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MX2012005426A - Derivado de 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida. - Google Patents

Derivado de 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida.

Info

Publication number
MX2012005426A
MX2012005426A MX2012005426A MX2012005426A MX2012005426A MX 2012005426 A MX2012005426 A MX 2012005426A MX 2012005426 A MX2012005426 A MX 2012005426A MX 2012005426 A MX2012005426 A MX 2012005426A MX 2012005426 A MX2012005426 A MX 2012005426A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
optionally substituted
alkoxy
alkyl
halogen atoms
group
Prior art date
Application number
MX2012005426A
Other languages
English (en)
Inventor
Kiyoto Sawamura
Yoshihiro Horiuchi
Hiroaki Fujiwara
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Sumitomo Pharma Co filed Critical Dainippon Sumitomo Pharma Co
Publication of MX2012005426A publication Critical patent/MX2012005426A/es

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Abstract

Se describe un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (en la fórmula, A representa un grupo que está representado por la fórmula (A-1); R1a y R1b pueden ser los mismos o diferentes y cada uno, de manera independiente, representa un grupo alquilo de C1-6, que puede estar sustituido con uno a tres átomos de halógeno; m y n cada uno, de manera independiente representa un entero de 0-5; X1 representa un grupo hidroxilo o un grupo aminocarbonilo; Z1 representa un enlace sencillo o lo similar; y R2 representa un grupo alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo de C6-10 sustituido opcionalmente o lo similar).

Description

DERIVADO DE 8-AZABICICLOr3.2.1lOCTAN-8-CARBOXAMIDA CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con un derivado de la 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil como un medicamento. La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un derivado de la 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se relaciona con un agente terapéutico o preventivo para enfermedades asociadas con el glucocorticoide, que comprende el compuesto, o un inhibidor de la enzima de la 1 ß hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo 1 (referida como 1 ipHSD1 , aquí posteriormente).
TÉCNICA ANTECEDENTE El glucocorticoide ajusta el metabolismo periférico de la glucosa y el metabolismo de los aminoácidos. En el ser humano, el glucocorticoide se produce en las glándulas adrenales, y además, se metaboliza en los tejidos periféricos, tales como el tejido adiposo o el hígado. Puesto que la ? ? ß?ß?? es una enzima que convierte la cortisona inactiva en cortisol activado, y se expresa principalmente en el tejido adiposo o el hígado, se cree que la 1 ipHSD1 tiene algunas relaciones con la activación del glucocorticoide en el tejido adiposo o el hígado. Puesto que el cortisol muestra actividades promotoras para la acumulación de la grasa a adipocitos y para la gluconeogénesis en el hígado, se cree que la 1ipHSD1 contribuye al mantenimiento de la homeostasis en todo el cuerpo, ajustando la glucosa periférica y el metabolismo de los lípidos. Por otra parte, la actividad de la 1 ipHSD1 en el tejido adiposo, se incrementa de manera significativa en los pacientes con resistencia a la insulina en el ser humano, y la actividad de la 1 ipHSD1 es marcadamente mayor en la grasa visceral que en la grasa subcutánea. La acumulación de grasa visceral y el desarrollo de un metabolismo normal de la glucosa y los lípidos, se suprimen en una dieta con alto contenido de grasas, alimentada en ratones con defecto genético de 1 ipHSD1 , y los ratones que sobreexpresáron a la 1 i pHSD1 especifica de las células adiposas, muestran una notable obesidad del tipo de grasa visceral o un metabolismo anormal de la glucosa y los lípidos. Esto indica que la sobreactivación de la 11 pHSD1 está relacionada íntimamente con la acumulación de grasa visceral y el desarrollo del síndrome metabólico en el humano y los ratones (Documentos que no son de Patente 1 y 2). En otras palabras, se espera que la supresión de la gluconeogénesis en el hígado y la acumulación de la grasa en los adipocitos, y la mejora del metabolismo de la glucosa y los lípidos en todo el cuerpo inhiban esta actividad enzimática.
En cuanto a la mejora del metabolismo de la glucosa, puesto que se ha reportado que la actividad de la 1 i pHSD1 en las células ß pancreáticas podría contribuir a la supresión de la secreción de la insulina o la actividad de la 11 HSD1 en las células musculares humanas, podría tener algunas relaciones con la supresión de la captación de glucosa de las células musculares, el inhibidor de la 1 i HSD1 tiene el potencial de remediar la hiperglucemia directamente.
La 1 ipHSD1 se expresa también en el sistema nervioso central, incluyendo el hipocampo. Se ha mostrado que los pacientes con enfermedad de Cushing, en donde el glucocorticoide se sobreexpresa y aquéllos a quienes se les administra una clase de glucocorticoides sintéticos de dexametasona, muestran un síntoma de depresión. Se ha mostrado también que el antagonista del receptor del glucocorticoide es efectivo para la depresión y la depresión maniaca, y se ha indicado que el glucocorticoide en el sistema nervioso central está relacionado íntimamente con la expresión del síntoma de depresión, así como la depresión maniaca (Documentos que no son de Patente 3 y 4). Puesto que la 1 i HSD1 juega un papel en la producción del glucocorticoide activo en el sistema nervioso central, se espera que un inhibidor de la 1 i pHSD1 muestre efectividad en el tratamiento de la depresión y la depresión maniaca.
Además, la 1 i pHSD1 está indicada por tener mucha relación con el ajuste de la función cognoscitiva, puesto que las deposiciones de la proteina amiloide ß, que está indicada en gran medida como que se relaciona con la demencia por Alzheimer, se han causado en ratones a los cuales se les ha administrado glucocorticoide durante un largo tiempo, y se reconoce que la pérdida de la función cognoscitiva relacionada con la edad, es inhibida y el incremento del mantenimiento de la cognición se incrementa en ratones con un defecto genético de la 1 i pHSD1 (Documentos que no son de Patente 5 a 7). El conocimiento como se muestra anteriormente, indica que un inhibidor de la 1 i pHSD1 es útil como un agente terapéutico para la demencia, incluyendo la demencia por Alzheimer. Se ha mostrado que la 1 i pHSD1 funciona en los inmunocitos, y se espera que un inhibidor de la 11 pHSD1 muestre una efectividad terapéutica en enfermedades causadas por una función inmune anormal.
Se han reportado varios inhibidores de la 1 i pHSD1 , y por ejemplo, el Documento de Patente 1 describe un compuesto de fórmula: en donde R1 es un átomo de hidrógeno, hidroxilo, etc., Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R2 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo, o R2, Y y N adyacentes al mismo, pueden formar un anillo saturado de C5-C8, el anillo puede estar sustituido opcionalmente con R3, R4 y/o R5, Y es un enlace sencillo, alquilo de C1-C4, etc., W es cicloalquilo de C4-C8, etc., R3, R4 y R5 son de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, etc. Sin embargo, los compuestos descritos en el Documento de Patente 1 no tienen un esqueleto de 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida, de manera que son estructuralmente diferentes del de la presente invención.
Los compuestos descritos en los Documentos de Patente 2 y 3 han sido conocidos como un compuesto que tiene un esqueleto azabiciclo. El Documento de Patente 2 describe un compuesto ejemplar de fórmula: Sin embargo, un compuesto del Ejemplo 17 es estructuralmente diferente del de la presente invención en que es 6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-carboxamida y fenilo.
El Documento de Patente 3 describe un compuesto de fórmula: en donde G-? y G2 son diferentes y R2 o -N(Rn)C(=X)-L1-R , se selecciona del siguiente grupo: R2 se selecciona de fenilo, -C(0)-fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, R6, R7, Re, R9 y R10 son cada uno de manera independiente alquilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno, etc., R-n es un átomo de hidrógeno, etc., R12 es un átomo de hidrógeno, etc., R13 es un átomo de halógeno, etc., I_i es -C(R12)(Ri3)-, etc., X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Sin embargo, un compuesto representado por A es estructuralmente diferente del de la presente invención en que está caracterizado por un rasgo estructural en que G1 es arilo o heteroarilo.
[Documento de Patente 1] panfleto de la WO 2007/068330 [Documento de Patente 2] panfleto de la WO 2007/130898 [Documento de Patente 3] panfleto de la WO 2009/1 14173 [Documento que no es de Patente 1] Saishin Igaku, vol. 62, pp. 83-90, 2007 [Documento que no es de Patente 2] Stimson et al., Minerva Endocrinology, 32, 141 (2007) [Documento que no es de Patente 3] Schatzberg et al., European Journal of Pharmacology., 583, 358 (2008) [Documento que no es de Patente 4] Herbert et al., Journal of Neuroendocrinology., 18, 393 (2006) [Documento que no es de Patente 5] Yau et al., Proceedings of the National Academy of Sciences., 98, 4716 (2001) [Documento que no es de Patente 6] Green et al., Journal of Neuroscience, 26(35), 9047 (2006) [Documento que no es de Patente 7] Yau et al., The Journal of Neuroscience, 27 (39), 10487 (2007) BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas a ser solucionados por la invención Recientemente, se ha deseado un compuesto farmacéuticamente satisfactorio que tenga una acción inhibidora de la 1 1PHSD1 , como un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades incluyendo la diabetes del tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hiperglucemia, resistencia a la insulina, hipo HDL-emia, hiper LDL-emia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, arteriesclerosis, angioestenosis, aterosclerosis, obesidad, demencia, trastorno cognoscitivo, glaucoma, retinopatía, demencia, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, trastorno inmune, síndrome metabólico, depresión, enfermedad cardiovascular, enfermedad neurodegenerativa.
En el pasado, los derivados de la 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- carboxamida, representados por la siguiente fórmula (1), nunca se habían preparado como un inhibidor de la 1 ipHSD1 , y sus actividades inhibidoras de la 11pHSD1 nunca se habían conocido. De acuerdo con estudios extensos de los derivados, para solucionar los problemas, la invención ha encontrado que los derivados de la 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida tienen fuertes actividades inhibidoras de la 1 ipHSD1. Los inventores también han encontrado que los derivados tienen propiedades equilibradas, esenciales para un medicamento, incluyendo estabilidad metabólica, solubilidad, farmacocinética, así como actividad inhibidora de la 1 ipHSD1 , y lograron la presente invención.
Medios para solucionar los problemas De manera específica, la presente invención es como sigue. Punto 1 : Un compuesto de fórmula (1): en donde A es un grupo de la siguiente fórmula (A-1): R1a y R1b son los mismos o diferentes, y cada uno de manera independiente es alquilo de C-i^ que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno; m y n son cada uno, de manera independiente un entero de 0 a 5; X es hidroxilo o aminocarbonilo; Z es un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2- o -N(R3)-; R2 es ciano, alquilo de sustituido opcionalmente, cicloalquilo de C3.7 sustituido opcionalmente, arilo de C6-io sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-16 sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alquilo de d-6 heterociclico sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, heteroaril-alquilo de Ci_6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente o amino cíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente; con la condición de que si R2 es ciano y amino cíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, entonces Z1 es un enlace sencillo; R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-6 sustituido opcionalmente, cicloalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente, arilo de C6-io sustituido opcionalmente, aralquilo de C7.16 sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alquilo de Ci-6 heterocíclico sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente o heteroaril-alquilo de Ci-6 mono o policiclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 2: El compuesto del Punto 1 , en donde m y n son 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 3: El compuesto de cualquiera del Punto 1 ó 2, en donde X1 es hidroxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 4: El compuesto de cualquiera del Punto 1 ó 2, en donde X1 es aminocarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 5: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 4, en donde Z1 tiene la siguiente configuración en la fórmula (1): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 6: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 4, en donde Z1 tiene la siguiente configuración en la fórmula (1): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 7: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 6, en donde Z1 es un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o -SO2-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 8: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 6, en donde Z1 es un átomo de azufre, -SO- o -SO2-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 9: El compuesto del Punto 8, en donde Z1 es un átomo de azufre o -SO2-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 10: El compuesto del Punto 7, en donde Z1 es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 11 : El compuesto del Punto 10, en donde Z1 es un enlace sencillo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 12: El compuesto del Punto 10, en donde Z1 es un átomo de oxígeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 13: El compuesto del Punto 9, en donde Z1 es un átomo de azufre, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 14: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 6, en donde Z1 es -N(R3)-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 15: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 14, en donde R2 es alquilo de C -6 sustituido opcionalmente, cicloalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente, arilo de C6.-io sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-16 sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alquilo de Ci.6 heterociclico sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente o heteroaril-alquilo de Ci-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 16: El compuesto del Punto 15, en donde R2 es arilo de C6.io sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-16 sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente o heteroaril-alquilo de C-i-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 17: El compuesto del Punto 16, en donde R2 es arilo de C6_i0 sustituido opcionalmente, o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 18: El compuesto del Punto 16, en donde R2 es aralquilo de C7-16 sustituido opcionalmente, o heteroaril-alquilo de Ci-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 19: El compuesto del Punto 16, en donde R2 es arilo de C6-io sustituido opcionalmente, o aralquilo de C7-i6 sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 20: El compuesto del Punto 16, en donde R2 es heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, o heteroaril-alquilo de Ci-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 21 : El compuesto del Punto 19, en donde R2 es arilo de C-6-10 sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 22: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 21 , en donde el grupo sustituyeme en el arilo de C6-io sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-i6 sustituido opcionalmente y heteroaril-alquilo de Ci-6 mono o policiclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente en R2 se selecciona del grupo que consiste de: (1 ) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) hidroxi, (4) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (c) carboxi, (d) alcoxicarbonilo de C1-4, (e) aralquiloxicarbonilo de C7-16, ( ) mono o dialquilaminocarbonilo de C-i-6, (g) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o (h) cicloalquilo de C3-6), (5) alquilsulfonilo de 0?-4, (6) cicloalquilo de C3-6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (7) cicloalcoxi de C3.6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (8) mono o dialquilamino de Ci-6, (9) mono o dialquilcarbonilamino de Ci-6, (10) mono o dialquilsulíonilamino de C-i_6, (1 1) alquilo de C -4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de d- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (c) carboxi, (d) alcoxicarbonilo de Ci-4, (e) aralquiloxicarbonilo de C7-16, (f) mono o dialquilaminocarbonilo de C1-6, (g) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o (h) cicloalquilo de C3-6), (12) alquilcarbonilo de Ci.6, (13) carboxi, (14) alcoxicarbonilo de Ci-4, (15) aminocarbonilo, y (16) alquiltio de Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 23: El compuesto del Punto 22, en donde el grupo sustituyante en el arilo de C6.io sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-16 sustituido opcionalmente y heteroaril-alquilo de C1-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente en R2 se selecciona del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) hidroxi, (4) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (c) carboxi, (d) alcoxicarbonilo de C-M, o (e) cicloalquilo de C3-6), (5) alquilsulfonilo de C^, (6) cicloalquilo de C3-6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (7) cicloalcoxi de C3.6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (8) mono o dialquilamino de Ci.6, (9) mono o dialquilcarbonilamino de Ci-6, (10) mono o dialquilsulfonilamino de d.6, (11) alquilo de d-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (c) carboxi, (d) alcoxicarbonilo de C1-4, o (e) cicloalquilo de C3_6), (12) alquilcarbonilo de C1-6, (13) carboxi, (14) alcoxicarbonilo de Ci-4, (15) aminocarbonilo, y (16) alquiltio de Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 24: El compuesto del Punto 23, en donde el grupo sustituyente en el arilo de ?ß-?? sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-16 sustituido opcionalmente y heteroaril-alquilo de C-i-e mono o policiclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente en R2 son los mismos o diferentes 1 a 5 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) cicloalquilo de C3-6, o (c) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno)), (4) alquilsulfonilo de C1-4, (5) cicloalquilo de C3-6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 2 átomos de halógeno), (6) mono o dialquilcarbonilamino de Ci-6, (7) alquilo de (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, o (b) alcoxi de C-i_4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno)), (8) carboxi, (9) alcoxicarbonilo de C- , (10) aminocarbonilo, y (11) alquiltio de Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 25: El compuesto del Punto 23, en donde el grupo sustituyente en el arilo de C6-io sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, aralquilo de C7- 6 sustituido opcionalmente y heteroaril-alquilo de 01-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente en R2 se selecciona del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), (4) cicloalquilo de C3-6, (5) alquilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), y (6) alquilcarbonilo de Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 26: El compuesto del Punto 25, en donde el grupo sustituyente en el arilo de C6-io sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-16 sustituido opcionalmente y heteroaril-alquilo de mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente en R2 se selecciona del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alquilo de C-i-4 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, o (b) alcoxi de C-1.4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno)), y (4) alcoxi de Ci-4 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) cicloalquilo de C3.6, o (c) alcoxi de C- ), O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 27: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 14, en donde R2 es arilo de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1 ) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) hidroxi, (4) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de Ci-4, (c) carboxi, (d) alcoxicarbonilo de d-4, o (e) cicloalquilo de C3-6), (5) alquilsulfonilo de C- , (6) cicloalquilo de C3-6, (7) cicloalcoxi de Cz , (8) mono o dialquilamino de C-i-e, (9) mono o dialquilcarbonilamino de Ci-6) (10) mono o dialquilsulfonilamino de Ci-6, (1 1) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de Ci_4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (c) carboxilo, s (d) alcoxicarbonilo de Ci-4, o (e) cicloalquilo de Ca-6), (12) alquilcarbonilo de Ci-6, (13) carboxi, (14) alcoxicarbonilo de CM, y (15) aminocarbonilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 28: El compuesto del Punto 27, en donde R2 es arilo de C-6-10 (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con el/los grupos seleccionado(s) del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C -4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), (4) cicloalquilo de C3-6l (5) alquilo de C-u (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), y (6) alquilcarbonilo de C^), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 29: El compuesto del Punto 28, en donde R2 es arilo de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con el/los grupos seleccionado(s) del grupo que consiste de: (1 ) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C-M (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), y (4) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C-M (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 30: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 14, en donde R2 es aralquilo de C7-i6 (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1 ) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, o (b) alcoxi de Ci^), (4) alquilsulfonilo de C1-4, (5) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, o (b) alcoxi de Ci-4), y (6) alquiltio de Ci-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 31 : El compuesto del Punto 30, en donde R2 es aralquilo de C7-16 (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C -4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (4) alquilsulfonilo de C1-4, (5) alquilo de Ci^ (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), y (6) alquiltio de C-i.6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 32: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 14, en donde R2 es heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1 ) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), (4) cicloalquilo de C3-6, (5) cicloalquilalcoxi de C3-6l (6) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C1-4, o (c) cicloalquilo de C3-6), y (7) alquilcarbonilo de d-e), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 33: El compuesto del Punto 32, en donde R2 es heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C1-4 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C-M (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de 03-6), y (4) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C- , O (c) cicloalquilo de C3-6)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 34: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 14, en donde R2 es (1) alquilo de Ci_6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (a) ariloxi de ?ß-?? (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, alquilo de Ci-4, o alcoxi de C- ), (b) ariltio de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, o alquilo de C1-4), (c) arilsulfonilo de ?ß-?? (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, alquilo de CM, O alcoxi de Ci-4), (d) cicloalquilo de C3-6, (e) alcoxi de C-M, O (f) aralquiloxi de C7-14), (2) cicloalquilo de C3-7, (3) arilo de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) hidroxi, (d) alcoxi de C (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), carboxi, alcoxicarbonilo de C , O cicloalquilo de C3-6) , (e) alquilsulfonilo de CM, (f) cicloalquilo de C3-6, (g) cicloalcoxi de C3.6, (h) mono o dialquilamino de Ci.6l (i) mono o dialquilcarbonilamino de C -6, (j) mono o dialquilsulfonilamino de Ci-6, (k) alquilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), carboxilo, alcoxicarbonilo de C1-4, o cicloalquilo de C3-6), (I) alquilcarbonilo de Ci-6, (m) carboxi, (n) alcoxicarbonilo de C- , y (o) aminocarbonilo), (4) aralquilo de C7-16 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de d-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo de C3-6, o alcoxi de C -4), (d) alquilsulfonilo de C1-4, (e) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de Ci-4), y (f) alquiltio de Ci-6), (5) heterociclo (en el cual el ciclo puede estar sustituido opcionalmente con arilo de C6-io, o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros, y el arilo de C6-io y el heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci-4, o cicloalquilo de C3-6), (d) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de 01-4) o cicloalquilo de Cz-e), (e) cicloalquilo de C3-6, (f) mono o dialquilamino de C -6, y (g) alquilcarbonilo de C^), (6) alquilo de C-i-6 heterocíclico, (7) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C^, o cicloalquilo de C3-6), (d) cicloalquilo de C3-6, (e) cicloalquilalcoxi de C3.6, (f) mono o dialquilamino de d-6, (g) alquilo de C -4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C - , o cicloalquilo de C3-6), y (h) alquilcarbonilo de C1-6), (8) heteroaril-alquilo de C1-6 mono o policiclico de 5 a 12 miembros (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de C-i-4, o alcoxi de Ci-4), o (9) amino cíclico de 5 a 7 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 35: El compuesto del Punto 34, en donde R2 es (1 ) alquilo de Ci-6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con ariloxi de C6-io), (2) arilo de ?e-?? (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C- ), (d) alquilsulfonilo de C-u, (e) mono o dialquilcarbonilamino de C-|.6, (f) alquilo de C -4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno)), (g) alquilcarbonilo de C1-4, (h) carboxi, (i) alcoxicarbonilo de C- , y (j) aminocarbonilo), (3) aralquilo de C7-16 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos ¡guales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de d-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (d) alquilsulfonilo de Ci-4, (e) alquilo de C-M (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), y (f) alquiltio de C-i-6), (4) heterociclo (en el cual el ciclo puede estar sustituido opcionalmente con arilo de C6.io, o heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros, y el arilo de C6-10 y el heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, y (b) alquilo de Ci-4), (5) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o cicloalquilo de C3-6), (d) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C- ), (e) alquilcarbonilo de C-M, y (f) cicloalquilo de C3-6), o (6) heteroaril-alquilo de Ci-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (a) alquilo de C1-4, o (b) alcoxi de C-1-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 36: El compuesto del Punto 34, en donde R2 es (1 ) arilo de C-6-10 (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o cicloalquilo de C3-6), (d) alquilsulfonilo de C- , (e) mono o dialquilcarbonilamino de Ci_6, (f) alquilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno)), (g) alquilcarbonilo de C1-4, (h) carboxi, (i) alcoxicarbonilo de C- , y (j) aminocarbonilo), o (2) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de. (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o cicloalquilo de C3-6), y (d) alquilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C1-4)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 37: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 14, en donde R2 es alquilo de d-6 sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 38: El compuesto del Punto 37, en donde R2 es alquilo de C1-6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (1) ariloxi de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de Ci-4), y (d) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de Ci^)), (2) heteroariloxi de 5 a 12 miembros (en el cual la porción heteroarilo puede estar sustituida opcionalmente por los mismos grupos sustituyentes como en (1) anterior), (3) ariltio de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) un átomo de halógeno, o (b) alquilo de C- ), v (4) arilsulfonilo de Ce- ? (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) un átomo de halógeno, (b) alquilo de Ci_4, o (c) alcoxi de Ci^), (5) cicloalquilo de C3-6, (6) alcoxi de Ci-4, o (7) aralquiloxi de C7-i4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 39: El compuesto del Punto 38, en donde R2 es alquilo de Ci_6 (en el cual el grupo está sustituido por (1) ariloxi de C6-io, o (2) heteroariloxi de 5 a 12 miembros, y el arilo y el heteroarilo están sustituidos por los grupos seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C1- ), y (d) alcoxi de d-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C^)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 40: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 14, en donde R2 es heterociclo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 41 : El compuesto del Punto 40, en donde R2 es heterociclo (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (1) arilo de C6-10, o (2) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros, y el arilo de C6.10 y el heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de d-4, o cicloalquilo de C3-6), (d) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C-i-4, o cicloalquilo de C3.6), (e) cicloalquilo de C3-6, (f) mono o dialquilamino de Ci_6, y (g) alquilcarbonilo de Ci-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 42: El compuesto de cualquiera del Punto 40 ó 41 , en donde el heterociclo en R2 es 4-piperidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 43: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 36, en donde la porción arilo del arilo de C6-io y el aralquilo de C7-i4 en R2 y la porción arilo del grupo sustituyente ariloxi de ?ß-?? del alquilo de C-i-6 en R2 son fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 44: El compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 36, en donde la porción heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros y el heteroaril-alquilo de d-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros en R2, el grupo sustituyente heteroarilo del heterociclo en R2, y la porción heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxi del alquilo de Ci-6 en R2, son heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes grupos: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 45: El compuesto del Punto 44, en donde la porción heteroarilo del heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros y el heteroaril-alquilo de C1-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros en R2, y la porción heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxi del alquilo de d-6 en R2 son heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes grupos: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 46: El compuesto del Punto 45, en donde la porción heteroarilo del heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros y el heteroaril-alquilo de C1-6 mono o policiclico de 5 a 12 miembros en R2, y la porción heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxi del alquilo de C-i-6 en R2 son heteroarilo de la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 47: El compuesto de cualquiera de los Puntos 14 a 46, en donde R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente, cicloalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-14 sustituido opcionalmente o heteroaril-alquilo de Ci-6 mono o policiclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 48: El compuesto del Punto 47, en donde R3 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo de Ci-6 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) ariloxi de C6-10, (b) heterociclo saturado, o (c) cicloalquilo de C3-6), (3) cicloalquilo de C3.7, (4) heterociclo saturado, (5) aralquilo de C -16, o (6) heteroaril-alquilo de C1 -6 monocíclico de 5 a 6 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 49: Un compuesto de fórmula (2): en donde X12 es hidroxilo o aminocarbonilo; Z12 es un enlace sencillo, o un átomo de oxígeno; R22 es aralquilo de C7-i6 (en el cual la porción arilo del aralquilo puede estar sustituida opcionalmente por los mismos o diferentes grupos seleccionados del grupo que consiste de: (1 ) un átomo de halógeno (2) ciano, (3) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo de C3-6 o alcoxi de C1-4), (4) alquilsulfonilo de C1-4, (5) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de Ci-4), y (6) alquiltio de C )], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 50: Un compuesto de fórmula (3): en donde X13 es hidroxilo o aminocarbonilo; R23 es fenilo o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual la porción fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidas opcionalmente por los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de: (1 ) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), (4) cicloalquilo de C3.6, (5) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), y (6) alquilcarbonilo de C^), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 51 : Un compuesto de fórmula (3a): en donde X13 es hidroxilo o aminocarbonilo; R4a, R b y R4c son cada uno, de manera independiente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) ciano, (4) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de d-4, o (c) cicloalquilo de C3-6), (5) cicloalquilo de C3_6, (6) cicloalquiloxi de C3-6, (7) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C^, o (c) cicloalquilo de C3-6), o (8) alquilcarbonilo de d-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 52: Un compuesto de fórmula (3b): en donde X13 es hidroxilo o aminocarbonilo; R4a, R4b y R4c son cada uno, de manera independiente (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) ciano, (4) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C- , o cicloalquilo de C3-6), (5) cicloalquilo de C3-6, (6) cicloalquiloxi de C3_6, (7) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci-4, o cicloalquilo de C3-6), o (8) alquilcarbonilo de Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 53: Un compuesto de fórmula (4): en donde X es hidroxilo o aminocarbonilo; R5 es (1 ) arilo de C6-10, o (2) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el arilo de C6-10 y el heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alquilo de C-u (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci-4, o cicloalquilo de C3_6), (d) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo de C3-6, o alcoxi de C- ), (e) cicloalquilo de C3-6, (f) mono o dialquilamino de Ci-6, y (g) alquilcarbonilo de C-i-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 54: Un medicamento, que comprende el ingrediente activo del compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 53 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 55: Un agente terapéutico para la diabetes del tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hiperglucemia, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, arteriosclerosis, angioestenosis, obesidad, síndrome de Cushing, síndrome subclinico de Cushing, glaucoma, osteoporosis, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, trastorno cognoscitivo, demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad o depresión maniaca, que comprende como el ingrediente activo el compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 53 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Punto 56: Un método para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes del tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hipergiucemia, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, arteriesclerosis, angioestenosis, obesidad, síndrome de Cushing, síndrome subclínico de Cushing, glaucoma, osteoporosis, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, trastorno cognoscitivo, demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad o depresión maniaca, que comprende administrar el compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 53 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el ingrediente activo.
