TWI478921B - 醫藥調配物 - Google Patents
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Description
本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含作為活性成份之式(I)化合物：
或此化合物與醫藥上可接受的酸之加成鹽。
靜脈內投與抗癌劑係腫瘤學中之較佳投藥法，因為其可將製劑快速分散於血流中。當製劑透過其他路徑(諸如經口)投與時沒有足夠的生物利用率時，此即成為唯一的投藥形式。
式(I)化合物在多種介質中具有較低的溶解度(參見表1)
但是，必需有一種可以處理且可能投與充足及有效量之式(I)化合物(約數百毫克)的安定醫藥調配物。該醫藥調配物亦需要具化學及物理安定性，且其在等滲介質中稀釋所得的輸注溶液亦同樣需要。
WO 2007/003765描述可呈溶液形式投藥之式(A)吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物：
WO 08102075描述式(I)化合物在治療白血病中之用途。該化合物可呈溶液形式投與。該溶液可係以下之一：
‧ 用於經靜脈內治療承載Kasumil腫瘤之小鼠之22% PEG 400/5%HS15/73% G5，G5係5%葡萄糖水溶液；
‧ 用於口服治療承載Kaumil或KG1腫瘤之小鼠之21%/5%HS15/74% 0.001 N HCl；
‧ 用於腹膜內治療承載EOL-1腫瘤之小鼠之5% DMSO/10%80/85% H2
O。
因此上述調配物係呈原型投與小鼠，無意稀釋成輸注溶液。
本發明關於一種醫藥調配物，其包含呈鹼形式或醫藥上可接受的酸加成鹽形式之式(I)化合物，其溶於表面活性劑/乙醇之重量比率為25/75至80/20之間，較佳73/27至77/23之間之乙醇及表面活性劑聚乙二醇15(Macrogol 15)羥基硬脂酸酯之混合物中。
其係溶於乙醇及表面活性劑之混合物中，該表面活性劑包含下文描述的12-羥基硬脂酸之聚乙氧基化單酯及二酯之混合物。
該表面活性劑包含35重量%至55重量%之單酯及二酯及30重量%至40重量%之聚乙二醇(H(OCH2
CH2
)n
-OH)。其包含作為主要組分之35重量%至55重量%之單酯及二酯及30重量%至40重量%之聚乙二醇(H(OCH2
CH2
)n
-OH)，及補足100%之其他化合物。其包含10重量%至20重量%之單酯，25重量%至35重量%之二酯，及30重量%至40重量%之聚乙二醇(H(OCH2
CH2
)n
-OH)及補足100%之其他化合物。
表面活性劑/乙醇比率為73/27至77/23之間且式(I)化合物之濃度為5至25 mg/ml之間。
需要稀釋醫藥調配物，以形成輸注溶液。
本發明亦關於一種用於製備該醫藥調配物之方法，其包括以下步驟：
-加熱表面活性劑直至其變為液體；
-添加乙醇；
-將表面活性劑/乙醇混合物冷卻至環境溫度；
-將式(I)化合物加至冷卻的混合物中；
-較佳藉由過濾滅菌最終的混合物。
本發明亦關於一種輸注溶液，其包含呈鹼形式或呈醫藥上可接受的酸加成鹽形式之式(I)化合物，其藉由將1份體積醫藥溶液稀釋於20至500份體積之等滲溶液中而獲得。將濃度為0.01至1.2 mg/ml之間之式(I)化合物、濃度為0.48至37 mg/ml之間之表面活性劑及濃度為0.35至35 mg/ml之間之乙醇稀釋於等滲溶液中。意欲將輸注溶液投與人體。
本發明亦關於一種製備輸注溶液之方法，其包括將1份體積醫藥溶液稀釋於20至500份體積等滲溶液中。
本發明亦關於一種含有醫藥溶液之瓶子及含有輸注溶液之點滴袋。
本發明亦關於一種如以上定義之表面活性劑之用途，其用於製備包含呈鹼形式或呈醫藥上可接受的酸加成鹽形式之式(I)化合物之醫藥調配物，需要稀釋此醫藥調配物形成輸注溶液。
