BRPI0708059A2

BRPI0708059A2 - formulação de niacina de baixo rubor

Info

Publication number: BRPI0708059A2
Application number: BRPI0708059-0A
Authority: BR
Inventors: Jose G Rocca; Yucun Zhu; Eugenio A Cefali
Original assignee: Abbott Respiratory Llc
Priority date: 2006-02-17
Filing date: 2007-02-15
Publication date: 2011-05-17
Also published as: CA2642851C; NZ570581A; WO2007120385A2; WO2007120385A3; EP1996167A2; CN101420938A; KR20090015890A; SG169992A1; RU2467750C2; US20080050429A1; CN102940613A; CA2569776A1; RU2008137229A; MX2008010578A; JP2009527477A; IL193472A0; CA2642851A1; AU2007239057A1

Abstract

FORMULAçãO DE NIACINA DE BAIXO RUBOR. A presente invenção refere-se a uma formulação matriz de liberação prolongada capaz de ser diretamente prensada em comprimidos, compreendendo niacina, um agente de controle de liberação, e outros excipientes. Os comprimidos resultantes da invenção demonstram características de liberação favoráveis e uma redução na gravidade, duração e incidências de rubor cutâneo comumente associadas ao tratamento com niacina.

Description

"FORMULAÇÃO DE NIACINA DE BAIXO RUBOR"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma formulação matriz de liberação prolongadacapaz de ser diretamente prensada em comprimidos, compreendendo niacina, um agentede controle de liberação, e outros excipientes. Os comprimidos resultantes da invenção de-monstram características de manufatura aperfeiçoadas, liberação favoráveis e uma reduçãona gravidade, duração e incidência de rubor cutâneo comumente associados ao tratamentocom niacina.

Antecedentes da Invenção

Niacina (ácido nicotínico, também conhecido como ácido 3-piridinocarboxílico, fór-mula química C6H5NO2) é conhecida por ter benefícios associados com o tratamento dahipercolesterolemia porque ele aumenta os níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL)e abaixa os níveis das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) do colesterol do soro totais etriglicérides.

Embora a niacina seja conhecida por propiciar um efeito benéfico nos lipídios dosangue, com exceção de NIASPAN(R) (Kos Pharmaceutiacals, lnd. Cranbury, NJ), o uso dis-seminado da niacina está limitado devido a alta incidência de ("flush"), rubor que, freqüen-temente ocorre com as doses mais altas de niacina necessárias para o tratamento eficaz delipídeos. O rubor é um termo usado genericamente para descrição da vasodilatação provo-cada por niacina. Como resultado um indivíduo que passa por um rubor temporário podedesenvolver um sentimento visível, desconfortável de quentura ou rubor com a administra-ção de niacina. Embora alguns materiais e/ou formulações tenham sido sugeridos paraevitar ou reduzir o rubor cutâneo (ver Patente US n°s 4.956.252, 5.023.245 e 5.126.145)este efeito colateral indesejado permanece um problema para utilização em larga escala deprodutos com niacina.

Além disso, o agente retardador da liberação atual (também referido normalmentecomo um "agente de tumefação") nas formulações de NIASPAN(R) comerciais é altamentevariável na qualidade, levando assim, à necessidade de produção em batelada especial deum fornecedor comercial para atender especificações internas.

Conseqüentemente, existe uma necessidade na técnica farmacêutica para umaformulação de ácido nicotínico de liberação prolongada que propicie níveis reduzidos derubor cutâneo sobre as formulações de niacina existentes embora permita também um pro-cesso de manufatura robusto caracterizado por propriedades físicas, químicas e mecânicasaperfeiçoadas.

Sumário da Invenção

A presente invenção propicia uma formulação de comprimido de liberação prolon-gada (ER) compreendendo niacina e um agente retardador de liberação. Numa modalida-de, a invenção propicia uma formulação de comprimido de niacina ER de 1000 mg, comcapacidade de escoamento, capacidade de compressão, compactação e dureza aperfeiçoa-da do que as formulações de niacina atualmente rescritas de 1000 mg. Além disso, oscomprimidos de niacina ER de 1000 mg, da presente invenção demonstram uma capacida-de em duplicar a velocidade deliberação, e/ou absorção dos comprimidos de NIASPAN(R) de500 mg, comercialmente disponíveis, sem qualquer redução na robustez de manufatura(um processo robusto é um processo que tem a capacidade de reproduzir uma conclusão dereação química alvo sob circunstâncias ou condições variadas, tais como pequenas altera-ções na matéria prima ou processo de manufatura) ou capacidade de atendimento comercial(por exemplo, tamanho). Devido a que, dois comprimidos de NIASPAN(R) de 500 mg seremcaracterizados por menos rubor do que um de 1000 mg, um objeto da invenção é proporcio-nar uma formulação de comprimido de niacina ER de 1000 mg que seja bioequivalente adois comprimidos de NIASPANtm de 500 mg.

Em particular, a presente invenção propicia uma composição farmacêutica compre-endendo:

(a) cerca de 70% a cerca de 92% p/p de niacina,

(b) cerca de 7% a cerca de 25% p/p de um agente retardador de liberação;

(c) cerca de 0,1% a cerca de 4,3% p/p de um aglutinante, e

(d) cerca de 0,5% a cerca de 1,5% p/p de um lubrificante.

Numa modalidade, o comprimido farmacêutico é um comprimido de compressão direta.

Além disso, a presente invenção propicia métodos de preparação de comprimidosde niacina de liberação prolongada compreendendo as etapas de;

(a) combinar uma mistura de cerca de 70% a cerca de 92% p/p de niacina, cercade 7% a cerca de 25% p/p de um agente retardador de liberação; cerca de 0,1 % a cerca de4,3% p/p de um aglutinante, e cerca de 1,3 a cerca de 4,3% p/p de um lubrificante, e

b) comprimir a mistura da etapa (a) num comprimido.

Numa modalidade preferida, o comprimido de niacina de liberação prolongada épreparado por mistura de niacina granular.

Também é providenciado um método de reduzir o rubor associado com a terapia detratamento com niacina num paciente, onde tal método compreende a administração dasformas de comprimido de niacina de liberação prolongada da presente invenção a um paci-ente em necessidade do tratamento de niacina. Numa modalidade preferida, uma formula-ção de niacina de acordo com a presente invenção é administrada uma vez ao dia à tardeou à noite.

Uma modalidade da invenção compreende uma composição farmacêutica reformu-lada de niacina de liberação prolongada de 1000 mg que, quando administrada a indiví-duos num estudo de bioequivalência, comparando uma unida dose de quatro comprimidosde NIASPAN(R) de 500 mg a uma dose única de ("to? dois?) composições de niacina refor-mulada de liberação prolongada de 1000 mg propicia Cl's de 90% para uma relação trans-formada natural -Iog dos parâmetros de biodisponibilidade apropriados dentro de um inter-valo de 80% a 125%.

De acordo com a presente invenção, o rubor pode ser mais reduzido por adminis-tração de uma formulação de niacina de liberação prolongada da presente invenção emcombinação com um fármaco antiinflamatório não esteroidal (NSAID). Numa modalidadepreferida, o NSAID é aspirina.

Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode incluir umcomponente de agente de inibição de rubor de liberação imediata e um componente de nia-cina de liberação prolongada, onde a niacina tem uma liberação prolongada (ou seja, a nia-cina é liberada após um tempo de repouso). Numa modalidade preferida, a niacina é libera-da pelo menos cerca de 30 minutos a cerca de 40 minutos após liberação do agente inibidorde rubor.

DESCRIÇÃO SUCINTA DOS DESENHOS

A figura 1 é um gráfico mostrando dissolução média de niacina de comprimidos deliberação prolongada de 1000 mg contendo níveis variados de METHOCEL(R) K-15 M Pre-mium.

A figura 2 e um gráfico mostrando o efeito de variação da viscosidade deMETHOCEL(R) K-15MP CR na dissolução de niacina de comprimidos de liberação prolonga-da de niacina de 1000 mg (peso total de 1240 mg).

A figura 3 é um gráfico mostrando os perfis de dissolução de niacina de comprimi-dos de liberação prolongada de niacina produzidos usando PVP K-90 a granel e malha 40.

A figura 4 é um gráfico mostrando os perfis de dissolução de niacina de comprimi-dos de formulação de niacina de liberação prolongada de 1000 mg (peso total de 1240 mg)produzidos usando diferentes etapas de mistura.

A Figura 5 é um fluxograma mostrando o processo de manufatura por compressãodireta.

A figura 6 é um fluxograma do estudo clínico descrito no Exemplo 3.

A figura 7 é um gráfico de barras mostrando a incidência de rubor seguinte a admi-nistração de duas formulações de niacina de liberação prolongada de 1000 mg da presenteinvenção (Test) e dois comprimidos de NIASPAN(R) de 1000 mg não revestidos. (Referência).

A figura 8 é um gráfico de barras mostrando a intensidade média do primeiro even-to de rubor seguinte a administração de duas formulações de niacina de liberação prolonga-da de 1000 mg revestidas com filme da presente invenção (Test) e dois comprimidos deNIASPAN(r) de 1000 mg não revestidos (Referência).

A figura 9 é um gráfico de barras mostrando a duração média do primeiro eventode rubor seguinte a administração de duas formulações de niacina de liberação prolongadade 1000 mg revestidas com filme da presente invenção (Test) e dois comprimidos deNIASPAN(R) de 1000 mg não revestidos (Referência).

A figura 10 é um gráfico de barras mostrando a incidência de sintomas de rubor in-dividuais no primeiro evento de rubor seguinte a administração de duas formulações de nia-cina de liberação prolongada de 1000 mg revestidas com filme da presente invenção (Test)e dois comprimidos de NIASPAN(R) de 1000 mg não revestidos (Referência).

A figura 11 é um gráfico mostrando a concentração média plasmática de niacinaapós administração de duas formulações de niacina de liberação prolongada de 1000 mg("Test" ou "Reformulada") e dois comprimidos de NIASPAN(R) de 1000 mg (Referência).

A figura 12 é um gráfico mostrando a concentração média plasmática de NUA apósadministração de duas formulações de niacina de liberação prolongada de 1000 mg ("Test"ou "Reformulada") e dois comprimidos de NIASPAN(R) de 1000 mg (Referência).

A figura 13 é um gráfico de barras mostrando a recuperação média urinária de nia-cina e seus metabólitos (como um percentual da dose de niacina) 96 horas após administra-ção de duas formulações de niacina de liberação prolongada de 1000 mg ("Test" ou "Refor-mulada") e de dois comprimidos de NIASPAN(R) de 1000 mg (Referência).

A Figura 14 é um gráfico mostrando o perfil de niacina plasmático médio linear paratrês formulações de niacina de liberação prolongada de teste (ERN-1,. ERN-2, ERN-3) euma formulação de niacina de liberação prolongada de referência (NSP); 14b é um gráficomostrando o perfil de niacina plasmático médio semi-log para as três formulações de teste euma formulação de referência.

A figura 15a é um gráfico mostrando o perfil NUA plasmático médio linear para astrês formulações de niacina de liberação prolongada de teste (ERN-1,. ERN-2, ERN-3) euma formulação de niacina de liberação prolongada de referência (NSP); 15b é um gráficomostrando o perfil NUA plasmático médio semi-log para as três formulações de teste e umaformulação de referência.

A figura 16 é um gráfico mostrando a recuperação urinária média de niacina e seusmetabólitos como um percentual da dose de niacina para as três formulações de niacina deliberação prolongada de teste (ERN-1, ERN-2, ERN-3) e uma formulação de niacina de libe-ração prolongada de referência (NSP).

A figura 17a é um gráfico mostrando o perfil de niacina plasmático médio linear paraduas formulações de niacina de liberação prolongada de 1000 mg revestidas da presenteinvenção (Teste) e duas formulações de niacina de liberação prolongada de 1000 mg nãorevestidas da presente invenção (Ref.); 17b é um gráfico mostrando o perfil de niacinaplasmático médio log-transformado para as formulações de teste e de referência para asformulações de teste e de referência.

A figura 18a é um gráfico mostrando o perfil NUA plasmático médio linear para duasformulações de niacina de liberação prolongada de 1000 mg revestidas da presente inven-ção. (Teste) e duas formulações de niacina de liberação prolongada de 1000 mg não reves-tidas da presente invenção (Ref.); 18b é um gráfico mostrando o perfil NUA plasmático mé-dio log-transformado para as formulações de teste e de referência.

A figura 19 é um gráfico de barras mostrando a recuperação urinária média de nia-cina e seus metabólitos 96 horas após administração de duas formulações de niacina deliberação prolongada de 1000 mg revestidas da presente invenção (Teste) e duas formula-ções de niacina de liberação prolongada de 1000 mg não revestidas da presente invenção(Ref.)

A figura 20 é um fluxograma mostrando o desenho do estudo do Exemplo 6.

A figura 21 é um gráfico de barras mostrando a incidência de sintomas de rubor in-dividual para o primeiro evento de rubor, seguinte administração de duas formulações deniacina de liberação prolongada de 1000 mg da presente invenção ("NIASPAN(R) CF")quando: (1) os indivíduos foram pré-tratados com aspirina (AAS)1 (2) AAS foi administradocom a formulação de niacina, e (3) administrou-se apenas a formulação de niacina.

A figura 22 é um gráfico de barras ilustrando a incidência de eventos de rubor paraambos os Exemplos 3 e 8.

A figura 23 é um gráfico de barras ilustrando a intensidade de eventos de rubor pa-ra ambos os Exemplos 3 e 8.

DESCRIÇÃO DETALHADA

As formulações de comprimido de matriz de liberação prolongada da presente in-venção incluem (1) niacina como um ingrediente ativo e (2) uma matriz polimérica hidrofílicapara aquisição de liberação prolongada do ingrediente ativo, ou seja, um agente retardadorde liberação. Conforme aqui empregado, uma formulação de "liberação prolongada" signifi-ca uma formulação que propicia tratamento eficaz para dislipidemia num paciente com umaúnica dosagem diária.

Formulações de niacina de liberação prolongada da presente invenção pode resul-tar num perfil lipídico melhorado em um paciente. Por exemplo, a administração de umaformulação de niacina de liberação prolongada da presente invenção a um paciente podebaixar o colesterol total, lipoproteína de baixa densidade (LDL), triglicérides e lipoproteína A(Lp(a)), e aumentar a lipoproteína de alta densidade (HDL) na corrente sangüínea do paci-ente. Uma condição, que requer tratamento para baixar o colesterol total, LDL1 triglicéridese/ou lipoproteína A (Lp(a); e/ou aumentar o HDL na corrente sangüínea do paciente é aquireferido como "dislipidemia". Portanto, a presente invenção abrange o tratamento da dislipi-demia por administração de uma formulação de niacina de liberação prolongada da presen-te invenção a um paciente em necessidade desse tratamento.

Bioequivalencia é a ausência de uma diferença significativa na taxa e extensão àqual o ingrediente ativo ou fração ativa nos equivalentes farmacêuticos ou alternativas far-macêuticas tornam-se disponíveis no sítio de ação do fármaco quando administrados namesma dose molar, sob condições semelhantes num teste projetado apropriadamente. Ti-picamente, é suficiente demonstrar que, intervalos de segurança de 90% para relações detratamento de Teste/Referência de Cmax e AUC Iog transformados naturais ou qualquer subs-tituto apropriado para esses parâmetros de bioequivalencia calculados ficam entre 80% e125% inclusive, para concluir que, duas formulações são bioequivalentes.

Formulações dentro do escopo da invenção são aquelas que são tidas como bioe-quivalentes para formulações da invenção quando Cl's de 90% para relações de tratamentoteste/referência de parâmetros de biodisponibilidade log-transformados naturais enquadram-se em intervalos de 80% a 125% padrão (ver por exemplo, Guidance for lndustry: Bioavai-Iability and Bioequivalenee studies for Orally Administered Drug Products-General Conside-rations, US. Departament of Health & Human Services, Food and Drug Adminsitration,CDER1 Março de 2003; Guidance for lndustry Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequiva-Ience Studies, Dezembro de 2002, cujo conteúdo dessas publicacoes está ora incorporado atítulo de referência). Como é do conhecimento da técnica essas formulações são compara-das às formulações de referência (como as aqui descritas ou as modalidades da invençãoaqui descritas) sob as mesmas condições analíticas (por exemplo, análise de condiçõesanalíticas e técnicas) usando parâmetros de bioequivalencia relevante onde a fórmula dereferência é usada como um controle.

Niacina

Niacina, um medicamento hidrossolúvel, é comercialmente disponível como cristaisbrancos finos, grânulos ou como pó cristalino branco. As composições farmacêuticas dapresente invenção podem ser produzidas usando cristais de niacina, grânulos ou pó. Numamodalidade preferida, as composições farmacêuticas são produzidas usando niacina granu-lar, que possui maior capacidade de fluxo comparado com a niacina em pó. A capacidadede fluxo é um parâmetro de processamento crítico para manufatura de comprimidos. O usode niacina granular de acordo com a presente invenção melhora a capacidade de fluxo etorna a compressão direta dos comprimidos de niacina exeqüíveis em escala de produção.Qualquer tamanho de partícula de niacina é adequado para preparar um comprimido de nia-cina de acordo com a presente invenção. Um tamanho de partícula preferido para niacinagranular é NLT 85% (p/p) para fração de peneira de modo que os grânulos fiquem na faixade 100-425 μπι e NMT 10% (p/p) para pó< 100 μηη. A capacidade de fluxo do pó de niacinapode ser aumentada usando um processo de granulação seca ou granulação úmida.Niacina estará tipicamente presente nos comprimidos da presente invenção a umaconcentração de cerca de 70% a cerca de 95% p/p, preferivelmente cerca de 76% a cercade 90% p/p, mais preferivelmente cerca de 78% a cerca de 82% p/p. Niacina pode se apre-senta em formulações de niacina de liberação prolongada da presente invenção numaquantidade desde cerca de 100 mg a 3000 mg. Em algumas modalidades,uma formulaçãoda presente invenção inclui cerca de 500 mg, cerca de 750 mg, ou cerca de 1000 mg deniacina. Dosagens preferidas diárias de niacina são de cerca de 1000 mg, cerca de 1500mg ou cerca de 2000 mg. Assim, por exemplo, uma dosagem diária de niacina pode serproporcionada a um paciente administrando-se dois comprimidos de 1000 mg a um pacienteuma vez ao dia.

Aaente Retardador de Liberação

A liberação prolongada de um sistema de matriz polimérica envolverá, tipicamenteumectação do polímero, hidratação do polímero, formação de gel, tumefação e dissoluçãodo polímero. Com respeito aos fármacos solúveis, esses fármacos tornam-se úmidos, dis-solvem-se e difundem-se para fora da camada de gel formada pela matriz polimérica. Em-bora os mecanismos pelos quais os fármacos solúveis sejam liberados em comprimidosmatrizes seja dependente de muitas variáveis, o principio geral é o fato de que um polímerohidrossolúvel presente por todo o comprimido hidrata na superfície externa do comprimidoformando uma camada de gel. À medida que a água permeia o comprimido a camada degel aumenta em espessura e o fármaco solúvel difunde-se por toda a camada de gel. Du-rante a vida do comprimido ingerido, a velocidade de liberação do fármaco é determinadapela difusão do fármaco solúvel através do gel e pela velocidade de desgaste do comprimido.

O componente retardante de liberação da presente invenção pode ser qualquer a-gente conhecido pelos versados na técnica demonstrando propriedades de tumefação egelificação favoráveis, exemplos de agentes retardantes de liberação, incluem, sem limita-ção, hidroxipropil celulose, HPC, hidroxipropil metil celulose (normalmente também referidocomo HPMC ou hipromelose), metilcelulose (MC), hidroxietil celulose (HEC) e polivinil pirro-lidona (PVP), goma xantana, e copolímero s de metacrilato com etilmetacrilato de trimetila-mônio (EUDRAGIT RS(R), EUDRAGIT RL(R), bem como polímero hidrossolúveis hidrofílicos.Polímero hidrofílicos preferidos são hidroxipropil metil celulose de viscosidade média e álco-ol polivinílico de viscosidade média.

O agente retardante de liberação estará presente, tipicamente nos comprimidos dapresente invenção a uma concentração de cerca de 7,0% a cerca de 25,0% p/p (peso per-centual em relação ao peso total da formulação), preferivelmente cerca de 11,0% a cerca de20,0% p/p, mais preferivelmente cerca de 14% a cerca de 18% p/p.

Numa modalidade, o agente retardante de liberação, é hidroxipropil metil celulose.HPMC possui uma cadeia central polimérica de celulose, um carboidrato natural que contémuma estrutura de repetição de unidades de glicose anidra. A solubilidade de (por exemplo,velocidade de hidratação) e a resistência da camada de gel formada por HPMC é influencia-da pela proporção de dois substituintes químicos, hidroxipropoxila (algumas vezes referidocomo hidroxipropila) e metoxila (algumas vezes referido como metila) substituição ligada àcadeia central de celulose (celulose sendo um carboidrato natural contendo uma estruturade repetição básica de unidades de glicose anidra) de hPMC. A substituição de hidroxipro-poxila é relativamente hidrofílica por natureza e contribui em grande parte para a velocidadede hidratação, enquanto a substituição de metoxila é relativamente hidrofóbica por natureza.a proporção de grupos substituintes nas unidades de glicose anidra de celulose pode serindicada pelo número eido de grupos substituintes ligados a um único anel de glicose anidra,um conceito normalmente conhecido dos versados na técnica como "grau de substitui-ção"Ver METHOCEL(R)Cellulose Ethers Technical Handbook, Dow chemical Company (Pu-blicado em setembro de 2002, Form N° 192-01062-0902 AMS); e Using METHOCEL(R) Cel-Iulose Ethers for Controlled Release of drugs in Hydrophilic Matrix Systems (publicado emjulho de 2002, Form n° 198-02075-0702 AMS. Numa modalidade da invenção, o agenteretardante de liberação HPMC possui um grau metoxila de substituição de cerca de 1,2 acerca de 2,0 e uma substituição molar de hidroxipropoxila de cerca de 0,1 a cerca de 0,3,preferivelmente um grau metoxila de substituição de cerca de 1,4 a cerca de 1,9 e umasubstituição molar de hidroxipropoxila de cerca de 0,19 a cerca de 0,24, mais preferivelmen-te um grau metoxila de substituição de cerca de 1,39 a cerca de 1,41 e uma substituiçãomolar de hidroxipropoxila de cerca de 0,20 a cerca de 0,22, mais preferivelmente um graumetoxila de substituição de cerca de 1,4 e uma substituição molar de hidroxipropoxila decerca de 0,21. METHOCEL(R) K-15M (disponível de Dow Chemical Company, incluindo sub-marcas K-15M específicas tais como K-15M prêmio e K-15 M prêmio CR) é um agente re-tardante de liberação preferido.

Adicionalmente, polímeros de hidroxipropil metil celulose são comercialmente dis-poníveis em diferentes graus de viscosidade. Estes incluem por exemplo, graus de viscosi-dade 4000 e 15000 mPas (1 centipoise cps = 1 mPas (Millipascal segundo) deMETHOCEL(R) K, ou seja, METHOCEL (R)( K4M e METHOCEL(R) K15M, disponíveis de DowChemical Co, USA, e graus de viscosidade 4000, 15.000 e 39000 mPas de Metalose 90SH1 disponível de Shin Etsu Ltda. Japão. Numa modalidade da invenção a viscosidadeHPMC (medida como uma concentração a 2% em agu aa 20°C, por exemplo, ASTM D2363é cerca de 11.000 a cerca de 22.000 mPas, preferivelmente cerca de 13.000 a cerca de18.000 mPas.

A fim de determinar as características específicas necessárias para substituição depolímeros adequados diferentes de HPMC, o perito na técnica pode variar o grau de substi-tuição do polímero (por exemplo, hidroxipropil celulose) e identificar um substituto que aten-da o perfil de dissolução de uma formulação utilizando HPMC de acordo com a invenção(por exemplo, uma formulação de acordo com o Exemplo 1 ou 2).

Excipientes

Os comprimidos da presente invenção compreendem adicionalmente um aglutinan-te. O aglutinante pode ser qualquer aglutinante farmaceuticamente aceitável convencional-mente conhecido, tal como polivinilpirrolidona (também conhecido como PVP1 povidona,polividona), hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, etilcelulose, polimetacrilato, ceras esimilar. Misturas dos agentes de ligação supracitados também podem ser usados. Numamodalidade da invenção o aglutinante compreende cerca de 0,1% a 4,3% p/o do peso totaldo comprimido, preferivelmente cerca de 0,2% a 3,25% p/p, mais preferivelmente cerca de2,5% a 3,0% p/p.

Além disso, os comprimidos da presente invenção compreendem um lubrificante. Olubrificante pode ser hidrofóbico ou hidrofílico e inclui lubrificantes normalmente conhecidosdos versados na técnica, tal como, sem limitação, talco, estearato de magnésio, estearatode cálcio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, e similar. Preferivelmente, o lubrifi-cante é ácido esteárico. A adição de um lubrificante para a formulação reduz o atrito entre aparede da matriz e a formulação de comprimido durante a compressão, auxiliar no fluxo dopó (ou seja, o fluxo da formulação misturado para a canoura e o cossinete) e ajuda a evitaraderência do material de comprimido no equipamento de processamento. Numa modalida-de, as formulações de comprimido da invenção compreendem cerca de 0,5% a 1,5% p/p deum lubrificante, preferivelmente cerca de 0,75% a 1,25% p/p, mais preferivelmente cerca de0,85% a 1,15% p/p, mais preferivelmente cerca de 0,95% a 1, 05% p/p.

Revestimentos

As formulações de comprimido de liberação prolongada da invenção podem in-cluir ainda um revestimento, como é do conhecimento do campo das formas de dosagemsólida farmacêuticas para dar um revestimento colorido, intensificar as características visu-ais, agir como uma barreira para a umidade ou odor, proteger contra deterioração por fato-res ambientais como luz solar, variações de temperatura, ou para mascarar o sabor doscomprimido. Esses revestimentos são do conhecimento da técnica, e podem conter um po-límero, plastificante e/ou pigmento de cor. exemplos incluem revestimentos OPADRYim. Orevestimento pode ser aplicado de solução (por exemplo, aquosa), solvente ou suspensãousando qualquer meio conhecido, como um revestimento em leito fluidizado (por exemplo,revestimento de Wurster), ou sistema de revestimento em recipiente grande. Numa modali-dade da invenção o revestimento é um revestimento colorido, especificamente um revesti-mento OPADRYim. Numa modalidade posterior, o revestimento colorido é aplicado ao com-primido numa proporção de cerca de 1,5 a cerca de 8,0% de peso adicional, e preferível-mente de cerca de 1,7 a cerca de 5,0% de peso adicional.

Equivalência aos comprimidos de NIASPAN(R) de 500 mg

Um retrospecto dos testes clínicos antecedentes revelaram que, dois (2) comprimi-dos de 1000 mg de NIASPAN(R) (peso do comprimido 1203,6 mg) não eram bioequivalentesa quatro (4) comprimidos de 500 mg de NIASPAN(R) e a niacina liberou mais rápido doscomprimidos de 1000 mg de NIASPAN(R) do que dos comprimidos de 500 mg deNIASPAN(R). Além disso, o teste demonstrou que, comprimidos de 1000 mg ER de niacina(peso do comprimido 1419,0 mg) com o dobro da quantidade dos componentes no compri-mido de 500 mg de NIASPAN(R) também não eram bioequivalentes. No último caso, a dis-solução de niacina foi mais lenta dos comprimidos de 1000 mg de que dos comprimidos de500 mg de NIASPAN(R) in vitro e a niacina foi absorvida mais lentamente dos comprimidosde 1000 mg de niacina ER do que o produto de referência (500 mg) in vivo. Uma outra aná-lise ainda demonstrou que, comprimidos de 1000 mg de niacina ER reformulados com ospesos do comprimido de 1300,0 mg e 1380,0 mg também não eram bioequivalentes a com-primidos de 500 mg de NIASPAN(R), devido a suas velocidades de liberação mais lentas.

De modo a formular-se comprimidos de 1000 mg de niacina ER bioequivalentes adois comprimidos de 500 mg de NIASPAN(R), os inventores prepararam e submeteram ateste múltiplas formulações de 10000 mg de niacina ER in vitro para prever a liberação invivo e características de absorção. Os comprimidos de 1000 mg de niacina ER de testeforam ainda reformulados com base no fato de que a dissolução diminuiu com os níveis au-mentados do polímero (agente retardante de liberação) no comprimido (p/p). Portanto, aavaliação inclui novos ingredientes (tais como tipos diferentes de polímero), e a análise detecnologia de manufatura alternativa (tal como compressão direta ou compactação com rolo).

A tabela 1 ilustra várias formulações de teste para comprimidos de 1000 mg comvariados pesos totais de comprimido.

Tabela 1

<table>table see original document page 11</column></row><table>rico NF

<formula>formula see original document page 12</formula>

Apos avaliacao principal das variaveis multiplas as quatro formulacoes descritasabaixo foram selecionadas para avaliação adicional. As variações às formulações abaixoforam analisadas com base no perfil de dissolução usando NIASPAN(R) de 500 mg comouma referência e empregando-se um Aparelho USP tipo 3 em 250 ml de fluido gástrico si-mulado mantido a um pH dd 1,2, 37°C por 60 minutos seguido por 250 ml de fluido intestinalsimulado mantido a um pH de 6,8, 37°c, para todos os pontos de tempo.

(i)METHOCEL(R) E10M preparado usando granulacão úmida (WG)

Niacina granular, METHOCEL(R) E10M, Povidona K90, e ácido esteárico foram pe-sados de acordo com as formulações indicadas para formulações de 1240 mg, 1260 mg,1280 mg e 1300 mg e a seguir granulados num granulador de alto cisalhamento utili-zando água deionizada como a solução de granulação. Os grânulos úmidos foram secos,triturados, e a seguir combinados com METHOCEL(R) E10M extra-granular e ácido esteárico.A mistura bem combinada final foi compactada em comprimidos usando uma BWI ManestryBeta Press (Thomas Eng. Hoffman Estate, IL) a uma velocidade de 500 comprimido por mi-nuto para uma dureza de comprimido alvo de 16 a 18 kP.

(ii) METHOCHEL(R) E10M preparado usando o método de compressão direta (DC)

Niacina granular, METHOCEL(R) E10M, Povidona K90, e ácido esteárico foram pe-sados de acordo com as fórmulas indicadas na Tabela 1 e a seguir adicionados para umamisturadora de 8 qt (LB-9322, Petterson Kelly, East Stroudsburg, PA), e misturados por 10minutos. A mistura foi a seguir compactada em comprimidos usando um BWI Manesty BetaPress (Thomas Eng. Hoffman Estate, IL) na velocidade de 500 comprimidos por minuto parauma dureza de comprimido alvo de 16 a 18 Kp.

(iii) METHOCHEL(r) K15M preparados usando o método WG

Niacina USP, METHOCEL(r) Κ156Μ e Povidona K90 foram pesados de acordo comas fórmulas indicadas esboçadas na Tabela 1 e granulados num granulador de alto cisalha-mento utilizando água deionizada como a solução de granulação. Os grânulos úmidos fo-ram secos, triturados e a seguir combinados com METHOCEL(R) extragranular e ácido es-teárico. A mistura final bem combinada foi compactada em comprimidos usando um BWIManesty Beta Press (Thomas Eng. Hoffman Estate, IL) na velocidade de 500 comprimidospor minuto para uma dureza alvo de comprimido de 16 a 18 KP.

(iv) METHOCEL(R) K15M preparado usando o método DC

Niacina granular, METHOCEL(R)k15M, Povidona K90, e ácido esteárico foram pe-sados de acordo com as fórmulas indicadas esboçadas na Tabela 1 e a seguir adicionadosa uma misturadora de 8 qt (LB-9322 Petterson Kelly, East Stroudsburg, PA), e combinadosmisturando-se por 10 minutos. A mistura bem combinada foi compactada em comprimidosusando um BWI Manesty Beta Press (Thomas Eng. Hoffman Estate, IL) na velocidade de500 comprimidos por minutos para uma dureza alvo de comprimido de 16 a 18 Kp.

A análise incluiu alterações de utensílios na máquina de processo, variação nos ní-veis de polímero (ver Tabela 1); permuta nos métodos de granulação úmida, compressãodireta e compactação com rolo; variação nos níveis de PVP; alterações na dureza do com-primido, variação no peso (+/-5%), reprodutibilidade; variação na velocidade de formação decomprimidos e estabilidade do comprimido (velocidade de liberação após armazenagemabsorção de umidade, etc.) O perfil de liberação do fármaco visado foi adquirido para trêsformulações a seguir: (i) METHOCEL(R) E-10M granulação a úmido, (iii) METHOCEL(R) K-15M granulação a úmido e (iv) METHOCEL(RO K15M compressão direta. As três formula-ções demonstraram ainda resultados de estabilidade favorável seguinte a um teste de esta-bilidade de três meses.

Os comprimidos de compressão direta usando METHOCEL(R) K-15M foram sele-cionados como uma modalidade preferida para mais análise devido a vantagens econômi-cas e estabilidade identificadas na análise descrita supra. Portanto, com relação ao com-primido DC de niacina de 1000 mg, a avaliação foi feita ainda com relação ao impacto dotamanho da granulação; distribuição de tamanho de partícula de cada componente, densi-dade em volume e toque de cada componente, lotes diferentes de cada componente, uni-formidade do conteúdo; índices Hauser e Carr; escoabilidade, compressibilidade e capaci-dade de esboroamento. A tabela 2 esboça os materiais principais específicos usados emvárias formulações experimentais. DMF é um Arquivo Mestre de Fármacos (Drug Master File).

Tabela 2 - Materiais Usados em comprimidos de Niacina ER de 1000 mg DC

<table>table see original document page 13</column></row><table>

A tabela 3 ilustra comprimidos de DC de 1000 mg de teste reformulados contendovários níveis de excipientes e qualidades físicas associadas. Essas formulações foram pre-paradas como descrito supra com o p/p % de cada componente como descrito na Tabela 3.Tabela 3:

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A figura 1 proporciona uma comparacao exemplar dos perfis de dissolucao para asformulações ilustrada na Tabela 3

A tabela 4 ilustra os dados de dissolução e biodisponibilidade de formulações de ni-acina experimental de 1000 mg múltiplas versus Niaspan(R) de 500 mg em testes clínicos. Adissolução foi calculada usando Aparelho 1 USP1 com 900 ml_ de água desionizada, a 100rpm (método da cesta) a 37°C.

Tabela 4

<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>

todas as doses clínicas foram 2000 mg i.e 4x500 mg ou 2x1000 mg

A reprodutibilidade dos comprimidos reformulados de 1000 mg de Niacina ER porcompressão direta foi investigada por variação dos seguintes parâmetros:Parâmetros de formulação:

Viscosidadese teor de hidroxipropoxila de METHOCEL(R) K-15MP CR

Tamanho de partícula de METHOCEL(R) Κ15M

Tamanho de partícula de niacina granular

Teor de ácido esteárico

Peneiramento de PVP K-90

Parâmetros de processamento:

Seqüência e tempo doe misturação

Dureza do comprimido

Velocidade de formação de comprimido

A Tabela 5 abaixo e Figuras 2-4 ilustram os dados gerados durante os testes de re-produtibilidade descritos supra.

Tabela 5: Dissolução de Niacina de comprimidos de niacina ER de 1000 mg con-tendo tamanhos variados de Niacina Granular (240 mg) usando Aparelho USP (especifica-ções descritas supra).

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Com o término da análise das variáveis supra, os depositantes não desçoferença significativa na dissolução de niacina dos comprimidos feitos quando as variáveis aseguir foral alteradas: a viscosidade de substituição de hidroxipropoxila de METHOCEL(R)K-15M Premium (CR), niacina granular com diferentes tamanhos de partícula, peneiramentode PVP K-90 através de tela tamanho de malha 40, teor de ácido esteárico de 0,5% a 2,0%,etapas de misturação, e tempo de misturação. O maior tamanho de partícula deMETHOCEL(R) K-15M Premium (CR) e dureza do comprimido (especialmente menor do que8 kp) aumentou a dissolução de niacina. O menor tamanho de partícula de niacina granulare METHOCEL(R) K-15 M Premium CR apresentou a maior compressibilidade. A forca deejeção diminuiu significativamente á media que o teor de ácido esteárico aumentou nasformulações. Uma dureza de comprimido maior foi conseguida com maior fora de compres-são e forca de ejeção e uma maior força de compressão foi necessária para conseguir adureza de comprimido alvo (18 Kp) quando a velocidade de formação de comprimido foiaumentada.

De acordo com os dados supra, a presente invenção abrange uma granulação aúmido ou compressão direta de formulação de comprimido de niacina de 1000 mg por com-pressão direta de liberação prolongada (ER) compreendendo:

(a) cerca de 70% a cerca de 92% p/p de niacina;

(b) cerca de 7% a cerca de 25% p/p de um agente retardador de liberação com umgrau de substituição de metoxila de cerca de 1,2 a cerca de 2,0 e uma substituição molar dehidroxipropoxila de cerca de 0,1 a cerca de 0,3;

(c) cerca de 0,1% a cerca de 4,3% p/p de um aglutinante, e

(d) cerca de 0,5% a cerca de 1,5% p/p de um lubrificante.

Numa modalidade preferida a formulação é feita usando um método de compressãodireta.

Devido às formulações de niacina de liberação prolongada de 1000 mg da presenteinvenção serem bioequivalente a dois comprimidos de NIASPAN(R) de 500 mg, seria de seesperar que eles dividissem perfis, tanto de eficácia como de toxicidade. Assim, a adminis-tração de formulações de niacina de liberação prolongada de 1000 mg da presente invençãopodem propiciar benefícios de tratamento similares aos de dois comprimidos de NIASPAN(R)de 500 mg sem originar uma hepatoxicidade Iimitante de tratamento ou elevações no ácidoúrico Iimitantes de tratamento ou níveis de glicose até um ponto em que fosse necessária ainterrupção do tratamento com a formulação da invenção. Problemas de toxicidade associ-ados com formulações de niacina de liberação prolongada são do conhecimento da técnica.Ver por exemplo, "A comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained - v. Immedi-ate-Release Niacin Hypercholesterolemic Patients", McKeney et al., JAMA vol. 271, n° 9, 2de março de 1994; e "Hepatic Toxicity of unmodified and Time-Release Preparations of Nia-cin", Rader, et al., The Am. Journ of Med. Vo., 92, Janeiro de 1991 página 77.Conseqüentemente, uma modalidade da invenção compreende a administraçãodas composições farmacêuticas da invenção para tratamento de um paciente em necessi-dade da mesma, onde o tratamento pode reduzir um lipídio do soro sem ocasionar, (i) hepa-toxicidade Iimitante de tratamento e (ii) elevação nos níveis de ácido úrico ou níveis de gli-cose ou ambos, seguinte administração ao referido paciente, o que exigiria que esse trata-mento fosse descontinuado, quando a composição fosse ingerida pelo referido paciente umavez ao dia. Numa modalidade adicional, a administração é para uma vez ao dia, durante àtarde ou à noite (por exemplo, após o jantar ou antes de dormir).

Tratamento Combinado

As formulações de niacina diárias e únicas da presente invenção podem ser combi-nadas com um inibidor de HMG-CoA redutase. Conforme aqui empregado, "terapia combi-nada" e "tratamento combinado" reúnem a administração de uma formulação de niacina dapresente invenção e pelo menos um gente ativo adicional nas mesmas formas de dosagemfarmacêuticas ou em formulações separadas.

O tratamento combinado, conforme aqui empregado, inclui administração simultâ-nea dos agente ativos se a administração seqüencial dos agentes ativos como parte de umregime de tratamento

Exemplos de inibidores de HMG-CoA redutase incluem, sem limitação, lovastatina,e compostos relacionados como apresentado na Patente U.S. n" 4.231.938, pravastatina ecompostos relacionados como descrito na Patente U.S. n°s. 4.346.227 e 4.448.979, meva-satina e compostos relacionados como descrito na Patente U.S. n° 3.983.140, velostatina esinvastatina e compostos relacionados como apresentado na Patente U.S. n° 4.448.784 e4.450.171, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina e fluindostatina (Sandoz XU-62-320). Ou-tros inibidores redutivos de HMG-CoA incluem, sem limitação, análogos de pirazol de deri-vados mevalonolactona conforme apresentado na Patente U.s. 4.613.610, análogos marca-dos de derivados mevalonolactona conforme revelado no pedido PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il substituído)alquil]piran-2-onas e seus derivados conforme apresentado na PatenteU.S. 4.647.576, dicloroacetato (um derivado de ácido pentanodióico 3-substituido SC45355de Searle, análogos de imidazol de mevalonolactona, como revelado no pedido PCT WO86/07054, derivados do ácido 3-carbóxi-2-hidróxi-propano fosfórico, como apresentado naPatente francesa n° 2.596.393, derivados pirrol 2,3-di-substituídos, furano e tiofeno, comoapresentado no Pedido de Patente europeu n° 0221025 A14, análogos de naftila de mevalo-nolactona como apresentado na Patente u.S. n° 4.686.237, octaidro-naftalenos, tal comoapresentado na Patente U.S. n° 4.499.389, análogos ceto de lovastatina como apresentadono Pedido de Patente europeu n° 0142146 A2, bem como outros inibidores de HMG-Coaredutase conhecidos, como os revelados na Patente britânica 2.205.837 e 2.205.838, e naPatente dos Estados Unidos n°s. 5.217.992, 5.196.440, 5.189.180, 5.166.364, 5.157.134,5.110.940, 5.106.991, 5.099.035, 5.081.136, 5.049.696,. 5.049.577, 5.025.017, 5.011.947,5.010.105, 4.970.221, 4.940.800, 4.866.058, 4.686.237. Opcionalmente, as formulaçõesfarmacêuticas da presente invenção também podem ser administradas em combinaçãocom outros agentes antilipidêmicos. Exemplos específicos de agentes antilipidêmicos inclu-em, sem limitação, sequestrantes de ácido da bile, por exemplo, colestiramina, colestipolDEAESephadex (Secholex RTM e Polidexide RTM), probucol e compostos relacionadosconforme aqui empregado, na Patente u.S. n° 3.674.836, Iipostabil (Rhone-Poulanc), EisaiE5050 (um derivado de etanolamina N-substituído), imanixil (HOE-402) tetraidrolipstatin(THL, isitigmastanilfosforilcolina (SPC Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku(, Ahji-nomoto A J-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo, SAndoz 58-035, AmericanCyanimid CL-277.082 e CL-283.546 (derivados uréia dissubstituídos,) neomicina, ácido pa-ra-aminossalicílico, aspirina, cloreto de poli(dialildimetilamonio) amina quaternário e ionenostais como os apresentados na Patente U.S. n° 4.027.009, derivados poli(dialilmetilamina)tais como os apresentados na Patente U.S. n\ 4.759.923, ácidos Omega-3- graxos encon-trados em vários suplementos de óleo de peixe, derivados de ácido fíbrico, por exemplo,gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato e clinofibrato, e outros agentesredutores de colesterol do soro conhecidos, como os descritos na Patente U.S. n°5.200.424; Pedido de Patente Europeu n° 0065835a1, Patente européia n° 164-698-A, Pa-tente G.B n° 1.586.152 e Pedido de Patente G.B. n° 2162-179-A.

Além disso, uma formulação farmacêutica da presente invenção pode ser adminis-trada em combinação com um agente inibidor de rubor. Agentes inibidores de rubor incluem,sem limitação,fármacos antiinflamatórios não esteroidais, tais como aspirina e sais salicilato,ácidos propiônicos como ibuprofen, flurbiprofen, fenoprofen, cetoprofen, naproxen, naproxensódico, carprofen e suprofen, derivados do ácido indolacético tais como indometacin, etodo-Iac e sulindac; ácidos benzenoacéticos tais como aclofenaco, diclofenaco e fenclofenaco;ácidos pirrolacéticos como zomepirac e tolmectina, pirazóis como fenilbutazona e oxifenbu-tazona, oxicamas tais como piroxicam, e ácidos antranílicos como mecofenamato e ácidomefenâmico.

Um agente inibidor de rubor também pode ser um antagonista do receptor de pros-taglandina D2 incluindo, sem limitação, a compostos apresentados na Publicação de patenteU.S. n°s. 2004/0229844 e 2005/0154044. Um antagonistas do receptor de prostaglandinaD2 preferido é MK-0524 (Merck & Co.)

Liberação prolongada

A presente invenção abrange formas de dosagem de liberação prolongada. Con-forme aqui empregado, "liberação prolongada" significa que pouca ou nenhuma liberaçãoocorre durante um período de tempo após administração a um paciente (ou seja, um tempode espera). Uma formulação de niacina da presente invenção pode ser proporcionada emformas de liberação prolongada como o único agente ativo numa composição farmacêuticaou como uma série de agentes ativos numa forma de dosagem farmacêutica (os outros a-gentes ativos podem ou não ser de liberação prolongada). Assim, por exemplo, uma com-posição farmacêutica pode comprometer um componente de agente inibidor de rubor deliberação imediata combinado com um componente de niacina de liberação prolongada. Porexemplo,, com administração de uma composição farmacêutica da invenção a u paciente, oagente inibidor de rubor de liberação imediata libera imediatamente e o componente de nia-cina de libertação prolongada libera após um tempo de espera (por exemplo, pelo menoscerca de 30 minutos ou cerca de 40 minutos).

A liberação prolongada pode ser proporcionada usando materiais e métodos do co-nhecimento da técnica. Esses materiais e métodos incluem os seguintes: sistemas de libe-ração de fármaco em cápsulas unitários, incluindo uma cápsula insolúvel envolvendo umfármaco e um tampão. O tampão é removido após um tempo de espera predeterminadodevido a tumefação, atrito ou dissolução. O sistema Pulsincap(R) (Sherer DDS, Ltda) é umexemplo de um sistema como esse, onde o corpo é encerrado na extremidade aberta comum tampão de hidrogel dilatável. Com o conato com o meio de dissolução ou fluidos gas-trintestinais, o tampão incha, ejetando-se para fora da cápsula após um tempo de espera.

A isto se segue uma rápida liberação do fármaco. O tempo de espera pode ser controladopor manipulação da dimensão e posição do tampão. Ver por exemplo, WO 90/09168; Wil-ding et al., Pharm Res. 1992, 9:654-657. O material tampão pode ser feito de polímeros in-solúveis, porém permeáveis e intumescíveis (por exemplo, polimetacrilatos) ver Krõgel I,Bodmeier R, Pharm Res. 1998; 15(32):474-481; Krõgel I, Bodmeier R, Pharm Res. 1999;16(9): 1424-1429) polímeros comprimidos que podem desgastar-se (por exemplo, hidroxi-propil metil celulose, álcool polivinílico, óxido de polietileno), polímeros fundidos congeláveis(por exemplo, glicerídeos poliglicolados saturados, monooleato de glicerila), e polímerosdesgastáveis enzimaticamente controlados (por exemplo, pectina). O problema potencial dotempo de residência gástrico variável pode ser superado por revestimento entérico do sis-tema de modo que a dissolução ocorra apenas na região do pH mais alto do intestino del-gado (Saeger H, Virley P. Pulsincap & Mac 226: Pulsed-Release Dosagem Form. Productinformation from Shcere DDS, Ltd. 2004.

O Port(R) System (Port Systems; LLC)( é um sistema capsular baseado na osmose,que consiste de uma cápsula de gelatina revestida com uma membrana semipermeável (porexemplo, acetato de celulose) encerrando um tampão insolúvel (por exemplo, lipídico) eum agente osmoticamente ativo juntamente com a formulação de fármaco. Crison et, al.,Proceed Intern Symp Contrai Rel Bioact Mater. 1995, 22:278-279. Mediante contato com omeio aquoso, a água difunde-se pela membrana semipermeável, resultando num aumentoda pressão interna que ejeta o tampão após um tempo de espera. O tempo de espera écontrolado pela espessura do revestimento.

Para liberar o fármaco na forma líquida um sistema cápsula osmoticamente aciona-do pode ser usado onde o fármaco líquido é absorvido em partículas altamente porosas, queliberam o fármaco através de um orifício de uma cápsula semipermeável suportada por umacamada osmótica de expansão após a camada de barreira ter-se dissolvido. Ver PatenteU.S. n° 5.318.558. O sistema capsular libera o fármaco por infusão osmótica de umidade docorpo. A parede da cápsula é construída de um material elástico e possui um orifício, ãmedida que a osmose prossegue, a pressão dentro da cápsula, eleva-se fazendo a paredeesticar-se. O orifício é pequeno o suficiente de modo que, quando a parede elástica relaxa,o fluxo do fármaco através do orifício interrompe-se, mas quando a parede elástica está dis-tentida além do valor limite, o orifício expande-se o suficiente para permitir a liberação dofármaco a uma dada velocidade. Elastômeros, tais como copolímero de estireno-butadienopodem ser usados Vera Patente u.S. rí 5.221.278, Patente US. n° 5209746.

O sistema Time Clock(R) (West Pharmaceutical Services Drug Delivery & ClinicaiResearch Centre) é uma forma de dosagem sólida revestida com barreiras lipídicas conten-do cera de carnaúba e cera de abelha junto com tensoativos tais como monooleato de polio-xietileno sorbitan. Wilding et al., Int J Pharm. 1994; 111:99-102; Niwa et al„ J Drug Target.1995; 3:83-89. Este revestimento desgasta-se ou emulsifica-se no meio aquoso num tempoproporcional à espessura do filme e o núcleo fica então disponível para dispersão. Numestudo de voluntários humanos, demonstrou-se que o tempo de espera era independente dotempo de residência gástrico, e a redispersão do filme hidrofóbico não pareceu ser influenci-ada pela presença de enzimas intestinais ou ação mecânica do pH estomacal ou gastrintes-tinal. Gazzaniga et al„ Int J Phamr. 1994; 2(108):77-83. O tempo de espera aumentou como aumento da espessura do revestimento.

O sistema Chronotropic(R) é um núcleo contendo fármaco revestido por hidroxipropilmetil celulose intumescente (HPMC) responsável por uma fase de espera antes da liberação.Gazzaniga et al., Eur J Biopharm. 1994, 40(4):246-250; Gazzaniga et al„ Proceed InternSymp Control Rel Bioact Mater. 1995; 22:242-243; EP 0 572 942. A aplicação de um filmeentérico resistente ao suco gástrico externo pode suplantar problemas relacionados com avariabilidade no tempo de esvaziamento gástrico. Sangalli et al., J Cont rEI 2001; 73:103-110. O tempo de espera é controlado pela espessura e graus de viscosidade de HPMC. Osistema é adequado par, tanto comprimidos como cápsulas. Conte et al., Drug Dev Ind.Pharm. 1989; 15(14-16):2583-2596.

Um comprimido em múltiplas camadas contendo dois agentes ativos, pode serformado de uma construção de comprimido em três camadas incluindo duas camadas con-tendo o agente ativo separadas por uma camada de barreira polimérica gelificável isenta defármaco. U.S. patente n° 4.865.849; Conte et al., Euro J. Pharm. 1992; 38(6):209-212;Kfogel I, Bodmeier R, Int J Pharm. 1999; 187: 175-184. Este comprimido em três camadas érevestido nos três lados com etil celulose impermeável e a parte de topo não é revestida.Mediante contato com o meio de dissolução, a dose incorporada à camada de topo libera-serapidamente da superfície não revestida. A segunda dose libera-se da camada de fundoapós a camada de barreira de gelificação de HPMC desgastar-se e dissolver-se. A veloci-dade de gelificação e/ou dissolução da camada de barreira controla a aparição da segundadose. Os polímeros de gelificação incluem derivados de celulose como HPMC, metil celulo-se ou álcoois polivinílicos de pesos moleculares variados e materiais de revestimento inclu-indo etil celulose, propionato acetato de celulose, polímeros metacrílicos copolímeros acríli-cos e metacrílicos e poliálcoois.

Sistemas pulsáteis com revestimentos passíveis de rompimento dependem da de-sintegração do revestimento para liberação do fármaco. A pressão necessária para rupturado revestimento pode ser conseguida por excipientes efervescentes, agentes de intumes-cimento, ou pressão osmótica. Uma mistura efervescente de ácido cítrico e bicarbonato desódio pode ser incorporada num núcleo do comprimido revestido com etil celulose. Dióxidode carbono produzido após penetração da água ao núcleo resulta na liberação do fármacoapós ruptura do revestimento. Bussemer T. Bodmeir R. AAPS Pharm Sci 1999; 1(4 sup-pl.):434 (1999). O tempo de espera aumenta com o aumento da espessura do revestimentoe aumento da dureza do núcleo do comprimido .

Agentes altamente intumescentes também denominados super desintegrantes, po-dem ser usados para programar um sistema baseado em cápsula compreendendo um fár-maco, agente de intumescimento, e camada polimérica passível de romper-se. Patente uSn° 5.229.131. exemplos de super desintegrantes incluem croscarmelose, glicolato amido desódio e hidroxipropil celulose com baixo teor de substituição. O intumescimento desses ma-teriais resulta numa ruptura completa do filme seguido por liberação do fármaco. O tempode espera é uma função da composição da camada polimérica externa. A presença de umpolímero hidrofílico tal como HPMC reduz o tempo de espera. O sistema pode ser empre-gado para liberação de formulações farmacêuticas tanto sólidas como líquidas.

Sistemas multiparticulados (por exemplo, pérolas ou pelotas numa cápsula) podemser usados para dar liberação prolongada de um agente ativo e retardo ou outro tipo deliberação (por exemplo, imediata) de um segundo agente ativo. Ver, por exemplo, PatenteuS 4.871.549.

O TimeControIIed Explosion System (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd) é um sis-tema multiparticulado em que o fármaco é revestido em grãos de açúcar seguido por umacamada intumescente e uma camada de topo insolúvel. Ueda et al., J Drug Targeting. 1994;2:35-44; Ueda et al., Chem Pharm Buli. 1994, 42(2):359-363; Ueda et al, Chem Pharm Buli.1994; 42(2):363-367; Hata et al., Int J Pharm. 1994; 110:1-7. Os agentes de intumescimentopodem incluir super desintegrantes como carboximetil celulose de sódio, glicolato amido desódio, L-hidroxipropil celulose, polímeros como acetato de polivinila, ácido poliacrílico, polie-tileno glicol, etc. Alternativamente, um sistema efervescente compreendendo uma misturade ácido tartárico e bicarbonato de sódio pode ser empregado também. Com a entrada deágua, a camada intumescente expande-se resultando na ruptura do filme com subseqüenteliberação rápida do fármaco. A liberação é independente de fatores ambientais como pH esolubilidade do fármaco. O tempo de espera pode variar variando-se a espessura do reves-timento ou adicionando-se altas quantidades de plastificante lipofílico na camada mais ex-terna. Patente U.S. n° 5.508.040.

Um Sistema de Controle da Permeabilidade é baseado numa combinação de efei-tos osmóticos e intumescentes. O núcleo contem o fármaco, um material lipídico de densi-dade em volume baixa de sólido e/ou líquido (por exemplo, óleo mineral) e um desintegrante.O núcleo é então revestido com acetato de celulose. Com a imersão num meio aquoso, aágua penetra no núcleo deslocando material lipídico. Após o esvaziamento do material lipí-dico, a pressão interna aumenta até ser atingido um estresse crítico, resultando na rupturado revestimento. Patente U.S. n° 5.229.131.

Um outro sistema é baseado em uma cápsula ou comprimido composto de umgrande número de pelotas consistindo de duas o mais pelotas ou partes (ou seja, popula-ções). Schultz P. Kleinebudde P. J. Contr. Rei. 1997; 47:181-189. Cada pelota tem um nú-cleo contendo o fármaco terapêutico e um gente osmótico hidrossolúvel. O filme poliméricoinsolúvel em água, permeável à água, encerra cada núcleo. Um agente hidrofóbico, insolú-vel em água que altera a permeabilidade (por exemplo, um ácido graxo, uma cera ou um salde ácido graxo) é incorporado ao filme polimérico. A velocidade do influxo de água e deefluxo do fármaco faz com que o revestimento de filme de cada população distinga-se dequalquer outro revestimento de pelota na forma de dosagem. Os agentes osmóticos dissol-vem-se na água fazendo com que as pelotas inchem, regulando assim, a velocidade de di-fusão do fármaco. O efeito de cada população de pelota liberando seu conteúdo de fármacopropicia, em seqüência uma série de distribuições de fármaco de uma única forma de dosa-gem. A espessura do revestimento pode variar dentre as pelotas.

Agentes osmoticamente ativos que não passam por tumefação também podem serusados para dar liberação prolongada. Schultz et al„ J Contr. Rei. 1997; 47:191-199; Paten-te uS n° 5.260.069. Os núcleos da pelota consistem de fármaco e de cloreto de sódio. Osnúcleos são revestidos com um polímero de acetato de celulose semipermeável. Este polí-mero é seletivamente permeável á água e é impermeável ao fármaco. O tempo de esperaaumenta com o aumento da espessura do revestimento e maiores quantidades de talco ouplastificante lipofílico no revestimento. O cloreto de sódio facilita a liberação rápida do fár-maco. Na ausência do cloreto de sódio, uma liberação prolongada pode ser obtida após otempo de espera, devido a um menor grau de inchação do núcleo que resultou na geraçãode pequenas fissuras.

Um sistema contendo um núcleo de fármaco e agente osmoticamente ativo (cloretode sódio) revestido com uma membrana permeável insolúvel pode ser usado para dar Iibe-ração prolongada. Patente US n° 5.260.068. Os materiais de revestimento incluem diferen-tes tipos de copolímeros de poli(acrilato-metacrilato) e estearato de magnésio, o que reduz apermeabilidade à água da membrana, permitindo assim, o uso de filmes mais finos . Filmesmais finos devem ser evitados porque eles podem não se romper completamente. Usandoetil celulose como um material de revestimento, é possível simular um tempo de esperapara o polímero entérico conseguir a ruptura após um tempo predeterminado. Bodmeier et al.Pharm REs. 1996; 13(1):52-56.

A absorção de água e permeabilidade dos polímeros acrílicos com grupos amônioquaternário pode ser influenciada pela presença de diferentes contra-íons no meio. Beckertet al., Proceed Infl Symp Control REs Bioact Mater. 1999; 26:533-534. Vários sistemas dedistribuição com base nesta troca iônica foram desenvolvidos. Eudragit RS 30D é um polí-mero preferido para este fim, porque ele contém um grupo amônio quaternário positivamen-te polarizado na cadeia polimérica lateral, que é acompanhado por contraíons de cloridratonegativos. O grupo amônio é hidrofílico e facilita a interação do polímero com água, alte-rando assim, sua permeabilidade e deixando a água permear o núcleo ativo num modo con-trolado. AS pelotas podem ser revestidas com EUDRAGIT RS30D(r> (10% a 40% em pesoadquirido) em quatro diferentes espessuras de camada. O tempo de espera correlacionar-se com a espessura do filme. A permeabilidade do fármaco do filme de EUDRAGIT dependeda quantidade de acetato de soído no núcleo da pelota. Após o tempo de espera, a intera-ção entre o acetato e o polímero aumenta a permeabilidade do revestimento tal que toda adose ativa é liberada em uns poucos minutos. Guo X. Physicoquemical and MechanicalProperties Influencing the Drug Release From Coated Dosage Form. Doctoral Thesis. TheUniversity of Texas at Austin, 1996.

Um Sistema de liberação Sigmóide inclui núcleos de pelota compreendendo fár-maco e ácido succínico revestido com copolímero de amônio-metacrilato USP/NF tipo B.Narisawa et al, Pharm REs. 1994; 11(1):111-116. O tempo de espera é controlado pela ve-locidade de influxo de água através da membrana polimérica. A água dissolve o ácido suc-cínico e o fármaco no núcleo. A solução ácida, por sua vez, aumenta a permeabilidade dofilme polimérico hidratado. Além do ácido succínico, ácido acético, ácido glutárico, ácidotartárico, ácido málico, ou ácido cítrico pode ser usado. A permeabilidade aumentada podeser explicada por melhor hidratação do filme, o que aumenta o volume livre. Essas desco-bertas foram usadas par planejar um sistema de fornecimento revestido com um núcleo con-tendo ácido. Narisawa et al., Pharm Res. 1994; 11(1):111-116; Narisawa et al., J Contr Rei.1995; 33:253-260. O tempo de espera in vitro correlacionou-se bem com os dados in vivoquando testado em cães da raça beagle. Narisawa et al., J Contr Rel 1995;33:253-260.

A presente invenção abrange uma composição farmacêutica compreendendo umaformulação de niacina da presente invenção numa forma de liberação prolongada combina-do com um agente inibidor de rubor. A niacina de liberação prolongada e o agente inibidorde rubor pode ser proporcionado numa forma de dosagem única ou em formas de dosagemseparadas. Assim, por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender uma formade dosagem sólida com um componente de agente inibidor de rubor de liberação imediataexterno, e um componente de niacina de liberação prolongada interno. Numa modalidadepreferida, o agente inibidor de rubor é liberado cerca de 30 minutos a cerca de 40 minutosantes da liberação de niacina.

Os exemplos a seguir se prestam a ilustrar melhor, porém não limitar as múltiplasmodalidades da invenção.

EXEMPLO 1

A formulação a seguir foi usada neste exemplo

TABELA 6

<table>table see original document page 24</column></row><table> Preferivelmente, onde METHOCELlK) K-15 M Premium é empregado, a especifica-ção do tamanho de partícula para METHOCEL(R) K-15 M Premium é que no mínimo 98%passe através de uma peneira padrão US de malha 100. Para METHOCEL(R) K-15M Pre-mium CR, preferivelmente no mínimo 99% passa através de uma peneira padrão US de ma-lha 40, e no mínimo 90% passa através de uma peneira padrão US de malha 100.

Para uma batelada de 20 kg, niacina granular sem grumos e os excipientes forampesados de acordo com a fórmula acima sendo a seguir adicionados para uma misturadorade 8 quart e combinados por 10 minutos a 24 rpm. Em particular, uma peneira (1,68 mm) demalha 12 foi selecionada para desfazer os grumos de METHOCEL(R) K-15M e ácido esteári-co e uma peneira (1,19 mm) de malha 16 foi selecionada para desfazer os grumos de niaci-na granular Povidona K-90 (opcionalmente peneirado, triturado, ou ambos). A composiçãogranular resultante foi diretamente compactada em comprimidos usando um Prensa BetaManesty BWI com uma instrumentação oval de 19 mm de comprimento a 30 kN. A durezade comprimido (ou seja, a resistência à compressão do comprimido , como medido pormétodos de teste de compressão padrão conhecidos dos versados na técnica) foi controladanuma faixa de 16 kP (kilopound) a 22 kP usando um aparelho de teste de dureza de com-primido padrão, para uma dureza alvo de comprimido de 18 kP. Opcionalmente, o ácidoesteárico ou povidona podem ser peneirados por meio de uma peneira de malha tal comomalha 40, e as etapas de misturação (uma ou duas) e o tempo de misturação (10, 15 ou 20)podem variar em modalidades alternativas.

Os comprimidos compactados relutantes foram revestidos com um revestimento co-lorido com peso adicional de 2% de OPADRYtpt' Orange 03B93199. As condições do reves-timento foram como a seguir:

TABELA 7

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Os comprimidos de niacina revestidos de 1000 mg por comp[ressao direta foram vis-tos como estáveis por três meses a 40°C 75% de umidade relativa (RH) e 25°C/60% RHcomparando-se o teste de niacina, dissolução de niacina, umidade dos comprimidos e apa-rência física dos comprimidos revestidos antes do teste de estabilidade e seguinte a este.A figura 5 ilustra um fluxograma de um processo de manufatura por compressão di-reta para preparar as formulações de comprimido de acordo com uma modalidade da invenção.

A menos que, de outro modo indicado, as formulações de niacina de liberação pro-longada de 1000 mg da presente invenção descritas nos exemplos a seguir foram prepara-das de acordo com o Exemplo 1.

EXEMPLO 2

Usando os processos descritos supra, comprimidos de liberação prolongada de 500mg e 750 mg (revestidos ou não revestidos) podem ser preparados com concentrações ilus-tradas nas Tabelas 8 e 9 abaixo.

TABELA 8 - COMPRIMIDOS DE 500 mg

<table>table see original document page 26</column></row><table>

TABELA 9 - COMPRIMIDOS DE 750 mg

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Para os comprimidos de 500 mg e 750, niacina destituida de grumos granular eos excipientes soa pesados de acordo com as concentrações do componente ilustrado nasTabelas 8 e 9 e a seguir combinados numa misturadora adequada durante u tempo apropri-ado para misturar apropriadamente os componentes. As composições granulares resultan-tes podem então ser diretamente compactadas em comprimidos usando uma prensa ade-quada tal como BWI Manesty Beta Press descrita acima, para fornecer uma robustez decomprimido de 500 mg ou 750 mg conforme o caso. Opcionalmente, os comprimidos de500 mg e 750 mg podem ser revestidos, tal como um revestimento colorido, do conheci-mento da técnica.

EXEMPLO 3

Incidência comparativa de Rubor Entre Comprimidos Matrizes de Niacina de 1000mg por Compressão Direta de Liberação Prolongada Revestidos e NIASPAN(R) de 1000 mg

Método

O teste era um teste provocativo de rubor, aleatório, duplo-cego, duplo-simulado,dose única, controlado por placebo, de três modos de cruzamento, centralizado.

Os indivíduos foram ainda impedidos de usar de aspirina ou NSAIDs durante o teste.

O teste incluiu voluntários masculinos, não fumantes, saudáveis entre 18 e 70 anosde idade com um índice de massa corpórea (BMI de 22 a 31. Confirmou-se a saúde dosindivíduos por um exame físico completo, histórico médico, eletrocardiograma e os resulta-dos de teste laboratoriais clínicos realizados na visita de seleção ou na primeira visita deadmissão do período de teste. Os indivíduos foram excluídos caso tivessem alergia ou hi-persensibilidade à niacina ou derivados correlatos; abuso de drogas ou dependência quími-ca nos últimos 3 anos, histórico de enxaquecas, diabetes, doença de vesícula, doença hepá-tica, hipertensão ou hipotensão grave, anormalidade cardíaca, doença renal ou miopatiainduzida por fármaco. Os indivíduos não poderiam tomar qualquer medicação prescrita den-tro de 21 dias ou medicações sem receita médica, vitaminas ou fototerápicos no período de10 dias anterior ao ingresso no teste.

Procedimentos de classificação estavam completos em 21 dias antes da admissãoclínica ao Período de Teste 1 (Figura 6). Para cada um dos três períodos de teste, os indi-víduos permaneceram isolados desde aproximadamente 7,00 am no Dia 1 até o termino detodos os procedimentos de teste na manhã do Dia 2 (entre 7,00 am e 10.00 am). A concen-tração da refeição e tempo inicial foi igual para cada período de teste. Durante cada períodode teste, os indivíduos receberam refeições de acordo com os menus específicos restringi-dos para niacina e teor de gordura. Nenhuma medicação concomitante, vitaminas, ou fitote-rápicos e/ou suplementos nutricionais forma permitidos durante o teste.

Tratamentos de Teste

As formulações administradas nos três períodos de teste são descritas na Figura 6.

O tratamento de teste utilizou duas formulações de comprimido de 1000 mg revestidas defilme da invenção (ver Exemplo 1) (teste comprimidos de niacina ER reformulados), en-quanto o tratamento de referência utilizou dois comprimidos de niacina ER comerciais de1000 mg não revestidos (Referência: NIASPAN(R)). O tratamento de controle utilizou doiscomprimidos placebo não revestidos (Controle). Na medida em que este teste concentrava-se na ruborização descrita pelo indivíduo, era importante não identificar por completo osindivíduos e os auxiliares do teste com a identidade das formulações administradas nos tra-tamentos. A obscuridade foi realizada por vários métodos. Em cada tratamento ativo, doiscomprimidos placebo revestidos de filme ou não revestidos assemelhando-se aos comprimi-dos ativos foram co-administrados com os comprimidos ativos de modo que todos os indiví-duos recebessem dois comprimidos revestidos de filme e dois não revestidos, independen-temente do tratamento. Ainda, a medicação de teste foi administrada a indivíduos de recipi-entes de dosagem opacos e os indivíduos tiveram os olhos vendados durante a administra-ção do fármaco de teste. O tratamento de controle placebo foi incluído no teste a fim decorrigir os resultados de rubor para uma resposta do placebo antecipada.

Uma única dose da medicação de teste foi administrada a cada período de teste aaproximadamente 11,00 pm no Dia 1, num modo cruzado de acordo com o programa dealeatoriedade . Houve um período de depuração mínima de 7 dias entre cada período detratamento. O pessoal da pesquisa e pessoal local não tinham ciência do esquema de ava-liação de tratamento, e qualquer pessoal técnico local envolvido na preparação da tarefa detratamento e/ou administração estava proibido de coletar ou avaliar eventos adversos advin-dos do tratamento.

Cada dose foi administrada oralmente com 240 mL de água após um lanche pobreem gordura. O lanche foi consumido dentro de um período de 15 minutos antes da adminis-tração do fármaco de teste. Os comprimidos foram ou ingeridos junto de uma vez só, ouum imediatamente após o outro, e cada sujeito foi instruído a não levar mais que 1 minutopara completar a dosagem. Proibiu-se a mastigação ou mordida dos comprimidos, caso umindivíduo necessitasse mais água de modo a deglutir os comprimidos providenciou-se águaadicional em incrementos de 120 mL. Cada boca individual foi inspecionada após adminis-tração da dose de teste a fim de verificar o consumo da dose.

Variáveis de rubor

A variável de rubor principal foi a ocorrência de um evento ou episódio de rubordescrito pelo indivíduo. Um evento ou episódio de rubor foi descrito como um ou mais dosseguintes sintomas de rubor concorrentes: vermelhidão, quentura, formigamento e coceira.Durante cada período de teste, os indivíduos estavam prontos para avaliar a presença ouausência de sintomas de rubor em uma base horária de até 8 horas após a administraçãodo fármaco de teste. O indivíduo estava pronto para registrar os tempos iniciais e finais dosintoma de rubor e a classificar a intensidade (gravidade) de cada sintoma marcando umalinha vertical numa escala analógica visual de 10 cm, horizontal (VAS)1 estabelecida por"nenhum"(0) na esquerda para "intolerável" (100) à direita. A informação foi registrada numdiário de rubor eletrônico.

Variáveis de rubor secundárias incluíram o número de episódios de rubor, intensi-dade e duração do rubor para ambos os eventos de rubor globais e para sintomas individu-ais de rubor (vermelhidão, quentura, formigamento e coceira). Cada indivíduo classificou aintensidade geral do primeiro evento ou episódio de rubor, definido como o começo no tem-po inicial do primeiro de um ou mais sintomas de rubor concorrentes a ocorrer num períodode teste. O tempo final do episódio de rubor foi definido como o tempo da última interrupçãode um ou mais sintomas de rubor concorrentes ocorrendo naqueles episódio que também foiseguido por um período isento de sintomas perdurando por pelo menos 30 minutos.

Análise Estatística

Determinou-se que, uma amostragem de 144 indivíduos seriam necessários parademonstrar um diferença estatisticamente significativa na incidência de rubor entre os trata-mento a um alfa (a) de 5% usando o teste de McNemar (nQuery Advisorim1 versão 5.0). Demodo a garantir que um número adequado de indivíduos completassem o teste e porporcio-nasse, dados válidos de pelo menos dois tratamentos, os indivíduos que descontinuaramprecocemente foram substituídos.

A avaliação da eficácia primária (incidência de rubor) foi comparada entre gruposde tratamento usando o teste de igualdade de McNemar de proporções pareadas. A com-paração primaria ficou entre as formulações de Teste e Referência de niacina ER dentreindivíduos que receberam pelo menos uma dose da medicação de teste, em pelo menosdois períodos de teste. Comparações entre niacina e placebo também foram realizadas.Avaliações secundárias foram comparada usando, ou o teste de McNemar (para variáveiscategóricas) ou o teste t de par correspondente. Todas as comparações foram duplamenteadaptadas e realizadas a alfa (a) = 0,05.

RESULTADOS

Um total de 156 indivíduos foram relacionados neste teste e receberam pelo menosuma dose da medicação de teste. Suas idades médias eram 33,5 anos e seu BMI médio era26,2. Um resumo de demográficos individuais está apresentado abaixo na Tabela 10.

TABELA 10 - Demográficos Individuais de Linha de Referência

<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>

Todos os 156 indivíduos receberam medicação de teste no Período 1, 143 indiví-duos (92%) receberam medicação de teste no Período 2 e 131 indivíduos (84%) receberammedicação de Teste no Período 3. Um total de 130 indivíduos (83%) completaram a dosa-gem em todos os três períodos. Vinte e seis indivíduos (17%) descontinuaram precocemen-te o teste: 8(5%) retiraram o consentimento, 3(2) perderam-se no seguimento, 2(1%) tiveramum evento adverso, 2(1%) violaram o protocolo, 1(1%) teve uma classificação positiva dofármaco, e o restante 10(6) retiraram-se por "outros" motivos. Dos indivíduos que desconti-nuaram prematuramente o teste, 11 foram substituídos de modo a garantir poder suficiente.

Rubor

Como pretendido, a provocação do rubor foi conseguida,, porque a incidência derubor nos tratamentos ativo foi de aproximadamente quatro vezes maior do que a do trata-mento de controle A tabela 11 ilustra a incidência, intensidade e duração do primeiro eventode rubor na população destinada a tratamento (ITT), indicada como os indivíduos que rece-beram pelo menos uma dose da medicação de teste e completaram pelo menos um períodode teste, porém não incluiu indivíduos que foram substituídos. A resposta do placebo vistaneste teste é típica de respostas de placebo, em geral.

Tabela 11 = Incidência E Intensidade Geral E Duração Do Primeiro Evento De Ru-bor Na População ITT

<table>table see original document page 30</column></row><table>Intensidade do primeiro evento de rubor (VAS)

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Duração do primeiro evento de flushing (minutos)

<table>table see original document page 31</column></row><table>

A incidência e intensidade e duração total do primeiro evento de rubor nos indiví-duos que receberam pelo menos uma dose da medicação de teste em pelo menos dois pe-ríodos de teste para o Teste (niacina ER reformulada) versus Referência (niacina ER co-mercial (Referência): A) Incidência do primeiro evento de rubor (p = 0,0027); B) Intensidadedo primeiro evento de rubor com base em VAS; valores intermediários ilustrados (valoresmédios foram 35,6 + 22,78 (min, Max: 0.0, 99.0) com Teste e 52,8 ± 23,86 (min, Max: 0.0,95.0) com Referência, ρ <0,001]; C) Duração do primeiro evento de rubor (min), valoresintermediários ilustrados [valores médios foram 130,3 ± 95,01 (min, Max: 9,0, 473,0) comTeste e 195,7 + 136,32 [min, Max: 5,0, 984,0] com Referência, p<0,0001].

Como se vê na Figura 7, para a avaliação de eficácia primária dentre indivíduos quereceberam pelo menos uma dose da medicação de teste em pelo menos dois períodos deteste, 118 (89%)indivíduos experimentaram rubor durante o tratamento com a formulação deTeste e 130 (98%) indivíduos experimentaram rubor durante o tratamento com a formulaçãode Referência. Esta diferença foi estatisticamente significativa com um valor ρ = 0,0027.

As figuras 8 e 9 ilustram a intensidade média e a duração do primeiro evento de ru-bor. A comparação dos valores médios para intensidade e duração com suas respectivasmédias sugeriu que, a distribuição subjacente desses dados foi desviada. O tratamento deTeste resultou numa redução de 42% na intensidade média de rubor (33% de redução naintensidade média de rubor) e uma redução de 43% na duração media do rubor (33% deredução na duração média de rubor) em relação ao tratamento de Referência. O teste tcorrespondente demonstrou melhoras estatisticamente significativas com o tratamento deTeste para, tanto intensidade média (p <0,0001) e duração média (p<0,0001) do primeiroevento de rubor.Houve uma incidência menor de cada um dos quatro sintomas de rubor(vermelhidão, quentura, formigamento e coceira) com o Teste versus formulação de Refe-rência (Figura 10). A comparação das duas formulações foi significativamente diferente, emfavor da formulação de Teste para cada um dos quatro sintomas individuais de rubor para oprimeiro evento de rubor usando o teste de McNemar. A vermelhidão ocorreu em 71% como Teste versus 86% com a formulação de Referência (p = 0,0016); quentura ocorreu em68% com o Teste versus 80% com a formulação de Referência (p = 0,0163); formigamentoocorreu em 47% com o Teste versus 62% com a formulação de Referência (p = 0,0039);

a coceira ocorreu em 48% com o Teste versus 65% com a formulação de Referên-cia (p = 0,0015).

Os dados ilustram que as formulações da invenção diminuem a incidência, intensi-dade (gravidade) e duração do rubor comparado com a formulação comercialmente disponí-vel. De todo, houve uma redução de 9% estatisticamente significativa na incidência de ruborcom as formulações da invenção (89%) comparado com a formulação de niacina ER comer-cial-NIASPAN(R) (98%), mesmo se o teste fosse planejado a provocar o rubor por adminis-tração de uma única dose maior de 2000 mg a indivíduos que tiveram tratamento naturalcom niacina. A administração das formulações da invenção neste teste de provocação derubor também resultou em reduções altamente significativas do ponto de vista estatístico naintensidade e duração do rubor. A intensidade e duração de rubor médios foram reduzidosem 42% e 43% respectivamente, em relação ao tratamento com niacina ER comercial. Adi-cionalmente, a duração do primeiro evento de rubor foi mais curto em mais de 1 hora comas formulações da invenção.

EXEMPLO 4

A finalidade deste teste foi determinar a bioequivalencia (BE) dos comprimidos deniacina de liberação prolongada de 1000 mg da invenção (aqui referido a seguir como com-primidos "reformulados" (TESTE) versus comprimidos de NIASPAN(R) de 1000 mg comerci-almente disponíveis (REF) quando administrado como uma única dose de 2000 mg.

Planejamento do Teste

O teste foi um teste aleatório, centralizado, de rótulo aberto, de única dose, duplo-cruzado em 44 indivíduos voluntários, saudáveis, não fumantes machos e fêmeas entre 40 a70 anos de idade, inclusive. Os desistentes não foram substituídos. Cada indivíduo rece-beu duas formulações de niacina , de TESTE e REF1 na mesma dose única de 2000 mg emduas ocasiões separadas, com um período de depuração total de pelo menos 10 dias entreas doses. O produto TESTE tratava-se de comprimido de niacina de liberação prolongadade 1000 mg reformulado e o produto de referência (REF) era um comprimido de 1000 mg deNIASPAN(R). Cada dose foi administrada com 240 mL de água aos um lanche pobre emgordura começando a aproximadamente 22,00 horas (no Dia 1 de cada período, os indiví-duos foram alojados no local de teste durante cada período de teste (5 dias para o período 1e 6 dias para o período 2) e receberam refeições de acordo com o menu providenciado peloresponsável. Nenhuma outra medicação, vitaminas, fitoterápicos ou suplementos nutrido-nais foram permitidos durante o teste.

Amostras de sangue seriais forma coletadas em 30 minutos antes da dosagem até24 horas pós dosagem após a dosagem a intervalos: 30 minutos (pré-dosagem), 1, 2, 3, 4,4,5, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, e 24 horas (pós-dosagem). Coletou-se urina de 24 horas antesda dosagem até 96 hora após dosagem a intervalos: -24, a -18, -18 a -12, -12 a -6 e -6 a 0horas (pré-dosagem); 0 a 6, 6 a 12, 12 a 18, 18 a 24, 24 a 48, 48 a 72 e 72 a 96 horas (pós-dosagem). O plasma foi analisado para niacina e ácido nicotinúrico (NUA). A urina foi anali-sada para niacina e seus metabólitos: NUA, N-metilnicotinamida (MNA) e 2-PY (N-metil-2-piridona-5-carboxamida).

Niacina é extensivamente metabolizada e as concentrações no plasma mostra vari-abilidade muito maior comparado a NUA, um de seus principais metabólitos. Portanto, aconcentração máxima no plasma (Cmax) para NUA foi usado para se determinar a velocida-de de absorção de niacina. Como demonstrado em NIASPAN(R) NDA a recuperação total deurina é uma medida amais precisa da extensão da absorção do que AUC1 porque AUC émas susceptível a farmacocinéticas não lineares. Portanto, a quantidade total de niacinaexcretada como niacina e três de seus metabólitos NUA, MNA e 2PY na urina prestam-secomo uma medida da extensão da absorção de niacina. As variáveis principais na avaliaçãoda bioequivalencia de NUA definida no protocolo são portanto, o Cmax par NUA e a recupe-ração total urinária de niacina e três metabólitos NUA, MNA e 2PY).

A medicação de Teste consistiu de dois comprimidos de comprimidos de liberaçãoprolongada de 1000 mg da invenção. A medicação REF consistiu de dois comprimidos de1000 mg de NIASPAN(R). Os tratamentos foram separados em pelo menos 10 dias.

Os indivíduos começaram as refeições no mesmo tempo de cada dia , quando elesforam confinados à clínica durante capa período. As refeições foram mantidas igualmentepara cada período, exigindo-se que todo o conteúdo de cada refeição fosse consumido. Ca-fé da manhã, almoço, jantar e um lanche noturno começaram aproximadamente às 7,00,12,00, 18,00 e 21,45, respectivamente. O tempo real de refeição ou de lanche para cadaindivíduo foi programada em relação ao tempo de dosagem real. Aos indivíduos pediu-seque bebessem um mínimo de 720 mL de água no Dia 1 e 1440 mL de água no Dia até Dia 5além dos 240 mL de água oferecidos com a medicação de teste no Dia 1.

No Dia 1 foram servidos jantar e um lanche noturno. Nos Dias 1 até 5, café da ma-nhã, almoço, jantar e um lanche à noite. O lanche à noite foi consumido em 15 minutos,logo antes da dosagem no Dia 1 em cada período. No Dia 6 no Período 2, nenhuma refeiçãofoi servida, porque os indivíduos foram libertados da clínica após o término de todos os pro-cedimentos clínicos.

Avaliação Farmacocinéticas

a. Coleta e Análise do PlasmaAmostras de sangue seriais foram coletadas em 30 minutos antes da dosagem até24 horas após a dosagem em cada período (15 amostra/tratamento). Cada amostra desangue foi coletada em um recipiente a vácuo de 10 mL contendo heparina de sódio e dei-xou-se resfriar num banho de gelo e água por no mínimo 5 minutos após a coleta. Aas a-mostras foram centrifugadas a 4°C a aproximadamente 3000 rpm pr 15 minutos para sepa-rar o plasma. Cada amostra de plasma foi dividida em duas alíquotas, Alíquota A e AlíquotaB1 sendo transferidos em dois tubos de polipropileno apropriadamente rotulados, e pré-resfriados. As amostras foram então congelada a aproximadamente -20°C.

Concentrações de Niacina e NUA foram analisadas por espectroscopia de massa intandem cromatografia líquida válida (LC/MS/MS). Concentrações de Niacina e NUA foramobtida da mesma injeção. O limite mínimo de quantificação (LLQ) para, tanto niacina comoNUA foi de 2 ng/mL no plasma. Amostras de controle de qualidade foram avaliadas comcada teste analítico

b. Coleta e Análise de Urina

A urina foi coletada para os seguintes intervalos: -24 a -18, -18 a -12, -12 a -6, -6 a0 horas (antes da dosagem) e 0 a 6, 6 a 12, 12 a 18, 18 a 24, 24 a 48, 8 a 72, 72 a 96 horasapós dosagem (por um total de 11 coletas).

A urina foi coletada e transferida para recipientes de plástico equipados com tam-pas de ajuste estanque. A urina coletada foi mantida refrigerada ou num banho de gelo-água durante o intervalo da coleta. Os recipientes da coleta foram rotulados para identificaro número e iniciais do indivíduo, intervalo da coleta e número de protocolo. Os recipientesvazios foram pesados ao décimo mais próximo de um grama (por exemplo, 100,1 g) sendoescrito no recipiente e documentado no livro de documento da origem laboratorial. No finalde cada intervalo, o peso total do recipiente e a urina coletada foram medidos até o décimomais próximo de um grama registrado. O peso da urina foi derivado por subtração do pesodo recipiente vazio do peso total do recipiente mais urina. Em alguns casos, o volume daurina durante um dado intervalo de coleta excedeu a capacidade de um único recipiente;portanto um segundo recipiente foi necessário para se obter uma completa coleta de urina.AS datas e tempos de início e interrupção de cada intervalo de coleta de urina também foiregistrado. Duas alíquotas (aproximadamente 2,5 mL cada ) de cada intervalo de coletaforam transferidas para dois tubos de polipropileno apropriadamente rotulados. Caso maisde um recipiente fosse necessário durante um intervalo de coleta particular, a urina de am-bos os recipientes foi misturadas antes de serem retiradas as alíquotas. As amostras foramarmazenadas a aproximadamente -20°C até a análise.

Amostras de urina foram analisadas para concentrações de niacina, NUA, MNA e2PY por LC/MS/MS válidos. Concentrações de niacina e NUA na urina foram obtidas damesma injeção enquanto concentrações de MNA e 2-PY foram obtidas da mesma injeção.Na urina os valores LLQ foram 20 ng/mL para niacina e 200 ng/mL para NUA. MNA e 2PYtiveram valores LLQ de 500 ng/mL e 2500 ng/mL respectivamente. Amostras de controle dequalidade foram avaliadas em cada procedimento analítico.

c. Parâmetros Famacocinéticos Plasmáticos e Recuperação Urinária

Os dados de indivíduos propiciando suficiente informação para calcular os parâme-tros PK por pelo menos um tratamento foram incluídos na análise PK. Os seguintes parâ-metros PK foram calculados para cada indivíduo seguinte a administração de cada trata-mento:

•Cmax: concentração máxima observada'Tmax: o tempo de concentração máxima observada

•AUCfinai: á área sob o perfil concentração/tempo do tempo 0 até a última concen-tração mensurável (diferente de zero) pela regra trapezoidal linear

• AUQnf.: a área sob o perfil concentração plasmática/tempo do tempo 0 até o infini-to, calculada como a soma de AUCfinaI e Ct sobre λ , onde Ct é a última concentração ob-servada e λ é a velocidade de eliminação terminal constante obtida do gráfico da concentra-ção natural-log versus plotagem do tempo.

•T !4 : a meia-vida terminal aparente; calculada como uma relação de 0,693 sobre

Dos dados de urina de niacina e seus metabólitos (NUA, MNA e 2-PY) foram com-putados os seguintes parâmetros:

•CumXu; quantidade cumulativa de cada metabólito recuperado da urina de 0 a 96horas após dosagem.

·% Fé: fração de cada metabólito excretado na urina em relação à dose de niacinaapós correção da recuperação de linha de referência e peso molecular em 96 horas apósdosagem.

·% de Fé total: fração total dos quatro metabólitos em 96 horas após dosagem.

A % de Fe, para cada analito na urina calculado como:

%Fe = CumXu χ PM-de- Niacina χ 100

Dose PM -de- Analito

As concentrações abaixo do limite de quantificação foram tratadas como zero. Paraa análise plasmática foram usados tempos de coleta para computar parâmetros PK. Aquantidade de niacina e seus metabólitos recuperados na urina foi determinada por multipli-cação de cada concentração de metabólito pelo volume de urina coletado para cada interva-lo. A quantidade total recuperada na urina para cada intervalo de 24 horas após dosagemfoi ajustada para a linha de referência subtraindo-se a quantidade recuperada no intervalode pré-dosagem de 24 horas. Caso qualquer medição na pós-dosagem fosse menor do quea linha de referência, a quantidade foi ajustada para zero. Os pesos moleculares de niacinae seus metabólitos são 123,1, 180,2, 137,1 e 153,1 para niacina, NUA, MNA e 2-PY, respec-tivamente. A soma da % de Fe dos quatro analitos da urina foi calculada e indicada como %de Fe total.

Parâmetros de biodisponibilidade (conforme descrito acima) foram calculados u-sando WinNonIin Linear Mixed Effects Modeling bioequivalence, versão 5.0.1(26/julho/2005).

Análise Estatística

Analises estatísticas dos parâmetros de biodisponibilidade calculados supra foramrealizados usando um Sistema SAS(R) para Windows™ versão 8.2.

Os parâmetros farmacocinéticos do plasma (Cmax, Tmax, T1/2 AUCfinaIe AUCinf), seuvalor log-transformado natural (exceto para Tmax e Tv2), e estatísticas resumidas (n, média,padrão, intermediário, min., Max, CV%) foram calculados por tratamento e período. As con-centrações plasmáticas de niacina e NUA estão resumidas por tempo e tratamento.

Para a análise PK de niacina e NUA presume-se que os dados de Cmax e AUCfinaIlog-transformados naturais seguem uma distribuição normal e são independentes entre osdois tratamentos. Os dados foram ajustados a um modelo ANOVA com efeitos mistos u-sando SAS PROC MIXED com tratamento, período e seqüência como efeitos fixos e os in-divíduos dentro de uma seqüência como um efeito aleatório. As relações Test/REF de Cmaxe AUCfina, e seus intervalos de segurança de 90% correspondentes foram avaliadas combase neste modelo.

A recuperação média de niacina e de seus metabólitos da urina foi calculada e re-sumida por tratamento e por intervalo. O CumXu e % Fe dos componentes individuais e ototal em 96 horas após dosagem foram calculados e resumidos por tratamento

Os intervalos de segurança de 90% (CIs) para os coeficientes médios Teste/REFda % Fe total foram calculados pelo ajuste do mesmo modelo ANOVA conforme empregadopara análise PK plasmático.

As variáveis demográficas dos indivíduos (idade, gênero, raça, peso, altura, e largu-ra do cotovelo) foram resumidas por gênero. As variáveis médias, desvio padrão (SD) me-dianas mínimas e máximas das demografias contínuas foram computadas.

Resultados

A disposição individual está resumida na Tabela 12. Um total de 44 indivíduos fo-ram listados num teste após classificaram-se na inclusão protocolar e critérios de exclusão.Todos os indivíduos receberam pelo menos uma dose da medicação de teste, e 41 delescompletaram o teste. Quarenta e quatro indivíduos receberam medicação do teste no Peri-odo 1 de acordo com a avaliação tratamento aleatorizado no protocolo, enquanto 41 indiví-duos receberam medicação de teste no período 2 . Um total de 3 indivíduos descontinuaramo teste. O indivíduo 0012 e 0039 descontinuaram no período 2. O indivíduo 0038 retirou oconsentimento no período 2. O número de indivíduos que descontinuaram o teste estava nafaixa dos 10% de desistência previamente permitida e não foram considerados afetando osresultados ou conclusões deste teste.

Tabela 12 - Resumo da Disposição Individual

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Dos quarenta e quatro individuos inscritos, 25 individuos eram homense e 19 mulhe-res. A idade média era 54,5 anos; o peso médio foi 169,8 libras, a altura média foi 68,0 po-legadas e a largura do cotovelo média foi 2,6 polegadas Trinta e sete indivíduos eram cau-casianos, 6 negros, e um ameríndio. A demografia detalhada esta resumida na Tabela 13.

Tabela 13 - Resumo da Demoarafia dos Indivíduos

<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>

a. Avaliação de Bioequivalencia

Para análises de urina, uma gravidade específica de 1 g/mL foi usada para conver-ter pesos de urina em volumes. Isto foi baseado num teste prévio com NIASPAN(R) onde agravidade específica média medida em 962 amostra foi 1.009 g/mL e a gravidade específicamédia medida em 962 amostra foi 1.025 g/mL.

Os gráficos das concentrações plasmáticas médias de niacina e de NUA por trata-mento demonstram-se nas Figuras 11 e 12, respectivamente. Os dados de recuperaçãourinária médios demonstram-se na Figura 13.

b. NUA plasmático e quantidade total excretada na urina

A tabela 14 mostra os resultados médios (SD) e estatísticos para as duas variáveisprimarias (Cmax para NuA e recuperação urinária total de niacina e três metabólitos) e paraNUA AUCfinai. - A tabela confere resultados de análise BE com e sem os tratamentos dereferencia pra indivíduos 0001, 0003 e 0014 que tiveram episódios de vômito seguinte àdosagem.

O indivíduo 0001 teve um episódio de vômito às 7 horas e 20 minutos após dosa-gem com produto REF no período 2. O indivíduo 0003 teve dois episódios de vômito as 8horas e 34 minutos e às 9 horas e 20 minutos após dosagem do produto REF no período 2,respectivamente. O indivíduo 0014 teve vômito às 11 horas e 20 minutos após dosagemcom o produto REF no período 1. O tempo inicial de vômito para todos os três indivíduos foide pelo menos 7 horas e 20 minutos após a dosagem. A Tmax para, ambos NUA e niacinaficaram dentro de 6hoas após confirmação. Portanto, o vômito não foi considerado afetar osparâmetros PK desses indivíduos.Tabela 14 - Resumo dos Parâmetros Plasmáticos NUA e Recuperação Urinária Total

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a recuperação de niacinab Parâmetros usados para definir a bioequivaiencia de niacinac N = 42; d N = 39

Como se vê na tabela acima os Cl's de 90% para o coeficiente médio Test/REF deNmax de NUA estava fora d faixa de bioequivaiencia de 80-125%, porém os Cl's de 90% parao coeficiente médio Test/REF de niacina e metabólitos recuperados da urina estavam dentrodos 80-125%. Os resultados foram similares com e sem os tratamentos REF par aos indiví-duos 0001,0003, e 0014.

A velocidade de eliminação terminal foi calculada para cada indivíduo por tratamen-to. NUA JY2 NUA foram 3,16 e 3,47 horas, Tmax de NUA médio foram 5,55 e 5,80 horas eAUCinf NUA médios foram 12510,8 e 18980,8 ng*hr/ml_, para Test e REF, respectivamente,

c. Niacina plasmática

Os parâmetros PK médios para niacina do plasma juntamente com análises estatís-ticas estão apresentados na Tabela 15. A tabela confere os resultados da análise BE com esem o tratamento e REF para os indivíduos 00001, 0003 e 0014. Os coeficientes médiosTeste/REF de Cmax e AUCfinaI de niacina foram menores que 100%. O Cl de 90% corres-pondentes para os coeficientes estavam fora do intervalo de 80-125% devido à alta variabili-dade. Os resultados eram similares com e sem os tratamentos REF para indivíduos 0001,0003 e 0014.Tabela 15 - Resumo dos Parâmetros Plasmáticos de Niacina

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A média T 1/2 de niacina foi 5,46 e 4,42 horas, Tmaxrnéd\o foi 5,56 e 5,55 horas eAUCinf médio foi 13987,8 e 35296,6 ng*hr/mL, para o Test e REF, respectivamente,d. Recuperação urinária de analitos dos indivíduos

A recuperação média urinária dos analitos individuais está dada na Tabela 16.

Tabela 16. Resumo da Excreção urinária de Niacina e de seus Metabólitos

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a recuperação como % da dose de niacina

Como se demonstra na tabela acima, a recuperação urinária media foi a maior para2PY seguido por MNA, NUA e niacina.

e. conclusões da Avaliação de Bioequivalencia

A bioequivalencia foi avaliada com base no Cls de 90% para coeficientes médios deTest/REF de Cmax NUA e recuperação urinária de niacina e seus metabólitos (%Fe total). Os90% de Cls do coeficiente médio Test/REF para %Fe total estavam dentro da faixa de BEexigida de 80-125%, porém para Cmax NUA estavam fora da faixa de bioequivalencia. O Clde 90% dos coeficientes médios Teste/REF para medições de apoio incluindo NUA AUCfinaItambém estavam fora da faixa 80-125%. Assim, o comprimido (Teste) de niacina ER de1000 mg reformulado demonstra uma velocidade de absorção menor e uma extensão com-parável de absorção, quando comparado com o comprimido (REF) de 1000 mg deNIASPAN(R O tratamento de teste não é bioequivalente ao tratamento REF.

EXEMPLO 5

O teste foi planejado para determinar a bioequivalencia de três formulações decomprimidos de niacina de liberação prolongada de 1000 mg da invenção (referido aquicomo comprimidos "reformulados") em relação aos comprimidos de 500 mg de NIASPAN(R)comercialmente disponíveis após uma única dose de 2000 mg de niacina.

Planejamento do Teste

O teste era um teste aleatorizado, centralizado, de rótulo aberto, de dose única,cruzado em quatro direções, para 44 indivíduos machos e fêmeas voluntários, não fuman-tes, saudáveis, de 40 a 70 anos de idade inclusive. As desistências não foram substituídas.

Cada indivíduo recebeu a mesma dosagem de medicação de teste oral, 2000 mg de niacinaem quatro ocasiões separadas com um período mínimo de depuração total de 10 dias antesdas doses. Cada indivíduo recebeu dois comprimidos de uma formulação de niacina ER de1000 mg ERN-1, ERN-2, ERN-3) e quatro comprimidos de NIASPAN(R) de 500 mg.

Cada dose foi administrada com 300 mL de água após um lanche pobre em gordu-ra iniciando aproximadamente as 22,00 horas. Os indivíduos receberam refeições de acor-do com o menu providenciado pelo responsável, durante cada período de tratamento. Ne-nhuma medicação, vitaminas, fitoterápicos ou suplementos nutricionais foram permitidosdurante o teste. Amostras de sangue foram obtidas antes da dosagem a intervalos freqüen-tes de até 24 horas após dosagem, a urina foi coletada durante 24 horas antes de e 96 ho-ras após dosagem. O plasma foi analisado para NUA e niacina. A urina foi analisada paraniacina e seus três principais metabólitos, NUA, MNA e 2PY. Os indivíduos foram alojadosdurante o período de teste de 5 dias de cada tratamento.

As refeições para controle do conteúdo de niacina (café da manhã, almoço jantar elanche noturno) foram proporcionadas durante cada período de tratamento.

O tratamento de Referência foi a formulação de NIASPAN(R) de 500 mg comercial-mente disponível (NSP) que consiste de uma granulação de alta potência (niacina, povidonae hidroxipropil metilcelulose HPMC) que é a seguir combinada com ácido esteárico e HPMCadicional antes de compactar em comprimidos.

Os tratamentos de teste foram três diferentes formulações reformuladas de 1000mg de NIASPAN(R) (ERN-1, ERN-2 e ERN-3) feitas de acordo com a Tabela 17 abaixo.

Tabela 17

<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>

Niacina granular, METHOCEL (R) K15M, Povidona K90, e acido estearico foram pe-sados de acordo com as fórmulas indicadas na Tabela 17 supra e a seguir adicionados nu-ma misturadora de 8 qt (LB-9322, Petterson Kelly, East Stroudsburg, PA) e combinados du-rante 10 minutos. A mistura bem misturada foi compactada em comprimidos usando umBWI Manesty Beta Press (Thomas Eng. Hoffman Estate, IL) na velocidade de 500 compri-midos por minutos para uma dureza alvo de comprimido de 16 a 18 Kp.

Todas as refeições e bebidas eram isentos de álcool e xantina. Visto niacina estardisponível na dieta normal, o adiete de teste foi controlada para manter uma ingestão deniacina de aproximadamente 25 mg o dia, enquanto os indivíduos estavam confinados àclinica. Cada dose foi administrada a aproximadamente 2200 imediatamente após um lan-che de baixo teor de gordura.

Os indivíduos começaram a refeição ao mesmo tempo durante cada período em to-dos os dias em que foram confinados à clinica. As refeições eram as mesma para cadaperíodo, e todo o conteúdo de cada refeição teve de ser consumido. Café da manhã, almo-ço, jantar e um lanche noturno começaram aproximadamente às 7,00, 12,00, 17,00 e 21,45,respectivamente. O tempo real de refeição ou de lanche para cada indivíduo foi programadoem relação ao tempo de dosagem real. Aos indivíduos pediu-se que bebessem um mínimode 720 mL de água no Dia 1 e 1440 mL de água nos Dias 1, 2, 3, 4, e 5 além dos 300 ml_ deágua oferecidos com a medicação de teste no Dia 1.

No Dia 1 foram servidos jantar e um lanche noturno. Nos Dias 1, 2, 3, 4 e 5, serviu-se café da manhã, almoço, jantar e um lanche à noite. O lanche à noite foi consumido em15 minutos, no Dia 1 em cada período. No Dia 6 em cada período, nenhuma refeição foiservida, porque os indivíduos foram liberados da clínica após o término de todos os proce-dimentos clínicos.

Avaliação Farmacocinética

a. Coleta e Análise do Plasma

Amostras de sangue foram obtidas em 30 minutos antes da dosagem (ou seja, pré-dosagem) e 1, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16 e 24 horas após dosagem em ca-da período, as amostras foram retiradas na área de teste com os indivíduos sentados ere-tos numa cadeira. Coletou-se o sangue em recipientes a vácuo de 7 mL contendo heparinasódica e deixando-se resfriar em banho de gelo e água por pelo menos 5 minutos após acoleta. As amostras foram centrifugadas a 4°C a aproximadamente 3000 rpm durante 15minutos para separar o plasma. A fração do plasma foi transferida para dois tubos de poli-propileno pré-rotulados resfriados. As amostras forma armazenada congelada a aproxima-damente -70°C até a análise.

A análise bioquímica das concentrações de niacina e NUA no plasma foi realizadapor cromatografia HPLC com detecção EM/EM. Concentrações de niacina e NUA foramobtidas da mesma injeção. O limite menor de quantificação (LLQ) para ambos, niacina eNUA foram 2 hr/mL no plasma. Amostras de controle de qualidade foram avaliada com cadaprocedimento analítico.

b. Coleta e Análise de Urina

A urina foi coletada para os seguintes intervalos: -24 a -18, -18 a -12, -12 a -6, -6 a0 horas (antes da dosagem) e 0 a 6, 6 a 12, 12 a 18, 18 a 24, 24 a 48, 48 a 72 e 72 a 96horas após a dosagem (por um total de 11 coletas/tratamento).

A urina foi coletada e transferida para recipientes de plástico equipados com tam-pas de ajuste estanque. A urina coletada foi mantida refrigerada ou num banho de gelo-água durante o intervalo da coleta. Os recipientes da coleta foram rotulados para identificaro número e iniciais do indivíduo, intervalo da coleta e número de protocolo. O peso total daurina coletada durante cada intervalo, medido até o décimo mais próximo de um grama (porexemplo, 100,1) foi registrado. As datas de início e interrupção e tempo de cada intervalo decoleta de urina também foram registrados. Duas alíquotas (aproximadamente 2,5 mL cada )de cada intervalo de coleta foram transferidas para dois tubos de polipropileno apropriada-mente rotulados. Os espécimes para análise foram rotulados para identificar Kos, número deprotocolo, número individual, data, intervalo de coleta , dia do teste, e período. As amostrasforam armazenadas a aproximadamente -20°C até o embargue. Uma alíquota adicional foiobtida para determinação da gravidade especifica pelo local clínico.

Amostras de urina foram analisadas para concentrações de niacina, NUA, MNA e2PY. A análise bioquímica de urina, niacina, NUA MNA e concentrações de 2-PY foramrealizadas por cromatografia de HPLC com detecção de EM/EM. Concentrações de niacinae NUA foram obtidas da mesma injeção. Na urina os valores LLQ foram 20 ng/mL paraniacina e 200 ng/mL para NUA. MNA e 2PY tiveram valores LLQ de 500 ng/mL e 2500ng/mL respectivamente. Amostras de controle de qualidade foram avaliadas em cada proce-dimento analítico.

c. Parâmetros Famacocinéticos Plasmáticos e Recuperação Urinária

De dados de niacina e NUA plasmáticos:

•Cmax: a concentração máxima plasmática observadaeTmax: o tempo de concentração máxima observada

•AUCfinai: á área sob o perfil concentração plasmática /tempo calculada do tempo 0até a última concentração mensurável pela regra trapezoidal linear

Parâmetros de PK adicionais também foram calculados dos dados NUA:

"AUC0Hnf.: a área sob o perfil concentração plasmática/tempo calculada do tempo 0até o infinito, como AUC0-Anai + ClIKei onde Ct é a última concentração quantificável obser-vada e Kei é a velocidade de eliminação terminal constante

•T Vt. : a meia-vida de eliminação terminal calculada como 0,693 /Kei

Dos dados de niacina, NUA, MNA e 2-PY na urina:

»CumXu; urina recuperada para cada analito individualmente, (ou seja a quantidadede cada analito recuperado da urina)

Fe: fração excretada na urina calculada como

%Fe = CumXu χ PM-de- Niacina χ 100

Dose PM -de- Analito

As concentrações baixo do limite de quantificação (LLQ) foram tratadas como zeroe tempos de coleta de amostra reais foram usados na análise. Gráficos individuais de con-centração s de niacina e NUA plasmáticos foram gerados usando WinNonIin ProfessionalNetwork Edition, versão 4.1. Gráficos médios de concentrações de niacina e NUA plasmáti-cos e dados de recuperação urinária foram gerados por WinNonIin 4.1 e Microsoft(R) Excel2000. Os parâmetros farmacocinéticos plasmáticos foram determinados de cada perfil porWinNonIin. A inclinação de fase terminal e aparente meia-vida não foram calculados paraos dados de niacina plasmático devido ao pequeno número de concentrações de niacinaquantificáveis em cada perfil plasmático e carência de fase terminal claramente definida.

Todos os parâmetros farmacocinéticos urinários foram determinados usando Win-Nonlin 4.1 e Excel 2000. A proporção de cada analito recuperado na urina foi determinadamultiplicando-se a concentração de analito pelo volume da urina coleada para cada interva-lo; a quantidade recuperada na urina, para cada intervalo de 24 horas após dosagem foientão corrigida para a recuperação da linha de referência subtraindo-se a quantidade en-contrada no intervalo de pré-dosagem de 24 horas. Os pesos moleculares de cada analitosão: niacina: 123,1, NUA: 180,2, MNA: 137,1 e 2PY: 153,1. A recuperação percentual dosanalitos individuais foi somada para calcular a percentagem total da dose recuperada.

Análise Estatística

A análise demográfica foi resumida usando um Sistema SAS(R) para Windows™versão 8.2. Os dados demográficos contínuos foram resumidos por média, desvio padrão(SD), e valores intermediários, mínimo e máximo.

Parâmetros de bioequivalencia foram avaliados usando-se a bioequivalencia com-pactado em WinNonIin 4.1 usando os dados log-transformados naturais. O modelo incluiuseqüência, indivíduos dentro da seqüência, período e tratamento.

A bioequivalencia foi avaliada por intervalo de confiança de 90% clássica (Cl) esti-mada para a relação de teste a referência 9ERN-1/NSP, ERN-2/NSP, 4ERN-3/NSP) de pelomenos média quadrada, com base nos dados log-transformados naturais. Os tratamentosforam considerados como bioequivalentes caso os Cls de 90% estivessem dentro de 80 a125%., Para determinação da bioequivalencia os parâmetros usados foram Cmax para NUAno plasma e quantidade total de niacina e metabólitos excretados na urina. Os intervalos deconfiança também foram determinados para niacina no plasma (Cmax e AUC0-final) e % deFe individuais (Niacina, NUA, MNA, 2PY) para dados urinários.

Resultados

Quarenta e quatro indivíduos saudáveis, não fumantes, homens e mulheres de 40-70 anos de idade, inclusive que satisfizeram os critérios de inclusão e exclusão do protoloco,foram inscritos no teste. Os indivíduos foram selecionados com base no fato de não seremfumantes por pelo menos 120 dias antes de receberem a primeira dose da medicação deteste e a ausência de quaisquer descobertas clinicamente significantes do histórico médico,exame físico, eletrocardiograma (ECG) e avaliações laboratoriais clínicas.

Dos 44 indivíduos que estavam inscritos, 41 completaram o teste. Vinte e oito indi-víduos eram homens e 16 eram mulheres. A idade média era 51 anos, o peso médio era171 libras e a altura média 68 polegada. Trinta e seis indivíduos eram caucasianos, 6 eramnegros e 2 eram espanhóis. A demografia detalhada está ilustrada abaixo na Tabela 18

Tabela 18 - Resumo da Demoqrafia Individual

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a. Avaliação da Bioequivalencia

Quarenta e três indivíduos proporcionaram dados de plasma e urina para o trata-mento de referência (NSP). Quarenta e dois indivíduos forneceram dados de plasma e urinapara o tratamento de teste ERN-1 e ERN-2. Quarenta a um indivíduos forneceram dados deplasma e urina para o tratamento de teste ERN-3. Os temos nominais foram empregadospara comprimidos médios, gráficos médios, gráficos indivíduos e listagens de concentração.

Para análises de PK foram usados as seguintes regras:

Para tempos de amostragem de 1 - 10 horas (inclusive) : Foram usados temposreais para desvios de 5 minutos ou mais. Para desvios menores que 5 minutos, foram usa-dos tempos nominais.

Para tempos de amostragem maiores aue 10 horas: Foram usados tempos reaispara desvios de 10 minutos ou mais. Para desvios menores que 10 minutos, foram usadostempos nominais.

As estatísticas sumarizadas para parâmetros farmacocinéticos de NUA e niacinaplasmáticos demonstram-se na Tabela 18A.

Tabela 18a: Resumo dos Parâmetros de biodisponibilidade Plasmáticos e Estatística

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Cada tratamento consistiu de 2000 mg de niacina, N = 42 para ERN-1 e ERN-2, 41para ERN-3 e 43 PARA NSP

NSP é o tratamento de referência

a relação da menor média quadrada de Cmax e AUC0-final de niacina e NUA Iog-transformada natural

b a média e faixa estão apresentadas para Tmax

Perfis plasmáticos médios para niacina e NUA são mostrados nas Figuras 14 e 15.

b. Dados Plasmáticos

Niacina plasmática

Todos os indivíduos tiveram valores de pré-dosagem abaixo do LLQ. Todos os in-divíduos tinham concentrações de niacina mensurável de 4,5 a 12 horas pós-dose após ca-da tratamento

Cmax de niacina médio foi 5288, 4223, 5671 e 4707 ng/mL para ERN-1, ERN-2,ERN-3 e NSP, respectivamente. AUC0-Anaide niacina médio foi 13896, 10207, 13507 e 12315ng*hr/ml_ para ERN-1, ERN-2, ERN-3 e NSP, respectivamente. Tmax médio para niacina foide 6,0 horas para ERN-1 e ERN-3, e 5 horas para ERN-2 e NSP.

Os coeficientes para Cmax e AUC0-Anai natural Iog transformado foram maiores doque 100% para todos os três tratamentos de teste quando comparado a NSP. Os coeficien-tes para niacina Cmax foram 139%, 116% e 166% para ERN-1, ERN-2, ERN-3, respectiva-mente. Os coeficientes pra AUC0.finai foram 137%, 112% e 151 % para ERN-1, ERN-2 e ERN-3, respectivamente. O Cls de 90% para Cmax de niacina natural-log transformado foram 113a 170%, 94a 142% e 135 a 203% para ERN-1, ERN-2, e ERN-3, respectivamente. ParaAUCo-finai natural-log transformado os Cis de 90% fora 114 a 164%, 94 a 134% e 126 a 181%para ERN-1, ERN-2 e ERN-3, respectivamente. O Cls de 90% para, Cmax e AUC0.finai fica-ram fora da faixa de equivalência de 80-125%.

Os dados de niacina foram altamente variáveis com Cls variando desde 76 a 171%para Cmax e AUC0-final para todos os quatro tratamentos.

Ácido Nicotinúrico Plasmático

Três indivíduos tiveram concentrações de NUA na pré-dosagem positivos. Esteseram indivíduos 0028 (período 2, ERN-1, concentração 4,47 ng/mL), indivíduo 30 (período 2,ERN-3, composição 2,75 ng/mL), e indivíduo 33 (período 2, ERN-2, concentração 3,26ng/mL). Nenhuma correção foi feita para esses perfis plasmáticos visto as concentrações depré-dosagem serem apenas cerca de 0,24%, 0,06% e 0,53% do Cmax para indivíduos 0028,0030 e 0033 respectivamente. Todos os indivíduos tiveram concentrações NUA mensurá-veis de 3 a 16 horas pós-dosagem após cada tratamento.

Cmax NUA médio foi 2822, 2616, 3058 e 2540 ng/mL para ERN-1, ERN-2, ERN-3 eNSP, respectivamente. AUC0.finai de NUA médio foi 13664, 12069, 13960 e 13070 ng*hr/mLpara ERN-1, ERN-2, ERN-3 e NSP,respectivamente. Tmax NUA médio foi de 6,0 horas paraERN-1 e ERN-3, 5,5 horas para ERN-2 e 5,0 horas para NSP.

A velocidade de eliminação terminal foi calculada para cada indivíduo e tratamentoquando possível. A média 11/2 foi de 3,4 horas para ERN-1, ERN-2 4 ERN-3, respectiva-mente, e 3,1 horas para NSP. AUCinf médio foi de 13602, 11913, 14136 e 13009 ng*hr/mLpara ERN-1, ERN-2, ERN-3 e NSP, respectivamente.

Os coeficientes para Cmax e AUC0-Anai natural-log transformados foram maiores doeque 100% para tratamentos ERN-1 e ERN-3, se comparados com NSP. Para ERN-2, o coe-ficiente Cmax foi maior do que 100% embora o coeficiente AUC0-Anai fosse menor do que100%. Os coeficientes para Cmax de NUAforam 111%, 105% e 123% para ERN-1, ERN-2 eERN-3 respectivamente. Os coeficientes para AUC0.f,nai de NUA foram 104,95% e 109% paraERN-1, ERN-2 e ERN-3, respectivamente. O Cls de 90% para Cmax de NUA natural-logtransformado foram 101 a 121%, 96 a 115% e 113 a 135% para ERN-1, ERN-2, ERN-3,respectivamente. Para AUC0-finaide NUA natural-log transformado os Cls de 90% foram 96 a111%, 88 a 102% e 102 a 118 para ERN-1, ERN-2, ERN-3 respectivamente. Os Cl's de 90%para, tanto Cmax e AUC0.finai ficaram dentro da faixa de bioequivalencia de 80-125% paraERN-1 e ERN-2. Para ERN-3, os Cl's de 90% para Cmax ficaram foram da faixa de 80-125,porém aquela para AUC0.finai ficou na faixa de 80-125%.

Os dados de NUA estavam altamente variáveis com CVs de cerca de 48-58% paraCmax e AUCo-finai para todos os quatro tratamentos.

C. Recuperação Urinária De Niacina e de Seus Metabólitos

Uma gravidade específica de 1 foi usada para conversão de pesos de urina em vo-lumes. Isto foi baseado num estudo prévio com NIASPAN(R) onde a gravidade específicamédia medida em 962 amostra era 1,009 g/mL e a gravidade específica máxima medida em962 amostras ficou em 1,025 g/mL.

Dados de recuperação de urina médios demonstram-se na Tabela 19 sendo ilustra-dos na figura 16.

Tabela 19 - Resumo dos Parâmetros de Biodisponibilidade Urinária e Estatísticas

<table>table see original document page 49</column></row><table>

Cada tratamento consiste de niacina de 2000 mg, N= 42 para tKN-i, tkN-z, e NSP e 41 para ERN-3.

NSP é o tratamento de referência

aproporção da menor média quadrada recuperação natural-log transformada de Ni-acina, NUA, MNA1 2Py e Recuperação total.

b Recuperação de niacina, NUA, MNA e 2PY combinados

cSugere bioequivalencia (ou seja, Cl's de 90% dentro de 80-125% para MNA, recu-peração de 2PY e RECUPERAÇÃO total natural-log transformados

Recuperação Total

A recuperação total de niacina na urina como niacina NUA, MNA e 2PY foi de67,14% para NSP e 63,91%, 63,44% e 66,16% para ERN-1, ERN-2, ERN-3 respectivamen-te. A relação da menor média quadrada da %Fe Ioge transformado para recuperação totalforam 95%, 94% e 98% respectivamente, para ERN-1, ERN-2 e ERN-3. Os Cl's de 90%para a relação 91 a 99% 90 a 98% e 94 a 102% respectivamente, para ERN-1, ERN-2 eERN-3 indicando que a quantidade total excretada na urina pelas três formulações de testeeram equivalentes a NSP com base no intervalo de segurança de 80-125%.

d. Conclusões da avaliação de Bioeauivalencia

A análise farmacocinética de dados de NUA indicou que, a exposição de pico medi-da por Cmax foi maior para todas as três formulações de teste (ERN-1, ERN-2 e ERN-3),quando comparado com a formulação de teste NSP em 5 a 23%. Os Cl's de 90% para oscoeficientes da menor média quadrada para Cmax Ioge transformado estavam dentro da faixade 80-125% para ERN-Ie ERN-2, indicando que, essas formulações eram bioequivalentesa NSP com relação a NUA. Para ERN-3, os Cl's de 90% estavam fora da faixa de 80-125para Cmax indicando que a formulação ERN-3 não era bioequivalente a NSP.

A quantidade média total de niacina e os metabólitos excretados na urina foi de 63a 66% para as três formulações de teste e de 67% para NSP. A fração excretada era menorpara a niacina de origem seguido por NUA, MNA e 2PY (37,2-40,0%). A recuperação totalmedia foi de 2 a 6% menor para as formulações de teste se comparado com NSP. Os Cl'sde 90% para os coeficientes da menor média quadrada da recuperação total Ioge transfor-mada estava dentro da faixa de 80-125%, e portanto, equivalente às 3 formulações de teste,quando comparado com NSP.

Conseqüentemente, uma modalidade da invenção compreende uma composiçãofarmacêutica de niacina de liberação prolongada de 1000 mg reformulada que, quando ad-ministrada a indivíduos num teste de bioequivalencia comparando uma única dose de quatrocomprimidos de NIASPAN(R) de 500 mg a uma única dose das referidas composições deniacina de liberação prolongada de 1000 mg propicia CI1S de 90% para um coeficiente natu-ral-log transformado dos parâmetros de biodisponibilidade apropriados dentro de um interva-Io de 80% a 125%.

Numa modalidade preferida os parâmetros de biodisponibilidade são Cmax NUA(ng/mL) e Recuperação total, ou Cmax niacina (ng/mL) e AUC de Niacina.

EXEMPLO 6

A finalidade deste teste foi determinar a bioequivalencia (BE) dos comprimidos deniacina de liberação prolongada de 1000 mg, revestidos, versus não revestidos da invenção(referidos a seguir como comprimidos "reformulados") quando administrados como uma úni-ca dose de 2000 mg.

Planejamento do Teste

O teste era um teste aleatório, centralizado, de rótulo aberto, de única dose, duplo-cruzado em 44 indivíduos voluntários, saudáveis, não fumantes machos e fêmeas entre 40 a70 anos de idade, inclusive. Os desistentes não foram substituídos. Cada indivíduo rece-beu duas formulações de niacina, de TESTE e REF, na mesma dose única de 2000 mg emduas ocasiões separadas, com um período de depuração total de 10 dias entre as doses.O produto TESTE tratava-se de dois comprimidos de niacina de liberação prolongada de1000 mg reformulado revestido e o produto de referência (REF) de dois comprimidos de1000 mg de niacina de liberação prolongada de 1000 mg reformulado não revestido. Cadadose foi administrada com 240 mL de água após um lanche pobre em gordura começandoa aproximadamente 22,00 horas (no Dia 1 de cada período, os indivíduos foram alojados nolocal de teste durante os 6 dias do período de teste ( dia 1 a dia 5) de cada tratamento ereceberam refeições de acordo com o menu providenciado pelo responsável. Nenhumaoutra medicação, vitaminas, fitoterápicos ou suplementos nutricionais foram permitidos du-rante o teste.

Amostras de sangue seriais foram coletadas em 30 minutos antes da dosagem até24 horas após a dosagem a intervalos: -30 minutos (pré-dosagem), 1, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8,10, 12, 14, 16, e 24 horas (pós-dosagem). Coletou-se urina de 24 horas antes da dosagematé 96 horas após dosagem a intervalos: -24, a -18, -18 a -12, -12 a -6 e -6 a 0 horas (pré-dosagem); 0 a 6, 6 a 12, 12 a 18, 18 a 24, 24 a 48, 48 a 72 e 72 a 96 horas (pós-dosagem).

O plasma foi analisado para niacina e ácido nicotinúrico (NUA). A urina foi analisada paraniacina e seus metabólitos: NUA, MNA e 2-PY.

Os indivíduos começaram a refeição ao mesmo tempo durante cada período em to-dos os dias em que foram confinados à clinica. As refeições eram as mesma para cadaperíodo, e todo o conteúdo de cada refeição teve de ser consumido. Café da manhã, almo-ço, jantar e um lanche noturno começaram aproximadamente às 7,00, 12,00, 17,00 e 21,45,respectivamente. O tempo real de refeição ou de lanche para cada indivíduo foi programadoem relação ao tempo de dosagem real. Aos indivíduos pediu-se que bebessem um mínimode 720 mL de água no Dia 1 e 1440 mL de água no Dias 1 até 5 além dos 240 mL de águaoferecidos com a medicação de teste no Dia 1.

No Dia 1 foram servidos jantar e um lanche noturno. Nos Dias 1 até 5, foram servi-dos café da manhã, almoço, jantar e um lanche à noite. O lanche à noite foi consumido em15 minutos logo antes da dosagem no Dia 1 em cada período. No Dia 6 no período 2, ne-nhuma refeição foi servida, porque os indivíduos foram liberados da clínica após o términode todos os procedimentos clínicos.

Avaliação da Farmacocinética

a. Coleta e Análise do Plasma

Amostras de sangue seriais foram coletadas em 30 minutos antes da dosagem até24 horas após a dosagem em cada período (15 amostra/tratamento). Cada amostra desangue foi coletada em um recipiente a vácuo de 10 mL contendo heparina de sódio e dei-xou-se resfriar num banho de gelo e água por no mínimo 5 minutos após a coleta. As a-mostras foram centrifugadas a 4°C a aproximadamente 3000 rpm pr 15 minutos para sepa-rar o plasma. Cada amostra de plasma foi dividida em duas alíquotas, Alíquota A e AlíquotaB, sendo transferidos em dois tubos de polipropileno apropriadamente rotulados, e pré-resfriados. As amostras foram então congelada a aproximadamente -20°C.

Concentrações de Niacina e de NUA foram analisadas por espectroscopia de mas-sa in tandem cromatografia líquida válida (LC/MS/MS). Concentrações de Niacina e NUAforam obtida da mesma injeção. O limite mínimo de quantificação (LLQ) para, tanto niacinacomo NUA foi de 2 ng/mL no plasma. Amostras de controle de qualidade foram avaliadascom cada teste analítico

b. Coleta e Análise de Urina

A urina foi coletada e transferida para recipientes de plástico equipados com tam-pas de ajuste estanque. A urina coletada foi mantida refrigerada ou num banho de gelo-água durante o intervalo da coleta. Os recipientes da coleta foram rotulados para identificaro número e iniciais do indivíduo, intervalo da coleta e número de protocolo. Os recipientesvazios foram pesados ao décimo mais próximo de um grama (por exemplo, 100,1 g) sendoescrito no recipiente e documentado no livro de documento da origem laboratorial. No finalde cada intervalo, o peso total do recipiente e a urina coletada foram medidos até o décimomais próximo de um grama registrado. O peso da urina foi derivado por subtração do pesodo recipiente vazio do peso total do recipiente mais urina. Em alguns casos, o volume daurina durante um dado intervalo de coleta excedeu a capacidade de um único recipiente;portanto um segundo recipiente foi necessário para se obter uma completa coleta de urina.

AS datas e tempos de início e interrupção de cada intervalo de coleta de urina também foiregistrado. Duas alíquotas (aproximadamente 2,5 mL cada ) de cada intervalo de coletaforam transferidas para dois tubos de polipropileno apropriadamente rotulados. Caso maisde um recipiente fosse necessário durante um intervalo de coleta particular, a urina de am-bos os recipientes foi misturada antes de serem retiradas as alíquotas. As amostras foramarmazenadas a aproximadamente -20°C até a análise.

c. Parâmetros Famacocinéticos Plasmáticos e Recuperação Urinária

•Cmax- concentração máxima observada

'Tmax: o tempo de concentração máxima observada

•AUCfinai: á área sob o perfil concentração/tempo do tempo O até a última concen-tração mensurável (diferente de zero) pela regra trapezoidal linear

• AUCinf.: a área sob o perfil concentração plasmática/tempo do tempo O até o infini-to, calculada como a soma de AUCfinai e C, sobre λ , onde C, é a última concentração ob-servada e λ é a velocidade de eliminação terminal constante obtida do gráfico da concentra-ção natural-log versus plotagem do tempo.

•T1Á: a meia-vida terminal aparente; calculada como uma relação de 0,693 sobre

·% Fe: fração de cada metabólito excretado na urina em relação à dose de niacinaapós correção da recuperação de linha de referência e peso molecular em 96 horas apósdosagem.

·% de Fe total: fração total dos quatro metabólitos em 96 horas após dosagem.

A % de Fe, para cada analito na urina calculado como:

%Fe = CumXu χ PM-de- Niacina χ 100

Dose PM -de- Analito

Análise Estatística

Os parâmetros farmacocinéticos do plasma (C max, Tmax , T1Z2 AUCfinal e AUCinf), seuvalor log-transformado natural (exceto para Tmax e T1/2), e estatísticas resumidas (n, média,padrão, intermediário, min., Max, CV%) foram calculados por tratamento e período. As con-centrações plasmáticas de niacina e NUA estão resumidas por tempo e tratamento.

Para a análise PK de niacina e NUA presume-se que os dados de Cmax e AUCfinallog-transformados naturais seguem uma distribuição normal e são independentes entre osdois tratamentos. Os dados foram ajustados a um modelo ANOVA com efeitos mistos u-sando SAS PROC MIXED com tratamento, período e seqüência como efeitos fixos e os in-divíduos dentro de uma seqüência como um efeito aleatório. As relações Test/REF de Cmaxe AUCfinal e seus intervalos de segurança de 90% correspondentes foram avaliados combase neste modelo.

Os intervalos de segurança de 90% (CIs) para os coeficientes médios Teste/REFda % Fe total foi calculado pelo ajuste do mesmo modelo ANOVA conforme empregado paraanálise PK plasmático.

As variáveis demográficas dos indivíduos (idade, gênero, raça, peso, altura, e largu-ra do cotovelo e BMI) foram resumidas por gênero. As variáveis médias, desvio padrão(SD) medianas mínimas e máximas das demografias contínuas foram computadas.

Resultados

A disposição individual está resumida na Tabela 20. Um total de 44 indivíduos fo-ram inscritos no teste após atenderem os critérios de inclusão protocolar e critérios de ex-clusão. Todos os indivíduos receberam pelo menos uma dose da medicação de teste, e 42deles completaram o teste. Quarenta e quatro indivíduos receberam medicação de teste noPeríodo 1 de acordo com a avaliação de tratamento aleatorizado no protocolo, enquanto 42indivíduos receberam medicação de teste no período 2 . Um total de 2 indivíduos desconti-nuaram o teste. O número de indivíduos que descontinuaram o teste estava na faixa dadesistência de 10% premeditada não sendo, portanto considerados como afetando os resul-tados ou conclusões do teste.Tabela 20 - Resumo da Disposição dos Indivíduos

<table>table see original document page 55</column></row><table>

Dos quarenta e quatro indivíduos inscritos, 20 indivíduos eram homens e 24 mulhe-res. A idade média era 53,1 anos; o peso médio era 161,5 libras, a altura média era 65,6polegadas e a largura do cotovelo média foi 2,7 polegadas; o BMI médio era 26,3 kg/m2. TO tamanho da ossatura foi classificado como pequeno, médio e grande. Nove indivíduostinham um tamanho de ossatura pequena, 20 indivíduos tinha ossatura média e 15 indiví-duos tinham tamanho de ossatura grande. Trinta e oito indivíduos eram espanhóis, 4 eramcaucasianos, e 2 eram negros. A demografia detalhada está resumida na Tabela 21.

Tabela 21 - Resumo da Demoqrafia dos Indivíduos

<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>

a. Avaliação de Bioeauivalencia

Os dados de 42 indivíduos no tratamento de Teste e 44 indivíduos no tratamento deREF foram analisados para se determinar a bioequivalencia. Tempos reais em relação aotempo de dosagem foram usados em todas as análises.

Para análises de urina, uma gravidade específica de 1 g/mL foi usada para conver-ter pesos de urina em volumes. Isto foi baseado num teste prévio com NIASPAN(R) onde agravidade específica média medida em 962 amostras foi de 1.009 g/mL e a gravidade espe-cífica máxima medida em 962 amostras foi 1.025 g/mL.

Os gráficos das concentrações plasmáticas médias de niacina e de NUA por trata-mento demonstram-se nas Figuras 17 e 18, respectivamente. Os dados de recuperaçãourinária médios demonstram-se na Figura 19.

b. NUA plasmático e quantidade total excretada na urina

As variáveis principais para avaliar a bioequivalencia de Niacina foram definidascomo Cmax para NUA e recuperação urinária total de niacina e três metabólitos (NUA, MNAe 2PY). A Tabela 22 confere os resultados médios (SD) e estatísticos para essas duas vari-áveis. A Tabela 22 também demonstra os valores médios (SD) e análises estatísticas paraAUCfinai de NUA.Tabela 22 - Resumo dos Parâmetros Plasmáticos de NUA e Recuperação Urinária Total

<table>table see original document page 57</column></row><table>

a Parâmetros usados para definir a bioequivalencia de niacina

b Recuperação de niacina, NUA, MNA e 2PY combinados

c Dados de suporte para a bioequivalencia

Como se vê na tabela acima os 90% de Cl para o teste natural-log transformadopara coeficientes de referência das principais variáveis BE, NUA Cmax e recuperação totalde niacina e seus metabólitos estavam dentro da faixa de 80 a 125%. Os coeficientes deteste sobre a referência para AUCfina, de NUA natural-log transformados também estavadentro de 80 a 125%.

A velocidade de eliminação terminal foi calculada para cada indivíduo por tratamen-to. NUA T1/2 médio foram 3,16 e 3,04 horas, Tmax de NUA médio foram 4,90 e 4,80 horas eAUCinf de NUA médio foram 10914,7 e 11770,6 ng*hr/mL, para Test e REF, respectivamente.

c. Niacina plasmática

Os parâmetros PK médios para niacina do plasma juntamente com análises estatís-ticas estão apresentados na Tabela 23. Os coeficientes de teste sobre a referência paraCmax e AUCfinaI de niacina natural-log transformados foram menores que 100%. O Cl de90% para os coeficientes de Cmax e de AUCfinaI de niacina natural-log transformados esta-vam fora do intervalo de 80-125% devido à alta variabilidade.Tabela 23 - Resumo dos Parâmetros Plasmáticos de Niacina

<table>table see original document page 58</column></row><table>

A méc ia T 1/2 de niacina foi 4,73 e 2,94 horas, Tmaxmédio foi 4,68 e 4,64 horas e AUCinf médio foi 11553,1 e 16134,3 ng*hr/mL, para o Test e REF1 respectivamente.

d. Recuperação Urinária De Analitos Individuais

A recuperação média urinária dos analitos individuais está dada na Tabela 24.

Tabela 24. Resumo da Excreção Urinária de Niacina e de seus Metabólitos

<table>table see original document page 58</column></row><table>

A recuperação urinária media foi a maior para 2PY seguido por MNA, NUA e niacina.

e. Conclusões da Avaliação de Bioeauivalencia

A bioequivalencia foi avaliada com base no Cls de 90% para coeficientes médios deTest/REF de Cmax NUA e recuperação urinária de niacina e seus metabólitos (%Fe total). Os90% de Cls dos coeficiente médios da velocidade natural-log transformada (Cmax de NUA) eextensão de absorção de niacina (% de Fé total na urina) estavam dentro da faixa de BEexigida de 80-125%, indicando que, as formulações de Teste e REF eram bioequivalentes.Os 90% de Cl para AUCfinaI de NUA também estavam dentro da faixa de 80 - 125% apoi-ando a conclusão BE.Para Cmax e AUCfinal de niacina os limites superiores de Cls de 90% para coeficien-tes médios de Teste/REF para, tanto Cmax e AUCfinal de niacina enquadraram-se na faixa debioequivalencia e os limites inferiores eram ambos muito próximos do limite inferior da faixade bioequivalencia, de 80%.

EXEMPLO 7

Para as formulações de 1000 mg da invenção analisadas nos Exemplos 4, 5 e 6, amédia para Cmax de NUA (ng/mL) recuperação total na urina (%) , Cmax de Niacina(ng/mL) e AUC de niacina estão ilustrados na Tabela 25 abaixo (excluindo-se ERN-3).

Tabela 25 - Variáveis de Bioequivalencia média para as Formulações de 1000 mgda Invenção

<table>table see original document page 59</column></row><table>

* () = desvio padrão

Conseqüentemente, uma modalidade da invenção compreende uma composiçãofarmacêutica de niacina de liberação prolongada de 1000 mg que, quando administrada aum paciente em necessidade da mesma como uma dose única de dois comprimidos de1000 mg, propicia um perfil plasmático in vivo com um Cl de 90% para uma relação natural-log transformada dentro de 80 a 125% por pelo menos um dos seguintes parâmetros debiodisponibilidade:

(a) Cmax de NUA de 2601,8 ng/mL

(b) recuperação total de niacina urinária: 60,5%,

(c) Cmax de niacina de 4958,9 ng/mL, 4

(d) AUC de niacina de 12414,5 ng/mL.

A tabela 25a abaixo ilustra os limites superiores e inferiores de parâmetros de bio-disponibilidade selecionados da Tabela 25, levando em consideração o erro padrão (mos-trado em parênteses) Em particular, o limite inferior foi calculado por identificação da menormédia dos Exemplos 4, 5 e 6 supra para cada parâmetro identificação acima na Tabela 25 ea seguir subtraindo-se dois erros padrão daquela média para gerar um limite inferior. O erropadrão foi calculado dividindo-se o desvio padrão pela raiz quadrada do tamanho da amos-tra (por exemplo, 1430ΑΛ4 = 326). De modo similar, o limite superior representa a maiormédia do exemplo 4, 5 e 6 para cada parâmetro mais dois erros padrão.

Tabela 25a: Limites Superior e inferior dos Parâmetros de Biodisponibilidade Sele-cionados

<table>table see original document page 60</column></row><table>

Portanto, uma moda idade adicional da invenção compreende uma composição farmacêutica de niacina de liberação prolongada de 1000 mg que, quando administrada aum paciente em necessidade da mesma, como uma dose única de dois comprimidos de1000 mg, propicia um perfil plasmático invivo com um Cl de 90% para uma relação natural-Iog transformada dentro de um intervalo de 80% a 125% porpelo menos um dos seguintesparâmetros de biodisponibilidade:

(a) Cmax de NUA de 2111,0 ng/mL

(b) recuperação total de niacina urinária de cerca de 49,24% a cerca de 70,23%;

(c) Cmax de niacina de cerca de 3096 ng/mL a cerca de 6750 ng/mL; e

(d) AUC de niacina de 6723 ng/mL a cerca de 18643 ng/mL.

EXEMPLO 8

Incidência Comparativa de Rubor Induzido pela Dose de 2000 mg de Niacina de Li-beração prolongada quando Pré-tratado ou Co-administrado com Aspirina

Este teste era um teste aleatório, duplo-cego, duplo-simulado, de dose única, emtrês modos de cruzamento, realizado num único centro e planejado para testar o efeito dopré-tratamento com aspirina e co-administração de aspirina em reações de rubor resultandoda administração oral dos comprimidos de niacina de liberação prolongada da presente in-venção. O plano doe teste e tratamentos demonstram-se na Figura 20. Os indivíduos tam-bém abstiveram-se do uso de aspirina não relacionado ao teste ou outros NSAIDS em qual-quer tempo durante o teste. O teste foi aprovado por Institutional Review Board clínico ecada individuo providenciou consentimento informado por escrito antes da participação.

O teste incluiu adultos masculinos saudáveis de 19 a 70 anos de idade com um ín-dice de massa corpórea (BMI) de 22 a 31 kg/m2. AS mulheres foram excluídas do teste paraevitar eventos de rubor confusos induzidos por niacina com o rubor da peri-menopáusa.

Confirmou-se a saúde dos indivíduos por um exame físico completo, histórico médico, ele-trocardiograma e os resultados do teste de laboratório clinico realizados na visita de seleçãoe por ocasião da admissão à clinica para o primeiro período de teste. Os indivíduos foramexcluídos caso fizessem uso de qualquer produto de tabaco ou nicotina em 4 meses do in-gresso ao teste; tivessem alergia ou hipersensibilidade à niacina, aspirina ou derivados rela-cionados; abuso de drogas ou dependência nos últimos 3 anos; ou histórico de dor de cabe-ça do tipo enxaqueca, diabetes, doença vesicular, doença hepática, hiper ou hipotensãograve, anormalidade cardíaca, doença renal ou miopatia induzida por droga. Os indivíduosabstiveram-se de qualquer medicação prescrita nos 21 dias precedentes ao ingresso e du-rante o teste, bem como de qualquer medicação sem receita médica, vitamina ou prepara-ção fototerápica nos 10 dias precedentes ao ingresso no teste e durante o teste.

Os procedimentos de classificação estavam completos em 21 dias antes da admis-são à clinica para o Período 1. Para cada um dos três períodos de teste, os indivíduos per-maneceram isolados por aproximadamente 24 horas, sendo administrados os tratamentospelo menos 7 dias separadamente, recebendo refeições de acordo com o menu específicode controle de niacina e teor de gordura. A-composição da refeição e tempo inicial foramiguais para cada período de teste.

Tratamentos de Teste

A medicação de teste foi administrada oralmente num modo permutável de acordocom o programa aleatorizado. Embora a dosagem de aspirina (AAS) e placebo fossem dife-rentes em cada período de teste, a dose dos comprimidos de niacina de liberação prolonga-da revestidos da invenção (também referidos aqui como um "comprimido de niacina ER re-formulado" ou "rNER")- dois comprimidos de 1000 mg - foram iguais. Num período, os indi-víduos receberam dois comprimidos de 325 mg de aspirina, 30 minutos antes de niacina ERde 2000 mg reformulada, co-administrada com dois comprimidos de placebo ("Pré-tratamento com AAS"). Em um outro período os indivíduos receberam dois comprimidos deplacebo 30 minutos antes da niacina ER de 2000 mg reformulada co-admimistrada com doiscomprimidos de 325 mg de aspirina ("AAS concomitante"). Num terceiro período os indiví-duos receberam um tratamento de controle consistindo de dois comprimidos de placebo 30minutos antes da niacina ER reformulada de 200 mg co-administrada com dois comprimidosde placebo ("R-Niacina ER Apenas").

Visto a avaliação dos eventos de rubor ser subjetiva, os técnicos do teste e os indi-víduos foram cegados por vários métodos, quanto à identidade da medicação administrada.Em cada período de dosagem os indivíduos receberam o mesmo número de comprimidospara cada dose (Ver a Figura 21). Embora os comprimidos de placebo e de aspirina fossemsimilares na aparência, eles não eram idênticos; assim, a medicação de teste foi administra-da de recipientes de dosagem opacos e os indivíduos tiveram os olhos vendados durante aadministração do fármaco de teste. O tratamento de controle, R-Niacina ER Apenas, foiincluído no teste para avaliação de reações de rubor na ausência de aspirina. Somente oresponsável pelo teste e o pessoal no local da clínica que preparou as doses para cadaperíodo tinham conhecimento da avaliação aleatorizada de tratamento durante o teste. In-vestigadores, pessoal técnico, e o monitor do teste não tiveram permissão ao esquema deavaliação de tratamento, e qualquer pessoal técnico envolvido na preparação do tratamentoou administração foi proibido de coletar ou avaliar eventos de rubor ou eventos adversosemergentes do tratamento.

Cada indivíduo recebeu medicado do pré-tratamento e um lanche antes da dosa-gem com niacina ER reformulada. Os indivíduos receberam a medicação do pré-tratamentoprescrita (aspirina ou placebo)oralmente com 180 mL de água, aproximadamente às 21:30,seguido por um lanche pobre em gordura começando aproximadamente às 21:45. O lanchefoi consumido integralmente antes do indivíduo receber o restante do tratamento prescritoaproximadamente as 22;00, com 240 mL de água. Cada dose de medicação requereu com-primidos múltiplos e foi consumida em um minuto, à medida que os comprimidos eram inge-ridos, ou juntos de uma vez, ou um imediatamente ao outro. Caso fosse necessário engoliros comprimidos providenciava-se mais água em incrementos de 120 mL, proibindo-se amastigação ou mordida de um comprimido. Cada boca individual foi inspecionada após ad-ministração da dose de teste a fim de averiguar que toda a dose tinha sido consumida.

Avaliação de Eventos de Rubor

Um evento de rubor foi definido quando o indivíduos declarava um ou mais dos se-guintes sintomas de rubor: vermelhidão, quentura, formigamento e coceira; esses sintomaspoderiam ocorrer individualmente ou ao mesmo tempo que outros sintomas. Durante cadaperíodo de teste, os indivíduos estavam prontos a atribuir a presença ou ausência de sinto-mas de rubor a intervalos de 1 hora, por até 8 horas após a administração de niacina ERreformulada. Os indivíduos estavam prontos a registrar o tempo inicial, tempo de interrup-ção e intensidade para cada sintoma de rubor num diário eletrônico.

Cada indivíduo classificou sua percepção de intensidade de sintomas por medições,tanto contínuas como categóricas. Os indivíduos marcaram a intensidade com uma linhavertical numa escala analógica visual horizontal eletrônica (VAS), fixada por "nenhum" àesquerda a "intolerável" à direita, e também classificou os sintomas como brandos, modera-dos ou graves. Os sintomas que foram facilmente toleráveis e não limitaram as atividadesforam indicados como brandos, os sintomas ocasionando dificuldade na realização de ativi-dades eram graves.

Cada indivíduo classificou, similarmente, o primeiro evento de rubor total, indicadocomo o primeiro de um ou mais sintomas de rubor concorrentes para ocorrência após adosagem de niacina ER. O tempo inicial para o primeiro sintoma também era o tempo inicialpara o primeiro evento de rubor total; o evento total terminou, quando o último sintoma na-quele evento se resolveu e pelo menos 30 minutos tivessem decorridos sem que qualqueroutro sintoma de rubor acontecesse.Análise Estatística

Um total de 164 indivíduos foram destinados à inscrição para garantir que pelo me-nos 144 indivíduos completassem os três tratamentos. Os indivíduos que descontinuaramprecocemente não foram substituídos.

Todas as comparações foram realizadas em duas linhas com alfa (a) = 0,05. Aconclusão principal era o número de indivíduos que experimentaram pelo menos um eventode rubor durante o teste. Incidências de rubor foram comparadas entre "Pré-tratamento comAASn e o tratamento de controle, "R-Niacina ER apenas", usando o teste de McNemar. Esteteste exige que os indivíduos reajam (neste caso, rubor) após ambos os tratamentos inclu-idos na comparação. Comparações de incidência de rubor eram similarmente feitas entreos tratamentos "AAS Concomitante" e "R-Niacina ER Apenas", e entre os tratamentos"Pré-tratamento com AAS" e "AAS concomitante".

Conclusões secundárias incluíram o número de eventos de rubor, e a intensidade,tempo inicial e duração dos primeiros eventos de rubor total, bem como sintomas de ruborindividuais. Os número de eventos foi resumido pela contagem da freqüência e comparadousando o teste de McNemar. Avaliações da intensidade VAS foram convertidas do gráficopara dados numéricos expressando a marca vertical do indivíduo como a distancia estremaesquerda da linha VAS (padronizada em 100 mm). A intensidade medida por VAS e dura-ção foram comparadas entre os tratamentos usando testes t emparelhados para médias etestes classificados por sinal de Wilcoson para médias, enquanto a intensidade medida pelaescala categórica foi comparada usando o teste de simetria de Bowker, um generalizaçãodo teste de McNemar, que também exige aos indivíduos terem dados para ambos os trata-mentos na comparação. Comparações entre os tratamentos par conclusões secundáriasforam feitas para os mesmos pares de tratamento como para a conclusão principal.

Eventos adversos (excluindo-se rubor), foram codificados usando o Medicai Dictio-nary for Regulatory Activities (MedDRA, versão 7.0). Eventos adversos não foram compara-dos entre os tratamentos.

RESULTADOS

Um total de 164 homens, com idade média de 29 anos e BMI de 26,5 kq/m2 foraminscritos e receberam pelo menos uma dose da medicação de teste. A demografia individu-al está resumida na Tabela 26. Dos 164 indivíduos, 148 (90%) receberam todos os três tra-tamentos e foram avaliados para respostas de rubor. Dezesseis indivíduos (10%) termina-ram precocemente: 4 (2%) retiraram o consentimento, 4(2%) perderam-se no seguimento, 1(1%) teve um evento adverso, 3(2%) tiveram violações de protocolo, 3(2%) tiveram umaseleção positiva para drogas e 1(1%) deixou o teste devido a erro na dosagem.Tabela 26: DEMOGRAFIAS INDIVIDUAIS DA LINHA DE REFERÊNCIA

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Rubor

Dentre os 148 indivíduos que receberam todos os três tratamentos, a incidência derubor foi significativamente maior após "R-Niacina ER Apenas"(77%) do que após "AASconcomitante" (61%), p<0,001) ou Pré-tratamento com AAS" (53%, p,0,001; Tabela 27).

Tabela 27: EFEITO DA ASPIRINA NA INCIDÊNCIA DE RUBOR

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t ρ = 0,090 versus AAS concomitante

Nenhum tratamento contendo aspirina foi significativamente diferente do que o ou-tro na incidência de rubor. Conforme ilustrado na Figura 21, a incidência dos sintomas indi-viduais (vermelhidão, quentura, formigamento e coceira) no primeiro evento de rubor geralficou reduzido em 30% a 50% após o "pré-tratamento AAS" comparado com "R-Niacina ERApenas". O menor número de indivíduos descreveram todos os quatro sintomas após "pré-tratamento AAS" e a maioria dos indivíduos após "R-Niacina ER Apenas". Os sintomasindividuais não foram comparados entre os tratamentos. O número de eventos de ruborseguiu a mesma tendência da incidência de rubor, com o maior número descritos após "R-Niacina ER Apenas" e o menor número descrito após "pré-tratamento com AAS" (dados nãomostrados).

Em indivíduos que tiveram eventos de rubor após ambos os tratamentos, "pré-tratamento AAS" e R-Niacina ER Apenas" (Tabela 28 abaixo), 'Pré-tratamento AAS", dimi-nuiu significativamente a intensidade dos primeiros eventos de rubor gerais, medidos ou poravaliação categórica ou por VAS (cada ρ < 0,001).

Tabela 28 - EFEITO DO PRÉ-TRATAMENTO COM ASPIRINA NO PRIMEIROEVENTO DE RUBOR GLOBAL

Tratamento

<table>table see original document page 65</column></row><table> Diferença percentual é relativo a Niacin ER apenas.

Do teste de McNemar para incidência e intensidade (categórica); para intensidade(VAS) e duração, de teste t emparelhado ou teste de classificação por sinal de Wilcoson(dados médios, respectivamente).

Denominador é o número de indivíduos que tiveram rubor após ambos os tratamentos.

Categorias moderadas e graves foram combinadas para permitir comparações 2 χ2. Nenhum indivíduo descreveu um evento grave após tratamento "pré-tratamento comAAS", um indivíduo descreveu um evento grave após o tratamento com R-Niacina ER Apenas.

Para ambos os tratamentos, a maioria dos eventos de rubor foram classificadoscomo brandos, e apenas um (após "R-Niacina ER Apenas") foi classificado de grave. Onúmero de indivíduos com eventos classificados de brandos foi 36% maior após "Pré-tratamento com AAS" comparado com "R-Niacina ER Apenas", conseqüentemente, o nu-mero de indivíduos com rubor classificado como moderado ou grave foi 62% menor. Ciassi-ficações VAS foram mais que 30% menores após "pré-tratamento AAS", do que após "R-Niacina ER apenas". Para duração do primeiro evento total de rubor, os dados médios eintermediários não era coerentes, sugerindo distribuição anormal. A duração média para"pré-tratamento AAS" ou 43% menos do que "R-Niacina ER Apenas"(p = 0,008). Para ossintomas individuais, vermelhidão, quentura e formigamento foram significativamente menosintensos após "pré-tratamento AAS"(p < 0,025 dados não mostrados); não houve nenhumadiferença significativa entre os tratamentos para a duração de qualquer sintoma.

Em indivíduos que tiveram evento de rubor após"tratamentos "AAS concomitante"e "R-Niacina ER Apenas (Tabela 29 abaixo, a intensidade do primeiro evento de rubor geralfoi significativamente diferente para os dados categóricos (p = 0,028) embora não ideal paraos dados vAS.

Tabela 29: EFEITO DA CO-ADMINISTRAÇÃO DE ASPIRINA NO PRIMEIROEVENTO TOTAL DE RUBOR

<table>table see original document page 66</column></row><table>

* Diferença percentual é relativa a Niacina ER apenas.

f Do teste de McNemar para incidência e intensidade (categórica); para intensidade(VAS) e duração, de teste t emparelhado ou teste de classificação por sinal de Wilcoson(dados médios ou intermediários, respectivamente).

t Denominador é o número de indivíduos que tiveram rubor após ambos os trata-mentos.§ Categorias moderadas e graves foram combinadas para permitir comparações 2x 2. Nenhum indivíduo descreveu um evento grave após tratamento "pré-tratamento comAAS", um indivíduo descreveu um evento grave após o tratamento com R-Niacina ER Ape-nas.

Portanto, o número de indivíduos com eventos de rubor brandos após "AAS Con-comitante"foi 22% maior do que após "R-Niacina ER Apenas" e os eventos moderados ougraves foram 38% menores. A diferença na duração dos primeiros eventos de rubor totaisnão foi significativa. Para os sintomas individuais, a intensidade de vermelhidão e quenturafoi significativamente menor após tratamento "AAS Concomitante"(p < 0,024, dados nãomostrados_ não houve diferença significativa na duração de qualquer sintoma.

Em indivíduos que tiveram rubor após tratamentos "pré-tratamento AAS" e "AASconcomitante" (ver a Tabela 30 abaixo), diferenças na intensidade dos primeiros eventostotais de rubor não foram significantes por medida categórica, porém as marcas VAS 20%menores para "pré-tratamento AAS" foi estatisticamente significativa.

Tabela 30 = EFEITO DA ASPIRINA (ANTES OU COM NIACINA ERREFORMULADA) NO PRIMEIRO EVENTO TOTAL DE RUBOR

<table>table see original document page 67</column></row><table>

* Diferença percentual é relativa a AAS Concomitante.

t Do teste de McNemar para incidência e intensidade (categórica); para intensidade(VAS) e duração, de teste t emparelhado ou teste de classe por sinal de Wilcoson (dadosmédios ou intermediários, respectivamente).

Denominador é o número de indivíduos que tiveram rubor após ambos os trata-mentos.

Nenhum evento grave foram descritos para esses tratamentos.

A duração dos primeiros eventos de rubor totais não foi significativamente diferenteentre esses tratamentos. Para os sintomas individuais, nem a intensidade nem a duraçãofoi significativamente diferente entre os dois tratamentos

Os resultados supra demonstram que, 650 mg (2 comprimidos de 325 mg) de aspi-rina ingeridos 30 minutos antes dos comprimidos de liberação prolongada da invenção, re-duzem significativamente a incidência, intensidade e duração de rubor relatado pelo indiví-duo comparado com o uso dos comprimidos da invenção apenas. A administração conco-mitante de aspirina de 650 mg e dos comprimidos da invenção reduziram a incidência inten-sidade e duração de rubor até a menor extensão.

Resultados de incidência e intensidade de rubor do Ex 3 e Exemplo 8 são resumi-dos e ilustrados juntos nas Figuras 22 e 23. Essa Figuras mostram que, as composiçõesfarmacêuticas de liberação prolongada da invenção diminuem a intensidade e duração derubor (-40%) comparado com o comprimido de 1000 mg original (Niaspan(R) - ver Exemplo3, embora haja uma pequena redução na incidência de rubor. O exemplo 8 demonstra que,aspirina tomada 30 minutos antes das composições farmacêuticas de liberação prolongadada invenção ou junto com estas, pode reduzir a incidência de rubor e ainda proporcionarredução na intensidade e duração do rubor. No Exemplo 3, quase todos os pacientes (98%)descreveram rubor (incidência) com a dose única de 2000 mg do comprimido de 1000 mgoriginal (dose de 2 comprimidos). No Exemplo 8, apenas 50 - 60% dos indivíduos sofreramrubor com uma dose única de 2000 mg dos comprimidos de liberação prolongada da inven-ção (dose de 2 comprimidos) mais aspirina. A intensidade intermediária com o comprimidode 1000 mg original no teste anterior foi de 54 mm no teste VAS. No teste atual, a intensida-de intermediária foi de apenas 19 - 23 mm com os comprimidos de liberação prolongada dainvenção mais aspirina, e a grande maioria (cerca de 80% ou mais) descreveu o rubor como'brando'.

Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência as suas modalidadesespecíficas, fica evidente que, muitas alterações, modificações e variações podem ser feitassem se afastar do conceito inventivo aqui revelado. Portanto, pretende-se abranger todasessas alterações, modificações e variações que se enquadrem no espírito e amplo escopodas reivindicações apensas. Todos os pedidos de patente, patentes e outras publicaçõesaqui citadas estão incorporados por referência em sua totalidade.

Claims

1. Composição farmacêutica, de 1000 mg de niacina CARACTERIZADA pelo fatode compreender:(a) cerca de 78% a cerca de 82% p/p de niacina,(b) cerca de 14% a cerca de 18% p/p de hidroxipropil metilcelulose com um graumetoxila de substituição de cerca de 1,39 a cerca de 1,41 e uma substituição molar de hi-droxipropoxila de cerca de 0,20 a cerca de 0,22;(c) cerca de 2,5% a cerca de 3,0% p/p de polivinilpirrolidona, e(d) cerca de 0,95% a cerca de 1,05% p/p de ácido esteárico.

2. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender:(a) cerca de 70% a cerca de 92% p/p de niacina,(b) cerca de 7% a cerca de 25% p/p de um agente de controle de liberação;(c) cerca de 0,1% a cerca de 4,3% p/p de um aglutinante, e(d) cerca de 0,5% a cerca de 1,5% p/p de um lubrificante,onde seguinte a administração a um paciente a composição resulta em rubor redu-zido comparado com a administração de uma dose comparável de comprimidos deNIASPAN(R)

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADApela composição ser uma formulação de comprimido de niacina de liberação prolongada de 1000 mg.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADApela composição ser eficaz na redução de lipídio do soro sem causar limitação ao tratamen-to (i) hepatotoxicidade e (ii) elevação nos níveis de ácido úrico ou níveis de glicose ou am-bos, seguinte a administração ao referido paciente que necessitaria que esse tratamentofosse interrompido quando a referida composição fosse ingerida pelo paciente uma vez ao dia.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADApela administração ao referido paciente ser uma vez ao dia durante a tarde ou à noite.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADApelo agente de controle de liberação ser selecionado do grupo consistindo de hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC ou hipromelose), metilcelulose (MC),hidroxietil celulose (HEC), polivinilpirrolidona (PVP) e goma xantana e uma mistura destes.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADApelo agente de controle de liberação ser hidroxipropil metilcelulose.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADApelo hidroxipropil metilcelulose ter um grau metoxila de substituição de cerca de 1,2 a cercade 2,0 e uma substituição molar de hidroxipropoxila de cerca de 0,1 a cerca de 0,3.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADApelo hidroxipropil metilcelulose ter um grau metoxila de substituição de cerca de 1,4 a cercade 1,9 e uma substituição molar de hidroxipropoxila de cerca de 0,19 a cerca de 0,24.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADA pelo hidroxipropil metilcelulose ter um grau metoxila de substituição decerca de 1,4 e uma substituição molar de hidroxipropoxila de cerca de 0,21.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADA pelo hidroxipropil metilcelulose ter uma viscosidade de cerca de 11.000a cerca de 22.000 mPas.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADA pelo hidroxipropil metilcelulose ter uma viscosidade de cerca de 13.000a cerca de 18.000 mPas.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADA por compreender adicionalmente um revestimento.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADA pelo referido revestimento ser um revestimento colorido com cerca de-1,5 a cerca de 8,0% de acréscimo no peso.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADA pelo referido revestimento ser um revestimento colorido aplicado paraproporcionar cerca de 1,75 a cerca de 5,0% de acréscimo de peso ao comprimido.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADA pelo aglutinante ser selecionado do grupo consistindo de polivinilpirroli-dona, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, etilcelulose, polimetacrilato e ceras, ou umamistura destes.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADA pelo referido aglutinante ser polivinilpirrolidona.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADA pelo lubrificante ser selecionado do grupo consistindo de talco, esteara-to de magnésio, estearato de cálcio ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados e umamistura destes.

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADA pelo lubrificante ser ácido esteárico.

20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADA por compreender:(a) cerca de 76% a cerca de 88% p/p de niacina,(b) cerca de 11,0% a cerca de 20,0% p/p de um agente de controle de liberação,(c) cerca de 0,2% a cerca de 3,5% p/p de um aglutinante e(d) cerca de 0,75% a cerca de 1,25% p/p de um lubrificante.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA por compreender:(a) cerca de 78% a cerca de 82% p/p de niacina,(b) cerca de 14,0% a cerca de 18,0% p/p de um agente de controle de liberação,(c) cerca de 2,5% a cerca de 3,0% p/p de um aglutinante e(d) cerca de 0,85% a cerca de 1,05% p/p de um lubrificante.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADA por compreender cerca de 0,95% a cerca de 1,05% p/p de um Iubrificante.

23. Método de reduzir o rubor associado com terapia de tratamento com niacina,CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração diária de uma forma de do-sagem farmacêutica compreendendo:(a) cerca de 7% a cerca de 92% p/p de niacina,(b) cerca de 7,0% a cerca de 25,0% p/p de um agente de controle de liberação,(c) cerca de 0,1% a cerca de 4,3% p/p de um aglutinante e(d) cerca de 0,5% a cerca de 1,5% p/p de um lubrificante.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pela forma dedosagem diária única compreender dois comprimidos de 1000 mg.

25. Método de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo referidocomprimido ser um comprimido de 1000 mg compreendendo:(a) cerca de 76% a cerca de 88% p/p de niacina,(b) cerca de 11,0% a cerca de 20,0% p/p de um agente de controle de liberação,(c) cerca de 0,2% a cerca de 3,25% p/p de um aglutinante e(d) cerca de 0,75% a cerca de 1,25% p/p de um lubrificante.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato docomprimido de 1000 mg compreender:(a) cerca de 78% a cerca de 82% p/p de niacina,(b) cerca de 14,0% a cerca de 18,0% p/p de um agente de controle de liberação,(c) cerca de 2,5% a cerca de 3,0% p/p de um aglutinante e(d) cerca de 0,85% a cerca de 1,05% p/p de um lubrificante.

27. Método de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que-100 mg do comprimido compreende cerca de 0,95% a cerca de 1,05% p/p de um lubrificante.

28. Método de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo agente decontrole de liberação ser selecionado do grupo consistindo de hidroxipropil celulose (HPC),hidroxipropil metil celulose (HPMC ou hipromelose), metilcelulose (MC), hidroxietil celulose(HEC), polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de metacrilato com etilmetacrilato de trimetilamônio (EUDRAGIT RS(R), EUDRAGIT RL(R), goma xantana e uma mistura destes.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo agente decontrole de liberação ser hidroxipropil metilcelulose e o hidroxipropil metilcelulose ter umgrau metoxila de substituição de cerca de 1,2 a cerca de 2,0 e uma substituição molar dehidroxipropoxila de cerca de 0,1 a cerca de 0,3.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de queo hidroxipropil metilcelulose tem um grau metoxila de substituição de cerca de 1,4 a cercade 1,9 e uma substituição molar de hidroxipropoxila de cerca de 0,19 a cerca de 0,24.

31. Método de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo hidroxipropilmetilcelulose tem um grau metoxila de substituição de cerca de 1,4 e uma substituição molarde hidroxipropoxila de cerca de 0,21.

32. Método de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato do hi-droxipropil metilcelulose tem uma viscosidade de cerca de 11.000 a cerca de 22.000 mPas.

33. Método de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo hidroxipropilmetilcelulose tem uma viscosidade de cerca de 13.000 a cerca de 18.000 mPas.

34. Método de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pela forma dedosagem farmacêutica compreender adicionalmente um revestimento.

35. Método de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo referido re-vestimento ser um revestimento colorido aplicado para propiciar cerca de 1,5 a cerca de 8,0% de acréscimo de peso à forma de dosagem farmacêutica.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo referido re-vestimento ser um revestimento colorido aplicado para propiciar cerca de 1,75 a cerca de 5,0% de acréscimo de peso à forma de dosagem farmacêutica.

37. Método de prepara um comprimido de niacina por compressão diretaCARACTERIZADO por compreender as etapas de:(a) combinar uma mistura de cerca de 70% a cerca de 92% p/p de niacina, cerca de 7% a cerca de 25% p/p de um agente de controle de liberação, cerca de 0,1% a cerca de 4,39% p/p de um aglutinante e cerca de 0,5% a cerca de 1,5% p/p de um lubrificante;(b) comprimir a mistura da etapa (a) em um comprimido.

38. Método de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo comprimidode niacina ser uma formulação de dosagem de niacina de 1000 mg.

39. Método de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO por compreen-der adicionalmente, o revestimento do comprimido.

40. Método, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO por compreen-der adicionalmente o revestimento do comprimido com um revestimento colorido para propi-ciar cerca de 1,5 a 8,0% de acréscimo de peso ao comprimido.

41. Método de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo revestimen-to colorido ter de cerca de 1,75 a 5,0% de acréscimo no peso.

42. Método, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo agente decontrole de liberação ser selecionado do grupo consistindo de hidroxipropil celulose (HPC),hidroxipropil metil celulose (HPMC ou hipromelose), metilcelulose (MC), hidroxietil celulose(HEC), polivinilpirrolidona (PVP) copolímeros de metacrilato com etilmetacrilato de trimetilamônio (EUDRAGIT RS(R), EUDRAGIT RL(r) e goma xantana e uma mistura destes.

43. Método de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo aglutinanteser selecionado do grupo consistindo de polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulose, hidroxietilcelulose, etilcelulose, polimetacrilato e ceras, ou uma mistura destes.

44. Método, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo lubrificanteser selecionado do grupo consistindo de talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio,ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados e uma mistura destes.

45. Método, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo comprimi-do compreender de cerca de 76% a cerca de 88% p/p de niacina, de cerca de 11,0% a cer-ca de 20,0% p/p de um agente de controle de liberação, de cerca de 0,2% a cerca de 3,25%p/p de um aglutinante e de cerca de 0,75% a cerca de 1,25% p/p de um lubrificante.

46. Método, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo comprimi-do compreender de cerca de 78% a cerca de 82% p/p de niacina, de cerca de 14,0% a cer-ca de 18,0% p/p de um agente de controle de liberação, de cerca de 2,5% a cerca de 3,0%p/p de um aglutinante e de cerca de 0,95% a cerca de 1,05% p/p de um lubrificante.

47. Método, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato do a-gente de controle de liberação ser hidroxipropil metil celulose, o referido aglutinante ser poli-vinilpirrolidona, referido lubrificante ser ácido esteárico e onde o hidroxipropil metilcelulosetem um grau metoxila de substituição de cerca de 1,2 a cerca de 2,0 e uma substituição mo-Iar de hidroxipropoxila de cerca de 0,1 a cerca de 0,3.

48. Compressão direta de formulação de comprimido de liberação prolongada deniacina de 500 mg CARACTERIZADA por compreender:(a) cerca de 65% a cerca de 85% p/p de niacina,(b) cerca de 20% a cerca de 32% p/p de um agente de controle de liberação;(c) cerca de 2% a cerca de 3% p/p de um aglutinante, e(d) cerca de 0,75% a cerca de 1,25% p/p de um lubrificante,

49. Compressão direta de formulação de comprimido de liberação prolongada deniacina de 500 mg CARACTERIZADA por compreender:(a) cerca de 68% a cerca de 75% p/p de niacina,(b) cerca de 24% a cerca de 29% p/p de um agente de controle de liberação;(c) cerca de 2,25% a cerca de 2,75% p/p de um aglutinante, e(d) cerca de 0,95% a cerca de 1,05% p/p de um lubrificante.

50. Compressão direta de formulação de comprimido de liberação prolongada deniacina de 500 mg CARACTERIZADA por compreender um revestimento onde tal revesti-mento possui de cerca de 1,5 a cerca de 8,0% de acréscimo de peso.

51. Compressão direta de formulação de comprimido de liberação prolongada deniacina de 750 mg CARACTERIZADA por compreender:(a) cerca de 74% a cerca de 80% p/p de niacina,(b) cerca de 16% a cerca de 22% p/p de um agente de controle de liberação;(c) cerca de 2,5% a cerca de 2,75% p/p de um aglutinante, e(d) cerca de 0,75% a cerca de 1,25% p/p de um lubrificante,

52. Compressão direta de formulação de comprimido de liberação prolongada deniacina de 750 mg CARACTERIZADA por compreender:(a) cerca de 76% a cerca de 79% p/p de niacina,(b) cerca de 18% a cerca de 21% p/p de um agente de controle de liberação;(c) cerca de 2,5% a cerca de 2,7% p/p de um aglutinante, e(d) cerca de 0,95% a cerca de 1,05% p/p de um lubrificante,

53. Compressão direta de formulação de comprimido de liberação prolongada deniacina de 750 mg CARACTERIZADA por compreender adicionalmente, um revestimentoonde tal revestimento possui de cerca de 1,5 a cerca de 8,0% de acréscimo de peso.

54. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADA por compreender adicionalmente um agente antilipidêmico.

55. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 54,CARACTERIZADA pelo agente antilipidêmico ser um inibidor de HMG-CoA redutase.

56. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 55,CARACTERIZADA por compreender adicionalmente, um agente de inibição de rubor.

57. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADA por compreender adicionalmente, um agente de inibição de rubor.

58. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 57,CARACTERIZADA pelo fato do agente inibidor de rubor ser um fármaco antiinflamatórionão esteroidal (NSAID).

59. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 58,CARACTERIZADA pelo agente inibidor de rubor ser aspirina (ASA).

60. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 57,CARACTERIZADA pelo agente inibidor de rubor ser um antagonista do receptor de prosta-glandina D2.

61. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 60,CARACTERIZADA pelo antagonista do receptor D2 de prostaglantina ser MK-0524.

62. Método, de acordo com quaisquer reivindicações 23, 37, 48 ou 51,CARACTERIZADO pelo fato da niacina ser niacina granular.

63. Método de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo tamanho departícula da niacina granular ser NLT 85% (p/p) para fração de peneira 100-425 μηι e NMT-10% (p/p) para pó <100 μητι.

64. Composição farmacêutica de niacina de liberação prolongada de 1000 mgCARACTERIZADA pelo fato de que, quando administrada a um paciente em necessidadeda mesma, como uma dose única de dois comprimidos de 1000 mg, proporciona um perfilplasmático in vivo com um Cl de 90% para uma relação transformada natural-log dentro de-80% a 125% para pelo menos um dos parâmetros de biodisponibilidade a seguir:(a) Cmax NUA de 2601,8 ng/mL,(b) recuperação total de niacina urinária 60,5%,(c) Cmax de niacina de 4958,9 ng/mL, e(d) AUC de niacina de 12414,5 ng/mL.

65. Composição farmacêutica de niacina de liberação prolongada de 1000 mg deacordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADA pelo fato de que a relação transformadanatural-log fica em 90% a 115%.

66. Composição farmacêutica de niacina de liberação prolongada de 1000 mg deacordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADA pelo fato de que a relação transformadanatural-log fica em 95% a 110%.

67. Composição farmacêutica de niacina de liberação prolongada de 1000 mg deacordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADA por compreender adicionalmente pelomenos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo de um agente ini-bidor de rubor e um agente antilipidêmico.

68. Composição farmacêutica de niacina de liberação prolongada de 1000 mg deacordo com a reivindicação 77, CARACTERIZADA pela referida composição ser eficaz naredução de um lipídio do soro sem causar limitação de tratamento (i) hepatotoxicidade e (ii)elevação nos níveis de ácido úrico ou níveis de glicose ou ambos, o que necessitaria deinterrupção de tal tratamento quando a referida composição fosse ingerida pelo pacienteuma vez ao dia.

69. Composição farmacêutica de niacina de liberação prolongada de 1000 mg,CARACTERIZADA pelo fato de que, quando administrada a indivíduos num teste bioequiva-Iente comparando uma única dose de quatro comprimidos de NIASPAN(R) de 500 mg a umadose única das referidas composições de niacina de liberação prolongada de 1000 mg pro-porciona Cl's de 90% para uma relação transformada de natural-log dos parâmetros de bio-disponibilidade apropriados dentro de um intervalo de 80% a 125%.

70. Composição farmacêutica de niacina de liberação prolongada de 1000 mg deacordo com a reivindicação 69, CARACTERIZADA pelos referidos parâmetros de biodispo-nibilidade serem Cmax NUA (ng/mL) e Recuperação Total ou Cmax de Niacina (ng/mL) eAUC Niacina.

71. Composição farmacêutica de niacina de liberação prolongada de 1000 mg,CARACTERIZADA pelo fato de que, quando administrada a um paciente em necessidadeda mesma, como uma dose única de dois comprimidos de 1000 mg, propicia um perfil plas-mático in vivo com um Cl de 90% para uma relação transformada natural-log dentro de umintervalo de 80% a 125% por pelo menos um dos seguintes parâmetros de biodisponibilidade:(a) Cmax NUA de 2111,0 ng/mL a cerca de 3253 ng/mL,(b) recuperação total de niacina urinária de cerca de 49,24% a cerca de 70,23%,(c) Cmax de niacina de cerca de 3096 ng/mL a cerca de 6750 ng/mL, e(d) AUC de niacina de 6723 ng/mL. a cerca de 18643 ng/mL.

72. Composição farmacêutica de niacina de liberação prolongada de 1000 mg deacordo com a reivindicação 71, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição éeficaz na redução de lipídio do soro sem causar limitação ao tratamento (i) hepatotoxicidadee (ii) elevação nos níveis de ácido úrico ou níveis de glicose ou ambos, o que necessitariaque esse tratamento fosse interrompido quando a referida composição fosse ingerida pelopaciente uma vez ao dia.

73. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADA pela liberação de niacina ser prolongada.

74. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 73,CARACTERIZADA por compreender adicionalmente um agente de inibição de rubor de libe-ração imediata.

75. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 74,CARACTERIZADA pelo agente de inibição de rubor ser um receptor de prostaglandina D2.

76. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 75,CARACTERIZADA pelo receptor de prostaglandina D2 ser MK-0524.

77. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 74,CARACTERIZADA pelo agente de inibição de rubor ser um fármaco antiinflamatório nãoesteroidal (NSAID).