Punto 57: El uso del compuesto de cualquiera de los Puntos 1 a 53 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención y/o tratamiento de la diabetes del tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hipergiucemia, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, arteriesclerosis, angioestenosis, obesidad, síndrome de Cushing, síndrome subclínico de Cushing, glaucoma, osteoporosis, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, trastorno cognoscitivo, demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad o depresión maniaca.
Efecto de la invención Un compuesto de fórmula (1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil como un inhibidor de la 1 pHSDI .
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención se explicará con más detalle a continuación. El número de átomos de carbono en la definición del "grupo sustituyente" en la presente puede describirse como "Ci-6", por ejemplo. De manera específica, la descripción de "alquilo de Ci-6" tiene el mismo significado que un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo sustituyente en la presente, en el cual el término "sustituido opcionalmente" o "sustituido" no está especificado, significa un grupo sustituyente "no sustituido". Por ejemplo, un "alquilo de ?^ß" significa un grupo "no sustituido".
El término "grupo" en la presente, significa un grupo monovalente. Por ejemplo, el "grupo alquilo" significa un grupo hidrocarburo monovalente saturado. En las definiciones de los grupos sustituyentes en la presente, el término "grupo" puede estar abreviado. El número de grupos sustituyentes en el grupo definido utilizando el término "sustituido opcionalmente" o "sustituido" no está limitado si puede estar sustituido, y es 1 o múltiple. La definición de cada grupo se aplica a partes de otros grupos o grupos sustituyentes de los mismos, a menos que se especifique de otra manera.
El "átomo de halógeno" incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. El preferido es un átomo de flúor o un átomo de cloro.
"Alquilo de Ci_6" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono. El preferido es "alquilo de C1-4". Los ejemplos concretos de "alquilo de C-|.6" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo.
"Cicloalquilo de C3.7" significa un hidrocarburo cíclico saturado o no saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono. El preferido es "cicloalquilo de C3-6". Los ejemplos concretos de "cicloalquilo de C3-7" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo.
El "cicloalquilo de C3.7" anterior, incluye un anillo condensado de "cicloalquilo de C3.7" con un fenilo o un anillo de 5 a 6 miembros que contiene los mismos o diferentes y uno o más (por ejemplo, 1 a 4) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno. Los ejemplos concretos del grupo incluyen grupos de las siguientes fórmulas.
"Arilo de C6-io", significa un hidrocarburo aromático que tiene 6 a 10 átomos de carbono. El preferido es "arilo de C6" (fenilo). Los ejemplos concretos de "arilo de C6-io" incluyen fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo.
El "arilo de C6-io" anterior incluye un anillo condensado de "arilo de C6" con un anillo de 5 a 6 miembros o un anillo de cicloalquilo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ciclopentano o ciciohexano) que contiene los mismos o diferentes y uno o más (por ejemplo, 1 a 4) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno. Los ejemplos concretos del grupo incluyen grupos de las siguientes fórmulas.
Si el arilo de C6-io es un anillo condensado, una porción del anillo aromático tiene un sitio de unión del "grupo". Por ejemplo, si el grupo es "arilo de C6-io" de la siguiente fórmula: el "grupo" tiene un sitio de unión en la posición 4, 5, 6 ó 7.
"Aralquilo de C7.-i6" significa un "arilo de C6-io-alquilo de C -6", y un grupo en donde el "arilo de C6-io" anterior está sustituido en el "alquilo de Ci.6" anterior. El preferido es "aralquilo de C7.14" (aril de C6-io-alquilo de C -4), de manera más preferida "aralquilo de C7-io" (aril de C6-alquilo de Ci-4). Los ejemplos concretos de "aralquilo de C7.-i6" incluyen bencilo, 2-feniletilo, 1-fenilpropilo o 1-naftilmetilo.
La porción alquilo de Ci-6 en el aralquilo puede formar un anillo de C3-4 en un átomo de carbono en la porción alquilo. Los ejemplos concretos del grupo incluyen los siguientes grupos: El "heteroarilo" incluye un grupo mono o policiclico de 5 a 12 miembros, y comprende los mismos o diferentes y uno o más (por ejemplo, 1 a 4) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno. Un "heteroarilo policiclico" preferido es un grupo bi o triciclico, de manera más preferida, un grupo biciclico. El heteroarilo policiclico incluye un anillo condensado del heteroarilo monocíclico anterior con un anillo aromático (incluyendo benceno, piridina), o un anillo no aromático (incluyendo, ciclohexilo). Los ejemplos concretos de "heteroarilo" incluyen los siguientes grupos.
En la fórmula anterior, un enlace a través del anillo significa que un "grupo" puede unirse en cualesquier posiciones posibles en el anillo. Cuando el anillo tiene cualesquier átomos de nitrógeno que pueden estar sustituidos, los átomos de nitrógeno pueden unirse a cualesquier grupos. Por ejemplo, el heteroarilo de la siguiente fórmula: significa 2-furilo o 3-furilo.
Si el "heteroarilo" es un grupo policíclico y es, por ejemplo, la siguiente fórmula: puede ser un 4-, 5-, 6- ó 7-benzofurilo, así como 2-benzofurilo o 3-benzofurilo. En un heteroarilo policíclico en donde un anillo aromático está condensado con un anillo no aromático (incluyendo piperidina), una porción del anillo aromático tiene un sitio de unión del "grupo". Por ejemplo, en el "heteroarilo policíclico" de la siguiente fórmula: el "grupo" se une en la posición 2, 3 ó 4.
Un "heteroarilo" preferido es un grupo aromático mono o policíclico de 5 a 10 miembros, de manera más preferida, un grupo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros.
El "heteroaril-alquilo de C -6" significa un grupo en donde el "heteroarilo" anterior se une al "alquilo C -6" anterior. El preferido es "heteroaril-alquilo de Ci-4". La porción heteroarilo incluye los mismos ejemplos concretos como se ilustró en el heteroarilo anterior. De manera específica, incluye 2-piridilmetilo.
El "heterociclo" incluye un heterociclo de 3 a 7 miembros que tiene los mismos o diferentes y 1 a 3 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Todos los átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre son átomos de anillo. El heterociclo puede estar saturado o parcialmente no saturado. De manera especifica, incluye piranilo, tetra h id rofu rilo, pirrolídinilo, ¡midazolidinilo, piperidinílo, morfolinilo, tíomorfolinílo, dioxotiomorfolinilo, hexametileniminilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, ¡midazolidinilo, oxoimidazolidinilo, dioxoímidazolidinílo, oxooxazolidínilo, dioxooxazolidinilo, dioxotíazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o tetrahidropiridinilo. En el grupo, el átomo de nitrógeno del anillo puede no ser un sitio de unión de un "grupo". De manera específica, el grupo no incluye un concepto tal como 1-pirrolidino.
El "heterociclo" anterior puede formar un anillo condensado con un hidrocarburo aromático de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros. Por ejemplo, incluye un "heterociclo" biciclico de 1 1 ó 12 miembros, en donde el "heterociclo" de 5 a 6 miembros anterior se condensa con un hidrocarburo aromático de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros. El hidrocarburo aromático de 6 miembros incluye benceno. El heterociclo no saturado de 6 miembros incluye piridina, pirimidina o piridacina. De manera específica, incluye dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidropurinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, dihidrobenzodioxanilo, isoindolinilo, indazolilo, pirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftiridinilo o tetrahidropiridoazepinilo. Un "heterociclo" preferido es heterociclo saturado, de manera más preferida, un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros.
El "alquilo de Ci_6 heterocíclico" significa un grupo en donde el "heterociclo" se une al "alquilo de Ci-6". El preferido es "alquilo de C-heterocíclico". La porción heterocíclica incluye los mismos ejemplos concretos como se ilustraron en el heterociclo anterior. De manera específica, incluye piranilmetilo.
La porción "alquilo de Ci_6" del "alcoxi de Ci-6" tiene el mismo significado como se definió en el "alquilo de C-i-6". El preferido es "alcoxi de C- ". Los ejemplos concretos de "alcoxi de C1-6" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi.
La porción "arilo de C6-io" del "ariltio de C6-io" tiene el mismo significado como se definió en el "arilo de Ce-w". Los ejemplos concretos de "ariltio de C6.10" incluyen feniltio, 1 -naftiltio o 2-naftiltio.
La porción "alquilo de Ci-6" del "alquilsulfonilo de C1-6" tiene el mismo significado como se definió en el "alquilo de C1-6". El preferido es "alquilsulfonilo de C1-4". Los ejemplos concretos de "alquilsulfonilo de ^" incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfoniloo o hexilsulfonilo.
La porción "cicloalquilo de C3-6" del "cicloalquilsulfonilo de C3-6" tiene el mismo significado como se definió en el "cicloalquilo de C3-6". Los ejemplos concretos incluyen ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo.
La porción "arilo de ?e-??" del "arilsulfonilo de C6-io" tiene el mismo significado como se definió en el "arilo de C6-io"- Los ejemplos concretos incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo.
La porción "cicloalquilo de C3^" del "cicloalcoxi de C3-6" tiene el mismo significado como se definió en el "cicloalquilo de C3_6". Los ejemplos concretos incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi.
La porción "arilo de C6-io" del "ariloxi de C6-io" tiene el mismo significado como se definió en el "arilo de C6-io". El preferido es "ariloxi de C6" (feniloxi). Los ejemplos concretos de "ariloxi de C6-io" incluyen fenoxi, 1-naftiloxi o 2-naftiloxi.
La porción "aralquilo de C7-14" del "aralquiloxi C7-i4" (aril de Ce-??-alquiloxi de C-u) tiene el mismo significado como se definió en el "aralquilo de C7.14". El preferido incluye "aralquiloxi de C7-i0" ("fenil-alquilo de C- "). Los ejemplos concretos de "aralquiloxi de C7-i4" incluyen benciloxi, fenetiloxi, naftilmetiloxi.
El "alcoxicarbonilo de C- " significa un grupo en donde el "alcoxi de C1-4" se une al carbonilo. De manera específica, incluye metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, 2-propoxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo.
El "cicloalcoxicarbonilo de C3-6" significa un grupo en donde el "cicloalcoxi de C3-6" se une al carbonilo. De manera específica, la porción cicloalcoxi de C3.6 incluye los grupos ilustrados en el cicloalcoxi de C3-7.
La porción "aralquilo de C7-i4" del "aralquiloxicarbonilo de C7- 4" tiene el mismo significado como se definió en el "aralquilo de C -i4". El preferido incluye "araquiloxicarbonilo de C7-io". Los ejemplos concretos de "aralquiloxicarbonilo de C7.i4" incluyen benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetiloxicarbonilo.
El "alquilcarbonilo de Ci-6" significa un grupo en donde el "alquilo de C1-6" se une a un carbonilo. De manera específica, incluye acetilo, propionilo o butirilo.
El "cicloalquilcarbonilo de C3-6" significa un grupo en donde el "cicloalquilo de C3-6" se une al carbonilo. De manera específica, la porción cicloalquilo de C3-6 incluye los grupos ilustrados en el cicloalquilo de C3- .
La porción "alquilo de C1-4" del "alquilcarboniloxi de d-4" tiene el mismo significado como se definió en el "alquilo de C1-4". Los ejemplos concretos incluyen metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi.
La porción "cicloalquilo de C3-6" del "cicloalquilcarboniloxi de C3-6" tiene el mismo significado como se definió en el "cicloalquilo de C3-6".
El "amino cíclico de 5 a 7 miembros" significa un grupo amino cíclico que comprende un anillo de 5 a 7 miembros. Significa que un átomo de nitrógeno en el anillo está unido directamente a un sitio de unión de un "grupo". El preferido es uno de 5 a 7 miembros, de manera más preferida, uno de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos concretos incluyen pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, óxido de tíomorfolino, dióxido de tiomorfolino, piperadino, 2-pirrolidon-1-ilo. El anillo puede estar sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, alquilo de Ci-4, o arilo de C6 que puede estar sustituido opcionalmente con alcoxi de C1-4. El grupo incluye un grupo amino cíclico que comprende un anillo parcialmente no saturado.
El "amino cíclico de 5 a 7 miembros" puede formar un anillo condensado con un hidrocarburo aromático de 6 miembros o un heterociclo de 5 a 6 miembros. Los ejemplos concretos incluyen los siguientes "grupos".
, C ,C ,00.Oí) .00 ,C£" ??> X) > ih > DO> x> El grupo sustituyente en el "alquilo de C-i-6 sustituido opcionalmente" incluye (a) un átomo de halógeno, (b) hidroxilo, (c) ciano, (d) alcoxi de Ci- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (d1) 1 a 3 átomos de halógeno, (d2) hidroxi, (d3) alcoxi de d-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (d4) cicloalcoxi de C3-6, (d5) cicloalquilo de C3-6, (d6) mono o dialquilamino de C -6) o (d7) amino cíclico de 5 a 7 miembros), (e) cicloalcoxi de C3.7 (en el cual el cicloalcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (e1) 1 a 3 átomos de halógeno, (e2) hidroxi, (e3) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (e4) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (e5) cicloalcoxi de C3-6, (e6) cicloalquilo de C3-6, (e7) amino, o (e8) mono o dialquilamino de Ci_6), (f) alquilcarboniloxi de Ci_4, (g) cicloalquilcarboniloxi de C3-6, (h) alquilcarbonilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con los grupos seleccionados del grupo que consiste de (d1) a (d7) anteriores), (i) cicloalquilcarbonilo de C3_6 (en el cual el cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con los grupos seleccionados del grupo que consiste de (e1) a (e8) anteriores), (j) alcoxicarbonilo de C- , (k) cicloalcoxicarbonilo de C3_6 (en el cual el cicloalcoxi puede estar sustituido opcionalmente con los grupos seleccionados del grupo que consiste de (e1) a (e8) anteriores), (I) cicloalquilo de C3- , (m) amino sustituido opcionalmente, (n) carboxi, (o) aminocarbonilo sustituido opcionalmente, (p) alquilsulfonilo de Ci_4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con los grupos seleccionados del grupo que consiste de (d1) a (d7) anteriores), (q) cicloalquilsulfonilo de C3-6 (en el cual el cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con los grupos seleccionados del grupo que consiste de (e1) a (e8) anteriores), (r) ariloxi de C6.io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con (r1) un átomo de halógeno, (r2) alquilo de Ci^, o (r3) alcoxi de C- ), (s) aralquiloxi de C7-14, (t) heteroariloxi mono o policíclico de 5 a 12 miembros (u) ariltio de C6-10 (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, o alquilo de Ci^), o (v) arilsulfonilo de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con (v1 ) un átomo de halógeno, (v2) alquilo de C- , O (v3) alcoxi de C -4).
Un grupo sustituyente preferido en el "alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente" incluye (a2) 1 a 3 átomos de halógeno, (b2) hidroxilo, (c2) alcoxi de C1-4 (que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (d2) alquilsulfonilo de C- , O (e2) carboxilo. El grupo sustituyente más preferido incluye un átomo de halógeno, o alcoxi de C^.
El grupo sustituyente en el "cicloalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente" incluye los grupos de (a) a (v) anteriores, arilo de C6-io, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros, alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con alcoxi de Ci-4, hidroxilo o un átomo de halógeno) y oxo. Cuando el grupo es un grupo condensado con fenilo o un anillo de 5 a 6 miembros que comprende los mismos o diferentes y uno o más (por ejemplo, 1 a 4) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxigeno, una porción cíclica tal como fenilo puede estar sustituido opcionalmente con el siguiente grupo sustituyente del arilo de C6-10 sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-i6 sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente o heteroaril-alquilo de Ci_6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente.
El grupo sustituyante en el "arilo de C6-io sustituido opcionalmente", "aralquilo de C7-i6 sustituido opcionalmente ", "heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente" y "heteroaril-alquilo de Ci-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente" incluye (a3) un átomo de halógeno, (b3) hidroxilo, (c3) nitro, (d3) ciano, (e3) heterociclo, (f3) cicloalquilo de C3-7 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (g3) cicloalquiloxí de C3-7 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (h3) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (h301)1 a 3 átomos de halógeno, (h302)hidroxi, (h303)cicloalquilox¡ de C3-6, (h304)alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci-4, o hidroxi), (h305)cicloalquilo de C3-6, (h306)alquilsulfonilo de Ci , (h307)cicloalquilsulfonilo de C3-6, (h308)alcox¡carbonilo de C- , (h309)aralquiloxicarbonilo de C7--|4, (h310)carboxilo, (h31 1 )mono o dialquilaminocarbonilo de Ci-6, o (h312)aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros), (i3) alcoxi de C -4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (¡31) 1 a 3 átomos de halógeno, (¡32) hidroxi, (¡33) alcoxi de Ci-4, (¡34) carboxilo, (¡35) alcoxicarbonilo de C-M, (¡36) mono o dialquilaminocarbonilo de d-6, (¡37) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o (¡38) cicloalquilo de C3.6), (j3) cicloalquilsulfonilo de C3.6, (k3) alquilcarbonilo de (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (k31 ) hidroxi, (k32) 1 a 3 átomos de halógeno, (k33) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (k34) cicloalcoxi de C3-6, o (k35) cicloalquilo de C3.6), (13) cicloalquilcarbonilo de C3_6 (en el cual el cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con (131) hidroxi, (132) 1 a 3 átomos de halógeno, (I33) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (134) cicloalcoxi de C3-6, (135) alquilo de Ci-4, o (136) cicloalquilo de C3-6), (m3) alcoxicarbonilo de C-u, (n3) cicloalcoxicarbonilo de C3-6, (o3) carboxi, (p3) amino (en el cual el amino puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (p31 ) alquilo de Ci-6, (p32) cicloalquilo de C3-6, (p33) alquilcarbonilo de C-i_4, (p34) cicloalquilcarbonilo de C3-6, y (p35) alquilsulfonilo de C1-5, en el cual (p31) y (p33) pueden estar sustituidos opcionalmente de manera adicional por los grupos seleccionados del grupo que consiste de (k31) a (k35) anteriores, y (p32) y (p34) pueden estar sustituidos opcionalmente de manera adicional por los grupos seleccionados del grupo que consiste de (131) a (I36) anteriores), (q3) amino cíclico de 5 a 7 miembros, (r3) aminocarbonilo (en el cual el amino puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (p31) a (p35) anteriores), (s3) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, (t3) aminosulfonilo (en el cual el amino puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (p31) y (p32) anteriores), (u3) aminosulfonilo cíclico de 5 a 7 miembros, (v3) arilo de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con (v31) un átomo de halógeno, (v32) alquilo de C -4, o (v33) alcoxi de C -4), (w3) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 10 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con átomos de halógeno), (x3) alquilsulfonilo de C-M, O (y3) cicloalquilsulfonilo de C3-6. El grupo sustituyente en el "arilo de C6.10 sustituido opcionalmente" y el "heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente" excluye los (q3), (v3) y (w3) anteriores.
Un grupo sustituyente preferido en el "arilo de C6-io sustituido opcionalmente", "aralquilo de C7-16 sustituido opcionalmente", "heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente" y "heteroaril-alquilo de Ci-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente", son los mismos o diferentes y 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de (a4) un átomo de halógeno, (b4) ciano, (c4) hidroxi, (d4) alcoxi de d.4 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, carboxi, cicloalquilo de C3-5, alcoxi de Ci-4, o alcoxicarbonilo de C1-4), (e4) heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con átomo de halógeno), (f4) amino cíclico de 5 a 7 miembros, (g4) alquilsulfonilo de C1-4, (h4) cicloalquilo de C3-6, (i4) mono o dialquilamino de Ci-6> (j4) mono o dialquilcarbonilamino de C-i-6, (k4) mono o dialquilsulfonilamino de Ci-6, (14) arilo de C-6-10 (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con átomo de halógeno), (m4) alquilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo de Ci_4, o alcoxi de Ci^ (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno)), (n4) alquilcarbonilo de C -6, (o4) carboxi, y (p4) alcoxicarbonilo de Ci-4. El grupo sustituyente preferido en el "arilo de C6-io sustituido opcionalmente" y el "heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente", excluye (e4), (f4) e (14) anteriores.
El grupo sustituyente más preferido es los mismos o diferentes y 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de (a5) un átomo de halógeno, (b5) ciano, (c5) alcoxi de C -4 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o cicloalquilo de z-e), (d5) cicloalquilo de C3_6, (e5) alquilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci^ (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o cicloalquilo de C3.6) , y (f5) alquilcarbonilo de C-i-6.
Cuando la porción arilo del "arilo de C6-10" y "aralquilo de C7-16" está condensada, la porción del anillo condensado puede estar sustituida opcionalmente por el grupo sustituyente en el "heterociclo sustituido opcionalmente" o el "cicloalquilo de C3_ sustituido opcionalmente".
El grupo sustituyente heterocíclico en el "heterociclo sustituido opcionalmente" y el "alquilo de C1-6 heterocíclico sustituido opcionalmente", incluye los grupos seleccionados del grupo que consiste de (d) a (v) anteriores, alquilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C- ), arilo de ße-??, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el arilo de C6-10 y el heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros puede estar sustituido opcionalmente con los mismos o diferentes y 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno; ciano; alcoxi de C1-4 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo de C3-6 o alcoxi de Ci^; cicloalquilo de C3-6; mono o dialquilamino de Ci-6; alquilo de C1-4 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C -4, o cicloalquilo de C3_6; y alquilcarbonilo de C -4), u oxo.
El "amino sustituido opcionalmente" significa amino, amino mono o disustituido, y amino cíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente.
El grupo sustituyente del "amino mono o disustituido" puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (a6) alquilo de C -4, (b6) cicloalquilo de C3-6, (c6) alquilcarbonilo de Ci-4, (d6) cicloalquilcarbonilo de C3-6, (e6) aminocarbonilo, (f6) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, (g6) alquilsulfonilo de C1-4, y (h6) cicloalquilsulfonilo de C3.7.
El grupo sustituyente en el "amino cíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente", es el mismo como el grupo sustituyente en el "heterociclo sustituido opcionalmente". Cuando el grupo puede formar un anillo condensado con un hidrocarburo aromático de 6 miembros o un heterociclo de 5 a 6, el hidrocarburo aromático de 6 miembros o el heterociclo de 5 a 6 miembros puede estar sustituido opcionalmente con el grupo sustituyente (por ejemplo, (a4) a (p4), etc.) en el "arilo de C6-io sustituido opcionalmente", "aralquilo de C7-i6 sustituido opcionalmente", "heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente", o "heteroaril-alquilo de C1-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente".
El "amino sustituido opcionalmente" en el "aminocarbonilo sustituido opcionalmente" tiene el mismo significado como se definió en el "amino sustituido opcionalmente".
"R1a" y "R b" a través de A y azabiciclo[3.2.1]octano en la fórmula (1), significan que pueden unirse en cualesquier posiciones posibles en cada anillo. Cuando m y n son 0, R a y R1b están ausentes. De manera especifica, el compuesto significa los siguientes compuestos: Una modalidad preferida en la presente invención se explica con más detalle.
En un compuesto de fórmula (1), tanto "m" como "n" son de manera preferida 0.
