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TWI466877B - 雙環式化合物及其醫藥用途 - Google Patents

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TWI466877B
TWI466877B TW99124651A TW99124651A TWI466877B TW I466877 B TWI466877 B TW I466877B TW 99124651 A TW99124651 A TW 99124651A TW 99124651 A TW99124651 A TW 99124651A TW I466877 B TWI466877 B TW I466877B
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hydroxy
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cyclopenta
ethyl acetate
tlc
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Tohru Kambe
Toru Maruyama
Shinsaku Yamane
Satoshi Nakayama
Kousuke Tani
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Ono Pharmaceutical Co
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Description

雙環式化合物及其醫藥用途
本發明係有關通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑化物或其等之前藥(以下，亦簡稱為本發明化合物)
(式中，所有符號表示與後述者同意義)。
青光眼為以暫時性或永久性的視野缺損、引起視力降低之視機能障礙為特徵的眼疾病。由於眼房水的循環障礙導至眼房水蓄積，持續性的眼壓上昇，因而壓迫視神經為起因。青光眼的治療為將眼壓下降即有效，為了使眼壓下降，實施例如藥物治療(點眼藥、內服藥、點滴治療)、雷射治療、手術治療。
至今，作為生理活性物質之前列腺素(PG)類中，降低眼壓者已知有PGF類或PGI類。已進行開發使用該等之衍生物作為青光眼或高眼壓症的治療藥，實際上亦有市售的藥物(例如拉坦前列腺素(latanoprost)等)。惟，既存的青光眼治療藥單獨的眼壓下降作用或藥效持續性不充分，在青光眼治療現場，尋求更強的眼壓下降作用，由於頻繁或高濃度投予或進行作用機轉不同之藥物的併用療法，因而擔心副作用的表現。因此，尋求具有更強力、持續眼壓下降作用且安全性高的藥物。
本發明化合物之先前技術可列舉以下之PG衍生物。
具有雙環式主要骨架之PG衍生物已知有例如通式(a)之化合物(參照專利文獻1)
(式中，
為
等，La 為-(CH2 )da -C(R2a )2 -(此處，da為0至5，R2a 為氫原子、甲基或氟原子，且可相同或不同)等，Qa 為氧原子等，R1a 為COOR3a (此處，R3a 為氫原子、1至12個碳原子之烷基等)等，R4a 為
(此處，R5a 及R6a 為氫原子、1至4個碳原子之烷基或氟原子，且可相同或不同，Za 為氧原子等，Ta 為1至4個碳原子之烷基、氟原子、氯原子等，sa為0至3)等，Va 為原子價鍵或-CH2 -、Wa 為-(CH2 )h ，h為1或2，Xa 為反式-CH=CH-等(基的定義係摘錄一部分)。)。
又，已知通式(b)表示之化合物(參照專利文獻2)
(式中，Lb 為-(CH2 )db -(式中，db表示1至5)等，Q2b 為氧原子等，R1b 為-COOR19b (式中，R19b 表示C1至12烷基或氫原子等)等，環R22b 為
(式中，R4b 表示氫原子等)等，R25b 為
(式中，R5b 及R6b 為氫原子等，Zb 為-O-等，Tb 為C1至4烷基、氟原子、氯原子、三氟甲基或-OR7b -(式中，R7b 表示C1至4烷基)，sb為0、1、2或3，Xb 表示順式或反式或(基的定義係摘錄一部分)。)。
另，已知通式(c)表示之化合物的製造方法(參照專利文獻3)
(式中，Ac 表示C1至2伸烷基，Bc 表示C2至6伸烷基，Xc 表示C(O)等，Zc 表示C1至4伸烷基等(基的定義係摘錄一部分)。)。
PG受體中對IP受體之促效活性有引起充血或房水蛋白質上昇的報告，擔心有誘發對於眼的刺激之慮(參照非專利文獻1及2)。因此，專利文獻2記載的PGI2衍生物之化合物由於具有IP受體促效活性，有誘發眼的刺激性等之慮。
另，已知PGE亞型受體中，EP1受體的促效活性會引起眼睛發癢(參照非專利文獻3)。
本發明化合物為對於IP受體及EP1受體的促效活性低且對於FP受體具有選擇性促效活性的化合物，惟，在任何以往技術關於該等特徵(選擇性)均未記載或暗示。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開昭52-95644號公報
[專利文獻2]美國專利第4,490,548號
[專利文獻3]日本特開昭50-37780號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]眼科研究及視覺科學(Investigative Ophthalmology&Visual Scinece)，第28卷，第470至476頁，1987年
[非專利文獻2]眼科研究及視覺科學(Investigative Ophthalmology&Visual Scinece)，第23卷，第383至392頁，1982年
[非專利文獻3]藥理學及實驗治療學期刊(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)，第279卷，第1號，第137至142頁，1996年
期待具有強力且持續性眼壓下降作用，不必擔心對於眼睛的副作用的化合物。
本發明人等為了解決上述課題，進行深入研究結果發現提昇PG受體亞型的選擇性之化合物，亦即，對於IP受體及EP1受體的促效活性低且對於FP受體具有選擇性促效活性的化合物，因而完成本發明。
亦即，本發明係有關
1.通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑化物或該等之前藥
(式中，R1 表示(1)COOH、(2)COOR2 、(3)CH2 OH或(4)CONR3 R4 ，R2 表示羥基、ONO2 或可經C1至4烷氧基取代之C1至6烷基，R3 及R4 各自獨立，表示氫原子或可經ONO2 取代之C1至4烷基，R5 表示鹵原子、羥基或C1至4烷氧基，Z表示(1)-(CH2 )m -、(2)-(CH2 )n -CH=CH-、(3)-(CH2 )p -A-CH2 -或(4)環1，A表示氧原子或硫原子，W表示可經1至5個選自由(1)羥基、(2)酮基、(3)鹵原子、(4)C1至4烷基、(5)C1至4烷氧基、(6)環2、(7)-O-環2及(8)-S-環2所成組群之取代基取代之C1至6烷基，環1及環2各自獨立，表示可經1至5個選自由(1)鹵原子、(2)CF3 、(3)OCF3 、(4)C1至4烷氧基、(5)C1至4烷基、(6)羥基及(7)硝基所成組群之取代基取代之C3至10碳環或3至10員雜環，m表示1至6之整數，n表示1至4之整數，p表示1至4之整數，
表示單鍵或雙鍵、
表示α組態、
表示β組態、
表示α組態、β組態或該等之任意混合物)
2.通式(I-1)表示之上述1記載的化合物、其鹽、其溶劑化物或該等之前藥
(式中，所有符號表示與上述1記載者同意義)、
3.通式(I-2)表示之上述2記載的化合物、其鹽、其溶劑化物或該等之前藥
(式中，R6 及R7 各自獨立，表示氫原子、羥基、鹵原子、C1至4烷基或C1至4烷氧基，R6 及R7 亦可一同形成酮基，Y表示-CH2 -、-O-或-S-，其他符號表示與上述1記載者同意義)、
4.環2為C3至7碳環之上述3記載的化合物、其鹽、其溶劑化物或該等之前藥、
5.Z為(1)-(CH2 )m -或(2)-(CH2 )p -A-CH2 -(所有符號表示與上述1記載者同意義)之上述3記載的化合物、其鹽、其溶劑化物或該等之前藥、
6.通式(I-2)表示之化合物為選自
(1)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因(oxepine)-3-基}丁酸、
(2)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸乙酯、
(3)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯、
(4)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸、
(5)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯、
(6)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸及
(7)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯之化合物之上述3記載的化合物、其鹽、其溶劑化物或該等之前藥、
7.含有上述1記載的通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑化物或該等之前藥而成的醫藥組成物、
8.為FP促效劑之上述7記載的醫藥組成物、
9.為眼疾病之預防及/或治療劑之上述7記載的醫藥組成物、
10.眼疾病為青光眼、高眼壓症、黃斑浮腫、黃斑病變、視網膜及視神經張力上昇、近視、遠視、亂視、乾眼症、視網膜剝離、白內障、外傷或炎症引起之眼壓上昇、藥劑引起之眼壓上昇或術後眼壓上昇之上述9記載的醫藥組成物、
11.以對哺乳動物投予有效量之上述1記載的通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑化物或該等之前藥為特徵之眼疾病的預防及治療方法、
12.用於預防及/或治療眼疾病之上述1記載的通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑化物或該等之前藥；及
13.用於製造眼疾病之預防及/或治療劑之上述1記載的通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑化物或該等之前藥等。
本發明化合物具有強力且持續的眼壓下降作用，對於眼睛無激性(充血、角膜混濁等)、房水蛋白質上昇等副作用，作為青光眼治療劑有用。
[實施發明之形態]
以下，將本發明加以詳細說明。
於本發明，C1至6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、己基等直鏈狀或支鏈狀C1至6烷基。
於本發明，C1至4烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基等直鏈狀或支鏈狀C1至4烷基。
於本發明，C1至4烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等直鏈狀或支鏈狀C1至4烷氧基。
