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TWI478912B - 製造達比加群酯（ｄａｂｉｇａｔｒａｎｅ ｅｔｅｘｉｌａｔｅ）之方法 - Google Patents

製造達比加群酯（ｄａｂｉｇａｔｒａｎｅ ｅｔｅｘｉｌａｔｅ）之方法 Download PDF

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TWI478912B
TWI478912B TW099139596A TW99139596A TWI478912B TW I478912 B TWI478912 B TW I478912B TW 099139596 A TW099139596 A TW 099139596A TW 99139596 A TW99139596 A TW 99139596A TW I478912 B TWI478912 B TW I478912B
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ethyl
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Rolf Dach
Ingo Heddesheimer
Helmut Heitger
Siegfried Meineck
Hermann Mueller-Boetticher
Stefan Schmitt
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Boehringer Ingelheim Int
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Publication date
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Description

製造達比加群酯(DABIGATRANE ETEXILATE)之方法
從國際專利申請案WO 98/37075中已知，經取代之(4-苯并咪唑-2-基甲基胺基)-苯基脒，特定言之達比加群酯(dabigatran etexilate)(CAS 593282-20-3)為具有抑制凝血酶及延長凝血酶時間之活性的活性物質。化學式I之化合物主要的適應症係術後預防深部靜脈血栓形成及預防中風(預防心房纖維顫動引起之中風，簡稱SPAF)。
WO 98/37075提出由相應的經取代之(4-苯并咪唑-2-基甲基胺基)-苯基氰與氨反應，製得該經取代之(4-苯并咪唑-2-基甲基胺基)-苯甲脒。此方法從製造業的觀點而言極其困難且造成大量酸需處理(亦參見WO 2007/071743、WO 2007/071742)。
下文描述一種製備達比加群酯及其類似化合物之改良方法。藉由改用新穎的初始原料，使用移相觸媒且不使用耦合劑來形成苯并咪唑，可以明顯地更有效合成達比加群酯。該等中間產物(步驟2)耦合之高度選擇性明顯有助於節省該新穎的合成路線之成本。
本發明描述一種製備式7化合物之方法：
其中此處及下文中之R1 、R2 及R3 係相互獨立各指為C1-6 -烷基及Hal=氯或溴，較佳係氯，根據本發明可使用鹵乙酸酐5b-1、鹵乙酸5b-2、原鹵乙酸酯(ortho-haloacetate) 5b-3、鹵乙醯基氯5b-4作為5，且較佳係使用鹵乙酸酐5b-1或原鹵乙酸酯5b-3作為5。
此處及下文中之R1 、R2 及R3 較佳係相互獨立各指甲基、乙基、苯基、丁基或己基，更佳為甲基、乙基或己基，且特定言之R1 =己基；R2 =甲基且R3 =乙基。
在步驟1a中，對胺基苯甲脒與氯甲酸C1-6 -烷基酯反應生成中間產物3(4-胺基-苯甲脒-胺甲酸C1-6 -烷基酯)。
步驟1a
為此，將胺基苯甲脒1，較佳呈鹽酸鹽，更佳係呈二鹽酸鹽，在選自丙酮、乙酸乙酯及乙酸丁酯之極性溶劑中，較佳在丙酮中，冷卻至40℃以下，較佳係10至35℃，特別佳係15至25℃，特定言之18至22℃。然後添加NaOH或類似的鹼及氯甲酸酯2(R1 =C1-6 -烷基)。在反應5至30分鐘，較佳係10至20分鐘後，分離該等相。
蒸發該混合物至乾並以選自乙酸丁酯及乙酸乙酯之極性溶劑(較佳係乙酸丁酯)稀釋，並用水萃取純化。
然後以選自鹽酸、草酸及甲磺酸之酸S(較佳為鹽酸)，使該產物沉澱，並視需要以選自丙酮、乙酸丁酯及乙酸乙酯或其混合物之有機溶劑(較佳為丙酮及乙酸丁酯之混合物)沖洗。丙酮對乙酸丁酯之較佳混合比為1：1。獲得化合物3，呈上述酸S之對應鹽。
在平行步驟1b中，使化合物4與化合物5反應，獲得中間產物6。
步驟1b
已知可使用經過耦合劑活化之羧酸或醯基氯合成苯并咪唑，但就目前為止尚未描述使用α-單氯乙酸酐之合成法。根據本發明可使用下述化合物作為5：
‧　變化1b-1：鹵乙酸酐5b-1；
‧　變化1b-2：鹵乙酸5b-2；
‧　變化1b-3：原鹵乙酸酯(ortho-haloacetate) 5b-3，較佳係式Hal-CH3 -C(OR4 )3 ，(R4 相互獨立各係指C1-6 -烷基，較佳係相互獨立各指甲基或乙基)；可述及2,2,2-三乙氧基-氯乙烷作為實例；
‧　變化1b-4：鹵乙醯氯5b-4。
當鹵素(Hal)=溴或氯時，其較佳指氯。在任一該等變化1b-1、1b-2、1b-3及1b-4中，無需事先單離二胺4(R2/3 =C1-6 -烷基)。該產物溶液亦可由描述於先前技術中之硝基化合物之還原反應獲得(參見WO 98/37075、WO 2007/071743、WO 2007/071742)。
就變化1b-1而言，將化合物4懸浮於冷卻之溶劑中，該溶劑係選自乙酸乙酯、乙酸丁酯及四氫呋喃，較佳為乙酸乙酯，且溫度在50℃以下，較佳0至30℃，特佳5至25℃，特別18至22℃。例如，添加氯乙酸酐5b-1'至該懸浮液中，然後加熱至50至80℃，較佳55至75℃，特佳60至70℃，特別65℃。在1至6小時，較佳1至4小時，特佳1至3小時，特別2小時後，在20至60℃，較佳30至50℃，特佳35至45℃，特別40℃溫度，添加選自碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸氫鈉之弱鹼，較佳為碳酸鉀，該混合物再攪拌30至60分鐘，較佳40至50分鐘，特佳45分鐘。過濾後，該濾液以選自乙酸乙酯、乙酸丁酯及四氫呋喃之溶劑(較佳乙酸乙酯)洗，然後蒸發，並在25至65℃，較佳在35至55℃，特佳在40至50℃，特別在45℃溫度，由添加另一種選自MTBE及四氫呋喃之溶劑(較佳MTBE)沉澱。該沉澱可藉由冷卻該混合物改善。因此獲得之產物以選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、MTBE及四氫呋喃或其混合物之有機溶劑(較佳乙酸乙酯及MTBE之混合物)洗。乾燥該濾餅後，獲得產物6。
變化1b-2：添加分子篩(4埃)及例如氯乙酸至甲苯中之化合物4。加熱該混合物至最高60℃，較佳30至55℃，特佳35至55℃，特別50℃，並攪拌。在1至8小時，較佳1至6小時，特佳1至4小時，特別3小時後，冷卻該混合物至最高20℃，並使該產物沉澱。以甲苯洗因此獲得之產物。乾燥該濾餅後獲得產物6。
就變化1b-3而言，將化合物4懸浮於選自乙酸乙酯、乙酸丁酯及四氫呋喃之極性溶劑(較佳乙酸乙酯)中，添加例如原氯乙酸酯(ortho-chloroacetate) 5b-3'，並視需要添加對甲苯磺酸，然後將該混合物加熱至40至80℃，較佳50至70℃，特佳55至65℃，特別60℃。在1至6小時，較佳2至5小時，特佳2.5至3.5小時，特別3小時後，於真空中蒸發該反應混合物，用選自MTBE及四氫呋喃之溶劑(較佳MTBE)使該殘餘物沉澱。該沉澱可藉由冷卻該混合物改善。因此獲得之產物以選自乙酸乙酯、MTBE及四氫呋喃或其混合物之有機溶劑(較佳乙酸乙酯及MTBE之混合物)洗。乾燥該濾餅後獲得產物6。
就變化1b-4而言，將化合物4懸浮於50℃之選自乙酸乙酯、THF及二氧雜環乙烷之溶劑(例如氯乙醯氯5b-4')中歷時3小時，然後以NaOH或類似鹼使其呈鹼性。然後分離該水相，並蒸發該有機相至乾，以選自乙酸丁酯及乙酸乙酯之極性溶劑溶解，分離該等相，並再次蒸發該有機相至乾。利用選自MTBE及四氫呋喃之溶劑使殘餘物沉澱。可藉由冷卻該混合物改善該沉澱。以選自乙酸丁酯、乙酸乙酯、MTBE及四氫呋喃或其混合物之有機溶劑沖洗因此獲得之產物。乾燥該濾餅後，獲得產物6。
在步驟2中，由該等中間產物3及6與移相觸媒反應，並以碘化物活化，形成化合物7。
步驟2
已知以碘化物離子作為觸媒之烷基氯與脒耦合法，但是到目前為止此耦合反應據報導並不具有高度選擇性，此即該相關技術中所習知合成法不得不改用雙重保護脒之原因。令人驚訝的係，可利用下述方法，使用單保護之對胺基苯甲脒(3)進行高度區域選擇性(>99.7%)之耦合反應。
為此，將化合物3，及選自NaOH、碳酸鉀及碳酸鈉之鹼(較佳為NaOH)置於選自甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸丁酯及乙酸乙酯之有機溶劑(較佳為乙酸丁酯及水之混合物)中，並加熱至30至65℃，較佳40至60℃，特別佳45至55℃，特定言之50℃。然後分離該等相並視需要再次以水萃取該有機相。
在環己烷及水中混合該有機相與化合物6，及碘化鈉、碳酸氫鈉、四丁基銨碘化物合併，然後加熱至30至60℃，較佳35至50℃，特別佳35至45℃，特定言之40℃。在歷時1至6小時，較佳1至4小時，特別佳1至3小時，特定言之2小時後，蒸餾排除環己烷，並添加乙酸丁酯，再次加熱該混合物至50至90℃，較佳60至80℃，特別佳65至75℃，特定言之70℃，歷時1至6小時，較佳1至4小時，特別佳1至3小時，特定言之2小時。然後分離該等相，並視需要以水萃取該有機相。蒸發該有機相至乾，冷卻並過濾。以選自乙酸丁酯及MTBE之有機溶劑(較佳為乙酸丁酯)或其混合物沖洗因此獲得之產物。乾燥該濾餅後，獲得產物7(R1/2/3 =C1-6 -烷基)。
選擇性及反應速率易受上述溶劑系統影響。尤其係當使用具有水及兩種不同極性有機溶劑(例如乙酸/環己烷)之雙相系統時，該反應可於極有利的反應時間內完成，且同時具有高產物純度。
式7化合物可視需要在步驟3中，類似先前技術由7與甲磺酸9之反應，轉化為甲磺醯鹽8。
本發明另一態樣係關於上述製程之新穎中間產物。其包括式3化合物
其中R1 基係指C1-6 -烷基，較佳為甲基、乙基、丙基、丁基或己基，更佳為甲基、乙基或己基，最佳為正己基。
本發明另外關於式6化合物，
其中R2 及R3 基相互獨立各係指C1-6 -烷基，較佳係相互獨立各指甲基、乙基、丙基、丁基或己基，特別佳為甲基、乙基或己基，且特定言之係R2 =甲基且R3 =乙基，且Hal亦係指氯或溴，較佳為氯。
 定義
藉由術語「C1-6 -烷基」(包括彼等作為其他基團之一部份者)意指含1至6個碳原子之有支鏈或無支鏈烷基，且術語「C1-4 -烷基」意指含1至4個碳原子之有支鏈或無支鏈烷基。較佳為含1至4個碳原子之烷基。實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基。該等縮寫Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等亦可視需要用於上述基團中。除非另外指明外，該等定義丙基、丁基、戊基及己基包括該等基團之所有可能異構體形式。因此，例如：丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基等。
在本發明範疇內，「有機溶劑」意指有機的低分子量物質，其可藉由物理方法使其它有機物質形成溶液。適合作為溶劑之前提係該溶劑及溶質在溶解過程期間均不能發生化學變化，即該溶液之組分可藉由物理分離方法(例如蒸餾、結晶、昇華、蒸發及吸附)恢復其初始形式。出於不同原因，不僅可使用純溶劑，亦可使用組合該等溶解特性之混合物。實例包括：
‧　醇，較佳係甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇、環己醇；
‧　二醇類，較佳係乙二醇、二乙二醇；
‧　醚/二醇醚，較佳係二乙醚、甲基第三丁基醚二丁醚、苯甲醚、二氧雜環乙烷、四氫呋喃、單-、雙-、三-聚二醇醚；
‧　酮，較佳係丙酮、丁酮、環己酮；
‧　酯，較佳係乙酸酯、乙二醇酯；
‧　醯胺，特別指含氮化合物，較佳係二甲基甲醯胺、吡啶、N-甲基吡啶烷酮、乙腈；
‧　含硫化合物，較佳係二硫化碳、二甲基亞碸、環丁碸；
‧　硝基化合物，較佳係硝基苯；
‧　鹵烴，較佳係二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、三-、四氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氟氯化碳；
‧　脂肪族或脂環族烴，較佳係汽油、石油醚、環己烷、甲基環己烷、萘烷、萜烯-L；或
‧　芳香烴，較佳係苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯；或其相應的混合物。
實例 步驟1A：合成4-胺基苯甲脒-N-己基胺基甲酸酯
將胺基苯甲脒* 2HCl(21.2 g)溶於丙酮(150 ml)中，將溫度控制在20℃並滴加氫氧化鈉溶液(80 ml，4 M)。於20℃下量取正己基氯甲酸酯(16.5 g)加入。以丙酮(20 mL)沖洗後，在5-10℃下再次攪拌該混合物歷時15分鐘。然後分離該等相。將該有機相在真空中蒸發至乾，以乙酸丁酯(150 mL)稀釋，並再次分離該等相。再次以水(40 mL)萃取該混合物，並與鹽酸(9.84 mL，32%)混合。利用水分離器蒸餾出殘餘水然後蒸發至乾。在45℃下混合該懸浮液與丙酮(150 mL)，冷卻至20℃並抽氣過濾。以乙酸丁酯及丙酮之混合物(100 mL)沖洗。真空乾燥該濾餅後，得到29.2 g產物3(理論值的97.2%)。
步驟1B：合成6(β-丙胺酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯)：
根據該合成變化，5可為氯乙酸酐5b-1'、氯乙酸5b-2'或原氯乙酸酯5b-3'或氯乙醯氯5b-4'。
變化1b-1：在20℃，將化合物4(28.0 g)懸浮於乙酸乙酯(120 mL)中。然後在20℃緩慢添加乙酸乙酯(50 mL)及氯乙酸酸酐5b-1'(14.5 g)之混合物，然後加熱至65℃。攪拌2小時後，在40℃添加碳酸鉀(15.0 g)並在45分鐘後過濾。以乙酸乙酯(8.0 mL)洗該過濾殘餘物。該濾液在真空中蒸發，並在45℃用MTBE(150 mL)沉澱。冷卻至零下2℃，並過濾。以乙酸乙酯及第三丁基甲基醚(MTBE)之混合物(50 mL)洗產物。於真空中乾燥該濾餅，得到29.6 g產物6(理論值的90.3%)。
變化1b-2：於甲苯中之化合物4(2 g)與分子篩(4A，2 g)及氯乙酸(2.08 g)組合。加熱該混合物至50℃並攪拌。約3小時後冷卻該混合物至20℃以下，使產物沉澱。以甲苯洗因此獲得之產物。乾燥該濾餅後，得到產物6(理論值的30%)。
變化1b-3：在環境溫度，將化合物4(4.28 g)懸浮於乙酸乙酯(26 mL)中，並與原氯乙酸酯5b-3'(2.79 g)及對甲苯磺酸(0.02 g)組合，然後加熱至60℃。攪拌3小時後，於真空中蒸發該反應混合物，用MTBE(25 mL)使殘餘物結晶，並過濾。以MTBE(25 mL)洗產物。於真空中乾燥該濾餅後，得到4.77 g產物6(理論值的95.2%)。
變化1b-4：將化合物4(28.0 g)懸浮於THF中。然後在50℃，在2.5小時內添加THF(200 mL)及氯乙醯氯5b-4'(10.0 g)之混合物，然後用NaOH(2 mol/l，50 ml)使呈鹼性。接著分離出水相，有機相蒸發及溶於乙酸丁酯中。再分離各相，有機相於真空中蒸發，並於45℃用MTBE(240 mL)沉澱。將其冷卻至零下2℃並過濾。以乙酸丁酯及第三丁基甲基醚(MTBE)之混合物(50 mL)洗產物。於真空中乾燥該濾餅，得到23.3 g產物6(理論值的71%)。
步驟2：合成β-丙胺酸-N-[[2[[[4[[[(己氧基)羰基]-4-胺基]-亞胺基甲基]苯基]胺基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-乙基酯
將化合物3置於乙酸丁酯(65 mL)、氫氧化鈉溶液(25 mL，45%)及水(25 mL)中並加熱至50℃。然後分離該等相並再次以水(30 mL)萃取該等有機相。將該有機相與碘化鈉(1.54 g)、碳酸氫鈉(4.00 g)、四丁基銨碘化物(0.75 g)、化合物6(10.00 g)、環己烷(65 mL)及水(30 mL)混合並於40℃下攪拌2小時。然後於真空中蒸餾排除環己烷，添加乙酸丁酯(95 mL)並於70℃下攪拌該混合物歷時2小時。然後分離該等相並再次以水(10 mL)萃取該有機相2次。於真空中蒸發該產物至乾，冷卻該溶液至0℃並過濾。用乙酸丁酯(30 mL)沖洗該產物。於真空中乾燥該濾餅，得到13.8 g產物7(理論值的87.8%)。
步驟3：β-丙胺酸-N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)-羰基]-4-胺基]-亞胺基甲基]苯基]胺基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-乙基酯-甲烷磺酸鹽。
在環境溫度下，將化合物7(20 g)懸浮於丙酮(238 mL)中並回流。過濾該溶液並以丙酮(20 mL)沖洗。冷卻該濾液至33℃並量取已冷卻至0℃之含於丙酮(34 mL)中之甲烷磺酸(3.0 g)溶液加入，並以丙酮(5.0 mL)沖洗該混合物。接著冷卻至20℃並過濾。以丙酮(54 mL)沖洗該產物。於真空中乾燥該濾餅，得到22.2 g產物8(理論值的96.3%)。

Claims (12)

  1. 一種製備式7化合物之方法， 其特徵在於由式6化合物 與式3化合物反應 其中在上述式7、6及3化合物中基團R1 、R2 及R3 係相互獨立地各表C1-6 -烷基，及Hal=氯或溴。
  2. 如請求項1之方法，其中式6化合物 係由式4化合物 與選自鹵乙酸酐、鹵乙酸、原鹵乙酸酯(ortho-haloacetate)、或鹵乙醯氯之式5化合物反應製得，其中鹵素(Hal)可表氯或溴，而在上述式4及6化合物中，基團R1 、R2 及R3 相互獨立地各表C1-6 -烷基。
  3. 如請求項1或2之方法，其中式3化合物係由式1化合物 與式2化合物反應製得 其中上述式3及2化合物中，基團R1 、R2 及R3 係相互獨立地各表C1-6 -烷基。
  4. 如請求項1或2之方法，其中基團R1 、R2 及R3 係相互獨立地各表示甲基、乙基、丙基、丁基或己基。
  5. 如請求項1或2之方法，其中基團R1 =己基；R2 =甲基，R3 =乙基。
  6. 如請求項1或2之方法，其中式5化合物係選自氯乙酸酐、氯乙酸、原氯乙酸酯(orthochloroacetate)或氯乙醯氯。
  7. 如請求項1或2之方法，其中式5化合物係選自氯乙酸酐或原氯乙酸酯。
  8. 如請求項1或2之方法，其中該中間產物式6化合物係與式3化合物在由水及不能與其混溶之有機溶劑所組成之 雙相溶劑系統中進行反應。
  9. 如請求項8之方法，其中該中間產物式6化合物與式3化合物之反應係在由水與一或多種選自甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸丁酯、環己烷及乙酸乙酯之溶劑所組成之雙相溶劑系統中進行。
  10. 如請求項1或2之方法，其中式7化合物與甲磺酸反應形成式8化合物
  11. 一種式6化合物 其中基團R2 及R3 係相互獨立地各表C1-6 -烷基，Hal=氯或溴。
  12. 如請求項11之化合物，其中R2 =甲基，R3 =乙基，Hal=氯。
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