[go: up one dir, main page]

TWI472331B - ８－氮雙環〔３‧２‧１〕辛烷－８－羧醯胺衍生物 - Google Patents

８－氮雙環〔３‧２‧１〕辛烷－８－羧醯胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI472331B
TWI472331B TW99138970A TW99138970A TWI472331B TW I472331 B TWI472331 B TW I472331B TW 99138970 A TW99138970 A TW 99138970A TW 99138970 A TW99138970 A TW 99138970A TW I472331 B TWI472331 B TW I472331B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
substituted
compound
halogen atoms
alkoxy
Prior art date
Application number
TW99138970A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201127380A (en
Inventor
Yoshihiro Horiuchi
Kiyoto Sawamura
Hiroaki Fujiwara
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Publication of TW201127380A publication Critical patent/TW201127380A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI472331B publication Critical patent/TWI472331B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺衍生物
本發明係關於可用作醫藥之8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺衍生物、或其藥理學上容許之鹽。或者，本發明係關於含有8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺衍生物、或其藥理學上容許之鹽的醫藥組合物。本發明亦關於含有該化合物的與糖皮質素相關之病症的治療劑或預防劑、或11β羥基類固醇脫氫酶1型(11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1，以下記為11βHSD1)抑制劑。
糖皮質素係調節末梢之糖代謝或胺基酸代謝。於人體內，糖皮質素除產生於腎上腺以外，亦於脂肪或肝臟等之末梢組織中進行代謝。11βHSD1係將非活性型皮質酮轉化為活性型皮質醇之酶，主要表現於脂肪或肝臟，故而認為11βHSD1與脂肪或肝臟內之糖皮質素活化相關。皮質醇具有對脂肪細胞之脂肪堆積促進作用或肝臟內之糖新生促進作用，故而認為11βHSD1藉由調節末梢之糖、脂質代謝，有助於維持全身之恆定性。另一方面，對於人類，於胰島素抗性患者體內，脂肪組織11βHSD1之活性顯著上升，11βHSD1對內臟脂肪之活性顯著高於皮下脂肪。又，於以高脂肪食物飼養11βHSD1基因缺損小鼠時，內臟脂肪堆積及糖、脂質代謝異常之發病獲得抑制，進而脂肪細胞特異性11βHSD1過度表現之小鼠呈現出顯著之內臟脂肪型肥胖或糖、脂質代謝異常。由該等認知表明，於人類及小鼠體內，11βHSD1之過度活化與內臟脂肪堆積或新陳代謝症候群之發病密切相關(非專利文獻1及2)。即，藉由抑制此酶之活性，可期待如下效果：肝臟中之糖新生之抑制，脂肪細胞中之脂肪堆積之抑制，進而全身之糖、脂質代謝之改善。
關於糖代謝之改善，報告有：胰臟β細胞之11βHSD1活性可能有助於減少胰島素分泌，及人類肌肉細胞中11βHSD1活性可能與肌肉細胞之糖吸收降低有關，故而認為11βHSD1抑制劑可直接矯正高血糖。
又，11βHSD1於包括海馬之中樞神經系統中亦有表現。已知作為糖皮質素過剩之疾病的庫欣氏病(cushing)之患者、或投予作為合成糖皮質素之一種的地塞米松之患者會呈現抑鬱症狀。又，亦已知糖皮質素受體之拮抗藥對抑鬱症或躁鬱症有效，由此表明中樞神經系統之糖皮質素與抑鬱症及躁鬱症之病症表現密切相關(非專利文獻3及4)。中樞神經系統之活性型糖皮質素之產生係由11βHSD1承擔，故而期待11βHSD1抑制藥對抑鬱症及躁鬱症之治療顯示出有效性。
進而，長期投予糖皮質素之小鼠會發生與阿茲海默氏失智症密切相關之類澱粉β蛋白質之沈積，11βHSD1基因缺損小鼠隨著年齡增長之認知功能減退獲得抑制，可見認知保持能力之亢進，由此提示11βHSD1與認知功能之調節亦密切相關(非專利文獻5~7)。由該等知識見解提示，11βHSD1抑制藥可用作以阿茲海默氏失智症為首之各種失智症之治療藥。11βHSD1亦顯示出於免疫細胞中發揮功能等，亦可期待11βHSD1抑制劑對由免疫功能異常引起之疾病之治療效果。
現報告有各種11βHSD1抑制劑，例如專利文獻1中揭示有下述式所表示之化合物，
[化1]
[式中，R1 為氫原子、羥基等，Z為氧原子或硫原子，R2 為氫原子、甲基、乙基或異丙基，或者R2 、Y及與該等鍵結之N可形成飽和之C5 -C8 環，該環可經R3 、R4 及/或R5 任意取代，Y為單鍵、C1 -C4 烷基等，W為C4 -C8 環烷基等，R3 、R4 及R5 獨立為氫原子、鹵素原子等]。
然而，專利文獻1所揭示之化合物之結構與本發明不同，不具有8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺骨架。
又，作為具有氮雙環骨架之化合物，已知有專利文獻2及專利文獻3所揭示之化合物。專利文獻2揭示有下述式所表示之實施例化合物，
[化2]
然而，實施例17之化合物具有6-氮雙環[3.2.1]辛烷-6-羧醯胺及苯基，故而與本發明之結構不同。
專利文獻3揭示有下述式所表示之化合物，
[化3]
[式中，G1 及G2 不同，為R2 或-N(R11 )C(=X)-L1 -R1 ，R1 選自下述群，
[化4]
R2 選自苯基、-C(O)-苯基、苄基及5-6員之雜芳基，R6 、R7 、R8 、R9 及R10 各自獨立為可經1~5個鹵素原子取代之烷基等，R11 為氫原子等，R12 為氫原子等，R13 為鹵素原子等，L1 為-C(R12 )(R13 )-等，X為氧原子或硫原子]。
然而，A所表示之化合物之結構與本發明不同，係以G1 為芳基或雜芳基作為結構特徵。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2007/068330號手冊
[專利文獻2]國際公開第2007/130898號手冊
[專利文獻3]國際公開第2009/114173號手冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]最新醫學，第62卷，第83~90頁，2007年
[非專利文獻2] Stimson et al.,Minerva Endocrinology,32,141(2007)
[非專利文獻3]Schatzberg et al.,European Journal of Pharmacology.,583,358(2008)
[非專利文獻4] Herbert et al.,Journal of Neuroendocrinology.,18,393(2006)
[非專利文獻5] Yau et al.,Proceedings of the National Academy of Sciences.,98,4716(2001)
[非專利文獻6] Green et al.,Journal of Neuroscience,26(35),9047(2006)
[非專利文獻7] Yau et al.,The Journal of Neuroscience,27(39),10487(2007)
目前作為可預防及/或治療II型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、高血糖、胰島素抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、動脈粥狀硬化症、肥胖、失智症、認知障礙、青光眼、視網膜病變、癡呆症、阿茲海默症、骨質疏鬆症、免疫障礙、新陳代謝症候群、抑鬱、心血管疾病、神經退化性疾病等疾病之治療藥，期望開發出一種具有11βHSD1抑制作用且作為醫藥品可滿足之化合物。
至今為止，作為11βHSD1抑制劑，下述式(1)所表示之8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺衍生物完全未獲得製造，對於其11βHSD1抑制活性亦一無所知。因此，本發明者等人為了解決上述課題，對該等衍生物進行了潛心研究，結果發現8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺衍生物顯示出較強之11βHSD1抑制活性。進而發現，該衍生物除11βHSD1抑制活性優異之外，代謝穩定性、溶解度、藥物體內動態等作為藥物所必需之性質的平衡性亦優異，從而完成本發明。
即，本發明如下所述。
項1：一種式(1)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽，
[化5]
[式中，A為下述式(A-1)所表示之基；
[化6]
R1a 及R1b 各自獨立為相同或不同之可經1~3個鹵素原子取代之C1-6 烷基；m及n各自獨立為0~5之整數；X1 為羥基或胺基羰基；Z1 為單鍵、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2 -或-N(R3 )-；R2 為氰基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、可經取代之雜環基、可經取代之雜環C1-6 烷基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基、或可經取代之5員~7員之環狀胺基；其中，於R2 為氰基及可經取代之5員~7員之環狀胺基之情形時，Z1 為單鍵；R3 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、可經取代之雜環基、可經取代之雜環C1-6 烷基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、或可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基]。
項2：如項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中m及n為0。
項3：如項1或項2之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中X1 為羥基。
項4：如項1或項2之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中X1 為胺基羰基。
項5：如項1至項4中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中式(1)中，Z1 為下述立體構型：
[化7]
項6：如項1至項4中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中式(1)中，Z1 為下述立體構型：
[化8]
項7：如項1至項6中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中Z1 為單鍵、氧原子、硫原子或-SO2 -。
項8：如項1至項6中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中Z1 為硫原子、-SO-或-SO2 -。
項9：如項8之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中Z1 為硫原子或-SO2 -。
項10：如項7之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中Z1 為單鍵或氧原子。
項11：如項10之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中Z1 為單鍵。
項12：如項10之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中Z1 為氧原子。
項13：如項9之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中Z1 為硫原子。
項14：如項1至項6中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中Z1 為-N(R3 )-。
項15：如項1至項14中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、可經取代之雜環基、可經取代之雜環C1-6 烷基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、或可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基。
項16：如項15之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、或可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基。
項17：如項16之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為可經取代之C6-10 芳基、或可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基。
項18：如項16之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為可經取代之C7-16 芳烷基、或可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基。
項19：如項16之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為可經取代之C6-10 芳基、或可經取代之C7-16 芳烷基。
項20：如項16之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、或可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基。
項21：如項19之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為可經取代之C6-10 芳基。
項22：如項1至項21中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、及可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基的取代基係選自由如下基所組成之群中之取代基：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3)　羥基、
(4) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(c)　羧基、
(d) C1-4 烷氧基羰基、
(e) C7-16 芳烷氧基羰基、
(f)　單或二C1-6 烷基胺基羰基、
(g) 5員~7員之環狀胺基羰基、或
(h) C3-6 環烷基)、
(5) C1-4 烷基磺醯基、
(6) C3-6 環烷基(該基可經1~3個鹵素原子取代)、
(7) C3-6 環烷氧基(該基可經1~3個鹵素原子取代)、
(8)　單或二C1-6 烷基胺基、
(9)　單或二C1-6 烷基羰基胺基、
(10)　單或二C1-6 烷基磺醯基胺基、
(11) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(c)　羧基、
(d) C1-4 烷氧基羰基、
(e) C7-16 芳烷氧基羰基、
(f)　單或二C1-6 烷基胺基羰基、
(g) 5員~7員之環狀胺基羰基、或
(h) C3-6 環烷基)、
(12) C1-6 烷基羰基、
(13)　羧基、
(14) C1-4 烷氧基羰基、
(15)　胺基羰基、及
(16) C1-6 烷基硫基。
項23：如項22之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、及可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基的取代基係選自由如下基所組成之群中之取代基：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3)　羥基、
(4) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(c)　羧基、
(d) C1-4 烷氧基羰基、或
(e) C3-6 環烷基)、
(5) C1-4 烷基磺醯基、
(6) C3-6 環烷基(該基可經1~3個鹵素原子取代)、
(7) C3-6 環烷氧基(該基可經1~3個鹵素原子取代)、
(8)　單或二C1-6 烷基胺基、
(9)　單或二C1-6 烷基羰基胺基、
(10)　單或二C1-6 烷基磺醯基胺基、
(11) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(c)　羧基、
(d) C1-4 烷氧基羰基、或
(e) C3-6 環烷基)、
(12) C1-6 烷基羰基、
(13)　羧基、
(14) C1-4 烷氧基羰基、
(15)　胺基羰基、及
(16) C1-6 烷基硫基。
項24：如項23之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、及可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基的取代基係選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C3-6 環烷基、或
(c) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代))、
(4) C1-4 烷基磺醯基、
(5) C3-6 環烷基(該基可經1~2個鹵素原子取代)、
(6) 單或二C1-6 烷基羰基胺基、
(7) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、或
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代))、
(8)　羧基、
(9) C1-4 烷氧基羰基、
(10)　胺基羰基、及
(11) C1-6 烷基硫基。
項25：如項23之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、及可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基的取代基係選自由如下基所組成之群中之取代基：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或
(c) C3-6 環烷基)、
(4) C3-6 環烷基、
(5) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或
(c) C3-6 環烷基)、及
(6) C1-6 烷基羰基。
項26：如項25之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、及可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基的取代基係選自由如下基所組成之群中之取代基：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷基(該基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、或
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代))、及
(4) C1-4 烷氧基(該基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C3-6 環烷基、或
(c) C1-4 烷氧基)。
項27：如項1至項14中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為C6-10 芳基，(該芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3)　羥基、
(4) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基、
(c)　羧基、
(d) C1-4 烷氧基羰基、或
(e) C3-6 環烷基)、
(5) C1-4 烷基磺醯基、
(6) C3-6 環烷基、
(7) C3-6 環烷氧基、
(8)　單或二C1-6 烷基胺基、
(9)　單或二C1-6 烷基羰基胺基、
(10)　單或二C1-6 烷基磺醯基胺基、
(11) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(c)　羧基、
(d) C1-4 烷氧基羰基、或
(e) C3-6 環烷基)、
(12) C1-6 烷基羰基、
(13)　羧基、
(14) C1-4 烷氧基羰基、及
(15)　胺基羰基)。
項28：如項27之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為C6-10 芳基，(該芳基可經選自由如下基所組成之群中之基取代：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或
(e) C3-6 環烷基)、
(4) C3-6 環烷基、
(5) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或
(c) C3-6 環烷基)、及
(6) C1-6 烷基羰基)。
項29：如項28之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為C6-10 芳基，(該芳基可經選自由如下基所組成之群中之基取代：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷氧基(該基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或
(c) C3-6 環烷基)、及
(4) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或
(c) C3-6 環烷基))。
項30：如項1至項14中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為C7-16 芳烷基，(該芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代，
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、或
(b) C1-4 烷氧基)、
(4) C1-4 烷基磺醯基、
(5) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、或
(b) C1-4 烷氧基)、及
(6) C1-6 烷基硫基)。
項31：如項30之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為C7-16 芳烷基，(該芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(4) C1-4 烷基磺醯基、
(5) C1-4 烷基(該烷基可經1~3個鹵素原子取代)、及
(6) C1-6 烷基硫基)。
項32：如項1至項14中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為5員~12員之單環式或多環式雜芳基，(該雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或
(c) C3-6 環烷基)、
(4) C3-6 環烷基、
(5) C3-6 環烷基烷氧基、
(6) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基、或
(c) C3-6 環烷基)、及
(7) C1-6 烷基羰基)。
項33：如項32之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為5員~12員之單環式或多環式雜芳基，(該雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷氧基(該基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或
(c) C3-6 環烷基)、及
(4) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基、或
(c) C3-6 環烷基))。
項34：如項1至項14中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為
(1) C1-6 烷基(該基可經如下基取代，
(a) C6-10 芳氧基(該芳基可經如下基取代，鹵素原子、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基)、
(b) C6-10 芳基硫基(該芳基可經如下基取代，鹵素原子、或C1-4 烷基)、
(c) C6-10 芳基磺醯基(該芳基可經如下基取代，鹵素原子、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基)、
(d) C3-6 環烷基、
(e) C1-4 烷氧基、或
(f) C7-14 芳烷氧基)、
(2) C3-7 環烷基、
(3) C6-10 芳基(該芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代，
(a)　鹵素原子、
(b)　氰基、
(c)　羥基、
(d) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、羧基、C1-4 烷氧基羰基、或C3-6 環烷基)、
(e) C1-4 烷基磺醯基、
(f) C3-6 環烷基、
(g) C3-6 環烷氧基、
(h)　單或二C1-6 烷基胺基、
(i)　單或二C1-6 烷基羰基胺基、
(j)　單或二C1-6 烷基磺醯基胺基、
(k)C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、羧基、C1-4 烷氧基羰基、或C3-6 環烷基)、
(l)C1-6 烷基羰基、
(m)羧基、
(n)C1-4 烷氧基羰基、及
(o)胺基羰基)、
(4)C7-16 芳烷基(該基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代，
(a)鹵素原子、
(b)氰基、
(c)C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C3-6 環烷基、或C1-4 烷氧基)、
(d)C1-4 烷基磺醯基、
(e)C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基)、及
(f)C1-6 烷基硫基)、
(5)雜環基(該環可經C6-10 芳基或5員~12員之單環式或多環式雜芳基取代，該C6-10 芳基及5員~12員之單環式或多環式雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之1~3個基取代，
(a)　鹵素原子、
(b)　氰基、
(c) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基)、
(d) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基)、
(e) C3-6 環烷基、
(f)　單或二C1-6 烷基胺基、及
(g) C1-6 烷基羰基)、
(6)　雜環C1-6 烷基、
(7) 5員~12員之單環式或多環式雜芳基(該雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代，
(a)　鹵素原子、
(b)　氰基、
(c) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基)、
(d) C3-6 環烷基、
(e) C3-6 環烷基烷氧基、
(f) 單或二C1-6 烷基胺基、
(g) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基)、及
(h) C1-6 烷基羰基)、
(8) 5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基(該基可經C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代)、或
(9) 5員~7員之環狀胺基。
項35：如項34之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為
(1) C1-6 烷基(該基可經C6-10 芳氧基取代)、
(2) C6-10 芳基(該芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代，
(a)　鹵素原子、
(b)　氰基、
(c) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基)、
(d) C1-4 烷基磺醯基、
(e)　單或二C1-6 烷基羰基胺基、
(f) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代))、
(g) C1-4 烷基羰基、
(h)　羧基、
(i) C1-4 烷氧基羰基、及
(j)　胺基羰基)、
(3) C7-16 芳烷基(該基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代，
(a)　鹵素原子、
(b)　氰基、
(c) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(d) C1-4 烷基磺醯基、
(e) C1-4 烷基(該烷基可經1~3個鹵素原子取代)、及
(f) C1-6 烷基硫基)、
(4)　雜環基(該環可經C6-10 芳基或5員~12員之單環式或多環式雜芳基取代，該C6-10 芳基及5員~12員之單環式或多環式雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代，
(a)　鹵素原子、及
(b) C1-4 烷基)、
(5) 5員~12員之單環式或多環式雜芳基(該雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代，
(a)　鹵素原子、
(b)　氰基、
(c) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C3-6 環烷基)、
(d) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基)、
(e) C1-4 烷基羰基、及
(f) C3-6 環烷基)、或
(6) 5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基(該基可經如下基取代，
(a) C1-4 烷基、或
(b) C1-4 烷氧基)。
項36：如項35之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為(1) C6-10 芳基(該芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代：
(a)　鹵素原子、
(b)　氰基、
(c) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C3-6 環烷基)、
(d) C1-4 烷基磺醯基、
(e)　單或二C1-6 烷基羰基胺基、
(f) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代))、
(g) C1-4 烷基羰基、
(h)　羧基、
(i) C1-4 烷氧基羰基、及
(j)　胺基羰基)、或
(2) 5員~12員之單環式或多環式雜芳基(該雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代，
(a)　鹵素原子、
(b)　氰基、
(c) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C3-6 環烷基)、及
(d) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基))。
項37：如項1至項14中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為可經取代之C1-6 烷基。
項38：如項37之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為C1-6 烷基，(該基可經如下基取代：
(1) C6-10 芳氧基(該芳基可經選自由如下基所組成之群中之1~5個基取代，
(a)　鹵素原子、
(b)　氰基、
(c)　C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基)、及
(d)　C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基))、
(2)　5員~12員之雜芳氧基(該雜芳基部分可經與上述(1)相同之取代基取代)、
(3)　C6-10 芳基硫基(該芳基可經如下基取代，
(a)　鹵素原子、或
(b)　C1-4 烷基)、
(4)　C6-10 芳基磺醯基(該芳基可經如下基取代，
(a)　鹵素原子、
(b)　C1-4 烷基、或
(c)　C1-4 烷氧基)、
(5)　C3-6 環烷基、
(6)　C1-4 烷氧基、或
(7)　C7-14 芳烷氧基)。
項39：如項38之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為C1-6 烷基(該基可經如下基取代：
(1)　C6-10 芳氧基、或
(2)　5員~12員之雜芳氧基，該芳基及雜芳基經選自由如下基所組成之群中之基取代，
(a)　鹵素原子、
(b)氰基、
(c)C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基)、及
(d)C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基))。
