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TWI490209B - ４－甲基吡唑調配物 - Google Patents

４－甲基吡唑調配物 Download PDF

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TWI490209B
TWI490209B TW099142530A TW99142530A TWI490209B TW I490209 B TWI490209 B TW I490209B TW 099142530 A TW099142530 A TW 099142530A TW 99142530 A TW99142530 A TW 99142530A TW I490209 B TWI490209 B TW I490209B
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capsule
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TW099142530A
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TW201127816A (en
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湯瑪士Ｅ 戴利
凱西 鮑爾
歐嘉 賈傑賓斯基
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雷普特治療有限責任公司
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Description

4-甲基吡唑調配物
本文提供在最高約55℃之儲存條件下穩定的4-甲基吡唑(4-MP)調配物。
4-甲基吡唑(亦稱為甲吡唑或4-MP)抑制醇脫氫酶(ADH)，其係作為兩步式代謝去除途徑之一部分氧化醇之酶，其中乙醇由ADH氧化為乙醛，該乙醛進而由醛脫氫酶(ALDH)氧化為乙酸。美國食品及藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)已批准4-MP用於治療乙二醇或甲醇中毒。例如，參見Scalley等人，American Family Physician 2002,66,807-812。4-MP之此經批准應用需要高劑量範圍，例如20 mg/kg體重之初始劑量，隨後15 mg/kg/12小時之額外劑量，其係在醫師照料下經靜脈內投與。
已顯示投與低於10 mg/kg之4-MP之劑量可有效治療消耗醇之具有降低或無ALDH活性之個體的乙醇不耐性或醛累積症狀。
舉例而言，投與用於治療乙醇不耐性之4-MP之劑量的患者順應性可藉由研發適於自投與、尤其經口投與之4-MP的調配物來改良。此外，具有適於投與個體之4-MP的可用固體調配物將較為有利。與液體調配物相比，固體調配物更不易於溢出及/或洩漏，更易封裝，且更易自投與。
人們已證明，難以製備在儲存條件下保持穩定之用於投與個體之4-MP的固體調配物。
因此，人們正在尋找在儲存條件下穩定的包含4-MP之固體調配物，其視情況呈單位劑型。
本文提供包含4-甲基吡唑(4-MP)之調配物。在某些實施例中，本文所提供調配物係儲存穩定的。通常，本文提供調配物適於經口投與。
在一個態樣中，本文提供包含4-MP或其生理上可接受之鹽及賦形劑之調配物。
在某些實施例中，調配物呈固體形式。在某些實施例中，該等調配物在至少25℃至最高約40℃之溫度下呈固體形式。在某些實施例中，該等調配物在最高約35℃之溫度下呈固體形式。在某些實施例中，該等調配物在最高約30℃之溫度下呈固體形式。
在某些實施例中，賦形劑係聚乙二醇。在某些實施例中，聚乙二醇之總重量平均分子量為約5000至約10,000。在某些實施例中，賦形劑係PEG 8000。在某些實施例中，調配物進一步包含一或多種額外賦形劑。在某些實施例中，額外賦形劑係表面活性劑。在某些實施例中，額外賦形劑選自由Capryol 90及Transcutol組成之群。
在某些實施例中，調配物係以單位劑量形式提供。
在某些實施例中，單位劑量呈錠劑或膠囊形式。在某些實施例中，單位劑量呈膠囊形式。在某些實施例中，膠囊包含硬明膠。
在某些實施例中，單位劑量包含約10 mg 4-MP。
在某些實施例中，單位劑量包含約100 mg 4-MP。
在某些實施例中，調配物在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下物理及化學穩定達8個月或更長。舉例而言，在某些實施例中，調配物呈膠囊之單位劑型，且當在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，其不展示變形、破裂或內含物之洩漏，且保持至少約90%之活性醫藥單位(即，4-MP)含量。
在某些實施例中，調配物適於經口投與人類。
在另一態樣中，本文提供囊封4-MP或其生理上可接受之鹽及賦形劑之硬明膠膠囊。
在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，硬明膠膠囊保持物理完整性。舉例而言，在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，膠囊不展示變形、破裂或內含物之洩漏。在某些實施例中，硬明膠膠囊中之賦形劑係PEG 8000。在某些實施例中，硬明膠膠囊之內含物呈固體形式。
在另一態樣中，提供投與包含本文所提供調配物之4-MP的方法。
通常，本文所用術語及本文所述醫藥化學、生物化學及藥理學中之實驗室程序為彼等為業內所熟知且通常使用者。除非另有說明，否則本文所用所有技術及科學術語通常具有與熟習本發明所屬技術者通常所瞭解含義相同之含義。除非另有說明，否則對於本文所用一個術語存在複數種定義時，以此部分中之定義為准。