於本發明，鹵原子為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
於本發明，C3至10碳環為C3至10單環或雙環式碳環，其一部分或全部可為飽和之碳環，可列舉例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、環辛二烯、苯、并環戊二烯(pentalene)、全氫并環戊二烯、薁、全氫薁、茚、全氫茚、茚滿、全氫茚滿、萘、二氫萘、四氫萘、全氫萘等。
於本發明，C3至7碳環為C3至7單環式碳環，其一部分或全部可為飽和之碳環，列舉例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環戊烯、環己烯、環庚烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、苯等。
於本發明，3至10員雜環為含有1至5個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子，且可為一部分或全部經飽和之3至10員單環或雙環式雜環，可列舉例如吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、吖庚因(azepine)、二吖庚因、呋喃、吡喃、噁庚因、噻吩、噻喃、噻庚因(thiepine)、唑、異唑、噻唑、異噻唑、呋咱、二唑、、二、吖庚因、二吖庚因、噻二唑、噻、噻二、噻吖庚因、噻二吖庚因、氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、三唑啉、三唑啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡、四氫吡、六氫吡、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒、四氫嗒、全氫嗒、二氫吖庚因、四氫吖庚因、全氫吖庚因、二氫二吖庚因、四氫二吖庚因、全氫二吖庚因、環氧乙烷、氧雜環丁烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噁庚因、四氫噁庚因、全氫噁庚因、噻喃(thiirane)、硫雜環丁烷(thietane)、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻喃、四氫噻喃、二氫噻庚因、四氫噻庚因、全氫噻庚因、二氫唑、四氫唑(唑啶)、二氫異唑、四氫異唑(異唑啶)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑啶)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑啶)、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫二唑、四氫二唑(二唑啶)、二氫、四氫、二氫二、四氫二、二氫吖庚因、四氫吖庚因、全氫吖庚因、二氫二吖庚因、四氫二吖庚因、全氫二吖庚因、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、二氫噻、四氫噻、二氫噻二、四氫噻二、二氫噻吖庚因、四氫噻吖庚因、全氫噻吖庚因、二氫噻二吖庚因、四氫噻二吖庚因、全氫噻二吖庚因、嗎啉、硫代嗎啉、噻烷(oxathiane)、二氧雜環戊烷、二烷、二噻喃、二噻烷(dithiane)、吲哚、異吲哚、吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、二噻萘、吲唑、喹啉、異喹啉、喹、嘌呤、酞、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、吡咯井吡啶、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫酞、四氫酞、全氫酞、二氫萘啶、四氫萘啶、全氫萘啶、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、四氫吡咯并吡啶、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、苯并噻烷、二氫苯并、二氫苯并噻、吡并嗎啉、二氫苯并唑、全氫苯并唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑。
於本發明，A中之硫原子除了-S-之外亦包含經氧化之硫原子，亦即包含-SO-或-SO2 -。
於本發明，R2 較佳為甲基、乙基、丙基或異丙基。
於本發明，R5 較佳為羥基、鹵原子。
於本發明，Z較佳為-(CH2 )m -、-(CH2 )n -CH=CH-、-(CH2 )p -A-CH2 -或環1，更佳為-(CH2 )m -或-(CH2 )p -A-CH2 -。此處，A較佳為氧原子。
於本發明，W表示之「C1至6烷基」較佳為乙基或丙基。此處，該「C1至6烷基」之取代基較佳為羥基、酮基、鹵原子、C1至4烷基、C1至4烷氧基、-O-環2或環2。
於本發明，環1較佳為苯環或噻唑環。
於本發明，環2較佳為C3至7員之碳環，更佳為苯環或環己烷環。此處，環2之取代基較佳為C1至4烷基、C1至4烷氧基、CF3 、OCF3 或鹵原子，更佳為C1至4烷基、CF3 、OCF3 或鹵原子。
於本發明，m較佳為2至4之整數。
於本發明，n較佳為1。
於本發明，α鏈係指各通式中結合於7員環之側鏈，ω鏈係指結合於5員環之側鏈。
於本發明，通式(I)表示之化合物中較佳為通式(I-1)表示之化合物
(式中，所有符號表示與上述者同意義)或通式(I-1-1)表示之化合物
(式中，所有符號表示與上述者同意義)，更佳為通式(I-2)表示之化合物
(式中，所有符號表示與上述者同意義)或通式(I-2-1)表示之化合物
(式中，所有符號表示與上述者同意義)。此處，R6 及R7 較佳為氫原子、鹵原子或羥基，Y較佳為-O-。
[異構體]
於本發明中若無特別指示，係包含所有的異構體。例如烷基包含直鏈者及支鏈者。另，雙鍵、環、稠環的異構體(E體、Z體、順式體、反式體)、因不對稱碳存在的異構體(R、S體，α、β組態、對映異構體、非對映異構體)、具有旋光性的光學活性體(D、L、d、l體)、經由層析而分離的極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物、旋轉異構體、該等之任意比例的混合物及消旋混合物均包含於本發明中。本發明中亦包含因互變異構體而產生之異構體。
於本發明中之光學活性化合物不僅是100%純粹之化合物，亦包含未滿50%之其他光學異構體或非對映異構體。
於本發明中若無特別說明，均為業者明瞭的符號
表示鍵結於紙面之對面側(亦即α組態)
表示鍵結於紙面前側(亦即β組態)
表示α組態、β組態或該等之混合物，
/
表示α組態與β組態之混合物。
通式(I)表示之化合物可以公知之方法轉換為適當之鹽。鹽較佳為水溶性者。適當之鹽可列舉鹼金屬(鉀、鈉等)之鹽、鹼土金屬(鈣、鎂等)之鹽、銨鹽、藥學上容許的有機胺(四甲基銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環戊胺、苯甲胺、苯乙胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、三(羥基甲基)胺基甲烷、離胺酸、精胺酸、N-甲基-D-還原葡糖胺等)之鹽等。
通式(I)表示之化合物及其鹽可轉換為溶劑化物。溶劑化物較佳為低毒性且為水溶性者。適當之溶劑化物可列舉例如與水、醇系溶劑(例如乙醇等)之溶劑化物。
通式(I)表示之化合物的前藥為在生體內經由與酵素或胃酸等反應，可轉換為通式(I)表示之化合物之化合物。通式(I)表示之化合物的前藥可列舉如：通式(I)表示之化合物具有羥基時，該羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如本發明化合物之羥基經乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、富馬醯化、丙胺醯化、二甲胺基甲基羰基化之化合物等)；通式(I)表示之化合物之羧基經酯化、醯胺化之化合物(例如通式(I)表示之化合物之羧基經乙酯化、異丙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己基氧基羰基乙酯化、甲醯胺化之化合物等)等。該等化合物可經由公知之方法製造。又，通式(I)表示之化合物的前藥可為水合物及非水合物中之任何一種。通式(I)表示之化合物的前藥可為如廣川書局1990年刊「醫藥品的開發」第7卷「分子設計」第163至198頁記載的，以生理條件可轉換為通式(I)表示之化合物者。另，通式(I)表示之化合物亦可以同位元素(例如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、35 S、18 F、36 Cl、123 I、125 I等)等加以標識。
尤其在將通式(I)表示之化合物點眼投予時，通式(I)表示之化合物較佳之前藥，可列舉通式(I)表示之化合物所具有之羧基經甲酯化、乙酯化、丙酯化、異丙酯化、丁酯化、異丁酯化、第二丁酯化、第三丁酯化、戊酯化、異戊酯化、新戊酯化、環戊酯化、己酯化、環己酯化、三氟乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己基氧基羰基乙酯化、甲醯胺基化之化合物等。
[本發明化合物之製造方法]
本發明化合物可以公知之方法，例如將Comprehen sive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版)(Richard C. Larock、John Wiley ＆ Sons Inc.,1999)記載的方法或實施例所示之方法等適當加以改良、組合使用，即可製造。
通式(I)表示之化合物中，通式(I-2)表示之化合物中
分別如下述：α鏈表示β組態，R1 表示COOR2 、R5 表示羥基且R6 及R7 中之一方為氫，另一方為羧基之化合物，亦即，通式(I-2-a)表示之化合物
(式中，所有符號表示與上述者同意義)，可將通式(II)表示之化合物作為起始物質
(式中，T1 表示羥基之保護基(例如2-四氫吡喃(THP)基、對-苯基苯醯基等)，其他符號表示與上述者同意義)，根據下述之反應方程式1製造。
(式中，R101 表示C1至6烷基，其他符號表示與上述同意義)。
反應方程式1中反應1為公知，例如將通式(II)表示之化合物與通式(III)表示之化合物在有機溶劑(例如四氫呋喃(THP)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲氧基乙烷(DME)、二烷、乙腈、乙醇、二氯甲烷等)中或在水中或其混合液中，在鹼(例如氫化鈉、氫氧化鈉、氫化氧鉀、磷酸鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、三級胺+氯化鋰等)存在下，於-20至70℃之溫度反應而進行。
反應方程式1中反應2為公知，經由將反應1獲得之通式(Ⅳ)表示之化合物在有機溶劑(例如THF、DME、甲苯、二氯甲烷、二乙醚、二烷等)中，在氯化鈉存在或不存在下使用還原劑(例如硼氫化鈉、硼氫化鋅等)，於-20至50℃反應而進行。又，在選擇性製造只有一方之立體異構體時，使用不對稱還原劑(例如二異松蒎基硼烷(Chlorodiisopinocampheylborane)等)或將不對稱補助劑與還原劑組合((R)-2-甲基-CBS-唑硼烷(oxazaborolidine)與硼化氫‧四氫呋喃錯合物或硼烷二甲硫醚錯合物、(S)-(-)-聯萘酚與氫化鋁鋰等)使用，於-100至50℃之溫度進行。
