MX2012001386A - Formulacion farmaceutica. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende como principio activo el compuesto de fórmula (I) o una sal de este compuesto con un ácido aceptable farmacéuticamente.
Description
FORMULACION FARMACEUTICA
Campo de la Invención
La presente solicitud se refiere a una formulación farmacéutica que comprende como principio activo el compuesto de fórmula (I):
o una sal de este compuesto con un ácido aceptable farmacéuticamente.
rProblema técnico]
La administración de un agente anticanceroso por vía intravenosa es la vía de administración preferida en oncología ya que permite una difusión rápida del agente en el flujo sanguíneo. A veces se trata de la única forma de administración cuando el agente no presenta una biodisponibilidad suficiente cuando se administra por otra vía distinta de la vía oral.
El compuesto de fórmula (I) presenta una baja solubilidad en diferentes medios (ver Tabla I).
Tabla I
Ahora bien, es necesario poder disponer de una formulación farmacéutica estable que sea manipulable y que permita administrar una cantidad suficiente y eficaz del compuesto de fórmula (I), del orden de algunas centenas de mg. Es igualmente necesario que la formulación farmacéutica sea estable química y físicamente al igual que la solución para perfusión obtenida después de dilución en un medio isotónico.
TEstado de la técnica]
WO 2007/003765 describe derivados de pirido[2,3-d]pirimidina de fórmula (A):
(A)
que puede administrarse en forma de solución.
WO 08102075 describe el uso del compuesto de fórmula (I) en el tratamiento de leucemias. Se puede administrar el compuesto en forma de solución. Puede ser una de las siguientes:
• PEG 400 al 22% / SOLUTOL® HS15 al 5% / G5 al 73% para el tratamiento por vía iv de ratones portadores de tumores Kasumil, siendo G5 una solución de glucosa al 5% en agua;
LABRASOL® al 21% / SOLUTOL® HS15 al 5% / HCI 0.001 N al 74% para el tratamiento por vía oral de ratones portadores de tumores Kasumil o KG1;
• DMSO al 5% / TWEEN® 80 al 10% / HzO al 85% para el tratamiento por vía intra-peritoneal de ratones portadores de tumores EOL-1.
Las formulaciones descritas se administran por lo tanto tal cual a ratones y no se destinan a ser diluidas para formar una solución para perfusión.
[Descripción breve de la invención]
La invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) en forma de base o en forma de sal de un ácido aceptable farmacéuticamente solubilizado en una mezcla de etanol y tensioactivo macrogol 15 hidroxiestearato con respecto al peso de tensioactivo/etanol que va de 25/75 a 80/20, preferentemente de
73/27 a 77/23.
Se solubiliza en una mezcla de etanol y tensioactivo que comprende una mezcla de mono- y d¡-éster polietoxilado del ácido 12-hidroxiesteárico descrito más adelante.
El tensioactivo comprende en peso de 35 a 55% de mono- y di-éster y de 30 a 40% de polietilenglicol H(OCH2CH2)n-OH. Comprende en peso como componentes mayoritarios de 35 a 55% de mono- y di-éster y de 30 a 40% de polietilenglicol H(OCH2CH2)n-OH, así como otros compuestos que forman el complemento a 100%. Comprende en peso como de 10 a 20% de mono-éster, de 25 a 35% de diéster y de 30 a 40% de polietilenglicol H(OCH2CH2)n-OH, así como de otros compuestos que forman el complemento a 100%.
La relación tensioactivo/etanol va de 73/27 a 77/23 y la concentración de compuesto de fórmula (I) va de 5 a 25 mg/ml.
La formulación farmacéutica está destinada a ser diluida para formar una solución para perfusión.
La invención se refiere también a un procedimiento de preparación de la formulación farmacéutica que comprende las etapas siguientes:
- se calienta el tensioactivo hasta que se vuelve líquido;
- se añade etanol;
- se enfría la mezcla tensioactivo/etanol hasta temperatura ambiente;
- se añade el compuesto de fórmula (I) a la mezcla enfriada;
- se esteriliza la mezcla final, preferentemente por filtración. La invención se refiere también a una solución para
perfusión que comprende el compuesto de fórmula (I) en forma de base o en forma de sal de un ácido aceptable farmacéuticamente obtenida por dilución de 1 volumen de la solución farmacéutica en 20 a 500 volúmenes de una solución isotónica. El compuesto de fórmula (I) a una concentración que va de 0.01 a 1.2 mg/ml, tal tensioactivo a una concentración que va de 0.48 a 37 mg/ml y etanol a una concentración que va de 0.35 a 35 mg/ml se diluyen en la solución isotónica. La solución para perfusión se destina a ser administrada a un humano.
La invención también se refiere a un procedimiento de preparación de la solución para perfusión que consiste en diluir 1 volumen de la solución farmacéutica en 20 a 500 volúmenes de la solución isotónica
La invención también se refiere a un frasco que contiene la solución farmacéutica y una bolsa de perfusión que contiene la solución para perfusión.
La invención también se refiere al uso de un tensioactivo tal como se definió anteriormente para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) en forma de base o en forma de sal de ácido aceptable farmacéuticamente, estando destinada esta formulación a ser diluida para formar una solución para perfusión.
rDescripción detallada!
La invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I):
(l)
en forma de base o en forma de sal de un ácido aceptable farmacéuticamente, solubilizada en una mezcla de etanol y tensioactivo macrogol 15 hidroxiestearato en una relación en peso tensioactivo /etanol que va de 25/75 a 80/20, preferentemente de 73/27 a 77/23.
La formulación farmacéutica comprende el compuesto de fórmula (I) solubilizado en una mezcla:
• etanol y
• un tensioactivo que comprende una mezcla del mono- y di-éster polietoxilado del ácido 12-hidroxiesteárico que tienen las fórmulas respectivas:
siendo n un número entero que va de 15 a 16,
en una relación en peso tensioactivo /etanol que va de 25/75 80/20, preferentemente de 73/27 a 77/23.
El compuesto de fórmula (I):
(l)
es un agente anticanceroso utilizable en el tratamiento de leucemias descritas en EP 1902054 B1. Puede estar en forma de base (ver fórmula (I)) o en forma de sal de un ácido aceptable farmacéuticamente; ver con este propósito, «Remington's pharmaceutical sciences», 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1.985 y Berge y colaboradores, «Pharmaceutical salts» J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
El tensioactivo hidrófilo no iónico que se utiliza se obtiene haciendo reaccionar hacia 110-165°C ácido 12-hidroxiesteárico y óxido de etileno en presencia de un catalizador básico tal como K2C03 según se explica en «Synthetic Detergents from Animal Fats. VIII. The Ethenoxylation of Fatty Acids and Alcohols» A. N. Wrigley J. Am. Oil. Chem. Soc. 1957, 34, 39-43 ó J. V. Karabinos J. Am. Oil Chem. Soc. 1954, 31, 20-23. El ácido 12-hidroxiesteárico procede de la hidrogenación de aceite de ricino («castor oil»). Ver también EP 0017059.
El tensioactivo contiene mayoritariamente un monoéster de fórmula:
(C1); CAS No.61909-81-7
y un diéster de fórmula:
(C2)
Por otro lado, el tensioactivo puede contener también polietilenglicol libre (C3; H(OCH2CH2)i5-i6-OH). El tensioactivo puede comprender así en peso de 30 a 40% de polietilenglicol y de 60 a 70% de mono- y di-éster.
El tensioactivo también puede comprender otros compuestos procedentes de la reacción de etoxilación, especialmente de estas fórmulas:
Como ejemplos, las composiciones de dos tensioactivos utilizables se dan en la Tabla II. El tensioactivo comprende por lo tanto en peso como componentes mayoritarios de 35 a 55% de mono- y diéster del ácido 12-hidroxiesteárico y de 30 a 40% de polietilenglicol H(0CH2CH2)n-0H, así como otros compuestos que forman el complemento al 100%.
Tabla II
* para el conjunto de compuestos C4 - C6 + otros compuestos.
Un ejemplo de tensioactivo utilizable es el SOLUTOL® HS15 comercializado por la compañía BASF que se describe en J. Pharm. Sci. 1998, 87 (2), 200-208, Pharm. Res. 2004, 21 (2), 201-230 (página 222), Int. J. Cáncer 1995, 62, 436-442 así como en Cáncer Res. 1991, 51, 897-902 y se encontrará en el anexo 1 el folleto técnico. La farmacopea europea (PhEur 6.0) lo describe como macrogol 15 hidroxiestearato; se describe como una mezcla de monoéster y diéster del ácido 12-hidroxiesteárico y macrogol obtenido por etoxilación del ácido 12-hidroxiesteárico. El número de moles de óxido de etileno que ha reaccionado con el ácido es 15 (valor nominal). Contiene aproximadamente 30% en peso de macrogol libre. Se presenta en forma de pasta blancuzca a temperatura ambiente que se hace líquida hacia 30°C. El equilibrio hidrófilo-lipófilo es aproximadamente 14 - 16. La concentración micelar crítica (CMC) está comprendida entre 0.005 y 0.12%. Otros datos: temperatura de fusión: 25 - 30°C; valor de saponificación: 56 - 63; proporción de hidroxilo: 90 - 110; índice de yodo: 2; viscosidad al 30% en peso en agua a 25°C: 12 mPas aproximadamente.
De acuerdo a una forma de la invención, la formulación farmacéutica puede comprender al menos otro aditivo utilizado normalmente en las formulaciones farmacéuticas líquidas. Se puede tratar por ejemplo de un antioxidante, un conservante, un amortiguante. De acuerdo a otra forma de la invención, la formulación farmacéutica no comprende más que tensioactivo, etanol y el compuesto de fórmula (I).
Se puede preparar la formulación farmacéutica de la manera siguiente:
- el tensioactivo se calienta hasta hacerse líquido;
La temperatura en donde el tensioactivo se hace líquido varía en función del tensioactivo y las proporciones de mono- y diéster y llegado el caso polietilenglicol libre. La temperatura está comprendida en general entre 35 y 50°C (incluidos los extremos).
- se añade etanol;
La cantidad añadida es tal que la relación tensioactivo /etanol sea la dada más alta.
- la mezcla tensioactivo /etanol se enfría hasta temperatura ambiente;
- se añade el compuesto de fórmula (I) a la mezcla enfriada; se esteriliza la mezcla final. Se puede utilizar ventajosamente la esterilización por filtración: ver con este fin, «Pharmaceutical process validation», R. A. Nash, 3a edición, Marcel Dekker Inc, isbn = 0824708385, página 119 o «Validation of pharmaceutical processes», J. P. Agalloco, 3a edición, 2007, isbn = 9780849370557, páginas 151-152. La esterilización por filtración no degrada el compuesto de fórmula (I), que es sensible al calor al contrario de la esterilización por calentamiento. Por ejemplo, en el caso de la formulación con una relación 75/25, se ha podido utilizar una filtración sobre filtro de 0.22 µ??.
La formulación farmacéutica descrita anteriormente es un concentrado destinado a ser diluido para formar una solución para perfusión. Puede estar contenida en un frasco de vidrio. La solución para perfusión se prepara extemporáneamente diluyendo el concentrado en una solución isotónica adaptada para la perfusión (por ejemplo glucosada o salada). La solución para perfusión se prepara igualmente en forma de bolsa de perfusión por el personal hospitalario unos minutos antes de la
administración. La solución para perfusión es una solución micelar sobresaturada de compuesto de fórmula (I) obtenido por dilución de 1 volumen de concentrado en 20 a 500 volúmenes de solución isotónica. Se puede utilizar en el tratamiento de tumores malignos humanos.
El tensioactivo tiene por función solubilizar el compuesto de fórmula (I) en la formulación y estabilizar la solución para perfusión (micelización). La solubilidad del compuesto de fórmula (I) aumenta pues con la relación tensioactivo /etanol. Sin embargo, más allá de la relación 80/20, la viscosidad de la formulación aumenta hasta el punto de hacer más difícil, incluso imposible, una extracción con jeringa.
El etanol sirve de solvente conjunto y tiene por función disminuir la viscosidad del tensioactivo lo que mejora su aptitud para ser manipulado. Por debajo de una relación tensioactivo /etanol de 25/75, la cantidad de etanol administrada llega a ser importante y la solubilidad del compuesto de fórmula (I) llega a ser demasiado baja. El etanol no puede ser reemplazado por PEG 300 ó 400 ya que el tensioactivo y el PEG 300/400 no son miscibles en las proporciones tensioactivo /PEG que van de 25/75 a 50/50 o bien entonces la mezcla tensioactivo /PEG 300/400 es sólida a temperatura ambiente en las proporciones que van de 60/40 a 75/25. Igualmente, la dilución del compuesto de fórmula (I) en PEG sólo no permite sobrepasar una solubilidad superior a 7 mg/ml y la estabilidad física de la solución para perfusión no es suficiente (<24 horas). Finalmente, los estudios de estabilidad química han permitido demostrar que el compuesto de fórmula (I) se degrada menos rápidamente, sobre todo en condiciones aceleradas a 25°C/60% de HR (humedad relativa) y 30°C/65% de HR, en la formulación de acuerdo a la invención con una formulación base de PS80 ó de PS80/etanol.
La formulación de acuerdo a la invención ofrece pues las siguientes ventajas:
- se hace reaccionar una solución homogénea;
- permite conseguir una solubilidad suficiente en compuesto de fórmula (I) para poder administrar a un paciente una cantidad del orden de algunos cientos de mg;
- es manipulable y permite especialmente una extracción con jeringa;
- el compuesto de fórmula (I) no se degrada tanto como con otros tensioactivos (ver Tabla IV);
- la solución para perfusión obtenida a partir de la formulación es físicamente estable durante una duración de al menos 24 horas a la temperatura ambiente es decir que no presenta ningún criterio visible de precipitación;
- la formulación puede ser esterilizable sobre filtro.
La concentración en compuesto de fórmula (I) en la formulación farmacéutica puede variar de 5 a 25 mg/ml. La solubilidad depende de hecho de la relación tensioactivo /etanol. Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas de acuerdo a la invención son los siguientes:
(A) relación tensioactivo / etanol entre 73/27 a 77/23, por ejemplo de 75/25; compuesto de fórmula (I): 5 - 25 mg/ml;
(B) relación tensioactivo / etanol: 50/50 compuesto de fórmula (I): 5 - 10 mg/ml;
(C) relación tensioactivo / etanol: 25/75 compuesto de fórmula (I): 5 mg/ml
La solución para perfusión comprende el compuesto de fórmula (I) a una concentración que va de 0.01 a 1.2 mg/ml, el tensioactivo a una concentración que va de 0.48 a 37 mg/ml y etanol a una concentración que va de 0.35 a 35 mg/ml, diluidos en una solución isotónica. Preferentemente, comprende compuesto de fórmula (I) a una concentración que va de 0.01 a 1.2 mg/ml, tensioactivo a una concentración que va de 1.4 a 35 mg/ml y etanol a una concentración que va de 0.4 a 13 mg/ml, diluidos en una solución isotónica.
rFigurasI
Fig. 1: curva de evolución en el tiempo de la concentración en impurezas para la formulación SOLUTOL® HS15/etanol;
Fig. 2: curva de evolución en el tiempo de la concentración en impurezas para la formulación PS80/etanol;
Fig. 3: curva de evolución en el tiempo de la concentración en impurezas para la formulación PS80.
[Ejemplos]
Preparación de una formulación de acuerdo a la invención
En un reactor de vidrio, se hace fundir SOLUTOL HS15 a 40°C durante aproximadamente 3 horas, después se detiene el calentamiento y se pone en condiciones inertes el tanque. Se hace descender la temperatura del tanque a 20°C, y, sin esperar la vuelta a 20°C, se añade etanol a SOLUTOL® HS15. Se homogeneíza a continuación durante 30 min. Se añade el compuesto de fórmula (I) (forma de base) y se disuelve en la mezcla SOLUTOL® HS15/etanol y se deja agitar durante 3 horas a temperatura ambiente. Se filtra a continuación sobre filtro PVDF 0.22 µ?? y se almacena la solución durante 24 horas. Se hace pasar a continuación a la solución una filtración esterilizante sobre filtro PVDF de 0.22 µ??.
Otras formulaciones
Se comparan diversas formulaciones del compuesto de fórmula (I) para determinar la que permite conseguir la solubilidad del objetivo de 20 mg/g (Tabla III).
Tabla III
Se ha realizado un estudio de estabilidad química por medición del contenido en impurezas por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en las formulaciones que permiten conseguir la solubilidad del objetivo. Para realizarlo, se ha realizado una dosificación a lo largo del tiempo de las impurezas presentes en las tres formulaciones siguientes:
SOLUTOL® HS15/etanol 50/50
• PS80pH6/etanol 50/50
PS80
Los resultados se reúnen en la Tabla IV.
Tabla IV
Se constata que la formulación que asocia SOLUTOL*81 HS15 y etanol es la más estable de las tres.
Estabilidad física y química de la dilución en la bolsa de perfusión
El concentrado SOLUTOL® HS15/etanol 75/25 (peso/peso) es diluido extemporáneamente en la bolsa de perfusión. Se ha estudiado la estabilidad física y química de la dilución en la bolsa de perfusión. Se han evaluado diferentes parámetros:
- dilución: 0.04 mg/ml y 1 mg/ml
- medio de dilución (NaCI al 0.9% ó Glucosa al 5%)
- temperatura de almacenamiento (5°C y 30°C)
- duración del almacenamiento
Cualesquiera que sean las condiciones ensayadas, se ha demostrado que las bolsas son estables químicamente y físicamente al menos 72 horas.
ANEXO 1
Na
De
Co
Composición QdUkjT HB 15 consiste en poliglícol mono- y di- s teres de ácido
2-hidrox ¡esteárico (= parte lipófila) y en aproximadamente 30% de polietilengtlcol libre (= parte hidrófita). El polietilenglicol libre se puede determinar por HPLC. El método está disponible mediante solicitud.
Los principales componentes de la parte lipófila tienen las siguientes estructuras químicas:
Una pequeña parte del grupo 12-hldroxí puede ser eterificado con polietilenglicol.
Solubilidad Solutoí" HS 16 se disuelve en agua, etanol y 2 -propanol para formar disoluciones claras.
Su solubilidad en agua disminuye al aumentar la temperatura. Es insoluble en parafina líquida.
Claims (17)
1. Formulación farmacéutica que comprende compuesto de fórmula (I): (l) en forma de base o en forma de sal de ácido aceptable farmacéuticamente, solubilizada en una mezcla de etanol y tensioactivo macrogol 15 hidroxiestearato en una relación en peso tensioactivo /etanol que va de 25/75 a 80/20.
2. Formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I): (l) en forma de base o en forma de sal de ácido aceptable farmacéuticamente, solubilizada en una mezcla: • de etanol y • un tensioactivo que comprende una mezcla de mono- y di-éster polietoxilado del ácido 12-hidroxiesteárico que tiene las fórmulas respectivas: p siendo un número entero que va de 15 a 16, en una relación en peso tensioactivo /etanol que va de 25/75 a 80/20.
3. Formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por que la relación en peso tensioactivo /etanol va de 73/27 a 77/23.
4. Formulación de acuerdo a la reivindicación 2, en donde el tensioactivo comprende en peso de 35 a 55% de mono- y diéster y de 30 a 40% de polietilenglicol H(OCH2CH2)„-OH.
5. Formulación de acuerdo a la reivindicación 4, en donde el tensioactivo comprende en peso como componentes mayoritarios de 35 a 55% de mono- y diéster y de 30 a 40% de polietilenglicol H(OCH2CH2)n-OH, así como otros compuestos que forman el complemento al 100%.
6. Formulación de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde el tensioactivo comprende en peso de 10 a 20% de monoéster, de 25 a 35% de diéster y de 30 a 40% de polietilenglicol H(OCH2CH2)n-OH , así como otros compuestos que forman el complemento al 100%.
7. Formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 a 6, en donde la relación tensioactivo /etanol va de 73/27 a 77/23 y la concentración en compuesto de fórmula (I) va de 5 a 25 mg/ml.
8. Formulación farmacéutica de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 7, destinada a ser diluida para formar una solución para perfusión.
9. Procedimiento de preparación de una formulación farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende las etapas siguientes: - se calienta el tensioactivo hasta que se vuelve líquido; - se añade etanol; - se enfría la mezcla tensioactivo/etanol hasta temperatura ambiente; - se añade el compuesto de fórmula (I) a la mezcla enfriada; - se esteriliza la mezcla final.
10. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 9, en donde la mezcla se esteriliza por filtración.
11. Solución para perfusión que comprende el compuesto de fórmula (I): (I) en forma de base o en forma de sal de ácido aceptable farmacéuticamente, obtenida por dilución de 1 volumen de la solución farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 a 8, en 20 a 500 volúmenes de una solución isotónica.
12. Solución para perfusión que comprende el compuesto de fórmula (I): (I) en forma de base o en forma de sal de ácido aceptable farmacéuticamente, en una concentración que va de 0.01 a 1.2 mg/ml, el tensioactivo tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 7, en una concentración que va de 0.48 a 37 mg/ml y etanol en una concentración que va de 0.35 a 35 mg/ml, diluidos en una solución isotónica.
13. Solución para perfusión de acuerdo a la reivindicación 11 ó 12, destinada a ser administrada a un humano.
14. Procedimiento de preparación de una solución para perfusión que consiste en diluir 1 volumen de solución farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 a 8, en 20 a 500 volúmenes de una solución isotónica.
15. Frasco que contiene la solución farmacéutica tal como se describe en una de las reivindicaciones 1 a 8.
16. Frasco de perfusión que contiene la solución para perfusión de la reivindicación 11 a 13.
17. Uso de un tensioactivo tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I): (l) en forma de base o en forma de sal de un ácido aceptable farmacéuticamente, estando destinada esta formulación a ser diluida para formar una solución para perfusión.
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