗髮精、潤絲精、育毛劑等毛髮化粧品；軟膏等。

[實施例]

以下，對於本發明之實施例加以說明。

再者，於說明本發明之實施例之前，其評價方法係如下示。

「藉由導電度(conductance)測定之試驗法」使用10名評審者之前腕部，測定塗布前及塗布後經過30分鐘、60分鐘、120分鐘時的皮膚導電度，從其變化率評價保溼效果。再者，皮膚導電度之變化率可藉由下式(III)求得，而可檢討對角質層吸水性及水分保持能力之影響，若該變化率愈小，則可評價為角質層水分增加，保溼效果高。

式(III)導電度變化率＝(塗布前之導電度)/(塗布後之導電度)

「藉由導電度測定之試驗」之評價基準如以下所示：◎…評審者10名之導電度變化率之平均：0以上未達0.1○…評審者10名之導電度變化率之平均：0.1以上未達0.2△…評審者10名之導電度變化率之平均：0.2以上未達0.5×…評審者10名之導電度變化率之平均：0.5以上。

「評價(1)：肌膚之潤滑度」使用中及使用後之肌膚潤滑度係藉由專門評審者10名實施實際使用試驗。評價基準如以下所示。◎…專門評審者8名以上認定使用中及使用後肌膚潤滑。○…專門評審者6名以上8名以下認定使用中及使用後肌膚潤滑。△…專門評審者3名以上6名以下認定使用中及使用後肌膚潤滑。×…專門評審者3名以下認定使用中及使用後肌膚潤滑。

「評價(2)：對肌膚有無黏膩感」。對肌膚有無黏膩感係藉由專門評審者10名實施實際使用試驗。評價基準如以下所示：◎…專門評審者8名以上認定使用中及使用後無肌膚黏膩感。○…專門評審者6名以上8名以下認定使用中及使用後無肌膚黏膩感。△…專門評審者3名以上6名以下認定使用中及使用後無肌膚黏膩感。×…專門評審者3名以下認定使用中及使用後無肌膚黏膩感。

「評價(3)：保溼效果感」使用120分鐘後有無保溼效果感，係藉由專門評審者10名實施實際使用試驗。評價基準如以下所示：◎…專門評審者8名以上認定有保溼效果感。○…專門評審者6名以上8名以下認定有保溼效果感。△…專門評審者3名以上6名以下認定有保溼效果感。×…專門評審者3名以下認定有保溼效果感。

「評價(4)：皮膚粗糙改善效果試驗」藉由在臉部(部位：臉頰)發生皮膚粗糙之評審者10名，實施皮膚粗糙改善效果試驗。試驗法為在左右臉頰使用不同化粧水塗布1週，於期間終了後之次日進行判定。評價基準如以下所示：◎…評審者8名以上認定可改善皮膚粗糙。○…評審者6名以上8名以下認定可改善皮膚粗糙。△…評審者3名以上6名以下認定可改善皮膚粗糙。×…評審者3名以下認定可改善皮膚粗糙。

「評價(5)：皮膚刺激試驗」在10名評審者之上腕內側進行24小時之閉塞貼敷，然後依照以下之基準算出平均值：0…完全未發現異常。1…發現稍微變紅。2…發現變紅。3…發現變紅及丘疹。

「皮膚刺激試驗」之評價基準如以下所示：◎…評審者10名之平均值：0以上未達0.1。○…評審者10名之平均值：0.1以上未達0.15。△…評審者10名之平均值：0.15以上未達0.2。×…評審者10名之平均值：0.2以上。

首先，本發明人等對於各種保溼劑各10%水溶液，依照上述基準進行導電度之評價。

從上述表1之結果，可以明白與1,3－丁二醇或甘油等一般保溼劑相較，聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物之保溼性較為優良。

於是，本發明人等對於聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物進行研討。

再者，試驗中所使用之各聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物係依照下述合成例1或2製造者。又，本發明中，EO表示氧伸乙基，PO表示氧伸丙基，[(EO)/(PO)]表示無規狀鍵結。