項40：如項1至項14中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為可經取代之雜環基。
項41：如項40之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為雜環基，(該基可經如下基取代：
(1)C6-10 芳基、或
(2)5員~12員之單環式或多環式雜芳基，該C6-10 芳基及5員~12員之單環式或多環式雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之1~3個基取代，
(a)鹵素原子、
(b)氰基、
(c)C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基)、
(d)C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基)、
(e) C3-6 環烷基、
(f)　單或二C1-6 烷基胺基、及
(g) C1-6 烷基羰基)。
項42：如項40或項41之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之雜環基為4-哌啶基。
項43：如項1至項36中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之C6-10 芳基及C7-14 芳烷基的芳基部分、以及作為R2 中之C1-6 烷基之取代基的C6-10 芳氧基的芳基部分為苯基。
項44：如項1至項36中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之5員~12員之單環式或多環式之雜芳基及5員~12員之單環式或多環式之雜芳基C1-6 烷基的雜芳基部分、作為R2 中之雜環基之取代基的雜芳基及作為R2 中之C1-6 烷基之取代基的雜芳氧基的雜芳基部分係選自由下述所表示之群中之雜芳基，
項45：如項44之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之5員~12員之單環式或多環式之雜芳基及5員~12員之單環式或多環式之雜芳基C1-6 烷基的雜芳基部分、以及作為R2 中之C1-6 烷基之取代基的雜芳氧基的雜芳基部分係選自由下述所表示之群中之雜芳基，
項46：如項45之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之5員~12員之單環式或多環式之雜芳基及5員~12員之單環式或多環式之雜芳基C1-6 烷基的雜芳基部分、以及作為R2 中之C1-6 烷基的取代基之雜芳氧基的雜芳基部分係下述所表示之雜芳基，
項47：如項16至項46中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R3 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之雜環基、可經取代之C7-14 芳烷基、或可經取代之5員或12員之單環式或多環式之雜芳基C1-6 烷基。
項48：如項47之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R3 為
(1)　氫原子、
(2) C1-6 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a) C6-10 芳氧基、
(b)　飽和雜環、或
(c) C3-6 環烷基)、
(3) C3-7 環烷基、
(4)　飽和雜環基、
(5) C7-16 芳烷基、或
(6) 5員或6員之單環式雜芳基C1-6 烷基。
項49：一種式(2)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽，
[式中，X12 為羥基或胺基羰基；Z12 為單鍵或氧原子；R22 為C7-16 芳烷基(該芳烷基之芳基部分可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之基取代：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子、C3-6 環烷基或C1-4 烷氧基取代)、
(4) C1-4 烷基磺醯基、
(5) C1-4 烷基(該烷基可經1~3個鹵素原子或C1-4 烷氧基取代)、及
(6) C1-4 烷基硫基)]。
項50：一種式(3)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽，
[式中，X13 為羥基或胺基羰基；R23 為苯基或5員~12員之單環式或多環式雜芳基(該苯基及雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或
(c) C3-6 環烷基)、
(4) C3-6 環烷基、
(5) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或
(c) C3-6 環烷基)、及
(6) C1-6 烷基羰基)]。
項51：一種式(3a)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽，
[式中，X13 為羥基或胺基羰基；R4a 、R4b 及R4c 各自獨立為如下基：
(1)　氫原子、
(2)　鹵素原子、
(3)　氰基、
(4)　C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，
(a)　1~3個鹵素原子、
(b)　C1-4 烷氧基、或
(c)　C3-6 環烷基)、
(5)　C3-6 環烷基、
(6)　C3-6 環烷氧基、
(7)　C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a)　1~3個鹵素原子、
(b)　C1-4 烷氧基、或
(c)　C3-6 環烷基)、或
(8)　C1-6 烷基羰基]。
項52：一種式(3b)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽，
[化15]
[式中，X13 為羥基或胺基羰基；R4a 、R4b 及R4c 各自獨立為如下基：
(1)　氫原子、
(2)　鹵素原子、
(3)　氰基、
(4) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基取代)、
(5) C3-6 環烷基、
(6) C3-6 環烷氧基、
(7) C1-4 烷基(該烷基可經1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基取代)、或
(8) C1-6 烷基羰基]。
項53：一種式(4)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽，
[式中，X14 為羥基或胺基羰基；R5 為如下基：
(1) C6-10 芳基、或
(2)5員~12員之單環式或多環式雜芳基(此處，該C6-10 芳基及5員~12員之單環式或多環式雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之1~3個基取代，
(a)鹵素原子、
(b)氰基、
(c)C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基)、
(d)C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C3-6 環烷基、或C1-4 烷氧基)、
(e)C3-6 環烷基、
(f)單或二C1-6 烷基胺基、及
(g)C1-6 烷基羰基)]。
項54：一種醫藥，其含有如項1至項53中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
項55：一種II型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、高血糖、胰島素抗性、脂質代謝異常症、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、肥胖、庫欣氏症候群、亞臨床庫欣氏症候群、青光眼、骨質疏鬆症、新陳代謝症候群、心血管疾病、動脈粥狀硬化症、認知障礙、癡呆症、阿茲海默症、抑鬱、焦慮或躁鬱症之治療劑，其含有如項1至項53中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
項56：一種II型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、高血糖、胰島素抗性、脂質代謝異常症、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、肥胖、庫欣氏症候群、亞臨床庫欣氏症候群、青光眼、骨質疏鬆症、新陳代謝症候群、心血管疾病、動脈粥狀硬化症、認知障礙、癡呆症、阿茲海默症、抑鬱、焦慮或躁鬱症之預防及/或治療方法，其係投予如項1至項53中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
項57：一種如項1至項53中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽之用途，其係用於預防及/或治療II型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、高血糖、胰島素抗性、脂質代謝異常症、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、肥胖、庫欣氏症候群、亞臨床庫欣氏症候群、青光眼、骨質疏鬆症、新陳代謝症候群、心血管疾病、動脈粥狀硬化症、認知障礙、癡呆症、阿茲海默症、抑鬱、焦慮或躁鬱症。
式(1)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽可用作11βHSD1抑制劑。
以下進一步詳細說明本發明。於本說明書中，有時將「取代基」之定義中之碳數表述為例如「C1-6 」等。具體而言，「C1-6 烷基」之表述與碳數1至6之烷基含義相同。又，於本說明書中，對於未特別寫明「可經取代」或「經取代」之用語的取代基，表示「未經取代」之取代基。例如，所謂「C1-6 烷基」，係指「未經取代」。
本說明書中之「基」之用語係指1價基。例如，「烷基」係指1價之飽和烴基。又，本說明書中之取代基之說明中，有時省略「基」之用語。再者，以「可經取代」或「經取代」定義之基中之取代基之數目，若可取代則並無特別限制，為1個或複數個。又，除特別指出之情形以外，各基之說明亦適用於該基為其他基之一部分或取代基之情形。
「鹵素原子」例如可列舉氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。較佳為氟原子或氯原子。
「C1-6 烷基」係指具有碳數1~6個之直鏈或支鏈狀之飽和烴基。較佳為「C1-4 烷基」。作為「C1-6 烷基」之具體例，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
「C3-7 環烷基」係指具有3~7個碳，環狀之飽和或不飽和烴基。較佳為「C3-6 環烷基」。作為「C3-7 環烷基」之具體例，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己炔基等。
上述「C3-7 環烷基」中亦包括，「C3-7 環烷基」與苯基或者5員或6員之含有1個以上(例如1~4個)相同或不同之選自氮原子、硫原子或氧原子中之雜原子之環經縮環而成的基。作為該基之具體例，例如可列舉下述式所表示之基等。
「C6-10 芳基」係指具有6~10個碳之芳香族烴基。較佳為「C6 芳基」(苯基)。作為「C6-10 芳基」之具體例，例如可列舉：苯基、1-萘基或2-萘基等。
上述「C6-10 芳基」中亦包括：「C6 芳基」與含有1個以上(例如1~4個)相同或不同之選自氮原子、硫原子或氧原子中之雜原子的5員或6員環、或者5員~6員之環烷基環(例如環戊烷或環己烷)經縮環而成的基。作為該基之具體例，例如可列舉下述式所表示之基等。
其中，於為縮環之C6-10 芳基之情形時，僅芳香環具有「基」之鍵結鍵。例如，為下述式所表示之「C6-10 芳基」之情形時，
係指「基」鍵結於4-、5-、6-或7-位上。
所謂「C7-16 芳烷基」，係指「C6-10 芳基C1-6 烷基」，係於上述「C1-6 烷基」上取代有上述「C6-10 芳基」之基。較佳為「C7-14 芳烷基」(C6-10 芳基C1-4 烷基)，更佳為「C7-10 芳烷基」(C6 芳基C1-4 烷基)。作為「C7-16 芳烷基」之具體例，例如可列舉：苄基、2-苯基乙基、1-苯基丙基或1-萘基甲基等。
該芳烷基中之C1-6 烷基部分，可於烷基部分之1個碳上形成C3-4 環。作為具體例，例如可列舉下述群所表示之基等。
[化20]
作為「雜芳基」，例如可列舉5員~12員之單環式或多環式之芳香族基等，該基含有1個以上(例如1~4個)相同或不同之選自氮原子、硫原子或氧原子中之雜原子。作為「多環式之雜芳基」，較佳為2或3環式之基，更佳為2環式之基。多環式之雜芳基包括，上述單環式之雜芳基與芳香族環(苯、吡啶等)或非芳香族環(環己基等)經縮環而成者。作為「雜芳基」之具體例，例如可列舉下述式所表示之基。
上述式中橫切環之鍵結鍵，係指「基」鍵結於該環之可取代之位置上。於環內具有可取代之氮原子之情形時，該氮原子上可具有鍵結鍵。例如，為下述式所表示之雜芳基之情形時，
係指2-呋喃基或3-呋喃基。
進而，於「雜芳基」為多環式之基之情形時，例如以下述式表示之情形時，
除2-苯并呋喃基或3-苯并呋喃基以外，亦可為4-、5-、6-或7-苯并呋喃基。其中，為芳香環與非芳香族環(哌啶等)縮環而成之多環式雜芳基之情形時，僅芳香環具有「基」之鍵結鍵。例如，為下述式所表示之「多環式之雜芳基」之情形時，
係指「基」鍵結於2-、3-或4-位上。
「雜芳基」較佳為5員~10員之單環式或多環式之芳香族基，更佳為5員或6員之單環式芳香族基。
所謂「雜芳基C1-6 烷基」，係指上述「C1-6 烷基」上取代有上述「雜芳基」之基。較佳為「雜芳基C1-4 烷基」。作為該雜芳基部分，可列舉與上述作為雜芳基而例示之具體例相同者。具體可列舉例如2-吡啶基甲基等。
作為「雜環基」，例如可列舉，具有1~3個相同或不同之選自氮原子、氧原子及硫原子中之原子之3員~7員雜環基等。上述氮原子、氧原子及硫原子均為構成環之原子。該雜環基可為飽和或部分不飽和之任一種。具體可列舉：吡喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、啉基、硫代啉基、二氧硫代啉基、六亞甲基亞胺基、唑啶基、四氫噻唑基、咪唑啶基、氧代咪唑啶基、二氧代咪唑啶基、氧代唑啶基、二氧代唑啶基、二氧代四氫噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或四氫吡啶基等。該基中構成環之氮原子不會成為「基」之鍵結鍵。即，該基不包括例如1-吡咯啶基等之概念。
上述「雜環基」可與6員之芳香族烴或6員之雜芳基形成稠環。例如可列舉上述之5員或6員之「雜環基」與6員之芳香族烴或6員之雜芳基經縮合而成的二環式之11或12員之「雜環」。作為6員之芳香族烴，可列舉苯等。作為6員之不飽和雜環，可列舉：吡啶、嘧啶或嗒等。具體可列舉：二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫嘌呤基、二氫噻唑并嘧啶、二氫苯并二烷基、異吲哚啉基、吲唑基、吡咯烷基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、四氫萘啶基或四氫吡啶并吖丁啶基等。「雜環基」較佳為飽和雜環基，較佳為5員或6員之飽和雜環基。
所謂「雜環C1-6 烷基」，係指上述「C1-6 烷基」上取代有上述「雜環基」之基。較佳為「雜環C1-4 烷基」。作為該雜環部分，可列舉與上述作為雜環基而例示之具體例相同者。具體可列舉例如吡喃基甲基等。
「C1-6 烷氧基」之「C1-6 烷基」部分與上述「C1-6 烷基」含義相同。較佳為「C1-4 烷氧基」。作為「C1-6 烷氧基」之具體例，可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。
「C6-10 芳基硫基」之「C6-10 芳基」部分與上述「C6-10 芳基」含義相同。作為「C6-10 芳基硫基」之具體例，例如可列舉：苯基硫基、1-萘基硫基或2-萘基硫基等。
「C1-6 烷基磺醯基」之「C1-6 烷基」部分與上述「C1-6 烷基」含義相同。較佳為「C1-4 烷基磺醯基」。作為「C1-6 烷基磺醯基」之具體例，例如可列舉：甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、戊磺醯基或己磺醯基等。
「C3-6 環烷基磺醯基」之「C3-6 環烷基」部分與上述「C3-6 環烷基」含義相同。作為具體例，例如可列舉：環丙磺醯基、環丁磺醯基、環戊磺醯基、環己磺醯基等。
「C6-10 芳基磺醯基」之「C6-10 芳基」部分與上述「C6-10 芳基」含義相同。作為具體例，例如可列舉：苯磺醯基、1-萘磺醯基等。
「C3-6 環烷氧基」之「C3-6 環烷基」部分與上述「C3-6 環烷基」含義相同。作為具體例，可列舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
「C6-10 芳氧基」之「C6-10 芳基」部分與上述「C6-10 芳基」含義相同。較佳為「C6 芳氧基」(苯氧基)。作為「C6-10 芳氧基」之具體例，可列舉：苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基等。
「C7-14 芳烷氧基」(C6-10 芳基C1-4 烷氧基)之「C7-14 芳烷基」部分與上述「C7-14 芳烷基」含義相同。較佳可列舉「C7-10 芳烷氧基」(「苯基C1-4 烷基」)等。作為「C7-14 芳烷氧基」之具體例，例如可列舉：苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基等。
「C1-4 烷氧基羰基」係指上述「C1-4 烷氧基」鍵結於羰基上之基。具體可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、2-丙氧基羰基或第三丁氧基羰基等。
「C3-6 環烷氧基羰基」係指上述「C3-6 環烷氧基」鍵結於羰基上之基。具體而言，作為C3-6 環烷氧基部分，可列舉上述作為C3-7 環烷氧基而例示者。
「C7-14 芳烷氧基羰基」之「C7-14 芳烷基」部分與上述「C7-14 芳烷基」含義相同。較佳可列舉「C7-10 芳烷氧基羰基」等。作為「C7-14 芳烷氧基羰基」之具體例，例如可列舉：苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基等。
「C1-6 烷基羰基」係指上述「C1-6 烷基」鍵結於羰基上之基。具體可列舉例如：乙醯基、丙醯基或丁醯基等。
「C3-6 環烷基羰基」係指上述「C3-6 環烷基」鍵結於羰基上之基。具體而言，作為C3-6 環烷基部分，可列舉上述作為C3-7 環烷基而例示者。
「C1-4 烷基羰氧基」之「C1-4 烷基」部分與上述「C1-4 烷基」含義相同。作為具體例，例如可列舉：甲基羰氧基、乙基羰氧基、異丙基羰氧基等。
「C3-6 環烷基羰氧基」之「C3-6 環烷基」部分與上述「C3-6 環烷基」含義相同。
「5員~7員之環狀胺基」係指含有5員~7員之環狀胺基。係指該環之氮原子直接成為「基」之鍵結鍵的基。較佳為5員~7員，更佳為5員或6員。作為具體例，例如可列舉：吡咯啶基、哌啶基、啉基、硫代啉基、氧化硫代啉基、二氧化硫代啉基、哌基(piperazino)、2-吡咯烷酮-1-基等。該環可經例如可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C6 芳基等取代。再者，該基亦包括含有部分不飽和環之環狀胺基。
「5員~7員之環狀胺基」可與6員之芳香族烴或者5員或6員之雜環形成稠環。作為具體例，可列舉下述所表示之「基」等。
作為「可經取代之C1-6 烷基」中之取代基，例如可列舉：
(a)　鹵素原子、
(b)　羥基、
(c)　氰基、
(d) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，
(d1) 1~3個鹵素原子、
(d2)　羥基、
(d3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(d4) C3-6 環烷氧基、
(d5) C3-6 環烷基、
(d6)　單或二C1-6 烷基胺基、或
(d7) 5員~7員之環狀胺基)、
(e) C3-7 環烷氧基(該環烷氧基可經如下基取代，
(e1) 1~3個鹵素原子、
(e2) 羥基、
(e3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(e4) C1-4 烷基(該烷基可經1~3個鹵素原子取代)、
(e5) C3-6 環烷氧基、
(e6) C3-6 環烷基、
(e7)　胺基、或
(e8)　單或二C1-6 烷基胺基)、
(f) C1-4 烷基羰氧基、
(g) C3-6 環烷基羰氧基、
(h) C1-4 烷基羰基(該烷基可經選自由上述(d1)~(d7)所組成之群中之基取代)、
(i) C3-6 環烷基羰基(該環烷基可經選自由上述(e1)~(e8)所組成之群中之基取代)、
(j) C1-4 烷氧基羰基、
(k) C3-6 環烷氧基羰基(該環烷氧基可經選自由上述
(e1)~(e8)所組成之群中之基取代)、
(l) C3-7 環烷基、
(m)　可經取代之胺基、
(n)　羧基、
(o)　可經取代之胺基羰基、
(p) C1-4 烷基磺醯基(該烷基可經選自由上述(d1)~(d7)所組成之群中之基取代)、
(q) C3-6 環烷基磺醯基(該環烷基可經選自由上述(e1)~(e8)所組成之群中之基取代)、
(r)　C6-10 芳氧基(該芳基可經如下基取代，
(r1)鹵素原子、
(r2)C1-4 烷基、或
(r3)C1-4 烷氧基)、
(s) C7-14 芳烷氧基、
(t) 5~12員之單環式或多環式之雜芳氧基
(u) C6-10 芳基硫基(該芳基可經鹵素原子或C1-4 烷基取代)、或
(v) C6-10 芳基磺醯基(該芳基可經如下基取代，
(v1)　鹵素原子、
(v2) C1-4 烷基、或
(v3) C1-4 烷氧基)等。
作為「可經取代之C1-6 烷基」之合適之取代基，例如可列舉：
(a2) 1~3個鹵素原子、
(b2)　羥基、
(c2) C1-4 烷氧基(可經1~3個鹵素原子取代)、
(d2) C1-4 烷基磺醯基、或
(e2)　羧基。進而，作為較佳取代基，例如可列舉：鹵素原子或C1-4 烷氧基。
作為「可經取代之C3-7 環烷基」中之取代基，可列舉：上述(a)~(v)、C6-10 芳基、5員~12員之單環式或多環式雜芳基、C1-4 烷基(該烷基可經C1-4 烷氧基、羥基或鹵素原子取代)、及側氧基等。於該基為與苯基或含有1個以上(例如1~4個)相同或不同之選自氮原子、硫原子及氧原子中之雜原子之5員或6員之環經縮環而成的基之情形時，苯基等之環部分可經下述之可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、或可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基所示之取代基取代。
作為「可經取代之C6-10 芳基」、「可經取代之C7-16 芳烷基」、「可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基」及「可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基」中之取代基，例如可列舉：
(a3)鹵素原子、
(b3)羥基、
(c3)硝基、
(d3)氰基、
(e3)雜環基、
(f3)C3-7 環烷基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(g3)C3-7 環烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(h3)C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(h301)　1~3個鹵素原子、
(h302)羥基、
(h303)C3-6 環烷氧基、
(h304)C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或羥基)、
(h305) C3-6 環烷基、
(h306) C1-4 烷基磺醯基、
(h307) C3-6 環烷基磺醯基、
(h308) C1-4 烷氧基羰基、
(h309) C7-14 芳烷氧基羰基、
(h310)　羧基、
(h311)　單或二C1-6 烷基胺基羰基、或
(h312) 5員~7員之環狀胺基羰基等)、
(i3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，
(i31) 1~3個鹵素原子、
(i32)　羥基、
(i33) C1-4 烷氧基、
(i34)　羧基、
(i35) C1-4 烷氧基羰基、
(i36)　單或二C1-6 烷基胺基羰基、
(i37) 5員~7員之環狀胺基羰基、或
(i38) C3-6 環烷基)、
(j3) C3-6 環烷基磺醯基、
(k3) C1-4 烷基羰基(該烷基可經如下基取代，
(k31)　羥基、
(k32) 1~3個鹵素原子、
(k33) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(k34) C3-6 環烷氧基、或
(k35) C3-6 環烷基)、
(13) C3-6 環烷基羰基(該環烷基可經如下基取代，
(131)　羥基、
(132) 1~3個鹵素原子、
(133) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(134) C3-6 環烷氧基、
(135) C1-4 烷基、或
(136) C3-6 環烷基)、
(m3) C1-4 烷氧基羰基、
(n3) C3-6 環烷氧基羰基、
(o3)　羧基、
(p3)　胺基(該胺基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~2個基取代，
(p31) C1-6 烷基、
(p32) C3-6 環烷基、
(p33) C1-4 烷基羰基、
(p34) C3-6 環烷基羰基、及
(p35) C1-6 烷基磺醯基。此處、(p31)及(p33)可進而經選自由上述(k31)~(k35)所組成之群中之基取代、(p32)及
(p34)可進而經選自由上述(131)~(136)所組成之群中之基取代)、
(q3) 5員~7員之環狀胺基、
(r3)胺基羰基(該胺基可經選自由上述(p31)~(p35)所組成之群中之相同或不同之1~2個基取代)、
(s3)5員~7員之環狀胺基羰基、
(t3)胺基磺醯基(該胺基可經選自由上述(p31)及(p32)所組成之群中之相同或不同之1~2個基取代)、
(u3)5員~7員之環狀胺基磺醯基、
(v3)C6-10 芳基(該芳基可經如下基取代，
(v31)鹵素原子、
(v32)C1-4 烷基、或
(v33)C1-4 烷氧基)、
(w3)5員~10員之單環式或多環式之雜芳基(該雜芳基可經鹵素原子取代)、
(x3)C1-4 烷基磺醯基、或
(y3)C3-6 環烷基磺醯基等。其中，「可經取代之C6-10 芳基」及「可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基」之取代基不包括上述(q3)、(v3)及(w3)。
作為「可經取代之C6-10 芳基」、「可經取代之C7-16 芳烷基」、「可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基」及「可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基」之合適之取代基，例如為選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基，
(a4)鹵素原子、
(b4)氰基、
(c4)羥基、
(d4) C1-4 烷氧基(該基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、羧基、C3-5 環烷基、C1-4 烷氧基、或C1-4 烷氧基羰基)、
(e4) 5員或6員之單環式雜芳基(該基可經鹵素原子取代)、
(f4) 5員~7員之環狀胺基、
(g4) C1-4 烷基磺醯基、
(h4) C3-6 環烷基、
(i4)　單或二C1-6 烷基胺基、
(j4)　單或二C1-6 烷基羰基胺基、
(k4)　單或二C1-6 烷基磺醯基胺基、
(l4) C6-10 芳基(該芳基可經鹵素原子取代)、
(m4)C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、羧基、C1-4 烷氧基羰基、或C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代))、
(n4) C1-6 烷基羰基、
(o4)　羧基、及
(p4) C1-4 烷氧基羰基。其中，「可經取代之C6-10 芳基」及「可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基」之合適之取代基不包括上述(e4)、(f4)及(l4)。
作為更佳之取代基，例如為選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基，
(a5)鹵素原子、
(b5)氰基、
(c5)C1-4 烷氧基(該基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或C3-6 環烷基)、
(d5)C3-6 環烷基、
(e5)C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或C3-6 環烷基)、及
(f5)C1-6 烷基羰基。
再者，「C6-10 芳基」及「C7-16 芳烷基」之芳基部分，於進行縮環之情形時，該縮環部分可經「可經取代之雜環基」之取代基或「可經取代之C3-7 環烷基」之取代基取代。
作為「可經取代之雜環基」及「可經取代之雜環C1-6 烷基」中之雜環之取代基，例如可列舉：上述選自由(d)~(v)所組成之群中之基、C1-4 烷基(該烷基可經1~3個鹵素原子或C1-4 烷氧基取代)、C6-10 芳基、5員~12員之單環式或多環式雜芳基(此處，C6-10 芳基及5員~12員之單環式或多環式雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代：鹵素原子；氰基；可經1~3個鹵素原子、C3-6 環烷基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基；C3-6 環烷基；單或二C1-6 烷基胺基；可經1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基取代之C1-4 烷基；及C1-4 烷基羰基)、或側氧基等。
所謂「可經取代之胺基」，係指胺基、單或二取代之胺基、及可經取代之5員~7員之環狀胺基。
作為「單或二取代之胺基」之取代基，可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~2個基取代，
(a6) C1-4 烷基、
(b6) C3-6 環烷基、
(c6) C1-4 烷基羰基、
(d6) C3-6 環烷基羰基、
(e6)　胺基羰基、
(f6) 5員~7員之環狀胺基羰基、
(g6) C1-4 烷基磺醯基、及
(h6) C3-7 環烷基磺醯基。
作為「可經取代之5員~7員之環狀胺基」中之取代基，與上述「可經取代之雜環基」之取代基相同。於該基與6員之芳香族烴或者5員或6員之雜環形成稠環之情形時，該等6員之芳香族烴或者5員或6員之雜環可經上述之「可經取代之C6-10 芳基」、「可經取代之C7-16 芳烷基」、「可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基」或「可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基」所示之取代基(例如(a4)~(p4)等)取代。
「可經取代之胺基羰基」中之「可經取代之胺基」與上述「可經取代之胺基」含義相同。
式(1)中，橫切A及氮雙環[3.2.1]辛烷之「R1a 」及「R1b 」係指於各環上取代在可取代之位置。於m及n為0之情形時，係指R1a 及R1b 不存在。即，例如係指下述所表示之化合物：
對本發明之較佳形態進而加以說明。
式(1)所表示之化合物中，「m」及「n」均較佳為0。
「Z1 」較佳為單鍵或氧原子。又，「Z1 」較佳為下述立體構型中之任一者：
「R2 」較佳為
(1) C1-6 烷基(該基可經如下基取代，
(a) C6-10 芳氧基(該芳基可經如下基取代，鹵素原子、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基)、
(b)　C6-10 芳基硫基(該芳基可經鹵素原子、或C1-4 烷基)、
(c)　C6-10 芳基磺醯基(該芳基可經如下基取代，鹵素原子、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基)、
(d)　C3-6 環烷基、
(e)　C1-4 烷氧基、或
(f)　C7-14 芳烷氧基)、
(2)　C3-7 環烷基、
(3)　C6-10 芳基(該芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代，
(a)　鹵素原子、
(b)　氰基、
(c)　羥基、
(d)　C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、羧基、C1-4 烷氧基羰基、或C3-6 環烷基)、
(e)　C1-4 烷基磺醯基、
(f)C3-6 環烷基、
(g)C3-6 環烷氧基、
(h)單或二C1-6 烷基胺基、
(i)單或二C1-6 烷基羰基胺基、
(j)單或二C1-6 烷基磺醯基胺基、
(k)C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、羧基、C1-4 烷氧基羰基、或C3-6 環烷基)、
(l)C1-6 烷基羰基、
(m)羧基、
(n)C1-4 烷氧基羰基、及
(o)胺基羰基)、
(4)　C7-16 芳烷基(該基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代，
(a)鹵素原子、
(b)氰基、
(c)C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C3-6 環烷基、或C1-4 烷氧基)、
(d)C1-4 烷基磺醯基、
(e)C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基)、及
(f)C1-6 烷基硫基)、
(5)雜環基(該環可經C6-10 芳基或5員~12員之單環式或多環式雜芳基取代，該C6-10 芳基及5員~12員之單環式或多環式雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之1~3個基取代，
(a)鹵素原子、
(b)氰基、
(c)C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基)、
(d)C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基)、
