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TWI480281B - 三環性苯并哌喃化合物的新穎結晶形態及其製造方法 - Google Patents

三環性苯并哌喃化合物的新穎結晶形態及其製造方法 Download PDF

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TWI480281B
TWI480281B TW099113885A TW99113885A TWI480281B TW I480281 B TWI480281 B TW I480281B TW 099113885 A TW099113885 A TW 099113885A TW 99113885 A TW99113885 A TW 99113885A TW I480281 B TWI480281 B TW I480281B
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hydroxymethyl
phenylethylamine
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TW099113885A
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TW201111387A (en
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Yasutaka Takada
Miyako Kamon
Shiro Kawahara
Yasuhiro Umeda
Original Assignee
Nissan Chemical Ind Ltd
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Description

三環性苯并哌喃化合物的新穎結晶形態及其製造方法
本發明係有關(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之結晶形態及其製造方法。
以式(1)
【化1】
所示之(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇(以下稱作化合物(1))具有抗心律不整作用，已知可使用為醫藥品。
一般期望醫藥品具有一定的作用，可提供可期待效果之均一品質之化合物，因此，一般係採取使其結晶化之製作方式。尚具有藉由使其結晶化而提高化學上的安定性之利點(參照例如非專利文件1)。已知固體物質具有可構成複數種相異結晶構造之能力。因此該相同物質卻有複數種相異結晶構造者，稱為同質異晶。另外，使化合物於有機溶媒或水中結晶化時，已知時常形成包含晶析時使用之溶媒及水之溶媒合結晶(溶媒合物)或水合結晶(水合物)。本說明書中，該等同質異晶、溶媒合結晶、水合結晶合併稱為結晶形態。該結晶形態彼此間由於溶解度、溶解速度、安定性、吸濕性、融點、使用特性等相異，將某化合物之結晶開發為醫藥品時，必須綜合性的判斷該等特徵，選擇最適於開發的結晶形態(參照例如非專利文件2)。
然而，關於化合物(1)至今僅有藉由管柱層析純化可得之敘述，其結晶形態仍屬不明(參照例如專利文件1)。因此，必須確認該化合物是否可進行結晶化，或為可能具有複數種結晶形態。另外，若存在結晶形態，必須確認具有良好化學安定性結晶形態之再現性的製造方法，以及新穎的結晶形態。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文件1：國際公開2005/090357號小冊子
[非專利文獻]
非專利文件1：Planet Maruzen　醫藥品同質異晶與晶析之科學　芦沢一英編著　392頁
非專利文件2：Pharmacia,45卷,4號,327頁,2009年
於開發(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇作為醫藥品同時，確認該化合物結晶化的可能性與結晶形態存在的可能性，於存在結晶形態時，必須確認具有良好化學安定性結晶形態之再現性的製造方法，以及新穎的結晶形態。
為解決上述課題，本發明團隊進行專心檢討後，發現(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇可結晶化，進而明確得知至少存在6種結晶形態。
亦即，本發明係由下述所構成。
(I)　一種以式(1)表示，
【化2】
於粉末X光繞射圖譜中，在繞射角2θ=5.6、8.2、12.0、14.7、16.6、16.9、17.9、18.4、22.5、24.5、27.6具有具特徵的波峰之(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶。