反應方程式1中保護基之脫保護反應為公知，可依以下之方法進行。可列舉例如(1)經鹼水解之脫保護反應、(2)在酸性條件下之脫保護反應、(3)經加氫分解之脫保護反應、(4)矽烷基之脫保護反應、(5)使用金屬之脫保護反應、(6)使用金屬錯合物之脫保護反應等。
具體說明該等方法如下：
(1)經鹼水解之脫保護反應為例如在有機溶劑(例如甲醇、四氫呋喃、二烷等)中，使用鹼金屬的氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(例如氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)或其水溶液或該等之混合物，在0至40℃進行。
(2)在酸性條件下的脫保護反應為例如在有機溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、二烷、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、茴香醚等)中，在有機酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等)或無機酸(例如鹽酸、硫酸等)或該等的混合物(例如溴化氫/乙酸等)中，在2,2,2-三氟乙醇存在或不存在下，在0至100℃進行。
(3)經加氫分解之脫保護反應為例如在溶劑(例如醚系(四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙醚等)、醇系(例如甲醇、乙醇等)、苯系(例如苯、甲苯等)、酮系(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈系(例如乙腈等)、醯胺系(例如N,N-二甲基甲醯胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或該等2種以上之混合溶劑等)中，在觸媒(例如鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀-碳、氧化鉑、雷氏鎳等)存在下，在常壓或加壓下之氫氣大氣下或甲酸銨存在下，在0至200℃進行。
(4)矽烷基之脫保護反應為例如在可與水混合的有機溶劑(例如四氫呋喃、乙腈等)中，使用氟化四丁基銨，在0至40℃進行。又，例如在有機酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等)或無機酸(例如鹽酸、硫酸等)或該等之混合物(例如溴化氫/乙酸等)中，在-10至100進行。
(5)使用金屬之脫保護反應為例如在酸性溶劑(例如乙酸、pH4.2至7.2之緩衝液或該等溶液與四氫呋喃等有機溶劑的混合液)中，在鋅粉末存在下，必要時加上超音波，在0至40℃進行。
(6)使用金屬錯合物之脫保護反應為例如在有機溶劑(例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二烷、乙醇等)、水或該等的混合溶劑中，在捕捉試藥(trap reagent)(例如氫化三丁錫、三乙基矽烷、雙甲酮(dimedone)、嗎啉、二乙胺、吡咯啶等)、有機酸(例如乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)及/或有機酸鹽(例如2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等)存在下，在膦系試藥(例如三苯基膦等)存在或不存在下，用金屬錯合物(例如四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、乙酸鈀(II)、三(三苯基膦)氯化銠(I)等)，在0至40℃進行。
又，除了上述方法以外亦可根據例如T.W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999記載的方法進行脫保護反應。
羥基之保護基可列舉例如甲基、三苯甲基、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氫吡喃基(THP)、三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、第三丁基二甲基矽烷(TBDMS)基、第三丁基二苯基矽烷(TBDPS)基、乙醯基(Ac)、三甲基乙醯基、苯醯基、對-苯基苯醯基、苯甲基(Bn)、對-甲氧基苯甲基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。
胺基之保護基可列舉例如苯甲基氧基羰基、第三丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、三氟乙醯基、9-芴基甲氧基羰基、苯甲基(Bn)、對-甲氧基苯甲基、苯甲基氧基甲基(BOM)、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
羥基之保護基除了上述者以外，只要是容易且可選擇性脫離之基即可，並無特別限制。可使用例如T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999記載者。
通式(II)表示之化合物可經由以下之反應方程式2製造。
(式中，T2 表示羥基之保護基(例如第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)等)，X表示鹵原子或COOR2-1 ，R2-1 表示與R2 同意義，R2 與R2-1 可相同或不同，其他之符號表示與上述者同意義)。
反應方程式2中通式(VII)表示之化合物可由將通式(VI)表示之化合物付予保護反應而製造。例如在有機溶劑(例如DMF等)中，使用鹼(例如咪唑等)，並使用矽烷化合物(例如氯化三甲基矽烷(TMSCl)、氯化第三丁基二甲基矽烷(TBSCl)、氯化第三丁基二苯基矽烷(TBDPSCl)等)，在-100至50℃之溫度進行。
反應方程式2中通式(VIII)表示之化合物可將通式(VII)表示之化合物付予還原反應而製造。例如在有機溶劑(例如甲苯、乙醇、四氫呋喃、己烷等)中，使用還原劑(例如二異丁基氫化鋁(DIBAL)、氫化鋁鋰等)，在-78至80℃進行。
反應方程式2中反應3為公知，例如在有機溶劑(例如無水甲苯、二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)中，在鹼(例如六甲基二矽烷基胺基鋰(LHMDS)、二異丙基胺化鋰(LDA)、丁基鋰、第三丁醇鉀、氫化鈉等)存在下，使用維特(Witting)試藥(例如甲基三苯基溴化鏻等)，在-78至50℃之溫度進行。
反應方程式2中反應4為公知，例如在有機溶劑(例如四氫呋喃、DMF、DME、甲苯等)中，使用鹼(例如氫化鈉、第三丁醇鉀、丁基鋰、氫氧化鈉等)，並使用烷基鹵化物(例如2-(溴甲基)丙烯酸乙酯、2,3-二溴丙烯等)，在-50至120℃之溫度進行。
此處，通式(X)之化合物中，X表示COOR2-1 時，不經由下一反應5，直接將通式(X)之化合物付予反應6而製造。
反應方程式2中反應5為公知，例如在有機溶劑(例如甲苯、THF、DMF等)中，在鈀觸媒(例如雙(三-第三丁基膦)鈀(Pd(P(t-Bu)3 )2 )、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )、二氯雙(三苯基膦)鈀(PdCl2 (PPh3 )2 )等)存在下，使用有機鋅化合物(例如下述通式(X-1)表示之化合物等)
(式中，X1 表示鹵原子，其他符號表示與上述者同意義)，在室溫至120℃之溫度進行。
反應方程式2中反應6為公知，例如在有機溶劑(例如甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷等)中，使用複分解反應(metathesis)觸媒(例如2,6-二異丙基苯基亞胺基新亞苯基鉬(VI)2,6-diisopropylphenylimido-neophylidenemolybdenum(VI))雙(第三丁氧化物)、2,6-二異丙基苯基亞胺基新亞苯基鉬(VI)雙(六氟第三丁氧化物)等)，在20至80℃之溫度進行。
反應方程式2中通式(XIII)表示之化合物可由將通式(VII)表示之化合物付予水解反應而製造。例如在鹼金屬之氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)存在下，在含水溶劑(例如醇系溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等)與水之混合溶劑)中，在0至80℃進行。
反應方程式2中通式(XⅣ)表示之化合物可由將通式(XIII)表示之化合物付予酯化反應而製造。酯化反應可列舉例如
(1)使用烷基鹵化物之方法、
(2)使用酸鹵化物之方法、
(3)使用混合酸酐之方法、
(4)使用縮合劑之方法
等。
舉一例對使用烷基鹵化物的方法作具體的說明，例如將羧酸在有機溶劑(例如乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃等)中，在碳酸鹽(例如碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀等)、有機鹼(例如二甲基甲醯胺、三乙胺、二異丙基乙胺等)或鹼金屬之氫化物(氫化鈉等)存在下，與烷基鹵化物在0至150℃反應而進行。
反應方程式2中反應7為公知，(1)經由使用金屬觸媒(例如鈀碳、氧化鉑、銠-氧化鋁、雷氏鎳、威爾金森(Wilkinson’s)錯合物、釕觸媒、銥觸媒等)，在有機溶劑(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷等)中，使用例如氫氣氣體，在0℃至80℃，在大氣壓或高壓下進行反應或(2)使用還原劑(例如硼氫化鈉等)，在有機溶劑中(例如甲醇、乙醇等)，在作為添加劑之氯化鈰等存在或不存在下，在-40至80℃反應而進行。
反應7獲得之產物中可經由常法(例如使用光學分割管柱之方法)進行光學分割，製備期望之光學異構體後，必要時進行上述之保護反應，製造通式(XV)表示之化合物。
反應方程式2中通式(XVI)表示之化合物可經由將通式(XV)表示之化合物付予上述之脫保護反應而製造。
反應方程式2中通式(II)表示之化合物可經由將通式(XVI)表示之化合物付予氧化反應而製造。氧化反應可列舉例如
(1)使用DMSO氧化(例如斯黃氏氧化(Swern Oxidation))之方法、
(2)使用戴斯-馬丁試藥(Dess-Martin Reagent)之方法、
(3)使用TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(oxyl))試藥之方法等。
舉一例對於使用DMSO氧化之方法作具體之說明，例如在有機溶劑(例如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯等)中，在活化劑(例如草醯氯、乙酸酐、吡啶-三氧化硫錯合物等)及氧化劑(例如二甲亞碸等)存在下，與醇化合物進行反應，再與三級胺(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-乙基哌啶、二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯等)在-78至40℃反應而進行。