"Z1" es, de manera preferida un enlace sencillo, o un átomo de oxígeno. "Z " se une de manera preferida en la siguiente configuración: "R2" es de manera preferida (1) alquilo de C-i-6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (a) ariloxi de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, alquilo de C- , O alcoxi de Ci-4), (b) ariltio de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, o alquilo de C- ), (c) arilsulfonilo de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, alquilo de C-M, O alcoxi de C 1.4), (d) cicloalquilo de C3.6, (e) alcoxi de C- , o (f) aralquiloxi de Cy-u), (2) cicloalquilo de C3-7, (3) arilo de Ce-?? (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) hidroxi, (d) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), carboxi, alcoxicarbonilo de C- , O cicloalquilo de C^-e), (e) alquilsulfonilo de C^, (f) cicloalquilo de C3-6, (g) cicloalcoxi de C3-6, (h) mono o dialquilamino de d-6, (i) mono o dialquilcarbonilamino de C1.6, (j) mono o dialquilsulfonilamino de C^, (k) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci_4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), carboxilo, alcoxicarbonilo de C^, o cicloalquilo de C3-6), (I) alquilcarbonilo de Ci.6l (m) carboxi, (n) alcoxicarbonilo de Ci-4l y (o) aminocarbonilo), (4) aralquilo de C7-16 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo de C3-6, o alcoxi de Ci^), (d) alquilsulfonilo de C1-4, (e) alquilo de d-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C1.4) , y (f) alquiltio de C-i_6) > (5) heterociclo (en el cual el anillo puede estar sustituido opcionalmente con arilo de C6--io, o heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros, y el arilo de C6-io y el heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alquilo de C1.4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C- , o cicloalquilo de C3-6), (d) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C- , O cicloalquilo de C3-6), (e) cicloalquilo de C3-6, (f) mono o dialquilamino de Ci-6> y (g) alquilcarbonilo de Ci-6), (6) alquilo de Cí e heterociclico, (7) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C1-4, o cicloalquilo de C3-6), (d) cicloalquilo de C3-6, (e) cicloalquilalcoxi de C3-6, (f) mono o dialquilamino de C-i.6, (g) alquilo de Ci_4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci-4, o cicloalquilo de C3-6), y (h) alquilcarbonilo de Ci-6), (8) heteroaril-alquilo de C-i-e mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-4, o alcoxi de Ci-4), o (9) amino cíclico de 5 a 7 miembros.
"R2" es de manera más preferida (1) alquilo de Ci-6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con ariloxi de C6-io), (2) arilo de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de Ci-4), (d) alquilsulfonilo de C1-4p (e) mono o dialquilcarbonilamino de Ci-6, (f) alquilo de (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno)), (g) alquilcarbonilo de C- , (h) carboxi, (i) alcoxicarbonilo de C- , y (j) aminocarbonilo), (3) aralquilo de C7-16 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos ¡guales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (d) alquilsulfonilo de Ci-4, (e) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), y (f) alquiltio de Ci-6), (4) heterociclo (en el cual el anillo puede estar sustituido opcionalmente con (a) arilo de ?ß-??, o (b) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con los grupos seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, alquilo de C- , y alcoxi de C -4)), (5) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de Ci_4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o cicloalquilo de C3-6), y (d) alquilo de Ci_4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de Ci-4), (e) alquilcarbonilo de Ci-4, y (f) cicloalquilo de C3-6), o (6) heteroaril-alquilo de C1-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de C1-4) o alcoxi de C1-4).
La presente invención abarca los compuestos de las siguientes fórmulas (2) a (4), así como un compuesto de fórmula (1 ). (1 ) Un compuesto de fórmula (2): en donde X12 es hidroxilo o aminocarbonilo; Z 2 es un enlace sencillo, o un átomo de oxígeno; R22 es aralquilo de C7-i6 (en el cual la porción arilo del aralquilo puede estar sustituida opcionalmente por grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo de C3.6 o alcoxi de C1-4), (4) alquilsulfonilo de Ci-4, (5) alquilo de C1 -4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C- ), y (6) alquiltio de C1 -4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
R22 en un compuesto de fórmula (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de manera preferida fenilo o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (1 ) un átomo de halógeno, (2) ciano, alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalment on 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C- ), y alquilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmen on 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C^)).
Un compuesto de fórmula (3) en donde X13 es hidroxilo o aminocarbonilo; R23 es fenilo o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos ¡guales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), (4) cicloalquilo de C3-6, (5) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de d-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), y (6) alquilcarbonilo de C-i^), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (3) Un compuesto de fórmula (3a): en donde X13 es hidroxilo o aminocarbonilo; R a, R4b y R c son cada uno, de manera independiente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) ciano, (4) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci^, o cicloalquilo de C3-6), (5) cicloalquilo de C3-6, (6) cicloalquiloxi de C3_6, (7) alquilo de Ci_4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C1-4, o cicloalquilo de C3-6), o (8) alquilcarbonilo de C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (4) Un compuesto de fórmula (3b): en donde X13 es hidroxilo o aminocarbonilo; p4a p4b y ^ c son cac|a un0i ^ß manera independiente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) ciano, (4) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C1-4, o cicloalquilo de C3-6)> (5) cicloalquilo de C3-6, (6) cicloalquiloxi de C3-6, (7) alquilo de Ci_4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci-4l o cicloalquilo de C3-6), o (8) alquilcarbonilo de C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (5) Un compuesto de fórmula (4): en donde X es hidroxilo o aminocarbonilo; R5 es (1) arilo de C6-io, o (2) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el arilo de C6--io y el heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alquilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C1-4, o cicloalquilo de C3-6), (d) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo de C3-6, o alcoxi de C1-4), (e) cicloalquilo de C3-6, (f) mono o dialquilamino de C^, y (g) alquilcarbonilo de ^e), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las modalidades preferidas de los compuestos de las fórmulas (2) a (4) también abarcan los compuestos con las configuraciones de los Puntos 5 y 6 en un compuesto de fórmula (1 ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos incluyen cualesquier compuestos de las siguientes fórmulas: Se explica un método para preparar un compuesto de fórmula (1 ). A continuación se ilustra un compuesto de fórmula (1 ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (referido como el compuesto de la presente invención, aquí posteriormente), pero la presente invención no pretende estar limitada a esto.
El compuesto de fórmula (1) de la presente invención puede prepararse a partir de compuestos conocidos, de acuerdo con las siguientes Preparaciones 1 a 2, métodos similares a las siguientes preparaciones, o una combinación de cualesquier métodos sintéticos conocidos por una persona con experiencia.
Preparación 1 Preparación del compuesto (1 ) (En el esquema de reacción, A, R1a, R1b, m, n, X1, Z1 y R2 tienen los mismos significados como se definió en el Punto 1 anterior).
El Compuesto (1 ) puede prepararse de acuerdo con los siguientes métodos, utilizando un compuesto de fórmula (A'-1) o (A'-2) y un compuesto de fórmula (s-1 ). Un compuesto de fórmula (A'-1) o (A'-2) y un compuesto de fórmula (s-1 ) pueden utilizarse en la reacción en la forma de sal.
Preparación 1-1 : Un compuesto de fórmula (A'-1) o (A'-2) se hace reaccionar con 1 ,1 '-carbonildiimidazol, trifosgeno o fosgeno, etc., por ejemplo, usualmente de -10°C a 30°C durante 0.5 a 6 horas en un solvente inactivo. De manera secuencial, la mezcla pueden hacerse reaccionar usualmente con un compuesto de fórmula (s-1) de -10°C a temperatura de reflujo durante 0.5 a 8 horas, para proporcionar el Compuesto (1). El orden de la reacción de un compuesto de fórmula (s-1) y un compuesto de fórmula (A -1) o (A'-2) puede intercambiarse uno con el otro.
Preparación 1-2: Un compuesto de fórmula (A'-1) o (A'-2) en un solvente inactivo puede hacerse reaccionar con cloroformiato de para-nitrofenilo, cloroformiato de triclorometilo (difosgeno) o cloroformiato de fenilo usualmente de -10°C a temperatura de reflujo en la presencia de una base, y a continuación al mismo se le puede agregar un compuesto de fórmula (s-1 ), y la mezcla se trató usualmente de -10°C a temperatura de reflujo, para proporcionar el Compuesto (1). El orden de la reacción de la fórmula (s-1) y un compuesto de fórmula (A'-1) o (A'-2) puede intercambiarse uno con el otro. La base incluye bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, dimetilaminopiridina, picolina o N-metilmorfolina (NMM), bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio carbonato ácido de sodio.
El solvente inactivo incluye solventes del tipo éter tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, éter ciclopentilmetilico, hidrocarburos tales como tolueno, benceno, solventes del tipo de hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, .2- dicloroetano, solventes apróticos polares tales como sulfóxido de dimetilo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, 1.3- dimetil-2-imidazolidinona, un solvente mezclado de los mismos, o un solvente mezclado de estos solventes y agua.
Preparación 2 (En la fórmula anterior, R a, m, X1 y Z son los mismos como en el Punto 1 anterior, R2 es arilo de C6-io sustituido opcionalmente, aralquilo de C7.16 sustituido opcionalmente, heteroaril-alquilo de Ci-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente (en el cual -W1-CO2Ra, -W1-C02Rb y -W1-CONRcRd son el grupo sustituyente en R2 anterior, W es un enlace sencillo, alquileno de Ci-4, o alcoxi de C- , Ra es alquilo de Ci-4, o aralquilo de C7.14, Rb es un átomo de hidrógeno, sodio, potasio, litio, calcio, etc., Rc y Rd son los mismos o diferentes y alquilo de Ci_6, o -NRcRd es amino cíclico de 5 a 7 miembros)).
Paso 1 : El Paso está dirigido a la conversión en un derivado del compuesto de ácido carboxílico de fórmula (s-3) vía la desprotección del grupo éster de un compuesto de fórmula (s-2), preparado de manera similar a la Preparación 1 .
El Paso incluye el método de Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981 ).
De manera específica, el paso se lleva a cabo en el siguiente procedimiento, por ejemplo.
(A) Cuando Ra es alquilo de C- , el derivado del compuesto de ácido carboxílico (s-3) puede prepararse mediante hidrólisis alcalina o hidrólisis ácida. Por ejemplo, en el caso de la hidrólisis alcalina, el Compuesto (s-3) puede prepararse mediante la reacción utilizando agua en la presencia de hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, por ejemplo, en la presencia o ausencia de un solvente del tipo alcohol, tal como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, solvente del tipo éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, solvente del tipo hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, usualmente en el intervalo de temperatura ambiente a temperatura de reflujo durante 0.5 a 48 horas.
(B) Cuando Ra es aralquilo de C7.-|4, el Compuesto (s-3) puede prepararse mediante la reacción en la presencia de un catalizador metálico tal como paladio/carbono, hidróxido de paladio, níquel bajo una atmósfera de hidrógeno, y la adición opcional de formiato de amonio, etc. El solvente incluye solventes del tipo alcohol tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, solventes del tipo éter tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, solventes del tipo hidrocarburo aromático tales como benceno, tolueno, xileno, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, ácidos orgánicos tales como ácido acético, o un solvente mezclado de los mismos.
Paso 2: En el Paso, un grupo carboxi del Compuesto (s-3) está activado, y a continuación se hace reaccionar con la amina HNR°Rd o una sal de la misma para proporcionar el Compuesto (s-4).
La activación del grupo carboxi incluye un método para convertir el grupo carboxi en anhídrido ácido, anhídrido ácido mezclado, haluro ácido, éster activo o azida ácida o un método utilizando un agente de condensación.
En el método vía el haluro ácido, el Compuesto (s-3) puede hacerse reaccionar con un agente halogenante tal como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, por ejemplo, para proporcionar un haluro ácido, y a continuación se hace reaccionar con la amina HNRcRd o una sal de la misma en la presencia de una base para proporcionar el Compuesto (s-4). Pueden utilizarse cualesquier bases como la base sin limitación, pero por ejemplo, la base incluye bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, dimetilaminopiridina, picolina o N-metilmorfolina (NMM), o bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio. Pueden utilizarse cualesquier solventes como el solvente a menos que reaccionen bajo las condiciones de reacción del Paso. Por ejemplo, el solvente incluye solventes del tipo hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, solventes del tipo éter tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, solventes del tipo hidrocarburo aromático tales como benceno, tolueno, xileno, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, agua o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción está en el intervalo de -80°C a temperatura de reflujo, y usualmente en el intervalo de -20°C a temperatura de enfriamiento con hielo. El tiempo de la reacción está entre 10 minutos y 48 horas.
En el método vía anhídrido ácido mezclado, el Compuesto (s-3) puede hacerse reaccionar con haluro ácido en la presencia de una base para proporcionar un anhídrido ácido mezclado, y a continuación se hace reaccionar con la amina HNRcRd o una sal de la misma para proporcionar el Compuesto (s-4). El haluro ácido incluye cloruro de metoxicarbonilo, cloruro de etoxicarbonilo, cloruro de isopropiloxicarbonilo, cloruro de isobutiloxicarbonilo, cloruro de para-nitrofenoxicarbonilo o cloruro de t-butilcarbonilo, por ejemplo. Pueden utilizarse cualesquier bases como la base de manera no exclusiva, pero por ejemplo, la base incluye bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, dimetilaminopiridina, picolina o N-metilmorfolina (NMM), o bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio. Pueden utilizarse cualesquier solventes como el solvente, a menos que reaccionen bajo la condición de reacción del Paso. Por ejemplo, el solvente incluye solventes del tipo hidrocarburo halogenado tales como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, solventes del tipo éter tales como éter dietilico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, solventes del tipo hidrocarburo aromático tales como benceno, tolueno o xileno, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, agua o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción está en el intervalo de -80°C a temperatura de reflujo, y usualmente de -20°C a temperatura de enfriamiento con hielo. El tiempo de reacción está entre 30 minutos y 48 horas.
El Compuesto (s-3) también puede hacerse reaccionar con la amina HNRcRd o una sal de la misma, utilizando un agente de condensación en la presencia o ausencia de una base para proporcionar el Compuesto (s-4). El agente de condensación incluye los agentes descritos en Jikken-Kagaku Koza (The Chemical Society of Japan, Maruzen), vol. 22. Por ejemplo, incluyen ésteres de ácido fosfórico tales como cianofosfato de dietilo, difenilfosforil azida; carbodiimidas tales como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida; combinaciones de disulfuros tales como disulfuro de 2,2'-dipiridilo y fosfinas tales como trifenilfosfina; haluros de fósforo tales como cloruro N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico¡ combinaciones de diésteres de ácido azodicarboxílico tales como azodicarboxilato de dietilo y fosfinas tales como trifenilfosfina; haluros de 2-halo-1 -alquilpiridinio inferior tales como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; 1 ,1 '-carbonildiimidazol; difenilfosforil azida (DPPA); cianuro de dietil fosforita (DEPC); diciclohexilcarbodiimida (DCC); carbonildiimidazol (CDI); clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC HCI); tetrahidroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio (TBTU); hexafluorofosfato de 0-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-N ,N , N' , N'-tetrametil-uronio (HBTU); hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio. Pueden utilizarse cualesquier solventes como el solvente a menos que reaccionen bajo las condiciones de reacción del Paso. De manera específica, pueden utilizarse los mismos solventes como se utilizan en el método vía haluro ácido, o solventes apróticos polares tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, sulfóxido de dimetilo, agua, o un solvente mezclado de los mismos. Pueden utilizarse cualesquier bases como la base de manera no exclusiva, pero por ejemplo, la base incluye bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, dimetilaminopiridina, picolina o N-metilmorfolina (NMM). La reacción se lleva a cabo usualmente en el intervalo de -10°C a temperatura de reflujo. El tiempo de reacción varía principalmente de acuerdo con las condiciones tales como la temperatura de la reacción, materias primas y solventes utilizados, pero está usualmente entre 0.5 horas y 48 horas.
En las preparaciones mencionadas anteriormente, cualesquier grupos funcionales diferentes que los sitios de la reacción, pueden convertirse bajo las condiciones de reacción mencionadas anteriormente, o en caso de que sean inapropiados para llevar a cabo el método anterior, tales grupos diferentes de los sitios de reacción pueden protegerse de reaccionar, y de manera secuencial, desprotegerse para proporcionar el compuesto deseado.
Un grupo protector convencional descrito en Protective Groups in Organic Synthesis anterior, etc., puede utilizarse como el grupo protector, y de manera específica, el grupo protector de amina incluye etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, acetilo o bencilo, etc., y el grupo protector de hidroxilo incluye trialquilsililo inferior, acetilo o bencilo, etc.
La introducción y eliminación del grupo protector puede llevarse a cabo de acuerdo con el método convencional (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis).
Los intermediarios o los productos finales en las preparaciones anteriores pueden convertirse opcionalmente en sus grupos funcionales para introducir otros compuestos abarcados en la presente invención. Las conversiones de los grupos funcionales pueden llevarse a cabo mediante métodos convencionales (por ejemplo, véase R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989), etc.).
Los intermediarios y el compuesto deseado en cada preparación anterior, pueden aislarse y purificarse mediante los métodos de purificación convencionales en la química orgánica sintética, por ejemplo, neutralización, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización, cada tipo de cromatografía. Los intermediarios también pueden utilizarse en la siguiente reacción sin ninguna purificación específica.
Los isómeros ópticos pueden separarse llevando a cabo los pasos de separación conocidos, incluyendo el método utilizando una columna ópticamente activa, cristalización fraccionada, en un paso apropiado en las preparaciones anteriores. Un isómero óptico puede utilizarse como la materia prima.
Cuando el compuesto de la presente invención también puede existir en la forma de un isómero óptico, estereoisómero, tautómero tal como ceto-enol, y/o isómero geométrico, la presente invención abarca todos los posibles isómeros, incluyendo estos isómeros y una mezcla de los mismos.
Las materias primas y los intermediarios en las preparaciones anteriores pueden ser compuestos conocidos o sintetizarse mediante los métodos conocidos con los compuestos conocidos.
En el compuesto de la presente invención, las configuraciones de los dos grupos sustituyentes en el adamantano se definen como la siguiente configuración relativa Z o E (véase; C. D. Jones, M. Kaselj, et al., J. Org. Chem. 63:2758-2760, 1998).
Configuración E Configuración Z La presente invención abarca un compuesto de fórmula (1 ) o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también abarca su solvato, tal como hidrato o etanolato. La presente invención también abarca cada forma cristalina.
La redacción "un profármaco de un compuesto de fórmula (1)" utilizado en la presente, significa un compuesto que se convierte en un compuesto de fórmula (1) en el cuerpo viviente mediante la reacción con enzimas o ácido gástrico bajo condiciones fisiológicas, a saber, un compuesto que se convierte en un compuesto de fórmula (1) mediante oxidación, reducción, hidrólisis, etc., enzimáticamente o mediante hidrólisis con ácido gástrico.
La "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal de metal alcalino tal como sal de potasio o sal de sodio, sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio o sal de magnesio, sal de adición de amina soluble en agua tal como amoniaco, N-metil glucamina (megulmina), o una sal de amonio de alcanol inferior de aminas orgánicas, y clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, sulfato ácido, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, tartrato ácido, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, para-toluensulfonato, o una sal con pamoato [1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Cuando se desea una sal del compuesto de la presente invención, una sal del compuesto de la presente invención puede purificarse directamente, y una forma libre del mismo puede disolverse o suspenderse en un solvente orgánico apropiado, con la adición de ácidos o bases en las maneras convencionales, para formar su sal.
El compuesto de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden existir en la forma del aducto con agua o cada tipo de solvente, y el aducto también está abarcado en la presente invención. Además, la presente invención abarca cada tautómero, cada estereoisómero existente, y cada forma cristalina del compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención es útil como un agente terapéutico para prevenir y/o tratar enfermedades tales como la diabetes del tipo II, dislipidemia, hiperglucemia, resistencia a la insulina, hipo HDL-emia, hiper LDL-emia, anormalidad del metabolismo de los lípidos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, arteriesclerosis, arteriesclerosis cerebral, angioestenosis, aterosclerosis, obesidad, osteoporosis, trastorno inmunológico, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular, síndrome de Cushing, síndrome subclínico de Cushing, NASH (no alcohólico), NAFLD (hígado graso no alcohólico), glaucoma, retinopatía, demencia, trastorno cognoscitivo, depresión, ansiedad, depresión maniaca, enfermedad neurodegenerativa, demencia por Alzheimer, demencia cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Kraepelin, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Hallervorden-Spats, degeneración espinocerebelar, epilepsia mioclónica progresiva, parálisis supranuciear progresiva, mixedema, trastorno paratiroideo, enfermedad de Wilson, enfermedad del hígado, hipoglucemia, síntoma remoto de cáncer, uremia, insuficiencia circulatoria cerebral crónica, hemorragia cerebral, infarto cerebral, embolismo cerebral, hemorragia subaracnoidea, hemorragia subdural crónica, parálisis seudobulbar, síndrome del arco aórtico, enfermedad de Binswanger, malformación arteriovenosa-tromboangiitis arterial, hipoxia, anoxia, presión normal hidrocefálica, síndrome de Wernicke-Korsakoff, pelagra, enfermedad de Marchiafava-Bignami, deficiencia de vitamina B12, tumor cerebral, trauma de la cabeza abierto y cerrado, síndrome de Banti, ataque de fiebre, enfermedad infecciosa, meningitis bacteriana, meningitis micótica, encefalitis, leucoencefalopatía multifocal progresiva, síndrome de Behcet, Kuru, sífilis, esclerosis múltiple, distrofia muscular, enfermedad Whipple, síndrome camp, lupus eritematoso diseminado, paro cardiaco, virus de inmunodeficiencia humana, encefalopatía, hipotiroidismo, hipopituitarismo, demencia acompañada por intoxicación alcohólica crónica; trastornos por metales, compuestos orgánicos, monóxido de carbono, sustancias tóxicas o fármacos; trastornos cognoscitivos, en donde el comportamiento y los síntomas sicológicos están acompañados o los síntomas periféricos, trastorno depresivo, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno afectivo estacional, trastorno de ansiedad, fobia, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo, agorafobia, fobia social, trastorno de evasión de la personalidad, trastorno sicosomático, depresión o condiciones de ansiedad asociada con otras enfermedades (incluyendo esquizofrenia, demencia), anorexia neurogénica, perturbación del comportamiento alimenticio, trastornos del sueño, esquizofrenia, dependencia a los fármacos, cefalea acuminada, migraña, hemicrania paroxismal crónica, cefalea relacionada con la angiopatía, demencia de la enfermedad de Parkinson, disforia, ansiedad, síndrome de Parkinson inducido por fármacos neurolépticos y enfermedad de Parkinson, incluyendo discinesia tardía.
Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza en la terapia, puede administrarse oral o parenteralmente (por ejemplo, de forma intravenosa, subcutánea o intramuscular, local, rectal, percutánea o transnasal), en la forma de una composición farmacéutica. La composición para la administración oral incluye, por ejemplo, tabletas, cápsulas, pildoras, gránulos, polvos, soluciones, suspensiones, etc. La composición para la administración parenteral incluye, por ejemplo, soluciones acuosas para inyección, o aceites, ungüentos, cremas, lociones, aerosoles, supositorios, preparaciones adhesivas, etc. Estas preparaciones pueden prepararse mediante un método conocido convencional, y pueden contener un portador o excipiente no tóxico e inactivo, que se utiliza usualmente en el campo farmacéutico.
La dosificación puede variar dependiendo de las enfermedades, edades, rutas de administración, etc., y por ejemplo, es preferible que en la administración oral, el compuesto pueda administrarse dependiendo de las condiciones en una sola unidad o en varias unidades en el intervalo de 0.01 mg (de manera preferida, 1 mg) como el límite inferior a 5000 mg (de manera preferida, 500 mg) como el limite superior por día para adultos. En la administración intravenosa, es efectivo para el compuesto que se administre dependiendo de las condiciones, en una sola unidad o en varias unidades en el intervalo de 0.01 mg (de manera preferida, 0.1 mg) como un límite inferior a 1000 mg (de manera preferida, 30 mg) como un límite superior por un día para adultos.
Con el objeto de mejorar la actividad farmacológica, el compuesto de la presente invención puede utilizarse en combinación con un medicamento, tal como un agente antidiabético, un agente terapéutico para complicaciones diabéticas, un agente antilipidémico, un agente hipotensor, un agente antiobesidad, un agente diurético (aquí posteriormente, referido como una medicina combinada). El tiempo de la administración del compuesto de la presente invención y una medicina combinada, no está limitado necesariamente, y pueden administrarse a un sujeto de manera simultánea o administrarse con un intervalo de tiempo. Además, el compuesto de la presente invención y una medicina combinada pueden utilizarse en la forma de un fármaco en combinación. La dosificación de una medicina combinada puede seleccionarse opcionalmente, basándose en la dosificación en el uso clínico. Además, la relación de mezclado del presente compuesto y una medicina combinada puede determinarse opcionalmente, dependiendo del sujeto al que se le va a administrar, la ruta de administración, la enfermedad a ser tratada, las condiciones de un paciente y la clase de combinación. Por ejemplo, cuando el sujeto al que se le va a administrar es un humano, entonces puede utilizarse una medicina combinada en una cantidad de 0.01 a 100 partes por peso de una parte del compuesto de la presente invención.
El agente antidiabético incluye formulaciones de insulina (por ejemplo, formulaciones de insulina animal sustraídas del páncreas bovino o páncreas porcino; formulaciones de insulina humana diseñada genéticamente, utilizando Escherichia coli o levadura, etc.), agentes mejoradores de la resistencia a la insulina (por ejemplo, pioglitazona o una sal de clorhidrato de la misma, troglítazona, rosiglitazona o una sal de maleato de la misma, GI-262570, JTT-501 , MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011 , etc.), inhibidores de la a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.), biguanidas (por ejemplo, metformina, etc.), secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas tales como tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, etc.; repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida, etc.), inhibidores de la dipeptidil peptasa-IV (DPP-IV) (por ejemplo, sitagliptina o un fosfato de la misma, vildagliptina, alogliptina o un benzoato de la misma, denagliptina o un tosilato de la misma, etc.), GLP-1 , análogos de GLP-1 (exenatida, liraglutida, SUN-E7001 , AVE010, BIM-51077, CJC1 131 , etc.), inhibidores de la proteína tirosína fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico, etc.), agonistas ß3 (por ejemplo, GW-427353B, N-5984, etc.).
El agente terapéutico para las complicaciones diabéticas incluye inhibidores de la aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minarestat, fidarestat, ranírestat, SK-860, CT-1 2, etc.), factores neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, etc.), inhibidores de PKC (por ejemplo, LY-333531 , etc.), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), etc.), depuradores del oxigeno activo (por ejemplo, ácido tióctico, etc.), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiaprida, mexiletina, etc.). El agente antilipidémico incluye inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina o una sal de sodio del mismo, etc.), inhibidores de la escualeno sintetasa, inhibidores de ACAT, etc. El agente hipotensor incluye inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, alacepril, delapril, lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, etc.), antagonistas de la angiotensina II (por ejemplo, olmesartan medoxomil, candesartan cilexetil, losarían, eprosartan, valsarían, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.), antagonistas de calcio (por ejemplo, clorhidrato nicardipino, clorhidrato de manidipino, nisoldipino, nitrendipino, nilvadipino, amlodipino, etc.).