(e)C3-6 環烷基、
(f)單或二C1-6 烷基胺基、及
(g)C1-6 烷基羰基)、
(6)雜環C1-6 烷基、
(7)5員~12員之單環式或多環式雜芳基(該雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代，
(a)鹵素原子、
(b)　氰基、
(c) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基)、
(d) C3-6 環烷基、
(e) C3-6 環烷基烷氧基、
(f)　單或二C1-6 烷基胺基、
(g) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基)、及
(h) C1-6 烷基羰基)、
(8) 5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基(該基可經C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代)、或
(9) 5員~7員之環狀胺基。
「R2 」更佳為
(1) C1-6 烷基(該基可經C6-10 芳氧基取代)、
(2) C6-10 芳基(該芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代，
(a)　鹵素原子、
(b)　氰基、
(c) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基)、
(d)C1-4 烷基磺醯基、
(e)單或二C1-6 烷基羰基胺基、
(f)C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代))、
(g)C1-4 烷基羰基、
(h)羧基、
(i)C1-4 烷氧基羰基、及
(j)胺基羰基)、
(3)C7-16 芳烷基(該基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代，
(a)鹵素原子、
(b)氰基、
(c)C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、
(d)C1-4 烷基磺醯基、
(e)C1-4 烷基(該烷基可經1~3個鹵素原子取代)、及
(f)C1-6 烷基硫基)、
(4)雜環基(該環可經如下基取代，
(a)C6-10 芳基、或
(b)5員~12員之單環式或多環式雜芳基(該雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之基取代，鹵素原子、C1-4 烷基、及C1-4 烷氧基))、
(5) 5員~12員之單環式或多環式雜芳基(該雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代，
(a)鹵素原子、
(b)氰基、
(c)C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C3-6 環烷基)、及
(d) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基)、
(e) C1-4 烷基羰基、及
(f) C3-6 環烷基)、或
(6) 5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基(該基可經C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代)。
本發明除式(1)所表示之化合物以外，亦包含下述式(2)~(4)所表示之化合物。
(1)一種式(2)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽。
[式中，X12 為羥基或胺基羰基；Z12 為單鍵或氧原子；R22 為C7-16 芳烷基(該芳烷基之芳基部分可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之基取代：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子、C3-6 環烷基或C1-4 烷氧基取代)、
(4) C1-4 烷基磺醯基、
(5) C1-4 烷基(該烷基可經1~3個鹵素原子或C1-4 烷氧基取代)、及
(6) C1-4 烷基硫基)]。
式(2)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽中之R22 較佳為苯基或5員~12員之單環式或多環式雜芳基(該苯基及雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之基取代：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子或C1-4 烷氧基取代)、及
(4) C1-4 烷基(該烷基可經1~3個鹵素原子或C1-4 烷氧基取代))。
(2)一種式(3)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽。
[化29]
[式中，X13 為羥基或胺基羰基；R23 為苯基或5員~12員之單環式或多環式雜芳基(該苯基及雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代：
(1)　鹵素原子、
(2)　氰基、
(3) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或
(c) C3-6 環烷基)、
(4) C3-6 環烷基、
(5) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，
(a) 1~3個鹵素原子、
(b) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子取代)、或
(c) C3-6 環烷基)、及
(6) C1-6 烷基羰基)]0
(3)一種式(3a)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽。
[化30]
[式中，X13 為羥基或胺基羰基；R4a 、R4b 及R4 c各自獨立為如下基：
(1)　氫原子、
(2)　鹵素原子、
(3)　氰基、
(4)　C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基取代)、
(5)　C3-6 環烷基、
(6)　C3-6 環烷氧基、
(7)　C1-4 烷基(該烷基可經1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基取代)、或
(8)　C1-6 烷基羰基]。
(4)式(3b)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽。
[式中，X13 為羥基或胺基羰基；R4a 、R4b 及R4c 各自獨立為如下基：
(1)　氫原子、
(2)　鹵素原子、
(3)　氰基、
(4) C1-4 烷氧基(該烷氧基可經1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基取代)、
(5) C3-6 環烷基、
(6) C3-6 環烷氧基、
(7) C1-4 烷基(該烷基可經1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基取代)、或
(8) C1-6 烷基羰基]。
(5)一種式(4)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽。
[式中，X14 為羥基或胺基羰基；R5 為如下基：
(1) C6-10 芳基、或
(2) 5員~12員之單環式或多環式雜芳基(此處、該C6-10 芳基及5員~12員之單環式或多環式雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之1~3個基取代，
(a)　鹵素原子、
(b)　氰基、
(c) C1-4 烷基(該烷基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基)、
(d)C1-4 烷氧基(該烷氧基可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C3-6 環烷基、或C1-4 烷氧基)、
(e)C3-6 環烷基、
(f)單或二C1-6 烷基胺基、及
(g)C1-6 烷基羰基)]。
式(2)~式(4)所表示之化合物之較佳形態亦包括，具有式(1)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽中之項5及項6所表示之立體構型的化合物。作為該化合物，可列舉下述所表示之任一化合物：
對式(1)所表示之化合物之製造法加以說明。舉例說明式(1)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽(以下，有時稱為本發明化合物)，但本發明當然並非限定於此。
式(1)所表示之本發明之化合物，可適宜組合以下所示之製造法1~2所示之方法、與下述製造法類似之方法、或業者所周知之合成方法，由公知化合物製造。
製造法1：化合物(1)之製造法
(式中，A、R1a 、R1b 、m、n、X1 、Z1 及R2 與上述項1所揭示者含義相同)。
化合物(1)可使用式(A'-1)或式(A'-2)所表示之化合物及式(s-1)所表示之化合物，依據下述方法而製造。再者，式(A'-1)或式(A'-2)所表示之化合物及式(s-1)所表示之化合物可以鹽之形式用於反應中。
製造法1-1：
於惰性溶劑中，通常-10℃至30℃下，使式(A'-1)或式(A'-2)所表示之化合物與例如1,1'-羰基二咪唑、三光氣或光氣等反應0.5小時至6小時。繼而，通常於-10℃至加熱回流下使之與式(s-1)所表示之化合物反應0.5小時至8小時，藉此可製造化合物(1)。式(s-1)所表示之化合物與式(A'-1)或式(A'-2)所表示之化合物之反應順序可與上述相反。
製造法1-2：
於鹼存在下，使惰性溶劑中之式(A'-1)或式(A'-2)所表示之化合物與氯甲酸對硝基苯酯、氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)或氯甲酸苯酯通常於-10℃至加熱回流溫度下進行反應後，添加式(s-1)所表示之化合物，通常於-10℃至加熱回流溫度下進行反應，藉此亦可製造化合物(1)。式(s-1)所表示之化合物與式(A'-1)或式(A'-2)所表示之化合物之反應順序可與上述相反。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基胺基吡啶、甲基吡啶或N-甲基啉(NMM)等含氮有機鹼類，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機鹼等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：四氫呋喃、二乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、環戊基甲醚等醚系溶劑，甲苯、苯等烴類，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵化烴系溶劑，二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或1,3-二甲基-2-咪唑啶酮等非質子性極性溶劑，該等之混合溶劑或該等溶劑與水之混合溶劑等。
製造法2：式(s-4)所表示之化合物之製造法
(式中，R1a 、m、X1 及Z1 與上述揭示之項1相同，R2 為可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 芳烷基、或可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基(此處，-W1 -CO2 Ra 、-W1 -CO2 Rb 及-W1 -CONRc Rd 為上述R2 之取代基，W1 為單鍵、C1-4 伸烷基或C1-4 烷氧基，Ra 為C1-4 烷基或C7-14 芳烷基，Rb 為氫原子、鈉、鉀、鋰、鈣等，Rc 及Rd 為相同或不同之C1-6 烷基，或者-NRc Rd 為5~7員之環狀胺基))。
步驟1：
本步驟係將藉由與製造法1相同之方法製造之式(s-2)之化合物之酯基去保護，藉此衍生出式(s-3)之羧酸化合物衍生物的步驟。
實施本步驟之方法可列舉：有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，格林(Greene)著，約翰‧威利父子出版公司(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)中揭示之方法。
具體而言，例如藉由如下方法實施。
(A) Ra 為C1-4 烷基之情形時，可藉由鹼水解或酸水解而衍生出羧酸化合物衍生物(s-3)。即，例如於鹼水解之情形時，於氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鎂等鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物的存在下，於水與例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇系溶劑，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑的共存或非共存下，通常於自室溫至加熱回流之溫度範圍內，反應0.5小時至48小時，藉此可獲得式(s-3)之化合物。
(B) Ra 為C7-14 芳烷基之情形時，例如於鈀/碳、氫氧化鈀、鎳等金屬觸媒之存在下，視需要添加甲酸銨等，於氫氣環境下進行反應，藉此可衍生出式(s-3)之化合物。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇系溶劑，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類，乙酸等有機酸或該等之混合溶劑等。
步驟2：
本步驟係使化合物(s-3)之羧基活化後，與胺HNRc Rd 或其鹽進行反應而製造化合物(s-4)的步驟。
作為羧基之活化方法，例如可列舉：使羧基轉化為酸酐、混合酸酐、醯鹵化物、活性酯或疊氮酸之方法，或使用縮合劑之方法等。
於使用醯鹵化物法之情形時，可使化合物(s-3)與例如草醯氯、亞硫醯氯、磷醯氯、五氯化磷等鹵化試劑反應而製備醯鹵化物後，於鹼存在下與胺HNRc Rd 或其鹽反應，藉此獲得化合物(s-4)。此處，作為鹼並無特別限定，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基胺基吡啶、甲基吡啶或N-甲基啉(NMM)等有機鹼類，或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼類等。溶劑若為於本步驟之反應條件下不發生反應之溶劑則可使用。例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴系溶劑，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類，水或該等之混合物等。反應溫度於-80℃至加熱回流下進行，通常為-20℃至冰浴冷卻溫度。反應時間為10分鐘至48小時。
於使用混合酸酐之情形時，藉由使化合物(s-3)於鹼存在下與醯鹵化物反應而獲得混合酸酐後，與胺HNRc Rd 或其鹽反應，藉此可衍生出化合物(s-4)。作為醯鹵化物，例如可列舉：甲氧基甲醯氯、乙氧基甲醯氯、異丙氧基甲醯氯、異丁氧基甲醯氯、對硝基苯氧基甲醯氯或第三丁基甲醯氯等。作為鹼並無特別限定，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基胺基吡啶、甲基吡啶或N-甲基啉(NMM)等有機鹼類，或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀等無機鹼類等。溶劑若為於本步驟之反應條件下不發生反應之溶劑則可使用。例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴系溶劑，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴系溶劑，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類，水或該等之混合物。反應溫度於-80℃至加熱回流下進行，通常為-20℃至冰浴冷卻溫度。反應時間為30分鐘至48小時。
亦可藉由縮合劑使化合物(s-3)與胺HNRc Rd 或其鹽，於鹼存在下或非存在下進行反應，而製造化合物(s-4)。此處，作為縮合劑，可列舉實驗化學講座(日本化學會編，丸善)第22卷中所表述者等。例如可列舉：氰基磷酸二乙酯、疊氮磷酸二苯酯等磷酸酯類；1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二醯亞胺鹽酸鹽、二環己基碳二醯亞胺等碳二醯亞胺類；2,2'-二吡啶基二硫醚等二硫醚類與如三苯基膦之膦的組合；N,N'-雙(2-氧代-3-唑啶基)次磷醯氯等鹵化磷類；偶氮二甲酸二乙酯等偶氮二甲酸二酯與三苯基膦等膦之組合；2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等2-鹵-1-低級烷基吡啶鎓鹵化物類；1,1'-羰基二咪唑；疊氮磷酸二苯酯(DPPA)；氰代磷酸二乙酯(DEPC)；二環己基碳二醯亞胺(DCC)；羰基二咪唑(CDI)；1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC‧HCl)；O-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲鎓四氫硼酸鹽(TBTU)；O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽等。溶劑並無特別限定，若為於本步驟之反應條件下不發生反應之溶劑則可使用。具體而言，可使用與使用醯鹵化物法之情形相同之溶劑，或N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑，水或該等之混合溶劑。作為鹼並無特別限定，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基胺基吡啶、甲基吡啶或N-甲基啉(NMM)等有機鹼類。反應通常於-10℃至加熱回流下進行。反應時間主要根據反應溫度、所使用之原料及溶劑等條件而不同，通常為0.5小時至48小時。
於上述說明之製造法中，反應點以外之任一官能基於所說明之反應條件下產生變化，或對於實施所說明之方法而不適合之情形時，保護反應點以外，加以反應後進行去保護，藉此可獲得目標化合物。作為保護基，例如可使用如上述有機合成中的保護基等中所揭示之通常之保護基，進而具體而言，作為胺之保護基，例如可列舉乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基或苄基等，又，作為羥基之保護基，例如可列舉三低級烷基矽烷基、乙醯基或苄基等。
保護基之導入及脫離，可藉由有機合成化學中常用之方法(例如，參照上述有機合成中的保護基)、或基於該等之方法而進行。
又，上述製造方法中之中間產物或最終生成物，亦可藉由將其官能基進行適宜轉換，而衍生出本發明所含之其他化合物。官能基之轉換可藉由通常所進行之一般方法(例如，參照有機官能基轉換大全(Comprehensive Organic Transformations)，R.C.(Larock)著(1989年)等)而進行。
上述各製造法中之中間產物及目標化合物，可藉由有機合成化學中常用之純化法，例如中和、過濾、萃取、清洗、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等而進行分離純化。又，對於中間產物，亦可不特別進行純化而用於其後之反應。
又，光學異構物可於上述製造法之適當步驟，藉由使用光學活性管柱之方法，實施分離結晶法等公知之分離步驟而分離。又，亦可使用光學活性物質作為起始原料。
於本發明之化合物具有光學異構物、立體異構物、如酮烯醇體之互變異構物及/或幾何異構物之情形時，本發明包含包括該等之全部可能之異構物及該等之混合物。
上述製造法中之起始原料及中間產物可為公知化合物，或可自公知化合物藉由公知之方法而合成。
本發明化合物中，金剛烷上之2個取代基之立體構型定義為如下述之Z體或E體之相對構型。(參考文獻；C. D. Jones,M. Kaselj,etal. J. Org. Chem. 63:2758-2760,1998)
[化36]
本發明包含式(1)所表示之化合物或其前驅藥、或其藥理學上容許之鹽。又，亦包含其水合物或乙醇溶劑合物等溶劑合物。進而，亦包含所有形態之結晶形者。
本說明書中之「式(1)之化合物之前驅藥」之用語，係指於生物體內之生理條件下藉由因酶或胃酸等引起之反應而轉化為式(1)之化合物的化合物，即由酶引起氧化、還原、水解等而轉化為式(1)之化合物的化合物，由胃酸等引起水解而轉化為式(1)之化合物的化合物。
作為「藥理學上容許之鹽」，例如可列舉：鉀鹽或鈉鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽或鎂鹽等鹼土金屬鹽，銨鹽、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)等水溶性胺加成鹽，或有機胺之低級烷醇銨鹽，及例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、或雙羥基萘酸鹽[1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸)鹽]等。
欲取得本發明化合物之鹽時，於本發明化合物以鹽之形態獲得之情形時，只要直接將其純化即可，又，於以游離之形態獲得之情形時，只要使其溶解或懸浮於適當有機溶劑中，添加酸或鹼藉由通常之方法形成鹽即可。
又，本發明化合物及其藥學上容許之鹽，有時以與水或各種溶劑之加成物之形態存在，該等加成物亦包含於本發明中。進而，本發明亦包含本發明化合物之所有互變異構物、存在之所有之立體異構物及所有形態之結晶形者。
本發明化合物可用作可預防及/或治療如下疾病之治療藥：II型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、高血糖、胰島素抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高血壓、動脈硬化症、腦動脈硬化症、血管狹窄、動脈粥狀硬化症、肥胖、骨質疏鬆症、免疫障礙、新陳代謝症候群、心血管疾病、庫欣氏症候群、亞臨床庫欣氏症候群、NASH(非酒精性脂肪肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝)、青光眼、視網膜病變、癡呆症、認知障礙、抑鬱、焦慮、躁鬱、神經退化性疾病、阿茲海默氏失智症、腦血管性失智症、路易體失智症、匹克病(Pick病)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob病)、克雷普林氏病(Kraepelin病)、帕金森症(Parkinson病)、亨廷頓舞蹈病、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spats病)、脊髓小腦變性症、進行性肌陣攣性癲癇、進行性核上性麻痺、黏性水腫、甲狀旁腺疾病、肝豆狀核變性(Wilson病)、肝病、低血糖症、癌之遠隔症候、尿毒癥、慢性腦供血不足症、腦出血、腦梗塞、腦栓塞、蛛網膜下腔出血、慢性硬膜下出血、假性延髓麻痺、主動脈弓綜合症、賓斯旺格病(Binswanger病)、動靜脈畸形-閉塞性血栓動脈炎、缺氧症、無氧症、常壓性水腦症、韋尼克-科爾薩科夫綜合症(Wernicke-Korsakoff syndrome)、癩皮病、原發性胼胝體變性(Marchiafava-Bignami病)、維生素B12缺乏症、腦腫瘤、開放性及閉合性顱腦損傷、班迪氏綜合症(Banti's syndrome)、發熱、感染症、細菌性腦膜炎、真菌性腦膜炎、腦炎、進行性多灶性白質腦病、白塞氏綜合症(Behcet syndrome)、庫魯病(Kuru)、梅毒、多發性硬化症、肌肉萎縮症、惠普爾病(Whipple病)、收容所症候群、播散性紅斑狼瘡、心跳停止、艾滋癡呆症、甲狀腺功能低下症、低腦垂腺功能症、伴隨慢性酒精中毒之失智症；由金屬、有機化合物、一氧化碳、毒物或藥物引起之障礙；作為伴隨行為與心理症候之症狀或周邊症狀(peripheral symptom)而伴隨之認知障礙、抑鬱性障害、躁鬱症、重度抑鬱性障害、低落性情感疾患、季節性情緒失調(SAD)、焦慮症、恐怖症、恐慌症、強迫症(OCD)、創傷後壓力心理障礙症(PTSD)、急性應激障礙(ASD)、廣場恐懼症(agoraphobia)、社交恐懼症(social phobia)、逃避性人格障礙(avoidant personality disorder)、心身疾病(psychosomatic diseases)、其他疾病(精神分裂症、失智症等)所伴隨之抑鬱症狀或焦慮症狀、神經性厭食症(anorexia nervosa)、進食障礙、睡眠障礙、精神分裂症、藥物依賴症、叢發性頭痛(cluster headache)、偏頭痛、慢性發作性偏頭痛、血管病相關之頭痛、帕金森病之癡呆、抑鬱、焦慮、包括精神抑制劑誘導之帕金森症候群及遲發性運動障礙之帕金森病等。
於本發明化合物用於治療之情形時，可以醫藥組合物而經口或非經口(例如，靜脈內、皮下或肌肉內注射，局部、經直腸、經皮或經鼻)之形式投予。作為用於經口投予之組合物，例如可列舉：錠劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、液劑、懸浮劑等，作為用於非經口投予之組合物，例如可列舉：注射用水性劑或油性劑、軟膏劑、乳劑、乳液劑、氣霧劑、栓劑、貼劑等。該等製劑係使用先前公知之技術而製備，可含有製劑領域中通常使用之無毒性且惰性之載劑或賦形劑。
於投予本發明化合物之情形時，其使用量根據症狀、年齡、投予方法等而不同，例如於經口投予之情形時，對於成人，較理想的是每日分一次或數次，根據症狀投予下限為0.01 mg(較佳為1 mg)，上限為5000 mg(較佳為500 mg)。於靜脈內投予之情形時，對於成人，若每日分一次或數次，根據症狀投予下限為0.01 mg(較佳為0.1 mg)，上限為1000 mg(較佳為30 mg)，則有效。
為了增強本發明化合物之效果，其可組合使用糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、抗高脂血症劑、降壓劑、抗肥胖劑、利尿劑等藥劑(以下，簡稱為併用藥劑)。本發明化合物及併用藥劑之投予時間並無限定，對於投予對象，可將該等同時投予，亦可間隔時間差而投予。又，亦可作為本發明化合物與併用藥劑之合劑。併用藥劑之投予量可以臨床上所使用之用量為基準而進行適宜選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之調配比可根據投予對象、投予途徑、對象疾病、症狀、組合等而適宜選擇。例如於投予對象為人之情形時，相對於1重量份之本發明化合物，使用0.01~100重量份之併用藥劑即可。
再者，作為糖尿病治療劑，可列舉：胰島素製劑(例如，自牛、豬之胰臟萃取之動物胰島素製劑；使用大腸桿菌、酵母，以基因工程合成之人類胰島素製劑等)、胰島素抗性改善劑(例如，吡咯列酮或其鹽酸鹽、曲格列酮、羅格列酮或其順丁烯二酸鹽、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-011等)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、雙胍劑(例如，二甲雙胍等)、胰島素分泌促進劑(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲(Glibenclamide)、格列齊特(Gliclazide)、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲(Glyclopyramide)、格列美脲等磺醯脲劑；瑞格列奈、色那列奈(senaglinide)、那格列奈、米格列奈等)、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑(例如，西他列汀或其磷酸鹽、維格列汀、阿格列汀(alogliptin)或其苯甲酸鹽、地那列汀(denagliptin)或其對甲苯磺酸鹽等)、GLP-1及GLP-1類似物(艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽、SUN-E7001、AVE010、BIM-51077、CJC1131等)、蛋白酪胺酸磷酸酯酶抑制劑(例如，釩酸等)、β3促效劑(例如，GW-427353B、N-5984等)。
作為糖尿病併發症治療劑，可列舉：醛糖還原酶抑制劑(例如，托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、法地司他、雷尼司他、SK-860、CT-112等)、神經營養因子(例如，神經生長因子(NGF)、神經營養因子3(NT-3)、腦源性生長因子(BDNF)等)、蛋白激酶C(PKC)抑制劑(例如，LY-333531等)、AGE抑制劑(例如，ALT946、匹馬吉定、吡拉托沙辛(pyratoxathine)、溴化N-苯乙醯胺(N-phenacylthiazolium bromide，ALT766)等)、活性氧清除劑(例如，硫辛酸等)、腦血管擴張劑(例如，硫必利、美西律等)。作為抗高脂血症劑，可列舉：羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA還原酶抑制劑)(例如，普伐他丁、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、依他伐他汀或該等之鈉鹽等)、角鯊烯合成酶抑制劑、醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶(ACAT抑制劑)等。作為降壓劑，可列舉：血管收縮素轉化酶抑制劑(例如，卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、賴諾普利、咪達普利、貝那普利、西拉普利、替莫普利、群多普利等)、血管收縮素II拮抗劑(例如，奧美沙坦酯、坎地沙坦酯、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦等)、鈣拮抗劑(例如，鹽酸尼卡地平、鹽酸馬尼地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、胺氯地平等)等。
作為抗肥胖劑，例如可列舉：中樞性抗肥胖藥(例如，芬他命、西布曲明、安非拉酮、右旋苯丙胺、馬吲哚、SR-141716A等)、胰脂肪酶抑制藥(例如，奧利司他(orlistat)等)、肽性食慾抑制藥(例如，瘦體素、CNTF(睫狀神經營養因子)等)、膽囊收縮素促效劑(例如，林替曲特、FPL-15849等)等。作為利尿劑，例如可列舉：黃嘌呤衍生物(例如，水楊酸鈉可可鹼、水楊酸鈣可可鹼等)、噻系製劑(例如，乙噻、環戊噻、三氯噻、氫氯噻、氫氟噻、苯甲基氫氯噻、戊氟噻、泊利噻、甲氯噻等)、抗醛固酮製劑(例如，螺內酯、胺苯喋啶(triamterene)等)、碳酸酐酶抑制劑(例如乙醯唑胺等)、氯苯磺醯胺系製劑(例如，氯噻酮、美夫西特、吲達帕胺等)、阿佐噻米、異山梨酯、利尿酸、吡咯他尼、布美他尼、利尿磺胺等。
併用藥劑較佳為GLP-1及GLP-1類似物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍劑、胰島素分泌促進劑、胰島素抗性改善劑、DPP-IV抑制劑等。上述併用藥劑可以適宜之比例組合兩種以上而使用。
於本發明化合物與併用藥劑組合使用之情形時，該等藥劑之使用量可考慮藥劑之副作用而於安全範圍內減少。例如，雙胍劑可少於通常之投予量。因此，可安全地防止由該等藥劑引起之副作用。除此以外，糖尿病併發症劑、抗高脂血症劑、降壓劑等之投予量亦可減少，結果可有效防止由該等藥劑引起之副作用。
又，為了增強本發明化合物或其藥理學上容許之鹽的作用，亦可組合使用抗抑鬱藥、抗焦慮藥、精神分裂症治療藥、催眠藥、多巴胺受體促效劑、帕金森病治療藥、抗癲癇藥、抗痙攣藥、陣痛藥、激素劑、偏頭痛治療藥、腎上腺素β受體拮抗藥、情感障礙治療藥、乙醯膽鹼酯酶抑制藥、NMDA(N-甲基-D-天冬胺酸)受體拮抗藥、COX-2(環氧合酶2)抑制藥、PPARγ(過氧化物酶體增殖物活化受體γ)促效劑、LTB4(白三烯B4)拮抗藥、毒蕈鹼M1受體促效劑、AMPA(α-胺基羥甲基唑丙酸)受體拮抗藥、菸鹼受體促效劑、5-HT4(5-羥色胺4)受體促效劑、5-HT6受體拮抗藥、PDE4(磷酸二酯酶-4)抑制藥、Aβ(β-澱粉樣肽)聚集抑制藥、BACE(β-分泌酶)抑制藥、γ分泌酶抑制藥或調節劑、GSK-3β(糖原合成酶激酶-3β)抑制藥、NGF(神經生長因子)受體促效劑、Aβ抗體、人免疫球蛋白、Aβ疫苗、神經保護藥、Dimebon(治療阿茲海默症之藥物)等藥劑(併用藥劑)。
本發明化合物及併用藥劑之投予時間並無限定，亦可將該等同時投予給投予對象，亦可間隔時間差而投予。又，亦可製成本發明化合物與併用藥劑之合劑。併用藥劑之投予量可以臨床上所使用之用量為基準而適宜選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之調配比可根據投予對象、投予途徑、對象疾病、症狀、組合等而適宜選擇。例如於投予對象為人之情形時，相對於1重量份之本發明化合物，使用0.01~100重量份之併用藥劑即可。又，為了抑制其副作用，可組合使用止吐藥、催眠藥、抗痙攣藥等藥劑(併用藥劑)。
[實施例]
以下藉由參考例、實施例及試驗例對本發明進行更具體之說明，本發明當然不限定於此。再者，以下之參考例及實施例中所示之化合物名，並不一定依據IUPAC命名法進行命名。
實施例及參考例中有時使用以下簡稱。
THF：四氫呋喃
NaBH(OAc)3 ：三乙醯氧基硼氫化鈉
(Boc)2 O：二碳酸二第三丁酯
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯
Me：甲基
Et：乙基
Bu：丁基
Ph：苯基
Bn：苄基
Ms：甲磺醯基
Ac：乙醯基
Boc：第三丁氧基羰基
Cbz或Z：苄氧基羰基
Tf：三氟甲磺醯基
N：當量(例如2N之HCl表示2當量鹽酸)
M：莫耳濃度(mol/L)(例如，2 M甲基胺表示2 mol/L甲基胺溶液)
atm：氣壓
Pr：丙基
i-：異
n-：正
t-或tert-：第三
MeOH：甲醇
MeCN：乙腈
NMP：N-甲基吡咯啶酮
TFA：三氟乙酸
DBU：1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
MPa：兆帕
tR：保持時間
Obs[M+1]：觀測到之質子化分子
NaOH：氫氧化鈉
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
dba：二亞苄基丙酮
鑑定化合物之LC/MS分析條件如下所述。
測定法SA1：
檢測機器：API 150EX LC/MS質譜儀(applied Biosystems公司)
HPLC：API系列用Agilent 1100