反應方程式2中，具有符號之化合物可使用預先依照常法(例如使用光學分割管柱之方法)進行光學分割，製備所期望之光學異構體之化合物。
於本說明書中之各反應，作為起始原料使用之化合物，通式(III)或通式(VI)表示之化合物為公知，或依照公知之方法可容易地製造。
於本說明書中之各反應，伴隨加熱之反應如業者所明瞭，可使用水浴、油浴、砂浴或微波進行。
本說明書中之各反應可適當使用擔載於高分子聚合物(例如聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯、聚乙二醇等)之固體擔載試藥。
本說明書中之各反應，反應生成物可經由通常之精製方法，例如在常壓下或減壓下之蒸餾、使用矽膠或矽酸鎂之高速液體層析法、薄層層析法、離子交換樹脂、清除樹脂或管柱層析法或洗淨、再結晶等方法精製。精製可在每個反應進行，亦可在完成數個反應後進行。
[毒性]
本發明化合物之毒性非常低，例如幾乎無眼刺激性(充血、眼角膜混濁等)、房水蛋白質上昇等，作為醫藥品可安全使用。
[醫藥品的使用]
本發明化合物由於具有選擇性FP促效活性，可作為以眼壓下降作用為基礎之眼疾病，例如青光眼(急性隅角閉鎖性青光眼、慢性隅角閉鎖性青光眼、續發性隅角閉鎖性青光眼、原發性隅角開放性青光眼、續發性隅角開放性青光眼、先天性青光眼、正常眼壓青光眼、房水產生過多之青光眼等)、高眼壓症、黃斑浮腫、黃斑病變、視網膜及視神經張力上昇、近視、遠視、亂視、乾眼症、視網膜剝離、白內障、外傷或炎症等引起之眼壓上昇、類固醇或荷爾蒙劑等之藥物引起之眼壓上昇或術後眼壓上昇等之預防及/或治療劑使用。
本發明化合物具有FP促效活性，亦可作為陣痛誘發劑、陣痛促進劑、分娩促進劑、月經困難症治療劑、骨質疏鬆症治療劑、曬黑誘發劑、白髮防止劑、發毛促進劑、睫毛伸長劑、梅尼艾氏症治療劑、內耳疾病治療劑等使用。
本發明化合物為了
1)補足及/或增強該化合物的預防及/或治療效果
2)改善該化合物的動態及吸收、減低投予量及/或
3)減輕該化合物的副作用，可與其他藥劑組合，作成併用劑投予。
本發明化合物與其他藥劑的併用劑可以在1個製劑中配合兩成分之配合劑形態投予，亦可作成個別藥劑而投予的形態。作成個別製劑投予時包含同時投予及時間差投予。時間差之投予可先投予本發明化合物，再投予其他藥劑，亦可先投予其他藥劑再投予本發明化合物。各個的投予方法可相同或不同。
經由上述併用劑而顯示預防及/或治療效果的疾病並無特別限制，只要是本發明化合物之預防及/或治療效果可補足及/或增強的疾病即可。
用於補足及/或增強本發明化合物對青光眼之預防及/或治療效果之其他藥物可列舉例如交感神經促效藥(α2 促效劑：例如鹽酸亞泊可尼丁(apraclonidine HCl)等、β2 促效劑：例如鹽酸地匹福林(dipivefrin HC)等)、副交感神經動作藥(例如鹽酸毛果鹼(pilocarpine HCl)、碳醯膽鹼(carbachol HCl)、癸二胺苯酯(demecarium)、依可碘酯(echothiophate)或溴地斯的明(distigmine Bromide)等)、交感神經抑制藥(α1 阻斷劑：例如鹽酸布那唑(bunazosine HCl)等、β-阻斷劑：例如縮蘋果酸第莫洛(timolol maleate)、鹽酸苯呋洛爾(befunolol HCl)、鹽酸卡替洛爾(carteolol HCl)或鹽酸貝他索洛爾(betaxolol HCl)等、α1 β阻斷劑：例如鹽酸左布諾洛爾(levomoprolol HCl)、尼普地洛(nipradilol)等)、前列腺素(prostaglandin)系藥物(例如烏諾前列酮異丙酯(isopropylunoprostone)、拉坦前列腺素(latanoprost)、比馬前列胺(bimatoprost)、曲伏前列素(travoprost)、塔伏前列素(tafluprost)、EP2促效劑、EP4促效劑或DP促效劑等)、碳酸脫水酵素阻礙藥(例如乙醯唑磺磺胺(acetazolamide)、待克菲那胺(diclofenamide)、甲醋唑胺(methazolamide)、鹽酸杜塞胺(dorzolamide)或布林佐胺(brinzolamide)等)、高張滲透壓藥(例如甘油、甘油及果糖之配合製劑、異山梨醇(isosorbide)或D-甘露糖醇等)、ROCK(Rho-激酶)阻礙藥(例如Y-27632等)、NMDA拮抗藥等。
作為與本發明化合物組合之青光眼治療藥不僅是至今所發現者，亦包含今後發現者。
本發明化合物通常以全身性或局部、經口或非經口之形態投予。經口劑可列舉例如內服用液劑(例如酏劑、糖漿劑、藥劑所容許的水劑、懸濁劑、乳劑)、內服用固形劑(例如錠劑(包含舌下錠、口腔內崩解錠)、丸劑、膠囊劑(包含硬膠囊、軟膠囊、明膠膠囊、微膠囊)、散劑、顆粒劑、口含劑)等。非經口劑可列舉例如液劑(例如注射劑(皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉注射劑、腹腔內注射劑、點滴劑等)、點眼劑(例如水性點眼劑(水性點眼液、水性懸濁點眼液、黏性點眼液、可溶化點眼液等)、非水性點眼劑(非水性點眼液、非水性懸濁點眼液等))等)、外用劑(例如軟膏(眼軟膏等))、點耳劑等。該等製劑亦可為速放性製劑、徐放性製劑等釋出控制劑。該等製劑可根據公知之方法，例如日本藥典記載的方法製造。
作為經口劑之內服用液劑經由例如將有效成分溶解、懸濁或乳化於通常使用之稀釋劑(例如精製水、乙醇或該等之混合液等)製造。另，該液劑亦可含有濕潤劑、懸濁化劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、保存劑、緩衝劑等。
作為經口劑之內服用固形劑根據例如將有效成分與賦形劑(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖維素、澱粉等)、結合劑(例如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、矽酸鋁酸鎂等)、崩解劑(例如纖維素乙醇醛鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)、安定劑、溶解補助劑(例如麩胺酸、天冬胺酸等)等混合，根據常法製劑化。又，必要時可用包覆劑(例如白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸等)包覆，亦可包覆2層以上之層。
作為非經口劑之外用劑可根據公知之方法或通常使用之處方製造。例如，軟膏劑係將有效成分在基劑中混合或溶融而製造。軟膏基劑為公知或選自通常使用的基劑。例如選自高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(例如己二酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蠟類(例如蜜蠟、鯨蠟、純地蠟等)、界面活性劑(例如聚環氧乙烷烷基醚磷酸酯等)、高級醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、十八十六醇(cetostearyl alcohol)等)、矽油(例如二甲基聚矽氧烷等)、烴類(例如親水凡士林、白色凡士林、精製含水羊毛脂、液體石蠟等)、乙二醇類(例如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚二醇(macrogol)等)、植物油(例如蓖麻油、橄欖油、芝麻油、松節油等)、動物油(例如貂油、卵黃油、角鯊烷、角鯊烯等)、水、吸收促進劑、斑疹防止劑者，可單獨或2種以上混合使用。另，亦可含有保濕劑、保存劑、安定化劑、抗氧化劑、著香劑等。
作為非經口劑之注射劑包含溶液、懸濁液、乳濁液及用時溶解或懸濁於溶劑之固形注射劑。注射劑為例如有效成分溶解、懸濁或乳化於溶劑中使用。溶劑使用例如注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇 如乙醇之醇類等及該等之組合。另，該注射劑亦可含有安定劑、溶解補助劑(例如麩胺酸、天冬胺酸、聚山梨酸酯80(商標登記)等)、懸濁化劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑等。該等可在最後步驟進行滅菌或經由無菌操作法製造。又，無菌之固形劑，例如可製造凍結乾燥品，在使用前無菌化或溶解於無菌注射用蒸餾水或其他溶劑使用。
本發明化合物之理想投予劑型可列舉點眼劑、眼軟膏、錠劑等，更佳為點眼劑或眼軟膏。該等可使用被廣泛使用的技術製劑化。例如若為點眼劑，可適當配合作為添加物之等張化劑、緩衝劑、pH調節劑、可溶化劑、增黏劑、安定化劑、保存劑等。又，經由添加pH調節劑、增黏劑、分散劑等，將藥物懸濁化，可獲得安定之點眼劑。
等張化劑可列舉例如甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露糖醇等。
緩衝劑可列舉例如磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、乙酸、ε-胺基己酸等。
pH調節劑可列舉例如鹽酸、檸檬酸、磷酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、硼酸、硼砂、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
可溶化劑可列舉例如聚山梨酸酯80、聚環氧乙烷硬化蓖麻油60、聚二醇4000等。
增黏劑、分散劑可列舉例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等纖維素系高分子化合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等，安定劑可列舉例如乙撐二胺四乙酸、乙撐二胺四乙酸鈉等。
保存劑(防腐劑)可列舉例如廣用之山梨酸、山梨酸鉀、烷基二甲基苯甲基氯化銨、苯甲基乙銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇等，亦可將該等保存劑組合使用。
含有本發明有效成分之點眼劑較好係將pH值設定在4.0至8.5，滲透壓比設定在1.0左右。
本發明有效成分之投予量可根據症狀、年齡、劑型等適當選擇，為經口劑時較好以1至1000mg，更好以5至300mg，1日1至數次(例如1至3次)投予即可。為點眼劑時較好以0.000001至5%(w/v)，更好0.00001至0.05%(w/v)之濃度，1次量1至數滴，1日1至數次(例如1至8次)點眼即可。為眼軟膏時較好以0.000001至5%(w/w)，更好0.00001至0.05%(w/w)之濃度，1日1至數次(例如1至4次)塗抹即可。
如上所述，由於投予量根據種種條件而改變，有比上述投予量少之量即足夠的場合，亦有需要投予超過範圍的量的情況。
 [實施例]
以下，根據實施例對本發明作詳細的說明，惟，本發明不只限於以下之例。
根據層析法分離之地方及TLC中表示之括弧內的溶劑係表示使用之溶出溶劑或展開溶劑，比率係表示體積比。
NMR數據若無特別記載，為1 H-NMR之數據。
NMR的地方表示之括弧內係表示測定時使用之溶劑。
本說明書中使用之化合物通常使用以IUPAC之規則為基準進行命名之電腦程式、Advanced Chemistry Development公司製造之ACD/Name(商標登記)或以IUPAC命名法為基準命名者。