本文所用「約」表示+/-10%之範圍。舉例而言，「約10 mg 4-MP」意指9.0 mg至11.0 mg 4-MP之範圍。
本文所用「乙醇不耐性」係指個體經歷伴隨乙醇消耗之乙醛累積之症狀的病況。乙醇不耐性或乙醛累積之症狀可包括(但不限於)潮紅、心率加快、心悸、低血壓、噁心、頭暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、胃部不適、共濟失調或意識混亂。例如，參見Ward等人，Alcohol and Alcoholism 1994,29,433-438。
本文所用「乙醛累積」係指消耗乙醇之個體中乙醛的產生。
本文所用術語「有效量」係指當與(例如)醇脫氫酶接觸時或者(作為另一實例)當投與個體時足以產生期望或有益效應之4-MP或其生理上可接受之鹽的量。在某些實施例中，「有效量」係(例如)預防、減少或改善與個體伴隨乙醇消耗之乙醛累積相關之症狀，或減少個體由乙醇消耗所引起疾病或病症之可能性或風險的量。
本文所用術語「劑量(dose或dosage)」係指個體一次消耗或被投與4-MP之量。本文所用術語「單位劑量」或「劑量單位」係指適宜作為個體之單位劑量的物理離散單位，例如錠劑或膠囊。劑量單位包含4-MP以及至少一種賦形劑。舉例而言，100 mg 4-MP劑量係指個體可一次消耗之4-MP之量，其中該劑量可分為兩個50 mg劑量單位，例如，兩個50 mg 4-MP膠囊。
如本文所定義，在規定4-MP之質量之情況下，例如，「10 mg 4-MP」，則該量係指4-MP呈其游離鹼形式之等效質量。因此，舉例而言，若欲以本文所揭示調配物形式投與10 mg呈給定鹽形式之4-MP，則熟習此項技術者可利用4-MP之鹽形式及4-MP之游離鹼形式之分子質量進行必要轉化，以確定獲得10 mg呈游離鹼形式之4-MP的等效質量所需4-MP之鹽形式的實際質量。作為另一實例，若欲以本文所揭示調配物形式投與10 mg呈游離鹼形式之4-MP，則無需進行轉化。
本文所用術語「生理上可接受之鹽」或「可接受之鹽形式」係指本發明化合物之相對無毒的無機及有機酸加成鹽。本文所用術語「室溫」係指25℃±2℃。通常，除非另有說明，否則本文所述實驗係在在室溫下且在60%±5%之相對濕度下實施。
本文所用「穩定調配物」係指在儲存條件下展示物理穩定性及/或化學穩定性之調配物。除非另有說明，否則儲存條件意欲涵蓋醫藥調配物通常所儲存之彼等條件，且可包括(例如)以下溫度：最高約25℃、最高約26℃、最高約27℃、最高約28℃、最高約29℃、最高約30℃、最高約31℃、最高約32℃、最高約33℃、最高約34℃、最高約35℃、最高約36℃、最高約37℃、最高約39℃或最高約40℃；以下相對濕度：最高約10%、最高約15%、最高約20%、最高約25%、最高約30%、最高約35%、最高約40%、最高約45%、最高約50%、最高約55%、最高約60%、最高約65%、最高約70%、最高約75%、最高約80%、最高約85%、最高約90%、最高約95%或最高約100%；及如所規定之其他條件。
本文所用調配物之「化學穩定性」係指調配物之單位劑型(例如，調配物之錠劑或膠囊)中活性醫藥單位(即，4-MP)之化學穩定性。通常，藉助分析調配物中活性醫藥單位之含量來評估化學穩定性。通常，化學穩定調配物係在儲存後展示活性醫藥成份之效能有限降格或損失，或展示活性醫藥成份之含量有限損失的調配物。本文所提供典型調配物在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長後可保持其至少約99%、至少約98%、至少約97%、至少約96%、至少約95%、至少約94%、至少約93%、至少約92%、至少約91%或至少約90%之活性醫藥成份含量。
本文所用調配物之「物理穩定性」係指調配物之單位劑型(例如，調配物之錠劑或膠囊)之物理完整性。通常，藉助目測單位劑型之物理外觀來評估物理穩定性。單位劑型之物理外觀可包括諸如形式、顏色、形狀、氣味、表面質地及物理缺陷之存在或不存在(包括單位劑型之破裂或撕裂的存在或不存在)等物理特性。倘若單位劑型係膠囊，則物理穩定調配物通常係膠囊不展示膠囊變形、破裂或內含物之洩漏的調配物。本文所提供典型調配物可在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長後物理穩定。
術語「個體」係指諸如哺乳動物等動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如，人類)、猴、牛、羊、山羊、馬、狗、貓、兔、豬、鹿、熊、大鼠、小鼠及諸如此類。在較佳實施例中，個體係人類。
本文所用術語「症狀」係指身體狀況，其表示罹患特定疾病或病症之個體可檢測或該個體以外的人在沒有來自該個體之言語資訊之情況下可檢測之特定疾患或病症(例如，Longman Dictionary of Contemporary English,1995，第3版)。
本文所用術語「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或消除病症及/或其伴隨症狀之方法。
本文提供4-甲基吡唑(4-MP)之儲存穩定調配物。在某些實施例中，調配物呈適於經口投與人類之單位劑型。在某些實施例中，調配物呈固體形式。
調配物
在一個態樣中，本文提供包含4-MP或其生理上可接受之鹽形式的調配物。
4-甲基吡唑(4-MP，亦稱為甲吡唑)可自化學品供應商購得，包括(例如)Sigma Aldrich(St. Louis,MO)，且亦可以醫藥級之商業上可行之量容易地合成。
在某些實施例中，調配物包含4-MP之游離鹼。在某些實施例中，調配物包含4-MP之生理上可接受之鹽，例如4-MP之鹽酸鹽。
在某些實施例中，調配物包含4-MP或其生理上可接受之鹽及賦形劑。
在某些實施例中，賦形劑係液體。
在某些實施例中，賦形劑係固體。
在某些實施例中，賦形劑在以下溫度下係固體：最高約25℃、最高約26℃、最高約27℃、最高約28℃、最高約29℃、最高約30℃、最高約31℃、最高約32℃、最高約33℃、最高約34℃、最高約35℃、最高約36℃、最高約37℃、最高約39℃或最高約40℃。