管柱：YMC CombiSA3reen ODS-A(S-5 μm,12 nm,4.6×50 mm)
溶劑：A液：0.05% TFA/H2 O，B液：0.035% TFA/MeCN
梯度條件：0.0-1.0 min A 75%，1.0-4.7 min線性梯度A75%~1%，4.7-5.7 min A 1%，5.7-6.1 min線性梯度A1%~75%，6.1-7.1 min線性梯度A 75%~100%，7.1-7.2 min A 100%
流速：3.5 mL/min
UV：220 nm
測定法SA2：
檢測機器：API 150EX LC/MS質譜儀(applied Biosystems公司)
HPLC：API系列用Agilent 1100
管柱：YMC CombiSA3reen ODS-A(S-5 μm，12 nm，4.6×50 mm)
溶劑：A液：0.05% TFA/H2 O，B液：0.035% TFA/MeCN
梯度條件：0.0-1.0 min A 60%，1.0-4.7 min線性梯度A 60%~1%，4.7-5.7 min A 1%，5.7-6.1 min線性梯度A 1%~60%，6.1-7.1 min線性梯度A 60%~100%，7.1-7.2 min A 100%
流速：3.5 mL/min
UV：220 nm
測定法SA3：
檢測機器：ACQUITY SQ檢測器(Waters公司)
HPLC：ACQUITY SQ檢測器(Waters公司)
管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18(1.7 μm，2.1 mm×50 mm)
溶劑：A液：0.05% HCO2 H/H2 O，B液：0.05% HCO2 H/MeOH
梯度條件：0.0-1.3 min線性梯度A 75%~1%
流速：0.75 mL/min
UV：220 nm
測定法SA4：
檢測機器：LCMS-2010EV<Shimadzu公司>
管柱：Weltch Xtimate C18(2.1 μm，30 mm×3 μm)
溶劑：A液：0.05% TFA/H2 O，B液：0.05% TFA/MeCN
梯度條件：0.0-2.25 min線性梯度A 90%~20%
流速：0.8 mL/min
UV：220 nm
參考例1：(E)-4-胺基-1-金剛烷羧醯胺
步驟(i)：
對室溫之1,1'-羰基二咪唑(70 g)與THF(170 mL)之混合物，滴加化合物I(70 g)之THF(250 mL)之混合液。滴加結束後，於50℃下攪拌3小時。將放置冷卻之反應液滴加至冰浴冷卻之氨水(200 mL)中。於室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物減壓濃縮。於冰浴冷卻之殘渣中添加濃鹽酸(80 mL)，使pH值成為1~2。冰浴冷卻下攪拌15-20分鐘後，濾取固體，以1 N鹽酸(50 mL)加以清洗，減壓乾燥。於濾液中添加氯化鈉製成飽和溶液，以氯仿(250 mL，5次)萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，並過濾、濃縮、乾燥，獲得固體。將所得固體與濾取之固體合併，獲得化合物II(133.4 g)。
步驟(ii)：
於冰浴冷卻之化合物II(60 g)與二氯甲烷(1500 ml)之混合物中添加(S)-苯基乙基胺(39.4 g)。攪拌10分鐘後，添加NaBH(OAc)3 (101 g)，一邊升溫至室溫一邊徹夜攪拌。於冰浴冷卻之反應混合物中添加水(150 mL)與2N NaOH(300 mL)，將pH值調整為9~10左右。將該混合液以矽藻土過濾，將濾餅以氯仿(200 mL)清洗。將濾液以氯仿分液萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，並過濾、濃縮，獲得化合物III(133 g，E/Z=約2.6/1)。
步驟(iii)：
將藉由步驟(ii)之方法獲得之化合物III(1311 g)以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇=100/1至10/1)純化，獲得化合物IV(618 g)。
步驟(iv)：
將化合物IV(618 g)、10%鈀-碳(122 g，50%濕潤)、甲醇(15 L)於氫氣環境下(4-5 kg/cm2 )，室溫下攪拌74小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾餅以甲醇清洗(10 L，2次)。濃縮濾液，獲得作為固體之標題化合物V(371.8 g)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.27(m,2H),1.65-1.85(m,9H),1.99(m,2H),2.70(br,2H),2.82(brs,1H),6.66(brs,1H),6.93(brs,1H)
參考例2：
(3-內型)-3-(苄氧基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
將化合物I(4.23 g)溶解於DMF(100 mL)中，添加苄基溴(3.32 mL)、氫氧化鈉(1.62 g)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加水，以二異丙醚萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，獲得標題化合物II(4.98 g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.93-2.05(m,6H),2.13-2.19(m,2H),3.72(m,1H),4.12-4.26(m,2H),4.49-4.50(m,2H),7.26-7.30(m,1H),7.32-7.41(m,4H)
參考例3：
(3-內型)-3-苯氧基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
將化合物I(490.6 mg)溶解於THF(4 mL)中，添加DIAD(0.66 mL)、三苯基膦(869 mg)、苯酚(312 mg)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮，將殘渣以乙酸乙酯稀釋，以1 N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水加以清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=9/1)純化，獲得標題化合物II(451 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.96-2.16(m,7H),2.33-2.35(m,1H),4.23(m,2H),4.62-4.63(m,1H),6.82-6.84(m,2H),6.91-6.95(m,1H),7.25-7.30(m,2H)
參考例4：
(3-內型)-3-(苯基磺醯基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
將化合物I(13.4 g)溶解於二氯甲烷(600 mL)中，添加甲磺醯氯(5.63 mL)、三乙胺(20.3 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物以飽和氯化鍍水溶液稀釋，以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得化合物II(15.4 g)。
步驟(ii)：
將化合物II(1.2 g)溶解於DMF(20 mL)中，添加苯硫酚(0.43 mL)、氫氧化鈉(183 mg)，於60℃下攪拌4小時。將反應混合物以飽和食鹽水稀釋，以二異丙醚萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物III(1.09 g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.42(s,9H),1.57-1.64(m,3H),1.83-1.95(m,5H),3.40-3.48(m,1H),4.14-4.25(m,2H),7.24-7.31(m,3H),7.41-7.43(m,2H)
步驟(iii)：
將化合物III(36.7 mg)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，添加間氯過苯甲酸(39 mg)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋，以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得標題化合物IV(30 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.38(m,9H),1.53-1.61(m,2H),1.73-2.05(m,6H),3.37-3.46(m,1H),4.23-4.30(m,2H),7.55-7.59(m,2H),7.64-7.69(m,1H),7.84-7.86(m,2H)
參考例5：
(3-外型)-3-[苄基(甲基)胺基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化41]
步驟(i)：
將化合物I(48.28 g)溶解於DMF(500 mL)中，添加疊氮化鈉(15.4 g)，於55℃下徹夜攪拌。將反應混合物以食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得作為粗產物之化合物II(30 g)。
步驟(ii)：
將化合物II(30 g)溶解於甲醇(300 mL)中，添加10%-鈀/碳(3 g，50%濕潤)，於氫氣環境下(1 atm)，徹夜攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾後，減壓濃縮，獲得作為粗產物之化合物III(30 g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.46(s,9H),1.48-1.64(m,5H),1.85-1.96(m,4H),4.22-4.29(m,2H)
步驟(iii)：
將化合物III(10 g)溶解於氯仿/水(容積比1:1，100 mL)中，添加碳酸氫鈉(5.6 g)、甲酸苄酯(7.17 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物以水稀釋，以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得化合物IV(6.71 g)。
步驟(iv)：
將化合物IV(6.71 g)溶解於DMF(60 mL)中，添加碘甲烷(1.4 mL)、氫氧化鈉(973 mg)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物以水稀釋，以二異丙醚萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得化合物V(6.00 g)。
步驟(v)：
將化合物V(1.09 g)溶解於甲醇(10 mL)中，添加10%-鈀/碳(300 mg，50%濕潤)，於氫氣環境下(1 atm)，徹夜攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，減壓濃縮，獲得作為粗產物之化合物VI(900 mg)。
步驟(vi)：
將化合物VI(504 mg)溶解於甲醇(10 mL)中，添加苯甲醛(0.32 mL)、乙酸(10 μL)，攪拌1小時。於冰浴冷卻之混合液中添加NaBH(OAc)3 (664 mg)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮，將殘渣以食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得標題化合物VII(403 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.49(s,9H),1.53-1.61(m,2H),1.72-1.73(m,4H),1.92-1.95(m,3H),2.18(s,3H),3.53(s,2H),4.22-4.32(m,2H),7.29-7.35(m,5H)
參考例6：
(3-內型)-3-苯基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽
步驟(i)：
將化合物I(2.8 g)溶解於THF(200 mL)中，於-78℃下添加苯基鋰(23 mL，1.15 M之環己烷-二乙醚溶液)後，一邊升溫至室溫一邊徹夜攪拌。將反應混合物以水及1 N鹽酸稀釋後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得化合物II(2.52 g)。
步驟(ii)：
將化合物II(2.52 g)溶解於4 N鹽酸/二烷中，徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮，獲得作為粗產物之化合物III(2.6 g)。
步驟(iii)：
將化合物III(2.6 g)溶解於甲醇(100 mL)中，添加10%-鈀/碳(500 mg，50%濕潤)，於氫氣環境下(4 atm)徹夜攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，以氯仿清洗。將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物IV(2.51 g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.77-1.98(m,4H),2.22(m,2H),2.43-2.52(m,1H),3.31-3.48(m,1H),4.14(m,1H),4.40(m,1H),7.21(m,1H),7.31-7.38(m,4H),10.41-10.6(m,1H)
參考例7：
(3-內型)-3-(2-吡啶基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
將化合物I(606.6 mg)溶解於DMF(10 mL)中，添加2-氯吡啶(0.4 mL)、氫氧化鈉(178 mg)，於50℃下徹夜攪拌。將反應混合物以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得標題化合物II(456.8 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.90-1.97(m,4H),2.02-2.20(m,4H),4.09-4.25(m,2H),5.34-5.37(m,1H),6.68(d,J=8 Hz,1H),6.81-6.84(m,1H),7.53-7.58(m,1H),8.12-8.13(m,1H)
參考例8：
(3-外型)-3-(4-吡啶基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化44]
步驟(i)：
將化合物I(453 mg)溶解於THF(4 mL)中，添加DIAD(0.61 mL)、三苯基膦(802 mg)、4-羥基吡啶(291 mg)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋後，以1 N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=9/1)純化，獲得標題化合物II(43.4 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.22(d,J=8 Hz,2H),1.45(s,9H),1.68-1.70(m,2H),2.05(m,4H),4.25-4.33(m,2H),4.71-4.79(m,1H),6.74-6.75(m,2H),8.36-8.38(m,2H)
參考例9：
(3-內型)-3-(4-氰基苯基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
將化合物I(2.03 g)溶解於DMF(20 mL)中，添加第三丁醇鉀(1.2 g)、4-氟苯睛(1.3 g)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以水稀釋後，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物II(2.96 g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.91(s,1H),1.95-1.99(m,3H),2.04-2.07(m,3H),2.20(m,1H),4.18-4.25(m,2H),4.67-4.69(m,1H),6.86(d,J=8 Hz,2H),7.58(d,J=8 Hz,2H)
參考例10：
3-(3-吡啶基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽
步驟(i)：
將化合物I(2.02 g)溶解於THF(40 mL)中，於-78℃下添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(11 mL，1.02 M己烷溶液)後，攪拌1小時。添加N-苯基雙(三氟甲磺醯)亞胺(3.84 g)，一邊升溫至室溫一邊徹夜攪拌。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得作為粗產物之化合物II(7.0 g)。
步驟(ii)：
將步驟(i)所得之化合物II(1.22 g)溶解於乙二醇/水(20 mL，容積比1:1)中，添加四(三苯基膦)鈀(200 mg)、3-吡啶基硼酸(251 mg)、碳酸鈉(723 mg)，於加熱回流下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，於殘渣中添加食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得化合物III(332.7 mg)。
步驟(iii)：
於化合物III(252 mg)中添加4N鹽酸/二烷(20 mL)，徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮，獲得作為粗產物之化合物IV(246 mg)。
步驟(iv)：
將化合物IV(246 mg)溶解於甲醇(4 mL)中，添加10%-鈀/碳(20 mg，50%濕潤)，於氫氣環境下(1 atm)徹夜攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，以氯仿清洗。將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物V(230 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ2.03-2.10(m,1H),2.22-2.30(m,1H),2.35-2.46(m,2H),2.17-2.18(m,1H),3.30-3.31(m,4H),4.40-4.43(m,1H),4.49-4.52(m,1H),6.85(m,1H),8.12(m,1H),8.76-8.83(m,2H),9.02(s,1H)
參考例11：
(3-內型)-3-甲氧基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化47]
步驟(i)：
於冰浴冷卻之化合物I(4.0 g)之二甲基甲醯胺(88 mL)溶液中添加氫氧化鈉(1.25 g)，繼而滴加碘甲烷(2.2 mL)。滴加結束後，於室溫下攪拌6小時。將反應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0至75/25)純化，獲得標題化合物II(3.8 g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.41(s,9H),1.78-2.00(m,8H),3.23(s,3H),3.43(s,1H),4.06-4.12(m,2H)
參考例12：
(3-內型)-3-苄基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷
步驟(i)：
於-70℃之化合物I(500 mg)之THF(19 mL)溶液中滴加雙(三甲基矽烷)胺基鋰(1 M甲苯溶液，2.1 mL)。攪拌30分鐘後，添加N-苯基三氟磺醯亞胺(830 mg)，一邊升溫至室溫一邊徹夜攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉脫水。減壓濃縮，獲得化合物II之粗純化物(1.46 g)。
步驟(ii)：
於步驟(i)所得之化合物II(1.46 g)之THF(13 mL)溶液中添加苄基溴化鋅(0.5 M之THF溶液，7.7 mL)與四(三苯基膦)鈀(400 mg)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加水，以矽藻土過濾，以乙酸乙酯清洗。將濾液以飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0至75/25)純化，獲得化合物III(406 mg)。
步驟(iii)：
將化合物III(406 mg)與10%-鈀/碳(260 mg，50%濕潤)之THF(12 mL)混合溶液於氫氣環境下(1 atm)下徹夜攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，減壓濃縮。於殘渣中添加水，以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮，藉此獲得標題化合物IV(41 mg)。1 H NMR(CDCl3 )δ1.31-1.34(m,2H),1.78-2.04(m,7H),2.51(m,1H),2.68(d,J=8.8 Hz,2H),3.47(m,2H),7.11-7.17(m,3H),7.23-7.27(m,2H)
參考例13：
(3-內型)-3-羥基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(化合物III)
(3-外型)-3-羥基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(化合物IV)
步驟(i)：
於冰浴冷卻之去甲托品酮鹽酸鹽(80.3 g)、氫氧化鈉(40 g)及水(400 mL)之混合物中，滴加(Boc)2 O(109 g)之四氫呋喃(240 ml)溶液。滴加結束後，一邊升溫至室溫一邊攪拌1小時，濾取所得固體。將濾液以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液減壓濃縮後，於所得之殘渣中添加己烷，濾取所得固體。將如此獲得之固體合併，加以乾燥獲得化合物II(60.3 g)。
步驟(ii)：
將冰浴冷卻之化合物II(3.0 g)、氯化鈣(1.78 g)及甲醇(66 mL)之混合物攪拌30分鐘後，以小份添加硼氫化鈉。攪拌1小時後，於反應混合物中添加水，減壓濃縮。將殘渣以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水清洗後，將有機層以硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=80/20至40/60)純化，獲得標題化合物III(840 mg)與標題化合物IV(2.0 g)。
化合物III
1 H NMR(CDCl3 )δ1.43(s,9H),1.53(m,1H),1.66-1.69(m,2H),1.89-2.15(m,6H),4.01-4.18(m,3H)
化合物IV
1 H NMR(CDCl3 )δ1.45(s,9H),1.52-1.61(m,5H),1.91-2.1.96(m,4H),4.04-4.12(m,1H),4.21(m,2H)
參考例14：
(3-外型)-3-[甲基(苯基)胺基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
將化合物I(155 mg；參考例5之化合物VI)溶解於甲苯(10 mL)中，添加溴苯(0.14 mL)、第三丁醇鈉(93 mg)、化合物III(30 mg)，於90℃下徹夜攪拌。反應後，以矽藻土過濾，並減壓濃縮。將殘渣以飽和食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，獲得標題化合物II(170 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.60-1.64(m,2H),1.72-1.74(m,2H),2.03(m,4H),2.69(s,3H),4.16-4.32(m,3H),6.68-6.71(m,1H),6.75-6.78(m,2H),7.19-7.23(m,2H)
參考例15
(1R,5S)-3-(1-苯氧基乙基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於化合物I(2 mL)與環己烷/二氯甲烷(容積比4:1，50 mL)之混合物中添加三氯乙腈(2.5 mL)及DBU(25 μL)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，獲得化合物II(1.03 g)。
步驟(ii)：
於經冷卻劑(冰與氯化鈉混合物)冷卻之化合物III(660 mg)與庚烷(20 mL)之混合物中添加化合物II(1.16 g)及HBF4 (25 mg)，一邊升溫至室溫一邊徹夜攪拌。於反應混合物中添加食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得標題化合物IV(382 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.37(d,J=8 Hz,3H),1.42(s,9H),1.60(m,1H),1.70(m,1H),1.88-1.92(m,4H),2.14-2.18(m,2H),3.50(m,1H),4.06-4.18(m,2H),4.47(q,J=8Hz,1H),7.21-7.40(m,5H)
參考例16
(3-內型)-3-[(4-乙基-2-吡啶基)氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於化合物I(2.38 g)與THF(24 mL)之混合物中添加氫氧化鈉(685 mg)、2-氯-4-碘吡啶(3.01 g)，於加熱回流下徹夜攪拌。於反應液中添加水，以飽和食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=9/1)純化，獲得化合物II(3.0 g)。
步驟(ii)：
於化合物II(745 mg)與乙二醇/水(容積比2:1，15 mL)之混合物中，添加碳酸鈉(381 mg)、四(三苯基膦)鈀(40 mg)及頻哪醇乙烯基硼酸酯(0.3 mL)，於80℃下徹夜攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾餅以甲苯清洗。將濾液減壓濃縮，將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，獲得化合物III(700 mg)。
步驟(iii)：
於化合物III(700 mg)中添加甲醇(10 mL)與10%鈀/碳-50%濕潤(50 mg)，於常壓之氫氣環境下徹夜攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾餅以甲苯清洗。將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物IV(680 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.22(t,J=8 Hz,3H),1.46(s,9H),1,89-1.97(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.58(q,J=8 Hz,2H),4.12-4.24(m,2H),5.33(m,1H),6.51(m,1H),6.69(m,1H),8.00(d,J=4 Hz,1H)
參考例17
(3-內型)-3-[(4-異丙基-2-吡啶基)氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
與參考例16相同，使用化合物II與頻哪醇異丙烯基硼酸酯進行合成。tR=5.27分鐘，測定法SA2，Obs[M+1]：346
參考例18
(1R,5S)-3-(苯氧基甲基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化54]
步驟(i)：
於冰浴冷卻之化合物I(726.8 mg)與THF(14 mL)之混合物中，添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰-己烷溶液(1.02 mol/L，4.5 mL)及(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.44 g)，一邊升溫至室溫一邊徹夜攪拌。於反應混合物中添加水，以飽和食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物II(230 mg)。
步驟(ii)：
將化合物II(230 mg)添加至4 N之鹽酸/二烷(3 mL)中，於室溫下攪拌1小時。濃縮反應液，添加THF/水(1:1，4 mL)、碳酸鉀(125 mg)及二碳酸二第三丁酯(198 mg)，徹夜攪拌。將反應混合物以飽和食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得化合物III(168.6 mg)。
步驟(iii)：
於化合物III(168.6 mg)中添加甲醇(10 mL)與硼氫化鈉(15 mg)，徹夜攪拌。於反應混合物中添加水，加以濃縮後，以飽和食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/2)純化，獲得化合物IV(135.4 mg)。
步驟(iv)：
於化合物IV(135.4 mg)中添加THF(10 mL)、苯酚(79 mg)、三苯基膦(221 mg)及偶氮二羧酸二異丙酯(0.17 mL)，徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋後，以1 N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得標題化合物V(141.6 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.64-1.71(m,6H),1.98-1.99(m,2H),2.36(m,1H),3.74(m,2H),4.26(m,2H),6.84-6.95(m,4H),7.21-7.35(m,1H)
參考例19
(3-內型)-3-[(6-甲氧基-2-吡啶基)氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於化合物I(500 mg)之THF:DMF(容積比1:1，14 mL)溶液中，添加氫氧化鈉(144 mg)、2,6-二氟吡啶(399 μL)，於80℃下徹夜攪拌。將反應混合物以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0至80/20)純化，獲得化合物II(695 mg)。
步驟(ii)：
於化合物II(150 mg)之MeOH:DMF(容積比1:1，2 mL)溶液中添加氫氧化鈉(80 mg)，於80℃下徹夜攪拌。將反應混合物以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0至80/20)純化，獲得標題化合物III(136 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.46(s,9H),1.92-1.95(m,4H),2.11-2.13(m,4H),3.83(s,3H),4.13-4.22(m,2H),5.31(t,J=4.8 Hz,1H),6.24(dd,J=4.8 Hz,8.0 Hz,2H),7.45(t,J=8.0 Hz,1H)
參考例20
(1R,5S)-3-(2-吡啶基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
將-78℃之2-甲基吡啶(0.7 mL)添加至THF(10 mL)溶液中，添加正丁基鋰(5.1 mL，1.6 M己烷溶液)，攪拌1小時。添加化合物I(1.07 g)，一邊升溫至室溫一邊攪拌一晚。將反應混合物以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/2)純化，獲得化合物II(687 mg)。
步驟(ii)：
於化合物II(500 mg)之1,2-二氯乙烷(10 mL)溶液中添加甲磺醯氯(0.3 mL)、三乙胺(0.8 mL)，於加熱回流下徹夜攪拌。將反應混合物以食鹽水稀釋後，以氯仿萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得化合物III(200 mg)。
步驟(iii)：
於化合物III(200 mg)中添加甲醇(10 mL)與10%鈀/碳-50%濕潤(50 mg)，於常壓之氫氣環境下徹夜攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾餅以甲苯清洗。將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物IV(130 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.43(s,9H),1.58-1.67(m,4H),1.78-2.03(m,4H),2.62(m,1H),4.10-4.20(m,4H),7.05-7.11(m,2H),7.53-7.60(m,1H),8.50-8.52(m,1H)
參考例21
(3-內型)-3-(苯硫基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化57]
步驟(i)：
於冰浴冷卻之化合物I(6.02 g)之二氯甲烷(30 mL)溶液中添加三乙胺(10 mL)、甲磺醯氯(2.7 mL)，一邊升溫至室溫一邊攪拌1小時。將反應混合物以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得化合物II(7.5 g)。
步驟(ii)：
將化合物II(508 mg)溶解於DMF(5 mL)中，添加氫氧化鈉(159 mg)、苯硫酚(0.24 mL)，於80℃下徹夜攪拌。將反應混合物以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得標題化合物III(500 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.44(s,9H),1.79-1.82(m,2H),1.99-2.04(m,2H),2.20-2.35(m,4H),3.63(s,1H),4.16-4.23(m,2H),7.19-7.36(m,5H)