El agente antiobesidad incluye, por ejemplo, fármacos antiobesidad centrales (por ejemplo, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, Mazindol, SR-141716A, etc.), inhibidores de la lipasa pancreática (por ejemplo, Orlistat, etc.), anorexiantes peptídicos (por ejemplo, leptina, CNTF (factor neurotrófico ciliar), etc.), agonistas de la colecistocinina (por ejemplo, lintitript, FPL- 5849, etc.). El agente diurético incluye, por ejemplo, derivados de xantina (por ejemplo, salicilato de teobromuro de sodio, salicilato de teobromuro de calcio, etc.), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bentilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida, etc.), preparaciones de la antialdosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, etc.), inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, etc.), preparaciones de clorbencensulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrinico, piretanida, bumetanida, furosemida, etc.
La medicina combinada es de manera preferida GLP-1 , un análogo de GLP-1 , Un inhibidor de la a-glucosidasa, preparación de biguanida, secretagogo de insulina, agente que mejora la resistencia a la insulina, inhibidor de DPP-IV, etc. Las medicinas combinadas anteriores pueden utilizarse opcionalmente en combinación con dos o más de ellas en relaciones opcionales.
Cuando el presente compuesto se utiliza en combinación con una medicina combinada, la dosificación de estos fármacos puede disminuirse dentro del intervalo seguro, en vista de los efectos secundarios de los fármacos. Por ejemplo, el uso de biguanidas puede reducir la dosificación en comparación con la dosificación usual. En consecuencia, cualesquier posibles efectos secundarios causados por estos fármacos, pueden inhibirse de manera segura. Además, la dosificación de un agente terapéutico para complicaciones diabéticas, agente antihiperlipidémico, fármaco antihipertensor, etc., también puede reducirse, y por lo tanto, cualesquier posibles efectos secundarios causados por estos fármacos pueden inhibirse de manera efectiva.
Con el objeto de mejorar la actividad farmacológica, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede utilizarse en combinación con un medicamento (referido aquí posteriormente como una medicina combinada), tal como un agente antidepresivo, un agente antiansiedad, un agente terapéutico para la esquizofrenia, una pildora hipnótica, un agonista del receptor de la dopamina, un agente terapéutico para la enfermedad de Parkinson, un agente antiepiléptico, un agente anticonvulsivo, un agente analgésico, una preparación hormonal, un agente terapéutico para la migraña, un antagonista del receptor ß adrenérgico, un agente terapéutico para un trastorno del ánimo, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, un antagonista del receptor de NMDA, inhibidor de COX-2, agonista de PPARy, antagonista de LTB4, agonista del receptor M1 de la muscarina, antagonista del receptor de AMPA, agonista del receptor de la nicotina, agonista del receptor de 5-HT4, antagonista del receptor de 5-HT6, inhibidor de PDE4, inhibidor de la agregación ?ß, inhibidor de BACE, inhibidor o modulador de la ? secretasa, inhibidor de GSK-3p, agonista del receptor de NGF, anticuerpo ?ß, inmunoglobulina humana, vacuna ?ß, un agente neuroprotector, Dimebon.
El tiempo de la administración del compuesto de la presente invención y una medicina combinada no está limitado necesariamente, y pueden administrarse a un sujeto de manera simultánea o administrarse con un intervalo de tiempo. Además, el compuesto de la presente invención y una medicina combinada puede utilizarse en la forma de un fármaco en combinación. La dosificación de una medicina combinada puede seleccionarse opcionalmente, basándose en la dosificación en el uso clínico. Además, la relación de mezclado del compuesto de la presente invención y una medicina combinada puede determinarse opcionalmente, dependiendo del sujeto al que se le va a administrar, la ruta de administración, la enfermedad a ser tratada, las condiciones de un paciente, y una clase de combinación. Por ejemplo, cuando al sujeto al que se le va a administrar es un humano, entonces puede utilizarse una medicina combinada en una cantidad de 0.01 a 100 partes por peso de una parte del compuesto de la presente invención. Para el propósito de inhibir sus efectos secundarios, también puede utilizarse en combinación con fármacos (medicinas combinadas), tales como un fármaco antiemético, una pildora hipnótica, un agente anticonvulsivo.
EJEMPLOS La presente invención se ilustra con más detalle mediante los Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Experimentos siguientes, pero la presente invención no pretende estar limitada a lo mismo. Además, los nombres del compuesto utilizados en los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos no se basan necesariamente en la nomenclatura de la IUPAC.
Las siguientes abreviaturas pueden utilizarse en los Ejemplos y Ejemplos de Referencia.
THF: tetrahidrofurano NaBH(OAc)3: triacetoxiborohidruro de sodio (Boc)20: di-ter-butildicarbonato DMF: N,N-dimetilformamida DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo Me: metilo Et: etilo Bu: butilo Ph: fenilo Bn: bencilo Ms: metilsulfonilo Ac: acetilo Boc: ter-butoxicarbonilo Cbz or Z: benciloxicarbonilo Tf: trifluorometansulfonilo N: normal (por ejemplo, 2N HCI significa ácido clorhídrico 2 normal) M: concentración molar (mol/L) (por ejemplo, metilamina 2M significa solución de metilamina 2 mol/L) atm: presión atmosférica Pr: propilo k iso n-: normal t- o ter-: terciario MeOH: metanol MeCN: acetonitrilo NMP: N-metilpirrolidinona TFA: ácido trifluoroacético DBU: 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno MPa: magapascal tR: tiempo de retención Obs [M+1]: moléculas protonadas observadas NaOH: hidróxido de sodio DMA: N,N-dimetilacetamida dba: dibencilidenacetona Las condiciones analíticas LC/MS para identificar compuestos son como sigue.
Método de medición SA1 Instrumento de detección: espectrómetro de masas API 150EX LC/MS (Applied Biosystems) HPLC: Agilent 1 100 para la serie API Columna: YMC CombiSA3reen ODS-A (S-5 µp?, 12 nm, 4.6x50 mm) Solvente: Solución A: 0.05% de TFA/H20, Solución B: 0.035% de TFA/MeCN Condición del gradiente: 0.0-1.0 minutos de A al 75%, 1.0-4.7 minutos de Gradiente lineal de A al 75% a 1%, 4.7-5.7 minutos de A al 1%, 5.7-6.1 minutos de Gradiente lineal de A al 1% a 75%, 6.1-7.1 minutos de Gradiente lineal de A al 75% a 100%, 7.1-7.2 minutos de A al 100% Velocidad de flujo: 3.5 mL/minuto UV: 220 nm Método de medición SA2: Instrumento de detección: espectrómetro de masas API 150EX LC/MS (Applied Biosystems) HPLC: Agilent 1100 para la serie API Columna: YMC CombiSA3reen ODS-A (S-5 µ??, 12 nm, 4.6x50 mm) Solvente: Solución A: 0.05% de TFA/H2O, Solución B: 0.035% de TFA/MeCN Condición del gradiente: 0.0-1.0 minutos de A al 60%, 1.0-4.7 minutos de Gradiente lineal de A al 60% a 1 %, 4.7-5.7 minutos de A al 1 %, 5.7-6.1 minutos de Gradiente lineal de A al 1 % a 60%, 6.1-7.1 minutos de Gradiente lineal de A al 60% a 100%, 7.1-7.2 minutos de A al 100% Velocidad de flujo: 3.5 mL/minuto UV: 220 nm Método de medición SA3: Instrumento de detección: ACQUITY con Detector SQ (Waters) HPLC: ACQUITY con Detector SQ (Waters) Columna: Waters ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7 um, 2.1 mm X 50 mm) Solvente: Solución A: 0.05% de HCO2H/H2O, Solución B: 0.05% de HC02H/MeOH Condición del gradiente: 0.0-1.3 minutos de Gradiente lineal de A al 75% al 1% Velocidad de flujo: 0.75 mUminuto UV: 220 nm Método de medición SA4: Instrumento de detección: LCMS-2010EV <Shimadzu Corporation> Columna: Weltch Xtimate C18 (2.1 um, 30 mm X 3 um) Solvente: Solución A: 0.05% de TFA/H2O, Solución B: 0.05% de TFA/MeCN Condición del gradiente: 0.0-2.25 minutos de Gradiente lineal de A al 90% al 20% Velocidad de flujo: 0.8 mL/minuto UV: 220 nm EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (E)-4-amino-1-adamantancarboxamida Paso (i): A una mezcla de 1 ,1 '-carbonildiimidazol (70 g) y THF (170 ml_), se le agregó gota a gota una solución mezclada del Compuesto I (70 g) en THF (250 ml_) a temperatura ambiente. Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La solución de reacción se dejó reposar para enfriar, y se agregó gota a gota a amoniaco-agua enfriado con hielo (200 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a continuación la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo enfriado con hielo se le agregó ácido clorhídrico concentrado (80 mL), y la mezcla se ajustó a pH 1 a 2. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 15-20 minutos, y el sólido resultante se filtró, se lavó con ácido clorhídrico 1 N (50 mL), y se secó bajo presión reducida. Al filtrado se le agregó cloruro de sodio, y la mezcla se ajustó a una solución saturada, y se extrajo con cloroformo (250 mL, cinco veces). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se secó para proporcionar un sólido. El sólido se combinó con el sólido filtrado para proporcionar el Compuesto II (133.4 g).
Paso (ii): A una mezcla del Compuesto II (60 g) enfriado con hielo y diclorometano (1500 mi), se le agregó (S)-feniletilamina (39.4 g). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y a continuación a la misma se le agregó NaBH(OAc)3 (101 g), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción enfriada con hielo se le agregó agua (150 mL) y NaOH 2N (300 mL), y la mezcla se ajustó a alrededor de pH 9-10. La solución mezclada se filtró a través de Celite, y la torta se lavó con cloroformo (200 mL). El filtrado se separó y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el Compuesto III (133 g, E/Z = aproximadamente 2.6/1).
Paso (iii): El Compuesto III (1311 g) obtenido en el Paso (ii), se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 100/1 a 10/1 ), para proporcionar el Compuesto IV (618 g).
Paso (iv): El Compuesto IV (618 g), paladio-carbono al 10% (122 g, 50% de humedad) y metanol (15 L), se agitaron a temperatura ambiente durante 74 horas bajo aire con hidrógeno (4-5 kg/cm2). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la torta se lavó con metanol (10 L, dos veces). El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título V (371.8 g) como un sólido.
H-RMN (DMSO-d6) d 1.27 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 9H), 1 .99 (m, 2H), 2.70 (amplio, 2H), 2.82 (s amplio, 1H), 6.66 (s amplio, 1 H), 6.93 (s amplio, 1 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (3-endo)-3-(benciloxi)-8-azabiciclor3.2.11octan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): El Compuesto I (4.23 g) se disolvió en DMF (100 mL), y al mismo se le agregó bromuro de bencilo (3.32 mL) e hidruro de sodio (1.62 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó agua, y la mezcla se extrajo con éter diisopropílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1 ) para proporcionar el compuesto del título II (4.98 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 1.93-2.05 (m, 6H), 2.13-2.19 (m, 2H), 3.72 (m, 1 H), 4.12-4.26 (m, 2H), 4.49-4.50 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1 H), 7.32-7.41 (m, 4H) EJEMPLO DE REFERENCIA 3 (3-endo)-3-fenoxi-8-azabiciclof3.2.1loctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): El Compuesto I (490.6 mg) se disolvió en THF (4 mL), y a continuación al mismo se le agregó DIAD (0.66 mL), trifenilfosfina (869 mg) y fenol (312 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1), para proporcionar el compuesto del título II (451 mg).
H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.96-2.16 (m, 7H), 2.33-2.35 (m, 1 H), 4.23 (m, 2H), 4.62-4.63 (m, 1 H), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.91-6.95 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 2H) EJEMPLO DE REFERENCIA 4 (3-endo)-3-(fenilsulfonil)-8-azabiciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter- butilo Paso (i): El Compuesto I (13.4 g) se disolvió en diclorometano (600 mL), y a continuación al mismo se le agregó cloruro de metansulfonilo (5.63 mL) y trietilamina (20.3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el Compuesto II (15.4 g).
Paso (ii): El Compuesto II (1.2 g) se disolvió en DMF (20 mL), y a continuación al mismo se le agregó bencentiol (0.43 mL) e hidruro de sodio (183 mg), y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con éter diisopropílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el Compuesto III (1 .09 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.42 (s, 9H), 1.57-1.64 (m, 3H), 1 .83-1.95 (m, 5H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 4.14-4.25 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.41-7.43 (m, 2H) Paso (Ni): El Compuesto III (36.7 mg) se disolvió en diclorometano (2 mL), y a continuación al mismo se le agregó ácido meta-cloroperbenzoico (39 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio agua, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el compuesto del título IV (30 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.38 (m, 9H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.73-2.05 (m, 6H), 3.37-3.46 (m, 1 H), 4.23-4.30 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 1 H), 7.84-7.86 (m, 2H) EJEMPLO DE REFERENCIA 5 (3-exo)-3-rbenciKmetil)amino1-8-azabiciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): El Compuesto I (48.28 g) se disolvió en DMF (500 mL), y a continuación al mismo se le agregó azida de sodio (15.4 g), y la mezcla se agitó a 55°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y a continuación se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto II (30 g) como un producto crudo.
Paso (ii): El Compuesto II (30 g) se disolvió en metanol (300 mL), y a continuación al mismo se le agregó paladio/carbono al 10% (3 g, 50% de humedad), y la mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y a continuación se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto III (30 g), como un producto crudo.
H-RMN (CDCI3) d 1.46 (s, 9H), 1.48-1.64 (m, 5H), 1.85-1.96 (m, 4H), 4.22-4.29 (m, 2H) Paso (iii): El Compuesto III (10 g) se disolvió en cloroformo/agua (relación de volumen 1 :1 , 100 mL), y a continuación al mismo se le agregó carbonato ácido de sodio (5.6 g) y cloroformiato de bencilo (7.17 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para proporcionar el Compuesto IV (6.71 g).
Paso (iv): El Compuesto IV (6.71 g) se disolvió en DMF (60 mL), y a continuación al mismo se le agregó yoduro de metilo (1.4 mL) e hidruro de sodio (973 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con éter diisopropílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1 ), para proporcionar el Compuesto V (6.00 g).
Paso (v): El Compuesto V (1.09 g) se disolvió en metanol (10 mL), y al mismo se le agregó paladio/carbono al 10% (300 mg, 50% de humedad), y la mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto VI (900 mg), como un producto crudo.
Paso (vi): El Compuesto VI (504 mg) se disolvió en metanol (10 mL), y al mismo se le agregaron benzaldehído (0.32 mL) y ácido acético (10 pL), y la mezcla se agitó durante una hora. A la mezcla enfriada con hielo se le agregó NaBH(OAc)3 (664 mg), y a continuación la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentro bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el compuesto del título VII (403 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.49 (s, 9H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.72-1.73 (m, 4H), 1.92-1.95 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.22-4.32 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 5H) EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Clorhidrato de (3-endo)-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.11octano Paso (i): El Compuesto I (2.8 g) se disolvió en THF (200 mL), y al mismo se le agregó fenillitio (23 mL, solución 1.15 en ciclohexano-éter dietilico) a -78°C, y a continuación la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para proporcionar el Compuesto II (2.52 g).
Paso (ii): El Compuesto II (2.52 g) se disolvió en ácido clorhídrico 4N/dioxano, y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto III (2.6 g) como un producto crudo.
Paso (¡ii): El Compuesto III (2.6 g) se disolvió en metanol (100 mL), y al mismo se le agregó paladio/carbono al 10% (500 mg, 50% de humedad), y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (4 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título IV (2.51 g). 1H-RMN (CDCb) d 1.77-1.98 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.43-2.52 (m, 1 H), 3.31-3.48 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.31-7.38 (m, H), 10.41-10.6 (m, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 7 (3-endo)-3-(2-piridinil)-8-azabiciclo[3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): El Compuesto I (606.6 mg) se disolvió en DMF (10 mL), y al mismo se le agregaron 2-cloropiridina (0.4 mL) e hidruro de sodio (178 mg), y a continuación la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para proporcionar el compuesto del título II (456.8 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 1.90-1.97 (m, 4H), 2.02-2.20 (m, 4H), 4.09-4.25 (m, 2H), 5.34-5.37 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.81-6.84 (m, 1 H), 7.53-7.58 (m, 1 H), 8.12-8.13 (m, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 8 (3-exo)-3-(4-piridinil)-8-azabiciclof3.2.1"|octan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): El Compuesto I (453 mg) se disolvió en THF (4 mL), y al mismo se le agregaron DIAD (0.61 mL), trifenilfosfina (802 mg), y 4-hidroxipiridina (291 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexa no/acetato de etilo = 9/1), para proporcionar el compuesto del título II (43.4 mg).
H-RMN (CDCI3) d 1.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.68-1.70 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 4.25-4.33 (m, 2H), 4.71-4.79 (m, 1 H), 6.74-6.75 (m, 2H), 8.36-8.38 (m, 2H) EJEMPLO DE REFERENCIA 9 (3-endo)-3-(4-cíanofenil)-8-azabiciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo El Compuesto I (2.03 g) se disolvió con DMF (20 ml_), y al mismo se le agregó ter-butóxido de potasio (1.2 g) y 4-cianofluorobenceno (1.3 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y la misma se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título II (2.96 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 1.91 (s, 1 H), 1 .95-1.99 (m, 3H), 2.04-2.07 (m, 3H), 2.20 (m, 1 H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.67-4.69 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H) EJEMPLO DE REFERENCIA 10 Clorhidrato de 3-(3-piridinil)-8-azabiciclo[3.2.noctano Paso (i): El Compuesto I (2.02 g) se disolvió con THF (40 ml_), y al mismo se le agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (11 ml_, solución 1.02 M en hexano) a -78°C, y la mezcla se agitó durante una hora. A la mezcla se le agregó N-fenil(bistrifluorometansulfonimida) (3.84 g), y a continuación la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto II (7.0 g) como un producto crudo.
Paso (ii): El Compuesto II (1.22 g) obtenido en el Paso (i) se disolvió en etilenglicol/agua (20 ml_, relación de volumen 1 :1), y al mismo se le agregaron tetracistrifenilfosfinpaladio (200 mg), ácido 3-piridilborónico (251 rng), y carbonato de sodio (723 mg), y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo se le agregó salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el Compuesto III (332.7 mg).
Paso (iii): Al Compuesto III (252 mg) se le agregó ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto IV (246 mg) como un producto crudo.
Paso (iv): El Compuesto IV (246 mg) se disolvió en metanol (4 mL), y al mismo se le agregó paladio/carbono al 10% (20 mg, 50% de humedad), y la mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título V (230 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 2.03-2.10 (m, 1 H), 2.22-2.30 (m, 1 H), 2.35-2.46 (m, 2H), 2.17-2.18 (m, 1 H), 3.30-3.31 (m, 4H), 4.40-4.43 (m, 1 H), 4.49-4.52 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.76-8.83 (m, 2H), 9.02 (s, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 11 (3-endo)-3-metoxi-8-azabiciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (4.0 g) enfriado con hielo en dimetilformamida (88 mL), se le agregó hidruro de sodio (1.25 g), y de manera secuencial, al mismo se le agregó gota a gota yoduro de metano (2.2 mL). Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 a 75/25), para proporcionar el compuesto del título II (3.8 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.41 (s, 9H), 1.78-2.00 (m, 8H), 3.23 (s, 3H), .43 (s, 1 H), 4.06-4.12 (m, 2H) EJEMPLO DE REFERENCIA 12 (3-Endo)-3-bencil-8-azabiciclof3.2.noctano Paso (i): A una solución del Compuesto I (500 mg) en THF (19 mL) a -70°C se le agregó gota a gota hexametildisilazida de litio (solución 1 M de tolueno, 2.1 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y al mismo se le agregó N-feniltrifluorosulfonimida (830 mg), y a continuación la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con salmuera, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto II (1.46 g) como un producto crudo.
Paso (¡i): A una solución del Compuesto II (1.46 g) obtenido en el Paso (i) en THF (13 mL), se le agregó bromuro de bencilo y zinc (solución de THF 0.5M, 7.7 mL) y tetracistrifenilfosfinpaladio (400 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó agua, y se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 a 75/25), para proporcionar el Compuesto III (406 mg).
Paso (iii): Una solución del Compuesto III (406 mg) y paladio/carbono al 10% (260 mg, 50% de humedad) en THF (12 mL), se agitaron durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le agregó agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título IV (41 mg). 1H RMN (CDCI3) d 1.31-1.34 (m, 2H), 1.78-2.04 (m, 7H), 2.51 (m, 1H), 2.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.47 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, 2H) EJEMPLO DE REFERENCIA 13 (3-endo)-3-hidroxi-8-azabiciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo (Compuesto III) (3-exo)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo (Compuesto IV) Boc-N OH + Boc-N J )·· ?? IV Paso (i): A una mezcla del clorhidrato de nortropinona enfriado con hielo (80.3 g), hidróxido de sodio (40 g) y agua (400 mL), se le agregó gota a gota una solución de (Boc^O (109 g) en tetrahidrofurano (240 mi). Después de que se completó la adición, la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora, y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y al residuo obtenido se le agregó hexano, y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración. Los sólidos así obtenidos se combinaron y se secaron para proporcionar el Compuesto II (60.3 g).
Paso (¡i): Una mezcla enfriada con hielo del Compuesto II (3.0 g), cloruro de calcio (1.78 g) y metanol (66 mL), se agitaron durante 30 minutos, y al mismo se le agregó en porción borohidruro de sodio. La mezcla se agitó durante una hora, y se agregó agua a la mezcla de reacción, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 80/20 a 40/60), para proporcionar el compuesto del título III (840 mg) y el compuesto del título IV (2.0 g).
Compuesto III 1H RMN (CDCI3) d 1.43 (s, 9H), 1.53 (m, 1 H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.89-2.15 (m, 6H), 4.01-4.18 (m, 3H) Compuesto IV 1H RMN (CDCI3) d 1.45 (s, 9H), 1.52-1.61 (m, 5H), 1.91-2.1.96 (m, 4H), 4.04-4.12 (m, 1 H), 4.21 (m, 2H) EJEMPLO DE REFERENCIA 14 (3-exo)-3-fmetil(fenil)amino1-8-azabiciclof3.2.1loctan-8-carbox¡lato de ter- butilo Paso (i): El Compuesto I (155 mg; Compuesto VI en el Ejemplo de Referencia 5), se disolvió en tolueno (10 mL), y al mismo se le agregaron bromobenceno (0.14 mL), t-butóxido de sodio (93 mg), y el Compuesto III (30 mg), y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante la noche. Después de que la reacción se completó, la mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1), para proporcionar el compuesto del título II (170 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.72-1.74 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 4.16-4.32 (m, 3H), 6.68-6.71 (m, 1 H), 6.75-6.78 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H) EJEMPLO DE REFERENCIA 15 (1R,5S)-3-(1-fenoxietil)-8-azabiciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una mezcla del Compuesto I (2 mL) y ciciohexano/diclorometano (relación de volumen 4:1 , 50 mL), se le agregaron tricloroacetonitrilo (2.5 mL) y DBU (25 pL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexa no/acetato de etilo = 10/1), para proporcionar el Compuesto II (1.03 g).
Paso (ii): A una mezcla del Compuesto III (660 mg) y heptano (20 mL), la cual se enfrió con una mezcla de congelación (una mezcla de hielo y cloruro de sodio), se le agregó el Compuesto II (1 .16 g) y HBF4 (25 mg), y a continuación la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6 /1), para proporcionar el compuesto del título IV (382 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.37 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.60 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.88-1.92 (m, 4H), 2.14-2.18 (m, 2H), 3.50 (m, 1 H), 4.06-4.18 (m, 2H), 4.47 (c, J = 8 Hz, 1 H), 7.21-7.40 (m, 5H) EJEMPLO DE REFERENCIA 16 (3-endo)-3-r(4-etil-2-piridinil)oxil-8-azabiciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una mezcla del Compuesto I (2.38 g) y THF (24 mL), se le agregó hidruro de sodio (685 mg) y 2-cloro-4-yodopiridina (3.01 g), y la mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó agua, y la mezcla se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se diluyó con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1), para proporcionar el Compuesto II (3.0 g).
Paso (ii): A una mezcla del Compuesto II (745 mg) y etilenglicol/agua (relación de volumen 2:1 , 15 ml_), se le agregó carbonato de sodio (381 mg), tetracistrifenilfosfinpaladio (40 mg) y éster de pinacol del ácido vinil borónico (0.3 ml_), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la torta se lavó con tolueno. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1), para proporcionar el Compuesto III (700 mg).
Paso (iii): Al Compuesto III (700 mg) se le agregó metanol (10 mL) y paladio/carbono al 10%, al 50% de humedad (50 mg), y la mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (presión ordinaria). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la torta se lavó con tolueno. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título IV (680 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.22 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1 ,89-1.97 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.58 (c, J = 8 Hz, 2H), 4.12-4.24 (m, 2H), 5.33 (m, 1H), 6.51 (m, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 4Hz, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 17 (3-endo)-3-f(4-isopropil-2-piridinil)oxil-8-azabiciclof3.2.noctan-8- carboxilato de ter-butilo De una manera similar al Ejemplo de Referencia 16, el compuesto del titulo se sintetizó a partir del Compuesto II y el éster de pinacol del ácido isopropenil borónico. tR = 5.27 minutos, Método de medición SA2, Obs[M+1] 346 EJEMPLO DE REFERENCIA 18 (1 R,5S)-3-(fenoximetil)-8-azabiciclo[3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo BocNQ^0_ BocN ^>=yOMe_ BocN^_CHO Paso (i): A una mezcla de Compuesto I (726.8 mg) enfriado con hielo y THF (14 mL), se le agregó una solución de la amida de bistrimetilsilillitio en hexano (1.02 moles/L, 4.5 mL) y cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (1.44 g), y a continuación la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó agua, y se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se diluyó con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el Compuesto II (230 mg).