合成例1無規聚合物之合成

季戊四醇．聚氧伸丙基二醇(2莫耳)．聚乙二醇(9莫耳)四甲基醚將季戊四醇34g及作為觸媒之氫氧化鉀3.1g加入熱壓釜(autoclave)中，將熱壓釜中的空氣用乾燥氮氣取代後，於攪拌下，將觸媒於140℃完全溶解。繼而使用滴入裝置將環氧乙烷396g及環氧丙烷116g之混合物滴入，並攪拌2小時。繼而，添加氫氧化鉀75g，將系統內用乾燥氮氣取代後，於溫度80至130℃押入氯甲烷50g，並使其反應5小時。然後，從熱壓釜中取出反應組成物，用鹽酸中和，調為pH 6至7，為了將所含之水分除去，減壓至－0.095 MPa(50 mmHg)，並於100℃處理1小時。再者，為了除去處理後所生成之鹽，進行過濾，得到上述化學式4所示之季戊四醇衍生物。

在與氯甲烷反應前取樣、精製者之羥基價為107，而所得化4化合物之羥基價為0.4，末端氫原子數對甲基數之比例為0.004，氫原子幾乎完全轉化為甲基。

合成例2山梨醇衍生物之合成

山梨醇．聚氧伸丙基二醇(12莫耳)．聚氧伸乙基二醇(54莫耳)六甲基醚將山梨醇182g及作為觸媒之氫氧化鉀18g加入熱壓釜中，將熱壓釜中的空氣用乾燥氮氣取代後，於攪拌下，將觸媒於140℃完全溶解。繼而使用滴入裝置將環氧乙烷2376g及環氧丙烷696g之混合物滴入，並攪拌4小時。繼而，添加氫氧化鉀600g，將系統內用乾燥氮氣取代後，於溫度80至130℃押入氯甲烷700g，並使其反應5小時。然後，從熱壓釜中取出反應組成物，用鹽酸中和，調為pH 6至7，為將所含之水分除去，減壓至－0.088 MPa(計示壓力(gauge pressure))，於100℃處理1小時。再者，為了除去處理後所生成之鹽，進行過濾，得到山梨醇衍生物。

在與氯甲烷反應前取樣、精製者之羥基價為109，而所得之山梨醇衍生物之羥基價為0.7，末端氫原子數對甲基數之比例為0.006，氫原子幾乎完全轉化為甲基。

依據上述各合成例，調製各種聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物，並使用下述試驗用基本組成，作為皮膚外用劑以進行評價。

(試驗用基本組成)

[R之泱定]首先，本發明人等針對R與作為皮膚外用劑之適性之關係加以研討。結果如以下表2所示。再者，任何一種化合物均為聚戊四醇衍生物，EO、PO部分係使用[(EO)₉ /(PO)₂ ]。又，各化合物之添加量相對於上述基本組成為5質量%。

從上述表2顯然可知R之碳數為1至4(化合物2至5)時，任一者均可得到優良之保溼效果及使用感。

與此相對地，R為氫時(化合物1)，黏膩感增強，又R為C5時(化合物5)，則保溼性與使用感二者無皆良好者。

基於上述，本發明所用之基劑中，R必須為碳數1至4之烴基。

再者，當實際製造時，由於R並不限於全部經烴基取代，故對於其未取代(H)之化合物之可容許存在比例加以研討。又，未取代之比例，係以氫原子數(Y)對烴基數(X)之比例Y/X表示。再者，下列表3中，1：2＝5：95意指將化合物1與化合物2以5：95之比例混合，調整成規定之Y/X之比例。

從上述表3顯然可知，即使R中存在未反應者，只要其量少(Y/X＝0.053)，將不會造成大影響，然而若Y/X成為0.202，將明顯地產生黏膩感。再者，本發明人等詳細研討之結果，可知Y/X以0.15以下為較佳。

[氧伸烷基、氧伸乙基]繼而，本發明人等針對氧伸烷基、氧伸乙基之存在，及作為皮膚外用劑(相對於上述基本組成，以5質量%配入)之適性進行檢討。

結果如以下表4所示。再者，化合物7至11、14之任一者均為季戊四醇衍生物，並使用R為CH₃ ，且氧伸烷基、氧伸乙基係以無規狀加成者。

以下表示化學式(IV)之構造。

從上述表4顯然可知氧伸烷基及氧伸乙基兩者之存在，在本發明之保溼性及使用性上為不可缺少者，而由於上述化學式(IV)所示之化合物12效果亦低，可研判該兩者之存在不僅具親水性及疏水性之調整效果而已。依照本發明人等之更詳細研討，可以明白氧伸乙基相對於氧伸烷基與氧伸乙基合計量之較佳比例，為約20質量%以上，而以20至90質量%為更佳。