參考例22
(3-內型)-3-[甲基(苯基)胺基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化58]
步驟(i)：
於化合物I(5.65 g；參考例21之化合物II)之DMF(50 mL)溶液中添加疊氮化鈉(1.8 g)，於60℃下攪拌4日。於反應混合物中添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得作為粗純化物之化合物II(4.32 g)。
步驟(ii)：
於粗產物之化合物II(4.32 g)中添加甲醇(50 mL)與10%鈀/碳-50%濕潤(500 mg)，於氫氣環境下(0.4 MPa)徹夜攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾餅以甲醇清洗。將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物III(4.19 g)。
步驟(iii)：
於化合物III(2.72 g)之氯仿/水(10 mL/10 mL)溶液中添加碳酸鉀(2.49 g)與CbZ-Cl(2 mL)，徹夜攪拌。於反應混合物中添加食鹽水後，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得化合物IV(4.19 g)。
步驟(iv)：
於化合物IV(4.19 g)之DMF(40 mL)溶液中添加氫氧化鈉(607 mg)與碘甲烷(0.87 mL)，徹夜攪拌。於反應混合物中添加食鹽水後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得化合物V(4.40 g)。
步驟(v)：
於化合物V(4.40 g)中添加甲醇(50 mL)與10%鈀/碳-50%濕潤(500 mg)，於氫氣環境下(0.4 MPa)徹夜攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾餅以甲醇清洗。將濾液減壓濃縮，獲得化合物VI(4.40 g)。
步驟(vi)：
於化合物VI(229 mg)之甲苯(4 mL)溶液中，添加化合物VIII(176 mg)、溴苯(0.2 mL)及第三丁醇鈉(137 mg)，於100℃下徹夜攪拌。於反應混合物中添加食鹽水後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物VII(100 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.24-1.34(m,4H),1.51(s,9H),1.62-1.79(m,4H),4.17-4.34(m,3H),6.70-6.94(m,4H),7.10-7.24(m,4H)
參考例23
(3-內型)-3-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化59]
步驟(i)：
於化合物I(8.13 g)之甲苯(180 mL)溶液中添加DIAD(8.7 mL)、三苯基膦(11.5 mg)及3-乙氧基羰基苯酚(7.3 g)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以1 N氫氧化鈉水溶液、1 N鹽酸、飽和食鹽水進行清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。於殘渣中添加己烷/二異丙醚(容積比4/1，180 mL)後，過濾分離析出之白色固體。將濾液減壓濃縮，以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=9/1)純化，獲得化合物II(13 g)。
步驟(ii)：
將化合物II(13 g)溶解於乙醇/水/THF(50 mL/50 mL/10 mL)中後，添加氫氧化鈉(2.9 g)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮。於冰浴冷卻之殘渣中添加1 N鹽酸，以飽和食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得化合物III(10 g)。
步驟(iii)：
於化合物III(3.01 g)之THF(30 mL)溶液中添加硼烷-二甲硫醚(6.8 mL，1.9 mol/L之THF溶液)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加甲醇，攪拌10分鐘後，將反應混合物減壓濃縮。於殘渣中添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得化合物IV(2.9 g)。
步驟(iv)：
於化合物IV(367 mg)之THF(5 mL)溶液中添加氫氧化鈉(96 mg)與碘甲烷(140 μL)，於室溫下徹夜攪拌。於冰浴冷卻之反應混合物中添加水，以飽和食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物V(290 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.94-1.97(m,4H),2.13-2.18(m,4H),3.38(s,3H),4.16(m,2H),4.41(s,2H),4.63(m,1H),6.73(m,1H),6.82(m,2H),6.87(m,1H),7.24(m,1H)
參考例24
(3-內型)-3-[(1-苯基-4-哌啶基)氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化60]
步驟(i)：
於化合物I(3.7 g)之DMF(40 mL)溶液中添加氫氧化鈉(2.2 g)與4-氯吡啶鹽酸鹽(3.7 g)，於80℃下徹夜攪拌。於其中添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇=9/1)純化，獲得化合物II(5.40 g)。
步驟(ii)：
於化合物II(2 g)之乙酸(20 mL)溶液中添加氧化鉑(200 mg)，於氫氣環境下(0.4 MPa)下攪拌3日。將反應混合物以矽藻土過濾，於濾液中添加甲苯，減壓濃縮。於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，以與化合物II之混合物的形式獲得化合物III(2.00 g)。
步驟(iii)：
於步驟(ii)所得之化合物III與II之混合物(565.8 mg)之甲苯(5 mL)溶液中添加化合物V(84 mg)、第三丁醇鈉(335 mg)、溴苯(0.4 mL)，於80℃下徹夜攪拌。於其中添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得標題化合物IV(81.7 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.64-2.16(m,14H),2.09-3.07(m,2H),3.39-3.53(m,3H),3.74(m,1H),4.17(m,2H),6.81-6.97(m,4H),7.20(m,1H)
參考例25
(3-內型)-3-([1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氧基}-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化61]
於參考例24之化合物III與II之混合物(600 mg)之NMP(10 mL)溶液中，添加碳酸鉀(666 mg)、2-氯吡啶(0.36 mL)，於160℃下徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮後，於殘渣中添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，獲得標題化合物II(53.3 mg)。1 H NMR(CDCl3 )δ1.44(s,1H),1.55-1.63(m,2H),1.72-1.94(m,8H),2.09-2.14(m,2H),3.30-3.36(m,2H),3.52-3.57(m,1H),3.73(m,1H),3.77-3.82(m,1H),4.08-4.17(m,2H),6.55(dd,J=4 Hz,8 Hz,1H),6.64(d,J=8 Hz,1H),7.42(m,1H),8.14(m,1H)
參考例26
(3-內型)-3-[2-(甲氧基甲基)苯氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於水楊酸乙酯(2.8 mL)、化合物I(3.46 g)、三苯基膦(4.9 g)及甲苯(78 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二異丙酯(3.7 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液依序以1 M氫氧化鈉水溶液、1 M鹽酸、飽和食鹽水進行清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物II(5.17 g)。
步驟(ii)：
於化合物II(5.1 g)、甲醇(20 mL)、四氫呋喃(20 mL)及水(20 mL)之混合物中添加氫氧化鈉(1.1 g)，徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，以1 M鹽酸使之成為酸性後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而獲得作為粗產物之化合物III(5.1 g)。
步驟(iii)：
於冰浴冷卻之粗產物之化合物III(5.1 g)之四氫呋喃(50 mL)溶液中添加硼烷-二甲硫醚錯合物(12 mL)後，於室溫下徹夜攪拌。於冰浴冷卻之反應溶液中添加甲醇後，減壓濃縮。將殘渣以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得化合物IV(4.18 g)。
步驟(iv)：
於冰浴冷卻之化合物IV(495.8 mg)之四氫呋喃(10 mL)溶液中添加氫氧化鈉(130 mg)與碘甲烷(0.2 mL)，徹夜攪拌。將反應混合物以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物V(380.8 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.99-2.03(m,4H),2.14-2.16(m,4H),3.44(s,3H),4.18-4.26(m,2H),4.50(s,2H),4.64(t,1H,J=4.8 Hz),6.71(d,1H,J=8.3 Hz),6.93(t,1H,J=7.4 Hz),7.23(td,1H,J=7.9,1.5 Hz),7.37-7.39(m,1H)
參考例27
(3-內型)-3-{[4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氧基}-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於冰浴冷卻之2-氯異菸鹼酸(1.1 g)之四氫呋喃(10 mL)溶液中添加硼烷-二甲硫醚錯合物(1.0 mL)後，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液冰浴冷卻，添加甲醇後，減壓濃縮。將殘渣以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得化合物II(4.18 g)。
步驟(ii)：
於冰浴冷卻之化合物II(850 mg)之四氫呋喃(10 mL)溶液中添加氫氧化鈉(517 mg)與碘甲烷(0.74 mL)，徹夜攪拌。將反應混合物以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得化合物III(674 mg)。
步驟(iii)：
於化合物III(674 mg)與化合物IV(950 mg)之DMF溶液中添加氫氧化鈉(280 mg)，於80℃下徹夜攪拌。將反應溶液以氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物IV(649.8 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.46(s,9H),1.89-1.97(m,4H),2.12-2.18(m,4H),3.42(s,3H),4.10-4.25(m,2H),4.41(s,2H),5.35(t,1H,J=5.0 Hz),6.66-6.67(m,1H),6.78(dt,1H,J=5.1,0.7 Hz),8.07(dd,1H,J=5.4,0.5 Hz)
參考例28
(3-內型)-3-[3-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化64]
步驟(i)：
於3-羥基苯乙醇(2 g)之DMF溶液(20 mL)中添加咪唑(4.3 g)及第三丁基二甲基氯矽烷(4.8 g)，徹夜攪拌。將反應溶液以飽和食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得化合物II與III之混合物(6.64 g)。
步驟(ii)：
將步驟(i)所得之混合物溶解於乙醇/四氫呋喃/水(30 mL，容積比1:1:1)中，徹夜攪拌。將反應溶液以1 M鹽酸調節為中性，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物III(4.48 g)。
步驟(iii)：
於化合物III(4.48 mL)、化合物IV(2.58 g)、三苯基膦(3.8 g)及甲苯(70 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二異丙酯(2.9 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液依序以1 M氫氧化鈉水溶液、1 M鹽酸、飽和食鹽水進行清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=9/1)純化，獲得化合物V(2.16g)。
步驟(iv)：
於化合物V(2.16 g)之THF溶液(20 mL)中添加四丁基氟化銨(7 mL)，徹夜攪拌。將反應溶液以氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，獲得化合物VI(1.55 g)。
步驟(v)：
於化合物VI(230 mg)之DMF溶液(5 mL)中添加氫氧化鈉(43 mg)、碘甲烷(62 μL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液以氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=9/1)純化，獲得標題化合物VII(274 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.49(s,9H),2.03-2.13(m,8H),2.86(t,2H,J=7.1 Hz),3.37(s,3H),3.60(t,2H,J=7.2 Hz),4.16-4.21(m,2H),4.61-4.63(m,1H),6.67-6.70(m,2H),6.79-6.82(m,1H),7.20(t,1H,J=7.9 Hz)
參考例29
(3-內型)-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化65]
步驟(i)：
於3-苄氧基苯酚(2.96 g)、化合物I(2.63 g)、三苯基膦(3.88 g)及甲苯(60 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二異丙酯(3.0 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液依序以1 M氫氧化鈉水溶液、1 M鹽酸、飽和食鹽水進行清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物II(4.2 g)。
步驟(ii)：
將化合物II(4.2 g)、甲醇(40 mL)及10%鈀-碳(1 g，50%水分)於常壓之氫氣環境下徹夜攪拌。將反應液以矽藻土過濾，將濾餅以甲苯清洗後，將濾液減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得化合物III(3.1 g)。
步驟(iii)：
於化合物III(200 mg)之DMF溶液(4 mL)中添加氫氧化鈉(27 mg)、2-溴乙基甲基醚(0.12 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液以食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得標題化合物IV(205.4 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.98-2.14(m,8H),3.45(s,3H),3.74-3.75(m,2H),4.09-4.12(m,2H),4.16-4.20(m,2H),4.58-4.59(m,1H),6.42-6.44(m,2H),6.49-6.52(m,1H),7.16(t,1H,J=8.5 Hz)
參考例30
(3-內型)-3-[3-(2-氟乙氧基)苯氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
於化合物I(422 mg)之DMF溶液(8 mL)中添加碳酸鉀(274 mg)、1-氟-2-碘乙烷(275 mg)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液以食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得標題化合物II(550 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.99-2.15(m,8H),4.15-4.23(m,5H),4.61(t,1H,J=4.2 Hz),4.76(ddd,1H,J=47.4,5.0,3.4 Hz),6.45-6.51(m,3H),7.19(t,1H,J=8.2 Hz)
參考例31
(3-內型)-3-[2-氟-5-(甲氧基甲基)苯氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於4-氟-3-羥基苯甲酸甲酯(890 mg)、化合物I(990 mg)、三苯基膦(1.37 g)及甲苯(22 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二異丙酯(1.0 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液依序以1 M氫氧化鈉水溶液、1 M鹽酸、飽和食鹽水進行清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物II(249 mg)。
步驟(ii)：
於化合物II(240 mg)之THF溶液(4 mL)中添加硼氫化鋰(28 mg)，徹夜攪拌。將反應溶液以食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得化合物III(203 mg)。
步驟(iii)：
於冰浴冷卻之化合物III(95.3 mg)之四氫呋喃(3 mL)溶液中添加氫氧化鈉(24 mg)及碘甲烷(34 μL)，徹夜攪拌。將反應混合物以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物V(83.5mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.97-2.25(m,8H),3.37(s,3H),4.18-4.24(m,2H),4.37(s,2H),4.65-4.66(m,1H),6.80-6.89(m,2H),7.04(dd,1H,J=11.0,8.3 Hz)
參考例32
(3-內型)-3-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基苯氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於3-溴-5-羥基苯甲酸甲酯(3.15 g)、化合物I(3.15 g)、三苯基膦(3.9 g)及甲苯(68 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二異丙酯(2.96 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液依序以1 M氫氧化鈉水溶液、1 M鹽酸、飽和食鹽水進行清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物II(3.82 g)。
步驟(ii)：
於化合物II(934 mg)之四氫呋喃溶液(10 mL)中，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(194 mg)、三第三丁基膦(0.2 mL)及二甲基鋅(2.3 mL，2 M甲苯溶液)，於60℃下徹夜攪拌。將反應溶液以矽藻土過濾後，減壓濃縮，將殘渣以矽膠層析法純化(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)，獲得化合物III(660 mg)。
步驟(iii)
於化合物III(660 mg)之THF溶液(10 mL)中添加硼氫化鋰(57 mg)，徹夜攪拌。將反應溶液以食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得化合物IV(493 mg)。
步驟(iv)：
於冰浴冷卻之化合物IV(103 mg)之四氫呋喃(4 mL)溶液中添加氫氧化鈉(20 mg)及碘甲烷(28 μL)，徹夜攪拌。將反應混合物以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物V(84.4 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.93-2.18(m,8H),2.30(s,3H),3.38(s,3H),4.15-4.20(m,2H),4.37(s,2H),4.62(t,1H,J=4.5 Hz),6.57(s,1H),6.61(s,1H),6.71(s,1H)
參考例33
(3-內型)-3-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基苯氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於5-甲基間苯二酚(792 mg)、化合物I(1.21 g)、三苯基膦(1.67 g)及甲苯(27 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二異丙酯(1.67 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液依序以1 M氫氧化鈉水溶液、1 M鹽酸、飽和食鹽水進行清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，獲得化合物II(1.18 g)。
步驟(ii)：
於化合物II(235 mg)之DMF溶液(4 mL)中添加氫氧化鈉(62 mg)、2-溴乙基甲基醚(0.13 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液以食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得標題化合物III(166.6 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.93-2.18(m,8H),2.28(s,3H),3.45(s,3H),3.72-3.75(m,2H),4.07-4.10(m,2H),4.15-4.20(m,2H),4.56-4.59(m,1H),6.25-6.27(m,2H),6.34(s,1H)
參考例34
(3-內型)-3-[3-氟-5-(甲氧基甲基)苯氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷6-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於3-氟-5-溴苯酚(4.13 g)、化合物I(3.78 g)、三苯基膦(5.66 g)及甲苯(60 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二異丙酯(4.3 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液依序以1 M氫氧化鈉水溶液、1 M鹽酸、飽和食鹽水進行清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物II(6.84 g)。
步驟(ii)
於化合物II(1.13 g)之DMA/水(14 mL/7 mL)溶液中，添加乙酸鈀(63 mg)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(116 mg)及N-乙基二異丙胺(1 mL)，於一氧化碳環境下(1 atm)，於80℃下徹夜攪拌。將反應液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物III(390mg)。
步驟(iii)：
於化合物III(390 mg)之THF溶液(5 mL)中添加硼氫化鋰(67 mg)，徹夜攪拌。將反應溶液以食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得化合物IV(347 mg)。
步驟(iv)：
於冰浴冷卻之化合物IV(347 mg)之四氫呋喃(5 mL)溶液中添加氫氧化鈉(130 mg)及碘甲烷(0.12 mL)，徹夜攪拌。將反應混合物以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得標題化合物V(192 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.46(s,9H),2.07-2.19(m,8H),2.68(s,3H),4.11-4.27(m,2H),5.54(t,1H,J=5.4 Hz),6.95(dd,1H,J=7.5,4.8 Hz),8.01(dd,1H,J=7.5,2.0 Hz),8.27(dd,1H,J=4.8,2.0 Hz)
參考例35
(3-內型)-3-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯氧基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化71]
步驟(i)：
將2-氟-5-羥基苯甲酸(4.00 g)、乙醇(25.6 mL)及濃硫酸(3.8 mL)之混合物於80℃下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，添加碳酸氫鈉水溶液調節為中性，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得化合物II(4.38 g)。
步驟(ii)：
於步驟(i)所得之化合物II(2.00 g)、化合物III(2.01 g)及三苯基膦(2.85 g)之甲苯(45 mL)溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(2.15 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液依序以1 M氫氧化鈉水溶液、1 M鹽酸、飽和食鹽水進行清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物IV(3.48 g)。
步驟(iii)：
於冰浴冷卻之化合物IV(500 mg)之四氫呋喃(6.4 mL)溶液中添加氫化鋁鋰(12 mg)，攪拌30分鐘。添加飽和硫酸鈉水溶液(1 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應溶液以矽藻土-矽膠墊過濾，將濾液減壓濃縮而獲得化合物V(408 mg)。
步驟(iv)：
於冰浴冷卻之化合物V(495.8 mg)之四氫呋喃(1.4 mL)溶液中添加氫氧化鈉(24.8 mg)、碘甲烷(36.3 μL)，徹夜攪拌。將反應混合物以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮而獲得標題化合物VI(128 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ0.81-0.93(m,1H),1.18-1.32(m,1H),1.47(s,9H),1.90-2.20(m,6H),3.42(s,3H),4.11-4.28(m,2H),4.48(br s,2H),4.54-4.60(m,1H),6.70(ddd,1H,J=9.0,3.9,3.3 Hz),6.87(dd,1H,J=5.9,2.9 Hz),6.95(t,1H,J=9.1 Hz)
參考例36
(3-內型)-3-{[4-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-2-基]氧基}-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於2,6-二氯菸鹼酸(1.20 g)與化合物I(1.00 g)之DMSO溶液(23 mL)中添加氫氧化鈉(1.18 g)，於70℃下攪拌3小時。於反應混合物中添加3 N鹽酸調節為酸性，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，獲得粗產物之化合物II。
步驟(ii)：
於步驟(i)所得之粗產物之化合物II之二氯甲烷溶液(20 mL)中，添加WSC‧HCl(2.01 g)、HOBt‧H2 O(1.61 g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.03 g)及三乙胺(3.0 mL)，徹夜攪拌。將反應混合物以氯化銨水溶液稀釋後，以二氯甲烷萃取，將有機層以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得化合物III(3.02 g)。
步驟(iii)：
於化合物III(200 mg)之四氫呋喃溶液(3.5 mL)中添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(64.5 mg)、三第三丁基膦(67.6 μL)及二乙基鋅(775 μL，2.0 M甲苯溶液)，於60℃下攪拌9小時。將反應溶液以矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物IV(285 mg)。
步驟(iv)：
於冰浴冷卻之化合物IV(285 mg)之四氫呋喃(3.5 mL)溶液中添加氫化鋁鋰(66.8 mg)，攪拌30分鐘。添加飽和硫酸鈉水溶液(0.5 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應溶液以矽藻土-矽膠墊過濾，將濾液減壓濃縮。於該殘渣中添加甲醇(3.5 mL)及硼氫化鈉(53.3 mg)，攪拌1小時。於反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得化合物V(188.4 mg)。
步驟(v)：
於冰浴冷卻之化合物V(90.0 mg)之四氫呋喃(1.3 mL)溶液中添加氫氧化鈉(23.1 mg)、碘甲烷(32.2 μL)，攪拌1小時。將反應混合物以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮，獲得標題化合物VI(93.6 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ0.78-0.93(m,1H),1.18-1.31(m,1H),1.47(s,9H),1.84-2.26(m,6H),2.39(s,3H),3.42(s,3H),4.12-4.28(m,2H),4.37(s,2H),5.34-5.41(m,1H),6.45(s,1H),6.65(s,1H)
參考例37
(3-內型)-3-[2-氟-3-(甲氧基甲基)苯氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於冰浴冷卻之化合物I(2.5 g)之THF(23 mL)溶液中添加硼烷‧THF錯合物(17 mL，1.0 M之THF溶液)，於室溫下徹夜攪拌。於冰浴冷卻之反應混合物中添加水，減壓濃縮。將殘渣以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得化合物II(2.4 g)。
步驟(ii)：
於冰浴冷卻之化合物II(500 mg)之THF(5.0 mL)溶液中添加氫氧化鈉(160 mg，55%含量)與碘甲烷(608 μL)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加水，減壓濃縮。將殘渣以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得化合物III(426 mg)。
步驟(iii)：
於化合物III(426 mg)、2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(165 mg)與氫氧化鉀(327 mg)之1,4-二烷/水(1 mL/1 mL)之混合溶液中添加Pd2 (dba)3 (89 mg)，於80℃下徹夜攪拌。於反應混合物中添加1 M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得化合物IV(103 mg)。
步驟(iv)：
於化合物IV(103 mg)、化合物V(150 mg)、三苯基膦(260mg)之甲苯(2.2 mL)溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(196 μL)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加1 M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物VI(144 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.96-2.23(m,8H),3.42(s,3H),4.22(br s,2H),4.52(d,2H,J=1.5 Hz),4.62(t,1H,J=4.6 Hz),6.81(td,1H,J=7.9,1.7 Hz),6.94-7.06(m,2H).