在某些實施例中，賦形劑在以下溫度下係固體：至少25℃至最高約40℃、至少26℃至最高約40℃、至少27℃至最高約40℃、至少28℃至最高約40℃、至少29℃至最高約40℃、至少25℃至最高約30℃、至少25℃至最高約35℃、至少30℃至最高約35℃、至少30℃至最高約40℃或至少35℃至最高約40℃。
在某些實施例中，賦形劑係甘油。
在某些實施例中，賦形劑係中鏈甘油三酸酯，例如辛酸/癸酸甘油三酸酯。在某些實施例中，賦形劑係miglyol，例如，Miglyol 812。
在某些實施例中，賦形劑係聚乙二醇。聚乙二醇通常用作醫藥調配物中之賦形劑。例如，參見Remington's The Science and Practice of Pharmacy,2005,第21版。
在某些實施例中，聚乙二醇包含支鏈或直鏈。
在某些實施例中，聚乙二醇之總重量平均分子量為約400至約40,000、約600至約40,000、約600至約30,000、約800至約30,000、約600至約20,000、約800至約20,000、約1000至約20,000、約1500至約20,000、約3000至約20,000、約3000至約10,000、約4000至約20,000、約4000至約10,000、約5000至約10,000、約4000至約9000、約5000至約9000、約6000至約9000、約6000或約8000。
在某些實施例中，賦形劑選自由以下組成之群：聚乙二醇400(PEG 400)、聚乙二醇600(PEG 600)、聚乙二醇800(PEG 800)、聚乙二醇1000(PEG 1000)、聚乙二醇1500(PEG 1500)、聚乙二醇2000(PEG 2000)、聚乙二醇3000(PEG 3000)、聚乙二醇4000(PEG 4000)、聚乙二醇6000(PEG 6000)、聚乙二醇8000(PEG 8000)、聚乙二醇9000(PEG 9000)、聚乙二醇10,000(PEG 10,000)、聚乙二醇20,000(PEG 20,000)、聚乙二醇30,000(PEG 30,000)、聚乙二醇40,000(PEG 40,000)及其組合。
在某些實施例中，賦形劑係高分子量聚乙二醇，例如，聚乙二醇8000(PEG 8000)。
與其他賦形劑相反，吾人發現高分子量聚乙二醇尤其適於本文所揭示調配物。
在某些實施例中，賦形劑係PEG 6000或PEG 8000。
在某些實施例中，賦形劑係PEG 6000。
在某些實施例中，賦形劑係PEG 8000。
如本文所證明，某些賦形劑有助於本文所提供調配物之化學及物理穩定性，包括在儲存條件下之經改良化學及物理穩定性。不欲受任一特定理論限制，吾人相信該等賦形劑可引發調配物之固態相變，其中與調配物之液相相比，固相展示經改良化學及物理穩定性。
在某些實施例中，調配物呈固體形式。
在某些實施例中，調配物在呈固體形式時包含約2%至約60% wt/wt%之4-MP或其生理上可接受之鹽形式。在某些實施例中，調配物在呈固體形式時包含約3%至約50% wt/wt%之4-MP或其生理上可接受之鹽形式。在某些實施例中，調配物在呈固體形式時包含約3%至約40% wt/wt%之4-MP或其生理上可接受之鹽形式。在某些實施例中，調配物在呈固體形式時包含約3%至約5%、約5%至約15%、約10%至約20%、約15%至約30%或約25%至約50 wt/wt%之4-MP或其生理上可接受之鹽形式。
在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下且在最高約95%之相對濕度儲存至少8個月或更長時，調配物呈固體形式。
在某些實施例中，調配物在以下溫度下呈固體形式：最高約25℃、最高約26℃、最高約27℃、最高約28℃、最高約29℃、最高約30℃、最高約31℃、最高約32℃、最高約33℃、最高約34℃、最高約35℃、最高約36℃、最高約37℃、最高約39℃或高約40℃。
在某些實施例中，調配物在以下溫度下呈固體形式：至少25℃至最高約40℃、至少26℃至最高約40℃、至少27℃至最高約40℃、至少28℃至最高約40℃、至少29℃至最高約40℃、至少25℃至最高約30℃、至少25℃至最高約35℃、至少30℃至最高約35℃、至少30℃至最高約40℃或至少35℃至最高約40℃。
在某些實施例中，調配物在最高約40℃之溫度下且在以下相對濕度下呈固體形式：最高約10%、最高約15%、最高約20%、最高約25%、最高約30%、最高約35%、最高約40%、最高約45%、最高約50%、最高約55%、最高約60%、最高約65%、最高約70%、最高約75%、最高約80%、最高約85%、最高約90%、最高約95%或最高約100%。
在某些實施例中，調配物在至少25℃至最高約40℃之溫度下且在以下相對濕度下呈固體形式：約0%至約10%、約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%或約90%至約100%。
在某些實施例中，當在室溫下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，調配物呈固體形式。在某些實施例中，當在室溫下儲存達8個月或更長時，調配物呈固體形式。
在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，調配物呈固體形式。在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，調配物呈固體形式。
在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，調配物呈固體形式。在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下儲存達8個月或更長時，調配物呈固體形式。