再者，本發明人等製造相同伸烷基數、氧伸乙基數之嵌段聚合物及無規聚合物，並進行比較。

從上述表5可以明白尤其是無規聚合物之情況，可得到優良之使用感。

[在皮膚外用劑中之配入量]繼而，本發明人等對於本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物在皮膚外用劑(上述基本處方)中之配入量再進行研討。

從表6所示之結果，可發現本發明化合物之配入效果，從約0.01質量%即呈現，而在0.5質量%以上時特別顯著。但是，若達到70質量%，則由於開始稍微產生黏膩，因此以配入至40質量%左右較佳。

[黏膩改善效果]再者，本發明人等在研討本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物各種配入之過程中，發現聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物具有改善甘油等保溼劑所呈現之黏膩之效果。亦即，表6中，在未配入聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物之試驗區，亦見到起因於甘油等之黏膩。與此相對地，若配入聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物，不只可抑制黏膩感增加，亦可改善其他保溼劑引起之黏膩感。

[經皮吸收促進效果]如下述表7所示，聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物(I)及甘油本身具有保溼效果及皮膚粗糙改善效果，然而在與其他保溼劑併用之系統中，可相乘地明顯增加保溼效果及皮膚粗糙改善效果。

再者，本發明人等更詳細地研討聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物之作用。結果，判定本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物具有甘油等其他保溼劑之角質浸透促進作用。亦即，如第1圖所示，與單獨使用甘油之情況(對照組)相比，在併用本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物之情況(試料2)，甘油之浸透量增大約40%。第1圖之試驗方法如下述。

1.受驗試料

2.試驗方法

試驗係藉由膠帶剝離法(tape stripping)而進行。膠帶剝離法為塗布藥物後，將角質層用膠帶剝離，求取角質層內之藥物濃度之手法，為一般估計人類皮膚之藥物吸收量所使用之方法。具體而言，依照下述(1)至(7)之順序進行操作，從用膠帶剝離之角質層所得到之甘油回收量調查甘油之浸透性。再者，試驗係由4名評審者進行，用其平均值進行評價。

(1)將評審者之兩腕前腕內側部分用肥皂洗淨。

(2)塗布試料(20ml/20cm² )。在前腕內側部分，右腕係於接近手腕處塗布試料1，於接近肘關節處塗布試料2。左腕係將試料1及2以與右腕呈相反位置之方式塗布。

(3)放置4小時。

(4)將兩腕前腕內側部分用肥皂洗淨。

(5)將角質層用膠帶剝離(8層)。

(6)用離子交換水從膠帶萃取甘油。

(7)將甘油定量(使用HPLC)。

再者，本發明人等使用木糖醇代替甘油作為保溼劑，同樣地進行研討。再者，試驗方法除(3)放置時間改為6小時以外，與上述甘油之膠帶剝離法相同。使用之試料如下述表9所示。

結果如第2圖所示。從第2圖可知：於4名評審者A至D之任一者中，與未配入聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物之試料3(對照組)相比，配入聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物之情況(試料4)其木糖醇對角質層之浸透量增加。

以上之結果暗示聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物(I)，可促進甘油及木糖醇等保溼劑等之經皮吸收。

再者，本發明人等為調查聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物對保溼劑以外之親水性藥劑之效果，使用熊果苷(氫酮－β－D－吡喃葡萄糖苷)以同樣方式進行研討。再者，試驗方法係依據上述甘油之膠帶剝離法。使用之試料及其結果如下述表10所示。

從表10顯然可知，與未添加聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物之試料5(對照組)相比，添加聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物時(試料6)熊果苷及甘油對角質層之浸透量均增加。

以上之結果暗示聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物(I)對於熊果苷等美白劑等，亦可促進其之經皮吸收。

本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物之經皮吸收促進效果之作用機構雖不明確，然而推測本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物可能係藉由使保溼劑及美白劑等親水性藥劑與基劑之親和性降低，而促進經皮吸收。

亦即，理論上，由於藥劑在基劑中之活性量越大，藥物之皮膚透過速度越大，所以在藥劑之飽和溶解度以下之區域，藉由使藥劑與基劑之親和性降低(藥劑與基劑之溶解度參數值之差變寬)，可增大對皮膚之分配。