參考例38
(3-內型)-3-{[4-(環丙基甲基)吡啶-2-基]氧基}-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於化合物I(5.4 g)與2,4-二氯吡啶(3.6 g)之四氫呋喃溶液(80 mL)中添加氫氧化鈉(2.1 g)後，於加熱回流下徹夜攪拌。將反應溶液以氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物II(7.0 g)。
步驟(ii)：
於化合物II(322 mg)之N-甲基哌啶酮(5 mL)溶液中添加環丙基甲醇(0.16 mL)及氫氧化鈉(86 mg)，於加熱回流下徹夜攪拌。將反應溶液以氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得標題化合物III(290 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ0.35-0.38(m,2H),0.66-0.69(m,2H),1.25-1.28(m,1H),1.48(s,9H),1.89-2.18(m,8H),3.82(d,2H,J=7.2 Hz),4.09-4.24(m,2H),5.33(t,1H,J=4.7 Hz),6.12(d,1H,J=2.2 Hz),6.46(dd,1H,J=5.9,2.2 Hz),7.93(d,1H,J=6.1 Hz)
參考例39
(3-外型)-3-[(4-氯-2-吡啶基)氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於化合物I(500 mg)、2,4-二氯吡啶(238 μL)之THF(7.3 mL)溶液中添加氫氧化鈉(192 mg，55%含量)，於加熱回流下徹夜攪拌。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物II(600 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.49(s,9H),1.70-1.83(m,4H),1.99-2.15(m,4H),4.24-4.33(m,2H),5.43-5.55(m,1H),6.69(dd,1H,J=1.7,0.5 Hz),6.83-6.85(m,1H),8.00(dd,1H,J=5.5,0.4 Hz)
參考例40
(3-內型)-3-{3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]苯氧基}-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於化合物I(300 mg)、2,2,2-三氟乙醇(438 μL)、三苯基膦(354 mg)之甲苯(3.0 mL)溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(268 μL)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加1 M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物II(299 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.94-1.98(m,4H),2.12-2.18(m,4H),3.82(q,2H,J=8.7 Hz),4.16-4.25(m,2H),4.63-4.65(m,3H),6.77-6.83(m,2H),6.90(d,1H,J=7.6Hz),7.26-7.29(m,1H)
參考例41
(3-內型)-3-[(4-環丙基吡啶-2-基)氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於化合物I(4.06 g)與2-氯-4-溴吡啶(2.4 mL)之四氫呋喃溶液(60 mL)中添加氫氧化鈉(1.1 g)後，於加熱回流下徹夜攪拌。將反應混合物以氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，獲得化合物II(5.22 g)。
步驟(ii)：
於化合物II(230 mg)之四氫呋喃溶液(10 mL)中添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(55 mg)、三第三丁基膦(58 μL)及環丙基溴化鋅(2.6 mL，0.5 M之四氫呋喃溶液)，於60℃下徹夜攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾後，減壓濃縮，將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得標題化合物III(233 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ0.76-0.78(m,2H),1.02-1.05(m,2H),1.47(s,9H),1.79-1.82(m,1H),1.90-1.95(m,4H),2.10-2.15(m,4H),4.14-4.21(m,2H),5.32(t,1H,J=4.9 Hz),6.37(d,1H,J=1.2 Hz),6.50(dd,1H,J=5.4,1.7 Hz),7.95(d,1H,J=5.4 Hz)
參考例42
(3-內型)-3-[(6-乙基吡啶-2-基)氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於化合物I(4.47 g)與2,6-二溴吡啶(6.19 g)之DMF溶液(60 mL)中添加氫氧化鈉(1.3 g)，於80℃下徹夜攪拌。反應後，以氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物II(6.42 g)。
步驟(ii)：
於化合物II(200 mg)之四氫呋喃溶液(10 mL)中添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(48 mg)、三第三丁基膦(51 μL)及二乙基鋅(2.6 mL，0.5 M之四氫呋喃溶液)，於60℃下徹夜攪拌。將反應溶液以矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，將殘渣以矽膠層析法純化(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)，獲得標題化合物III(196 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.24(t,3H,J=7.6 Hz),1.46(s,9H),1.92-2.18(m,8H),2.66(q,2H,J=7.6 Hz),4.16-4.21(m,2H),5.40(t,1H,J=5.0 Hz),6.47(t,1H,J=4.1 Hz),6.67(t,1H,J=3.9 Hz),7.45(dd,1H,J=8.2,7.2 Hz)
參考例43
(3-內型)-3-[(3-乙基吡啶-2-基)氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於化合物I(713 mg)與2-氟-3-碘吡啶(1.0 g)之四氫呋喃溶液(15 mL)中添加氫氧化鈉(258 mg)，於加熱回流下徹夜攪拌。將反應用液以氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物II(1.39 g)。
步驟(ii)：
於化合物II(300 mg)之四氫呋喃溶液(10 mL)中添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(64 mg)、三第三丁基膦(130 μL)及二乙基鋅(1.5 mL，1.05 M之己烷溶液)，於60℃下徹夜攪拌。將反應溶液以矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得標題化合物III(266 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.52(s,9H),1.68-1.72(m,4H),2.05-2.09(m,2H),2.50(s,2H),4.21-4.43(m,5H),7.47-7.52(m,3H),7.83(d,1H,J=7.5 Hz)
參考例44
(3-內型)-3-{[3-(二氟甲基吡啶)吡啶基-2-基]氧基}-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於2-氯-3-甲醯基吡啶(1.0 g)之二氯甲烷溶液(20 mL)中添加XtalFluor-M(2.57 g，OmegaChem公司產品)及三乙胺三氫氟酸鹽(1.2 mL)，徹夜攪拌。於冰浴冷卻之反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物II(890 mg)。
步驟(ii)：
於化合物II(890 mg)與化合物III(1.11 g)之DMF溶液(15 mL)中添加氫氧化鈉(356 mg)，於80℃下徹夜攪拌。將反應溶液以氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物IV(420 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.99-2.15(m,8H),4.15-4.23(m,2H),5.50(t,1H,J=5.0 Hz),6.77(t,1H,J=47.0 Hz),6.97(dd,1H,J=8.4,3.5 Hz),7.84-7.85(m,1H),8.21-8.23(m,1H)
參考例45
(3-內型)-3-{[4-(1-氟乙基)吡啶-2-基]氧基}-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於2-氯異菸鹼酸(3.08 g)之二氯甲烷溶液(60 mL)中添加WSC‧HCl(5.62 g)、HOBt(4.5 g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.9 g)及三乙胺(8.3 mL)，徹夜攪拌。將反應混合物以氯化銨水溶液稀釋後，以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得化合物II(3.51 g)。
步驟(ii)：
於化合物II(2.69 g)之THF溶液(30 mL)中添加甲基溴化鎂(5.4 mL，3.0 M之二乙醚溶液)，徹夜攪拌。將反應混合物以氯化銨水溶液稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，獲得化合物III(1.72 g)。
步驟(iii)：
於硼氫化鈉(418 mg)之甲醇溶液(20 mL)中添加化合物III(1.72 g)，徹夜攪拌。將反應溶液減壓濃縮，將殘渣以氯化銨水溶液稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，獲得化合物IV(1.79 g)。
步驟(iv)：
於化合物IV(519 mg)之二氯甲烷溶液(10 mL)中添加XtalFluor-E(1.13 g，OmegaChem公司產品)及DBU(1,8-二氮雙環[4.3.0]十一烯)(0.75 mL)，徹夜攪拌。於冰浴冷卻之反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，獲得化合物V(415 mg)。
步驟(v)：
於化合物V(486.4 mg)與化合物VI(623 mg)之DMF溶液(20 mL)中添加氫氧化鈉(198 mg)，於80℃下徹夜攪拌。將反應混合物以氯化銨水溶液稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，獲得標題化合物VII(116 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.61(dd,3H,J=24.2,6.4 Hz),1.80-2.32(m,8H),4.15-4.22(m,2H),5.37(t,1H,J=4.9 Hz),5.55(dq,1H,J=47.8,6.5 Hz),6.65(d,1H,J=0.7 Hz),6.77-6.78(m,1H),8.11(d,1H,J=5.3 Hz)
參考例46
(3-內型)-3-{[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
將2-氟-4-吡啶甲醇(1.00 g)、二氧化錳(10.00 g)及二氯甲烷(24 mL)之混合物於室溫下攪拌3日。將反應溶液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，獲得粗產物之化合物II(899 mg)。
步驟(ii)：
於冰浴冷卻之步驟(i)所得之化合物II(300 mg)之二氯甲烷溶液(10 mL)中添加deoxo-flour(1.08 mL，ACROS公司產品)，攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸鈉水，以氯仿萃取，將有機層以碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗。以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，獲得化合物V(151 mg)。
步驟(iii)：
於化合物III(151 mg)與化合物IV(228 mg)之DMSO溶液(2 mL)中添加氫氧化鈉(67 mg)，於60℃下攪拌3小時。將反應混合物以氯化銨水溶液稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，獲得標題化合物VI(173 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.67-2.29(m,6H),4.11-4.43(m,3H),4.72-4.85(m,1H),5.37-5.44(m,1H),6.57(t,1H,J=55.8 Hz),6.81(s,1H),6.96(d,1H,J=5.0 Hz),8.23(dd,1H,J=5.3,0.4 Hz)
參考例47
(3-內型)-3-{3-[(二氟甲氧基)甲基]苯氧基}-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於化合物I(500 mg)與碘化銅(57 mg)之乙腈(3.0 mL)溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(155 μL)，於50℃下攪拌2小時。於冰浴冷卻之反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉脫水後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物II(151 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.94-2.15(m,8H),4.16-4.25(m,2H),4.64(t,1H,J=4.8 Hz),4.85(s,2H),6.31(t,1H,J=74.4 Hz),6.79(dd,1H,J=8.2,2.3 Hz),6.83(t,1H,J=2.1 Hz),6.92(d,1H,J=7.6 Hz),7.26-7.30(m,1H)
參考例48
(3-內型)-3-{[6-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]氧基}-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於化合物I(500 mg)與苯甲醇(161 μL)之DMF(2.6 mL)溶液中添加氫氧化鈉(85 mg，55%含量)，於100℃下徹夜攪拌。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得化合物II(389 mg)。
步驟(ii)：
將化合物II(389 mg)與10%鈀-碳(50 mg，50%水分)之甲醇(3.5 mL)溶液於常壓之氫氣環境下徹夜攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇=9/1)純化，獲得化合物III(204 mg)。
步驟(iii)：
於化合物III(204 mg)、碳酸銫(622 mg)及DMF(2.1 mL)之混合物中添加氯代二氟乙酸甲酯(201 μL)，於60℃下攪拌3小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物IV(50 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.90-2.21(m,8H),4.16-4.25(m,2H),5.21(t,1H,J=4.9 Hz),6.43-6.49(m,2H),7.30(t,1H,J=73.6 Hz),7.60(t,1H,J=7.9 Hz)
參考例49
(3-內型)-3-[3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於化合物I(517 mg)、3-氯-4-氟苯酚(500 mg)與三苯基膦(894 mg)之甲苯(7.6 mL)溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(676 μL)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加1 M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得化合物II(739 mg)。
步驟(ii)：
於化合物II(739 mg)、2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(35 mg)與氫氧化鉀(233 mg)之1,4-二烷/水(1 mL/1 mL)之混合物中添加Pd2 (dba)3 (23 mg)，於80℃下徹夜攪拌。於反應混合物中添加1 M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得化合物III(80 mg)。
步驟(iii)：
於化合物III(80 mg)、碳酸銫(77 mg)及DMF(0.5 mL)之混合物中添加氯代二氟乙酸甲酯(37 μL)，於80℃下攪拌5小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物IV(45 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.91-2.10(m,8H),4.17-4.25(m,2H),4.54(t,1H,J=4.8 Hz),6.54(t,1H,J=73.6 Hz),6.63(dt,1H,J=9.1,2.9 Hz),6.70(dd,1H,J=6.8,2.9 Hz),7.05-7.10(m,1H)
參考例50
(3-內型)-3-(3-乙醯基-4-氯苯氧基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於-78℃之2-氯-5-甲氧基苯甲酸(1.50 g)之THF溶液(8 mL)中添加甲基鋰(17.7 mL，1 M之醚溶液)後，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物以1 M鹽酸稀釋後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=7/1)純化，獲得化合物II(335 mg)。
步驟(ii)：
於化合物II(335 mg)之氯苯(7.3 mL)溶液中添加氯化鋁(605 mg)，於120℃下攪拌30分鐘。將反應溶液滴加至1 M鹽酸中，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=7/1)純化，獲得化合物III(279 mg)。
步驟(iii)：
於化合物III(227 mg)、化合物IV(247 mg)、三苯基膦(349 mg)及甲苯(7 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二異丙酯(264 μL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液依序以1 M氫氧化鈉水溶液、1 M鹽酸、飽和食鹽水進行清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得標題化合物IV(359 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.87-2.26(m,8H),2.65(s,3H),4.10-4.31(m,2H),4.58-4.64(m,1H),6.85(dd,1H,J=8.8,3.1 Hz),6.98(d,1H,J=3.1 Hz),7.31(d,1H,J=8.8 Hz)
參考例51
(3-內型)-3-(3-乙醯基-2-甲基苯氧基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於-78℃之3-羥基-2-甲基苯甲酸(1.00 g)之THF溶液(6.6 mL)中添加甲基鋰(21.7 mL，1 M之醚溶液)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物以1 M鹽酸稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=7/1)純化，獲得化合物II(584 mg)。
步驟(ii)：
於化合物III(200 mg)、化合物IV(247 mg)、三苯基膦(349 mg)及甲苯(7 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二異丙酯(264 μL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液以1 M氫氧化鈉水溶液、1 M鹽酸、飽和食鹽水之順序清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得標題化合物IV(377 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.85-2.16(m,8H),2.33(s,3H),2.56(s,3H),4.16-4.32(m,2H),4.59-4.66(m,1H),6.76-6.85(m,1H),7.08-7.22(m,2H)
參考例52
(3-內型)-3-(3-乙醯基-2-氯苯氧基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於冰浴冷卻之2-氯-3-甲氧基苯甲醛(477 mg)之THF溶液(10 mL)中添加甲基溴化鎂(1.12 mL，3 M之醚溶液)，攪拌31.5小時。將反應混合物以1 M鹽酸稀釋後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮，獲得作為粗產物之化合物II(653 mg)。
步驟(ii)：
將步驟(i)所得之化合物II(653 mg)、二氧化錳(4.77 g)及二氯甲烷(10 mL)之混合物於室溫下徹夜攪拌後，進而添加二氧化錳(2.0 g)，於40℃下攪拌3小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，獲得作為粗產物之化合物III(504 mg)。
步驟(iii)：
於步驟(ii)所得之化合物II(504 mg)之氯苯(11 mL)溶液中添加氯化鋁(932 mg)，於120℃下攪拌30分鐘。將反應溶液滴加至水浴之1 M鹽酸中後，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=7/1)純化，獲得化合物III(429 mg)。
步驟(iv)：
於化合物III(227 mg)、化合物IV(247 mg)、三苯基膦(349 mg)及甲苯(7 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二異丙酯(264 μL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液以1 M氫氧化鈉水溶液、1 M鹽酸、飽和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得標題化合物IV(350 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.92-2.03(m,4H),2.09-2.32(m,4H),2.63(s,3H),4.13-4.32(m,2H),4.65-4.73(m,1H),6.86(dq,1H,J=8.3,0.6 Hz),7.01(dd,1H,J=7.7,1.5 Hz),7.24(t,1H,J=8.0 Hz)
參考例53
(3-內型)-3-(3-乙醯基-2-氟苯氧基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化89]
步驟(i)：
於冰浴冷卻之化合物I(1.63 g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.87 g)、WSC‧HCl(2.03 g)、HOBt‧H2 O(1.62 g)及二氯甲烷(32 mL)之混合物中添加三乙胺(5.4 mL)，於室溫下攪拌3日。將反應混合物以氯仿稀釋，以1 M鹽酸、1 N氫氧化鈉水溶液清洗。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得化合物II(2.03 g)。
步驟(ii)：
於冰浴冷卻之化合物II(500 mg)之THF(4.7 mL)溶液中添加甲基溴化鎂(1.2 mL，3.0 M之二乙醚溶液)，一邊升溫至室溫一邊攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得化合物III(365 mg)。
步驟(iii)：
於化合物III(365 mg)之氯化苯(7.2 mL)溶液中添加氯化鋁(724 mg)，於130℃下攪拌1小時30分鐘。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得作為粗純化物之化合物IV(300 mg)。
步驟(iv)：
於化合物IV(300 mg)、化合物V(493 mg)、三苯基膦(855 mg)之甲苯(7.2 mL)溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(645 μL)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加1 M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物VI(431 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.97-2.22(m,8H),2.65(d,3H,J=4.8 Hz),4.22(br s,2H),4.65(t,1H,J=4.5 Hz),6.99-7.14(m,2H),7.36-7.41(m,1H)
參考例54
(3-內型)-3-(3-乙醯基-4-氟苯氧基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化90]
步驟(i)：
於冰浴冷卻之化合物I(900 mg)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.12 g)、WSC‧HCl(1.22 g)、HOBt‧H2 O(970 mg)及二氯甲烷(19 mL)之混合物中添加三乙胺(3.24 mL)，於室溫下攪拌3日。將反應混合物以氯仿稀釋，以1 M鹽酸清洗。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得化合物II(453 mg)。
步驟(ii)：
於化合物II(453 mg)、化合物III(517 mg)與三苯基膦(897 mg)之甲苯(7.6 mL)溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(678 μL)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加1 M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得化合物IV(956 mg)。
步驟(iii)：
於冰浴冷卻之化合物IV(665 mg)之THF(5.4 mL)溶液中添加甲基溴化鎂(1.6 mL，3.0 M之二乙醚溶液)，攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物V(270 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.90-2.14(m,8H),2.64(d,3H,J=5.1 Hz),4.17-4.23(m,2H),4.62(t,1H,J=4.7 Hz),6.96-7.10(m,2H),7.25-7.28(m,1H)
參考例55
(3-內型)-3-(3-丙醯基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於化合物I(1.69 g)之二氯甲烷溶液(30 mL)中添加WSC‧HCl(1.4 g)、HOBt‧H2 O(1.11 g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(711 mg)及三乙胺(2.04 mL)，徹夜攪拌。將反應混合物以氯化銨水溶液稀釋後，以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得化合物II(1.88 g)。
步驟(ii)：
於化合物II(262 mg)之THF溶液(20 mL)中添加乙基溴化鎂(2 mL，2.0 M之二乙醚溶液)，徹夜攪拌。將反應混合物以氯化銨水溶液稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得標題化合物IV(113 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.22(t,3H,J=7.3 Hz),1.48(s,9H),1.94-2.18(m,8H),2.99(q,2H,J=7.2 Hz),4.15-4.20(m,2H),4.70(t,1H,J=4.7 Hz),7.01-7.04(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.51-7.54(m,1H)
參考例56
(3-內型)-3-[(3-乙醯基吡啶-2-基)氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於2-氯菸鹼酸(1.39 g)與化合物I(1.67 g)之DMSO溶液(30 mL)中添加氫氧化鈉(962 mg)，於80℃下徹夜攪拌。於反應溶液中添加1 M鹽酸調節為酸性，以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得粗產物之化合物II。
步驟(ii)：
於步驟(i)所得之粗產物之化合物II之二氯甲烷溶液(30mL)中添加WSC‧HCl(2.1 g)、HOBt‧H2 O(1.5 g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.1 g)及三乙胺(3.0 mL)，徹夜攪拌。將反應混合物以氯化銨水溶液稀釋後，以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得化合物III(1.99 g)。
步驟(iii)：
於化合物III(1.0 g)之THF溶液(10 mL)中添加甲基溴化鎂(1.7 mL，3.0 M之二乙醚溶液)，徹夜攪拌。將反應混合物以氯化銨水溶液稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物IV(560 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.46(s,9H),2.07-2.19(m,8H),2.68(s,3H),4.11-4.27(m,2H),5.54(t,1H,J=5.4 Hz),6.95(dd,1H,J=7.5,4.8 Hz),8.01(dd,1H,J=7.5,2.0 Hz),8.27(dd,1H,J=4.8,2.0 Hz)
參考例57
(3-內型)-3-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
於冰浴冷卻之化合物I(432 mg)之THF/1 M氫氧化鈉水溶液(22 mL/4.7 mL)之混合溶液中添加30%過氧化氫水(1.3 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮，以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，獲得化合物II(349 mg)。
步驟(ii)：
於化合物II(327 mg)、化合物III(523 mg)與三苯基膦(905 mg)之甲苯(7.7 mL)溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(684 μL)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加1 M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物IV(500 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.93-2.13(m,8H),3.77(s,3H),4.15-4.23(m,2H),4.55(t,1H,J=4.4 Hz),6.13-6.17(m,2H),6.19-6.28(m,1H)。
參考例58
(3-內型)-3-[(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化94]
步驟(i)：
於化合物I(1.0 g)、2-二-第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯(190 mg)與氫氧化鉀(474 mg)之1,4-二烷/水(2.1 mL/2.1 mL)之混合溶液中添加Pd2 (dba)3 (77 mg)，於100℃下徹夜攪拌。於反應混合物中添加1 M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得化合物II(605 mg)。
步驟(ii)：
於化合物II(605 mg)、化合物III(658 mg)、三苯基膦(1.14 g)之甲苯(10 mL)溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(862 μL)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加1 M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物IV(918 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.91-2.11(m,8H),4.20(br s,2H),4.53(t,1H,J=4.8 Hz),6.47-6.50(m,1H),6.60-6.61(m,1H),6.92-6.95(m,1H)
參考例59
(3-內型)-3-[(6-氟-3-氧代-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
步驟(i)：
將3-氟-4-甲氧基苯甲醛(2.00 g)與米氏酸(Meldrum's acid)(1.87 g)、甲酸‧三乙胺錯合物(6.5 mL，5:2錯合物)之混合物於100℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後，添加水(2 mL)，繼而添加濃鹽酸將pH值調節為1，徹夜攪拌。濾取析出之固體，水洗，乾燥，獲得化合物II(982 mg)。
步驟(ii)：
將化合物II(900 mg)、甲苯(9 mL)及亞硫醯氯(393 μL)之混合物於90℃下攪拌1小時，減壓濃縮。將該殘渣添加至冰浴冷卻之氯化鋁(605 mg)之二氯甲烷溶液(45 mL)中，攪拌1小時。將反應溶液滴加至冰水中攪拌1小時後，以乙醚萃取，將有機層以碳酸氫鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得化合物III(666 mg)。
步驟(iii)：
於冰浴冷卻之化合物III(666 mg)之二氯甲烷溶液(15 mL)中滴加三溴化硼(4.44 mL)，其後於室溫下攪拌7小時。將反應液冰浴冷卻，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗後，減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，獲得化合物III(52 mg)。
步驟(iv)：
於化合物IV(50 mg)、化合物V(56 mg)、三苯基膦(79 mg)及甲苯(1.3 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二異丙酯(60 μL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應液依序以1 M氫氧化鈉水溶液、1 M鹽酸、飽和食鹽水進行清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得標題化合物IV(48 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.24-1.33(m,2H),1.48(s,9H),1.92-2.26(m,6H),2.65-2.73(m,2H),3.02-3.10(m,2H),4.11-4.32(m,2H),4.65-4.71(m,1H),7.16(s,1H),7.19(d,1H,J=3.3 Hz)
參考例60
(3-內型)-3-[(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
[化96]
步驟(i)：
於硼氫化鈉(609 mg)之甲醇溶液(20 mL)中添加2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醛(3.0 g)，徹夜攪拌。將反應溶液減壓濃縮，將殘渣以氯化銨水溶液稀釋後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，獲得化合物II(3.09 g)。
步驟(ii)：
於冰浴冷卻之化合物II(3.09 g)之二氯甲烷溶液(60 mL)中添加亞硫醯氯(1.54 mL)後，於室溫下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，獲得化合物III(2.89 g)。
步驟(iii)
於化合物III(470 mg)與化合物IV(423 mg)之DMF溶液(10 mL)中添加氫氧化鈉(180 mg)，徹夜攪拌。將反應混合物以氯化銨水溶液稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得標題化合物V(448 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.46(s,9H),1.95-2.04(m,8H),3.69-3.72(m,1H),4.13-4.19(m,2H),4.45(s,2H),7.00(s,2H),7.07(s,1H)
參考例61及62
(3-內型)-3-(1-氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(化合物II)