實施例1：(3aR,4S,5R,6aS)-4-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)六氫-2H-環戊[b]呋喃-2-酮
在(3aR,4S,5R,6aS)-4-(羥基甲基)-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)六氫-2H-環戊[b]呋喃-2-酮(50g)之二甲基甲醯胺(以下，簡稱為DMF)(100mL)溶液中，於冰冷下依序加入咪唑(29.22g)、第三丁基二甲基氯矽烷(30.87g)，於室溫攪拌3.5小時。反應完成後加入少量之乙醇後，將反應液注入冰水中，以乙酸乙酯：己烷(2：3)萃取。以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(76.2g)。
TLC：Rf 0.42(己烷：乙酸乙酯=3：1)。
實施例2：(3aR,4S,5R,6aS)-4-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)六氫-2H-環戊[b]呋喃-2-醇
在氬氣大氣下，將實施例1製造之化合物(76.2g)之無水甲苯(390mL)溶液於-70℃冷卻，以約1小時滴下氫化二異丁基鋁之1莫耳/L甲苯溶液(212.4mL)後原狀攪拌30分鐘。反應完成後以第三丁基甲基醚(以下，簡稱MTBE)(400mL)稀釋，加入飽和硫酸鈉水溶液。以矽藻土(商品名)過濾析出之白色沉澱後將溶劑減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(80.7g)。
TLC：Rf 0.30(己烷：乙酸乙酯=3：1)。
實施例3：(1S,2R,3S,4R)-2-烯丙基-3-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環戊醇
在氬氣大氣下，在溴化甲基三苯基鏻(326.6g)之無水甲苯(300mL)懸濁液中，於冰冷下滴下六甲基二矽烷基胺基鋰之1.6M四氫呋喃(以下，簡稱為THF)溶液(500mL)後於室溫攪拌1小時。再次冷卻至-70℃，以1.5小時滴下實施例2製造之化合物(85.2g)之無水甲苯(400mL)溶液後於室溫攪拌2小時。反應完成後加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後將溶劑減壓濃縮。獲得之殘渣以山善公司製造之管柱裝置(Hiflash-SI，尺寸5L×4，己烷：乙酸乙酯=100：0→85：15→75：25)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(41.87g)。
TLC：Rf 0.57(己烷：乙酸乙酯=3：1)。
實施例4：{[(1S,2R,3S,5R)-2-烯丙基-3-[(2-溴-2-丙烯-1-基)氧基]-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環戊基]甲氧基}(二甲基)(2-甲基-2-丙基)矽烷
在氬氣大氣下將2,3-二溴丙烯(8.4mL，81.0mmol)放入燒杯中，用冰水冷卻至內溫5℃。投入氫化鈉(2.16g，54.1mmol)，攪拌5分鐘。以50分鐘滴下實施例3製造之化合物(10g，27mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應液極仔細注入飽和氯化銨水溶液中，以MTBE萃取，以飽和氯化銨水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥、濃縮之。以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(10.9g)。
TLC：Rf 0.72(己烷：乙酸乙酯=9：1)。
實施例5：5-({[(1S,2R,3S,4R)-2-烯丙基-3-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環戊基]氧基}甲基)-4-己酸乙酯
在氬氣大氣下將實施例4製造之化合物(10.9g，22.2mmol)溶解於甲苯(100mL)，於室溫加入4-乙氧基-4-酮基丁基溴化鋅(0.5mol/L之THF溶液133mL，66.7mmol)。加入雙(三-第三-丁基膦)鈀(567mg，1.11mmol)，於80℃攪拌2小時。冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，濃縮。獲得之殘渣以MTBE溶解，用矽藻土(商品名)過濾。將濾液以氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥、濃縮。以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→50：50)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(9.73g)。
TLC：Rf 0.65(己烷：乙酸乙酯=9：1)。
實施例6：4-[(5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸乙酯
在氬氣大氣下將實施例5製造之化合物(400mg，0.762mmol)溶解於甲苯(76mL)。加入施洛克觸媒(Schrock’s catalyst：2,6-二異丙基苯基亞胺基新亞苯基鉬(VI)雙(六氟第三丁氧化物))(785mg，0.925mmol)，於85℃反應18小時。放冷後濃縮，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→50：50)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(4.8mg)。
TLC：Rf 0.47(己烷：乙酸乙酯=4：1)。
實施例7：4-[(5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸
將實施例6製造之化合物(7.63g，15.4mmol)溶解於乙醇(60mL)，加入2.0mmol/L之氫氧化鈉水溶液(20mL)，於室溫攪拌2小時。濃縮，加入乙酸乙酯與2mol/L鹽酸萃取之。以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥、濃縮。獲得之標題化合物不進行精製，用於下一個反應。
TLC：Rf 0.48(氯仿：甲醇=9：1)。
實施例8：4-[(5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
在氬氣大氣下將實施例8製造之化合物(15.4mmol)溶解於DMF，加入碳酸鉀(5.31g，38.5mmol)、異丙基碘(2.31mL，23.1mmol)，於60℃攪拌3小時。冷卻後加入MTBE及水萃取之，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮。以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→50：50)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(7.25g)。
TLC：Rf 0.90(乙酸乙酯)。
實施例9：4-[(5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
在氬氣大氣下將實施例8製造之化合物(4.85g，9.45mmol)之二氯甲烷溶液(62mL)用超音波脫氣，進行氬氣取代。加入克雷樹觸媒(Crabtree’s catalyst：(三環己基膦)(1,5-環辛二烯)(吡啶)銥(I)六氟磷酸酯)(760mg，0.945mmol)，在氫氣大氣下，於室溫攪拌3小時50分鐘。將溶液減壓濃縮，以山善公司製造之管柱裝置(Hiflash-SI，尺寸2L，己烷→乙酸乙酯：己烷=3：7)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(3.05g)。
TLC：Rf 0.72(己烷：乙酸乙酯=1：2)。
實施例10(1)：4-[(3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
實施例10(2)：4-[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
在氬氣大氣下將實施例9製造之化合物(3.02g，5.89 mmol)之二氯甲烷溶液(60mL)於-20℃冷卻。加入二甲基氯化鋁溶液(1.0M之己烷溶液)，邊昇溫至室溫邊攪拌3小時40分鐘。將反應溶液注入經冰冷之飽和碳酸氫鈉水溶液中，加入羅謝爾(Rochelle)鹽，攪拌40分鐘。水層以乙酸乙酯萃取2次，將收集之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶液減壓濃縮，以山善公司製造之管柱裝置(Hiflash-SI，尺寸5L，甲苯：丙酮=10：1)精製1次，以(Hiflash-SI，尺寸2L+YAMAZEN ULTRA PACK SI-C，尺寸37×300、甲苯：丙酮=10：1)精製2次，獲得具有以下物性值之實施例10(1)之化合物(1.60g)及實施例10(2)之化合物(810mg)。
TLC：Rf 0.30(甲苯：丙酮=9：1)(實施例10(1)之化合物)；
TLC：Rf 0.31(甲苯：丙酮=9：1)(實施例10(2)之化合物)；
實施例11：4-[(3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
在氬氣大氣下，在實施例10(1)製造之化合物(1.58g，3.69mmol)之甲苯溶液(1.85mL)中加入3,4-二氫-2H-吡喃(403μL，4.42mmol)、對甲苯磺酸一水合物(10mg，0.111mmol)，於室溫攪拌15分鐘。加入對甲苯磺酸一水合物(10mg，0.111mmol)，攪拌45分鐘，加入三乙胺(100μL)，將反應溶液減壓濃縮。以山善公司製造之管柱裝置(Hiflash-SI，尺寸2L，己烷→乙酸乙酯：己烷=3：7)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.82g)。
TLC：Rf 0.46(己烷：乙酸乙酯=1：1)。
實施例12：4-[(3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-(羥基甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
在氬氣大氣下，在實施例11製造之化合物(1.81g，3.53mmol)之THF溶液(3.6mL)中加入四丁基氟化銨(7mL，1.0M之THF溶液)，於室溫攪拌70分鐘。加入四丁基氟化銨(3.5mL，1.0mol/L之THF溶液)，再於45℃攪拌100分鐘。反應溶液以乙酸乙酯(100mL)稀釋，以飽和氯化銨水溶液洗淨1次，以飽和食鹽水洗淨1次，以無水硫酸鈉乾燥。將溶液減壓濃縮，以山善公司製造之管柱裝置(Hiflash-SI，尺寸L，乙酸乙酯：己烷=2：8→乙酸乙酯：己烷=8：2)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.21g)。
TLC：Rf 0.40(己烷：乙酸乙酯=1：2)。
實施例13：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-甲醯基-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
在氬氣大氣下，在實施例12製造之化合物(623mg，1.76mmol)之乙酸乙酯溶液(4mL)中加入二甲亞碸(以下，簡稱為DMSO)(1.8mL)、二異丙基乙胺(1.8mL，10.56mmol)，於0℃冷卻。加入吡啶-三氧化硫複合物(840mg，5.28mmol)，於0℃攪拌40分鐘。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，注入經冰冷之鹽酸水溶液(0.5N)中。水層以乙酸乙酯萃取1次，將收集之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨1次，以飽和食鹽水洗淨1次，以無水硫酸鈉乾燥。將溶液減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物之粗生成物(634mg)。
TLC：Rf 0.73(己烷：乙酸乙酯=2：1)。
實施例14：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3-酮基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
在氬氣大氣下，在實施例13製造之化合物(634mg，1.60mmol)之THF溶液(16mL)中加入二甲基-(3-苯氧基-2-酮基丙基)-膦酸酯(826mg，3.20mmol)、磷酸鉀(679mg，3.20mmol)，於室溫攪拌一日。將反應溶液加入飽和氯化銨水溶液中，水層以乙酸乙酯萃取2次。將收集之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶液減壓濃縮，以山善公司製造之管柱裝置(Hiflash-SI，尺寸L，己烷→乙酸乙酯：己烷=4：6)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(426mg)。
TLC：Rf 0.55(己烷：乙酸乙酯=1：1)。
實施例15：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
在實施例14製造之化合物(137mg，0.259mmol)之THF溶液(16mL)中加入(R)-2-甲基-CBS-唑硼烷(65μL，1mol/L之甲苯溶液，0.065mmol)。滴下硼烷二甲基硫醚錯合物(155μL，1mol/L之甲苯溶液，0.155mmol)。於室溫攪拌45分鐘後將溶液以乙酸乙酯稀釋，注入飽和氯化銨水溶液中。水層以乙酸乙酯萃取2次，將收集之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將獲得之溶液減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物之粗生成物(151mg)。
TLC：Rf 0.32(己烷：乙酸乙酯=2：1)。
實施例16(1)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
在實施例15製造之化合物(151mg，0.259mmol)之乙酸溶液(800μL)中加入THF(400μL)、水(400μL)，於60℃攪拌3小時半。將反應溶液減壓濃縮，以山善公司製造之管柱裝置(Hiflash-SI，尺寸S，乙酸乙酯：己烷=1：1→乙酸乙酯)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(74mg)。
TLC：Rf 0.28(二氯甲烷：甲醇=20：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.90-1.19,1.22,1.36-1.83,1.84-1.96,2.03-2.18,2.23,2.41-2.53,2.57,2.84-2.97,3.64-3.80,3.83-3.91,3.92-4.09,4.44-4.59,4.88-5.09,5.53-5.77,6.83-7.04,7.14-7.35。
實施例16(2)至實施例16(42)
使用(3aR,4S,5R,6aS)-4-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)六氫-2H-環戊[b]呋喃-2-酮，使用4-乙氧基-4-酮基丁基溴化鋅或以適當之有機鋅試藥替代之，使用二甲基-(3-苯氧基-2-酮基丙基)-膦酸酯或以適當之膦酸鹽替代，付諸與實施例1→實施例2→實施例3→實施例4→實施例5→實施例6→實施例7→實施例8→實施例9→實施例10(1)或實施例10(2)→實施例11→實施例12→實施例13→實施例14→實施例15→實施例16(1)相同目的之操作，獲得以下之實施例化合物。
實施例16(2)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3S)-3-羥基-5-苯基-1-戊烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.41(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.87-1.19,1.22,1.34-1.98,2.00-2.14,2.23,2.39-2.54,2.59-2.80,2.84-2.97,3.59-3.78,3.88-4.23,4.90-5.09,5.37-5.51,5.53-5.65,7.10-7.24,7.23-7.38。
實施例16(3)：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-3-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯)；
1 H- NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ0.88-1.19,1.22,1.35-1.96,2.02-2.16,2.23,2.41-2.55,2.56-2.69,2.82-3.00,3.62-3.79,3.81-4.12,4.42-4.55,4.89-5.08,5.54-5.72,6.77-6.84,6.91-6.98,7.20。
實施例16(4)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(3-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.45(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ0.89-1.29,1.35-1.97,2.01-2.17,2.23,2.28-2.40,2.42-2.54,2.66-2.83,2.83-2.97,3.62-3.78,3.78-4.12,4.40-4.56,4.89-5.08,5.54-5.73,6.64-6.75,6.78,7.16。
實施例16(5)：4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}苯甲酸乙酯
TLC：Rf 0.19(己烷：乙酸乙酯=1：2)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.32-1.43,1.50-1.81,1.80-2.11,2.11-2.28,2.41-2.60,2.99,3.28,3.71-3.85,3.84-3.94,4.01,4.05-4.18,4.35,4.48-4.62,5.60-5.80,6.85-7.03,7.16-7.36,7.90-8.02。
實施例16(6)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}苯甲酸乙酯
TLC：Rf 0.22(己烷：乙酸乙酯=1：2)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.33-1.43,1.46-1.96,1.96-2.10,2.11-2.43,2.43-2.58,2.58-2.78,2.93-3.13,3.66-4.18,4.25,4.30-4.42,4.49,5.54-5.77,6.83-7.02,7.17-7.33,7.41-7.50,7.92-8.01。
實施例16(7)：3-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}苯甲酸乙酯
TLC：Rf 0.56(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.39,1.53-2.32,2.43-2.66,2.91-3.11,3.30,3.69-3.84,3.85-3.95,3.97-4.05,4.05-4.18,4.37,4.48-4.60,5.60-5.79,6.84-7.04,7.19-7.43,7.80-7.93。
實施例16(8)：3-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}苯甲酸乙酯
TLC：Rf 0.59(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.34-1.43,1.47-1.95,1.95-2.12,2.15-2.33,2.40-2.58,2.66-3.19,3.64-3.99,4.02-4.14,4.22,4.30-4.42,4.43-4.54,5.53-5.72,6.81-7.00,7.19-7.30,7.32-7.42,7.60-7.69,7.84-7.92,7.94-8.01。
實施例16(9)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.44(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.87-1.19,1.22,1.32-1.97,2.01-2.17,2.23,2.40-2.56,2.70-2.99,2.99-3.24,3.59-3.77,3.80-4.11,4.38-4.56,4.88-5.08,5.52-5.70,6.75-6.91,7.18-7.25。
實施例16(10)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(4-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.49(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.90-1.18,1.22,1.37-1.83,1.83-1.95,2.01,2.05-2.17,2.23,2.29,2.40-2.56,2.84-2.97,3.66-3.79,3.84,3.90-4.09,4.50,4.91-5.07,5.57-5.73,6.76-6.85,7.03-7.12。
實施例16(11)：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁烯-1-基}八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.47(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.90-1.19,1.21,1.36-1.96,2.06-2.29,2.41-2.68,2.91,3.66-3.79,3.88-4.10,4.48-4.60,4.90-5.08,5.57-5.76,6.97,7.54。
實施例16(12)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.85-1.19,1.22,1.34-1.96,2.03-2.18,2.18-2.29,2.39-2.57,2.71-2.84,2.84-2.99,3.63-3.80,3.85-4.13,4.47-4.61,4.88-5.09,5.55-5.77,6.84-7.15。
實施例16(13)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.91-1.19,1.22,1.34-1.97,1.99-2.20,2.23,2.37-2.60,2.91,3.65-3.79,3.81-4.12,4.45-4.60,4.91-5.10,5.56-5.75,6.59-6.74,7.11-7.32。
實施例16(14)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.90-1.18,1.22,1.36-1.98,1.99-2.18,2.23,2.40-2.68,2.84-2.97,3.64-3.79,3.79-3.89,3.89-4.14,4.44-4.57,4.89-5.11,5.56-5.75,6.80-6.91,6.91-7.03。
實施例16(15)：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-{(1E,3R)-3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁烯-1-基}八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.46(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.90-1.19,1.19-1.25,1.36-1.97,2.00-2.19,2.23,2.41-2.56,2.85-2.98,3.67-3.80,3.88-4.09,4.48-4.60,4.91-5.08,5.59-5.76,7.09,7.12-7.17,7.21-7.25,7.40。
實施例16(16)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.43(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.89-1.18,1.18-1.26,1.35-1.97,2.02-2.19,2.23,2.40-2.60,2.83-2.98,3.63-4.10,4.45-4.58,4.89-5.08,5.56-5.74,6.43-6.58,7.17。
實施例16(17)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.44(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.89-1.18,1.23,1.35-1.96,2.04-2.29,2.40-2.55,2.61,2.84-2.97,3.64-3.87,3.89-4.09,4.43-4.55,4.91-5.06,5.56-5.73,6.75-6.92。
實施例16(18)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(2-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.85-1.19,1.19-1.26,1.33-1.97,1.98-2.18,2.18-2.30,2.38-2.59,2.82-3.00,3.62-3.81,3.83-4.14,4.46-4.64,4.88-5.09,5.56-5.78,6.77-6.84,6.84-6.94,7.05-7.21。
實施例16(19)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.87-1.18,1.22,1.35-1.95,1.99-2.18,2.23,2.40-2.54,2.62-2.74,2.91,3.65-3.80,3.88-3.99,3.99-4.11,4.49-4.65,4.89-5.08,5.57-5.76,6.86-6.98,7.15-7.24,7.30-7.40。
實施例16(20)：6-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}己酸2-丙酯
TLC：Rf 0.59(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.88-1.17,1.18-1.37,1.40-1.94,1.98-2.19,2.20-2.30,2.36-2.56,2.89,3.66-4.10,4.46-4.59,4.91-5.07,5.57-5.75,6.87-7.01,7.24-7.33。
實施例16(21)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-二氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.57(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.87-1.19,1.17-1.25,1.33-1.83,1.82-1.98,2.00-2.19,2.23,2.38-2.59,2.82-2.97,3.63-3.79,3.80-4.16,4.40-4.61,4.88-5.10,5.52-5.75,6.81,6.97。
實施例16(22)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.56(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.87-1.17,1.18-1.25,1.34-1.83,1.83-1.97,2.04-2.18,2.23,2.40-2.55,2.84-2.97,3.64-3.79,3.82-3.90,3.91-3.99,3.99-4.13,4.41-4.59,4.90-5.09,5.53-5.74,6.48-6.59,6.65-6.79。
實施例16(23)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,3-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.88-1.18,1.18-1.26,1.34-1.81,1.82-1.99,2.04-2.16,2.18-2.28,2.37-2.56,2.73,2.91,3.63-3.80,3.87-4.15,4.46-4.65,4.86-5.07,5.53-5.77,6.67-6.85,6.89-7.07。
實施例16(24)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.54(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.87-1.18,1.18-1.25,1.36-1.84,1.82-1.97,2.03-2.19,2.23,2.40-2.58,2.83-2.99,3.65-3.80,3.81-3.90,3.90-4.12,4.41-4.59,4.87-5.11,5.52-5.79,6.32-6.54。
實施例16(25)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.54(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.92-1.18,1.21,1.34-1.82,1.82-1.96,2.03-2.18,2.23,2.28,2.41-2.54,2.78,2.84-2.98,3.62-3.80,3.86-4.11,4.47-4.61,4.89-5.07,5.54-5.76,6.54-6.66,6.66-6.76,6.93-7.05。
實施例16(26)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(5-氯-2-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.69(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.90-1.19,1.22,1.37-1.96,2.03-2.29,2.41-2.54,2.68,2.91,3.65-3.80,3.86-4.11,4.48-4.60,4.91-5.08,5.55-5.75,6.86-6.94,6.94-7.06。
實施例16(27)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.58(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.91-1.19,1.21,1.37-1.97,2.02-2.19,2.23,2.41-2.54,2.91,3.66-3.80,3.80-3.89,3.89-4.10,4.45-4.56,4.99,5.55-5.75,6.73-6.81,6.95,7.00-7.10。
實施例16(28)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-7-甲氧基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.72(己烷：乙酸乙酯=1：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.88-1.19,1.22,1.36-1.81,1.81-1.97,2.15-2.29,2.42,2.46-2.59,2.91,3.25-3.47,3.81-4.09,4.46-4.59,4.89-5.10,5.56-5.67,5.69-5.82,6.87-7.02,7.23-7.35。
實施例16(29)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.37(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.84-1.18,1.19-1.27,1.34-1.97,2.02-2.19,2.23,2.39-2.54,2.66,2.81-2.99,3.61-3.82,3.86-4.12,4.45-4.63,4.88-5.09,5.55-5.76,6.82-6.91,6.93-7.07。