本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物(I)之特徵，為具有高水溶性(對水之溶解度100%以上)，同時具有高脂溶性(對酯油之溶解度為100%以上)。此種溶解特性係從聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物(I)之化學構造而來。再者，如此兼具水溶性及脂溶性，配入水性基劑時，具有使基劑之溶解度參數大幅變化之機能，並且作為皮膚外用劑時具有優良的適用性者，迄今為止幾乎沒有。

因此，藉由將此種聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物(I)配入水性基劑中，可推測基劑之溶解度參數大幅地變化，如保濕劑之親水性藥劑與基劑之親和性顯著地降低，結果角質浸透性增高。因此，若使用可發揮如保濕劑之水溶性且浸透皮膚效果之藥劑(例如水溶性維生素、胺基酸、美白劑等)作為親水性藥劑，可期待其效果之提高。可期待促進經皮吸收之藥劑以親水性高者為較佳，雖無限定，然而若以表示水溶性、脂溶性之水/辛醇分配係數(lopP值)作為一個指標，則以0以下者為有效，而以－1以下為更佳。logP值為－1.0以下之水溶性藥劑，可為例如氫醌配糖體及衍生物，抗壞血酸及其衍生物，水楊酸衍生物等。lopP值意指藉由Chemical Review Vol 71(6),525(1971)等所定義之物質對水與辛醇之分配容易度來表示極性之係數。

另一方面，對於角質透過性比較高之脂溶性藥劑，相反地藉由配入聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物，可抑制經皮吸收。例如，脂溶性藥劑在水性基劑中可溶化或分散時，藉由添加聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物，基劑與藥劑之溶解度參數之差縮小，藥物與基劑之親和性變高，可抑制角質浸透性。因此，對於期望儘量不浸透皮膚之脂溶性藥劑(例如防腐劑、紫外線吸收劑等)而言，藉由聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物之配入，可期待經皮吸收之抑制。對於可期待經皮吸收抑制之藥劑雖無限定，然而以水/辛醇分配係數(lopP值)0.5以上者為有效，而以1.0以上為更佳。logP值1.0以上之脂溶性藥劑，可為例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯氧基乙醇、甲氧基桂皮酸辛酯等。

如以上所述，將本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物(I)配入水性基劑中，對於如保濕劑、美白劑之親水性藥劑，可發揮經皮吸收促進作用。另一方面，對於如防腐劑、紫外線吸收劑等脂溶性藥劑，可期待經皮吸收抑制作用。又，可以推測在油性基劑中，聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物能發揮與在水性基劑中者相反之作用。因此，本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物可能具有作為經皮吸收控制劑之機能。

本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物(I)由於可藉由EO鏈及AO鏈之數目或比例，調整其性質，因此具有與對象藥劑合併時容易控制於最佳點之優點。

接下來說明本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物(I)與直鏈狀之環氧烷衍生物比較時之優點。一般界面活性劑之聚合數大之各種液晶相黏度高，塗布化粧品時易引起粗澀感及黏膩感。直鏈狀之環氧烷衍生物，雖具有界面活性劑之將此種高次聚合體轉變為微乳化相之作用，然而立體體積較大之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物(I)之作用比直鏈狀之環氧烷衍生物更強。為了比較此作用，比較C(－CH₂ －O－[(EO)₉ /(PO)₂ ]－CH₃ )₄ ：聚氧伸乙基(7莫耳)油基醚＝3：7、流動石蠟及水之三成分系之相平衡圖，與CH₃ O[(EO)₉ /(PO)₂ ]CH₃ ：聚氧伸乙基(7莫耳)油基醚＝3：7、流動石蠟及水之三成分系之相平衡圖(參照第3圖)。從該圖顯然可知C(－CH₂ －O－[(EO)₉ /(PO)₂ ]－CH₃ )₄ 在CH₃ O[(EO)₉ /(PO)₂ ]CH₃ 之相平衡圖上所出現之六面體液晶(H1)及立方液晶(I1)變換為黏度低之微乳化相(D或Wm)。

以下，說明本發明之皮膚外用劑之較佳配方例。

配方例1：乳膏

(製法及評價)將A之油相部分及B之水相部分分別加熱至70℃，使完全溶解。將A相加入B相中並用乳化機乳化。將乳化物用熱交換機冷卻，得到乳膏。發現得到之乳膏潤滑度優良，無黏膩感，且具有保濕效果及皮膚粗糙改善效果。