(3-內型)-3-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(化合物III)
步驟(i)：
於2-甲醯基苯甲酸甲酯(1.3 g)與化合物I(1.45 g)之甲醇溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.35 g)，徹夜攪拌。繼而，將反應溶液於加熱回流下徹夜攪拌。將反應溶液減壓濃縮，將殘渣以氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得化合物II(930 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.52(s,9H),1.68-1.72(m,4H),2.05-2.09(m,2H),2.50(s,2H),4.21-4.43(m,5H),7.47-7.52(m,3H),7.83(d,1H,J=7.5 Hz)
步驟(ii)：
於冰浴冷卻之化合物II(810 mg)之四氫呋喃(10 mL)溶液中添加硼烷-二甲硫醚錯合物(0.3 mL)，於室溫下徹夜攪拌。於冰浴冷卻之反應溶液中添加甲醇加以攪拌後，減壓濃縮。將殘渣以食鹽水稀釋後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物III(632 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.52(s,9H),1.68-1.72(m,4H),2.05-2.09(m,2H),2.50(s,2H),4.21-4.43(m,5H),7.47-7.52(m,3H),7.83(d,1H,J=7.5 Hz)
實施例1：
(3-外型)-3-(2-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
步驟(i)：
將化合物I(356 mg)添加至4 N鹽酸/二烷(10 mL)中，徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮，獲得作為粗產物之化合物II(260 mg)。
步驟(ii)：
於化合物III(81 mg)與THF(4 mL)之混合物中添加三乙胺(200 μL)、氯甲酸對硝基苯酯(64 mg)，於室溫下攪拌1小時。其後，添加化合物II(58 mg)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物以1 N氫氧化鈉水溶液與氯仿萃取，以1 N鹽酸溶液清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將殘渣以乙酸乙酯/二異丙醚(1:1)清洗，獲得標題化合物IV(92.2 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.51-1.57(m,3H),1.67-1.78(m,9H),1.86-1.92(m,3H),2.03-2.15(m,7H),3.96-3.98(m,1H),4.24(m,2H),4.58-4.66(m,2H),6.91-7.09(m,4H)
實施例2：
(3-外型)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3-苯氧基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
步驟(i)：
將化合物I(2.7g)添加至4N鹽酸/二烷(10 mL)中後，徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮，獲得作為粗產物之化合物II(2.27 g)。
步驟(ii)：
於步驟(i)所得之化合物II(153.7 mg)與THF(4 mL)之混合物中添加吡啶(150 μL)、雙光氣(0.1、mL)與THF(4 mL)之混合液，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以飽和食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將殘渣溶解於二烷/碳酸氫鈉水溶液(4 mL，容量比1:1)中，添加二異丙基乙胺(0.1 mL)、化合物III(58 mg，參考文獻WO2009020137)，於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液以1 N鹽酸與氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(氯仿/甲醇，10:1)純化，獲得標題化合物IV(26.8 mg)。1 H NMR(CDCl3 )δ1.50-1.53(m,2H),1.67-1.92(m,13H),2.05-2.14(m,7H),3.97(m,1H),4.24(m,2H),4.64-4.72(m,2H),6.88-6.96(m,3H),7.24-7.28(m,2H)
實施例3：
(3-內型)-N-[(E)-5-胺甲醯基金剛烷-2-基]-3-苯氧基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
[化100]
步驟(i)：
將化合物I(451 mg)添加至4 N鹽酸/二烷(3 mL)中，徹夜攪拌。將反應混合液減壓濃縮，獲得作為粗產物之化合物II(450 mg)。
步驟(ii)：
於化合物III(40 mg)之THF(2 mL)溶液中添加三乙胺(55 μL)、氯甲酸對硝基苯酯(45 mg)，於室溫下攪拌1小時後，添加化合物II(45 mg)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物以1 N氫氧化鈉水溶液與氯仿萃取，將有機層以1 N鹽酸溶液清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(氯仿/甲醇，10:1)純化，獲得標題化合物IV(40 mg)。1 H NMR(CDCl3 )δ1.57-1.76(m,4H),1.87-2.06(m,13H),2.16-2.21(m,4H),3.65-3.71(m,1H),3.94(m,1H),4.12(m,1H),4.61(m,1H),4.77(s,1H),5.66(s,1H),5.74(s,1H),6.80(d,J=8.0 Hz,2H),6.91(t,J=7.2 Hz,1H),7.24-7.27(m,2H)
實施例4至實施例74係藉由與實施例1至實施例3所揭示之方法相同之方法合成。
實施例75：
[(3-內型)-3-羥基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-基][(3-內型)-3-苯氧基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-基]甲酮
步驟(i)：
於化合物I(59 mg)、三乙胺(0.10 mL)及二氯甲烷(2.5 mL)之冰浴冷卻之混合物中添加三光氣(25 mg)，攪拌3小時。於該反應液中添加化合物II(40 mg)、三乙胺(0.10 mL)、二氯甲烷(2.5 mL)之混合物後，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物注入1 N氫氧化鈉水溶液中，以氯仿萃取。將有機層以1 N鹽酸清洗後，以硫酸鈉脫水。減壓濃縮後，添加二異丙醚與己烷，濾取所得固體，減壓乾燥，獲得標題化合物III(10 mg)。1 H NMR(CDCl3 )δ1.72-2.21(m,17H),4.11(m,5H),4.61(m,1H),6.80-6.82(m,2H),6.82-6.93(m,1H),7.27(m,2H)
實施例76及實施例77係藉由與實施例75相同之方法合成。
實施例78：
(3-內型)-3-(4-胺甲醯基苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
步驟(i)：
於室溫之化合物I(50 mg)、甲醇(5 mL)之混合物中添加1 N氫氧化鈉水溶液(0.2 mL)、35%過氧化氫水溶液(0.03 mL)。滴加結束後，於室溫下徹夜攪拌。添加硫代硫酸鈉水溶液，將溶劑減壓濃縮。將殘渣以氯仿與飽和食鹽水萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，並過濾、濃縮、乾燥。結果獲得標題化合物II(43.2 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.52-1.55(m,2H),1.67-1.77(m,8H),1.89-2.03(m,6H),2.14-2.27(m,6H),3.97(m,1H),4.15(m,1H),4.63(d,J=8 Hz,1H),4.70(m,1H),5.68-5.97(m,2H),6.86(d,J=8 Hz,2H),7.78(d,J=12 Hz,2H)
實施例79~82係藉由與實施例3相同之方法合成。
實施例83~137係藉由與實施例3相同之方法製造，並以HPLC純化而取得。
實施例138：
(3-內型)-3-[(2-氟苄基)氧基]-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
步驟(i)：
於化合物I(540 mg)之DMF(10 mL)溶液中添加氫氧化鈉(156 mg)與2-氟苄基溴(0.44 mL)，於80℃下徹夜攪拌。於反應混合物中添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，獲得化合物II(510 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.47(s,9H),1.92-2.13(m,8H),3.74(m,1H),4.13-4.22(m,2H),4.54(s,2H),7.03(m,1H),7.04(m,1H),7.27(m,1H),7.42(m,1H)
步驟(ii)：
將化合物II(510 mg)與4 N鹽酸-二烷(3 mL)之混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，將所得固體以乙酸乙酯清洗，獲得化合物III(500 mg)。
步驟(iii)：
於化合物IV(45 mg)與THF(2 mL)之混合物中添加三乙胺(142 μL)與氯甲酸對硝基苯酯(68 mg)。於室溫下攪拌30分鐘後，添加化合物III(55.7 mg)、三乙胺(71 μL)及THF(1.7 mL)之混合物，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮，於殘渣中添加1 N氫氧化鈉後，以氯仿萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與1 N鹽酸清洗後，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(氯仿/甲醇=10:1)純化，獲得標題化合物V(50 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.50-1.53(m,2H),1.67-1.77(m,6H),1.89-1.96(m,6H),2.05-2.21(m,8H),3.74(m,1H),3.96(m,1H),4.12(m,2H),4.55(s,2H),4.59(d,J=8 Hz,1H),7.01-7.06(m,1H),7.13-7.16(m,1H),7.25-7.30(m,1H),7.40-7.44(m,1H)
實施例139~144係藉由與實施例138相同之方法製造。
實施例145~164係藉由與實施例138相同之方法製造。
實施例165：
(3-內型)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3-(3-甲基苯氧基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
[化104]
步驟(i)：
將化合物I(400 mg)溶解於THF(6 mL)中，添加DIAD(523 μL)、三苯基膦(692 mg)、3-甲基苯酚(204 μL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋後，以1 N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=9/1)純化，獲得化合物II(150 mg)。
步驟(ii)：
將化合物II(150 mg)添加至4 N鹽酸/二烷(3 mL)中後，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，將所得固體以乙酸乙酯清洗，獲得化合物III(134 mg)。
步驟(iii)：
於化合物IV(31 mg)之THF(1.7 mL)溶液中添加三乙胺(71 μL)、氯甲酸對硝基苯酯(41 mg)，於室溫下撹拌。30分鐘後，添加化合物III(43 mg)與三乙胺(71 μL)之THF溶液(1.7 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮，將殘渣以1 N氫氧化鈉稀釋後，以氯仿萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與1 N鹽酸清洗後，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法(氯仿/甲醇=10:1)純化，將所得固體以乙酸乙酯/二異丙醚清洗，獲得標題化合物V(25 mg)。1 H NMR(CDCl3 )δ1.48-1.74(m,9H),1.87-2.02(m,6H),2.12-2.23(m,7H),2.30(s,3H),3.93(brs,1H),4.11(brs,2H),4.60(t,J=4.8 Hz,1H),4.73(brs,1H),6.59-6.64(m,2H),6.73-6.74(d,J=7.6 Hz,1H),7.14(t,J=7.6 Hz,1H)
實施例166~203係藉由與實施例165相同之方法製造。
實施例204~253係藉由與實施例1相同之方法製造。
使用藉由與參考例10相同之方式合成之中間產物，藉由與實施例1相同之方法進行合成。
實施例254：
(3-內型)-N-[(E)-5-胺甲醯基金剛烷-2-基]-3-(3-氟苯基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.52-1.66(m,5H),1.77-1.84(m,2H),1.90(m,2H),2.00-2.13(m,10H),2.49-2.56(m,2H),2.68(m,1H),3.99(m,1H),4.24(m,2H),4.74(d,J=8 Hz,1H),5.26(s,1H),5.60(s,1H),6.85-6.93(m,2H),6.97-6.99(m,1H),7.20-7.24(m,1H)
實施例255~287係藉由與實施例1相同之方法製造，並以HPLC純化而取得。
實施例288~313係藉由與實施例1相同之方法製造。
實施例314：
(1R,5S)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3-(苯氧基甲基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
[化106]
使用參考例18，藉由與實施例1相同之方法進行合成。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.50-1.79(m,15H),1.90-1.94(m,2H),2.04-2.15(m,5H),2.37-2.45(m,1H),3.75(d,J=8 Hz,2H),3.98(m,1H),4.22(m,2H),4.63(d,J=12 Hz,1H),6.85-6.88(m,2H),6.92-6.97(m,1H),7.26-7.31(m,2H)
實施例315：
(3-內型)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3-(苯硫基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
使用參考例21，藉由與實施例1相同之方法進行合成。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.45-1.50(m,2H),1.61-1.67(m,3H),1.72-1.74(m,4H),1.79-1.89(m,4H),2.03-2.15(m,5H),2.25-2.30(m,2H),2.34-2.40(m,2H),3.62(t,J=8 Hz,1H),3.93(m,1H),4.14(m,2H),4.56(d,J=8 Hz,1H),7.19-7.24(m,1H),7.27-7.36(m,4H)
實施例316：
(3-內型)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3-[甲基(苯基)胺基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
使用參考例22，藉由與實施例1相同之方法進行合成。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.31(m,1H),1.44-1.51(m,3H),1.59-1.94(m,15H),2.04-2.18(m,6H),3.92(m,1H),4.11(m,3H),4.55(m,1H),7.10(m,3H),7.56(m,1H),7.50(m,1H),6.70-6.94(m,4H),7.10-7.24(m,4H)
實施例317
(3-內型)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3-[(1-苯基-4-哌啶基)氧基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
使用參考例24，藉由與實施例1相同之方法製造。1 H NMR(CDCl3 )δ1.44-1.52(m,3H),1.62-1.78(m,10H),1.87-1.93(m,6H),2.00-2.22(m,7H),2.99-3.05(m,2H),3.40-3.45(m,2H),3.50(m,1H),3.72(m,1H),3.94(m,1H),4.10(m,2H),4.57(d,J=4 Hz,1H),6.82(t,J=8 Hz,1H),6.94(d,J=8 Hz,1H),6.94(d,J=8 Hz,2H),7.22-7.24(m,2H)
實施例318
(3-內型)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3-{[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氧基}-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
使用參考例25，藉由與實施例1相同之方法製造。1 H NMR(CDCl3 )δ1.46(s,1H),1.49-1.52(m,2H),1.58-1.69(m,5H),1.73-1.75(m,6H),1.82-1.94(m,5H),2.02-2.22(m,7H),3.32-3.38(m,2H),3.58(m,1H),3.75(m,1H),3.80-3.86(m,2H),3.95(m,1H),4.09(m,2H),4.57(d,J=8 Hz,1H),6.58(m,1H),6.67(d,J=8 Hz,1H),7.45(m,1H),8.17(m,1H)
實施例319及實施例320
(3-內型)-3-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺(化合物V)
(3-外型)-3-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺(化合物VI)
[化111]
步驟(i)：
於化合物I(500 mg)與吲哚啉(299 mg)之二氯甲烷(11 mL)溶液中添加乙酸(64 μL)與三乙醯氧基硼氫化鈉(1.41 g)，於室溫下攪拌3日，其後於50℃下攪拌2小時。於反應液中添加碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水清洗後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，獲得化合物II(210 mg)。
步驟(ii)：
於化合物II(210 mg)之氯仿(1 mL)溶液中添加4 N鹽酸/二烷(1.5 mL)，攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，獲得作為粗產物之化合物III。
步驟(iii)：
於化合物IV之THF(6 mL)溶液中添加三乙胺(267 μL)與對硝基氯甲酸酯(155 mg)，於室溫下攪拌1小時後，將其添加至步驟(ii)所得之粗產物之化合物III與三乙胺(267 μL)之THF(6 mL)溶液中，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加1 N氫氧化鈉水溶液，以氯仿萃取，將有機層以1 N鹽酸清洗。將硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將殘渣以逆相管柱層析法(乙腈：水=10:90至5:95)純化，獲得標題之低極性化合物V(主要，123 mg)與標題之高極性化合物VI(次要，23 mg)。
化合物V：1 H-NMR(CDCl3 )δ1.54(d,2H,J=12.8 Hz),1.66(d,2H,J=12.7 Hz),1.73-1.95(m,12H),2.05-2.21(m,5H),3.15(t,2H,J=8.0 Hz),3.65(t,2H,J=8.2 Hz),3.90-3.98(m,1H),4.17-4.39(m,3H),4.74(br s,1H),7.14-7.34(m,4H)
化合物VI：1 H-NMR(CDCl3 )δ1.33-1.62(m,6H),1.67-1.82(m,8H),1.88-1.96(m,2H),2.01-2.21(m,4H),2.36-2.48(m,1H),2.93(t,2H,J=8.1 Hz),3.33(t,2H,J=8.2 Hz),3.45-3.59(m,1H),3.96-4.03(m,1H),4.19-4.30(m,2H),4.65-4.72(m,1H),6.38(d,1H,J=7.7 Hz),6.62(t,1H,J=7.6 Hz),6.99-7.06(m,2H)
實施例321及實施例322
(3-內型)-3-(5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
(3-外型)-3-(5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
[化112]
藉由與實施例319及320相同之製造法製造。
低極性化合物(主要，取得量93 mg)1 H-NMR(CDCl3 )δ1.48-1.58(m,2H),1.62-1.95(m,12H),2.02-2.25(m,7H),2.94(t,2H,J=8.3 Hz),3.34(t,2H,J=8.3 Hz),3.92-4.03(m,2H),4.25(br s,2H),4.66(d,1H,J=6.6 Hz),6.48(dd,1H,J=8.5,4.1 Hz),6.76(dd,1H,J=9.2,2.6 Hz),6.79-6.85(m,1H)
高極性化合物(次要，取得量7 mg)1 H-NMR(CDCl3 )δ1.40-1.65(m,4H),1.67-1.99(m,10H),2.04-2.24(m,4H),2.35-2.47(m,3H),2.90(t,2H,J=8.2 Hz),3.31(t,2H,J=8.2 Hz),3.37-3.53(m,1H),3.96-4.04(m,1H),4.21-4.31(m,2H),4.68(d,1H,J=7.2 Hz),6.26(dd,1H,J=8.5,4.1 Hz),6.71(td,1H,J=8.9,2.6 Hz),6.78(dd,1H,J=8.2,2.5 Hz)
實施例323~實施例335
使用參考例41至43之化合物，或藉由與該等化合物及參考例16相同之方法合成之化合物，藉由與實施例1相同之製造方法合成。
實施例336~345
使用參考例44~49之化合物或以與該等相同之方法合成之化合物，藉由與實施例1相同之製造方法而合成。
實施例346~353
使用參考例50~56之化合物或以與該等相同之方法合成之化合物，藉由與實施例1相同之製造方法而合成。
實施例354~376
使用參考例26~40之化合物或以與該等化合物及參考例23相同之方法合成之化合物，藉由與實施例1相同之製造方法而合成。
實施例377~379
使用參考例57~59之化合物，藉由與實施例1相同之製造方法而合成。
實施例380~395
使用可購買之取代苯酚衍生物，使用藉由與參考例3相同之方法合成之化合物，藉由與實施例1相同之製造方法而合成。
實施例396~418
使用可購買之取代吡啶衍生物，使用藉由與參考例7及8相同之方法合成之化合物，藉由與實施例1相同之製造方法而合成。
實施例419~424
使用藉由與參考例24相同之方法合成之化合物，藉由與實施例1相同之製造方法而合成。
實施例425~428
使用藉由與參考例25相同之方法合成之化合物，藉由與實施例1相同之製造方法而合成。
實施例429及實施例430
使用參考例60之化合物及藉由與其相同之方法合成之化合物，藉由與實施例1相同之製造方法而合成。
實施例431及實施例432
使用參考例60及61之化合物，藉由與實施例1相同之製造方法而合成。
實施例433~438
使用藉由與參考例6及10相同之方法合成之化合物，藉由與實施例1相同之製造方法而合成。
作為式(1)所表示之化合物，除上述之實施例外，亦可列舉以下所示之化合物。
試驗例1：對於培養人類脂肪細胞之皮質酮還原活性的抑制活性試驗
於48孔細胞培養盤上播種正常人類前驅脂肪細胞(HPrAD-vis，Cambrex公司製造)，根據套組隨附之操作說明進行誘導分化。將誘導分化第9~11日之細胞之培養基更換為含有100 nM[1,2-3H]皮質酮(1 μCi/孔，室町藥品公司製造)、0.5% DMSO、受檢化合物(受驗物質添加區、受驗物質未添加區僅為DMSO)之0.2 ml之D-MEM培養基(吉布柯(Gibco)公司製造)。於37℃下培養3小時後，回收全部量之培養基。使用未添加細胞之培養基作為基底區。將培養基於微量離心管中與0.1 ml之乙酸乙酯混合。將該混合液進行旋渦攪拌後，以5,000 rpm×1分鐘，於室溫下進行離心分離，藉此分離乙酸乙酯(上層)。將10 μl乙酸乙酯點在薄層層析法用鋁板(矽膠60埃，Merck公司，以下稱為TLC板)上。於密閉容器中裝入氯仿/甲醇(90:10，v/v)之展開溶劑，將TLC板展開後，將TLC板於室溫下乾燥。於乾燥之TLC板上使成像板(TR-2040，富士軟片公司)曝光16小時以上。曝光結束後，以Bio image analyzer(生物影像分析儀)(BAS2500，富士軟片公司)對成像板進行分析，測定與TLC板上之皮質醇之展開位置相當之部分的[3H]放射活性。受驗物質之皮質酮還原活性抑制活性係藉由以下方式算出。
(抑制活性(%))=100×((受驗物質未添加區)-(受驗物質添加區))/((受驗物質未添加區)-(基底區))
IC50 值係藉由使用抑制活性顯示50%左右之值之2點的資料，對樣品濃度之對數值與抑制活性值進行線性回歸而算出。本發明化合物對於人類脂肪細胞皮質酮還原活性之IC50 值通常在0.01~1000 nM之範圍內。測定下述本發明之化合物對人類脂肪細胞皮質酮還原活性之IC50 值。
其結果示於表46。
根據表46之試驗，可期待本化合物群於作為目標器官之人類脂肪細胞中抑制11βHSD1活性，抑制皮質醇產生。
試驗例2：對於小鼠脂肪初次培養細胞之皮質酮還原活性之抑制活性試驗
將10隻分量之9~11週齡之ICR系雄性小鼠(日本SLC公司)之腸系膜及睾丸周圍附著之脂肪組織(以下，表記為內臟脂肪組織)浸於約100 ml之磷酸緩衝液(0.20 g/L KCl、0.20 g/L KH2 PO4 、8.00 g/L NaCl、2.16 g/L Na2 HPO4 ‧7H2 O、100 unit/ml青黴素(吉布柯公司)、100 μg/ml鏈黴素(吉布柯公司)、250 ng/ml兩性黴素(吉布柯公司))中，於室溫下清洗。
將上述摘出之內臟脂肪組織，於約50 ml之以最終濃度分別成為1 mg/ml、100 unit/ml、100 μg/ml及250 ng/ml之方式添加有膠原酶(II型，西格瑪公司)、青黴素(吉布柯公司)、鏈黴素(吉布柯公司)及兩性黴素(吉布柯公司)之達爾伯克改良伊格爾培養基(含有4.5 g/L D-葡萄糖及584 mg/L L-麩醯胺酸，吉布柯公司)中使用剪刀剪碎為約5 mm見方。繼而，將其於37℃下振盪30分鐘(約170 rpm)，以尼龍網格(80 S[網孔之大小為250 μm]，三紳工業(SANSHIN INDUSTRIAL)公司)過濾，回收濾液(細胞懸浮液)。將該濾液於室溫下以1800 rpm，進行5分鐘離心分離後，將液層藉由傾析法而輕緩地除去，獲得沈澱渣。將該沈澱渣懸浮於30 ml之以最終濃度分別成為10%、200 μM、100 unit/ml、100 μg/ml及250 ng/ml之方式添加有胎牛血清(以下，記為FBS)(吉布柯公司)、抗壊血酸(和光純藥工業公司)、青黴素(吉布柯公司)、鏈黴素(吉布柯公司)及兩性黴素(吉布柯公司)之達爾伯克改良伊格爾培養基(含有4.5 g/L D-葡萄糖及584 mg/L L-麩醯胺酸，吉布柯公司，以下，有時記為含FBS培養基)中，將懸浮液以尼龍網格(420 S[網孔之大小為25 μm]，三紳工業公司)過濾。回收濾液，於室溫下以1800 rpm，進行5分鐘離心分離後，將液層藉由傾析法而輕緩地除去，將沈澱渣再次懸浮於30 ml之含FBS培養基中。以與上述相同之方法對該懸浮液進而進行2次離心分離、除去液層、懸浮於含FBS培養基之操作，製備90 ml懸浮液。該懸浮液係以每次注入30 ml之方式注入至細胞培養用燒瓶(黏著細胞用T150，岩城硝子(Iwaki Glass)公司)中，於37℃，5%之CO2 存在下進行培養。培養開始5~6小時後除去培養基，以15 ml之上述磷酸緩衝液清洗燒瓶之器壁。除去洗液，再次進行該清洗操作後，除去磷酸緩衝液，將30 ml之含FBS培養基添加至燒瓶中，於37℃，5%之CO2 存在下進行培養。培養開始1日或2日後除去培養基，以15 ml之磷酸緩衝液將燒瓶之器壁清洗1次後，於該燒瓶中添加胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(以下，記為胰蛋白酶-EDTA)溶液(0.05%胰蛋白酶，0.53 mM之EDTA‧4Na，吉布柯公司)至浸潤細胞為止，於37℃下放置5分鐘。於其中以胰蛋白酶-EDTA溶液之約10倍量添加含FBS培養基，獲得細胞懸浮液。
使用血球計測定細胞懸浮液中之細胞數，以成為1.4×105 細胞/ml之方式添加含FBS培養基，藉此稀釋該細胞懸浮液。將如此獲得之稀釋液以每次於每孔注入300 μl之方式注入至48孔板(黏著細胞培養用，岩城硝子公司)，於5%之CO2 存在下，於37℃下培養1~2日。自48孔板之各孔除去培養基，將300 μl之含有10 μg/ml胰島素(西格瑪公司)、0.25 μM地塞米松(和光純藥工業公司)、0.5 mM之3-異丁基-1-甲基-黃嘌呤(西格瑪公司)及5 μM之15-脫氧-Δ12,14-前列腺素J2(Cayman公司)之含FBS培養基添加至各孔，於5%之CO2 之存在下，於37℃下培養3日。繼而，除去各孔之培養基，將300 μl之含有10 μg/ml胰島素及5 μM之15-脫氧-Δ12,14-前列腺素J2之含FBS培養基添加至各孔，培養2日。進而除去各孔之培養基，將300 μl之含有10 μg/ml胰島素及5 μM之15-脫氧-Δ12,14-前列腺素J2之含FBS培養基添加至各孔，培養2日。
將如上述進行誘導分化之脂肪細胞之培養基更換為含有100 nM[1,2-3H]皮質酮(1 μCi/孔，室町藥品公司)、0.5% DMSO、受檢化合物(受驗物質添加區，受驗物質未添加區僅為DMSO)之0.2 ml之D-MEM培養基(吉布柯公司)交換。於37℃下培養3小時後，全量回收培養基。使用未添加細胞之培養基作為基底區。將培養基於微量離心管中與0.1 ml之乙酸乙酯混合。將該混合液進行旋渦攪拌後，以5,000 rpm×1分鐘，於室溫下進行離心分離，藉此分離乙酸乙酯(上層)。將10 μl乙酸乙酯點在薄層層析法用鋁板(矽膠60埃，Merck公司，以下稱為TLC板)上。於密閉容器中裝入氯仿/甲醇(90:10，v/v)之展開溶劑，將TLC板展開後，將TLC板於室溫下乾燥。於乾燥之TLC板上使成像板(TR-2040，富士軟片公司)曝光16小時以上。曝光結束後，以Bio image analyzer(BAS2500，富士軟片公司)對成像板進行分析，測定與TLC板上之皮質醇之展開位置相當之部分的[3H]放射活性。受驗物質之皮質酮還原活性抑制活性係藉由以下方式算出。
(抑制活性(%))=100×((受驗物質未添加區)-(受驗物質添加區))/((受驗物質未添加區)-(基底區))
IC50 值係藉由使用抑制活性顯示50%左右之值之2點的資料，對樣品濃度之對數值與抑制活性值進行線性回歸而算出。本發明化合物對於小鼠脂肪細胞皮質酮還原活性之IC50 值通常在0.01~1000 nM之範圍。測定下述本發明化合物對於小鼠脂肪細胞皮質酮還原活性之IC50 值。其結果示於表47。
試驗例3：對糖尿病/肥胖模型小鼠投予11βHSD1抑制劑
可藉由實施例揭示之方法獲得之11βHSD1抑制劑對糖尿病/肥胖模型小鼠之藥理評價，可藉由以下方法進行。
以高脂肪飲食(D-12492，Research Diet公司)飼養C57BL/6J小鼠(日本柯來亞(Cochlear)公司)2週至8個月，誘發高血糖、高胰島素、葡萄糖耐受性異常及肥胖。針對如此製作之糖尿病/肥胖模型小鼠，使用灌胃器對每1 kg體重投予0.1-100 mg之以0.5%甲基纖維素#400溶液(Nacalai Tesque公司製造)作為溶劑之11βHSD1抑制劑，每日投予1次或2次。投予1~8週後，採集受驗小鼠之靜脈血，測定血清或血漿中所含之糖、胰島素之濃度。於實施經口糖負荷試驗時，對禁食18小時以上之小鼠每1 kg體重以10 mL之用量經口投予20~30%葡萄糖溶液，自投予15分鐘至3小時為止，隨時間經過自尾靜脈採血。由血液中所含之糖、胰島素濃度之隨時間經過之變化，計算曲線下面積值(AUC)。作為對照群，對僅投予甲基纖維素溶液而代替上述含有11βHSD1抑制劑之甲基纖維素溶液之群亦進行相同試驗。確認供試化合物投予群之血糖值、胰島素值、AUC值與對照群相比，於統計上顯著較低，藉此可判定該供試化合物具有糖尿病改善作用、胰島素抗性改善作用。
又，測定投予期間之受驗小鼠之體重，確認供試化合物投予群之體重與對照群相比，於統計上顯著較低，藉此可判定該供試化合物具有抗肥胖作用。
進而，測定投予結束後之受驗小鼠之內臟脂肪，具體而言腸系膜脂肪、副睾丸周圍脂肪、後腹膜脂肪的重量。確認供試化合物投予群之各脂肪重量與對照群相比，於統計上顯著較低，藉此可判定該供試化合物具有內臟脂肪堆積抑制作用或內臟脂肪減少作用。
試驗例4：大鼠強制游泳試驗
於使用180-300 g之雄性SD:Crl大鼠(日本Charles River)之強制游泳試驗中，在實施第一試驗(訓練)後之第二試驗中，確認對自游泳之逃避行動的絕望狀態，與抑鬱症之症狀類似。繼而，於第二試驗前投予一次或複數次本發明化合物，測定第二試驗之逃避行動(游泳時間)，藉此評價抗抑鬱作用(抑鬱症、躁鬱症)。
試驗例5：小鼠物體識別試驗之認知功能增強作用
於使用13~15 g之Slc:ddY小鼠(雄性，日本SLC)之新奇物體識別試驗中，確認隨著第一試驗(訓練)與第二試驗(測驗)之間隔時間延長，小鼠對已知物體之記憶下降，於24小時後進行第二試驗之情形時，確認明顯之遺忘。反覆經口投予實施例38所示之本發明化合物4日後進行第一試驗，評價24小時後之第二試驗之記憶保持能力。結果該化合物相對於溶劑群(DI值0.097)，以10 mg/kg表現顯著之認知功能增強作用(DI值0.177)。
＊DI值=(全新(novel)探索時間-熟悉(familiar)探索時間)/全新(novel)探索時間+熟悉(familiar)探索時間)
本發明化合物作為醫藥品具有良好之物性。作為該物性，例如可列舉代謝穩定性，對於代謝穩定性，例如可藉由試驗例6所揭示之方法、其他公知之方法而測定。
試驗例6：代謝穩定性試驗
將化合物之100 μM之DMSO溶液(10 μL)與乙腈(90 μL)混合。進而，以乙腈稀釋10倍。於該溶液(5 μL)中添加混合250 μL之輔因子(Cofactor)液(自220 mg之NADPH、40.5 mL之25 mM磷酸緩衝液(pH值7.4)製備之液體)(將其稱為「中間稀釋液」)。
「反應樣品」係將中間稀釋液(50 μL)與微粒體溶液(50 μL)混合，一邊於37℃下振盪30分鐘一邊培養，從而製備2孔。「未反應樣品」係不於中間稀釋液(50 μL)中添加微粒體溶液(自50 mL之25 mM磷酸緩衝液(pH值7.4)、0.5 mL之肝微粒體(人類或大鼠約20 mg protein/ml，Xenotech公司製造)製備之溶液)，以相同方式培養，製備2孔。
培養結束後，對「反應樣品」、「未反應樣品」之各孔添加甲醇(400 μL)。於「未反應樣品」之孔中添加甲醇後，添加50 μL微粒體溶液，於室溫下放置15分鐘以上。
將各孔去蛋白，於4℃下靜置1小時。繼而，對經離心而獲得之上清液以LC-MS/MS(Agilent公司製造HPLC、MDS Sciex公司製造API3000)進行分析。測定「反應樣品」2孔及「未反應樣品」2孔之共4孔，算出各層析峰面積值之算術平均值。藉由式：-Ln(「反應樣品」算術平均值÷「未反應樣品」算術平均值)/30/0.1而算出化合物之清除率(mL/min/mg protein)。
[產業上之可利用性]
本發明之化合物可用作11βHSD1抑制劑。

Claims (44)

  1. 一種式(1)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽， [式中，A為下述式(A-1)所表示之基； R1 a及R1b 各自獨立為相同或不同之可經1~3個鹵素原子取代之C1-6 烷基；m及n各自獨立為0~5之整數；X1 為羥基或胺基羰基；Z1 為單鍵、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2 -或-N(R3 )-；R2 為氰基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、可經取代之雜環基、可經取代之雜環C1-6 烷基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基、或可經取代之5員~7員之環狀胺基；其中，於R2 為氰基及可經取代之5員~7員之環狀胺基之情形時，Z1 為單鍵；R3 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、可經取代之雜環基、可經取代之雜環C1-6 烷基、可經取代 之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、或可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中m及n為0。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中X1 為羥基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中X1 為胺基羰基。
  5. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中式(1)中，Z1 為下述立體構型：
  6. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中式(1)中，Z1 為下述立體構型：
  7. 如請求項5或6之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中Z1 為單鍵、氧原子、硫原子或-SO2 -。
  8. 如請求項7之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中Z1 為單鍵或氧原子。