(II)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶之製造方法，其係使以式(1)表示之化合物於酯溶媒中結晶化。
(III)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶之製造方法，其係使以式(1)表示之化合物於脂肪族烴溶媒中結晶化。
(IV)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶之製造方法，其係使以式(1)表示之化合物於腈溶媒中結晶化。
(V)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶之製造方法，其係使以式(1)表示之化合物於芳香族烴溶媒中結晶化。
(VI)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶之製造方法，其係使以式(1)表示之化合物於酮溶媒中結晶化。
(VII)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之B型結晶，係以式(1)表示，
【化3】
其中於粉末X光繞射圖譜中，在繞射角2θ=6.4、8.7、12.8、17.5、19.1、20.7、22.0、24.8、26.6具有具特徵的波峰。
(VIII)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之E型結晶，係以式(1)表示，
【化4】
其中於粉末X光繞射圖譜中，在繞射角2θ=9.1、12.8、13.1、14.6、15.2、16.4、22.1、23.6、24.8具有具特徵的波峰。
(IX)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之F型結晶，係以式(1)表示，
【化5】
其中於粉末X光繞射圖譜中，在繞射角2θ=6.8、11.7、13.7、16.8、18.0、19.3、20.4、20.8、24.6、25.6具有具特徵的波峰。
(X)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之G型結晶，係以式(1)表示，
【化6】
其中於粉末X光繞射圖譜中，在繞射角2θ=6.7、11.6、11.9、13.6、16.6、17.7、18.6、19.1、19.8、20.1、20.8具有具特徵的波峰。
(XI)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之H型結晶，係以式(1)表示，
【化7】
其中於粉末X光繞射圖譜中，在繞射角2θ=6.0、16.4、17.0、19.2、19.8、20.3、21.0、22.8具有具特徵的波峰。
(XII)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之B型結晶之製造方法，其係將以式(1)表示之化合物藉由含水有機溶媒結晶化。
(XIII)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之E型結晶之製造方法，其將以式(1)表示之化合物於乙酸酯溶媒或酮溶媒中加熱溶解後，於30秒以內加入脂肪族烴溶媒並使其急速冷卻。
(XIV)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之F型結晶之製造方法，其係將以式(1)表示之化合物藉由乙醇結晶化。
(XV)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之G型結晶之製造方法，其係將以式(1)表示之化合物藉由2-丙醇結晶化。
(XVI)　一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之H型結晶之製造方法，其將以式(1)表示之化合物於醚溶媒中加熱溶解後，於30秒以內加入環己烷並使其急速冷卻。
首先說明A型結晶之製造方法。
使用的酯溶媒係甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯等烷氧基之碳數為1至3之甲酸酯，或乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸第三丁酯等烷氧基之碳數為1至4之乙酸酯，其中以乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯為佳。
使用的脂肪族烴溶媒係戊烷、正己烷、環己烷、正庚烷、甲基環己烷等碳數為5至7之脂肪族烴，以正庚烷為佳。
腈溶媒以乙腈、丙腈、丁腈等碳數為2至4之腈，以乙腈為佳。
芳香族烴溶媒為苯、甲苯、二甲苯等碳數6至8之芳香族烴，以甲苯、二甲苯為佳。
酮溶媒為丙酮、丁酮、甲基異丙酮、甲基異丁酮等碳數3至6之酮，以丙酮、甲基異丁酮為佳。
加之該等溶媒可僅使用一種，或可使用該等溶媒之混合物，亦可添加其以外之溶媒。
使用溶媒之量係相對於化合物(1)，為1至50重量倍，以2至20重量倍為佳，5至10重量倍更佳。
使化合物(1)之溶液冷卻後結晶化時，其溫度可為自0℃至溶媒迴流溫度為止之固定的溫度，使其以自0℃至5℃冷卻後結晶化為佳。
使化合物(1)之溶液濃縮後結晶化時，可殘留任意量的溶媒使其結晶化，亦可完全去除溶媒後再使其結晶化。
另外亦可組合冷卻、濃縮二種操作實施。
進行結晶化時可使用種晶。種晶可利用摩擦燒瓶內側等已知之方法先取得備用。
其次針對化合物(1)之水合物之B型結晶的製造方法加以說明。
使用之有機溶媒為與水混合者則無限制，例如可使用醇溶媒、腈溶媒、醚溶媒、酮溶媒、醯胺溶媒、亞碸溶媒。其中醇溶媒以甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇為佳，腈溶媒以乙腈、丙腈為佳，醚溶媒以四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧陸環為佳，酮溶媒以丙酮、丁酮為佳，醯胺溶媒以N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺為佳，亞碸溶媒以二甲亞碸為佳。其中以甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈、丙酮更佳。
使用之含水有機溶媒的含水率可選擇可使化合物(1)溶解之任意的含水率。考量晶析效率及純化效果的平衡，有機溶媒與水的混合比例以1：4至10：1為佳，1：2至3：1更佳。
可事先調製含水有機溶媒，再以其加熱溶解化合物(1)後，再使其冷卻、結晶化，亦可將化合物(1)溶解於有機溶媒後，再加入水使其結晶化。二者無論進行冷卻或濃縮，可組合二者進行結晶化。
使用有機溶媒之量係可任意設定為足夠溶解化合物(1)之量，以相對於化合物(1)為1至100重量倍為佳，以2至50重量倍更佳，5至20重量倍最佳。
其次針對E型結晶的製造方法加以說明。
使用的乙酸酯溶媒係乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸第三丁酯等烷氧基之碳數為1至4之乙酸酯，其中以乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯為佳，乙酸甲酯最佳。
使用的乙酸酯溶媒之量係可任意設定為足夠溶解化合物(1)之量，以相對於化合物(1)1，為4至20容量倍為佳，以5至10容量倍更佳。
酮溶媒以丙酮、丁酮、甲基異丙酮、甲基異丁酮等碳數3至6之酮為佳，以丙酮、甲基異丁酮更佳，甲基異丁酮最佳。使用的酮溶媒之量係可任意設定為足夠溶解化合物(1)之量，以相對於化合物(1)1，為5至50容量倍為佳，以10至30容量倍更佳。
使用的脂肪族烴溶媒係戊烷、正己烷、環己烷、正庚烷、甲基環己烷等碳數為5至7之脂肪族烴，以正己烷、正庚烷為佳，以正庚烷特佳。
使用的脂肪族烴溶媒之量以相對於化合物(1)，為1至100容量倍為佳，以5至50容量倍更佳，10至30容量倍最佳。
化合物(1)之結晶化可於自0℃至溶媒迴流溫度為止之固定的溫度下實施，將化合物(1)以乙酸酯溶媒或酮溶媒，於60℃至70℃溶解後，快速加入脂肪族烴，同時並急速冷卻至室溫使結晶析出之方法為佳。另外急速意指30秒以內。
針對(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之乙醇合物之F型結晶的製造方法加以說明。
使用的溶媒係乙醇。
使用乙醇之量以相對於化合物(1)1，為1至50重量倍，以2至20重量倍為佳，3至10重量倍更佳。
化合物(1)之結晶化可於自0℃至溶媒迴流溫度為止之固定的溫度下實施，盡可能以少量的乙醇將化合物(1)加熱溶解後，再進行冷卻之方法，或以乙醇溶解後再進行濃縮之方法，或可藉由將二者組合後之方法進行結晶化為佳。
針對(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之2-丙醇合物之G型結晶的製造方法加以說明。
使用的溶媒係2-丙醇。
使用2-丙醇之量以相對於化合物(1)1，為1至50重量倍，以2至20重量倍為佳，3至10重量倍更佳。
化合物(1)之結晶化可於自0℃至溶媒迴流溫度為止之固定的溫度下實施，盡可能以少量的2-丙醇將化合物(1)加熱溶解後，再進行冷卻之方法，或以2-丙醇溶解後再進行濃縮之方法，或可藉由將二者組合後之方法，進而可僅使其懸濁於2-丙醇而可得G型結晶。
針對(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之環己烷合物之H型結晶的製造方法加以說明。
使用的溶媒係醚系溶媒，以二氧陸環為佳。
使用二氧陸環之量以相對於化合物(1)1，為1至50重量倍，以2至20重量倍為佳，3至10重量倍更佳。
使用的溶媒為環己烷。
使用環己烷之量以相對於化合物(1)1，為1至50重量倍，以2至20重量倍為佳。
化合物(1)之結晶化可盡可能以少量的醚溶媒將化合物(1)於60℃至70℃溶解後，快速加入環己烷，同時並急速冷卻至室溫使結晶析出之方法為佳。另外急速意指30秒以內。
 [實施例]
以下舉實施例具體說明本發明，但本發明之範圍並非限定於此。實施例中融點測定係採用柴田科學器械工業製B-545之毛細管法(升溫時間：每分鐘1℃)進行，差式掃描熱分析儀(DSC，Differential scanning calorimeter)測定係使用Rigaku製之DSC 8230(升溫時間：每分鐘5℃)，粉末X光繞射測定則使用MAC Science製MXLabo(線源：Cu‧Kα，波長：1.54056(10-10 m))。
(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇(化合物(1))之粗合成物可根據國際公開2005/090357號小冊子記載之方法而得(合成法A)。
另外，化合物(1)可根據以下方法合成(合成法B)。
參考合成例1
(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之合成
(合成法B)
將10.05g之(3R,4S)-(3,4-環氧-2,2,9-三甲基-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-7-基)-乙酸甲酯(根據國際公開2005/090357號小冊子記載之方法所合成)(32.1mmol)溶解於99.79g甲醇，再滴入1M氧化鈉水溶液40mL(40mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合液中加入60.06g氯仿，60.30g H2 O，並進行分液，再進而以氯仿進行2次萃取，去除溶媒，得淡褐色固體9.53g。再加入49.85g甲苯，於60℃下攪拌懸濁液10分鐘，冷卻至5℃以下後，過濾結晶，以10.0g之甲苯洗淨過濾物，再於50℃下進行減壓乾燥，得白色固體(3R,4S)-3,4-環氧-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇7.98g(回收率為91.7%)。
外觀：白色固體
1 H-NMR(CDCl3 ，TMS)
δppm：1.31(3H,s,Me),1.65(3H,s,Me),2.59(3H,s,Me),3.60(1H,d,J=4.3Hz,C3),4.15(1H,d,J=4,3Hz,C4),4.42(1H,t,J=4.0Hz,CH2 OH),4.83(2H,d,J=4.0Hz,CH2 OH),7.07(1H,s,Ar),7.31(1H,s,Ar),8.08(1H,s,Ar)。
融點：143-144℃
將所得之(3R,4S)-3,4-環氧-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇7.98g(29.4mmol)，與1-PrOH 16.07g之混合液中，加入4.30g苯乙胺(35.5mmol，1.2當量)，進行5小時加熱迴流。去除溶媒，得褐色油狀物(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H- 哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇14.52g。
實施例1 (3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶之製造
於參考合成例1所得之(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇14.52g之粗合成物中加入乙酸乙酯12.02g，使其加熱至50℃成為溶液後，於49至58℃下滴入59.94g正庚烷後析出結晶。接著使其冷卻至3℃後，將所析出之結晶過濾，以1.5g之乙酸乙酯與7.5g正庚烷之混合液洗淨過濾物，接下來再以8.0g正庚烷洗淨，得目的物白色結晶10.02g。所得白色結晶之DSC分析結果，發現於130℃出現吸熱波峰，所得結晶融點為124-125℃，粉末X光繞射圖譜於繞射角2θ=5.6、8.2、12.0、14.7、16.6、16.9、17.9、18.4、22.5、24.5、27.6發現具有具特徵的波峰。結果示於圖1。
實施例2 (3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之B型結晶之製造
於(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶62.23g中加入乙醇247.73g，使其加熱至62℃溶解。再將275.19g水於溫度55~67℃，以20分鐘時間滴入，再以3小時冷卻至5℃，於相同溫度下攪拌30分鐘，過濾取出析出之結晶。於50℃下減壓乾燥至維持固定量，得白色固體59.22g。所得結晶之DSC分析結果，發現於91℃出現吸熱波峰。粉末X光繞射圖譜於繞射角2θ=6.4、8.7、12.8、17.5、19.1、20.7、22.0、24.8、26.6發現具有具特徵的波峰。結果示於圖2。另外，以卡氏水份測定儀(Karl Fischer Moisture Titrator)測定水分(容量分析法)結果，檢出3.2質量%水分。
實施例3 (3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之E型結晶之製造
於(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶14.99g中加入乙酸乙酯75ml，使其加熱至63℃溶解。之後停止加熱，一次加入室溫之正庚烷300ml使其冷卻至26℃。再直接攪拌1小時，過濾取出析出之結晶，於40℃下減壓乾燥，得黃色顆粒狀固體12.67g。所得結晶之DSC分析結果，發現於119℃出現吸熱波峰。粉末X光繞射圖譜於繞射角2θ=9.1、12.8、13.1、14.6、15.2、16.4、22.1、23.6、24.8發現具有具特徵的波峰。結果示於圖3。
實施例4 (3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之F型結晶之製造
於(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶10.01g中加入乙醇60.20g，使其加熱至76℃溶解。以1小時45分冷卻至5℃，再於相同溫度下攪拌1小時，過濾取出析出之結晶，於50℃恆溫下減壓乾燥，得白色固體10.96g。所得結晶之DSC分析結果，發現於99℃出現吸熱波峰。粉末X光繞射圖譜於繞射角2θ=6.8、11.7、13.7、16.8、18.0、19.3、20.4、20.8、24.6、25.6發現具有具特徵的波峰。結果示於圖4。
另外將其溶解於CDCl3 ，使用四氫呋喃(TMS)作為內部標準物，進行1 H-NMR測定。δ3.7ppm附近被檢出乙醇的2中子與δ3.8ppm附近被檢出(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之4位置之1中子的積分值比為2.4對1，確認為1.2乙醇合物。
實施例5 (3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之G型結晶之製造
於(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶1.00g中加入2-丙醇5ml並使其懸濁，於21℃下攪拌19.7小時。過濾結晶，於40℃至恆量為止減壓乾燥6小時，得白色結晶0.97g。所得結晶之DSC分析結果，發現於75.9℃出現吸熱波峰。
粉末X光繞射圖譜於繞射角2θ=6.7、11.6、11.9、13.6、16.6、17.7、18.6、19.1、19.8、20.1、20.8發現具有具特徵的波峰。結果示於圖5。另外將其溶解於CDCl3 ，使用四氫呋喃(TMS)作為內部標準物，進行1 H-NMR測定。δ4.0ppm附近被檢出2-丙醇的1中子與δ3.6ppm附近被檢出(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之4位置之1中子的積分值比為0.83對1，確認為0.83 2-丙醇合物。
實施例6 (3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之H型結晶之製造
於(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶19.95g中加入二氧陸環140ml並使其溶解。過濾去除不溶物後，以60ml二氧陸環清洗，減壓下去除溶媒得殘餘液體50g。將其加熱至60℃後，攪拌並同時一次加入600ml環己烷，再由60℃急速冷卻至28℃，維持於25～28℃攪拌5.1小時，過濾析出之結晶，於50℃下至恆量為止減壓乾燥2小時，得白色結晶21.96g。所得結晶之DSC分析結果，發現於80.1、86.1℃出現吸熱波峰。
粉末X光繞射圖譜於繞射角2θ=6.0、16.4、17.0、19.2、19.8、20.3、21.0、22.8發現具有具特徵的波峰。結果示於圖6。另外將其溶解於CDCl3 ，使用四氫呋喃(TMS)作為內部標準物，進行1 H-NMR測定。δ1.4ppm附近被檢出環己烷的12中子與δ1.3ppm附近被檢出(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之甲基的3中子的積分值比為2.69對1，確認為0.67環己烷合物。
實驗例
以下表示使用以上述實施例1至4之方法所得結晶形態A、B、E、F之實驗例。
實驗例1
檢討化合物(1)之A、B、F型結晶對熱、濕度、光的安定性。各試驗條件如下所述進行。
熱安定性實驗：60℃，未特別控制濕度，2週，氣密
濕度安定性實驗：25℃，90%RH，2週，開放
光安定性實驗：200W/平方公尺‧小時，25℃，60%RH，57小時，開放
另外安定性評價係以HPLC相對面積%增加之大小來判斷結晶中所含不純物之總量。結果示於表1。
[表1]
各結晶形態於安定性實驗條件下，不純物的增加為1.5%以下。其中A型結晶於各安定性實驗條件下幾乎未發現有不純物的增加，顯示其具有顯著的安定性。
實驗例2
對化合物(1)之A、B、E型結晶進行加速實驗。實驗條件如下所述進行。
加速實驗：40℃，75%RH，6個月，氣密
[測定條件]
另外安定性評價係以HPLC相對面積%增加之大小來判斷結晶中所含不純物之總量。結果示於表2。
[表2]
各結晶形態於加速實驗條件下，不純物的增加為1.5%以下。其中A型、E型結晶幾乎未發現有不純物的增加，顯示其具有顯著的安定性。
實驗例3
測定化合物(1)之A、B、E型結晶之水分吸脫著等溫線。
[測定條件]檢體量；0.2g，前處理；60℃，20小時，溫度25℃，BERSORP18(Nippon-Bel公司製)，定容法。
於B型結晶發現水分吸脫著，但水分吸脫著為可逆。A型、E型結晶未發現水分吸脫著，進而可發現A型有較E型水分吸脫著為少的傾向。
結果示於圖7。
實驗例4
檢討化合物(1)之A型、B型、E型、F型結晶之溶解性及比表面積。
溶解性
[測定條件]JP2，pH；6.8(將磷酸二氫鉀3.40g及無水磷酸氫二鈉3.55g溶解於水中，並使總體積為1000mL。該溶液1容量加入水1容量)，60分鐘
遵循日本藥典第15版(15th edition of the Japanese Pharmacopoeia)之溶出實驗法。亦即以下述方法進行。
「使用攪拌槳裝置(Paddle Method)，以下述條件進行。
檢體量：10mg
實驗液：JP2，pH6.8，500mL
採取檢體時間：5、15、30、60分鐘
攪拌槳轉速：100ppm
水浴溫度：37℃」
比表面積
[測定條件]吸脫著溫度77K，吸脫著平衡時間300秒
[測定值單位]平方公尺/公克
於氮氣迴流下進行前處理後，於液態氮下藉由氮吸附以BET法測定，結果示於表3。
[表3]
任一種結晶形態均對日本藥典2液顯示溶解性。特別係A型結晶顯示優異的溶解性。另外，比表面積亦以A型結晶之值高。
A型結晶具有令人驚艷的優異安定性同時顯示高溶解性，可稱之為具有作為醫藥品之優異性質。
實驗例5
進行化合物(1)之A型、B型結晶之昇溫粉末X光繞射測定。
如圖8及圖9所示，A型結晶為至100℃，B型結晶為至60℃未發現粉末X光繞射圖譜有變化。認為特別是A型結晶顯示作為醫藥品之充分的安定性。
[產業上的可利用性]
根據本發明，可提供作為優異醫藥品之具有(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之相同品質、相同結晶形態之化學上安定的化合物之製造方法及其新穎的結晶形態。
 [圖1]
圖1係根據本發明所得之(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶之粉末X光繞射圖譜。
[圖2]
圖2係根據本發明所得之(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之B型結晶之粉末X光繞射圖譜。
[圖3]
圖3係根據本發明所得之(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之E型結晶之粉末X光繞射圖譜。
[圖4]
圖4係根據本發明所得之(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之F型結晶之粉末X光繞射圖譜。
[圖5]
圖5係根據本發明所得之(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之G型結晶之粉末X光繞射圖譜。
[圖6]
圖6係根據本發明所得之(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之H型結晶之粉末X光繞射圖譜。
[圖7]
圖7係根據本發明所得之(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A、B及E型結晶之水分吸脫著等溫線圖。
[圖8]
圖8係根據本發明所得之(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之A型結晶之昇溫X光繞射圖譜。
[圖9]
圖9係根據本發明所得之(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]-喹啉-3-醇之B型結晶之昇溫X光繞射圖譜。

Claims (20)

  1. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之A型結晶，係以式(1)表示， 其中於粉末X光繞射圖譜中，在繞射角2θ=5.6、8.2、12.0、14.7、16.6、16.9、17.9、18.4、22.5、24.5、27.6具有特徵性波峰。
  2. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之A型結晶之製造方法，其係使式(1)表示之化合物以酯溶媒中結晶化。
  3. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之A型結晶之製造方法，其係使式(1)表示之化合物以脂肪族烴溶媒中結晶化。
  4. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之A型結晶之製造方法，其係使式(1)表示之化合物以腈溶媒中結晶化。
  5. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之A型結晶之製造方 法，其係使式(1)表示之化合物以芳香族烴溶媒中結晶化。
  6. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之A型結晶之製造方法，其係使式(1)表示之化合物以酮溶媒中結晶化。
  7. 如請求項2之製造方法，其中酯溶媒為乙酸乙酯。
  8. 如請求項3之製造方法，其中脂肪族烴溶媒為庚烷。
  9. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之A型結晶之製造方法，其係使式(1)表示之化合物溶解於乙酸乙酯後，加入庚烷使其結晶化者。
  10. 如請求項9之製造方法，其中加入更完後，冷卻至0~5℃。
  11. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之B型結晶，係以式(1)表示， 其中於粉末X光繞射圖譜中，在繞射角2θ=6.4、 8.7、12.8、17.5、19.1、20.7、22.0、24.8、26.6具有特徵性波峰。
  12. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之E型結晶，係以式(1)表示， 其中於粉末X光繞射圖譜中，在繞射角2θ=9.1、12.8、13.1、14.6、15.2、16.4、22.1、23.6、24.8具有特徵性波峰。
  13. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之F型結晶，係以式(1)表示， 其中於粉末X光繞射圖譜中，在繞射角2θ=6.8、11.7、13.7、16.8、18.0、19.3、20.4、20.8、24.6、25.6 具有特徵性波峰。
  14. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之G型結晶，係以式(1)表示， 其中於粉末X光繞射圖譜中，在繞射角2θ=6.7、11.6、11.9、13.6、16.6、17.7、18.6、19.1、19.8、20.1、20.8具有特徵性波峰。
  15. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之H型結晶，係以式(1)表示， 其中於粉末X光繞射圖譜中，在繞射角2θ=6.0、16.4、17.0、19.2、19.8、20.3、21.0、22.8具有特徵性波峰。
  16. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之B型結晶之製造方法，其係將式(1)表示之化合物藉由含水有機溶媒結晶化。
  17. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之E型結晶之製造方法，其將式(1)表示之化合物以乙酸酯溶媒或酮溶媒中加熱溶解後，於30秒以內加入脂肪族烴溶媒並使其急速冷卻。
  18. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之F型結晶之製造方法，其係將式(1)表示之化合物藉由乙醇結晶化。
  19. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之G型結晶之製造方法，其係將式(1)表示之化合物藉由2-丙醇結晶化。
  20. 一種(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙胺)-3,4-二氫-2H-哌喃[2,3-g]喹啉-3-醇之H型結晶之製造方法，其將式(1)表示之化合物於醚溶媒中加熱溶解後，於30秒以內加入環己烷並使其急速冷卻。
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