Paso (ii): El Compuesto II (230 mg) se agregó en ácido clorhídrico 4N/dioxano (3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se concentró, y al mismo se le agregaron THF/agua (1 :1 , 4 mL), carbonato de potasio (125 mg) y dicarbonato de di-t-butilo (198 mg), y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para proporcionar el Compuesto III (168.6 mg).
Paso (iii): Al Compuesto III (168.6 mg) se le agregaron metanol (10 mL) y borohidruro de sodio (15 mg), y la mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó agua, y la mezcla se concentró. El producto resultante se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/2), para proporcionar el Compuesto IV (135.4 mg).
Paso (iv): Al Compuesto IV (135.4 mg) se le agregaron THF (10 mL), fenol (79 mg), trifenilfosfina (221 mg) y azodicarboxilato de diisopropilo (0.17 mL), y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el compuesto del título V (141.6 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.64-1.71 (m, 6H), 1 .98-1.99 (m, 2H), 2.36 (m, 1 H), 3.74 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 6.84-6.95 (m, 4H), 7.21-7.35 (m, H) EJEMPLO DE REFERENCIA 19 (3-endo)-3-f(6-metoxi-2-piridinil)oxn-8-azabiciclo[3.2.1loctan-8- carboxilato de ter-butilo Boc-N^^-OH Paso (i): A una solución del Compuesto I (500 mg) en THF.DMF (relación de volumen 1 :1 , 14 mL), se le agregaron hidruro de sodio (144 mg) y 2,6-difluoropiridina (399 pL), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se deshidrató con sulfato de sodio, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 a 80/20), para proporcionar el Compuesto II (695 mg).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (150 mg) en MeOH:DMF (relación de volumen 1 :1 , 2 mL), se le agregó hidruro de sodio (80 mg), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se deshidrató con sulfato de sodio, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexa no/acetato de etilo = 100/0 a 80/20), para proporcionar el compuesto del titulo III (136 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1 .46 (s, 9H), 1.92-1.95 (m, 4H), 2.11-2.1 3 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.13-4.22 (m, 2H), 5.31 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J = 4.8 Hz, 8.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 20 (1R.5S)-3-(2-piridinil)-8-azabiciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución de 2-picolina (0.7 ml_) en THF (10 ml_) a -78°C, se le agregó n-butil litio (5.1 ml_, solución 1.6M de hexano), y la mezcla resultante se agitó durante una hora. A la mezcla se le agregó el Compuesto I (1.07 g), y a continuación la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/2), para proporcionar el Compuesto II (687 mg).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (500 mg) en 1 ,2-dicloroetano (10 ml_), se le agregaron cloruro de metansulfonilo (0.3 mL) y trietilamina (0.8 mL), y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con cloroformo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para proporcionar el Compuesto III (200 mg).
Paso (iii): Al Compuesto III (200 mg) se le agregaron metanol (10 mL) y paladio/carbono al 10%, 50% de humedad (50 mg), y la mezcla resultante se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (presión ordinaria).
La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la torta se lavó con tolueno. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título IV (130 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.43 (s, 9H), 1.58-1.67 (m, 4H), 1.78-2.03 (m, 4H), 2.62 (m, 1 H), 4.10-4.20 (m, 4H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1 H), 8.50-8.52 (m, 1H) EJEMPLO DE REFERENCIA 21 (3-endo)-3-(feniltio)-8-azabiciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución enfriada con hielo del Compuesto I (6.02 g) en diclorometano (30 mL), se le agregaron trietilamina (10 mL), cloruro de metansulfonilo (2.7 mL), y a continuación la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1 ), para proporcionar el Compuesto II (7.5 g).
Paso (ii): El Compuesto II (508 mg) se disolvió en DMF (5 mL), y al mismo se le agregaron hidruro de sodio (159 mg) y tiofenol (0.24 mL), y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1 ), para proporcionar el compuesto del título III (500 mg).
H-RMN (CDCI3) d 1.44 (s, 9H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, H), 2.20-2.35 (m, 4H), 3.63 (s, 1 H), 4.16-4.23 (m, 2H), 7.19-7.36 (m, 5H) EJEMPLO DE REFERENCIA 22 (3-endo)-3-fmetil(fenil)amino1-8-azabiciclor3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (5.65 g: Compuesto II en el Ejemplo de Referencia 21) en DMF (50 mL), se le agregó azida de sodio (1.8 g), y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 4 días. A la mezcla de reacción se le agregó salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto II (4.32 g) como un producto crudo.
Paso (ii): Al Compuesto II (4.32 g) crudo, se le agregaron metanol (50 mL) y paladio/carbono al 10%, 50% de humedad (500 mg), y la mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (0.4 MPa). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la torta se lavó con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título MI (4.19 g).
Paso (iii): A una solución del Compuesto III (2.72 g) en cloroformo/agua (10 mL/10 mL), se le agregaron carbonato de potasio (2.49 g) y CbZ-CI (2 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó salmuera, y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el Compuesto IV (4.19 g).
Paso (iv): A una solución del Compuesto IV (4.19 g) en DMF (40 mL), se le agregaron hidruro de sodio (607 mg) y yodometano (0.87 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para proporcionar el Compuesto V (4.40 g).
Paso (v): Al Compuesto V (4.40 g), se le agregaron metanol (50 ml_) y paladio/carbono al 10%, 50% de humedad (500 mg), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (0.4 MPa) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la torta se lavó con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto VI (4.40 Paso (vi): A una solución del Compuesto VI (229 mg) en tolueno (4 ml_), se le agregaron Compuesto VIII (176 mg), bromobenceno (0.2 ml_) y ter-butóxido de sodio (137 mg), y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título VII (100 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.24-1.34 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.62-1.79 (m, 4H), 4.17-4.34 (m, 3H), 6.70-6.94 (m, 4H), 7.10-7.24 (m, 4H) EJEMPLO DE REFERENCIA 23 (3-endo)-3-r3-(metoximetil)fenoxn-8-azabiciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (8.13 g) en tolueno (180 mL), se le agregaron DIAD (8.7 mL), trifenilfosfina (11.5 mg) y 3-etoxicarbonilfenol (7.3 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, ácido clorhídrico 1N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le agregó hexano/éter diisopropílico (relación de volumen 4/1 , 180 mL), y el sólido blanco precipitado se recolectó mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1), para proporcionar el Compuesto II (13 g).
Paso (ii): El Compuesto II (13 g) se disolvió en etanol/agua THF (50 mL/50 mL/10 mL), y al mismo se le agregó hidróxido de sodio (2.9 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo enfriado con hielo se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto III (10 g).
Paso (iii): A una solución del Compuesto III (3.01 g) en THF (30 mL), se le agregaron sulfuro de boran-dimetilo (6.8 mL, solución de 1.9 moles/L en THF), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó metanol, y la mezcla se agitó durante 10 minutos, y a continuación, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le agregó salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el Compuesto IV (2.9 g).
Paso (iv): A una solución del Compuesto IV (367 mg) en THF (5 ml_), se le agregaron hidruro de sodio (96 mg) y yodometano (140 µ?_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción enfriada con hielo se le agregó agua, y la mezcla se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título V (290 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 1.94-1.97 (m, 4H), 2.13-2.18 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.63 (m, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.82 (m, 2H), 6.87 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 24 (3-endo)-3-r(1-fenil-4-piperidinil)oxn-8-azabiciclof3.2.noctan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (3.7 g) en DMF (40 mL), se le agregaron hidruro de sodio (2.2 g) y clorhidrato de 4-cloropiridina (3.7 g), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. A la mezcla se le agregó salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 9/1), para proporcionar el Compuesto II (5.40 g).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (2 g) en ácido acético (20 mL), se le agregó óxido de platino (200 mg), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (0.4 MPa) durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y al filtrado se le agregó tolueno, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le agregó bicarbonato de sodio saturado y agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar una mezcla (2.00 g) del Compuesto III y el Compuesto II.
Paso (iii): A una solución de la mezcla (565.8 mg) del Compuesto III y II obtenida en el Paso (ii) en tolueno (5 mL), se le agregaron el Compuesto V (84 mg), ter-butóxido de sodio (335 mg) y bromobenceno (0.4 mL), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. A la mezcla se le agregó salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el compuesto del título IV (81.7 mg).
H-RMN (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 1.64-2.16 (m, 14H), 2.09-3.07 (m, 2H), 3.39-3.53 (m, 3H), 3.74 (m, 1 H), 4.17 (m, 2H), 6.81-6.97 (m, 4H), 7.20 (m, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 25 (3-endo)-3-(f1-(2-piridinil)-4-piperidin¡noxi>-8-azabic¡clor3.2.noctan-8- carboxilato de ter-butilo A una solución de la mezcla (600 mg) del Compuesto III y II obtenida en el Ejemplo de Referencia 24 en NMP (10 mL), se le agregaron carbonato de potasio (666 mg) y 2-cloropiridina (0.36 mL), y la mezcla se agitó a 160°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo se le agregó salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1), para proporcionar el compuesto del título II (53.3 mg). 1H RMN (CDCI3) d 1.44 (s, 1 H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.72-1.94 (m, 8H), 2.09-2.14 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.77-3.82 (m, 1 H), 4.08-4.17 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 26 (3-endo)-3-f2-(metoximet¡l)fenox¡1-8-azab¡c¡clor3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una mezcla de salicilato de etilo (2.8 mL), el Compuesto I (3.46 g), trifenilfosfina (4.9 g) y tolueno (78 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (3.7 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1 M y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el Compuesto II (5.17 g).
Paso (ii): A una mezcla del Compuesto II (5.1 g), metanol (20 mL), tetrahidrofurano (20 mL) y agua (20 mL), se le agregó hidróxido de sodio (1.1 g), y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto III (5.1 g) como un producto crudo.
Paso (iii): A una solución enfriada con hielo del Compuesto III (5.1 g) crudo en tetrahidrofurano (50 mL), se le agregó complejo de borano-sulfuro de dimetilo (12 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción enfriada con hielo se le agregó metanol, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se deshidrató con sulfato de sodio, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para proporcionar el Compuesto IV (4.18 g).
Paso (iv): A una solución enfriada con hielo del Compuesto IV (495.8 mg) en tetra h id rotura no (10 mL), se le agregó hidruro de sodio (130 mg) y yodometano (0.2 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró adicionalmente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1 ), para proporcionar el compuesto del título V (380.8 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1 .48 (s, 9H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.14-2.16 (m, 7.37-7.39 (m, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 27 (3-endo)-3-(f4-(metoximetil)piridin-2-inoxi)-8-azabiciclof3.2.noctan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución enfriada con hielo de ácido 2-cloroisonicotínico (1.1 g) en tetrahidrofurano (10 mL), se le agregó complejo de borano-sulfuro de dimetilo (1.0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se enfrió con hielo, y al mismo se le agregó metanol, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para proporcionar el Compuesto II (4.18 g).
Paso (ii): A una solución enfriada con hielo del Compuesto II (850 mg) en tetrahidrofurano (10 mL), se le agregaron hidruro de sodio (517 mg) y yoduro de metilo (0.74 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el Compuesto III (674 mg).
Paso (iii) A una solución del Compuesto III (674 mg) y el Compuesto IV (950 mg) en DMF, se le agregó hidruro de sodio (280 mg), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título IV (649.8 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.46 (s, 9H), 1.89-1.97 (m, 4H), 2.12-2.18 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.35 (t, 1 H, J = 5.0 Hz), 6.66-6.67 (m, 1 H), 6.78 (dt, 1 H, J = 5.1 , 0.7 Hz), 8.07 (dd, 1 H, J = 5.4, 0.5 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 28 (3-endo)-3-f3-(2-metoxietil)fenoxn-8-azabiciclo[3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución de alcohol 3-hidroxifenetílico (2 g) en DMF (20 mL), se le agregaron imidazol (4.3 g) y cloruro de ter-butildimetilsililo (4.8 g), y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar una mezcla (6.64 g) del Compuesto II y III.
Paso (ii): La mezcla obtenida en el Paso (i) se disolvió en etanol/tetrahidrofurano/agua (30 mL, relación de volumen 1 : 1 :1 ), y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el Compuesto III (4.48 g).
Paso (iii): A una mezcla del Compuesto III (4.48 mL), el Compuesto IV (2.58 g), trifenilfosfína (3.8 g) y tolueno (70 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (2.9 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1), para proporcionar el Compuesto V (2.16 g).
Paso (iv): A una solución del Compuesto V (2.16 g) en THF (20 mL), se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (7 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1 ), para proporcionar el Compuesto VI (1.55 g).
Paso (v): A una solución del Compuesto VI (230 mg) en DMF (5 mL), se le agregaron hidruro de sodio (43 mg) y yodometano (62 µ?), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1), para proporcionar el compuesto del título VII (274 mg).
H-RMN (CDCI3) d 1.49 (s, 9H), 2.03-2.13 (m, 8H), 2.86 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.37 (s, 3H), 3.60 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.16-4.21 (m, 2H), 4.61-4.63 (m, 1 H), 6.67-6.70 (m, 2H), 6.79-6.82 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H, J = 7.9 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 29 (3-endo)-3-f3-(2-metoxietox¡)fenoxn-8-azab¡ciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una mezcla de 3-benciloxifenol (2.96 g), el Compuesto I (2.63 g), trifenilfosfina (3.88 g) y tolueno (60 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (3.0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1 M, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el Compuesto II (4.2 g).
Paso (¡i): El Compuesto II (4.2 g), metanol (40 mL) y paladio-carbono al 10% (1 g, 50% de humedad), se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno (presión ordinaria) durante la noche. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y la torta se lavó con tolueno, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para proporcionar el Compuesto III (3.1 g).
Paso (iii): A una solución del Compuesto III (200 mg) en DMF (4 mL), se le agregaron hidruro de sodio (27 mg) y éter 2-bromoetilmetílico (0.12 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para proporcionar el compuesto del título IV (205.4 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.98-2.14 (m, 8H), 3.45 (s, 3H), 3.74-3.75 (m, 2H), 4.09-4.12 (m, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 4.58-4.59 (m, 1 H), 6.42-6.44 (m, 2H), 6.49-6.52 (m, 1 H), 7.16 (t, 1 H, J = 8.5 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 30 (3-endo)-3-f3-(2-fluoroetox'i)fenoxi1-8-azabic¡clo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ter-butilo A una solución del Compuesto I (422 mg) en DMF (8 mL), se le agregaron carbonato de potasio (274 mg) y 1-fluoro-2-yodoetano (275 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el compuesto del título II (550 mg).
H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.99-2.15 (m, 8H), 4.15-4.23 (m, 5H), 4.61 (t, 1 H, J = 4.2 Hz), 4.76 (ddd, 1 H, J = 47.4, 5.0, 3.4 Hz), 6.45-6.51 (m, 3H), 7.19 (t, 1 H, J = 8.2 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 31 (3-endo)-3-[2-fluoro-5-(metoximetil)fenoxn-8-azabiciclor3.2.11octan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una mezcla del éster metílico del ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (890 mg), el Compuesto I (990 mg), trifenilfosfina (1.37 g) y tolueno (22 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (1.0 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el Compuesto II (249 mg).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (240 mg) en THF (4 mL), se le agregó borohidruro de litio (28 mg), y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexa no/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el Compuesto III (203 mg).
Paso (iii): A una solución enfriada con hielo del Compuesto III (95.3 mg) en tetrahidrofurano (3 mL), se le agregaron hidruro de sodio (24 mg) y yodometano (34 µ?_), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título V (83.5 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.97-2.25 (m, 8H), 3.37 (s, 3H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.65-4.66 (m, 1 H), 6.80-6.89 (m, 2H), 7.04 (dd, 1 H, J = 11.0, 8.3 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 32 (3-endo)-3-f3-(metoximetil)-5-metilfenoxi1-8-azabiciclor3.2.11octan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una mezcla del éster metílico del ácido 3-bromo-5-hidroxibenzoico (3.15 g), el Compuesto I (3.15 g), trifenilfosfina (3.9 g) y tolueno (68 ml_), se le agregó azodicarboxílato de diisopropilo (2.96 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa M de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el Compuesto II (3.82 g).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (934 mg) en tetrahidrofurano (10 mL), se le agregaron tris(dibencilidenaceton)dipaladio (194 mg), tri-t-butilfosfina (0.2 mL) y dimetilzinc (2.3 mL, solución 2M de tolueno), y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante la noche. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el Compuesto III (660 mg).
Paso (iii) A una solución del Compuesto III (660 mg) en THF (10 mL), se le agregó borohidruro de litio (57 mg), y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1 ), para proporcionar el Compuesto IV (493 mg).
Paso (iv): A una solución enfriada con hielo del Compuesto IV (103 mg) en tetrahidrofurano (4 mL), se le agregaron hidruro de sodio (20 mg) y yodometano (28 pL), y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título V (84.4 mg).
H-RMN (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 1.93-2.18 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.15-4.20 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.62 (t, 1 H, J = 4.5 Hz), 6.57 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 33 (3-endo)-3-f3-(metoximetil)-5-metilfenoxn-8-azabiciclof3.2.11octan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una mezcla de 5-metil resorcinol (792 mg), el Compuesto 1(1.21 g), trifenilfosfina (1.67 g) y tolueno (27 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (1.67 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1 ), para proporcionar el Compuesto II (1.18 g).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (235 mg) en DMF (4 mL), se le agregaron hidruro de sodio (62 mg) y éter 2-bromoetilmetílico (0.13 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para proporcionar el compuesto del título III (166.6 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.93-2.18 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.07-4.10 (m, 2H), 4.15-4.20 (m, 2H), 4.56-4.59 (m, 1 H), 6.25-6.27 (m, 2H), 6.34 (s, 1H) EJEMPLO DE REFERENCIA 34 (3-endo)-3-r3-fluoro-5-(metoximetil)fenoxn-8-azabiciclor3.2.noctan-6-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una mezcla de 3-fluoro-5-bromofenol (4.13 g), el Compuesto I (3.78 g), trifenilfosfina (5.66 g) y tolueno (60 mL), se le agregó azodicarboxilato de düsopropilo (4.3 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexa no/acetato de etilo = 6/1) para proporcionar el Compuesto II (6.84 g).
Paso (ii) A una solución del Compuesto II (1.13 g) en DMA/agua (14 mL/7 mL), se le agregaron acetato de paladio (63 mg), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (116 mg) y N-etildiisopropilamina (1 mL), y la mezcla resultante se agitó a 80°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono (1 atm) durante la noche. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1 ), para proporcionar el Compuesto III (390 mg).
Paso (iii): A una solución del Compuesto III (390 mg) en THF (5 mL), se le agregó borohidruro de litio (67 mg), y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se diluyó con salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el Compuesto IV (347 mg).
Paso (iv): A una solución enfriada con hielo del Compuesto IV (347 mg) en tetrahidrofurano (5 mL), se le agregaron hidruro de sodio (130 mg) y yodometano (0.12 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para proporcionar el compuesto del título V (192 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.46 (s, 9H), 2.07-2.19 (m, 8H), 2.68 (s, 3H), 4.11-4.27 (m, 2H), 5.54 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 7.5, 4.8 Hz), 8.01 (dd, 1 H, J = 7.5, 2.0 Hz), 8.27 (dd, 1 H, J = 4.8, 2.0 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 35 (3-endo)-3-f4-fluoro-3-(metoximetil)fenox¡l-8-azabiciclo[3.2.noctan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): Una mezcla de ácido 2-fluoro-5-hidroxibenzoico (4.00 g), etanol (25.6 mL) y ácido sulfúrico concentrado (3.8 mL), se agitó a 80°C durante la noche. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el producto resultante se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto II (4.38 g).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (2.00 g) obtenido en el Paso (i), el Compuesto III (2.01 g) y trifenilfosfina (2.85 g) en tolueno (45 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (2.15 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexa no/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el Compuesto IV (3.48 g).
Paso (iii): A una solución enfriada con hielo del Compuesto IV (500 mg) en tetrahidrofurano (6.4 mL), se le agregó hidruro de litio y aluminio (12 mg), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le agregó una solución saturada acuosa de sulfato de sodio (1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite-gel de sílice, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto V (408 mg).
Paso (iv): A una solución enfriada con hielo del Compuesto V (495.8 mg) en tetrahidrofurano (1.4 mL), se le agregaron hidruro de sodio (24,8 mg) y yodometano (36.3 µ?_), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título VI (128 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 0.81-0.93 (m, 1H), 1.18-1.32 (m, 1 H), 1.47 (s, 9H), 1.90-2.20 (m, 6H), 3.42 (s, 3H), 4.11-4.28 (m, 2H), 4.48 (s amplio, 2H), 4.54-4.60 (m, 1H), 6.70 (ddd, 1H, J = 9.0, 3.9, 3.3 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 5.9, 2.9 Hz), 6.95 (t, 1 H, J = 9.1 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 36 (3-endo)-3-{f4-(metoximetil)-6-metilpiridin-2-inoxi)-8-azabiciclor3.2.1l- octan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución de ácido 2,6-dicloronicotinico (1.20 g) y el Compuesto I (1.00 g) en DMSO (23 mL), se le agregó hidruro de sodio (1.18 g), y la mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 3N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto II como un producto crudo.
Paso (ii): A una solución del Compuesto II crudo obtenido en el Paso (i) en diclorometano (20 mL), se le agregaron WSC HCI (2.01 g), HOBt-H2O (1.61 g), clorhidrato de N,O-d¡metilhidroxiamina (1.03 g) y trietilamina (3.0 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el Compuesto III (3.02 g).
Paso (iii): A una solución del Compuesto III (200 mg) en tetrahidrofurano (3.5 mL), se le agregaron tris(dibencilidéhaceton)d¡paladio (64.5 mg), tri-ter-butilfosfina (67.6 µ?_) y dietilzinc (775 µ?_, solución 2.0 M de tolueno), y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 9 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el Compuesto IV (285 mg).
Paso (iv): A una solución enfriada con hielo del Compuesto IV (285 mg) en tetrahidrofurano (3.5 mL), se le agregó hidruro de litio y aluminio (66.8 mg), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le agregó una solución saturada acuosa de sulfato de sodio (0.5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite-gel de sílice, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuo se le agregaron metanol (3.5 mL) y borohidruro de sodio (53.3 mg), y la mezcla se agitó durante una hora. A la solución de reacción se le agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el Compuesto V (188.4 mg).
Paso (v): A una solución enfriada con hielo del Compuesto V (90.0 mg) en tetrahidrofurano (1.3 mL), se le agregaron hidruro de sodio (23.1 mg) y yodometano (32.2 pL), y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título VI (93.6 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 0.78-0.93 (m, 1 H), 1.18-1.31 (m, 1 H), 1 .47 (s, 9H), 1.84-2.26 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 4.12-4.28 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.34-5.41 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 37 (3-endo)-3-f2-fluoro-3-(metoximetil)fenoxn-8-azabiciclof3.2.noctan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución enfriada con hielo del Compuesto I (2.5 g) en THF (23 mL), se le agregó complejo de borano · THF (17 mL, solución 1.0 M de THF), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción enfriada con hielo se le agregó agua, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el Compuesto II (2.4 g).
Paso (ii): A una solución enfriada con hielo del Compuesto II (500 mg) en THF (5.0 mL), se le agregaron hidruro de sodio (160 mg, contenido del 55%) y yoduro de metilo (608 µ?_), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó agua, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el Compuesto III (426 mg).
Paso (iii): A una solución del Compuesto III (426 mg), 2-di-ter-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (165 mg) e hídróxido de potasio (327 mg) en una mezcla de 1 ,4-dioxano/agua (1 mL/1 mL), se le agregó Pd2 (dba)3 (89 mg), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó ácido clorhídrico 1M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1 ), para proporcionar el Compuesto IV (103 mg).
Paso (iv): A una solución del Compuesto IV (103 mg), el Compuesto V (150 mg), trifenilfosfina (260 mg) en tolueno (2.2 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (196 µ?_), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título VI (144 mg).
H-RMN (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 1.96-2.23 (m, 8H), 3.42 (s, 3H), 4.22 (s amplio, 2H), 4.52 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 4.62 (t, 1 H, J = 4.6 Hz), 6.81 (td, 1 H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.94-7.06 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 38 (3-endo)-3- f4-(ciclopropilmetil)piridin-2-inoxi)-8-azabiciclof3.2.11octan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (5.4 g) y 2,4-dicloropiridina (3.6 g) en tetrahidrofurano (80 mL), se le agregó hidruro de sodio (2.1 g), y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1 ), para proporcionar el Compuesto II (7.0 g).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (322 mg) en N-metilpiperidona (5 mL), se le agregaron ciclopropilmetanol (0.16 mL) e hidruro de sodio (86 mg), y la mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, y la mezcla se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el compuesto del título III (290 mg).
H-RMN (CDCI3) d 0.35-0.38 (m, 2H), 0.66-0.69 (m, 2H), 1.25-1.28 (m, 1 H), 1.48 (s, 9H), 1.89-2.18 (m, 8H), 3.82 (d, 2H, J = 7.2 Hz), .09-4.24 (m, 2H), 5.33 (t, 1 H, J = 4.7 Hz), 6.12 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 6.1 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 39 (3-exo)-3-f(4-cloro-2-piridinil)oxi1-8-azabicicloí3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (500 mg) y 2,4-dicloropiridina (238 µ?_) en THF (7.3 mL), se le agregó hidruro de sodio (192 mg, contenido del 55%), y la mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexa no/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título II (600 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.49 (s, 9H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 4H), 4.24-4.33 (m, 2H), 5.43-5.55 (m, 1 H), 6.69 (dd, 1 H, J = 1.7, 0.5 Hz), 6.83-6.85 (m, 1 H), 8.00 (dd, 1 H, J = 5.5, 0.4 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 40 (3-endo)-3-(3-r(2,2,2-trifluoroetoxi)metinfenoxi)-8-azabiciclof3.2.noctan- 8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (300 mg), 2,2,2-trifluoroetanol (438 µ?_) y trifenilfosfina (354 mg) en tolueno (3.0 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (268 µ?_), y la mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del titulo II (299 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.94-1.98 (m, 4H), 2.12-2.18 (m, 4H), 3.82 (c, 2H, J = 8.7 Hz), 4.16-4.25 (m, 2H), 4.63-4.65 (m, 3H), 6.77-6.83 (m, 2H), 6.90 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.26-7.29 (m, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 41 (3-endo)-3-r(4-ciclopropilpir¡d¡n-2-il)ox¡1-8-azabiciclor3.2.noctan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (4.06 g) y 2-cloro-4-bromopiridina (2.4 mL) en tetra h id rotura no (60 mL), se le agregó hidruro de sodio (1.1 g), y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1), para proporcionar el Compuesto II (5.22 g).