  9. 如請求項8之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中Z1 為單鍵。
  10. 如請求項8之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中Z1 為氧原子。
  11. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為 可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、可經取代之雜環基、可經取代之雜環C1-6 烷基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、或可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基。
  12. 如請求項11之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、或可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基。
  13. 如請求項12之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、及可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基的取代基係選自由如下基所組成之群中之取代基：(1)鹵素原子、(2)氰基、(3)羥基、(4)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(c)羧基、(d)C1-4 烷氧基羰基、(e)C7-16 芳烷氧基羰基、(f)單或二C1-6 烷基胺基羰基、 (g)5員~7員之環狀胺基羰基、或(h)C3-6 環烷基、(5)C1-4 烷基磺醯基、(6)C3-6 環烷基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(7)C3-6 環烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(8)單或二C1-6 烷基胺基、(9)單或二C1-6 烷基羰基胺基、(10)單或二C1-6 烷基磺醯基胺基、(11)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(c)羧基、(d)C1-4 烷氧基羰基、(e)C7-16 芳烷氧基羰基、(f)單或二C1-6 烷基胺基羰基、(g)5員~7員之環狀胺基羰基、或(h)C3-6 環烷基、(12)C1-6 烷基羰基、(13)羧基、(14)C1-4 烷氧基羰基、(15)胺基羰基、及(16)C1-6 烷基硫基。
  14. 如請求項13之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員~12員之單環式 或多環式雜芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、及可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基的取代基係選自由如下基所組成之群中之取代基：(1)鹵素原子、(2)氰基、(3)羥基、(4)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(c)羧基、(d)C1-4 烷氧基羰基、或(e)C3-6 環烷基、(5)C1-4 烷基磺醯基、(6)C3-6 環烷基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(7)C3-6 環烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(8)單或二C1-6 烷基胺基、(9)單或二C1-6 烷基羰基胺基、(10)單或二C1-6 烷基磺醯基胺基、(11)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(c)羧基、(d)C1-4 烷氧基羰基、或(e)C3-6 環烷基、 (12)C1-6 烷基羰基、(13)羧基、(14)C1-4 烷氧基羰基、(15)胺基羰基、及(16)C1-6 烷基硫基。
  15. 如請求項14之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、及可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基的取代基係選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基：(1)鹵素原子、(2)氰基、(3)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C3-6 環烷基、或(c)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(4)C1-4 烷基磺醯基、(5)C3-6 環烷基，其亦可經1~2個鹵素原子取代、(6)單或二C1-6 烷基羰基胺基、(7)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、或(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(8)羧基、 (9)C1-4 烷氧基羰基、(10)胺基羰基、及(11)C1-6 烷基硫基。
  16. 如請求項15之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、及可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基的取代基係選自由如下基所組成之群中之取代基：(1)鹵素原子、(2)氰基、(3)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、或(c)C3-6 環烷基、(4)C3-6 環烷基、(5)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、或(c)C3-6 環烷基、及(6)C1-6 烷基羰基。
  17. 如請求項16之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之C7-16 芳烷基、及可經取代之5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基的取代基 係選自由如下基所組成之群中之取代基：(1)鹵素原子、(2)氰基、(3)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、或(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、及(4)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C3-6 環烷基、或(c)C1-4 烷氧基。
  18. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為C6-10 芳基，該芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代：(1)鹵素原子、(2)氰基、(3)羥基、(4)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基、(c)羧基、(d)C1-4 烷氧基羰基、或(e)C3-6 環烷基、(5)C1-4 烷基磺醯基、 (6)C3-6 環烷基、(7)C3-6 環烷氧基、(8)單或二C1-6 烷基胺基、(9)單或二C1-6 烷基羰基胺基、(10)單或二C1-6 烷基磺醯基胺基、(11)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(c)羧基、(d)C1-4 烷氧基羰基、或(e)C3-6 環烷基、(12)C1-6 烷基羰基、(13)羧基、(14)C1-4 烷氧基羰基、及(15)胺基羰基。
  19. 如請求項18之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為C6-10 芳基，該芳基可經選自由如下基所組成之群中之基取代：(1)鹵素原子、(2)氰基、(3)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、或(c)C3-6 環烷基、 (4)C3-6 環烷基、(5)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、或(c)C3-6 環烷基、及(6)C1-6 烷基羰基。
  20. 如請求項19之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為C6-10 芳基，該芳基可經選自由如下基所組成之群中之基取代：(1)鹵素原子、(2)氰基、(3)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、或(c)C3-6 環烷基、及(4)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、或(c)C3-6 環烷基。
  21. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為C7-16 芳烷基，該芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代：(1)鹵素原子、 (2)氰基、(3)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、或(b)C1-4 烷氧基、(4)C1-4 烷基磺醯基、(5)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、或(b)C1-4 烷氧基、及(6)C1-6 烷基硫基。
  22. 如請求項21之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為C7-16 芳烷基，該芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代：(1)鹵素原子、(2)氰基、(3)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(4)C1-4 烷基磺醯基、(5)C1-4 烷基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、及(6)C1-6 烷基硫基。
  23. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為5員~12員之單環式或多環式雜芳基，該雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代：(1)鹵素原子、 (2)氰基、(3)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、或(c)C3-6 環烷基、(4)C3-6 環烷基、(5)C3-6 環烷基烷氧基、(6)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基、或(c)C3-6 環烷基、及(7)C1-6 烷基羰基。
  24. 如請求項23之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為5員~12員之單環式或多環式雜芳基，該雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代：(1)鹵素原子、(2)氰基、(3)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、或(c)C3-6 環烷基、及(4)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，(a)1~3個鹵素原子、 (b)C1-4 烷氧基、或(c)C3-6 環烷基。
  25. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為(1)C1-6 烷基，其亦可經如下基取代，(a)C6-10 芳氧基，該芳基可經如下基取代，鹵素原子、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基、(b)C6-10 芳基硫基，該芳基可經如下基取代，鹵素原子、或C1-4 烷基、(c)C6-10 芳基磺醯基，該芳基可經如下基取代，鹵素原子、C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基、(d)C3-6 環烷基、(e)C1-4 烷氧基、或(f)C7-14 芳烷氧基、(2)C3-7 環烷基、(3)C6-10 芳基，其亦可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代，(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、 (d)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代)、羧基、C1-4 烷氧基羰基、或C3-6 環烷基、(e)C1-4 烷基磺醯基、(f)C3-6 環烷基、(g)C3-6 環烷氧基、(h)單或二C1-6 烷基胺基、(i)單或二C1-6 烷基羰基胺基、(j)單或二C1-6 烷基磺醯基胺基、(k)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、羧基、C1-4 烷氧基羰基、或C3-6 環烷基、(l)C1 -6 烷基羰基、(m)羧基、(n)C1-4 烷氧基羰基、及(o)胺基羰基、(4)C7-16 芳烷基，其亦可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代， (a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C3-6 環烷基、或C1-4 烷氧基、(d)C1-4 烷基磺醯基、(e)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基、及(f)C1-6 烷基硫基、(5)雜環基，該環可經C6 -10 芳基或5員~12員之單環式或多環式雜芳基取代，該C6-10 芳基及5員~12員之單環式或多環式雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之1~3個基取代，(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基、(d)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或 C3-6 環烷基、(e)C3-6 環烷基、(f)單或二C1-6 烷基胺基、及(g)C1-6 烷基羰基、(6)雜環C1-6 烷基、(7)5員~12員之單環式或多環式雜芳基，該雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代，(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基、(d)C3-6 環烷基、(e)C3-6 環烷基烷氧基、(f)單或二C1-6 烷基胺基、(g)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基、及(h)C1-6 烷基羰基、(8)5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基，其亦可經C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代、或 (9)5員~7員之環狀胺基。
  26. 如請求項25之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為(1)C1-6 烷基，其亦可經C6-10 芳氧基取代、(2)C6-10 芳基，其亦可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代，(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C3-6 環烷基、(d)C1-4 烷基磺醯基、(e)單或二C1-6 烷基羰基胺基、(f)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(g)C1-4 烷基羰基、(h)羧基、(i)C1-4 烷氧基羰基、及(j)胺基羰基、(3)C7-16 芳烷基，其亦可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代，(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、 (d)C1-4 烷基磺醯基、(e)C1-4 烷基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、及(f)C1-6 烷基硫基、(4)雜環基，該環可經C6-10 芳基或5員~12員之單環式或多環式雜芳基取代，該C6-10 芳基及5員~12員之單環式或多環式雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代，(a)鹵素原子、及(b)C1-4 烷基、(5)5員~12員之單環式或多環式雜芳基，其亦可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代，(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C3-6 環烷基、(d)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基、(e)C1-4 烷基羰基、及(f)C3-6 環烷基、或(6)5員~12員之單環式或多環式雜芳基C1-6 烷基，其亦可經如下基取代，(a)C1-4 烷基、或 (b)C1-4 烷氧基。
  27. 如請求項26之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為(1)C6-10 芳基，其亦可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~5個基取代，(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C3-6 環烷基、(d)C1-4 烷基磺醯基、(e)單或二C1-6 烷基羰基胺基、(f)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基，其亦可經1~3個鹵素原子取代、(g)C1-4 烷基羰基、(h)羧基、(i)C1-4 烷氧基羰基、及(j)胺基羰基、或(2)5員~12員之單環式或多環式雜芳基，其亦可經選自由如下基所組成之群中之相同或不同之1~3個基取代，(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或 C3-6 環烷基、及(d)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、或C1-4 烷氧基。
  28. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為可經取代之雜環基。
  29. 如請求項28之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 為雜環基，該基可經如下基取代：(1)C6-10 芳基、或(2)5員~12員之單環式或多環式雜芳基，該C6-10 芳基及5員~12員之單環式或多環式雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之1~3個基取代，(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-4 烷基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基、(d)C1-4 烷氧基，其亦可經如下基取代，1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基、或C3-6 環烷基、(e)C3-6 環烷基、 (f)單或二C1-6 烷基胺基、及(g)C1-6 烷基羰基。
  30. 如請求項28或29之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之雜環基為4-哌啶基。
  31. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之C6-10 芳基及C7-14 芳烷基的芳基部分、以及作為R2 中之C1-6 烷基之取代基的C6-10 芳氧基的芳基部分為苯基。
  32. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之5員~12員之單環式或多環式之雜芳基及5員~12員之單環式或多環式之雜芳基C1-6 烷基的雜芳基部分、作為R2 中之雜環基之取代基的雜芳基及作為R2 中之C1-6 烷基之取代基的雜芳氧基的雜芳基部分係選自由下述所表示之群中之雜芳基：
  33. 如請求項32之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之5員~12員之單環式或多環式之雜芳基及5員~12員之單環式或多環式之雜芳基C1-6 烷基的雜芳基部分、以及作為R2 中之C1-6 烷基之取代基的雜芳氧基的雜芳基部分係選自由下述所表示之群中之雜芳基：
  34. 如請求項33之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R2 中之5員~12員之單環式或多環式之雜芳基及5員~12員之單環式或多環式之雜芳基C1-6 烷基的雜芳基部分、以及作為R2 中之C1-6 烷基之取代基的雜芳氧基的雜芳基部分係下述所表示之雜芳基：
  35. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R3 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之雜環基、可經取代之C7-14 芳烷基、或可經取代之5員或12員之單環式或多環式之雜芳基C1-6 烷基。
  36. 如請求項35之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中R3 為(1)氫原子、(2)C1-6 烷基，其亦可經如下基取代，(a)C6-10 芳氧基、(b)飽和雜環、或(c)C3-6 環烷基、(3)C3-7 環烷基、(4)飽和雜環基、(5)C7-16 芳烷基、或(6)5員或6員之單環式雜芳基C1-6 烷基。
  37. (3-外型)-3-(4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺或其藥理學上容許之鹽。
  38. (3-外型)-N-[(E)-5-胺甲醯基金剛烷-2-基]-3-(4-氟苯氧 基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺或其藥理學上容許之鹽。
  39. (3-內型)-N-[(E)-5-胺甲醯基金剛烷-2-基]-3-(4-氟苯氧基)-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺或其藥理學上容許之鹽。
  40. (3-內型)-3-(4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺或其藥理學上容許之鹽。
  41. (3-內型)-3-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]-N-[(2S,5R)-5-羥基金剛烷-2-基]-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺或其藥理學上容許之鹽。
  42. 一種醫藥，其含有如請求項1至41中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
  43. 一種II型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、高血糖、胰島素抗性、脂質代謝異常症、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、肥胖、庫欣氏症候群、亞臨床庫欣氏症候群、青光眼、骨質疏鬆症、新陳代謝症候群、心血管疾病、動脈粥狀硬化症、認知障礙、癡呆症、阿茲海默症、抑鬱、焦慮或躁鬱症之治療劑，其含有如請求項1至41中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
  44. 一種如請求項1至41中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽之用途，其係用於製造II型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、高血糖、胰島素抗性、脂質代謝異常症、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、肥胖、庫欣氏症候群、亞臨床庫欣氏症候群、青光眼、骨質疏鬆症、新陳代謝症候 群、心血管疾病、動脈粥狀硬化症、認知障礙、癡呆症、阿茲海默症、抑鬱、焦慮或躁鬱症之預防劑及/或治療劑。
TW99138970A 2009-11-11 2010-11-11 ８－氮雙環〔３‧２‧１〕辛烷－８－羧醯胺衍生物 TWI472331B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009258451 2009-11-11
JP2010156263 2010-07-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201127380A TW201127380A (en) 2011-08-16
TWI472331B true TWI472331B (zh) 2015-02-11

Family

ID=43991679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW99138970A TWI472331B (zh) 2009-11-11 2010-11-11 ８－氮雙環〔３‧２‧１〕辛烷－８－羧醯胺衍生物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8933229B2 (zh)
EP (1) EP2500345B1 (zh)
JP (1) JP5753790B2 (zh)
KR (1) KR20120092150A (zh)
CN (1) CN102596949B (zh)
AU (1) AU2010319142B2 (zh)
BR (1) BR112012011310A2 (zh)
CA (1) CA2778175A1 (zh)
ES (1) ES2529768T3 (zh)
MX (1) MX2012005426A (zh)
TW (1) TWI472331B (zh)
WO (1) WO2011059021A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011296926C1 (en) 2010-09-03 2015-04-02 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cyclic amide derivative
US9233957B2 (en) 2011-06-10 2016-01-12 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. 5-carbamoyl-adamantan-2-yl amide derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and preparation process thereof
US10118927B2 (en) 2012-12-27 2018-11-06 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidin-4-amino-type compounds and uses thereof
CN104402883B (zh) * 2014-10-24 2016-04-27 艾琪康医药科技（上海）有限公司 4，4-二氟金刚烷甲酰胺衍生物、药物组合物及其制备方法和用途
WO2016109795A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated funapide and difluorofunapide
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
PH12017501279B1 (en) * 2015-01-22 2023-06-16 Myokardia Inc 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds for the treatment of dilated cardiomyopathy (dcm)
AR116635A1 (es) * 2018-10-15 2021-05-26 Servier Lab Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen
JP2022540678A (ja) 2019-07-16 2022-09-16 マイオカーディア，インク （ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシアミドの多形体
CN111423396B (zh) * 2020-04-30 2023-01-06 沈阳药科大学 一种sEH抑制剂及其制备方法和应用
IL300412A (en) 2020-08-24 2023-04-01 Gilead Sciences Inc Phospholipid compounds and their uses
CN113200976B (zh) * 2021-05-17 2023-03-07 华东理工大学 3-芳基氮杂双环衍生物及其制备和杀线虫应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008024497A2 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
WO2009112691A2 (fr) * 2008-01-28 2009-09-17 Sanofi-Aventis Dérivés d'urée de tetrahydroquinoxaline, leur préparation et leur application en thérapeutique j

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9623944D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
JP2008518903A (ja) 2004-11-02 2008-06-05 ファイザー・インク 置換および非置換アダマンチルアミドの新規化合物
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
US20080009904A1 (en) 2006-03-17 2008-01-10 Bourque Barnard J Soft Tissue Fixation
EP2013163A1 (en) 2006-05-01 2009-01-14 Incyte Corporation Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
FR2902791B1 (fr) * 2006-06-27 2008-08-22 Sanofi Aventis Sa Derives d'urees de tropane,leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008101914A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
CN101711106B (zh) * 2007-04-24 2013-02-06 高点制药有限责任公司 取代的酰胺类的药物应用
WO2009001817A1 (ja) * 2007-06-27 2008-12-31 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １１β－ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物
WO2009020140A1 (ja) 2007-08-06 2009-02-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アダマンチルウレア誘導体
JP2009040693A (ja) * 2007-08-06 2009-02-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd アダマンチルウレア誘導体
US20110003849A1 (en) 2008-03-04 2011-01-06 Hong Shen Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2280966A1 (en) 2008-03-14 2011-02-09 Exelixis, Inc. Azabicyclo [3.2.1]octyl derivatives as 11 beta-hsd1 modulators
US8829027B2 (en) 2008-10-23 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
FR2937641A1 (fr) * 2008-10-28 2010-04-30 Sanofi Aventis Derives d'urees de tropane, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008024497A2 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
WO2009112691A2 (fr) * 2008-01-28 2009-09-17 Sanofi-Aventis Dérivés d'urée de tetrahydroquinoxaline, leur préparation et leur application en thérapeutique j

Also Published As

Publication number Publication date
EP2500345B1 (en) 2015-01-28
EP2500345A4 (en) 2013-03-27
JP5753790B2 (ja) 2015-07-22
RU2012124027A (ru) 2013-12-20
TW201127380A (en) 2011-08-16
KR20120092150A (ko) 2012-08-20
ES2529768T3 (es) 2015-02-25
AU2010319142A1 (en) 2012-05-17
WO2011059021A1 (ja) 2011-05-19
JPWO2011059021A1 (ja) 2013-04-04
AU2010319142B2 (en) 2016-02-11
US20120225876A1 (en) 2012-09-06
BR112012011310A2 (pt) 2016-04-12
CN102596949B (zh) 2015-08-19
CN102596949A (zh) 2012-07-18
MX2012005426A (es) 2012-06-19
HK1175776A1 (zh) 2013-07-12
EP2500345A1 (en) 2012-09-19
CA2778175A1 (en) 2011-05-19
US8933229B2 (en) 2015-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI472331B (zh) ８－氮雙環〔３‧２‧１〕辛烷－８－羧醯胺衍生物
US7645771B2 (en) CCR5 antagonists as therapeutic agents
AU2011247116B2 (en) 3, 3 -disubstituted- ( 8 - aza - bicyclo [3.2.1] oct- 8 - yl) -[5- (1H - pyrazol - 4 -yl) -thiophen-3 -yl] methanones as inhibitors of 11 (beta) -HSD1
TWI280130B (en) Tropane derivatives useful in therapy
JP5779181B2 (ja) （４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−［５−（１ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−３−イル］−メタノン化合物及びそれらの使用
CA2718038A1 (en) Azabicyclo [3.2.1] octyl derivatives as 11 beta-hsd1 modulators
AU2007291252A1 (en) Pyridine compounds for treating GPR119 related disorders
JPWO2002085890A1 (ja) ベンズイミダゾロン誘導体
CA3031073A1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyridine-sulfonamide derivatives and their use in the treatment of disease
AU2022282786A1 (en) Phenyl urea derivative
TW201028395A (en) Biologically active amides
US7579471B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
JP2022519301A (ja) Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジン－スルホンアミド誘導体及び疾患の処置におけるそれらの使用
JP5537159B2 (ja) ３位置換スルホニルピペリジン誘導体
JP2008505100A (ja) ガンマ−セクレターゼ阻害剤としての置換ｎ−アリールスルホニル複素環アミン
JP2015129094A (ja) アリールアミノピラゾール誘導体
TW201938533A (zh) 經脲及苯基取代之哌啶或哌啶酮
RU2574597C2 (ru) 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидное производное
HK1175776B (zh) 8-氮杂双环[3．2．1]辛烷-8-甲酰胺衍生物
JP2010180178A (ja) 二環式アミノピラゾールアミド誘導体
JP2010180177A (ja) 環状アミノピラゾールアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees