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TWI485148B - Ｓｍａｃ模擬物 - Google Patents

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TWI485148B
TWI485148B TW099121887A TW99121887A TWI485148B TW I485148 B TWI485148 B TW I485148B TW 099121887 A TW099121887 A TW 099121887A TW 99121887 A TW99121887 A TW 99121887A TW I485148 B TWI485148 B TW I485148B
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TW
Taiwan
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cancer
compound
cell
tumor
mmol
Prior art date
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TW099121887A
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English (en)
Other versions
TW201113276A (en
Inventor
Stephen M Condon
Yijun Deng
Matthew G Laporte
Susan R Rippin
Original Assignee
Tetralogic Pharm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Tetralogic Pharm Corp filed Critical Tetralogic Pharm Corp
Publication of TW201113276A publication Critical patent/TW201113276A/zh
Application granted granted Critical
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Description

SMAC模擬物
本發明係關於一種SMAC模擬物及其組合物及其用於治療包括癌症之增生性疾病之用途。
細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)係天然合成的細胞內蛋白質，其抑制卡斯蛋白酶依賴性細胞凋亡。SMAC(亦稱為DIABLO)係另一種起拮抗作用(即，抑制IAP活性)之細胞內蛋白質。在正常健康的細胞中，SMAC及IAP一起作用以保持健康的細胞。然而，在某些疾病狀態下(例如，癌症及其他增生性疾病)，IAP未經充分拮抗且因此阻止細胞凋亡且造成或加劇異常的增生及存活。
SMAC模擬物(亦稱為IAP拮抗劑)係合成小分子，其模擬SMAC之四個N-末端胺基酸之結構及IAP拮抗活性。(SMAC模擬物有時係稱為IAP拮抗劑)。當投與給罹患增生性疾病之動物時，該SMAC模擬物拮抗IAP，其造成異常增生細胞之凋亡增加。
SMAC肽模擬物之實例係彼等揭示於US 7,517,906；US 7,309,792；US 7,419,975；US 2005/0234042；US 2005/0261203；US 2006/0014700；US 2006/0025347；US 2006/0052311；US 2006/0128632；US 2006/0167066；US 2007/0042428；US 2007/032437；US 2008/0132485；WO 2005/069888；WO 2005/069894；WO 2006/010118；WO 2006/122408；WO 2006/017295；WO 2006/133147；WO 2006/128455；WO 2006/091972；WO 2006/020060；WO 2006/014361；WO 2006/097791；WO 2005/094818；WO 2008/045905；WO 2008/016893；WO 2007/136921；WO 2007/021825；WO 2007/130626；WO 2007/106192；及WO 2007/101347中者。
在一態樣中，本發明係N-{1S-[2R-(6,6'-二氟-3'-{4S-羥基-1-[2S-(2S-甲胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-2R-基甲基}-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基甲基)-4S-羥基-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-2S-甲胺基-丙醯胺及其醫藥上可接受的鹽，及如下文進一步描述之此化合物之多種形式及其鹽。
此化合物具有以下結構：
其中R5係-CH2 CH3 。本文中，此化合物亦稱為化合物15。
在相關態樣中，本發明包括一種包含此化合物之醫藥組合物及一種治療有需要之人類或非人類哺乳動物個體之增生性疾病之方法，其包括對該個體體內投與有效量之該化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在其他態樣中，本發明包括一種治療有需要之哺乳動物(例如，人類、寵物動物、食用動物、或娛樂動物)之增生性疾病之方法，其包括對該動物體內投與有效量之化合物15或其醫藥上可接受的鹽。
在另一說明性實施例中，本發明包括一種誘導細胞凋亡之方法，其包括使該細胞與化合物15或其醫藥上可接受的鹽接觸。在此項實施例中，該細胞可係(例如)癌細胞。
在其他說明性實施例中，本發明包括任何一或多種上述方法，其另外包括投與另一癌症相關性療法，如(例如)輻射、化療、免疫治療、光動力療法及其組合。
在又一說明性實施例中，本發明包括一種為有需要之哺乳動物治療自體免疫性疾病(其中該病症係由細胞凋亡之異常調節引起或加重，其包括(例如)全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、及特發性血小板減少性紫癜(Morbus Werlhof))之方法，其包括對該動物體內投與有效量之化合物15或其醫藥上可接受的鹽。
本發明化合物係一種SMAC模擬物，其可用於治療增生性疾病，例如：各種良性腫瘤或惡性腫瘤(癌症)、良性增生性疾病(例如，牛皮癬、良性前列腺肥大、及再狹窄)、或自體免疫性疾病(例如，自體免疫性增生性腎小球腎炎、淋巴增生性自體免疫應答)。可用IAP拮抗劑治療之癌症包括(但不限於)以下之一或多者：肺腺癌、胰腺癌、結腸癌、卵巢癌、乳腺癌、間皮瘤、周圍神經瘤、膀胱癌、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、腎上腺癌、AIDS-相關的淋巴瘤、肛門癌、膀胱癌、腦膜瘤、膠質瘤、星形細胞瘤、乳腺癌、子宮頸癌、慢性骨髓增生性疾病(例如，慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞性白血病)、結腸癌、內分泌癌、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤因氏(Ewing)肉瘤、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、肝外膽管癌症、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌腫瘤、妊娠滋養細胞腫瘤、毛細胞白血病、霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、喉咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞癌、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、咽喉癌、白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病、唇癌、口腔癌、肝癌、男性乳腺癌、惡性間皮瘤、髓母細胞瘤、黑色素瘤、梅克爾(Merkel)細胞癌、轉移性鱗狀頸部癌、多發性骨髓瘤及其他血漿細胞腫瘤、蕈狀肉芽腫及塞扎里(Sezary)症候群、骨髓增生異常症候群、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、口咽癌、骨癌(包括骨肉瘤及惡性骨纖維組織細胞瘤)、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、低度惡性卵巢腫瘤、胰腺癌、副鼻竇癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、嗜鉻細胞瘤、垂體瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、松果體母細胞瘤、睾丸癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、及威爾姆氏(Wilm's)腫瘤及其他兒童腎臟腫瘤。
某些本發明實施例包括誘導細胞(特別係病變增生性細胞)之凋亡。該等方法可在活體外或活體內進行。
本發明方法可包括單獨投與本發明化合物、投與IAP拮抗劑之組合、或投與含或不含一或多種其他IAP拮抗劑之本發明化合物及一或多種其他化療劑。可同時或依序投與多種藥劑。有用的化療劑包括(但不限於)烷基化劑(例如，環磷醯胺、氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、苯丙胺酸氮芥(melphalan))、蒽環類抗生素(例如，柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、表阿黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、伐魯比星(valrubicin))、細胞骨架破壞劑(例如，紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel))、埃坡黴素(epothilone)類(例如，埃坡黴素A、埃坡黴素B、埃坡黴素D)、拓撲異構酶II抑制劑(例如，依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、他氟泊苷(tafluposide))、核苷酸類似物前體類似物(例如，氮雜胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、硫鳥嘌呤)、肽抗生素(例如，博萊黴素(bleomycin))、基於鉑之藥劑(例如，卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin))、類視色素(例如，全反式視黃酸)、及長春花生物鹼及其衍生物(例如，長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine))。在某些實施例中，化療劑包括氟達拉濱(fludarabine)、阿黴素(doxorubicin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、喜樹鹼(camptothecin)、依托泊苷(etoposide)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、安吖啶(amsacrine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、5-氟-尿嘧啶、或吉西他濱(gemcitabine)。
在某些本發明實施例中，將包括本發明化合物之醫藥組合物單獨或與一或多種其他活性醫藥成份組合投與給人類或動物個體。該醫藥組合物通常包括至少一種醫藥上可接受的賦形劑(例如，載劑或稀釋劑)，且可藉由包括全身性、局部性、或口服途徑之途徑以習知方法投與。一般藉由靜脈內注射(以團藥或浸劑形式)投與，但不排除其他投與途徑。經靜脈內之調配物可為含於無菌性0.05 M檸檬酸鹽緩衝之PBS中之1 mg/mL的化合物15，pH 5。特定投與模式將取決於指示及其他因素，包括所投與之特定化合物。待投與之化合物之量係治療上有效的量。待投與之劑量將取決於所治療之個體之特性，例如，經治療之特定患者、年齡、體重、健康、共治療之類型(如果有的話)。熟習此項技術者(例如，臨床醫生)可容易確定治療之頻率。
通常，將藉由經靜脈注射(包括(例如)歷時約1至約120分鐘(例如，約30分鐘)輸注)投與本發明化合物。
本發明醫藥組合物係一種組合物，其中該活性醫藥成份(即，本發明化合物)係足夠純，其人該組合物另外適於體內投藥給人類或其他哺乳動物。其可呈單位劑型(即，一種適於單次投與給個體之形式)製備。因此，例如，呈靜脈內單位劑型之醫藥組合物可包括一藥水瓶或預填充之注射器，其各包含有效量或適宜比例之有效量，以使得每次投與一藥水瓶或注射器之內容物。如果需要達到累積有效劑量(例如，腫瘤縮小)，則在一段時期內，可重複此投與高達約每天4次。給藥方案可係(例如)每天一次或每周兩次靜脈內注射，或(例如)，在三周進行及一周停止之循環中每周注射一次，只要該治療係有效即可，直至(例如)疾病發展或無法耐受該藥物。每次注射時投與之有效劑量係有效且耐受之量，其可係(例如)0.01至30 mg/m2 ，例如，0.2至10 mg/m2 ，或例如，0.5至5 mg/m2 。
亦可局部施用本發明化合物，例如以隔離肢體灌注形式。亦可外部施用本發明化合物，例如以乳膏、凝膠、洗液、或軟膏形式，或含於儲料器或基質型貼片中，或含於活性透皮遞送系統中。
有效劑量係經過治療療程(其可係(例如)1周或更久)，例如3周進行/1周停止之多次療程後，導致治療該增生性疾病(即，降低疾病進展速率、終止疾病進展、或退化或緩和)之劑量。
待使用之醫藥組合物包括治療上有效量之上述化合物、或其醫藥上可接受的鹽或其他形式，與一或多中醫藥上可接受的賦形劑一起。短語「醫藥組合物」係指一種適於以醫學用途投與之組合物。應瞭解，對於特定病患而言，合理的劑型、劑量、投與途徑之確定係在醫藥及醫學技術界之一般技藝者之能力範圍內。
適於非經腸投與之組合物方便地包括本發明化合物之無菌水製劑，其較佳係與該接受者之血液等滲。可根據已知方法，使用適宜的載劑或稀釋劑(其可包括緩衝液)調配此水性製劑。
當進行下文詳述之共同或組合療法時，本發明化合物及組合物之投與可與化療或輻射法同時、在其之後、或之前進行，只要該化療劑或輻射法使系統對本發明化合物及組合物敏感即可。
本發明亦關於該化合物及組合物作為化學增效劑及其他治療方法之用途。術語「化學增效劑」係指一種用於增加有機體、器官、或細胞對化學化合物、或治療(稱為「化療劑」或「化學藥品」)或對輻射治療之敏感性之藥劑。因此，本發明化合物及組合物可藉由與生物或化療劑組合投與或與輻射法組合使用以用於抑制活體內腫瘤生長。在此等應用中，可事先且利用充足的時間投與本發明化合物及組合物，以使待治療位點之敏化。或者，本發明化合物及組合物可與輻射及/或其他抗癌化學劑同時使用(下文)。此系統可避免重複投與本發明化合物及組合物，從而為該個體及該醫師提供便利，且可係特別適於某些本發明組合物。
生物及化療劑/抗瘤劑及輻射係藉由激活外源或內源細胞凋亡途徑而誘導細胞凋亡，且由於本發明化合物及組合物降低細胞凋亡蛋白拮抗劑(IAP)之作用並由此移除細胞凋亡之障礙，因此化療劑/抗瘤劑及輻射與本發明化合物及組合物之組合應具有加成或協同作用，以促進細胞凋亡。
本發明化合物與任何類型之生物或化療劑/抗瘤劑及/或輻射治療之組合(其可激活外源或內源途徑)可提供更有效的方法來破壞腫瘤細胞。本發明化合物與IAP's(如XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAP等)相互作用，並移除IAP介導之細胞凋亡障礙。大多數化療劑/抗瘤劑及/或輻射療法藉由激活內源性細胞凋亡途徑殺死活躍分化的細胞，導致細胞凋亡及細胞死亡。生物抗腫瘤劑(如，TRAIL(TNF-相關性細胞凋亡誘導配體))激活外源性細胞凋亡途徑。如下文詳細描述，本發明實施例提供本發明化合物與生物及化療劑/抗瘤劑及/或輻射之組合，其提供協同作用對抗不要之細胞增生。此在本發明化合物與生物或化療劑/抗瘤劑及/或輻射治療之間的協同作用可改善該生物或化療劑/抗瘤劑及/或輻射治療之效率。此舉可以提高目前生物或化療劑/抗瘤劑及/或輻射治療之有效性，可使更高百分比之腫瘤對該療法產生反應，提高腫瘤應答率，並可減少治療腫瘤所需之該生物或化療劑/抗瘤劑之劑量，進而使用更可耐受劑量之生物或化療劑/抗瘤劑及/或輻射。
在本發明之一實施例中，在患者同時或先行接受輻射或化療時投與本發明化合物或醫藥組合物來治療該患者，用於治療腫瘤之新增生性病變，如(但不限於)：膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、結腸癌、卵巢癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤、淋巴瘤、肉瘤、及其組合。在本發明之另一實施例中，本發明化合物或組合物可與生物或化療劑組合投與及/或與射線療法、免疫療法、及/或光動力療法組合使用，促進細胞凋亡並提高該化療劑、射線療法、免疫療法、及/或光動力療法之有效性。
本發明之實施例亦包括一種藉由同時或共同投與生物或化療劑治療罹患癌症之患者之方法。此生物或化療劑包括(但不限於)：「Modern Pharmacology with Clinical Applications」，第六版，Craig & Stitzel,Chpt. 56，第639至656頁(2004)中所述之化療劑，其以引用的方式併入本文中。該化療劑可係(但不限於)：烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、植物源性產物(如紫杉烷(taxane))、酶類、荷爾蒙劑、雜類藥劑(如順鉑(cisplatin))、單株抗體、糖皮質激素類、有絲分裂抑制劑、拓撲異構酶I型抑制劑、拓撲異構酶II型抑制劑、免疫調節劑(如干擾素類)、細胞生長因子、細胞因子、及非甾體消炎化合物(NSAID)、細胞生長因子及激酶抑制劑。其他適宜的化療劑類別包括有絲分裂抑制劑、及抗雌激素作用劑。
適宜的生物及化療劑之特定實例包括(但不限於)：順鉑(cisplatin)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、5-氟尿嘧啶(fluorouracil)(5-FU)、阿糖胞苷(cytarabine)(Ara-C)、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、地塞米松(dexamethasone)、拓撲替康(topotecan)、依托泊苷(etoposide)、紫杉醇(paclitaxel)、長春新鹼(vincristine)、他莫昔芬(tamoxifen)、TNF-α、TRAIL及其他成員(即，除了TRAIL及TNF-α以外的TNF超級家族的分子)、干擾素(呈其α及β形式)、撒利度胺(thalidomide)、撒利度胺衍生物(如，來那度胺(lenalidomide))、苯丙胺酸氮芥(melphalan)、及PARP抑制劑。其他適宜的化療劑之特定實例包括氮芥類(如環磷醯胺)、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、次乙亞胺、三氮烯、葉酸鹽拮抗劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、蒽環類抗生素、博萊黴素(bleomycin)類、絲裂黴素(mitomycin)類、放線菌素D、普卡黴素(plicamycin)、長春花生物鹼類、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、紫杉烷、糖皮質激素、L-天冬醯胺酸酶、雌激素、雄激素、孕酮、促黃體生成激素、奧曲肽(octreotide)乙酸鹽、羥基脲、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、六甲基三聚氰胺、卡鉑(carboplatin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、單株抗體、左旋咪唑(levamisole)、干擾素、白介素、惠爾血(filgrastim)及沙格司亭(sargramostim)。
本發明之另一實施例係關於一種本發明化合物或組合物與拓撲異構酶抑制劑組合使用，以增強其細胞凋亡誘導效果之用途。拓撲異構酶抑制劑抑制DNA複製及修復，進而促進細胞凋亡且其係用作化學熱治療劑。拓撲異構酶抑制劑藉由抑制DNA修復過程中所需之酶促進DNA損傷。因此，SMAC自線粒體至細胞溶質之輸出係由拓撲異構酶抑制劑造成之DNA損傷所引起。預期I型(喜樹鹼(camptothecin)、拓撲替康(topotecan)、SN-38(伊立替康(irinotecan)活性代謝物)及II型(依托泊苷(etoposide))拓撲異構酶抑制劑顯示與本發明化合物之強效協同作用。可使用之拓撲異構酶抑制劑之其他實例包括(但不限於)伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)、依托泊苷(etoposide)、安吖啶(amsacrine)、依克沙替康(exatecan)、吉馬替康(gimatecan)、等。其他拓撲異構酶抑制劑包括(例如)阿克拉黴素(Aclacinomycin)A、喜樹鹼(camptothecin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、玫瑰樹鹼(ellipticine)、表阿黴素(epirubicin)、及米托蒽醌(mitoxantrone)。
另一項本發明實施例係關於本發明化合物或組合物與非甾體消炎藥(NSAID)組合之用途。
在另一項本發明實施例中，用於與本發明化合物及組合物組合之化療劑/抗瘤劑可係含鉑化合物。在一項本發明實施例中，該含鉑化合物係順鉑(cisplatin)。順鉑可與本發明化合物協同並使IAP(如(但不限於)XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAP等)之抑制增效。在另一項實施例中，含鉑化合物係卡鉑(carboplatin)。卡鉑可與本發明化合物協同並使IAP(如(但不限於)XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAP等)之抑制增效。在另一項實施例中，含鉑化合物係奧沙利鉑(oxaliplatin)。奧沙利鉑可與本發明化合物協同並使IAP(如(但不限於)XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAP等)之抑制增效。
鉑化療藥品屬於DNA改性劑之一般群組。DNA改性劑可係任何與核酸及蛋白質中之各種親核基鍵結之高度反應性化學化合物，且產生誘變、致癌、或細胞毒性之作用。DNA改性劑藉由不同機理起作用，破壞DNA功能並使細胞死亡；DNA損傷/DNA中的原子之間形成交聯或鍵結；及誘導核苷酸錯配而導致突變，以實現相同的最終結果。含鉑之DNA改性劑之三個非限制性實例係順鉑、卡鉑及奧沙利鉑。
本發明之又一實施例係治療組合或用於本發明化合物或組合物與TRAIL或TRAIL激動劑抗體、或其他結合並活化該(等)TRAIL受體之化學或生物劑之組合之療法。許多癌症細胞類型係對TRAIL-誘導之細胞凋亡敏感，而大多數正常細胞似乎對此TRAIL作用有抵抗力。耐TRAIL之細胞可藉由多種不同機理出現，其包括失去受體、存在引誘物受體、超量表現FLIP(其在DISC形成期間競爭酶原卡斯蛋白酶-8結合)及藉由XIAP抑制活化卡斯蛋白酶-3及/或卡斯蛋白酶-9。在TRAIL抗性中，本發明化合物或組合物可增加腫瘤細胞對TRAIL之敏感性，導致細胞死亡增多，預期其臨床相互關係為增加耐TRAIL性腫瘤之細胞凋亡活性，改善臨床應答，增加應答持續時間，且最終提高患者存活率。
在另一項本發明實施例中，化合物15係與細胞因子(例如，TNF-α)組合投與。
本發明化合物及組合物亦可用於加強放射療法(或射線療法)，即，電離輻射作為癌症治療之一部份以控制惡性細胞之醫學用途。雖然射線療法經常用作治愈性療法之一部份，但是其偶爾亦用作減輕治療，其中不可能治愈且目標係症狀減輕。射線療法常用於治療腫瘤。其可用作一級療法。亦常見的是，射線療法與外科手術及/或化療組合。用射線療法治療之最常見腫瘤係乳腺癌、前列腺癌、直腸癌、頭頸癌、婦科腫瘤、膀胱癌及淋巴瘤。放射療法通常僅施用至涉及該腫瘤之局部區域。通常，該放射領域亦包括引流淋巴結。可對全身或全部皮膚表面進行射線療法，但不常見。放射療法通常係每天進行一次，最高達35至38份(日劑量係一份)。此等小頻率劑量允許健康細胞有時間生長回來，修復由輻射所造成之損傷。射線療法之三種主要類型係外束射線療法或遠距放射療法、近距放射療法或封閉源射線療法及未封閉源射線療法，其等全部係適於本發明治療方案之實例。關於輻射源之位置之差異；外部係在身體外側，而封閉及未封閉源射線療法具有經體內遞送之放射性物質。近距放射療法封閉源通常係之後經萃取，而未封閉源係注入身體內。
化合物15能形成醫藥上可接受的鹽，其包括(但不限於)酸加成及/或鹼加成鹽。此等鹽係含於本發明所有態樣之內。
本發明預期包括利用實驗室技術(如，彼等合成化學家所熟知者)活體外合成；或利用活體內技術(如通過代謝、發酵、消化、及類似者)合成之化合物15。亦期待的是，可利用活體外及活體內技術之組合合成本發明化合物。
本發明亦包括同位素富集之化合物，其除了一或多個原子經具有不同於自然界中通常所發現之原子量或量數之原子量或量數之原子置換外，其他與化合物15相同。可含於本發明之內之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、16 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F、及36 Cl。亦包括經更重的同位素(如，氘(即2 H))之取代。一般可藉由可容易獲得之同位素標記之試劑取代非同位素富集之實際製備本發明之同位素富集之化合物。例如，可藉由用d4 -硼氫化鈉取代硼氫化鈉，或藉由用d3 -碘甲烷置換碘甲烷完成氘之併入。經特定氘化之類似物之代表性實例及其製法係描述於實例1中。
化合物15可呈非溶劑化物形式及溶劑化物形式(其包括水合形式)存在。此外，化合物15可呈各種固態存在，其包括結晶、半結晶及非晶形(非晶態)型，及呈籠形包含物、前藥、多晶型、生物可水解酯類、外消旋混合物、非消旋混合物之形式，或作為經純化之立體異構體(其包括但不限於光學上純對映體及非對映體)。一般而言，預期所有此等及其他形式係含於術語化合物15之範疇之內。
在此說明書及專利申請範圍中，化合物15及本發明化合物、及其他類似短語不僅意欲包括式(I)化合物，而且亦包括化合物15之醫藥上可接受的鹽、及該化合物或其鹽之各種形式，如彼等上文及下文中所述者。
在其他實施例中，本發明包括可用作合成化合物15之中間體，及可用於製備此等中間體及化合物15之製程之化合物。例如，在此等實施例中，本發明包括以下實例中所示之化合物，如化合物9、10、11、12、13、14、及同位素富集之化合物，如化合物18至32。一項此實施例係其中在該吡咯烷基團上之4-OH取代基受保護基保護之化合物15。闡述性保護基係乙醯基，其在以下化合物11至14中說明。熟習此項技術者將瞭解其他有用的保護基且包括(例如)苯甲醯基、苄基、三甲基矽烷基、及三苯甲基。如以下之流程圖XIII及XIV中所示，(例如)藉由使該受保護之中間體與酸或鹼接觸移除該保護基。因此，本發明包括具有化合物15及受保護型式之化合物15(如化合物13及14，其中該N-末端受胺基甲酸酯基保護及/或游離羥基係以酯形式受保護，此等化合物在本文稱為受保護之化合物15)之結構之化合物。本發明另外包括藉由使該受保護之化合物15與酸或鹼接觸使受保護之化合物15脫除保護基之步驟，進而移除該保護基，以提供化合物15。本發明之同位素富集之化合物包括氘化型之化合物15，如化合物20、29、及32。此等化合物之受保護型(例如，化合物19、28、及31)亦涵蓋於本發明之範圍內。
實例
以下製法及流程圖係說明本發明化合物之合成法。此等流程圖及本申請案中所用之縮寫一般係如下表所指示：
實例1-合成法