在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，調配物呈固體形式。在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下且在最高約60%±5%之相對濕度儲存8個月或更長時，調配物呈固體形式。
在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下且在最高約95%之相對濕度儲存至少8個月或更長時，調配物係物理及/或化學穩定的。
在某些實施例中，當在室溫下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，調配物係物理及/或化學穩定的。在某些實施例中，當在室溫下儲存達8個月或更長時，調配物係物理及/或化學穩定的。
在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，調配物係物理及/或化學穩定的。在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，調配物係物理及/或化學穩定的。
在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，調配物係物理及/或化學穩定的。在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下儲存達8個月或更長時，調配物係物理及/或化學穩定的。
在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，調配物係物理及/或化學穩定的：在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下且在最高約60%±5%之相對濕度儲存8個月或更長時，調配物係生理及/或化學穩定的。
在某些實施例中，調配物係以膠囊之單位劑型提供且係物理穩定的。舉例而言，在某些實施例中，當在室溫下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，膠囊不展示變形、破裂或內含物之洩漏。在某些實施例中，當在室溫下儲存達8個月或更長時，膠囊不展示變形、破裂或內含物之洩漏。
在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、8個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，膠囊不展示變形、破裂或內含物之洩漏。在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，膠囊不展示變形、破裂或內含物之洩漏。
在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，膠囊不展示變形、破裂或內含物之洩漏。在某些實施例中，當在最高約40℃下儲存達8個月或更長時，膠囊不展示變形、破裂或內含物之洩漏。
在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，膠囊不展示變形、破裂或內含物之洩漏。在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，膠囊不展示變形、破裂或內含物之洩漏。
在某些實施例中，調配物係以膠囊之單位劑型提供且係化學穩定的。舉例而言，在某些實施例中，當在室溫下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，膠囊保持至少約90%之4-MP含量。在某些實施例中，當在室溫下儲存達8個月或更長時，膠囊保持至少約99%、至少約98%、至少約97%、至少約96%、至少約95%、至少約94%、至少約93%、至少約92%、至少約91%或至少約90%之4-MP含量。
在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，膠囊保持至少約90%之4-MP含量。在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，膠囊保持至少約99%、至少約98%、至少約97%、至少約96%、至少約95%、至少約94%、至少約93%、至少約92%、至少約91%或至少約90%之4-MP含量。
在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，膠囊保持至少約90%之4-MP含量。在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下儲存達8個月或更長時，膠囊保持至少約99%、至少約98%、至少約97%、至少約96%、至少約95%、至少約94%、至少約93%、至少約92%、至少約91%或至少約90%之4-MP含量。
在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，膠囊保持至少約90%之4-MP含量。在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，膠囊保持至少約99%、至少約98%、至少約97%、至少約96%、至少約95%、至少約94%、至少約93%、至少約92%、至少約91%或至少約90%之4-MP含量。
本文所提供調配物可進一步包含一或多種額外賦形劑。在某些實施例中，一或多種額外賦形劑可選自由以下組成之群：黏合劑、填充劑、稀釋劑、助流劑、潤滑劑、表面活性劑、乳化劑、崩解劑、塗佈劑、矯味劑、著色劑、甜味劑、防腐劑、吸收劑及熟習此項技術者已知之任一其他添加劑。
適宜黏合劑可包括(但不限於)羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯基聚吡咯啶酮、聚乙二醇、黃蓍膠、明膠及諸如此類。