配方例2：乳膏

(製法及評價)依照實施例1得到乳膏。可見到所得乳膏之潤滑度優良，無黏膩感，且具有保濕效果及皮膚粗糙改善效果。

配方例3：乳液

(製法及評價)依照配方例1得到乳液。可見到所得乳液之潤滑度優良，無黏膩感，且具有保濕效果及皮膚粗糙改善效果。

配方例4：粉底

(製法及評價)依照添加例1得到粉底。可見到所得粉底之潤滑度優良，無黏膩感，且具有保濕效果及皮膚粗糙改善效果。

配方例5：化粧水

(製法及評價)將A之醇相添加於B之水相，將其溶化，得到化粧水。發現得到之化粧水潤滑度優良，無黏膩感，且具有保濕效果及皮膚粗糙改善效果。

配方例6：W/O乳化型防曬劑

(製法及評價)將(2)至(3)添加於(1)中使其充分膨潤後，添加(4)至(6)並加熱混合，使其充分分散及溶解。將該分散液保持於70℃，慢慢地添加將(7)、(8)至(10)混合之溶液，同時用均質混合機乳化，得到W/O乳化型防曬劑。見到所得之W/O乳化型防曬劑潤滑度優良，無黏膩感，且具有保濕效果及皮膚粗糙改善效果。

配方例7：W/O乳化型防曬劑

(製法及評價)藉由在將A成分用均質混合機攪拌下，緩慢添加B成分而進行乳化，得到W/O乳化型防曬劑。可見到所得W/O乳化型防曬劑潤滑度優良，無黏膩感，且具有保濕效果及皮膚粗糙改善效果。

配方例8：O/W乳化型防曬劑

(製法及評價)分別將(1)至(7)及(15)混合，並於80℃加熱溶解，作為油相部。將(8)至(14)及(16)至(17)於70至75℃加熱分散，作為水相部。將油相部慢慢添加於水相部，並使用均質混合機進行乳化。

將乳化物用熱交換機冷卻至30℃，得到O/W乳化型防曬劑。可見到所得之O/W乳化型防曬劑潤滑度優良，無黏膩感，且具有保濕效果及皮膚粗糙改善效果。

配方例9：防曬油

(製法及評價)將(1)至(8)之各成分加熱攪拌後冷卻，得到防止日曬之防曬油。可見到所得之防曬油潤滑度優良，無黏膩感，且具有保濕效果及皮膚粗糙改善效果。

配方例10：W/O乳化型防曬劑

(製法及評價)將(2)至(3)添加於(1)中使其充分膨潤後，添加(4)至(6)並加熱混合，使其充分分散及溶解。將該分散液保持於70℃，慢慢地添加將(7)、(8)至(10)混合之溶液，同時用均質混合機乳化，得到W/O乳化型防曬劑。可見到所得之W/O乳化型防曬劑潤滑度優良，無黏膩感，且具有保濕效果及皮膚粗糙改善效果。

配方例11：塗劑面膜(lotion mask)

(製法及評價)將A之醇相添加於B之水相，得到化粧水。再使其含浸不織布等，得到塗劑面膜。可見到所得之塗劑面膜潤滑度優良，無黏膩感，且具有保濕效果及皮膚粗糙改善效果。

配方例12：乳液

(製法及評價)依照配方例1得到乳液。可見到所得之乳液潤滑度優良，無黏膩感，且具有保濕效果及皮膚粗糙改善效果。

第1圖為顯示本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物對甘油之經皮吸收促進效果之圖。

第2圖為顯示本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物對木糖醇之經皮吸收促進效果之圖。

第3圖為比較本發明之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物與直線狀環氧烷(alkylene oxide)衍生物降低界面活性劑聚集數之作用之相平衡圖。

該代表圖無元件符號及其所代表之意義。

Claims (12)

1. 一種皮膚外用劑，其特徵為：含有下述通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物：Y-{O(EO)_a /(AO)_b -R}_k ．．．(I)(式中，Y為具有3至6個羥基之多元醇除去羥基後之殘基，k為上述多元醇之羥基數，EO為氧伸乙基，AO為碳數3之氧伸烷基，1≦a≦70，1≦b≦70；相對於碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基之合計量，氧伸乙基之比例為20至90質量%；碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基係以無規狀加成；R可相同或不同，各為碳數1至4之烴基)。
2. 如申請專利範圍第1項之皮膚外用劑，其中，該通式(I)中Y為季戊四醇之殘基，相對於碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基之合計量，氧伸乙基之比例為50至80質量%。
3. 如申請專利範圍第1或2項之皮膚外用劑，其含有通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物0.01至70質量%。
4. 一種保濕劑，其係以通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物作為有效成分；Y-{O(EO)_a /(AO)_b -R}_k ．．．(I)(式中，Y為具有3至6個羥基之多元醇除去羥基後之殘基，k為上述多元醇之羥基數，EO為氧伸乙基，AO為碳數3之氧伸烷基，1≦a≦70，1≦b≦70；相對於碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基之合計量，氧伸乙基之比例為20至90質量%；碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基係以 無規狀加成；R可相同或不同，各為碳數1至4之烴基)。
5. 一種皮膚粗糙改善劑，其係以通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物作為有效成分；Y-{O(EO)_a /(AO)_b -R}_k ．．．(I)(式中，Y為具有3至6個羥基之多元醇除去羥基後之殘基，k為上述多元醇之羥基數，EO為氧伸乙基，AO為碳數3之氧伸烷基，1≦a≦70，1≦b≦70；相對於碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基之合計量，氧伸乙基之比例為20至90質量%；碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基係以無規狀加成；R可相同或不同，各為碳數1至4之烴基)。
6. 一種黏膩感改善劑，其係以通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物作為有效成分；Y-{O(EO)_a /(AO)_b -R}_k ．．．(I)(式中，Y為具有3至6個羥基之多元醇除去羥基後之殘基，k為上述多元醇之羥基數，EO為氧伸乙基，AO為碳數3之氧伸烷基，1≦a≦70，1≦b≦70；相對於碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基之合計量，氧伸乙基之比例為20至90質量%；碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基係以無規狀加成；R可相同或不同，各為碳數1至4之烴基)。
7. 一種經皮吸收促進劑，其係以通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物作為有效成分；Y-{O(EO)_a /(AO)_b -R}_k ．．．(I)(式中，Y為具有3至6個羥基之多元醇除去羥基後之殘基，k為上述多元醇之羥基數，EO為氧伸乙基，AO 為碳數3之氧伸烷基，1≦a≦70，1≦b≦70；相對於碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基之合計量，氧伸乙基之比例為20至90質量%；碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基係以無規狀加成；R可相同或不同，各為碳數1至4之烴基)。
8. 一種皮膚外用劑，其特徵為：含有通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物及親水性藥劑，且該聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物為親水性藥劑之經皮吸收促進劑；Y-{O(EO)_a /(AO)_b -R}_k ．．．(I)(式中，Y為具有3至6個羥基之多元醇除去羥基後之殘基，k為上述多元醇之羥基數，EO為氧伸乙基，AO為碳數3之氧伸烷基，1≦a≦70，1≦b≦70；相對於碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基之合計量，氧伸乙基之比例為20至90質量%；碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基係以無規狀加成；R可相同或不同，各為碳數1至4之烴基)。
9. 如申請專利範圍第8項之皮膚外用劑，其中，該親水性藥劑係保濕劑。
10. 如申請專利範圍第9項之皮膚外用劑，其中，該保濕劑係甘油或木糖醇。
11. 如申請專利範圍第8項之皮膚外用劑，其中，該親水性藥劑係從氫醌衍生物及抗壞血酸衍生物中選出之至少1種。
12. 一種經皮吸收控制劑，其係以通式(I)所示之聚氧伸烷基二醇．聚乙二醇共聚物烷基醚衍生物作為有效成分； Y-{O(EO)_a /(AO)_b -R}_k ．．．(I)(式中，Y為具有3至6個羥基之多元醇除去羥基後之殘基，k為上述多元醇之羥基數，EO為氧伸乙基，AO為碳數3之氧伸烷基，1≦a≦70，1≦b≦70；相對於碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基之合計量，氧伸乙基之比例為20至90質量%；碳數3之氧伸烷基與氧伸乙基係以無規狀加成；R可相同或不同，各為碳數1至4之烴基)。