Paso (¡i): A una solución del Compuesto II (230 mg) en tetra h id rotura no (10 mL), se le agregaron tris(dibencilidenaceton)dipaladio (55 mg), tri-ter-butilfosfina (58 pL) y bromuro de ciclopropilzinc (2.6 mL, solución 0.5M de tetrahidrofurano), y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el compuesto del título III (233 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 0.76-0.78 (m, 2H), 1.02-1.05 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.79-1.82 (m, 1 H), 1.90-1.95 (m, 4H), 2.10-2.15 (m, 4H), 4.14-4.21 (m, 2H), 5.32 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 6.37 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 6.50 (dd, 1 H, J = 5.4, 1.7 Hz), 7.95 (d, 1 H, J = 5.4 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 42 (3-endo)-3-f(6-etilpiridin-2-il)oxn-8-azabiciclo[3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (4.47 g) y 2,6-dibromopiridina (6.19 g) en DMF (60 mL), se le agregó hidruro de sodio (1.3 g), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. Después de que se completó la reacción, la mezcla se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, y se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el Compuesto II (6.42 g).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (200 mg) en tetrahidrofurano (10 mL), se le agregaron tris(dibencilidenaceton)dipaladio (48 mg), tri-ter-butilfosfina (51 µ?_) y dietilzinc (2.6 mL, solución 0.5M de tetrahidrofurano), y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La solución de reacción se filtró a través de Celíte, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el compuesto del título III (196 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.24 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.92-2.18 (m, 8H), 2.66 (c, 2H, J = 7.6 Hz), 4.16-4.21 (m, 2H), 5.40 (t, 1 H, J = 5.0 Hz), 6.47 (t, 1 H, J = 4.1 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 3.9 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 8.2, 7.2 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 43 (3-endo)-3-f(3-etilpiridin-2-il)oxn-8-azabiciclor3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (713 mg) y 2-fluoro3-yodopiridina (1.0 g) en tetrahidrofurano (15 mL), se le agregó hidruro de sodio (258 mg), y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1 ), para proporcionar el Compuesto II (1.39 g).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (300 mg) en tetrahidrofurano (10 mL), se le agregaron tris(dibencilidenaceton)dipaladio (64 mg), tri-ter-butilfosfina (130 pL) y dietilzinc (1 .5 mL, solución 1.05M de hexano), y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el compuesto del título III (266 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.52 (s, 9H), 1.68-1.72 (m, 4H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 4.21-4.43 (m, 5H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.83 (d, 1 H, J = 7.5 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 44 (3-endo)-3-(f3-(d¡fluorometil)pirid¡nil-2-inoxi)-8-azabiciclof3.2.n-octan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución de 2-cloro-3-formilpiridina (1.0 g) en diclorometano (20 mL), se le agregaron XtalFluor-M (2.57 g, fabricado por OmegaChem Inc.) y trifluorohidrato de trietilamina (1.2 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. A la solución de reacción enfriada con hielo, se le agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1 ), para proporcionar el Compuesto II (890 mg).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (890 mg) y el Compuesto III (1.1 1 g) en DMF (15 mL), se le agregó hidruro de sodio (356 mg), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el Compuesto IV (420 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.99-2.15 (m, 8H), 4.15-4.23 (m, 2H), 5.50 (t, 1 H, J = 5.0 Hz), 6.77 (t, 1 H, J = 47.0 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 8.4, 3.5 Hz), 7.84-7.85 (m, 1 H), 8.21-8.23 (m, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 45 (3-endo)-3-(r4-(1-fluoroetil)piridin-2-illoxi)-8-azabiciclor3.2.1loctan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución de ácido 2-cloroisonicotinico (3.08 g) en diclorometano (60 mL), se le agregaron WSC HCI (5.62 g), HOBt (4.5 g), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxiamina (2.9 g) y trietilamina (8.3 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con diclorometano, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1 ), para proporcionar el Compuesto II (3.51 g).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (2.69 g) en THF (30 mL), se le agregó bromuro de metilmagnesio (5.4 mL, solución 3.0M de éter dietilico), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1), para proporcionar el Compuesto III (1 -72 g).
Paso (iii): A una solución de borohidruro de sodio (418 mg) en metanol (20 mL), se le agregó el Compuesto III (1.72 g), y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1), para proporcionar el Compuesto IV (1.79 g).
Paso (iv): A una solución del Compuesto IV (519 mg) en una solución de diclorometano (10 mL), se le agregaron XtalFluor-E (1.13 g, fabricado por OmegaChem Inc.) y DBU 1 ,8-d¡azabic¡clo[4.3.0]undeceno (0.75 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. A una solución de reacción enfriada con hielo, se le agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1), para proporcionar el Compuesto V (415 mg).
Paso (v): A una solución del Compuesto V (486.4 mg) y el Compuesto VI (623 mg) en DMF (20 mL), se le agregó hidruro de sodio (198 mg), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1), para proporcionar el compuesto del título VII (116 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 1.61 (dd, 3H, J = 24.2, 6.4 Hz), 1.80-2.32 (m, 8H), 4.15-4.22 (m, 2H), 5.37 (t, 1 H, J = 4.9 Hz), 5.55 (de, 1 H, J = 47.8, 6.5 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 0.7 Hz), 6.77-6.78 (m, 1 H), 8.1 1 (d, 1 H, J = 5.3 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 46 (3-endo)-3-(r4-(difluorometil piridin-2-inoxi)-8-azabiciclor3.2.noctan-8- carboxilato de ter-butilo V Paso (i): Una mezcla de 2-fluoro-4-pir¡dinmetanol (1.00 g), dióxido de manganeso (10.00 g) y cloruro de metileno (24 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto II (899 mg) como un producto crudo.
Paso (ii): A una solución enfriada con hielo del Compuesto II (300 mg) obtenida en el Paso (i) en diclorometano (10 mL), se le agregó desoxo-flúor (1.08 mL, fabricado por Acros Chemicals Ltd.), y la mezcla se agitó durante una hora. A la solución de reacción, se le agregó una solución saturada acuosa de carbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. El producto resultante se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1), para proporcionar el Compuesto V (151 mg).
Paso (ii¡): A una solución del Compuesto III (151 mg) y el Compuesto IV (228 mg) en DMSO (2 mL), se le agregó hidruro de sodio (67 mg), y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1), para proporcionar el compuesto del título VI (173 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.67-2.29 (m, 6H), 4.11-4.43 (m, 3H), 4.72-4.85 (m, 1 H), 5.37-5.44 (m, 1H), 6.57 (t, 1 H, J = 55.8 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.96 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 8.23 (dd, 1H, J = 5.3, 0.4 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 47 (3-endo)-3-(3-r(difluorometox¡)metinfenoxi>-8-azabiciclor3.2.noctan-8- carboxilato de ter-butilo I II Paso (i): A una solución del Compuesto I (500 mg) y yoduro de cobre (57 mg) en acetonitrilo (3.0 ml_), se le agregó ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (155 µ?_), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. A una mezcla de reacción enfriada con hielo se le agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con a solución saturada acuosa de cloruro de amonio y salmuera, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título II (151 mg).
H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.94-2.15 (m, 8H), 4.16-4.25 (m, 2H), 4.64 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 4.85 (s, 2H), 6.31 (t, 1 H, J = 74.4 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.83 (t, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.26-7.30 (m, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 48 (3-endo)-3-(f6-(difluorometoxi)-2-pir¡dininoxi)-8-azabiciclor3.2.noctan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (500 mg) y alcohol bencílico (161 pL) en DMF (2.6 mL), se le agregó hidruro de sodio (85 mg, contenido del 55%), y la mezcla se agitó a 100°C durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el Compuesto II (389 mg).
Paso (ii): Una solución del Compuesto II (389 mg) y paladio-carbono al 10% (50 mg, 50% de humedad) en metanol (3.5 mL), se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (presión ordinaria) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 9/1), para proporcionar el Compuesto III (204 mg).
Paso (iii): A una mezcla del Compuesto III (204 mg), carbonato de cesio (622 mg) y DMF (2.1 mL), se le agregó clorodifluoroacetato de metilo (201 L), y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título IV (50 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.90-2.21 (m, 8H), 4.16-4.25 (m, 2H), 5.21 (t, 1 H, J = 4.9 Hz), 6.43-6.49 (m, 2H), 7.30 (t, 1H, J = 73.6 Hz), 7.60 (t, 1 H, J = 7.9 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 49 (3-endo)-3-f3-(difluorometoxi)-4-fluorofenoxn-8-azab¡ciclor3.2.noctan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (517 mg), 3-cloro-4-fluorofenol (500 mg) y trifenilfosfina (894 mg) en tolueno (7.6 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (676 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el Compuesto II (739 mg).
Paso (ii): A una mezcla del Compuesto II (739 mg), 2-di-ter-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (35 mg) e hidróxido de potasio (233 mg) en 1 ,4-dioxano/agua (1 mL/1 mL), se le agregó Pd2 (dba)3 (23 mg), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el Compuesto III (80 mg).
Paso (iii): A una mezcla del Compuesto III (80 mg), carbonato de cesio (77 mg) y DMF (0.5 mL), se le agregó clorodifluoroacetato de metilo (37 pL), y la mezcla se agitó a 80°C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título IV (45 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 1.91-2.10 (m, 8H), 4.17-4.25 (m, 2H), 4.54 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 6.54 (t, 1 H, J = 73.6 Hz), 6.63 (dt, 1 H, J = 9.1 , 2.9 Hz), 6.70 (dd, 1 H, J = 6.8, 2.9 Hz), 7.05-7.10 (m, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 50 (3-endo)-3-(3-acetil-4-clorofenoxi)-8-azabiciclo[3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del ácido 2-cloro-5-metoxibenzoico (1.50 g) en THF (8 mL) a -78°C se le agregó metillitio (17.7 mL, solución 1 M de éter), y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1 , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexa no/acetato de etilo = 7/1 ), para proporcionar el Compuesto II (335 mg).
Paso (ii).
A una solución del Compuesto II (335 mg) en clorobenceno (7.3 mL), se le agregó cloruro de aluminio (605 mg), y la mezcla se agitó a 120°C durante 30 minutos. La solución de reacción se agregó gota a gota a ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/1), para proporcionar el Compuesto III (279 mg).
Paso (iii): A una mezcla del Compuesto III (227 mg), el Compuesto IV (247 mg), trifenilfosfina (349 mg) y tolueno (7 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (264 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el compuesto del título IV (359 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 1.87-2.26 (m, 8H), 2.65 (s, 3H), 4.10-4.31 (m, 2H), 4.58-4.64 (m, 1 H), 6.85 (dd, 1 H, J = 8.8, 3.1 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 3.1 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 51 (3-endo)-3-(3-acetil-2-metilfenoxi)-8-azabic¡clof3.2.11octan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico (1.00 g) en THF (6.6 mL) a -78°C, se le agregó metillitio (21.7 mL, solución 1 M de éter), y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/1), para proporcionar el Compuesto II (584 mg).
Paso (ii): A una mezcla del Compuesto III (200 mg), el Compuesto IV (247 mg), trifenilfosfina (349 mg) y tolueno (7 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (264 µ?), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. Las capas orgánicas se combinaron, y se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el compuesto del título IV (377 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.85-2.16 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.16-4.32 (m, 2H), 4.59-4.66 (m, 1 H), 6.76-6.85 (m, 1 H), 7.08-7.22 (m, 2H) EJEMPLO DE REFERENCIA 52 (3-endo)-3-(3-acetil-2-clorofenoxi)-8-azabic¡clor3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo VI IV Paso (i): A un 2-cloro-3-metoxibenzaldehido (477 mg) enfriado con hielo en THF (10 ml_), se le agregó bromuro de metilmagnesio (1.12 ml_, solución 3 de éter), y la mezcla se agitó 31.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto II (653 mg) como un producto crudo.
Paso (ii): Una mezcla del Compuesto II (653 mg) obtenido en el Paso (i), dióxido de manganeso (4.77 g) y cloruro de metileno (10 mL), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le agregó dióxido de manganeso (2.0 g), y la mezcla se agitó a 40°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto III (504 mg) como un producto crudo.
Paso (iii): A una solución del Compuesto II (504 mg) obtenida en el Paso (ii) y clorobenceno (11 mL), se le agregó cloruro de aluminio (932 mg), y la mezcla se agitó a 120°C durante 30 minutos. La solución de reacción se agregó gota a gota a ácido clorhídrico 1 M en un baño de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/1 ), para proporcionar el Compuesto III (429 mg).
Paso (iv): A una mezcla del Compuesto III (227 mg), el Compuesto IV (247 mg), trifenilfosfina (349 mg) y tolueno (7 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (264 µ?_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el compuesto del título IV (350 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.92-2.03 (m, 4H), 2.09-2.32 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 4.13-4.32 (m, 2H), 4.65-4.73 (m, 1 H), 6.86 (dq, 1 H, J = 8.3, 0.6 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 8.0 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 53 (3-endo)-3-(3-acetil-2-fluorofenoxi)-8-azabiciclo[3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo I VI Paso (i): A una mezcla enfriada con hielo del Compuesto I (1.63 g), clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxiamina (1.87 g), WSC HCI (2.03 g), HOBt- H20 (1.62 g) y diclorometano (32 mL), se le agregó trietilamina (5.4 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, y se lavó con ácido clorhídrico 1 M, y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexa no/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el Compuesto II (2.03 g).
Paso (ii): A un Compuesto II (500 mg) enfriado con hielo en THF (4.7 mL), se le agregó bromuro de metilmagnesio (1.2 mL, solución 3.0M de éter dietílico), y la mezcla se agitó durante 2 horas mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le agregó una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el Compuesto III (365 mg).
Paso (iii): A una solución del Compuesto III (365 mg) en clorobenceno (7.2 ml_), se le agregó cloruro de aluminio (724 mg), y la mezcla se agitó a 130°C durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto IV (300 mg) como un producto crudo.
Paso (iv): A una solución del Compuesto IV (300 mg), el Compuesto V (493 mg), trifenilfosfina (855 mg) en tolueno (7.2 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (645 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1 ), para proporcionar el compuesto del título VI (431 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 1.97-2.22 (m, 8H), 2.65 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 4.22 (s amplio, 2H), 4.65 (t, 1 H, J = 4.5 Hz), 6.99-7.14 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 54 (3-endo)-3-(3-acetil-4-fluorofenoxi)-8-azabiciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una mezcla enfriada con hielo del Compuesto I (900 mg), clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxiamina (1.12 g), WSC HCI (1.22 g), HOBt H20 (970 mg) y diclorometano (19 mL), se le agregó trietilamina (3.24 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, y se lavó con ácido clorhídrico 1M. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el Compuesto II (453 mg).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (453 mg), el Compuesto III (517 mg) y trifenilfosfina (897 mg) en tolueno (7.6 ml_), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (678 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el Compuesto IV (956 mg).
Paso (iii): Al Compuesto IV (665 mg) enfriado con hielo en THF (5.4 ml_), se le agregó bromuro de etilmagnesio (1.6 ml_, solución 3.0M de éter dietílico), y la mezcla se agitó durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título V (270 mg). 1H-R N (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 1.90-2.14 (m, 8H), 2.64 (d, 3H, J = 5.1 Hz), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.62 (t, 1 H, J = 4.7 Hz), 6.96-7.10 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 55 í3-endo)-3-(3-propanoil)-8-azabiciclor3.2.noctan-8-carboxilato de ter- butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (1.69 g) en diclorometano (30 mL), se le agregaron WSC HCI (1.4 g), HOBt-H20 (1.11 g), clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxiamina (711 mg) y trietilamina (2.04 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con diclorometano, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para proporcionar el Compuesto II (1.88 g).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (262 mg) en THF (20 mL), se le agregó cloruro de etilmagnesio (2 mL, solución 2.0M de éter dietilico), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de silice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el compuesto del título IV (113 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.22 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.48 (s, 9H), 1.94-2.18 (m, 8H), 2.99 (c, 2H, J = 7.2 Hz), 4.15-4.20 (m, 2H), 4.70 (t, 1 H, J = 4.7 Hz), 7.01-7.04 (m, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H) EJEMPLO DE REFERENCIA 56 (3-endo)-3-f(3-acetilpiridin-2-¡l)oxn-8-azabiciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución de ácido 2-cloronicotínico (1.39 g) y el Compuesto I (1.67 g) en DMSO (30 mL), se le agregó hidruro de sodio (962 mg), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La solución de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 , y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto II como un producto crudo.
Paso (¡i): A una solución del Compuesto II obtenido en el Paso (i) en diclorometano (30 mL), se le agregaron WSC HCI (2.1 g), HOBt H2O (1.5 g), clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxiamina (1.1 g) y trietilamina (3.0 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con diclorometano, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el Compuesto III (1.99 g).
Paso (iii): A una solución del Compuesto III (1.0 g) en THF (10 mL), se le agregó bromuro de metilmagnesio (1.7 mL, solución 3.0M de éter dietílico), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título IV (560 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.46 (s, 9H), 2.07-2.19 (m, 8H), 2.68 (s, 3H), 4.11-4.27 (m, 2H), 5.54 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 7.5, 4.8 Hz), 8.01 (dd, 1 H, J = 7.5, 2.0 Hz), 8.27 (dd, 1 H, J = 4.8, 2.0 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 57 (3-endo)-3-(3-fluoro-5-metoxifenoxi)-8-azabiciclof3.2.noctan-8- carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución enfriada con hielo del Compuesto I (432 mg) en una mezcla de THF/solución acuosa 1M de hidróxido de sodio (22 mL/4.7 mL), se le agregó una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (1.3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1 ), para proporcionar el Compuesto II (349 mg).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (327 mg), el Compuesto III (523 mg) y trifenilfosfina (905 mg) en tolueno (7.7 ml_), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (684 µ?_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa M de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1 ), para proporcionar el compuesto del título IV (500 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 1.93-2.13 (m, 8H), 3.77 (s, 3H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.55 (t, 1 H, J = 4.4 Hz), 6.13-6.17 (m, 2H), 6.19-6.28 (m, 1 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 58 (3-endo)-3-r(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)oxi1-8- azabiciclof3.2.1loctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución del Compuesto I (1.0 g), 2-di-ter-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2\4\6 riisopropilbifenilo (190 mg) e hidróxido de potasio (474 mg) en una mezcla de 1 ,4-dioxano/agua (2.1 mU2.1 mL), se le agregó Pd2 <dba)3 (77 mg), y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó ácido clorhídrico 1M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el Compuesto II (605 mg).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (605 mg), el Compuesto III (658 mg), trifenilfosfina (1.14 g) en tolueno (10 mL), se le agregó azodicarboxílato de diisopropilo (862 µ?), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título IV (918 mg). 1H-RMN (CDC ) d 1.47 (s, 9H), 1.91-2.11 (m, 8H), 4.20 (s amplio, 2H), 4.53 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 6.47-6.50 (m, 1 H), 6.60-6.61 (m, 1 H), 6.92-6.95 (m, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 59 (3-endo)-3-r(6-fluoro-3-oxo-2.3-dihidro-1H-inden-5-il)oxn-8-azabiciclo- f3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): Una mezcla de 3-fluoro-4-metoxibenzaldehido (2.00 g) y ácido de Meldrum (1.87 g), complejo de ácido fórmico trietilamina (6.5 mL, complejo 5:2), se agitó a 100°C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y al mismo se le agregó agua (2 mL), a continuación, al mismo se le agregó adicionalmente ácido clorhídrico concentrado para ajustar el valor del pH del mismo a pH 1 , y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el Compuesto II (982 mg).
Paso (ii): Una mezcla del Compuesto II (900 mg), tolueno (9 ml_) y cloruro de tionilo (393 µ?_) se agitó a 90°C durante una hora, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se agregó a una solución enfriada con hielo de cloruro de aluminio (605 mg) en cloruro de metileno (45 ml_), y la mezcla se agitó durante una hora. La solución de reacción se agregó gota a gota en agua enfriada con hielo, y la mezcla se agitó durante una hora, y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el Compuesto III (666 mg).
Paso (¡ii): A una solución enfriada con hielo del Compuesto III (666 mg) en cloruro de metileno (15 mL), se le agregó gota a gota tribromuro de boro (4.44 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución de reacción se enfrió con hielo, y al mismo se le agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1), para proporcionar el Compuesto III (52 mg).
Paso (iv): A una mezcla del Compuesto IV (50 mg), el Compuesto V (56 mg), trifenilfosfina (79 mg) y tolueno (1.3 mL), se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (60 pL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el compuesto del título IV (48 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.24-1.33 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.92-2.26 (m, 6H), 2.65-2.73 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 4.11-4.32 (m, 2H), 4.65-4.71 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H, J = 3.3 Hz) EJEMPLO DE REFERENCIA 60 (3-endo)-3-f(2.2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)metoxi1-8- azabiciclof3.2.noctan-8-carboxilato de ter-butilo Paso (i): A una solución de borohidruro de sodio (609 mg) en metanol (20 ml_), se le agregó 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-carboaldehído (3.0 g), y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1), para proporcionar el Compuesto II (3.09 g).
Paso (ii): A una solución enfriada con hielo del Compuesto II (3.09 g) en diclorometano (60 mL), se le agregó cloruro de tionilo (1.54 mL), y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1 ), para proporcionar el Compuesto III (2.89 g).
Paso (iii) A una solución del Compuesto III (470 mg) y el Compuesto IV (423 mg) en DMF (10 mL), se le agregó hidruro de sodio (180 mg), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexa no/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el compuesto del título V (448 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.46 (s, 9H), 1.95-2.04 (m, 8H), 3.69-3.72 (m, 1 H), 4.13-4.19 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.07 (s, 1 H) EJEMPLOS DE REFERENCIA 61 Y 62 (3-endo)-3-(1-oxo-1.3-dihidro-2H-isoindol-2-¡l)-8-azabiciclor3.2.11octan-8- carboxilato de ter-butilo (Compuesto II) (3-endo)-3-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-8-azabiciclor3.2.11octan-8- carboxilato de ter-butilo (Compuesto III) Paso (i): A una solución de 2-formilbenzoato de metilo (1.3 g) y el Compuesto I (1.45 g) en metanol, se le agregó triacetoxi borohidruro de sodio (1.35 g), y la mezcla resultante se agitó durante la noche. A continuación, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1 ), para proporcionar el Compuesto II (930 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.52 (s, 9H), 1.68-1.72 (m, 4H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 4.21-4.43 (m, 5H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.83 (d, 1 H, J = 7.5 Hz) Paso (ii): A una solución enfriada con hielo del Compuesto II (810 mg) en tetrahidrofurano (10 mL), se le agregó complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0.3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A una solución de reacción enfriada con hielo, se le agregó metanol, y la mezcla se agitó, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), para proporcionar el compuesto del título III (632 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.52 (s, 9H), 1.68-1.72 (m, 4H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 4.21-4.43 (m, 5H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.83 (d, 1 H, J = 7.5 Hz) EJEMPLO 1 (3-Exo)-3-(2-fluorofenox -N-r(E)-5-hídroxiadamantan-2-il1-8- ázabiciclof3.2.noctan-8-carboxiamida Paso (i): El Compuesto I (356 mg), se agregó en ácido clorhídrico 4N/dioxano (10 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto II (260 mg) como un producto crudo.
Paso (ii): A una mezcla del Compuesto III (81 mg) y THF (4 mL), se le agregaron trietilamina (200 pL) y cloroformiato de p-nitrofenilo (64 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, el Compuesto II (58 mg), se agregó al mismo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y cloroformo, y la mezcla se lavó con una solución de ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/éter diisopropilico (1 :1), para proporcionar el compuesto del título IV (92.2 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.51-1.57 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 9H), 1.86-1.92 (m, 3H), 2.03-2.15 (m, 7H), 3.96-3.98 (m, 1 H), 4.24 (m, 2H), 4.58-4.66 (m, 2H), 6.91-7.09 (m, 4H) EJEMPLO 2 (3-Exo)-N-r(E)-5-hidroxiadamantan-2-il1-3-fenoxi-8-azabiciclof3.2.1loctan- 8-carboxiami'da Paso (i): El Compuesto I (2.7g), se agregó a ácido clorhídrico 4N/dioxano (10 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto II (2.27 g).
Paso (ii): A una mezcla del Compuesto II (153.7 mg) obtenida en el Paso (i) y THF (4 mL), se le agregó una mezcla de piridina (150 pL), difosgeno (0.1 mL) y THF (4 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dioxano/bicarbonato de sodio acuoso (4 mL, relación de volumen = 1 :1 ), y al mismo se le agregaron diisopropiletilamina (0.1 mL), y el Compuesto III (58 mg, Literatura de Referencia: WO2009020137), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se extrajo con ácido clorhídrico 1 N y cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol, 10: 1), para proporcionar el compuesto del título IV (26.8 mg). 1H RMN (CDCI3) d 1.50-1.53 (m, 2H), 1.67-1.92 (m, 13H), 2.05-2.14 (m, 7H), 3.97 (m, 1 H), 4.24 (m, 2H), 4.64-4.72 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H) EJEMPLO 3 (3-Endo)-N-f(E)-5-carbamoiladamantan-2-in-3-fenoxi-8- azabiciclof3.2.noctan-8-carboxamida Paso (i): El Compuesto I (451 mg), se agregó a ácido clorhídrico 4N/dioxano (3 mL), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto II (450 mg) como un producto crudo.