適宜填充劑及/或稀釋劑可包括(但不限於)乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸鈣、羥丙基纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、硬脂酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂及諸如此類。
適宜助流劑可包括(但不限於)二氧化矽、膠狀二氧化矽、滑石粉、碳酸鎂及諸如此類。
適宜潤滑劑可包括(但不限於)硬脂酸；硬脂酸金屬鹽，例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石粉；膠狀二氧化矽；蠟，例如蜂蠟；硫酸鹽，例如硫酸鈉；二醇；月桂硫酸鹽，例如月桂硫酸鈉或月桂硫酸鎂；矽酸鹽，例如矽酸酐或水合矽酸鹽；及諸如此類。
適宜表面活性劑可包括(但不限於)陰離子型表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉；陽離子型表面活性劑，例如十六烷基三甲基溴化銨；兩性表面活性劑，例如椰油醯胺基丙基甜菜鹼；非離子型表面活性劑，例如丙二醇單辛酸酯(Capryol 90)或二乙二醇單乙醚(Transcutol)；及諸如此類。
適宜崩解劑可包括(但不限於)纖維素衍生物，例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內部交聯之羧甲基纖維素鈉；經交聯聚乙烯基吡咯啶酮；及經化學修飾澱粉/纖維素，例如羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉或交聯羧甲基纖維素鈉；及諸如此類。
適宜塗佈劑可包括(但不限於)羥丙基甲基纖維素(HPMC)、明膠及諸如此類。
適宜防腐劑可包括(但不限於)半胱胺酸、甲硫胺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及諸如此類。
單位劑量
在某些實施例中，本文所提供調配物係以單位劑量形式提供。
單位劑量可使用熟習此項技術者熟知之任一習用方法來產生。適宜方法之實例包括彼等揭示於(例如)以下文獻中者：Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版，1995,Williams & Wilkins,Baltimore MD。舉例而言，本文所提供單位劑型可藉由將4-MP顆粒或其生理上可接受之鹽與一或多種賦形劑混合以形成塊狀摻合物來製備。當將塊狀摻合物充分混合至均勻時，可容易地將該組合物細分為單位劑量，例如，錠劑、丸劑、膠囊、膜衣錠及諸如此類。在單位劑量中以有效量包括4-MP或其生理上可接受之鹽，該有效量足以產生期望效應，例如，治療個體之乙醇不耐性的期望效應。
單位劑型
在某些實施例中，單位劑量呈錠劑形式。
可使用熟習此項技術者已知之任一製錠技術來製備錠劑。舉例而言，可藉由直接壓縮法來製備錠劑，其中將塊狀摻合物直接轉移至壓縮機用以壓製成錠劑。亦可使用諸如濕法製粒或乾法製粒等其他習用方法。例如，參見Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,1995，第6版，Williams & Wilkins,Baltimore MD，第182至222頁。
在某些實施例中，單位劑量呈膠囊形式。
可使用熟習此項技術者已知之任一膠囊填充技術來製備膠囊。舉例而言，可藉由將塊狀摻合物直接轉移至膠囊填充及密封機來製備膠囊，如(例如)美國專利第6,834,475號及第7,082,738號中所述。例如，亦可參見Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,1995，第6版，Williams & Wilkins,Baltimore MD，第164至182頁。
膠囊可由明膠、塑化明膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、澱粉或瓊脂或熟習此項技術者已知之任一其他材料構成。
在某些實施例中，膠囊包含明膠。在某些實施例中，膠囊包含軟明膠。在某些實施例中，膠囊包含硬明膠。
可將增塑劑添加至膠囊材料以增加撓性及強度且其可選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯或其混合物、或熟習此項技術者已知之任一其他材料或混合物。增塑劑可以介於膠囊之0.1重量%至30重量%之間之量存在。
膠囊之尺寸可容納期望量之調配物，通常為最高約0.50 ml調配物。較佳地，本文所述任一特定膠囊之尺寸將對應於習用膠囊尺寸，例如00號尺寸、0號尺寸、1號尺寸、2號尺寸、3號尺寸、4號尺寸、5號尺寸及諸如此類。例如，參見Remington's The Science and Practice of Pharmacy,2005,第21版。
錠劑及膠囊亦可經腸溶包膜單獨包覆或經其與另一包膜一起包覆。例如，參見Remington's The Science and Practice of Pharmacy,2005,第21版。
適用於腸溶包膜之材料包括羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物或其混合物。
適用於腸溶包膜之其他材料包括鄰苯二甲酸酯，其包括鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙基纖維素及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。
錠劑及膠囊另外可經與腸溶包膜之其他組份相容的受控釋放包膜包覆。受控釋放包膜可包含選自烷基纖維素、丙烯酸系聚合物或其混合物之疏水性受控釋放材料。
受控釋放包膜亦可包括諸如彼等本文所述者等增塑劑。
4-MP之量
在某些實施例中，本文所提供單位劑量包含不同量之4-MP。
在某些實施例中，單位劑量包含約0.05 mg 4-MP、約0.1 mg 4-MP、約0.5 mg 4-MP、約1.0 mg 4-MP、約1.5 mg 4-MP、約2.0 mg 4-MP、約2.5 mg 4-MP、約3.0 mg 4-MP、約3.5 mg 4-MP、約4.0 mg 4-MP、約4.5 mg或約5.0 mg 4-MP。
在某些實施例中，單位劑量包含約5.0 mg 4-MP、約6.0 mg 4-MP、約7.0 mg 4-MP、約8.0 mg 4-MP、約9.0 mg 4-MP、約10.0 mg 4-MP、約15.0 mg 4-MP、約20.0 mg 4-MP或約50.0 mg 4-MP。
在某些實施例中，單位劑量包含約50.0 mg 4-MP、約60.0 mg 4-MP、約70.0 mg 4-MP、約80.0 mg 4-MP、約90.0 mg 4-MP、約100.0 mg 4-MP、約150.0 mg 4-MP、約200.0 mg 4-MP或約500.0 mg 4-MP。
在某些實施例中，單位劑量包含約0.05 mg 4-MP至約5.0 mg 4-MP、約0.1 mg 4-MP至約5.0 mg 4-MP、約0.5 mg 4-MP至約5.0 mg 4-MP、約1.0 mg 4-MP至約5.0 mg 4-MP、約0.5 mg 4-MP至約4.0 mg 4-MP、約0.5 mg 4-MP至約3.0 mg 4-MP、約0.5 mg 4-MP至約2.0 mg 4-MP、約0.5 mg 4-MP至約1.0 mg 4-MP、約1.0 mg 4-MP至約2.0 mg 4-MP、約2.0 mg 4-MP至約3.0 mg 4-MP、約3.0 mg 4-MP至約4.0 mg 4-MP或約4.0 mg 4-MP至約5.0 mg 4-MP。
在某些實施例中，單位劑量包含約5.0 mg 4-MP至約50.0 mg 4-MP、約10.0 mg 4-MP至約50.0 mg 4-MP、約5.0 mg 4-MP至約6.0 mg 4-MP、約6.0 mg 4-MP至約7.0 mg 4-MP、約7.0 mg 4-MP至約8.0 mg 4-MP、約8.0 mg 4-MP至約9.0 mg 4-MP、約9.0 mg 4-MP至約10.0 mg 4-MP、約10.0 mg 4-MP至約15.0 mg 4-MP、約15.0 mg 4-MP至約20.0 mg 4-MP或約20.0 mg 4-MP至約50.0 mg 4-MP。
在某些實施例中，單位劑量包含約50.0 mg 4-MP至約500.0 mg 4-MP、約100.0 mg 4-MP至約500.0 mg 4-MP、約50.0 mg 4-MP至約60.0 mg 4-MP、約60.0 mg 4-MP至約70.0 mg 4-MP、約70.0 mg 4-MP至約80.0 mg 4-MP、約80.0 mg 4-MP至約90.0 mg 4-MP、約90.0 mg 4-MP至約100.0 mg 4-MP、約100.0 mg 4-MP至約150.0 mg 4-MP、約150.0 mg 4-MP至約200.0 mg 4-MP或約200.0 mg 4-MP至約500.0 mg 4-MP。
硬明膠膠囊
在另一態樣中，本文提供囊封4-MP或其生理上可接受之鹽及賦形劑的硬明膠膠囊。
在某些實施例中，膠囊中之賦形劑係聚乙二醇。在某些實施例中，聚乙二醇之總重量平均分子量為約5000至約10,000。在某些實施例中，膠囊中之賦形劑係PEG 6000或PEG 8000。
在某些實施例中，當在最高約55℃之溫度下儲存至少8個月或更長時，膠囊保持物理完整性。在某些實施例中，當在最高約40℃之溫度下且在最高約95%之相對濕度儲存至少8個月或更長時，膠囊保持物理完整性。在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，膠囊保持物理完整性。
在某些實施例中，膠囊之內含物呈固體形式。在某些實施例中，在最高約40℃之溫度下且在最高約95%之相對濕度維持至少8個月或更長時，膠囊之內含物呈固體形式。在某些實施例中，在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下維持8個月或更長時，膠囊之內含物呈固體形式。
投與方法
在另一態樣中，本文提供投與本文所提供調配物之方法。
本文所提供調配物可根據熟習此項技術者已知之任一技術來投與。在較佳實施例中，個體可向其自身自投與調配物。在較佳實施例中，調配物可經口投與。當經口投與時，調配物可呈固體形式。當經口投與時，調配物亦可呈單位劑型，例如呈錠劑、膠囊及諸如此類等形式，如本文所提供。
調配物可單獨投與或與其他物質或活性劑組合投與。在一些實施例中，投與調配物及其他成份，如下文所述。
在某些實施例中，調配物中所投與4-MP之量可介於約0.05 mg/kg至約5.0 mg/kg之間。在某些實施例中，調配物中所投與4-MP之量可介於約0.1 mg/kg至約5.0 mg/kg之間。在某些實施例中，調配物中所投與4-MP之量可介於約1.0 mg/kg至約5.0 mg/kg之間。在某些實施例中，調配物中所投與4-MP之量可介於約0.05 mg/kg至0.1 mg/kg之間。在某些實施例中，調配物中所投與4-MP之量可介於約0.1 mg/kg至1.0 mg/kg之間。在某些實施例中，調配物中所投與4-MP之量可介於約1.0 mg/kg至2.0 mg/kg之間。如熟習此項技術者所應瞭解，如本文所述調配物中所欲投與4-MP之量係基於體重個體之體重(以公斤表示)。在一些實施例中，將調配物中之0.05 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1.0 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2.0 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3.0 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4.0 mg/kg、約4.5 mg/kg或約5.0 mg/kg 4-MP投與個體。在某些實施例中，調配物中所投與4-MP之量可在介於約0.05 mg/kg至約0.1 mg/kg之間、介於約0.1 mg/kg至約1.0 mg/kg之間或介於約1.0 mg/kg至約2.0 mg/kg之間的範圍內。