本發明關於一種包含式(I)化合物之醫藥調配物：
其呈鹼形式或呈醫藥上可接受的酸加成鹽形式，溶於表面活性劑/乙醇之重量比率為25/75至80/20，較佳73/27至77/23之間之乙醇及表面活性劑聚乙二醇15(Macrogol 15)羥基硬脂酸酯之混合物中。
該醫藥調配物包含溶於以下混合物之式(I)化合物：
‧ 乙醇及
‧ 包含分別具有下式之12-羥基硬脂酸之聚乙氧基化單酯及二酯之混合物之表面活性劑：
n係15至16之間之整數，表面活性劑/乙醇至重量比率為25/75至80/20，較佳73/27至77/23。
式(I)化合物：
係可用於治療白血病之抗癌劑，其描述於EP 1902054 B1中。其可呈鹼形式(參見式(I))或呈醫藥上可接受的酸之加成鹽形式：在此態樣中，參見「Remington's pharmaceutical sciences」，第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985及Berge等人,「Pharmaceutical salts」J.Pharm.Sci. 1977
,66
,1-19。
在約110至165℃下，在鹼性觸媒(諸如K2
CO3
)存在下，根據「Synthetic Detergents from Animal Fats. VIII. The Ethenoxylation of Fatty Acids and Alcohols」A.N.WrigleyJ . Am.Oil.Chem.Soc . 1957
,34
,39-43或J.V.KarabinosJ.Am.Oil Chem.Soc. 1954
,31
,20-23」之教示，由12-羥基硬脂酸及環氧乙烷反應，獲得所使用的非離子性親水表面活性劑。該12-羥基硬脂酸係源自蓖麻油之氫化作用。亦參見EP 0017059。
該表面活性劑主要包含下式單酯：；CAS編號61909-81-7及下式二酯：
此外，該表面活性劑亦可包含游離聚乙二醇(C3；H(OCH2
CH2
)15-16
-OH)。因此該表面活性劑可包含30重量%至40重量%之間之聚乙二醇及60重量%至70重量%之間之單酯及二酯。
該表面活性劑亦可包含其他源自乙氧基化反應之化合物，特定言之彼等具有下式者：
舉例而言，可使用的兩種表面活性劑之組合物示於表II中。因此，該表面活性劑包含作為主要成份之35重量%至55重量%之12-羥基硬脂酸之單酯及二酯及30重量%至40重量%之聚乙二醇(H(OCH2
CH2
)n
-OH)，及補足100%之其他組分。
可使用的表面活性劑之一個實例係BASF公司出售之HS15，其係描述於J
.Pharm
.Sci
.1998
,87
(2),200-208,Pharm
.Res
.2004
,21
(2),201-230(222頁),Int
.J
.Cancer 1995
,62
,436-442，及Cancer Res
.1991
,51
,897-902中，其技術資料可參見附錄1。歐洲藥典(PhEur 6.0)描述其為聚乙二醇15(Macrogol 15)羥基硬脂酸酯；其描述為12-羥基硬脂酸之單酯及二酯及由12-羥基硬脂酸之乙氧基化所獲得的聚乙二醇之混合物。與酸反應的環氧乙烷之莫耳數係15(標稱值)。其含有約30重量%之游離聚乙二醇。其在環境溫度係呈白色糊狀物形式，在約30℃變為液體。親水-親脂平衡係約14至16。臨界膠粒(micelle)濃度(CMC)於0.005至0.12%之間。其他數據：熔點：25至30℃；皂化值：56至63；羥基值：90至110；碘價：2；30重量%於水中在25℃之黏度：約12 mPa.s。
根據本發明之一個實施例，該醫藥調配物可包含至少一種常用於液體醫藥調配物中之其他添加劑。其可為例如抗氧化劑、防腐劑、緩衝劑等。根據本發明之另一實施例，該醫藥調配物僅包含表面活性劑、乙醇及式(I)化合物。
該醫藥調配物可以下方式製備：
-加熱表面活性劑至其變為液體；
表面活性劑變為液體之溫度隨該表面活性劑以及單酯及二酯及(若適合)游離聚乙二醇之比例變化。該溫度通常在35及50℃之間(包括界限值)。
-添加乙醇；
添加量使表面活性劑/乙醇之比率如上述。
-冷卻表面活性劑/乙醇混合物至環境溫度；
-將式(I)化合物加至冷卻的混合物中；
-將最終混合物滅菌。宜使用過濾滅菌：在此態樣中，參見「Pharmaceutical process validation」，R. A. Nash,第3版，Marcel Dekker Inc,isbn=0824708385,119頁，或「Validation of pharmaceutical processes」，J. P. Agalloco,第3版，2007,isbn=9780849370557,151至152頁。過濾滅菌不同於加熱滅菌，不會降解對熱敏感的式(I)化合物。例如，在75/25比率之調配物中，可使用0.22 μm過濾器過濾。
上述醫藥調配物係需要稀釋以形成輸注溶液之濃縮液。可將其裝入玻璃瓶中。在臨用前才由濃縮液稀釋於適於輸注之等滲溶液(例如含有葡萄糖之溶液或鹽水溶液)中製成輸注溶液。通常在投藥前由醫護人員製備呈輸注點滴形式之輸注溶液。該輸注溶液係由1體積濃縮液稀釋於20至500體積等滲溶液中獲得的式(I)化合物之過飽和膠粒溶液。其可用於治療人類癌症。
該表面活性劑之功能係將式(I)化合物溶於調配物中並安定輸注溶液(微胞化)。隨著表面活性劑/乙醇比率增加，式(I)化合物之溶解度亦增加。但是，若比率為80/20以上，調配物黏度增加，使其較難或甚至不可能以注射筒取得樣品。
乙醇作為共溶劑，具有降低表面活性劑黏度之功能，因此改良其可操作性。若表面活性劑/乙醇之比率低於25/75，則乙醇之投藥量會變得相當大，且式(I)化合物之溶解度變得極低。乙醇不可用PEG 300或400替代，因為在表面活性劑/PEG比率範圍為25/75至50/50下表面活性劑與PEG 300/400無法相混合，或在環境溫度在比率範圍60/40至75/25下表面活性劑/PEG 300/400混合物係固體。同樣，式(I)化合物於單獨PEG中稀釋不會使其溶解度超過7 mg/ml，且輸注溶液之物理安定性不符合要求(<24小時)。最後，化學安定性研究可能顯示式(I)化合物在根據本發明之調配物中比基於PS80或PS80/乙醇之調配物中降解慢，尤其在25℃/60%RH(相對濕度)及30℃/65%RH之加速條件下。
因此，根據本發明之調配物顯示以下優點：
-其係均質溶液；
-其可能使式(I)化合物達到可投與患者之充分溶解度，其量達約數百毫克。
-其可以操作且尤其可用針筒取得樣品；
-式(I)化合物之降解不會如同使用其他界面活性劑(參見表IV)；
-使用調配物所獲得的輸注溶液在環境溫度下物理安定至少24小時，亦即不會出現任何可見的沉澱標準；
-該調配物可過濾滅菌。
式(I)化合物於醫藥調配物中之濃度可為5至25 mg/ml之間。溶解度實質上取決於表面活性劑/乙醇比率。根據本發明醫藥調配物之實例係以下：
(A)73/27至77/23之間之表面活性劑/乙醇比率，例如，75/25；式(I)化合物：5至25 mg/ml；
(B)表面活性劑/乙醇比率：50/50；式(I)化合物：5至10 mg/ml；
(C)表面活性劑/乙醇比率：25/75；式(I)化合物：5 mg/ml。
輸注溶液包含濃度範圍為0.01至1.2 mg/ml之間之式(I)化合物，濃度範圍為0.48至37 mg/ml之間之表面活性劑，及濃度範圍為0.35至35 mg/ml之間之乙醇，其稀釋於等滲溶液中。其較佳包含濃度範圍為0.01至1.2 mg/ml之間之式(I)化合物，濃度範圍為1.4至35 mg/ml之表面活性劑，及濃度範圍為0.4至13 mg/ml之乙醇，其稀釋於等滲溶液中。
圖形：