Paso (ii): A una solución del Compuesto III (40 mg) en THF (2 mL), se le agregaron trietilamina (55 pL) y cloroformiato de p-nitrofenilo (45 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Una hora después, al mismo se le agregó el Compuesto II (45 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y cloroformo, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol, 10:1 ), para proporcionar el compuesto del título IV (40 mg).
H RMN (CDCI3) d 1.57-1.76 (m, 4H), 1.87-2.06 (m, 13H), 2.16-2.21 (m, 4H), 3.65-3.71 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.24-7.27 (m, 2H) Los compuestos del Ejemplo 4 al Ejemplo 74 se sintetizaron mediante un método similar a aquél descrito en el Ejemplo 1 al Ejemplo 3.
CUADRO 1 Ejemplo -X1 -Z1-R2 RMN (solvente) d No.
H RMN (CDCI3) d 1.41 -1.91 (m, 1 1 H), 1.97-2.15 (m, 10H), 3.99 (m, 1 H), 4.26 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 4 CONH2 2H), 5.40 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 6,89-6.97 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 2H) CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 4 CUADRO 6 CUADRO 7 CUADRO 8 EJEMPLO 75 r(3-Endo)-3-hidroxi-8-azabiciclor3.2.noct-8-inr(3-endo)-3-fenox¡-8- azabiciclof3.2.11oct-8-inmetanona III Paso (i): A una mezcla enfriada con hielo del Compuesto I (59 mg), trietilamina (0.10 mL) y diclorometano (2.5 mL), se le agregó trifosgeno (25 mg), y la mezcla se agitó durante 3 horas. A esta solución de reacción se le agregó una mezcla del Compuesto II (40 mg), trietilamina (0.10 mL) y diclorometano (2.5 mL), y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, y se deshidrató con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. Al producto resultante se le agregaron éter diisopropílico y hexano, y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración, y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título III (10 mg).
H RMN (CDCI3) d 1.72-2.21 (m, 17H), 4.11 (m, 5H), 4.61 (m, 1 H), 6.80-6.82 (m, 2H), 6.82-6.93 (m, 1 H), 7.27 (m, 2H) Los compuestos del Ejemplo 76 y el Ejemplo 77 se sintetizaron mediante un método similar a aquél del Ejemplo 75.
CUADRO 9 EJEMPLO 78 (3-Endo)-3-(4-carbamoilfenoxi)-N-f(E)-5-hidroxiadamantan-2-in-8- azabiciclor3.2.noctan-8-carboxiamida Paso (i): A una mezcla del Compuesto I (50 mg) y metanol (5 mL) a temperatura ambiente, se le agregaron una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0.2 mL), una solución acuosa al 35% de peróxido de hidrógeno (0.03 mL). Después de que la adición estaba completa, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le agregó una solución acuosa de tiosulfato de sodio, y el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con cloroformo y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título II (43.2 mg) como un resultado. 1H-RMN (CDCI3) d 1.52-1.55 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 8H), 1.89-2.03 (m, 6H), 2.14-2.27 (m, 6H), 3.97 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 5.68-5.97 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 12 Hz, 2H) Los compuestos del Ejemplos 79 a 82 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 3.
CUADRO 10 Los compuestos del Ejemplos 83 a 137 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 3, y se purificaron mediante HPLC.
CUADRO 11 CUADRO 12 1.52 496 SA4 1.22 481 SA4 1.08 439 SA4 0.91 425 SA4 1.57 457 SA4 1.21 439 SA4 1.38 449 SA4 1.21 426 SA4 1.43 466 SA4 CUADRO 13 EJEMPLO 138 (3-Endo)-3-[(2-fluorobencil)oxn-N-r(E)-5-hidroxiadamantan-2-in-8- azabiciclof3.2.11octan-8-carboxamida Paso (i): A una solución del Compuesto I (540 mg) en DMF (10 mL), se le agregaron hidruro de sodio (156 mg) y bromuro de 2-fluorobencilo (0.44 mL), y a continuación la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó salmuera, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1), para proporcionar el Compuesto II (510 mg).
H-RMN (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 1.92-2.13 (m, 8H), 3.74 (m, 1 H), 4.13-4.22 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.03 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.42 (m, 1H) Paso (ii): Una mezcla del Compuesto II (510 mg) y ácido clorhídrico 4N-d¡oxano (3 ml_), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se. concentró bajo presión reducida, y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo para proporcionar el Compuesto III (500 mg).
Paso (¡ii): A una mezcla del Compuesto IV (45 mg) y THF (2 ml_), se le agregaron trietilamina (142 µ?_) y cloroformiato de p-nitrofenilo (68 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le agregó una mezcla del Compuesto III (55.7 mg), trietilamina (71 µ?_) y THF (1.7 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo se le agregó hidróxido de sodio 1 N, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y ácido clorhídrico 1 N, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol, 10:1 ), para proporcionar el compuesto del titulo V (50 mg). 1H-RMN (CDCI3) d 1.50-1.53 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 6H), 1.89-1.96 (m, 6H), 2.05-2.21 (m, 8H), 3.74 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 4.12 (m, 2H), .55 (s, 2H), 4.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.01-7.06 (m, 1 H), 7.13-7.16 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 1 H), 7.40-7.44 (m, 1 H) Los compuestos de los Ejemplos 139 a 144 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 138.
CUADRO 14 Los compuestos de los Ejemplos 145 a 164 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 138.
CUADRO 15 EJEMPLO 165 (3-Endo)-N-r(E)-5-hidroxiadamantan-2-ill-3-(3-metilfenoxi)-8- azabiciclof3.2.noctan-8-carboxamida Paso (i): El Compuesto I (400 mg) se disolvió en THF (6 mL), y al mismo se le agregaron DIAD (523 µ!_), trifenilfosfina (692 mg) y 3-metilfenol (204 µ?_), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1 ), para proporcionar el Compuesto II (150 mg).
Paso (ii): El Compuesto II (150 mg), se agregó a ácido clorhídrico 4N/dioxano (3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo para proporcionar el Compuesto III (134 mg)- Paso (iii): A una solución del Compuesto IV (31 mg) en THF (1.7 mL), se le agregaron trietilamina (71 pL) y cloroformiato de p-nitrofenilo (41 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Treinta minutos después, a la mezcla se le agregó una solución del Compuesto III (43 mg) y trietilamina (71 pL) en THF (1.7 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con hidróxido de sodio 1 N, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y ácido clorhídrico 1 N, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol, 10:1), y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo/éter diisopropílico, para proporcionar el compuesto del título V (25 mg).
H RMN (CDCI3) d 1.48-1.74 (m, 9H), 1.87-2.02 (m, 6H), 2.12-2.23 (m, 7H), 2.30 (s, 3H), 3.93 (s amplio, 1 H), 4.11 (s amplio, 2H), 4.60 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.73 (s amplio, 1 H), 6.59-6.64 (m, 2H), 6.73-6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14. (t, J = 7.6 Hz, 1 H) Los compuestos de los Ejemplos 166 a 203 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 165.
CUADRO 16 CUADRO 17 5 10 20 CUADRO 18 CUADRO 20 Los compuestos de los Ejemplos 204 a 253 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
CUADRO 21 \ CUADRO 22 CUADRO 23 CUADRO 24 CUADRO 26 Utilizando el intermediario sintetizado de una manera similar al Ejemplo de Referencia 10, el compuesto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1.
EJEMPLO 254 (3-Endo)-N-r(E)-5-carbamoiladamantan-2-¡n-3-(3-fluorofen¡n-8- azabiciclof3.2.noctan-8-carboxiamida 1H-RMN (CDCI3) d 1.52-1.66 (m, 5H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 10H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.68 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 4.24 (m, 2H), 4.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 6.85-6.93 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H) Los compuestos de los Ejemplos 255 a 287 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1 , y se purificaron adicionalmente mediante HPLC.
CUADRO 27 Los compuestos de los Ejemplos 288 a 313 se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
CUADRO 29 CUADRO 31 EJEMPLO 314 (1R,5S)-N-r(E)-5-Hidroxiadamantan-2-in-3-ffenox¡met¡l -8- azabiciclof3.2.noctan-8-carboxiamida Utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 18, el compuesto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1. 1H-RMN (CDCI3) d 1.50-1.79 (m, 15H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 5H), 2.37-2.45 (m, 1 H), 3.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.98 (m, 1 H), 4.22 (m, 2H), 4.63 (d, J =12 Hz, 1 H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1 H), 7.26-7.31 (m, 2H) EJEMPLO 315 (3-Endo)-N-r(E)-5-hidroxiadamantan-2-in-3-(feniltio)-8- azabiciclof3.2.noctan-8-carboxiamida Utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 21 , el compuesto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1 H-RMN (CDCI3) d 1.45-1.50 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 3H) 1.72-1.74 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 4H), 2.03-2.15 (m, 5H), 2.25-2.30 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 3.62 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 4.14 (m, 2H), 4.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.19-7.24 (m, 1 H), 7.27-7.36 (m, 4H) EJEMPLO 316 (3-Endo)-N-r(E)-5-hidroxiadamantan-2-in-3-rmetil(fenil)amino1-8- azabicicloí3.2.11octan-8-carboxamida Utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 22, el compuesto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1.
H-RMN (CDC ) d 1.31 (m, 1 H), 1.44-1.51 (m, 3H), 1.59-1 .94 (m, 15H), 2.04-2.18 (m, 6H), 3.92 (m, 1 H), 4.11 (m, 3H), 4.55 (m, 1 H), 7.10 (m, 3H), 7.56 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 6.70-6.94 (m, 4H), 7.10-7.24 (m, 4H) EJEMPLO 317 (3-Endo)-N-r(E)-5-hidroxiadamantan-2-¡n-3-r(1-fenil-4-piperidinil)oxn-8- Utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 24, el compuesto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (CDCI3) d 1.44-1.52 (m, 3H), 1.62-1.78 (m, 10H), 1.87-1.93 (m, 6H), 2.00-2.22 (m, 7H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.50 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.94 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.57 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.82 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H) EJEMPLO 318 (3-Endo)-N-r(E)-5-hidroxiadamantan-2-ill-3-(n-(2-piridinin-4- piperidinilloxi)-8-azabiciclof3.2.noctan-8-carboxiamida Utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 25, el compuesto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (CDCI3) d 1.46 (s, 1 H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 5H), 1.73-1.75 (m, 6H), 1.82-1.94 (m, 5H), 2.02-2.22 (m, 7H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.58 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.95 (m, 1 H), 4.09 (m, 2H), 4.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.58 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1H), 8.17 (m, 1H) EJEMPLOS 319 Y 320 (3^ndo)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-r(E)-5-hidroxiadamantan-2-in-8- azabiciclo-r3.2.noctan-8-carboxamida (Compuesto V) (3-Exo)-3-(2,3-d¡hidro-1 H-¡ndol-1-il)-N-r(E)-5-hidroxiadamantan-2-ill-8- azabiciclof3.2.noctan-8-carboxamida (Compuesto VI) Paso (i): A una solución del Compuesto I (500 mg) e indolina (299 mg) en cloruro de metileno (1 1 mL), se le agregaron ácido acético (64 pL) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.41 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y a continuación se agitó adicionalmente a 50°C durante 2 horas. A la solución de reacción, se le agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1), para proporcionar el Compuesto II (210 mg).
Paso (ii): A una solución del Compuesto II (210 mg) en cloroformo (1 mL), se le agregó ácido clorhídrico 4N/dioxano (1.5 mL), y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto III como un producto crudo.
Paso (¡ii): A una solución del Compuesto IV en THF (6 mL), se le agregaron trietilamina (267 pL) y p-nitrocloroformiato (155 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se agregó a una solución del Compuesto III crudo obtenido en el Paso (ii) y trietilamina (267 µ?_) en THF (6 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y la mezcla se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N. El producto resultante se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en fase inversa (acetonitrilo:agua = 10:90?5:95), para proporcionar el Compuesto V (principal, 123 mg) del título de baja polaridad, y el Compuesto VI (menor, 23 mg) de alta polaridad.
Compuesto V: 1H-RMN (CDCI3) d 1.54 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.66 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 1.73-1.95 (m, 12H), 2.05-2.21 (m, 5H), 3.15 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.65 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.90-3.98 (m, 1 H), 4.17-4.39 (m, 3H), 4.74 (s amplio, 1 H), 7.14-7.34 (m, 4H) Compuesto VI: 1H-RMN (CDCI3) d 1.33-1.62 (m, 6H), 1.67-1.82 (m, 8H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.01-2.21 (m, 4H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 2.93 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.33 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.45-3.59 (m, 1 H), 3.96-4.03 (m, 1 H), 4.19-4.30 (m, 2H), 4.65-4.72 (m, 1 H), 6.38 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.62 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.99-7.06 (m, 2H) EJEMPLO 321 Y EJEMPLO 322 (3-Endo)-3-(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-N-f(E)-5-hidroxiadamantan- 2-¡n-8-azabiciclo[3.2.noctan-8-carboxamida f3-Exo)-3-(5-fluoro-2.3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-r(E)-5-hidroxiadamantan-2- in-8-azabiciclof3.2.11octan-8-carboxamida Los compuestos del titulo se sintetizaron de una manera similar a los Ejemplos 319 y 320.
Compuesto de baja polaridad (principal, rendimiento: 93 mg) H-RMN (CDCI3) d 1.48-1.58 (m, 2H), 1.62-1.95 (m, 12H), 2.02-2.25 (m, 7H), 2.94 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.34 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.92-4.03 (m, 2H), 4.25 (s amplio, 2H), 4.66 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 6.48 (dd, 1 H, J = 8.5, 4.1 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 6.79-6.85 (m, 1 H) Compuesto de alta polaridad (menor, rendimiento: 7 mg) H-RMN (CDCI3) 81.40-1.65 (m, 4H), 1.67-1.99 (m, 10H), 2.04-2.24 (m, 4H), 2.35-2.47 (m, 3H), 2.90 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.37-3.53 (m, 1 H), 3.96-4.04 (m, 1 H), 4.21-4.31 (m, 2H), 4.68 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.26 (dd, 1 H, J = 8.5, 4.1 Hz), 6.71 (td, 1 H, J = 8.9, 2.6 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.5 Hz) EJEMPLO 323 A EJEMPLO 335 Utilizando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 41 a 43, o estos compuestos y compuestos obtenidos de una manera similar al Ejemplo de Referencia 16, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
CUADRO 32 EJEMPLOS 336 A 345 Utilizando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 44 a 49 o los compuestos sintetizados de una manera similar a la síntesis de esos compuestos, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
CUADRO 33 EJEMPLOS 346 A 353 Utilizando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 50 a 56 o los compuestos sintetizados de una manera similar a la síntesis de esos compuestos, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1 .
CUADRO 35 EJEMPLOS 354 A 376 Utilizando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 26 a 40 o los compuestos sintetizados de una manera similar a la síntesis de esos compuestos y el Ejemplo de Referencia 23, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
CUADRO 36 1H-RMN (CDCI3) d 1.36 (s, 1H), 1.46-1.63 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 6H), 1.89-2.03 (m, 6H), 2.14-2.25 (m, 7H), 3.83 (c, 2H, J = 8.7 Hz), 3.95-3.98 (m, 1H), 4.14 (s amplio, 2H), 4.60-4.64 (m, 4H), 6.77-6.83 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.24-7.30 (m, 1H) CUADRO 37 EJEMPLOS 377 A 379 Utilizando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 57 a 59, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
CUADRO 38 EJEMPLOS 380 A 395 Utilizando los compuestos obtenidos de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3 a partir del derivado de piridina sustituido comercialmente disponible, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
CUADRO 39 5 10 20 EJEMPLOS 396 A 418 Utilizando los compuestos obtenidos de una manera similar a los Ejemplos de Referencia 7 y 8 a partir del derivado de piridina sustituido comercialmente disponible, los compuestos se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
CUADRO 40 EJEMPLOS 419 A 424 Utilizando los compuestos obtenidos de una manera similar al Ejemplo de Referencia 24, los compuestos del título se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
CUADRO 41 EJEMPLOS 425 A 428 Utilizando los compuestos obtenidos de una manera similar al Ejemplo de Referencia 25, los compuestos del título se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
CUADRO 42 EJEMPLO 429 Y EJEMPLO 430 Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 60 os compuestos sintetizados de una manera similar al Ejemplo de Referencia 60, los compuestos del titulo se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
CUADRO 43 EJEMPLO 431 Y EJEMPLO 432 Utilizando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 60 y 61 , los compuestos del título se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
CUADRO 44 EJEMPLOS 433 A 438 Utilizando el compuesto sintetizado de una manera similar a los Ejemplos de Referencia 6 y 10, los compuestos del título se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 1.
CUADRO 45 Además de los compuestos del Ejemplo como se mencionaron anteriormente, los siguientes compuestos también se incluyen dentro del alcance de los compuestos de la fórmula (1 ). 302 309 310 Experimento 1 : Ensayo de la actividad inhibidora contra la actividad de la cortisona reductasa de los adipocitos humanos cultivados Los preadipocitos humanos normales (HPrAD-vis, fabricados por Cambrex Corporation), se inocularon en una placa de cultivo de células de 48 pozos, y la inducción de la diferenciación se llevó a cabo de acuerdo con el Protocolo anexo al kit. El medio para las células en los días 9-1 1 de la diferenciación se cambió a medio D-MEM (0.2 mi; fabricado por GIBCO), que contiene [1 ,2-3H] cortisona 100 nM (1 pCi/pozo, fabricado por Muromachi Yakuhin), DMSO al 0.5%, un compuesto de prueba (para el grupo tratado con el compuesto de prueba, o DMSO únicamente para el grupo tratado sin el compuesto de prueba). La placa se incubó a 37°C durante 3 horas, y a continuación el medio completo se recolectó. Como un grupo de base, se utilizó el medio sin las células. El medio se mezcló con acetato de etilo (0.1 mi) en un tubo Eppendorf. Esta mezcla se sometió a vórtice, y a continuación se centrifugó adicionalmente a 5,000 rpm durante un minuto a temperatura ambiente, para separar la capa de acetato de etilo (la capa superior). La capa de acetato de etilo (10 µ?), se colocó en puntos en una placa de aluminio para la cromatografía en capa fina (gel de sílice de 60 ángstrom, Merck & Co., Inc., referido aquí posteriormente como una placa de TLC). El solvente de revelado (cloroformo/metanol (90:10, volumen/volumen)), se colocó en un vaso sellado, y la placa de TLC se reveló, y a continuación se secó a temperatura ambiente. Una placa de formación de imágenes (TR-2040, Fujifilm), se expuso en la placa de TLC seca durante 16 horas o más. Después de que se terminó la exposición, la placa de formación de imágenes se analizó mediante el Analizador Bioimage (BAS2500, Fujifilm), y la radioactividad de [3H] en la parte correspondiente en la posición del cortisol revelado en la placa de TLC. La actividad inhibidora de un compuesto de prueba contra la cortisona reductasa se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación. (actividad inhibidora (%)) = 100 X ((grupo sin el compuesto de prueba)-(grupo con el compuesto de prueba))/(( grupo sin el compuesto de prueba)-(grupo de base)) El valor de IC50 se calculó mediante regresión lineal del valor logarítmico de la concentración del compuesto de prueba y el valor de la actividad inhibidora, utilizando los datos en 2 puntos, que muestran alrededor del 50% de la actividad inhibidora. El valor de IC50 de los compuestos de la presente invención contra la cortisona reductasa de la célula adiposa humana está usualmente dentro del intervalo de 0.01-1000 nM. El valor de IC50 de los siguientes compuestos de la presente invención contra la cortisona reductasa de la célula adiposa humana se determinó.
Los resultados de los mismos se muestran en el Cuadro 46.
CUADRO 46 De los datos en el Cuadro 46, se espera que los compuestos de la presente invención inhiban la producción del cortisol, inhibiendo la actividad de la 1 ipHSDI en el adipocito humano como un órgano objetivo.
Experimento 2: Ensayo de la actividad inhibidora contra la cortisona reductasa de los adipocitos primarios de ratón El tejido adiposo adherido al mesenterio y alrededor de los testículos de diez ratones machos ICR (9 a 11 semanas de edad, Japn SLC Inc.) (aquí posteriormente, referido como tejido de grasa visceral), se remojó en aproximadamente 100 ml_ de un amortiguador de fosfato (0.20 g/L de KCI, 0.20 g/L de KH2P04, 8.00 g/L de NaCI, 2.16 g/L de Na2HP047H2O, 100 unidades/ml de penicilina (GIBCO), 100 pg/ml de estreptomicina (GIBCO), 250 ng/ml de anfotericina (GIBCO)), y se lavó a temperatura ambiente.
Los tejidos de grasa visceral escindidos se cortaron finamente en aproximadamente 5 x 5 mm con tijeras en medio de Eagle modificado por Dulbecco (aproximadamente 50 mi, que contienen 4.5 g/L de D-glucosa y 584 mg/L de L-glutamina, GIBCO), a la cual se le agregó colagenasa (Tipo II, Sigma), penicilina (GIBCO), estreptomicina (GIBCO) y anfotericina (GIBCO), en una cantidad, de manera que las concentraciones finales de las mismas se ajustaron a 1 mg/ml, 100 unidades/ml, 100 pg/ml y 250 ng/ml, respectivamente. A continuación, la mezcla se agitó a 37°C durante 30 minutos (aproximadamente 170 rpm), se filtró a través de una malla de nylon (80S [tamaño del poro: 250 pm], SANSHIN INDUSTRIAL CO., LTD.), y el filtrado (suspensión celular), se recolectó. Este filtrado se centrifugó a 1800 rpm a temperatura ambiente durante 5 minutos, y a continuación, la capa de líquido se eliminó lentamente mediante decantación para proporcionar un precipitado. Este precipitado se suspendió en medio de Eagle modificado por Dulbecco (30 mi, que contiene 4.5 g/L de D-glucosa y 584 mg/L de L-glutamina, GIBCO; aquí posteriormente, referido ocasionalmente como medio que contiene FBS), al cual se le agregó suero bovino fetal (referido aquí posteriormente como FBS, GIBCO), ácido ascórbico (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), penicilina (GIBCO), estreptomicina (GIBCO) y anfotericina (GIBCO), en una cantidad, de manera que las concentraciones finales de los mismos se ajustaron a 10%, 200 µ?, 100 unidades/ml, 100 pg/ml y 250 ng/ml, respectivamente, y a continuación la suspensión se filtró a través de una malla de nylon (420S [tamaño del poro: 25 pm], SANSHIN INDUSTRIAL CO., LTD.). El filtrado se recolectó y se centrifugó a 1800 rpm a temperatura ambiente durante 5 minutos. La capa de líquido se eliminó lentamente mediante decantación, y el precipitado se suspensión nuevamente en medio que contiene FBS (30 mi). Esta suspensión se trató mediante el mismo procedimiento (centrifugación, eliminación de la capa de líquido, suspensión en medio que contiene FBS) dos veces más, y la suspensión (90 mi), se preparó. Esta suspensión se colocó en matraces de cultivo de células (T150, para el cultivo de células adheridas, Iwaki Glass), en un volumen cada uno de 30 mi, y se incubó a 37°C en la presencia de C02 al 5%. A las 5 a 6 horas después de empezar la incubación, el medio se eliminó y la pared del matraz se lavó con el amortiguador de fosfato mencionado anteriormente (15 mi). El liquido de lavado se eliminó, y el procedimiento de lavado se repitió nuevamente, y el amortiguador de fosfato se eliminó. Al matraz se le agregó medio que contiene FBS (30 mi), y la mezcla se incubó a 37°C bajo la presencia de C02 al 5%. En el Día 1 o el Día 2 después de que empezó el cultivo, el medio se eliminó y la pared del matraz se lavó con el amortiguador de fosfato (15 mi) una vez. Al matraz se le agregó una solución de tripsina-tetraacetato de etilendiamina (aquí posteriormente, referida como tripsina-EDTA) (0.05% de tripsina, EDTA 4Na 0.53 mM, GIBCO), en un volumen tal que las células se remojaron debidamente, y la mezcla se dejó reposar a 37°C durante 5 minutos. A esta mezcla se le agregó el medio que contiene FBS en un volumen de aproximadamente 10 veces aquel de la solución de tripsina-EDTA, y a continuación se obtuvo la suspensión celular.
Las células de la suspensión celular se contaron con una cámara de conteo, y la suspensión celular se diluyó con el medio que contiene FBS, de manera que la concentración de la célula se ajustó a 1.4 x 105 células/ml. La dilución celular así obtenida se colocó en una placa de 48 pozos (para el cultivo de células adherentes, Iwaki Glass), en una cantidad de 300 µ? por pozo, y la placa se incubó a 37°C en la presencia de CO2 al 5% durante 1 a 2 días. El medio se eliminó de cada pozo de la placa de 48 pozos, y se agregó un medio que contiene FBS (300 µ?, que contiene 10 pg/ml de insulina (Sigma), dexametasona 0.25 µ? (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), 3-isobutil-1-metil-xantina 0.5 mM (Sigma) y 15-desoxi-A12,14-prostaglandina J2 5 µ? (Cayman)), a cada pozo, y a continuación la placa se incubó a 37°C en la presencia de CO2 al 5% durante 3 días. A continuación, el medio en cada pozo se eliminó, y además se le agregó al mismo el medio que contiene FBS (300 µ?, que contienen 10 pg/ml de insulina y 15-desoxi-A12,1 -prostaglandina J2 5 µ?), y la mezcla se cultivó durante 2 días. Además, el medio en cada pozo se eliminó, y a cada pozo se le agregó el medio que contiene FBS (300 µ?, que contienen 10 pg/ml de insulina y 15-desoxi-A12,1 -prostaglandina J2 5 µ?), y se cultivó durante 2 días.
El medio de los adipocitos que se diferenciaron e indujeron como se mencionó anteriormente, se reemplazó con 0.2 mi de medio D-MEM (Gibco), que contiene [1.2-3H] cortisona 100 nM (1 pCi/pozo, Muromachi Yakuhin), DMSO al 0.5%, los compuestos de prueba (grupo de compuestos de prueba-aditivo, DMSO únicamente para el grupo de compuestos de prueba libres de aditivo). Después de la incubación a 37°C durante 3 horas, el medio completo se recolectó. En un grupo de base, el medio sin células se utilizó. El medio se mezcló con acetato de etilo (0.1 mi) en un tubo Eppendorf. Esta mezcla se sometió a vórtice, y se centrifugó a 5,000 rpm durante 1 minuto a temperatura ambiente para eliminar el acetato de etilo (la capa superior). El acetato de etilo (10 µ?), se colocó en puntos en la placa de aluminio para la cromatografía de capa fina (gel de sílice de 60 ángstrom, Merck & Co., Inc., referido aquí posteriormente como placa de TLC). El solvente de revelado (cloroformo/metanol = 90:10, volumen/volumen), se agregó a un vaso sellado, y la placa de TLC se reveló y secó a temperatura ambiente. La placa de TLC seca, se le expuso una placa de formación de imágenes (TR-2040, FUJIFILM Corporation) durante 16 horas o más. Después de que se terminó la exposición, la placa de formación de imágenes se analizó mediante un analizador bioimage (BAS2500, FUJIFILM Corporation), y la radioactividad de [3H] en la parte de la placa de TLC, que era una posición de revelado del cortisol, se midió. Las actividades inhibidoras de la actividad que reduce la cortisona de los artículos de prueba se calculó como sigue. (actividad inhibidora (%)) = 100 X ((grupo sin el compuesto de prueba)-(grupo con el compuesto de prueba))/((grupo sin el compuesto de prueba)-(grupo de base)) El valor de IC50 se calculó mediante regresión lineal del valor logarítmico de la concentración del compuesto de prueba y la actividad inhibidora, utilizando los datos en 2 puntos, que muestran alrededor de 50% de la actividad inhibidora. El valor de IC5o de los compuestos de la presente invención contra la cortisona reductasa de las células adiposas de ratón, está usualmente dentro del intervalo de 0.01-1000 nM. El valor de IC50 de los siguientes compuestos de la presente invención contra la cortisona reductasa de las células adiposas de ratón se midió. Los resultados de los mismos se muestran en el Cuadro 47.
CUADRO 47 Experimento 3: Administración del inhibidor de 1 HSD1 a los ratones del modelo de diabetes/obesidad La evaluación farmacológica de los inhibidores de 11 HSD1 obtenidos mediante un método descrito en los Ejemplos contra los ratones del modelo de la diabetes/obesidad, puede llevarse a cabo mediante el siguiente procedimiento.
Cuando los ratones C57BU6J (CLEA Japan Inc.), se alimentaron con una dieta con alto contenido de grasa (D-12492, Research Diets Inc.), durante un periodo de 2 semanas a 8 meses, se inducen la hipergiucemia, hiperinsulinemia, tolerancia anormal a la glucosa y obesidad. A los ratones del modelo de la diabetes/obesidad se le administró el inhibidor de 1 i HSD1 (0.1-100 mg por 1 kg de peso corporal, solvente: solución de metilcelulosa #400 al 0.5% (Nacalai Tesque Ltd.)), una o dos veces por día vía tubo oral. en las semanas 1 a 8 después de la administración, la sangre venosa del ratón objeto se recolectó, y se midieron las concentraciones de glucosa e insulina contenidas en el suero o plasma. Cuando la prueba de tolerancia a la glucosa oral se llevó a cabo, se administró una solución de glucosa al 20-30% en una cantidad de 10 mi por 1 kg de peso corporal a los ratones, que habían ayunado durante 18 horas o más, a continuación se extrajo la sangre de la vena de la cola serialmente durante un periodo de 15 minutos a 3 horas después de la administración. Del cambio dependiente del tiempo en la glucosa y la insulina contenidas en la sangre, se calculó el área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo (AUC). Como un grupo de control, se llevaron a cabo los mismos procedimientos en un grupo al cual se le administró una solución que contiene únicamente metilcelulosa, en lugar de metilcelulosa que contiene el inhibidor de 1 ipHSD1 mencionado anteriormente. Al confirmar que el nivel de glucosa en sangre, el nivel de insulina y el valor del AUC en el grupo tratado con el compuesto de prueba son menores de manera estadísticamente significativa que aquéllos del grupo de control, el compuesto de prueba puede evaluarse para mostrar actividad para mejorar la diabetes y actividad para mejorar la resistencia a la insulina.
Además, al medir el peso corporal de los ratones durante la prueba, se confirmó que el grupo tratado con el compuesto es menor de manera estadísticamente significativa que el grupo de control, entonces, el compuesto de prueba puede evaluarse para tener actividad antiobesidad.
Además, se medió el peso de las grasas viscerales, es decir, grasa mesentérica, grasa alrededor del epidídimo, grasa retroperitoneal de los ratones de prueba después de la administración. Al confirmar que el peso de cada grasa en el grupo tratado con el compuesto de prueba es menor de manera estadísticamente significativa que aquél del grupo de control, el compuesto de prueba puede evaluarse como que tiene una actividad inhibidora de acumulación de la grasa visceral o una actividad para reducir la grasa visceral.
Experimento 4: Prueba de nado forzado en ratas En la prueba de nado forzado utilizando ratas SD:Crl macho (peso corporal: 180-300 g, Charles River Laboratories Japan Inc.), se observó un estado de impotencia en el comportamiento de escape del nado en el segundo ensayo después del primer ensayo (entrenamiento), estado el cual se parece a un estado de depresión. A continuación, cuando el compuesto de la presente invención se administró a los ratones una o varias veces antes del segundo ensayo, se midió el tiempo de escape (tiempo de nado) durante el segundo ensayo, mediante lo cual se evaluó el efecto antidepresión (depresión, depresión maniaca).
Experimento 5: Actividad que mejora la función cognoscitiva en la prueba de reconocimiento de objetos de ratones En la nueva prueba de reconocimiento de objetos utilizando ratones Slc:dd Y (13-15 g, machos, Japn SLC Inc.), se observó una disminución de la memoria contra un objeto familiar, dependiente del intervalo de tiempo entre el primer ensayo (entrenamiento) y el segundo ensayo (prueba). Cuando el segundo ensayo se llevó a cabo 24 horas más tarde, se observó un olvido notable.
El compuesto de la presente invención obtenido en el Ejemplo 38, se administró oralmente y de manera repetida a los ratones durante 4 días, y a continuación, se hizo el primer ensayo en los ratones, y la capacidad de retención de la memoria de los ratones en el segundo ensayo se evaluó después de 24 horas del primer ensayo. Como resultado, el compuesto a una dosis de 10 mg/kg, mostró una actividad de mejora de la función cognoscitiva significativa (valor DI: 0.177), en comparación con los ratones del grupo del solvente (valor DI: 0.097). *valor DI = (tiempos de búsqueda nuevos - tiempos de búsqueda familiares)/(tiempos de búsqueda nuevos + tiempos de búsqueda familiares) Los compuestos de la presente invención tienen buenas propiedades fisiológicas como un medicamento. Las propiedades fisiológicas incluyen, por ejemplo, estabilidad metabólica y la estabilidad metabólica puede medirse, por ejemplo, mediante el método descrito en el Experimento 6 u otros métodos bien conocidos.
Experimento 6: Prueba de la estabilidad metabólica Una solución 100 µ? de un compuesto de prueba en DMSO (10 µ?_), se mezcló con acetonitrilo (90 pl_). La mezcla se diluyó además diez veces con acetonitrilo. A la solución así obtenida (5 µ?_), se le agregó una solución del cofactor (250 µ?_, una solución preparada de NADPH (220 mg) y amortiguador de fosfato 25 mM (pH 7.4, 40.5 ml_)) (referida como "dilución intermedia").
Los 2 pozos de la "muestra reactiva" se prepararon agitando la dilución intermedia (50 pL) y la solución del microsoma (50 µ?_) y a continuación incubando la mezcla con agitación a 37°C durante 30 minutos. Los 2 pozos de la "muestra no reactiva" se prepararon incubando la dilución intermedia (50 pL) sin agregar la solución del microsoma (preparada de amortiguador de fosfato 25 mM (pH 7.4, 50 mL), microsoma hepático (0.5 mL, humano o de rata, aproximadamente 20 mg de proteína/ml, fabricado por Xenotech Inc.), de una manera similar a la anterior).
Después de que se terminó la incubación, se agregó metanol (400 pL), a cada pozo de la "muestra reactiva" y la "muestra no reactiva". A los pozos de la "muestra no reactiva" después de la adición del metanol, se agregó la solución de microsoma (50 pL), y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 15 minutos o más.
Cada pozo se sometió a desproteinación, y se dejó reposar a 4°C durante una hora. A continuación, el sobrenadante centrifugado se analizó mediante LC-MS/MS (HPLC fabricado por Agilent Technology, Inc., y API3000 fabricado por MDS Sciex Inc.). Se midió un total de 4 pozos de los 2 pozos de la "muestra reactiva y 2 pozos de la "muestra no reactiva", y se calculó el promedio aritmético de cada área del pico del cromatograma. La depuración del compuesto (mlJminuto/mg de proteína) se calculó mediante la siguiente ecuación: -Ln (promedio aritmético de una "muestra reactiva" ÷ promedio aritmético de una "muestra no reactiva")/30/0.1.
Aplicabilidad industrial El compuesto de la presente invención es útil como un inhibidor de la 11pHSD1.

Claims (39)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (1 ): en donde A es un grupo de la siguiente fórmula (A-1) (A-1) R1a y R1b son los mismos o diferentes, y cada uno, de manera independiente alquilo de Cv6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno; m y n son cada uno, de manera independiente un entero de 0 a 5; X1 es hidroxilo o aminocarbonilo; Z1 es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2- o -N(R3)-; R2 es ciano, alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente, cicloalquilo de C3.7 sustituido opcionalmente, arilo de C6-10 sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-16 sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alquilo de C1-6 heterociclico sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, heteroaril-alquilo de C-i-6 mono o policiclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente o amino cíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente; con la condición de que si R2 es ciano y amino cíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, entonces Z1 es un enlace sencillo; R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente, cicloalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente, arilo de C6-io sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-ie sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alquilo de Ci-6 heterocíclico sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, o heteroaril-alquilo de mono o policiclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m y n son 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. - El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque X1 es hidroxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. - El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque X1 es aminocarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque Z tiene la siguiente configuración en la fórmula (1): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque Z1 tiene la siguiente configuración en la fórmula (1 ): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.~ El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque Z1 es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -SO2-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Z es un enlace sencillo, o un átomo de oxígeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Z es un enlace sencillo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Z1 es un átomo de oxigeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque . R2 es alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, cicloalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente, arilo de C-6-10 sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-16 sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alquilo de C-i-6 heterocíclico sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente o heteroaril-alquilo de d.6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R2 es arilo de C6-io sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-16 sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente o heteroaril-alquilo de Ci-6 mono o policiclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque el grupo sustituyente en el arilo de ?ß-?? sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, aralquilo de C7- 6 sustituido opcionalmente, y heteroaril-alquilo de C -6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente en R2, se selecciona del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) hidroxi, (4) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (c) carboxi, (d) alcoxicarbonilo de Ci_4, (e) aralquiloxicarbonilo de C7.i6, (f) mono o dialquilaminocarbonilo de C1-6, (g) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros o (h) cicloalquilo de C3_6), (5) alquilsulfonilo de C- , (6) cicloalquilo de C3-6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (7) cicloalcoxi de C3-6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (8) mono o dialquilamino de Ci-6, (9) mono o dialquilcarbonilamino de C -6, (10) mono o dialquilsulfonilamino de C1-6, (1 1) alquilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (c) carboxi, (d) alcoxicarbonilo de Ci-4, (e) aralquiloxicarbonilo de C -16, (0 mono o dialquilaminocarbonilo de C-i-6, (g) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o (h) cicloalquilo de C3.6), (12) alquilcarbonilo de Ci-6, (13) carboxi, (14) alcoxicarbonilo de C-i-4, (15) aminocarbonilo y (16) alquiltio de C-|.6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el grupo sustituyente en el arilo de ?e-?? sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, aralquilo de C7.16 sustituido opcionalmente y heteroaril-alquilo de mono o policiclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente en R2 se selecciona del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) hidroxi, (4) alcoxi de C-u (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (c) carboxi, (d) alcoxicarbonilo de C- , O (e) cicloalquilo de C3-6), (5) alquilsulfonilo de CH l (6) cicloalquilo de C3-6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (7) cicloalcoxi de C3-6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (8) mono o dialquilamino de d-6, (9) mono o dialquilcarbonilamino de 0-?_6, (10) mono o dialquilsulfonilamino de Ci-6, (1 1) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (c) carboxi, (d) alcoxicarbonilo de C1- , o (e) cicloalquilo de C3-6), (12) alquilcarbonilo de Ci-6, (13) carboxi, (14) alcoxicarbonilo de Ci-4, (15) aminocarbonilo, y (16) alquiltio de Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el grupo sustituyente en el arilo de C6-io sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-i6 sustituido opcionalmente, y heteroaril-alquilo de Ci^ mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente en R2 son los mismos o diferentes 1 a 5 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (1 ) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C-u (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) cicloalquilo de C3-6, o (c) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno)), (4) alquilsulfonilo de C -4, (5) cicloalquilo de C3-6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 2 átomos de halógeno), (6) mono o dialquilcarbonilamino de Ci-6) (7) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, o (b) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno)), (8) carboxi, (9) alcoxicarbonilo de Ci-4, (10) aminocarbonilo, y (1 1) alquiltio de C -6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el grupo sustituyehte en el arilo de C6-io sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, aralquilo de C7- 6 sustituido opcionalmente, y heteroaril-alquilo de Ci_6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente en R2 se selecciona del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C -4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C-(en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), (4) cicloalquilo de C3-6, (5) alquilo de C -4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), y (6) alquilcarbonilo de C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el grupo sustituyente en el arilo de C6-io sustituido opcionalmente, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, aralquilo de C7-16 sustituido opcionalmente, y heteroaril-alquilo de Ci_6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente en R2 se selecciona del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alquilo de C- (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, o (b) alcoxi de Ci. 4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno)), y (4) alcoxi de C1-4 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) cicloalquilo de C3-6, o (c) alcoxi de Ci^), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R2 es arilo de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) hidroxi, (4) alcoxi de C -4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C1-4, (c) carboxi, (d) alcoxicarbonilo de C^, o (e) cicloalquilo de C3-6), (5) alquilsulfonilo de C1-4, (6) cicloalquilo de C3-6, (7) cicloalcoxi de C3-6l (8) mono o dialquilamino de Ci-6, (9) mono o dialquilcarbonilamino de C-i-e, (10) mono o dialquilsulfonilamino de C-i-6, (1 1) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C1.4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (c) carboxilo, (d) alcoxicarbonilo de C- , O (e) cicloalquilo de C3-6), (12) alquilcarbonilo de d-6, (13) carboxi, (14) alcoxicarbonilo de C-M, y (15) aminocarbonilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R2 es arilo de C6--io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con el/los grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), (4) cicloalquilo de C3-6, (5) alquilo de C - (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi Ci_4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), y (6) alquilcarbonilo de C1-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R2 es arilo de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con el/los grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C1-4 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6) , y (4) alquilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de d-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3_6)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R2 es aralquilo de C7- 6 (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, o (b) alcoxi de C1- ), (4) alquilsulfonilo de Ci-4, (5) alquilo de d-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, o (b) alcoxi de Ci-4), y (6) alquiltio de C -6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque R2 es aralquilo de C7-16 (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C-M (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (4) alquilsulfonilo de Ci-4, (5) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), y (6) alquiltio de Ci-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R2 es heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcóxi de C -4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), (4) cicloalquilo de C3-6, (5) cicloalquilalcoxi de C3-6, (6) alquilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C1-4, o (c) cicloalquilo de C3.6), y (7) alquilcarbonilo de Ci-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R2 es heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos ¡guales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) ciano, (3) alcoxi de C-u (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), o (c) cicloalquilo de C3-6), y (4) alquilo de Ci_4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) 1 a 3 átomos de halógeno, (b) alcoxi de C-u, o (c) cicloalquilo de C3-6)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R2 es (1) alquilo de C -6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (a) ariloxi de C6-10 (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, alquilo de d-4, o alcoxi de C1-4), (b) ariltio de ?ß-?? (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, o alquilo de Ci-4), (c) arilsulfonilo de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, alquilo de Ci-4, o alcoxi de Ci-4), (d) cicloalquilo de C3-6, (e) alcoxi de C1-4, o (f) aralquiloxi de C7--| ), (2) cicloalquilo de C3-7, (3) arilo de C6-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) hidroxi, (d) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), carboxi, alcoxicarbonilo de d. 4, o cicloalquilo de C3-6), (e) alquilsulfonilo de C1-4, (f) cicloalquilo de C3-6, (g) cicloalcoxi de C3-6, (h) mono o dialquilamino de d-6, (i) mono o dialquilcarbonilamino de Ci-6, 0) mono o dialquilsulfonilamino de C-i_6, (k) alquilo de C-u (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), carboxilo, alcoxicarbonilo de C1-4, o cicloalquilo de z-e), (I) alquilcarbonilo de C1-6, (m) carboxi, (n) alcoxicarbonilo de Ci-4, y (o) aminocarbonilo), (4) aralquilo de C7 6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos ¡guales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo de C3-6, o alcoxi de C1.4), (d) alquilsulfonilo de C- , (e) alquilo de (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C1-4), y (f) alquiltio de C-i-6), (5) heterociclo (en el cual el ciclo puede estar sustituido opcionalmente con arilo de C6-i0, o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros, y el arilo de C6-io y el heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci-4, o cicloalquilo de C3.6), (d) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C-i-4, o cicloalquilo de C3-6), (e) cicloalquilo de C3-6, (f) mono o dialquilamino de C -6, y (g) alquilcarbonilo de C1-6), (6) alquilo de C -6 heterocíclico, (7) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de C1-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de C- , O cicloalquilo de C3-6), (d) cicloalquilo de C3-6, (e) cicloalquilalcoxi de C3-6, (f) mono o dialquilamino de d-6, (g) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci_4, o cicloalquilo de C3-6), y (h) alquilcarbonilo de C1-6), (8) heteroaril-alquilo de Ci-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de C1-4, o alcoxi de Ci-4), o (9) amino cíclico de 5 a 7 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R2 es (1) alquilo de C1-6 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con ariloxi de C6-1o), (2) arilo de Ce-io (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de C -4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C1-4), (d) alquilsulfonilo de C1 -4, (e) mono o dialquilcarbonilamino de Ci_6, (f) alquilo de Ci-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C- (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno)), (g) alquilcarbonilo de C-i-4, (h) carboxi, (i) alcoxicarbonilo de d-4, y (j) aminocarbonilo), (3) aralquilo de C7-16 (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de C1 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), (d) alquilsulfonilo de C- , (e) alquilo de C1.4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno), y (f) alquiltio de C1-6), (4) heterociclo (en el cual el ciclo puede estar sustituido opcionalmente con arilo de ?e-??, o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros, y el arilo de C6-io y el heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, y (b) alquilo de C-M), (5) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de C1 -4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o cicloalquilo de C3- 6), (d) alquilo de C^ (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de Ci-4), (e) alquilcarbonilo de C1-4 > y (f) cicloalquilo de C3.6), o (6) heteroaril-alquilo de C1-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (a) alquilo de C- , o (b) alcoxi de C- ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R2 es (1) arilo de C6-10 (en el cual el arilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o cicloalquilo de C3-6), (d) alquilsulfonilo de C- , (e) mono o dialquilcarbonilamino de Ci-6, (f) alquilo de C- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno)), (g) alquilcarbonilo de C -4, (h) carboxi, (i) alcoxicarbonilo de Ci-4, y (j) aminocarbonilo), o (2) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el cual el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alcoxi de Ci-4 (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o cicloalquilo de C3-6), y (d) alquilo de Ci- (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de C -4)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R2 es heterociclo sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque R2 es heterociclo (en el cual el grupo puede estar sustituido opcionalmente con (1) arilo de C6.io, o (2) heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros, y el arilo de Ce-?? y el heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de: (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) alquilo de C1-4 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci-4, o cicloalquilo de C3-6), (d) alcoxi de (en el cual el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi de Ci-4, o cicloalquilo de C3-6), (e) cicloalquilo de C3-6, (f) mono o dialquilamino de Ci-6, y (g) alquilcarbonilo de Ci-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. - El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación 28 ó 29, caracterizado además porque el heterociclo en R2 es 4-piperidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado además porque la porción arilo del arilo de C6-io y el aralquilo de C7-i4 en R2 y la porción arilo del grupo sustituyeme ariloxi de C6-io del alquilo de Ci-6 en R2 son fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado además porque la porción heteroarilo del heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros y el heteroaril-alquilo de Ci_6 mono o policiclico de 5 a 12 miembros en R2, el grupo sustituyente heteroarilo del heterociclo en R2, y la porción heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxi del alquilo de en R2 son heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes grupos: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque la porción heteroarilo del heteroarilo mono o policiclico de 5 a 12 miembros y el heteroaril-alquilo de d-6 mono o policiclico de 5 a 12 miembros en R2, y la porción heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxi del alquilo de C -6 en R2 son heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes grupos: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque la porción heteroarilo del heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros y el heteroaril-alquilo de C-i-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros en R2, y la porción heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxi del alquilo de C-i^en R2 son heteroarilo de la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, caracterizado además porque R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, cicloalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, aralquilo de C7--i4 sustituido opcionalmente o heteroaril-alquilo de Ci-6 mono o policíclico de 5 a 12 miembros sustituido opcionalmente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque R3 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo de Ci-6 (en el cual el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (a) ariloxi de C6-io, (b) heterociclo saturado, o (c) cicloalquilo de C3-6), (3) cicloalquilo de C3-7, (4) heterociclo saturado, (5) aralquilo de C7-16, o (6) heteroaril-alquilo de Ci_6 monocíclico de 5 a 6 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. - Un medicamento, que comprende como el ingrediente activo el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
38.- Un agente terapéutico útil en el tratamiento de la diabetes del tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hiperglucemia, resistencia a la insulina, anormalidad del metabolismo de los lípidos, hipertensión, arteriesclerosis, angioestenosis, obesidad, síndrome de Cushing, síndrome subclínico de Cushing, glaucoma, osteoporosis, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, trastorno cognoscitivo, demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad o depresión maniaca, que comprende como el ingrediente activo el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
39 - El uso del compuesto que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la diabetes del tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hiperglucemia, resistencia a la insulina, anormalidad del metabolismo de los lípidos, hipertensión, arteriosclerosis, angioestenosis, obesidad, síndrome de Cushing, síndrome subclínico de Cushing, glaucoma, osteoporosis, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, trastorno cognoscitivo, demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad o depresión maniaca.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8895552B2 (en) 2010-09-03 2014-11-25 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cyclic amide derivative
JP6045573B2 (ja) * 2011-06-10 2016-12-14 エスケー バイオファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド ５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体、その薬学的に許容可能な塩およびその製造方法
US10118927B2 (en) 2012-12-27 2018-11-06 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidin-4-amino-type compounds and uses thereof
CN104402883B (zh) * 2014-10-24 2016-04-27 艾琪康医药科技（上海）有限公司 4，4-二氟金刚烷甲酰胺衍生物、药物组合物及其制备方法和用途
WO2016109795A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated funapide and difluorofunapide
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
MX385960B (es) 2015-01-22 2025-03-18 Myokardia Inc Compuestos de piperidina urea 4-metilsulfonil-sustituidos para el tratamiento de miocardiopatia dilatada (mcd).
AR116635A1 (es) * 2018-10-15 2021-05-26 Servier Lab Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen
MX2022000606A (es) 2019-07-16 2022-03-11 Myokardia Inc Formas polimorficas de (r)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1h-pir azol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-n-(isoxazol-3-il)piperidin-1-ca rboxamida.
CN111423396B (zh) * 2020-04-30 2023-01-06 沈阳药科大学 一种sEH抑制剂及其制备方法和应用
WO2022046631A1 (en) 2020-08-24 2022-03-03 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and uses thereof
CN113200976B (zh) * 2021-05-17 2023-03-07 华东理工大学 3-芳基氮杂双环衍生物及其制备和杀线虫应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9623944D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
EP1812407A2 (en) 2004-11-02 2007-08-01 Pfizer, Inc. Novel compounds of substituted and unsubstituted adamantyl amides
EP1801098A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
US20080009904A1 (en) 2006-03-17 2008-01-10 Bourque Barnard J Soft Tissue Fixation
WO2007130898A1 (en) 2006-05-01 2007-11-15 Incyte Corporation TETRASUBSTITUTED UREAS AS MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
FR2902791B1 (fr) * 2006-06-27 2008-08-22 Sanofi Aventis Sa Derives d'urees de tropane,leur preparation et leur application en therapeutique
CA2661503A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11.beta. -hydroxysteroid dehydrogenase type 1
EA016951B1 (ru) * 2007-02-23 2012-08-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи N-АДАМАНТИЛБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ
ES2393230T3 (es) * 2007-04-24 2012-12-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmacéutico de amidas sustituidas
EP2172453A4 (en) * 2007-06-27 2010-12-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd CONNECTION WITH 11-β-HSD1 INHIBITING ACTIVITY
WO2009020140A1 (ja) * 2007-08-06 2009-02-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アダマンチルウレア誘導体
JP2009040693A (ja) * 2007-08-06 2009-02-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd アダマンチルウレア誘導体
TW200936136A (en) * 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
US20110003849A1 (en) 2008-03-04 2011-01-06 Hong Shen Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP5509104B2 (ja) 2008-03-14 2014-06-04 エグゼリクシス， インコーポレイテッド １１β−ＨＳＤ１モジュレータとしてのアザビシクロ［３．２．１］オクチル誘導体
AR073920A1 (es) 2008-10-23 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Int Derivados urea de nortropanos sustituidos, medicamentos que contienen dichos compuestos , su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y proceso para su preparacion.
FR2937641A1 (fr) * 2008-10-28 2010-04-30 Sanofi Aventis Derives d'urees de tropane, leur preparation et leur application en therapeutique

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