4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-吡咯啶-1,2-二羧酸1-苄酯(2)： 在冷水浴中，攪拌含於DMF(1.25 L)中之Z-Hyp-OH(1， 300 g，1.13 mol)、TEA(395 mL，2.83 mol)、及DBU(17.2 g，1.13 mol)之溶液，同時在21至26℃下緩慢添加含於DMF(270 mL)中之TBS-C1(188 g，1.24 mol)之懸浮液[注意：適度放熱]。在環境溫度下，攪拌所得之稀薄懸浮液22 h。將該反應混合物冷卻至2℃，並在26℃下用水(1.54 L)驟冷[注意：水層之pH係8.5至9.0]。在17至19℃下，添加MTBE(3 L)並用濃HCl(168 g)將該混合物酸化至pH 3至4。分離有機層並用水清洗(2×1.5 L)。真空下濃縮該有機層並藉由額外的MTBE蒸餾乾燥。添加甲苯(2×500 mL)並蒸餾以移除水分，以獲得603 g呈淺黃色油狀物形式之2 [注意：藉由KF分析測得之水含量係508 ppm]。基於乾燥小樣本之2 至固體，所含之2 重量係412 g(96%產率，未收集純度)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.34(m,3H),7.29(m,2H),5.24-5.11(m,2H),4.52(m,1H),4.43(m,1H),3.64-3.42(m,2H),2.27-2.09(m,2H),0.85(s,9H),0.06(s,3H),0.04(s,3H) ppm；13 C NMR(75 MHz,d 6 -DMSO),旋轉異構體之混合物：δ178.7,178.4,159.3,158.9,141.9,141.8,133.4,133.3,132.8,132.6,132.3,131.9,75.3,74.6,71.0,71.0,62.8,62.3,60.1,59.7,44.4,43.4,30.6,30.6,22.6,22.6,0.1,0.0 ppm。質譜(ESI),m/z 379.5[(M)+；C19 H29 NO5 Si計算值：379.5]。
4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-吡咯啶-1-羧酸苄酯(3)： 將Z-Hyp(OTBS)-OH(2 ，55.5 g，145 mmol)溶於甲苯(265 mL)中。在環境溫度係，添加DMF(0.1 mL)及草醯氯(22.4 g，174 mmol)。2至3 h後，鼓泡停止。4 h後，真空下濃縮該混合物(65℃浴中，約30 min)，以獲得95 g淺黃色溶液，藉由1 H NMR分析證實其係酸氯化物。
將6-氟吲哚(39.2 g，290 mmol)溶於無水氯苯(300 mL)及甲苯(200 mL)中，並使用冰/丙酮浴將該溶液冷卻至-4℃。在2.5℃下，歷時31分鐘添加含於乙醚(101 g，294 mmol)中之3M EtMgBr之溶液，產生淡琥珀色溶液。30 min後，在<2℃下，歷時45分鐘添加該酸氯化物/甲苯溶液(見上)。將該反應混合物保持冷卻1 h，隨後使其緩慢升溫。約4 h(10.6℃)後，依序用冰HOAc(9.0 g，放熱至17.5℃)及水(放熱)使該反應混合物驟冷。添加水(200 mL)及EtOAc(300 mL)並分離有機層並用水清洗(100 mL，緩慢分離)。真空下濃縮該有機層，以獲得227 g呈琥珀色油狀物形式之3 ，其無需進一步純化使用。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )，旋轉異構體之~2:1混合物：δ9.38(m,0.7H),8.58(m,0.3H),8.35(app. dd,J =5.2,8.2 Hz,0.3H),8.03(app. dd,J =5.2,8.2 Hz,0.7H),7.74(d,J =2.9 Hz,0.7H),7.66(d,J =2.9 Hz,0.3H),7.38-7.32(m,5H),7.07(m,1H),6.95(m,1H),6.85(m,1H),5.26-4.92(m,3H),4.54(m,1H),3.80(app. dt,J =5.2,11.1 Hz,1H),3.61(app. d,J =11.1 Hz,0.3H),3.55(app. d,J =11.1 Hz,0.7H),2.25-2.07(m,2H),0.88(s,9H),0.06(s,3H),0.00(s,3H)ppm；13 C NMR(75 MHz,d 6 -DMSO),旋轉異構體之混合物：δ193.4,193.0,159.3(d,J CF =235.5 Hz),153.9(d,J CF =16.2 Hz),136.7,136.8(d,J CF =34.0 Hz),134.6,128.3,127.8,127.2,126.6,122.4,113.7(d,J CF =13.5 Hz),110.2(d,J CF =20.2 Hz),98.5(d,J CF =25.4 Hz),70.6,69.8,65.8,65.8,60.6,60.3,55.5,55.0,25.7,25.6,17.7,17.7,-4.8,-4.9 ppm。質譜(ESI),m/z 518.9[[(M-H)+Na]+；C27 H32 FN2 O4 SiNa計算值：518.6]。
2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸苄酯(4)： 在環境溫度下，向含於THF(600 mL)中之3 (227 g)之溶液添加含於THF(160 mL)中之1 M TBAF。9 h後，添加另外的20 mL 1 M TBAF/THF溶液。約48 h後，真空下濃縮該反應混合物且隨後再溶於EtOAc(600 mL)中。用水(310 mL)清洗該有機溶液並使產物沉澱，以形成濃稠懸浮液，將其過濾(緩慢)。用EtOAc(165 mL，分部份)清洗該等固體並乾燥，以獲得43 g4 。真空下濃縮該合併之濾液，乾燥後析出另外的4.8 g4 。1 H NMR(300 MHz,d 6 -DMSO)，旋轉異構體之混合物：δ12.08(br s,1H),8.43(d,J =10.5 Hz,1H),8.16(ddd,J =5.4,8.7,14.1 Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.27(app. d,J =10.2 Hz,1H),7.09-6.93(m,4H),5.24(dt,J =8.1,15.6 Hz,1H),5.14(br s,1H),5.04(app. d,J =6.4 Hz,1H),4.90(app. dd,J =13.4,28.4 Hz,1H),4.30(br s,1H),3.58-3.43(m,2H),2.27(m,1H),1.93(m,1H) ppm；13 C NMR(75 MHz,d 6 -DMSO),旋轉異構體之混合物：δ194.0,193.6,159.9(d,J CF =235.2 Hz),154.6(d,J CF =9.6 Hz),138.1.137.5(d,J CF =26.9 Hz),136.0,129.0,128.5,128.1(d,J CF =40.0 Hz),123.4,123.3,123.0,122.9,114.4(d,J CF =11.7 Hz),110.6(d,J CF =23.7 Hz),99.3(d,J CF =25.2 Hz),69.5,68.8,66.4,66.3,61.4,61.1,56.2,55.7 ppm。質譜(ESI),m/z 382.6[(M)+；C21 H19 FN2 O4 計算值：382.3]。
2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-(4-硝基-苯甲醯基氧基)-吡咯啶-1-羧酸苄酯(5) ：將含於無水THF(700 mL)及DMF(175 mL)中之4 (51.1 g，134 mmol),4-硝基苯甲酸(27.9 g，167 mmol)及三苯基膦(48.9 g，187 mmol)之溶液冷卻至2℃。在2至3℃下，歷時1 h添加DIAD(37.4 mL，194 mmol)。1 h後，使該溶液升溫至環境溫度。約16 h後，真空下濃縮該反應混合物並添加MeOH(250 mL)且濃縮，以形成濃稠懸浮液(322 g)。添加另外的MeOH(250 mL)且真空下濃縮該溶液，以獲得在冰浴中冷卻之濃稠懸浮液(420 g)。約1.5 h後，在真空過濾器上收集固體並用冷凍MeOH(190 mL)清洗。在該過濾器上空氣乾燥該產物，以獲得82.9 g(>100%)呈淺黃色固體形式之5 ，其直接用於下一反應中。1 H NMR(300 MHz,d 6 -DMSO)，旋轉異構體之混合物：δ12.14(br s,1H),8.47(app. d,J =6.6 Hz,1H),8.29-8.21(m,3H),8.03(dd,J =2.7,8.4 Hz,2H),7.43-7.33(m,2H),7.28(app. dd,J =2.1,9.6 Hz,1H),7.20-7.08(m,4H),5.55(br s,1H),5.42(dd,J =8.4,15.3 Hz,1H),5.13(dd,J =12.6,22.2 Hz,1H),5.04(s,1H),3.99(m,1H),3.73(d,J =12.3 Hz,1H),2.91(m,1H),2.36(m,1H) ppm；13 C NMR(75 MHz,d 6 -DMSO)，旋轉異構體之混合物：δ192.9,192.4,164.2,160.0(d,J CF =235.5 Hz),154.5(d,J CF =12.0 Hz),150.9,137.5,137.1(d,J CF =12.6 Hz),135.6,135.1,131.3,128.9(d,J CF =28.0 Hz),128.5,128.2,128.1,127.6,124.2,123.0,113.5(d,J CF =8.5 Hz),110.9(d,J CF =21.9 Hz),99.1(d,J CF =25.5 Hz),75.2,74.3,66.7,66.5,62.4,62.1,53.6,53.0,38.6,37.6 ppm。質譜(ESI),m/z 531.8[(M)+；C28 H22 FN3 O7 計算值：531.5]。
2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸苄酯(6)： 向含於THF(600 mL)中之5 (82.9 g)、MeOH(200 mL)、及水(100 mL)之懸浮液中添加50% NaOH水溶液(16.0 g，200 mmol)[注意：放熱；溫度增加：23.7℃至25.9℃]。2 h後，添加冰HOAc(5.3 g，以調整pH為7至8[注意：橘色溶液變為淡黃色]並在真空下濃縮該反應混合物。添加水(500mL)並在真空下移除溶劑直至濃稠懸浮液形成。在真空過濾器上收集固體並用水(400 mL，分部份)清洗。在55℃之真空烘箱中乾燥該固體，以獲得42.6 g(83%，2步)呈灰白色固體形式之6 。1 H NMR(300 MHz，d 6 -DMSO)：δ8.38(d,J =11.1 Hz,1H),8.14(ddd,J =5.7,8.7,14.1 Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.25(app. dd,J =2.1,9.9 Hz,1H),7.10-6.95(m,4H),5.16-4.98(m,2H),4.90(app. q,J =13.5,25.8 Hz,1H),4.26(m,1H),3.74(app. ddd,J =6.3,11.1,18.3 Hz,1H),3.22(m,1H),2.59(m,1H),1.73(app. ddd,J =6.6,12.9,25.2 Hz,1H) ppm；13 C NMR(75 MHz,d 6 -DMSO)：δ193.8,193.3,160.0(d,J CF =235.2 Hz),154.4(d,J CF =14.5 Hz),137.5(d,J CF =26.0 Hz),137.2(d,J CF =12.3 Hz),129.0,128.5,128.2(d,J CF =35.4 Hz),128.1,127.4,123.2,123.1,114.4(d,J CF =11.4 Hz),110.8(d,J CF =23.7 Hz),110.8(d,J CF =23.7 Hz),99.0(d,J CF =25.8 Hz),69.4,68.6,66.5,66.4,61.5,61.2,54.9,54.6 ppm。質譜(ESI),m/z 383.8[(M+H)+；C21 H20 FN2 O4 計算值：383.3]。
2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸苄酯 (7)：向含於無水THF(200 mL)中之6 (10.1 g，26 mmol)之懸浮液，歷時約7 min添加含於THF(26.2 mL，52 mmol)中之2M LiBH4 [注意：放熱；溫度升高：21.5℃至28.2℃]。2.5 h後，將該淡黃色溶液冷卻至約11℃且歷時約4 min添加甲烷磺酸(4.66 g，48 mmol)[注意：放熱；溫度上升至14.2℃]。
16 h後，將該反應混合物在冰浴中冷卻並用水(50 mL)小心地驟冷[注意：添加水係放熱並釋放大量氣體]。添加水之後，用濃HCl(1.9 g)將pH調整為1。濃縮該反應混合物以移除THF，並用EtOAc(110 mL)萃取水溶液。將有機層分離並用水(2×50 mL)清洗[注意：最終pH約5]。在真空下濃縮該有機溶液並使用無水EtOAc共沸乾燥，以獲得10.2 g呈白色泡沫之7 [注意：藉由HPLC分析測得87.7 A%]。1 H NMR(300 MHz,d 6 -DMSO)，旋轉異構體之~1:1混合物：δ10.91(app. d,J =5.4 Hz,1H),7.69(dd,J =6.0,8.4 Hz,0.5H),7.48-7.30(m,4.5H),7.13-7.07(m,3H),6.85(app. t,J =8.4 Hz,0.5H),6.58(app.t,J =9.9 Hz,0.5H),5.19-5.10(m,3H),4.25(br s,1H),4.03-3.96(m,1H),3.55(dd,J =5.1,11.4 Hz,1H),3.29(d,J =11.4 Hz,1H),3.17-2.98(m,2H),1.79(m,2H) ppm.13 C NMR(300 MHz,d 6 -DMSO),旋轉異構體之混合物：δ159.5(d,J CF =232.1 Hz),159.4(d,J CF =232.3 Hz),154.9,137.7(d,J CF =36.6 Hz),136.7(d,J CF =12.6 Hz),136.6(d,J CF =12.9 Hz),129.1,129.1,128.7,128.6(d,J CF =26.3 Hz),128.2,125.0(d,J CF =21.4 Hz),124.5,124.3,120.1(d,J CF =28.3 Hz),120.0(d,J CF =28.6 Hz),112.4(d,J CF =14.6 Hz),107.4(d,J CF =24.3 Hz),107.3(d,J CF =24.3 Hz),69.9,69.2,67.1,66.3,58.7,58.1,56.1,55.6,38.3,37.6,31.2,30.1 ppm。質譜(ESI),m/z 368.6[(M)+；C21 H21 FN2 O3 計算值：368.4]。
4 -乙醯氧基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯啶-1-羧酸苄酯(8)： 在環境溫度下，向含於DCM(100 mL)中之含7 (4.7 g，12.8 mmol)及DMAP(81 mg，0.66 mmol)之溶液添加乙酸酐(2.6 g，25.5 mmol)。16 h後，用一MeOH(約3 mL)中止該反應混合物,且依序用10% Na2 CO3 水溶液(50 mL)、稀HCl(50 mL)、及10% Na2 CO3 水溶液(50 mL)清洗。真空下濃縮該有機溶液並通過短柱矽膠(約25 g)[洗脫液：DCM(200 mL)至0.5%(v/v)MeOH/DCM(80 mL)至2% MeOH/DCM(100 mL)至5% MeOH/DCM(100 mL)]過濾。合併含有產物之溶離份並濃縮，以獲得3.28 g(63%)呈白色泡沫形式之8 [注意：藉由HPLC分析測得94.3 A%]。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )，旋轉異構體之~1:1混合物：δ7.99(m,1H),7.75-6.61(m,9H),5.28(m,1H),5.20(m,2H),4.23(m,1H),3.82(dt,J =5.4,13.5 Hz,1H),3.60(app. t,J =13.2 Hz,1H),3.50(d,J =11.7 Hz,0.5H),3.31(d,J =12.9 Hz,0.5H),2.87(dt,J =5.1,13.5 Hz,1H),2.13(s,3H),2.01(m,2H) ppm；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 ),旋轉異構體之~1:1混合物：δ170.8,160.2(J CF =236.4 Hz),155.2,136.8,136.6,136.4,128.9,128.8,128.5(J CF =24.3 Hz),124.5(J CF =21.4 Hz),123.0,123.0,120.0(J CF =27.1 Hz),119.9(J CF =26.0 Hz),112.8(J CF =10.5 Hz),108.2(J CF =24.3 Hz),97.7(J CF =25.7 Hz),74.0,73.2,67.9,67.2,58.5,57.6,53.4,53.0,35.4,34.6,30.8,29.7,21.5 ppm。質譜(ESI),m /z 410.6[(M)+；C23 H23 FN2 O4 計算值：410.4]。
4-乙醯氧基-2-[3'-(4-乙醯氧基-1-苄氧羰基-吡咯啶-2-基甲基)-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基甲基]-吡咯啶-1-羧酸苄酯(9)： 將含於EtOAc(約5mL)中之含8 (2.9 g，7.1 mmol)之溶液在冰浴中冷卻並一次性添加預冷之TFA(20.3 mL)。在2至4℃下，攪拌所得之黃色溶液。4.75 h後，在攪拌下將冷卻之反應混合物轉移(經由套管)至預冷之EtOAc(30 mL),及25% K2 CO3 水溶液(80.7 g)之混合物中。分離水層並用EtOAc萃取(3×30 mL)，且用10% Na2 CO3 水溶液(30 g)清洗所合併之有機萃取物。真空下濃縮該有機溶液並使用無水EtOAc共沸乾燥，以獲得2.95 g呈黃色泡沫形式之吲哚基吲哚啉非對映體，其可直接用於下一反應中。質譜(ESI),m /z 821.3[(M)+；C46 H46 F2 N4 O8 計算值：820.9]。
向含於EtOAc(30 mL)中之含該吲哚基吲哚啉非對映體(2.95 g)之溶液一次性添加DDQ(885 mg，3.9 mmol)[注意：放熱；溫度升高：26℃至31.6℃]。3 h後，通過Celite過濾該深橘色/棕色反應混合物，隨後，用EtOAc(50 mL)沖洗。[注意：合併在0.5 mmol-規模下進行之第二反應以完成反應]。用10% Na2 CO3 水溶液清洗該濾液(2次：74 g，隨後58 g)。真空下濃縮該有機層，以獲得2.14 g呈淺棕色固體形式之9 。
用THF(100 mL)另外沖洗該Celite墊，將其在真空下濃縮，以獲得另外的1.12 g呈米色固體形式之9 。將合併之固體溶於乙酸異丙酯(iPrAc,50 mL)中。將該iPrAc溶液減少至約20 mL並將所得之懸浮液升溫至回流，冷卻至環境溫度，且隨後置於冰浴中。1 h後，藉由真空過濾收集固體，用iPrAc(10 mL)清洗，並在真空烘箱中乾燥，以獲得2.13 g(65%，2步)呈米色固體形式之9 [注意：藉由HPLC分析測得~100 A%]。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ11.29(br s,2H),7.57-7.36(m,14H),6.90(app. dt,J =2.1,9.3 Hz,2H),5.39-5.30(m,6H),4.28(t,J =9.0 Hz,2H),3.84-3.73(m,4H),3.66(d,J =13.2 Hz,2H),3.40(dd,J =12.0,14.4 Hz,2H),2.31(s,6H),2.17(m,2H),2.05(m,2H)ppm；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )：δ170.7,161.9,158.8,156.3,137.5,137.3,136.5,128.9,128.6,128.5,125.9,118.8,118.6,108.8,108.5,108.3,98.7,98.3,74.4,68.0,60.1,53.5,34.5,28.9,21.7 ppm。質譜(ESI),m/z 818.2[(M)+；C46 H44 F2 N4 O8 計算值：818.8]。
乙酸5-[3'-(4-乙醯氧基-吡咯啶-2-基甲基)-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基甲基]-吡咯啶-3-基酯(10)： 將含於1:1 EtOAc/MeOH(400 mL)中之含9 (35 g，42.7 mmol)之懸浮液分配至兩個500 mL Parr瓶(約200 mL/個)中，並加入10%鈀/碳(潮濕，5000 mg/個,Aldrich)。將該反應混合物加壓至50 PSI H2 並搖晃3 h。通過Celite墊過濾該反應混合物，並用EtOAc清洗該等固體。真空下濃縮該清澄濾液，以獲得24 g呈灰白色固體形式之10 ，其可直接用於下一反應中。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ13.10(br s,2H) 7.45(dd,J =5.2,8.9 Hz,2H),7.03(dd,J =2.3,9.8 Hz,2H),6.85(m,2H),5.35(m,2H),3.71(m,2H),3.18-3.35(m,4H),2.90-3.14(m,4H),2.56(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.04(s,6H),1.80-1.92(m,2H) ppm；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )：δ171.3,161.7,158.6,136.1,135.9,130.5,130.4,125.4,119.1,118.9,109.6,108.0,107.6,97.6,97.5,75.1,57.7,51.6,38.7,32.8,21.6 ppm。質譜(ESI),m/z 550.9[(M)+；C30 H32 F2 N4 O4 計算值：550.6]。
乙酸5-{3'-[4-乙醯氧基-1-(2-第三丁氧羰基胺基-丁醯基)-吡咯啶-2-基甲基]-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基甲基}-1-(2-第三丁氧羰基胺基-丁醯基)-吡咯啶-3-基酯(11)： 在0℃下，向含於無水NMP(150 mL)中之含Boc-Abu-OH(20.4 g，100 mmol)及HATU(42.0 g，110 mmol)之溶液添加NMM(16 mL，150 mmol)，接著添加含於NMP(100 mL)中之10 (24 g，42 mmol)之溶液。將該反應混合物緩慢升溫至環境溫度。16h後，用MTBE(1000 mL)稀釋該反應混合物，並用水(500 mL)清洗該非均勻混合物。分離該等層且該有機相形成非均勻懸浮液。添加MTBE(1000 mL)及EtOAc(500 mL)，依序用1 N HCl(2×100 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(2×100 mL)、鹽水清洗該現均勻之溶液，在無水Na2 SO4 上乾燥、經過濾、並濃縮。將該殘留物溶於1:1 DCM/MeOH(600 mL)中，並通過在50℃下蒸餾來移除DCM(約200 mL)[注意：觀測到少量的白色沉澱]。添加MeOH(200 mL)並在50℃下，移除額外的溶劑(約200 mL)。在-5℃下，將該非均勻混合物冷卻。16 h後，藉由真空過濾收集該固體並用冷MeOH清洗。高度真空下乾燥該固體，以獲得32 g呈灰白色固體之11 。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )，旋轉異構體之混合物：δ11.22(br s,2H),7.40(dd,J =5.1,8.7 Hz,2H),7.31(d,J =9.3 Hz,2H),6.76(dd,J =8.40,8.40,2H)6.26(br s,2H),5.44(m,2H),4.39(dd,J =7.5,16.5 Hz,2H),4.24(m,2H),4.15(dd,J =5.1,12.9 Hz,2H),3.79(d,J =12.9 Hz,2H),3.10-3.30(m,4H),2.32(d,J =14.7 Hz,2H),2.24(s,6H),1.90(m,2H),1.74(m,2H),1.56(s,18H),0.99(t,J =7.5 Hz,6H) ppm；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )：δ172.2,170.4,161.4,158.3,155.8,137.0,136.9,128.6,125.5,118.9,118.7,108.6,108.4,108.1,98.3,98.0,80.8,74.7,60.4,53.8,53.5,34.1,28.7,28.6,26.2,21.5,10.5 ppm。質譜(ESI),m/z 920.5[(M)+；C48 H62 F2 N6 O10 計算值：921.0]。
乙酸5-{3'-[4-乙醯氧基-1-(2-胺基-丁醯基)-吡咯啶-2-基甲基]-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基甲基}-1-(2-胺基-丁醯基)-吡咯啶-3-基酯(12) ：將含於DCM(200 mL)中之11 (27.5 g，30 mmol)之溶液冷卻至0℃。添加TFA(50 mL)並藉由LC/MS分析監測該反應，直至11 完全轉化為12 (約3 h)。真空下移除該溶劑並將深綠色殘留物溶於EtOAc(約1 L)中。將該EtOAc溶液小心倒入飽和的NaHCO3 水溶液/冰/水混合物中，以中和殘留之TFA。分離有機相並用飽和NaHCO3 水溶液清洗兩次，隨後用鹽水清洗一次。用EtOAc(2×100 mL)反萃取合併之水性洗液並在無水Na2 SO4 上乾燥合併的有機萃取物、過濾、並濃縮，以獲得22 g呈灰白色固體之粗製12 。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 +d 4 -MeOH)，旋轉異構體之混合物：δ11.62(br s,2H),7.48-7.62(m,4H),6.89(ddd,J =2.4,9.3,9.3 Hz,2H),5.48(dd,J =4.5,4.8 Hz,2H),4.52(dd,J =9.3,9.3 Hz,2H),4.06(dd,J =4.8,12.3 Hz,2H),3.78(d,J =12.3 Hz,2H),3.54-3.70(m,4H),3.30-3.40(m,2H),2.33(s,6H),2.02-2.16(m,2H),1.70-1.96(m,4H),1.09(t,J =7.2 Hz,6H)ppm；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 +d 4 -MeOH)：δ173.5,170.9,161.8,158.6,137.2,137.1,128.2,128.1,125.6,118.7,118.6,108.6,108.3,108.0,98.6,98.1,74.6,60.1,53.5,33.5,28.0,21.4,9.7 ppm。質譜(ESI),m/z 721.4[(M)+；C38 H46 F2 N6 O6 計算值：720.8]。
乙酸5-(3'-{4-乙醯氧基-1-[2-(2-甲基-(第三丁氧羰基)-胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-2-基甲基}-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基甲基)-1-[2-(2-甲基-(第三丁氧羰基)-胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-3-基酯(13)： 在0℃下，向含於無水NMP(150 mL)中之Boc-N(Me)Ala-OH(14.6 g，72 mmol)及HATU(30.4 g，80 mmol)之溶液添加NMM(12 mL，105 mmol)，接著添加含於NMP(200 mL)中之12 (30 mmol)。使所得混合物升溫至環境溫度。16 h後，用乙醚(1 L)稀釋該反應混合物，並依序用水(1 L)、1N HCl(2×100 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(2×100 mL)、鹽水清洗，在無水Na2 SO4 上乾燥、經過濾、濃縮，以獲得33.5 g粗製13 。
將該粗製13 溶於EtOH(50 mL)中，且隨後在50℃下，用力攪拌將其緩慢添加至水(1000 mL)中，其產生白色固體沉澱。將該非均勻混合物冷卻至-5℃。16 h後，藉由真空過濾收集固體並用水清洗。在50℃之高度真空下乾燥該濕固體，以獲得29.9 g呈灰白色固體之13 。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ11.57(br s,2H),7.40-7.60(m,4H),6.89(m,2H),5.50(m,2H),4.75(m,2H),4.67(q,J =6.9 Hz,2H),4.50(t,J =9.6 Hz,2H),4.20(dd,J =3.9,12.3 Hz,2H),3.85(d,J =12.3 Hz,2H),3.57(br d,J =13.5 Hz,2H),3.34(dd,J =12.0,13.8 Hz,2H),2.89(s,6H),2.34(s,6H),2.10(m,2H),1.95(dt,J =6.0,13.8 Hz,2H),1.79(dt,J =7.2,14.1 Hz,2H),1.52(s,18H),1.39(d,J =7.2 Hz,6H),1.03(t,J =7.2 Hz,6H) ppm；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )：δ174.0,172.1,171.9,170.5,161.8,158.7,137.5,137.3,128.4,125.8,118.7,118.6,108.8,108.4,108.1,98.8,98.5,81.0,74.6,60.1,54.0,52.0,33.7,30.5,28.6,28.1,25.9,21.6,14.0,9.9 ppm。質譜(ESI),m/z 1091.7[(M)+；C56 H76 F2 N8 O10 計算值：1091.2]。
乙酸5-(3'-{4-乙醯氧基-1-[2-(2-甲胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-2-基甲基}-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基甲基)-1-[2-(2-甲胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-3-基酯(14)： 將含於DCM(150 mL)中之13 (28.5 g，26 mmol)之溶液冷卻至0℃。添加TFA(50 mL)。30 min後，將該反應混合物升溫至環境溫度，並監測直至LC/MS分析顯示13 完全轉化為14 (約4 h)。真空下移除該溶劑並將深綠色殘留物溶於EtOAc(500 mL)中，並將其小心地倒入NaHCO3 水溶液/冰混合物中。分離水相並用EtOAc(2×250 mL)反萃取。依序用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水清洗該合併之有機萃取物數次，在無水Na2 SO4 上乾燥、經過濾、及濃縮，以獲得24 g呈淺黃色固體形式之14 。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ11.66(br s,2H),8.16(d,J =8.4 Hz,2H),7.52(dd,J =2.1,9.6 Hz,2H),7.43(dd,J =5.4,8.4 Hz,2H),6.83(ddd,J =2.1,9.0,9.0 Hz,2H),5.41(dd,J =4.2,4.5 Hz,2H),4.64(dd,J =7.8,14.1 Hz,2H),4.36(br d,J =9.3,9.6 Hz,2H),4.13(dd,J =4.8,12.6 Hz,2H),3.81(d,J =12.0 Hz,2H),3.44(d,J =13.2 Hz,2H),3.0-3.18(m,4H),2.50(s,6H),2.30(s,6H),2.15(d,J =14.4 Hz,2H),1.90-2.08(m,2H),1.76-1.90(m,2H),1.33(d,J =7.2 Hz,6H),1.08(t,J =7.2 Hz,6H) ppm；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )：δ175.3,172.6,170.4,161.8,137.5,137.3,128.4,128.3,125.9,118.6,118.5,108.5,108.1,107.8,98.7,98.3,74.5,60.9,59.9,53.9,51.3,35.8,33.6,27.6,26.2,21.5,20.2,10.1 ppm。質譜(ESI),m/z 891.6[(M)+；C46 H60 F2 N8 O8 計算值：891.0]。
N-{1S-[2R-(6,6'-二氟-3'-{4S-羥基-1-[2S-(2S-甲胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-2R-基甲基}-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基甲基)-4S-羥基-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-2S-甲胺基-丙醯胺(15)： 在0℃下，向含於MeOH(200 mL)中之14 (24 g)之溶液添加1 M NaOH(80 mL)。使該反應混合物脫氣，並保持在用鋁箔包圍之氮氣氛下。將冰浴移除。60 min後，真空下移除MeOH並用水(200 mL)稀釋該殘留物，且用EtOAc(500 mL)萃取。分離水相，並用EtOAc(2×150 mL)反萃取。用鹽水清洗合併之有機萃取物，並在無水Na2 SO4 上乾燥、經過濾、並濃縮，以獲得22.5 g呈淺棕色/黃色固體之粗製15 。將該粗製15 (22.5 g)溶於MeOH(50 mL)及EtOAc(200 mL)中。藉由在減壓及60℃下，使用旋轉蒸發儀蒸餾來減少(50%)體積。添加MTBE(300 mL)，並將該混濁溶液升溫至60℃。30 min後，將該溶液冷卻至環境溫度，且隨後保持在-5℃。
16 h後，藉由真空過濾收集固體，並用冷25% EtOAc/MTBE清洗且在環境溫度之高度真空下乾燥，以獲得16.6 g呈灰白色固體形式之15 。經由溶劑移除及真空乾燥，自該濾液回收另外5.5 g15 。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ11.74(s,2H),8.27(d,J =8.7 Hz,2H),7.71(dd,J =5.4,8.4 Hz,2H),7.55(dd,J =2.4,9.6 Hz,2H),6.88(ddd,J =2.4,9.3,9.3 Hz,2H),4.62-4.78(m,4H),4.43(dd,J =9.3,9.9 Hz,2H),4.03(dd,J =4.8,11.4 Hz,2H),3.80(d,J =11.4 Hz,2H),3.66(dd,J =2.7,14.4 Hz,2H),3.53(dd,J =11.4,14.4 Hz,2H),3.11(q,J =6.9 Hz,2H),2.56(s,6H),2.45(m,2H),2.19(d,J =14.4 Hz,2H),1.76-2.10(m,6H),1.59(br s,2H),1.39(d,J =6.9 Hz,6H),1.22-1.38(m,2H),1.07(t,J =7.2 Hz,6H) ppm；13 C NMR(75 MHz,d 6 -DMSO)：δ175.2,172.8,161.6,158.5,137.3,137.2,128.4,128.3,126.4,120.8,120.6,109.4,108.7,108.4,98.4,98.0,70.8,60.2,59.9,56.6,51.8,36.4,35.3,28.3,25.6,20.0,10.6 ppm。質譜(ESI),m/z 807.5[(M)+；C42 H56 F2 N8 O6 計算值：806.9]。
N-第三丁氧羰基- N -(d 3 -甲基)丙胺酸(17)： 在0℃下，向含於無水THF(50 mL)中之Boc-Ala-OH(16 ,3.5 g，18.5 mmol)之溶液添加NaH(2.1 g，60%含於礦物油中，51.0 mmol)。45 min後，將該反應混合物升溫至環境溫度且隨後升溫至45℃持續另外20 min。將該反應混合物冷卻至0℃並添加d 3 -碘甲烷(10.0 g，69.0 mmol)。在環境溫度下，攪拌所得混合物。16 h後，用水中止該反應混合物，並用EtOAc萃取。棄掉有機相，並用1N HCl將水溶液酸化至pH 3並用EtOAc萃取。用鹽水清洗有機相，在無水Na2 SO4 上乾燥、過濾、及濃縮。藉由反相HPLC(Dynamax 2" C18管柱；含0.1% HOAc之10至100% ACN/水，歷時30 min；40 mL/min)純化該殘留物，冷凍乾燥後，以獲得呈白色固體之17 (3.6 g，94%)。1 H NMR(300 MHz,d 4 -MeOH)，旋轉異構體之混合物：δ4.80(br s,1H),4.67(q,J =6.9 Hz,0.5H),4.38(q,J =6.9 Hz,0.5H),1.36-1.52(m,12H) ppm；質譜(ESI),m/z 207.0[(M+H)+；C9 H15 D3 NO4 計算值：207.2]。
乙酸5-(3'-{4-乙醯氧基-1-[2-(2- d 3 -甲基-(第三丁氧羰基)-胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-2-基甲基}-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基甲基)-1-[2-(2- d 3 -甲基-(第三丁氧羰基)-胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-3-基酯(18)： 在0℃下，向含於無水NMP(20 mL)中之Boc-N(d 3 -Me)Ala-OH(17 ，1.00 g，4.83 mmol)及HATU(2.00 g，5.30 mmol)之溶液添加NMM(0.8 mL，7.20 mmol)，接著添加含於NMP(20 mL)中之12 (粗製，1.73 g，2.40 mmol)。使所得之混合物升溫至環境溫度。16 h後，用乙醚(200 mL)稀釋該反應混合物並依序用水(200 mL)、1N HCl(2×100 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(2×100 mL)、鹽水清洗，在無水Na2 SO4 上乾燥、經過濾、濃縮。藉由反相HPLC(Dynamax 2" C18管柱；含0.1% HOAc之10至100% ACN/水，歷時30 min；40 mL/min)純化該殘留物。合併含產物之溶離份，冷凍、凍乾，以獲得1.1 g呈灰白色固體形式之18 (42%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )，旋轉異構體之混合物：δ11.56(br s,2H),7.56(dd,J =5.4,8.7 Hz,2H),7.52(m,2H),7.10(br s,2H),6.89(ddd,J =2.1,9.0,9.0 Hz,2H),5.47(t,J =4.8 Hz,2H),4.75(br s,2H),4.67(q,J =6.9 Hz,2H),4.50(t,J =9.3 Hz,2H),4.18(dd,J =4.2,11.7 Hz,2H),3.85(d,J =12.6 Hz,2H),3.57(dd,J =2.1,14.4 Hz,2H),3.34(dd,J =12.0,14.4 Hz,2H),2.34(s,6H),2.29(br s,2H),2.10(m,2H),1.97(m,2H),1.79(m,2H),1.51(s,18H),1.39(d,J =6.9 Hz,6H),1.03(t,J =7.5 Hz,6H) ppm。質譜(ESI),m/z 1097.7[(M)+；C56 H70 D6 F2 N8 O12 計算值：1097.3]。
乙酸5-(3'-{4-乙醯氧基-1-[2-(2- d -甲胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-2-基甲基}-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基甲基)-1-[2-(2- d 3 -甲胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-3-基酯(19)： 將含於DCM(15 mL)中之18 (1.10 g，1.00 mmol)之溶液冷卻至0℃。添加TFA(5 mL)。30 min後，將該反應混合物升溫至環境溫度，並監測直至LC/MS分析顯示18 完全轉化為19 (約4 h)。真空下移除該溶劑並將該深綠色殘留物溶於EtOAc(100 mL)中，並將其小心地倒入NaHCO3 水溶液/冰混合物中。分離水相並用EtOAc(2×50 mL)反萃取。依序用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水清洗該合併之有機萃取物數次，在無水Na2 SO4 上乾燥、過濾、及濃縮，以獲得粗製19 ，其無需進一步純化使用。質譜(ESI),m/z 897.5[(M)+；C46 H54 D6 F2 N8 O8 計算值：897.0]。
N-{1S-[2R-(6,6'-二氟-3'-{4S-羥基-1-[2S-(2S- d 3 -甲胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-2R-基甲基}-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基甲基)-4S-羥基-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-2S- d 3 -甲胺基-丙醯胺(20)： 在環境溫度下，向含於MeOH(20 mL)中之粗製19 (約1.00 mmol)之溶液添加1 M NaOH(2 mL)。35 min後，真空下移除該MeOH，並用水(50 mL)稀釋該殘留物，並用EtOAc(2×50 mL)萃取。用鹽水清洗該合併之有機萃取物並在無水Na2 SO4 上乾燥、經過濾、並濃縮。藉由反相HPLC(Dynamax 2" C18管柱；含0.1% HOAc之10至100% ACN/水，歷時30 min；40 mL/min)純化該殘留物。合併含產物之溶離份、冷凍、並凍乾，以獲得0.6 g呈絮狀白色固體之20 (75%)。1 H NMR(300 MHz,CD3 CN)，旋轉異構體之混合物：δ11.86(s,2H),7.91(d,J =7.8 Hz,2H),7.71(dd,J =5.4,8.7 Hz,2H),7.45(dd,J =2.4,9.9 Hz,2H),6.83(m,2H),4.56(m,2H),4.47(m,2H),4.20(m,2H),3.84(dd,J =4.2,11.1 Hz,2H),3.66(d,J =11.1 Hz,2H),3.45(m,4H),2.93(q,J =6.9 Hz,2H),1.60-1.89(m,8H),1.19(d,J =6.9 Hz,6H),0.94(t,J =7.2 Hz,6H) ppm；13 C NMR(75 MHz,CD3 CN+d 4 -MeOH),旋轉異構體之混合物：δ175.2,173.0,162.4,159.3,137.8,137.6,128.8,128.7,126.8,110.8,120.7,109.5,108.7,108.4,98.5,98.1,71.6,60.5,60.1,56.8,52.6,36.6,28.6,26.0,22.7,19.0,10.1 ppm。質譜(ESI),m/z 813.4[(M)+；C42 H50 D6 F2 N8 O6 計算值：813.0]。
2-(6-氟-1H-吲哚-3-基- d 2 -甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸苄酯(21)： 將含於無水THF(50 mL)中之6 (3.0 g，7.85 mmol)之懸浮液冷卻至0℃。一次性添加d 4 -NaBH4 (0.66 g，15.7 mmol)，接著添加BF3 ‧醚合物(1.1 mL，8.60 mmol)。約10 min後，移除冰浴並將該反應混合物升溫至回流。
3 h後，在冰浴中將該反應混合物冷卻並用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)小心地中止。用EtOAc稀釋該雙相混合物並將有機層分離，並依序用水(2×50 mL)及鹽水清洗。在無水Na2 SO4 上乾燥該EtOAc層、過濾、及濃縮，以獲得3.2 g粗製21 (>定量值)，其無需進一步純化使用。質譜(ESI),m/z 371.2[(M+H)+；C21 H20 D2 FN2 O3 計算值：371.4]。
4-乙醯氧基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基- d 2 - 甲基)-吡咯啶-1-羧酸苄酯(22)： 在環境溫度下，向含於DCM(30 mL)中之粗製21 (約7.85 mmol)、Et3 N(1.2 g，12.0 mmol)、及DMAP(50 mg，觸媒量)之溶液添加乙酸酐(0.74 mL，7.85 mmol)。3 h後，用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)中止該反應混合物，隨後用DCM稀釋。分離該DCM層，並依序用稀HCl(50 mL)、水(50 mL)、及鹽水(50 mL)清洗。在無水Na2 SO4 上乾燥該有機溶液、經過濾、並濃縮。藉由急驟矽膠層析法[30至40% EtOAc於己烷中]純化該粗產物，以獲得2.0 g(62%，2步)呈白色泡沫之22 。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )，旋轉異構體之~1:1混合物：δ8.41(br s,1H),7.80-6.50(m,9H),5.25(m,1H),5.21(m,2H),4.27(m,1H),3.82(dt,J =5.1,13.2 Hz,1H),3.61(dd,J =11.4,11.7 Hz,1H),2.13(s,3H),2.00(m,2H) ppm；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )，旋轉異構體之~1:1混合物：δ170.8,160.2(J CF =236.2 Hz),155.2,136.9,136.6,136.5,129.0,128.9,128.6(J CF =24.4 Hz),124.5(J CF =22.1 Hz),123.1,120.1(J CF =27.2 Hz),119.9(J CF =27.2 Hz),112.8,108.2(J CF =23.5 Hz),97.7(J CF =25.7 Hz),74.1,73.3,68.0,67.2,58.5,57.6,53.4,53.1,35.4,34.6,21.5 ppm。質譜(ESI),m/z 413.1[(M)+；C23 H21 D2 FN2 O4 計算值：412.4]。
4-乙醯氧基-2-[3'-(4-乙醯氧基-1-苄氧羰基-吡咯啶-2-基- d 2 -甲基)-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基- d 2 -甲基]-吡咯啶-1-羧酸苄酯(23)： 將吲哚22 (2.0 g，4.80 mmol)溶於預冷(-5℃)之TFA(10 mL)中。使所得黃色溶液歷時2 h緩慢升溫至環境溫度。真空下濃縮該反應混合物，以移除該TFA且吲哚基吲哚啉非對映體之粗製混合物係直接用於下一反應中。質譜(ESI),m/z 825.4[(M)+；C46 H42 D4 F2 N4 O8 計算值：824.9]。
向含於EtOAc(100 mL)中之吲哚基吲哚啉非對映體之溶液一次性添加DDQ(0.58 g，2.5 mmol)。15 min後，用飽和NaHCO3 水溶液中止該深橘色/棕色反應混合物。分離該等層並依序用飽和NaHCO3 水溶液(3×50 mL)及鹽水清洗該有機相，在無水Na2 SO4 上乾燥、過濾、並濃縮。將該粗產物溶於DCM(10 mL)中，且隨後用MeOH(50 mL)稀釋該溶液。真空下緩慢移除該DCM，獲得藉由真空過濾收集之沉澱物，用冷MeOH清洗，並乾燥，以獲得1.7 g23 (86%，2步)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ11.30(br s,2H),7.60-7.30(m,14H),6.90(app. dt,J =2.4,9.3 Hz,2H),5.40(m,2H),5.36(d,J =3.6 Hz,4H),4.28(d,J =8.1 Hz,2H),3.79(m,4H),2.31(s,6H),2.06(m,4H) ppm：質譜(ESI),m/z 823.3[(M)+；C46 H40 D4 F2 N4 O8 計算值：822.9]。
乙酸5-[3'-(4-乙醯氧基-吡咯啶-2-基- d 2 -甲基)-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基- d 2 -甲基]-吡咯啶-3-基酯(24)： 將含於1:1 EtOAc/MeOH(40 mL)中之23 (0.40 g，0.48 mmol)之懸浮液置於500 mL Parr瓶內，並加入10%鈀/碳(潮濕，約200 mg)。將該反應混合物增壓至50 PSI H2 並搖晃3 h。通過Celite墊過濾該反應混合物，並用EtOAc清洗該等固體。真空下濃縮該清澄濾液，以獲得呈灰白色固體之粗製24 ，其直接用於下一反應中。質譜(ESI),m/z 555.2[(M)+；C30 H28 D4 F2 N4 O4 計算值：554.6]。
乙酸5-{3'-[4-乙醯氧基-1-(2-第三丁氧羰基胺基-丁醯基)-吡咯啶-2-基- d 2 -甲基]-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基- d 2 -甲基}-1-(2-第三丁氧羰基胺基-丁醯基)-吡咯啶-3-基酯(25)： 在0℃下，向含於無水NMP(10 mL)中之Boc-Abu-OH(224 mg，1.1 mmol)及HATU(442 mg，1.2 mmol)之溶液添加NMM(0.2 mL，1.7 mmol)，接著添加含於NMP(10 mL)中之24 (0.48 mmol)之溶液。將該反應混合物緩慢升溫至環境溫度。16 h後，用乙醚(100 mL)稀釋該反應混合物並依序用水(5×50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)、及鹽水清洗該混合物，在無水Na2 SO4 上乾燥、經過濾、及濃縮。藉由反相HPLC(Dynamax 2" C18管柱；10至100%含0.1% HOAc之ACN/水，歷時30 min；40 mL/min)純化該粗產物。合併含產物之溶離份、經濃縮、及凍乾，以獲得310 mg呈絮狀白色固體之25 (70%，2步)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )，旋轉異構體之混合物：δ11.17(br s,2H),7.39(dd,J =5.4,8.4 Hz,2H),7.29(d,J =9.3 Hz,2H),6.75(dd,J =8.40,8.40,2H),6.40(br s,2H),5.44(m,2H),4.40(dd,J =7.8,16.5 Hz,2H),4.22(d,J =7.8 Hz,2H),4.15(dd,J =5.1,12.9 Hz,2H),3.80(d,J =12.9 Hz,2H),2.23(s,6H),1.90(m,2H),1.74(m,2H),1.57(s,18H),0.99(t,J =7.2 Hz,6H) ppm；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )，旋轉異構體之混合物：δ172.1,170.4,161.4,158.2,155.8,137.0,136.9,128.6,125.5,118.9,118.8,108.6,108.4,108.1,98.3,98.0,80.8,74.7,60.3,53.8,53.6,34.1,28.7,28.6(br),26.2,21.5,10.5 ppm。質譜(ESI),m/z 925.4[(M)+；C48 H58 D4 F2 N6 O10 計算值：925.0]。
乙酸5-{3'-[4-乙醯氧基-1-(2-胺基-丁醯基)-吡咯啶-2-基- d 2 -甲基]-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基- d 2 -甲基}-1-(2-胺基-丁醯基)-吡咯啶-3-基酯(26)： 將含於DCM(20 mL)中之25 (310 mg，0.34 mmol)之溶液冷卻至0℃。添加TFA(5 mL)並藉由LC/MS分析監測該反應，直至25 完全轉化為26 (約3 h)。真空下移除該溶劑並將該深綠色殘留物溶於EtOAc(50 mL)中。將該EtOAc溶液小心地倒入飽和NaHCO3 水溶液/冰/水混合物中，以中和該殘留TFA。分離有機相，並用飽和NaHCO3 水溶液清洗兩次，隨後用鹽水清洗一次。用EtOAc(2×20 mL)反萃取該合併之水洗液並在無水Na2 SO4 上乾燥該合併之有機萃取物、經過濾、及濃縮，以獲得呈灰白色固體之粗製26 (250 mg)。質譜(ESI),m/z 725.3[(M)+；C38 H42 D4 F2 N6 O6 計算值：724.8]。
乙酸5-(3'-{4-乙醯氧基-1-[2-(2-甲基-(第三丁氧羰基)-胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-2-基- d 2 -甲基}-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基- d 2 -甲基)-1-[2-(2-甲基-(第三丁氧羰基)-胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-3-基酯(27)： 在0℃下，向含於無水NMP(5 mL)中之Boc-N(Me)Ala-OH(83 mg，0.41 mmol)及HATU(172 mg，0.45 mmol)之溶液中添加NMM(0.1 mL，0.85 mmol)，接著添加含於NMP(5 mL)中之粗製26 (123 mg，0.17 mmol)。使所得混合物升溫至環境溫度。16 h後，用乙醚(100 mL)稀釋該反應混合物並依序用水(50 mL)、1N HCl(2×50 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(2×50 mL)、鹽水清洗，在無水Na2 SO4 上乾燥、經過濾、濃縮。藉由反相HPLC(Dynamax 2" C18管柱；含0.1% HOAc之10至100% ACN/水，歷時30 min；40 mL/min)純化該粗產物。合併含產物之溶離份，經濃縮、及凍乾，以獲得170 mg呈絮狀灰白色固體形式之27 (91%，2步)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )，旋轉異構體之混合物：δ11.51(br s,2H),7.40-7.60(m,4H),6.86(m,2H),5.46(m,2H),4.74(br s,2H),4.65(q,J =6.9 Hz,2H),4.45(d,J =8.7 Hz,2H),4.17(dd,J =4.8,12.3 Hz,2H),3.82(d,J =12.3 Hz,2H),2.87(s,6H),2.28(s,6H),2.05(m,2H),1.92(m,2H),1.78(m,2H),1.48(s,18H),1.37(d,J =7.2 Hz,6H),1.01(t,J =7.2 Hz,6H) ppm；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )，旋轉異構體之混合物：δ173.3,170.2,170.1,170.5,168.6,159.9,135.5,135.4,126.5,126.4,123.8,116.8,116.7,106.8,106.4,106.1,96.8,96.5,79.1,72.6,57.9,52.1,50.1,31.7,28.5,26.6,25.5(br),23.9,19.6,19.0,12.1,8.0 ppm。質譜(ESI),m/z 1095.5[(M)+；C56 H72 D4 F2 N8 O12 計算值：1095.3]。
乙酸5-(3'-{4-乙醯氧基-1-[2-(2-甲胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-2-基- d 2 -甲基}-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基- d 2 -甲基)-1-[2-(2-甲胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯 啶-3-基酯(28)： 將含於DCM(15 mL)中之27 (170 mg，0.15 mmol)之溶液冷卻至0℃。添加TFA(5 mL)。30 min後，將該反應混合物升溫至環境溫度並監測直至LC/MS分析顯示27 完全轉化為28 (約4 h)。真空下移除該溶劑，並將該深綠色殘留物溶於EtOAc(100 mL)中，並將其小心地倒入NaHCO3 水溶液/冰混合物中。分離水相，並用EtOAc(2×20 mL)反萃取。依序用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水清洗該合併之有機萃取物數次，在無水Na2 SO4 上乾燥，經過濾並濃縮，以獲得呈淺黃色固體之粗製28 。質譜(ESI),m/z 895.3[(M)+；C46 H56 D4 F2 N8 O8 計算值：895.0]。
N-{1 S - [2 R -(6,6'-二氟-3'-{4 S -羥基-1-[2 S - ( 2 S -甲胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-2 R -基- d 2 -甲基}-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基- d 2 -甲基)-4 S -羥基-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-2 S -甲胺基-丙醯胺(29)： 在0℃下，向含於MeOH(20 mL)中之粗製28 (0.15 mmol)之溶液中添加1 M NaOH(5 mL)。使該反應混合物脫去，並保持在用鋁箔包圍之氮氣氛下。移走冰浴。60 min後，真空下移除該MeOH，並用水(20 mL)稀釋該殘留物，且用EtOAc(50 mL)萃取。分離水相，並用EtOAc(2×50 mL)反萃取。用鹽水清洗該合併之有機萃取物，並在無水Na2 SO4 上乾燥，經過濾、及濃縮。藉由反相HPLC(Dynamax 2" C18管柱；含0.1% HOAc之10至100% ACN/水，歷時30 min；40 mL/min)純化該粗產物。合併含產物之溶離份，經濃縮、及凍乾，以獲得110 mg呈絮狀白色固體之29 (90%，2步)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 +d 4 -MeOH)，旋轉異構體之混合物：δ11.58(s,2H),7.80(dd,J =5.4,8.7 Hz,2H),7.45(dd,J =2.4,9.9 Hz,2H),6.87(ddd,J =2.4,9.2,9.2 Hz,2H),4.66(dd,J =5.7,7.8 Hz,2H),4.60(br s,2H),4.47(d,J =7.2 Hz,2H),4.00(dd,J =4.8,11.4 Hz,2H),3.76(d,J =11.4 Hz,2H),3.43(q,J =6.9 Hz,2H),2.55(s,6H),2.19(d,J =14.4 Hz,2H),1.78-2.02(m,8H),1.46(d,J =7.2 Hz,6H),1.09(t,J =7.2 Hz,6H) ppm；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 +d 4 -MeOH)，旋轉異構體之混合物：δ173.6,171.8,161.7,158.6,137.1,136.9,128.1,128.0,125.9,119.8,119.7,108.3,108.2,107.8,97.8,97.5,70.9,69.4,59.0,56.1,52.0,36.3,35.7,25.5,18.5,9.8 ppm。質譜(ESI),m/z 811.4[(M)+；C42 H52 D4 F2 N8 O6 計算值：810.9]。
流程圖XXVIII
乙酸5-(3'-{4-乙醯氧基-1-[2-(2- d 3 -甲基-(第三丁氧羰基)-胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-2-基- d 2 -甲基}-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基- d 2 -甲基)-1-[2-(2- d 3 -甲基-(第三丁氧羰基)-胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-3-基酯(30)： 在0℃下，向含於無水NMP(5 mL)中之Boc-N(d 3 -Me)Ala-OH(17 ，83 mg，0.41 mmol)及HATU(172 mg，0.45 mmol)之溶液中添加NMM(0.1 mL，0.85 mmol)，接著添加含於NMP(5 mL)中之粗製26 (123 mg，0.17 mmol)。使所得混合物升溫至環境溫度。16 h後，用乙醚(100 mL)稀釋該反應混合物，並依序用水(50 mL)、1N HCl(2×50 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(2×50 mL)、鹽水清洗，在無水Na2 SO4 上乾燥、經過濾、及濃縮。藉由反相HPLC(Dynamax 2" C18管柱；含0.1% HOAc之10至100% ACN/水，歷時30 min；40 mL/min)純化該粗產物。合併含產物之溶離份、經濃縮、凍乾，以獲得160 mg呈絮狀白色固體形式之30 (85%，2步)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )，旋轉異構體之混合物：δ11.51(br s,2H),7.40-7.60(m,4H),6.87(ddd,J =2.1,9.0,9.0 Hz,2H),5.47(t,J =4.8 Hz,2H),4.74(br s,2H),4.65(q,J =7.2 Hz,2H),4.46(d,J =8.1 Hz,2H),4.18(dd,J =3.9,11.7 Hz,2H),3.83(d,J =12.3 Hz,2H),2.30(s,6H),2.24(m,2H),2.05(m,2H),1.93(m,2H),1.79(m,2H),1.49(s,18H),1.38(d,J =6.9 Hz,6H),1.02(t,J =7.2 Hz,6H) ppm；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )，旋轉異構體之混合物：δ175.6,172.2,172.1,170.6,161.8,158.7,137.5,137.3,128.5,128.4,125.8,118.7,118.6,108.7,108.4,108.0,98.8,98.4,81.1,74.6,66.1,59.9,54.0,52.1,33.7,28.6,27.5(br),25.8,21.6,20.9,14.0,9.9 ppm；質譜(ESI),m/z 1101.5[(M)+；C56 H66 D10 F2 N8 O12 計算值：1101.3]。
乙酸5-(3'-{4-乙醯氧基-1-[2-(2- d 3 -甲胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-2-基- d 2 -甲基}-6,6'-二氟-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基- d 2 -甲基)-1-[2-(2- d 3 -甲胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-3-基酯(31)： 將含於DCM(15 mL)中之30 (160 mg，0.14 mmol)之溶液冷卻至0℃。添加TFA(5 mL)。30 min後，將該反應混合物升溫至環境溫度，並監測直至LC/MS分析顯示30 完全轉化為31 (約4 h)。真空下移除該溶劑並將該深綠色殘留物溶於EtOAc(100 mL)中，並將其小心地倒入NaHCO3 水溶液/冰混合物中。分離水相並用EtOAc(2×20 mL)反萃取。依序用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水清洗該合併之有機萃取物數次，在無水Na2 SO4 上乾燥、經過濾、及濃縮，以獲得呈淺黃色固體形式之粗製31 。質譜(ESI),m/z 901.5[(M)+；C46 H50 D10 F2 N8 O8 計算值：901.1]。
N-{1 S -[2 R -(6,6'-二氟-3'-{4 S -羥基-1-[2 S -(2 S -甲胺基-丙醯胺基)-丁醯基]-吡咯啶-2 R -基- d 2 -甲基}-1H,1'H-[2,2']聯吲哚基-3-基- d 2 -甲基)-4 S -羥基-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-2 S -甲胺基-丙醯胺(32)： 在0℃下，向含於MeOH(20 mL)中之粗製31 (0.14 mmol)之溶液中添加1 M NaOH(5 mL)。將該反應混合物脫氣並保持在用鋁箔包圍之氮氣氛下。移除冰浴。60 min後，真空下移除該MeOH，並用水(20 mL)稀釋該殘留物並用EtOAc(50 mL)稀釋。分離水相並用EtOAc(2×50 mL)反萃取。用鹽水清洗合併之有機萃取物，並在無水Na2 SO4 上乾燥、經過濾、及濃縮。藉由反相HPLC(Dynamax 2" C18管柱；含0.1% HOAc之10至100% ACN/水，歷時30 min；40 mL/min)純化該粗產物。合併含產物之溶離份、經濃縮、及凍乾，以獲得100 mg呈絮狀白色固體形式之32 (87%，2步)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 +d 4 -MeOH)，旋轉異構體之混合物：δ11.62(s,2H),7.79(dd,J =5.4,8.4 Hz,2H),7.47(dd,J =2.4,10.2 Hz,2H),6.87(ddd,J =2.4,9.2,9.2 Hz,2H),4.68(dd,J =5.4,7.5 Hz,2H),4.58(m,2H),4.45(d,J =6.6 Hz,2H),3.99(dd,J =4.8,11.1 Hz,2H),3.75(d,J =11.1 Hz,2H),3.19(q,J =6.9 Hz,2H),2.15(br d,J =12 Hz,2H),1.78-2.02(m,8H),1.39(d,J =6.6 Hz,6H),1.07(t,J =7.5 Hz,6H) ppm；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 +d 4 -MeOH)，旋轉異構體之混合物：δ175.4,172.0,161.8,158.7,137.1,137.0,128.2,128.0,126.0,119.9,119.7,108.4,108.3,107.9,98.0,97.6,71.0,60.0,59.6,56.2,51.6,36.4,25.8,19.5,9.8 ppm；質譜(ESI),m/z 817.4[(M)+；C42 H46 D10 F2 N8 O6 計算值：817.0]。
實例2、3、4、及5
實例2、3、4、及5中之測試化合物係示於表1中。
實例2A. cIAP降解分析
藉由監測A375細胞中之綠色螢光蛋白(GFP)信號之消失，測定各種化合物誘導cIAP-1及cIAP-2降解50%(IC50 )之濃度。簡而言之，藉由轉染含有cIAP-1(A375Gc1)或cIAP-2(A375Gc2)編碼區之HA2xEGFP-pcDNA3病媒，產生表現經GFP標記之cIAP-1及cIAP-2之A375細胞系。在96孔板中，生長2×104 個A375Gc1或A375Gc2細胞，並用各種濃度之測試化合物處理2 h。培養後，藉由胰蛋白酶消化收集細胞，並懸浮於150 μl DMEM-10% FBS中。利用FACScan(Becton Dickinson)分析總共104 個細胞。藉由在488 nm處使用激發濾波器來監測GFP螢光，並用530 nm濾波器測量發射。IC50 係定義為抑制50% GFP信號時之藥品濃度。
該cIAP-1及-2降解分析之結果係示於表2中。
此等數據顯示：與化合物2、3、4、及5相比，化合物15在降解cIAP-1時具有更高的相對效力(相對於cIAP-2)。
實例2B.　卡斯蛋白酶-3去阻遏分析
藉由胰蛋白酶消化收穫呈指數生長之MDA-MB-231腫瘤細胞(ATCC)，並藉由在室溫下，於台式離心機中以1000xg離心10分鐘來收集。細胞小球係藉由再懸浮於5 mL低滲裂解緩衝液(20 mM HEPES、pH 7.5、10 mM KCl、1.5 mM MgCl2 、1.0 mM EDTA、1.0 mM DTT)中清洗一次，並藉由離心再收集。接著，將小球再懸浮於1體積之補充有完全蛋白酶抑制劑錠片(Roche)之低滲裂解緩衝液中，並允許在冰上溶脹30分鐘。藉由27計量注射針破裂細胞約50代。藉由光學顯微鏡監測溶解。在4℃下，將溶解產物在12000xg下離心10分鐘，以移除膜碎片、未裂解之細胞及碎屑。收集可溶碎片以用於蛋白質濃度測定及隨後之試驗分析。
在微量離心管中合併該低滲性溶解產物(25 μg蛋白質)、50 μg/mL細胞色素c 及10 mM dATP至9 μl含於低滲裂解緩衝液中之最終體積，接著添加測試化合物，並在室溫下培養30分鐘。培養後，添加50 μl含有5 μM基於促螢光性羅丹明(rhodamine)-110(2) 之卡斯蛋白酶-3基質zDEVD-R110(2) 之低滲裂解緩衝液，並隨時間監測螢光強度。由添加細胞色素c 及dATP所引起的溶解產物活化導致凋亡體形成且隨後激活卡斯蛋白酶-9及-3。內源性XIAP抑制大量此活性，且添加測試化合物至該活化之溶解產物中產生比由活化溶解產物單獨產生者更多的卡斯蛋白酶活性，其係藉由卡斯蛋白酶-3裂解zDEVD-R110(2) 時螢光強度增加所測得。使用GraphPad Prism，藉由繪製螢光強度增加值相對於不同測試化合物濃度之圖式來計算IC50 值，且該等結果係示於表3中。
此等數據顯示與化合物2、3、4、及5相比，化合物15拮抗XIAP功能之效力較低。
實例3-細胞毒性
基本上依如下方法獲得SKOV-3卵巢腫瘤細胞之細胞毒性數據。如先前所述(Hansen,M. B.,Nielsen,S. E.,及Berg,K.(1989)J. Immunol. Methods 119， 203至210)及其全文以引用的方式併入本文中，該MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)分析係已用於測量細胞生長之分析之一實例。簡而言之，在96孔板中，於含有10%小牛血清白蛋白(5,000/孔)之McCoy's介質中接種SK-OV-3細胞，並在37℃下培養過夜。第二天，以多種濃度(0.003-10 μM)添加測試化合物，並在37℃下另外培養該等孔板72小時。此培養時間對於測量不同類似物之抑制效果最優。將50微升5 mg/mL MTT試劑添加至各孔中，並在37℃下培養該等孔板3小時。在培養期結束時，將50微升DMSO添加至各孔中以溶解細胞，並使用微盤讀數器(Victor2 1420，Wallac，Finland)在535 nm處測量該等孔之光學密度(OD)。藉由以下等式計算細胞存活率(CS)：
CS=(處理孔OD/對照孔平均OD)×100%
利用GraphPad Prism，藉由計算劑量-回應曲線穿過50% CS點之點得出CC50 (其定義為產生50% CS之藥品濃度)。此等結果顯示與cIAP-1結合之SMAC模擬物可用於以單療法或與化療劑之組合形式治療癌症。此分析中針對測試化合物之SKOV-3細胞毒性分析之結果係示於表4中。
此等數據指示化合物15具有與化合物5相當的效力，且比化合物2、3、及4的效力更高。
實例4-毒性
基本上依如下方法產生體重減輕(BWL)、致死率及其他毒性數據。對Sprague-Dawley大鼠每日投與化合物15、4及5(QDx4，靜脈團式慢速注射)。第4天測量體重並顯示為自第1天之變化百分比。以0.3 mg/Kg、1 mg/Kg、或3 mg/Kg投與化合物4及5；以1、5、或10 mg/Kg投與化合物15。
該BWL試驗之結果係示於圖1中。
致死率 　化合物4及5在3 mg/Kg下係不耐受，並在此劑量下造成動物死亡。利用5 mg/Kg化合物15沒有觀測到致死率(在10 mg/Kg下，觀測到致死率)。
臨床結果 　在利用1 mg/kg/天化合物15投藥4天後，沒有觀測到臨床症狀。以5 mg/kg/天化合物15處理之動物顯示類似於1 mg/kg/天化合物4及5之臨床症狀，如嗜睡、呼吸增加/無規律及心跳速率增加。用1 mg/kg化合物5處理之大鼠顯示其他臨床觀察結果，其包括脫水、不整潔外觀、有色鼻液溢、脫毛(頭)、及第2至4天過度抓搔。
體重 　接受1 mg/Kg化合物4及5之動物減輕體重，而接受1 mg/kg/天化合物15之動物增加體重。利用5 mg/kg/天化合物15時，自第1天至第4天觀測到與處理相關之平均體重減輕約8%。利用1 mg/kg/天化合物4及5處理之動物中，觀測到與處理相關之平均體重分別減輕約4%及6%。
病 理學 　利用1 mg/kg/天化合物4及5處理後之解剖病理學評估獲得以下結果。當投與1 mg/kg/天化合物4及5時，出現顯著的重度紅血球系骨髓細胞缺乏症、輕度至中度之骨髓系細胞缺乏症、及輕度至中度之脛骨及胸骨中之巨核細胞肥大及增生。對於化合物4及5而言，肺部出現與劑量相關之輕度至中度的2型肺細胞擴散肥大/增生，其伴隨有肺泡巨噬細胞增加、支氣管上皮細胞肥大、血管周圍單核細胞增生及內臟胸膜細胞肥大。反之，利用相同劑量(1 mg/kg/天)化合物15處理後之解剖病理學評估發現最輕度至輕度的紅血球細胞缺乏症、最輕度至輕度的骨髓系細胞缺乏症、及最輕度的肺部2型肺細胞肥大。
上述數據表示，化合物15在大鼠中之耐受性在劑量/劑量基礎上比化合物4及5改善約5倍。
實例5-腫瘤體積減少及體重變化
實質上依如下方法產生MDA-MB-231異種移植數據。將MDA-MB-231人類乳腺癌腫瘤細胞注射到雌性裸小鼠之乳腺脂肪墊中，且於十二天後平均腫瘤體積約148 mm3 時開始給藥。由於對照組之體重沒有減輕或沒有動物死亡，因此腫瘤負荷與此模型無關。將懸浮於200 μl 1:1之HBSS：Matrigel溶液之1×107 個細胞經皮下注射到小鼠之乳腺脂肪墊中；所注射之細胞係在原始批次的九次傳代之內。在評估開始日期之前約一周，開始記錄預備試驗之腫瘤體積。當腫瘤達到約150 mm3 時，依據腫瘤體積將動物分配至治療組及對照組，並開始投與劑量(第0天)；在整個實驗中對小鼠進行標記且個別追蹤。依據體重對動物投藥(0.01 mL/克；10 ml/Kg)。
第0天開始，每天觀測動物並使用數位天平(Ohaus SP601)每週稱重兩次；記錄各組之數據，包括個別及平均重量克數(平均值We±SD)、相對於第0天之平均重量變化%(% vD0 )及相對於先前測量值之平均重量變化%(% vD-x )，並在研究完成時繪成曲線。
在第0天開始，藉由數位量徑尺(Fowler Ultra-Cal IV)每週測量腫瘤尺寸兩次，且記錄各組之包括個別及平均評估之腫瘤體積(平均TV±SEM)之數據；利用以下公式計算腫瘤體積：TV=寬度2 ×長度×0.52。將達到指定之研究終點(評估腫瘤體積約1 cm3 )之個別小鼠分配一對應於此日期之時間至終點(TTE)值；當所有小鼠達到研究終點或研究開始六十天後，立即結束腫瘤生長延遲(TGD)研究。研究完成時，利用各處理組(T)對對照組(C)之TTE中間值(MTTE)，藉由以下公式計算TGD及% TGD：TGD (天數) =T-C及% TGD =T-C/C ×100 ，其中T-C 係MTTE-處理組與MTTE-對照組之差。在研究完成時未達到指定體積終點之腫瘤動物被認為係長期存活者(LTS)且指定一對應於該研究最後一天之TTE值；無腫瘤之動物不包括在TGD計算中。利用對數等級測試測定各處理組與對照組之間的整體存活經歷之統計學顯著差異。在七天期間，兩次連續測量之腫瘤體積係第0天測量值的50%之個別小鼠被認為係部份應答者(PR)。如果該PR持續直至研究完成，則利用以下公式測定腫瘤縮小%(% TR)：% TR =1-T f /T i ×100 ；如果在一組中出現多隻PR小鼠，則計算平均值。缺乏明顯腫瘤(七天期間內，兩次連續測量<4×4 mm2 )之個別小鼠係被歸類為完全應答者(CR)；堅持直至研究完成之CR被認為係無腫瘤存活者(TFS)；TFS動物被TGD計算及統計分析排除。利用對數等級測試比較對照組與處理組之間的MTTE值之統計學差異。
藉由腹膜內注射依q3dx5時間表(每三天一次，5次循環)單獨投與20、40或60 mg/Kg化合物15。計算此等群組之22天的T-C值，發現與對照組相比，其全部係統計學上顯著(p=0.005、p<0.0001、或p=0.0001)。在該20 mg/Kg組中，6/10小鼠被認為係長期存活者且在三隻小鼠中記錄有部份腫瘤縮小。在該40 mg/Kg組中，9/10小鼠被認為係長期存活者且在三隻小鼠中記錄有部份腫瘤縮小。在該60 mg/Kg組中，8/10小鼠被認為係長期存活者且在七隻小鼠中記錄有部份腫瘤縮小。
藉由腹膜內注射依q3dx5時間表單獨投與15 mg/Kg化合物5。計算此組之21天之T-C值，發現與對照組相比其係統計學顯著(p=0.002)。在此組中，3/10小鼠被認為係長期存活者且在五隻小鼠中記錄有部份腫瘤縮小。此劑量水平之效力產生半數如20 mg/Kg化合物15的長期存活者。
該MDA-MB-231異種移植試驗之結果係示於圖2A及2B中。20 mg/Kg化合物15與15 mg/Kg化合物5具有相當的抗腫瘤活性。後續研究顯示此模型中，化合物15之最小有效劑量係低於1 mg/Kg。投與15 mg/Kg化合物5之小鼠與投與20 mg/Kg化合物15之小鼠相比，重量減輕更多。因此，化合物15相對於化合物5具有相當的療效及更低的毒性，且因此具有改善的治療指數。
該式I化合物之耐受性特別佳且極適於醫藥組合物，及用於治療增生性疾病或自體免疫性疾病之方法中。特定言之，用於治療增生性疾病之本發明醫藥組合物(其除包含有效量之化合物15以外，還包含至少一種醫藥上可接受的賦形劑)可藉由降低毒性來改善治療指數。該降低之毒性包括(例如)以下之一者或一或多者之任何組合：
‧　減少體重減輕，
‧　降低致死率，
‧　減少紅血球系骨髓細胞缺乏症，
‧　減少骨髓系細胞缺乏症，
‧　減少巨核細胞肥大及增生，
‧　減少2型肺細胞之擴散肥大/增生，
‧　減少嗜睡，
‧　更有規律的呼吸，
‧　減少心跳速率的增加。
以上所列之降低之毒性係彼等在測試動物中所觀測到者。類似地，在人類中將觀察到其他或不同的降低之毒性。毒性降低係相對的，例如，相對於以相同劑量或以相當效力之劑量體內投與其中活性醫藥成份係化合物15之類似物(例如，一或多種其中R5係-CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH3 、-R -CH(OH)CH3 、-S -CH(OH)CH3 、及-R -CH(OCH3 )CH3 之類似物)之醫藥組合物後將觀察到之毒性程度。
應瞭解，本文所述之實例及實施例係僅為說明之目的，且依照其進行的多種改良或變化對於熟習此項技術者而言將變得明瞭，且其意欲包含於本發明之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。
圖1顯示實質上如實例4所述用SMAC模擬物經靜脈內大量注射給藥4天後，大鼠之平均體重減輕百分比。
圖2顯示實質上如實例5所述用SMAC模擬物治療裸小鼠中之人類異種移植所得到之平均腫瘤體積(2A)及體重變化(2B)。
(無元件符號說明)

Claims (19)

  1. 一種具有下式之化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中R5係-CH2 CH3 。
  2. 一種醫藥組合物，其包括具有下式之化合物： 其中R5係-CH2 CH3 ，或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受的賦形劑。
  3. 如請求項2之醫藥組合物，其用於治療增生性疾病。
  4. 如請求項2之醫藥組合物，其用於治療癌症。
  5. 3、或4之醫藥組合物，其係用於注射之無菌液體。
  6. 3、或4之醫藥組合物，其係呈單位劑型。
  7. 如請求項5之醫藥組合物，其係呈單位劑型。
  8. 一種化合物15之用途，其係用於製備治療哺乳動物增生性疾病之藥物，其中化合物15具有下列結構：
  9. 如請求項8之用途，其中該增生性疾病係選自由以下組成之群之癌症：胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、間皮瘤、周圍神經瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、腎上腺癌、AIDS-相關的淋巴瘤、肛門癌、膀胱癌、腦膜瘤、膠質瘤、星形細胞瘤、子宮頸癌、包括慢性淋巴細胞白血病及慢性髓細胞性白血病之慢性骨髓增生性疾病、結腸癌、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤因氏(Ewing)肉瘤、性腺外生殖細胞瘤、肝外膽管癌症、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌腫瘤、妊娠滋養細胞腫瘤、毛細胞白血病、霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、喉咽 癌、胰島細胞癌、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、咽喉癌、白血病、唇癌、口腔癌、肝癌、男性乳腺癌、惡性間皮瘤、髓母細胞瘤、梅克爾(Merkel)細胞癌、轉移性鱗狀頸部癌、多發性骨髓瘤及其他血漿細胞腫瘤、蕈狀肉芽腫及塞扎里(Sezary)症候群、骨髓增生異常症候群、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、口咽癌、包括骨肉瘤及惡性骨纖維組織細胞瘤之骨癌、副鼻竇癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、嗜鉻細胞瘤、垂體瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、松果體母細胞瘤、睾丸癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、及威爾姆氏(Wilm's)腫瘤及其他兒童腎臟腫瘤。
  10. 如請求項8之用途，其中該增生性疾病係選自由以下組成之群之癌症：肉瘤、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、胰腺癌、結腸癌、血癌、皮膚癌、肺癌、及骨癌。
  11. 如請求項8之用途，其中該增生性疾病係選自結腸直腸癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤、急性髓系白血病、小細胞肺細胞癌、非小細胞肺癌、橫紋肌肉瘤、及基礎細胞癌。
  12. 一種化合物15或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製備誘導細胞凋亡之藥物，其中化合物15具有下列結構：
  13. 如請求項12之用途，其中該細胞係癌細胞。
  14. 如請求項8至13中任一項之用途，其中化合物15或其醫藥上可接受的鹽係與選自輻射、化療、免疫療法、光動力療法、及其組合之第二癌症療法組合投與。
  15. 一種化合物15或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製備治療哺乳動物自體免疫性疾病的藥物，其中該自體免疫性疾病係其中該病症係由細胞凋亡的異常調節造成或加重之疾病且係選自由以下組成之群：全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、及特發性血小板減少性紫癜(Morbus Werlhof)，其中化合物15具有下列結構：
  16. 一種化合物，其係選自由具有下列結構之化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、及受保護之化合物15組成之群： 、及受保護之化合物15
  17. 如請求項16之化合物，其係化合物14。
  18. 一種製備化合物15之方法，其包括使受保護之化合物15脫除保護基，其中化合物15具有下列結構：化合物15 ，且受保護之化合物15具有下列結構：受保護之化合物15
  19. 如請求項18之方法，其中該受保護之化合物15係化合物14。
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