圖1：HS15/乙醇調配物之雜質濃度隨時間之變化曲線；圖2：PS80/乙醇調配物之雜質濃度隨時間之變化曲線；圖3：PS80調配物之雜質濃度隨時間之變化曲線。
根據本發明調配物之製法
在玻璃反應器中，在40℃下熔解HS15約3小時，然後終止加熱，並使該容器呈惰性。使容器之溫度降至20 ℃，並在其尚未回到20 ℃前，即添加乙醇至HS15中。然後均質該混合物達30分鐘。添加式(I)化合物(鹼型)並溶於HS15/乙醇混合物中，在環境溫度下攪拌所產生的混合物3小時。然後通過0.22 μm PVDF過濾器過濾，並儲存該溶液達24小時。然後通過0.22 μm PVDF對該溶液進行過濾滅菌。
比較若干式(I)化合物之調配物，以決定何者可能達到20 mg/g之目標溶解度(表III)。
藉由高效液體層析(HPLC)測量雜質含量，探討可能達到目標溶解度之調配物之化學安定性。為了進行此操作，隨時間分析存在於以下三種調配物中之雜質：
‧HS15/乙醇 50/50
‧PS80pH6
/乙醇 50/50
‧PS80
該結果示於表IV中。
其顯示，組合HS15及乙醇之調配物係三者中最安定者。
點滴袋中之稀釋液之物理及化學安定性臨用前，於點滴袋中稀釋HS15/乙醇75/25(重量/重量)濃縮液。研究點滴袋中稀釋液之物理及化學安定性。計算各種參數：
-稀釋液：0.04 mg/mL及1 mg/mL
-稀釋介質(0.9% NaCl或5%葡萄糖)
-儲存溫度(5℃及30℃)
-儲存時間
不論何種測試條件，其均顯示袋子之化學及物理安定性達至少72小時。
圖1HS15/乙醇調配物之雜質濃度隨時間之變化曲線；
圖2 PS80/乙醇調配物之雜質濃度隨時間之變化曲線；
圖3 PS80調配物之雜質濃度隨時間之變化曲線。
(無元件符號說明)
Claims (16)
- 一種醫藥調配物，其包含式(I)化合物：
- 如請求項1之醫藥調配物，其中該表面活性劑為聚乙二醇15(Macrogol 15)羥基硬脂酸酯。
- 如請求項1或2之醫藥調配物，其特徵為該表面活性劑/乙醇之重量比率範圍為73/27至77/23。
- 如請求項2之調配物，其中該表面活性劑包含35重量%至55重量%之單酯及二酯，及30重量%至40重量%之聚乙二 醇H(OCH2 CH2 )n -OH。
- 如請求項4之調配物，其中該表面活性劑包含作為主要組分之35重量%至55重量%之單酯及二酯，及30重量%至40重量%之聚乙二醇H(OCH2 CH2 )n -OH，及補足其餘至100重量%之其他化合物。
- 如請求項1或2之調配物，其中該表面活性劑包含10重量%至20重量%之單酯，25重量%至35重量%之二酯，及30重量%至40重量%之聚乙二醇H(OCH2 CH2 )n -OH，及補足其餘至100重量%之其他化合物。
- 2、4及5中任一項之醫藥調配物，其中該表面活性劑/乙醇之比率範圍為73/27至77/23之間，且式(I)化合物之濃度範圍為5至25mg/ml之間。
- 2、4及5中任一項之醫藥調配物，其需要稀釋以形成輸注溶液。
- 一種用於製備如請求項1至8中任一項之醫藥調配物之方法，其包含以下步驟：加熱表面活性劑至其變為液體；添加乙醇；冷卻表面活性劑/乙醇混合物至環境溫度；將式(I)化合物加至冷卻的混合物中；將最終混合物滅菌。
- 如請求項9之方法，其中該混合物藉由過濾滅菌。
- 一種輸注溶液，其包含式(I)化合物：
- 一種輸注溶液，其包含式(I)化合物：
- 如請求項11或12之輸注溶液，其用於投與人類。
- 一種製備輸注溶液之方法，其包括將1體積如請求項1至8中任一項之醫藥調配物稀釋於20至500體積之等滲溶液中。
- 一種含有如請求項1至8中任一項所述之醫藥調配物之瓶子。
- 一種含有如請求項11至13中任一項之輸注溶液之點滴袋。
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