在某些實施例中，本文所提供調配物在投與個體時可有效降低或抑制個體中醇脫氫酶(ADH)之乙醇氧化活性。
在某些實施例中，本文所提供調配物適於投與希望減少或改善乙醇不耐性或乙醛累積之症狀的個體。在某些實施例中，個體具有降低之醛脫氫酶亞型2(ALDH2)活性或不存在該活性，如Goedde等人，Hum. Genet. 1992,88,344-346及Xiao等人，J. Clin. Invest. 1995,96,2180-2186中所述。乙醇不耐性或乙醛累積之症狀可包括(但不限於)潮紅、心率加快、心悸、低血壓、噁心、頭暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、胃部不適、共濟失調或意識混亂。例如，參見Ward等人，Alcohol and Alcoholism 1994,29,433-438。在某些實施例中，個體係人類。
在某些實施例中，可在個體消耗乙醇前投與調配物。在某些實施例中，可在個體消耗乙醇前約1分鐘、約15分鐘或約1小時投與調配物。在某些實施例中，可在個體消耗乙醇前約2小時至約15分鐘經口投與調配物。
在某些實施例中，可在消耗乙醇的同時投與調配物。在某些實施例中，可在消耗乙醇之前或之後立即投與調配物。在某些實施例中，可在個體消耗乙醇之後投與調配物。
在某些實施例中，與當不將調配物投與個體時相比，調配物中所投與4-MP或其生理上可接受之鹽之量可將個體之乙醛累積有效降低約50%至約60%。在某些實施例中，可有效消除峰乙醛累積或將其降低約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%、約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、約15%、約10%或約5%。
在某些態樣中，本發明提供預防個體之與長期使用乙醇相關之疾病的方法。一般而言，與長期使用乙醇相關之疾病包括(例如且不限於)肝硬化及癌症，例如，肝細胞癌、口腔癌、胃癌及食管癌。
在所提供用於預防個體之與長期使用乙醇相關之疾病的方法的某些較佳實施例中，在個體消耗乙醇之前投與4-MP。在一些實施例中，可在個體消耗乙醇前約2小時投與4-MP。
實例
實驗方法
本部分闡述用於測試本文所提供調配物之物理及/或化學穩定性的實驗方法。
所研究所有調配物均呈膠囊之單位劑型。
藉由目測來評估膠囊之物理外觀。膠囊必須為白色不透明，完整且無洩漏或變形。
藉由RP-HPLC(逆相高效液相層析)來測定每一膠囊中4-MP之含量。將膠囊之內含物溶解於移動相(950 mL水/50 mL乙腈/2 mL三乙胺)中，並注射於C8 (150×4.6 mm) 5 μm管柱上。在210 nm下監測洗脫。藉由與已知標準物之峰面積比較，來測定膠囊中4-MP之含量。在計算中考慮標準溶液之純度及濃度。
使用過濾水作為介質，於50 rpm下評估4-MP膠囊之溶解性。將一個膠囊置於溶解介質中，並在第10分鐘、第20分鐘及第30分鐘取樣。使用分析測試方法說明中所規定之層析條件來分析每一試樣。
使用RP-HPLC方法並利用C18 (150×4.6 mm) 5 μm管柱及由4 g辛烷磺酸鈉鹽/4.14 g單水合正磷酸二氫鈉/800 mL水/150 mL甲醇/50 mL乙腈(pH 3.0)構成之移動相來分析有關物質。在210 nm下監測洗脫。將膠囊之內含物溶解於移動相中，並與已知有關雜質標準物一起注射於管柱上。藉由滯留時間及總峰面積之峰面積%報告試樣層析圖中0.05%之任一雜質。
使用卡費雪試劑(Karl Fischer reagent)(根據USP)來測定4-MP藥品之水含量。
膠囊材料對調配物之穩定性之效應
此實例證明膠囊材料對4-MP調配物之物理及化學穩定性之效應。
HMPC膠囊：物理穩定性
測試羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊與活性醫藥成份(4-MP)及與某些賦形劑之相容性。在HPMC膠囊中研究兩種賦形劑：甘油及Miglyol 812。所測試膠囊係由Qualicaps供應之3號不透明白色HPMC膠囊。針對此研究所製備調配物1號至3號匯總於表1中。
將經填充膠囊呈豎直位置置於透明密封玻璃小瓶中，在40℃下及在室溫下測試化學及物理穩定性。膠囊未封口。每週對小瓶進行取樣分析測試，且每週檢查物理外觀。
調配物1號至3號之HMPC膠囊在室溫下經1週後變形並洩漏。然而，經安慰劑(僅甘油或Miglyol 812)填充之膠囊在40℃下經1週後物理完整。
此實例證明，囊封於HPMC膠囊中之某些調配物並不具物理穩定性，且因此HPMC不是4-MP或4-MP之某些調配物的適宜膠囊材料。
硬明膠膠囊：物理穩定性
測試硬明膠膠囊與4-MP及各種賦形劑之相容性。在硬明膠膠囊中研究兩種賦形劑：PEG 400及Miglyol 812。所測試膠囊係由Qualicaps供應之3號不透明白色明膠膠囊。針對此研究所製備調配物4號至11號匯總於表2及3中。
將經填充膠囊於豎直位置置於透明密封玻璃小瓶中，在40℃及55℃下保持1個月、2個月及3個月且在室溫下保持3個月及6個月以測試化學及物理穩定性。用透明明膠溶液將膠囊封口。每月對小瓶進行取樣以分析測試且每月檢查物理外觀。
調配物4號至11號之硬明膠膠囊在40℃下5天後未展示變形或洩漏。
此實例證明，囊封於硬明膠膠囊中之調配物相對於彼等HPMC膠囊中之調配物係物理穩定的。該等結果證明，硬明膠膠囊適於多種4-MP調配物，即使在相對較高溫度(例如，55℃)下儲存彼等調配物亦如此。
硬明膠膠囊中之調配物：膠囊完整性
測試調配物9號(參見表3)之膠囊之內含物在不同儲存條件下的化學穩定性。表4顯示調配物9號在室溫、40℃及55℃下1至2週後之分析結果。分析結果係以下列形式提供：4-MP/膠囊之量(mg/cap)及基於100 mg 4-MP之初始填充調配物，在規定分析條件下，剩餘4-MP之百分比(標示量%)。根據表4，調配物9號之膠囊的內含物在室溫下兩週後保持4-MP之量之至少97.1%，且在40℃下兩週後保持4-MP之量之95.7%。即使在55℃之相對較高溫度下，調配物9號在兩週後亦保持4-MP之量之91.6%。
此實例證明，硬明膠膠囊尤其適於本文所提供調配物，且甚至在55℃之相對較高溫度下可保持膠囊完整性且保護膠囊之內含物免於降格及洩漏。
賦形劑對調配物穩定性之效應
此實例闡釋賦形劑對本文所提供調配物之物理及化學穩定性的效應。
所測試賦形劑
測試賦形劑對硬明膠膠囊中調配物之物理及化學穩定性的效應。所測試膠囊係由Qualicaps供應之3號不透明白色明膠膠囊。針對本研究所製備調配物12號至17號匯總於表5中。
將經填充膠囊於豎直位置置於透明密封玻璃小瓶中，在40℃下保持1個月、2個月及3個月且在室溫下保持3個月及8個月以測試化學及物理穩定性。用透明明膠溶液將膠囊封口。每月對小瓶進行取樣以分析測試且每月檢查物理外觀。
賦形劑之效應：物理穩定性
賦形劑對調配物12號至17號(參見表5)之物理穩定性的效應展示於表6中。使用PEG 400作為賦形劑(調配物12號及13號)產生的脆性膠囊在室溫下3個月後易於洩漏並破裂，且在室溫下8個月後融合在一起。同樣，使用Miglyol 812作為賦形劑(調配物14號及15號)產生的膠囊在室溫下3個月後洩漏，且在室溫下8個月後融合在一起。PEG 8000作為賦形劑(調配物16號及17號)產生的完整膠囊在室溫下8個月後符合期望外觀。
此實例證明，當在室溫下儲存達8個月或更長時，硬明膠膠囊中包含賦形劑PEG 8000之調配物係物理穩定的。
包含PEG 8000之調配物：化學穩定性
測試調配物16號及17號之膠囊之內含物的化學穩定性，該等調配物包括賦形劑PEG 8000(參見表5)。
表7及8分別顯示調配物16號(10 mg 4-MP)及17號(100 mg 4-MP)在室溫下於0時刻(t=0)及8個月後之分析結果。分析結果係以下列形式提供：4-MP/膠囊之量(mg/cap)及基於10 mg 4-MP或100 mg 4-MP之初始填充調配物，在規定分析條件下，剩餘4-MP之百分比(標示量%)。
根據表7及8，調配物16號及17號之膠囊之內含物在室溫下儲存達8個月後分別保持4-MP之量的至少93.3%及94.3%，且無有關物質之可報告峰，此表示4-MP降格有限或無降格。
此外，根據表7及8，在室溫下儲存達8個月後，調配物16號及17號之溶解曲線無明顯改變。
此實例證明，當在室溫下儲存達8個月或更長時，硬明膠膠囊中包含賦形劑PEG 8000之4-MP調配物係化學穩定的，且展示4-MP幾乎無降格，4-MP之含量損失有限，且溶解曲線無明顯改變。
儘管已出於清楚理解之目的，以舉例說明及實例方式相當詳細地闡述上述發明，但熟習此項技術者應明瞭，可實施某些改變及修改。因此，不應將說明及實例視為限制由隨附申請專利範圍描述之本發明之範圍。
本說明書中所引用所有出版物及專利申請案均以引用方式併入本文中，如同將每一個別出版物或專利申請案特定且個別地指明以引用方式併入一般。

Claims (20)

  1. 一種固體調配物，其包含：(a)4-甲基吡唑或其生理上可接受之鹽形式；及(b)賦形劑，其中該賦形劑係具總重量平均分子量為5000至10,000之聚乙二醇；其中該調配物在至少25℃至最高約40℃之溫度下呈固體形式。
  2. 如請求項1之調配物，其中該調配物在最高約35℃之溫度下呈固體形式。
  3. 如請求項1之調配物，其中該調配物在最高約30℃之溫度下呈固體形式。
  4. 如請求項1之調配物，其中該賦形劑係PEG 8000。
  5. 如請求項1之調配物，其中該調配物進一步包含一或多種額外賦形劑。
  6. 如請求項5之調配物，其中該額外賦形劑係表面活性劑。
  7. 如請求項5之調配物，其中該額外賦形劑選自由Capryol 90®及Transcutol®組成之群。
  8. 如請求項1之調配物，其中該調配物係以單位劑量形式提供。
  9. 如請求項8之調配物，其中該單位劑量呈錠劑或膠囊形式。
  10. 如請求項8之調配物，其中該單位劑量呈膠囊形式。
  11. 如請求項10之調配物，其中該膠囊包含硬明膠。
  12. 如請求項8之調配物，其中該單位劑量包含約10mg 4-甲基吡唑。
  13. 如請求項8之調配物，其中該單位劑量包含約100mg 4-甲基吡唑。
  14. 如請求項9之調配物，其中該調配物在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下物理上穩定達8個月或更長。
  15. 如請求項9之調配物，其中該調配物在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下化學穩定達8個月或更長。
  16. 一種硬明膠膠囊，其囊封以下物質：(a)4-甲基吡唑或其生理上可接受之鹽形式；及(b)賦形劑，其中該賦形劑係具總重量平均分子量為5000至10,000之聚乙二醇；其中當在室溫下且在最高約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，該膠囊保持物理完整性。
  17. 如請求項16之硬明膠膠囊，其中該賦形劑係PEG 8000。
  18. 如請求項16之硬明膠膠囊，其中該膠囊之內含物呈固體形式。
  19. 如請求項1之調配物，其中該調配物適於經口投與人類。
  20. 一種如請求項1之調配物於製備預防或改善個體之乙醇不耐性之症狀的藥物之用途。
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