實施例16(30)：{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.43(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.02-1.19,1.22,1.42-1.59,1.63-1.96,2.02-2.28,2.41-2.55,2.60,2.92-3.04,3.65-3.79,3.82-3.92,3.92-4.12,4.44-4.58,4.89-5.08,5.55-5.75,6.80,6.91,6.95,7.19。
實施例16(31)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.63(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.89-1.18,1.18-1.25,1.35-1.82,1.82-1.94,2.03-2.16,2.23,2.40-2.56,2.84-2.95,2.97,3.70,3.85-4.08,4.46-4.55,4.92-5.06,5.55-5.71,6.73-6.98。
實施例16(32)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.91-1.18,1.22,1.36-1.83,1.83-1.96,2.05-2.18,2.23,2.48,2.53-2.59,2.85-2.96,3.65-3.78,3.79-3.87,3.89-4.09,4.44-4.55,4.91-5.07,5.56-5.73,6.57-6.64,6.73,6.99-7.12。
實施例16(33)：4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.28(二氯甲烷：甲醇=20：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.22,1.34-1.98,2.07-2.19,2.21-2.33,2.40,2.77,3.02,3.40,3.65-3.77,3.78-4.03,4.44-4.56,4.92-5.08,5.57-5.71,6.87-7.01,7.24-7.34。
實施例16(34)：4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸乙酯
TLC：Rf 0.25(二氯甲烷：甲醇=20：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.25,1.35-1.88,2.08-2.23,2.22-2.49,2.67,3.41,3.64-4.06,4.12,4.46-4.59,5.58-5.78,6.85-7.06,7.22-7.37。
實施例16(35)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸乙酯
TLC：Rf 0.23(二氯甲烷：甲醇=20：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.89-1.20,1.25,1.35-1.99,2.03-2.19,2.26,2.41-2.54,2.58,2.91,3.65-3.81,3.83-4.08,4.12,4.46-4.61,5.58-5.75,6.84-7.05,7.22-7.37。
實施例16(36)：4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.47(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.23,1.34-1.89,2.07-2.22,2.27,2.34-2.46,2.47-2.67,3.41,3.67-4.06,4.43-4.60,4.91-5.10,5.54-5.77,6.78-6.84,6.92,6.93-6.99,7.20。
實施例16(37)：4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3S)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.47(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.23,1.33-1.87,1.86-1.96,2.10-2.23,2.23-2.50,3.42,3.68-3.90,3.93-4.07,4.44-4.63,4.91-5.10,5.56-5.79,6.77-6.85,6.92,6.93-7.00,7.20。
實施例16(38)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3S)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.65(乙酸乙酯)；
1 H- NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.66-2.01,2.04-2.18,2.23,2.29-2.57,2.91,3.73,3.85,3.90-4.13,4.45-4.59,4.90-5.07,5.53-5.78,6.75-6.84,6.91,6.92-6.98,7.19。
實施例16(39)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3S)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.39(異丙醇：己烷=1：5)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.91-1.18,1.18-1.26,1.36-1.83,1.83-1.97,2.05-2.19,2.23,2.39-2.56,2.91,3.63-3.81,3.82-4.11,4.48-4.64,4.88-5.08, 5.54-5.77,6.53-6.65,6.66-6.79,6.93-7.09。
實施例16(40)：{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.59(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.02-1.18,1.19-1.26,2.10-2.39,2.50,2.76-2.89,3.00,3.67-3.80,3.88-4.13,4.50-4.61,5.00,5.58-5.75,6.62，6.72，7.03。
實施例16(41)：4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.15-1.34,1.35-1.87,2.11-2.25,2.29,2.42,2.69,3.43,3.70-4.09,4.51-4.62，4.95-5.09,5.58-5.76,6.62,6.73,7.03。
實施例16(42)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(環己基氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.91-1.35,1.42-1.76,1.85-1.93,2.04-2.12,2.22-2.27,2.42-2.51,2.67,2.87-2.95,3.26-3.32,3.50-3.55,3.66-3.75, 3.93-4.07,4.24-4.29, 4.96-5.05,5.50-5.64。
實施例17(1)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,3-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
在實施例16(23)製造之化合物(49mg，0.102mmol)之甲醇溶液(1.5mL)中加入氫氧化鈉水溶液(500μL)，於40℃攪拌2小時。在反應溶液中放入冰，加入1N鹽酸(1.2mL)。以乙酸乙酯萃取2次，將收集之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶液減壓濃縮，以矽膠管柱(BW-235，二氯甲烷：甲醇=10：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(45mg)。
TLC：Rf 0.56(乙酸乙酯：甲醇=8：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.78-1.24,1.24-2.08,2.25,2.36-2.49,2.91-3.02,3.59-3.73,3.86-4.07,4.38-4.49,5.54-5.71,6.75-6.86,6.86-6.94,6.98-7.10。
實施例17(2)至實施例17(33)
將實施例16(1)至實施例16(22)及實施例16(24)至實施例16(33)製造之化合物付諸與實施例17(1)同樣目的之操作，獲得以下表示之實施例化合物。
實施例17(2)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6--[(1E,3S)-3-羥基-5-苯基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.87-1.23,1.32-1.97,2.00-2.13,2.32,2.40-2.54,2.57-2.78,2.91,3.61-3.75,3.85-4.20,5.36-5.48,5.52-5.66,7.11-7.33。
實施例17(3)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.43(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.83-1.27,1.35-1.97,2.02-2.20,2.33,2.41-2.55,2.84-2.99,3.67-3.78,3.80-4.11,4.45-4.58,5.54-5.74,6.76-6.84,6.91-6.98,7.20。
實施例17(4)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(3-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.46(二氯甲烷：甲醇=6：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.80-1.21,1.35-1.97,2.00-2.19,2.24-2.38,2.40-2.55,2.91,3.65-3.78,3.82-3.90,3.90-4.08,4.45-4.57,5.54-5.73,6.65-6.75,6.78,7.16。
實施例17(5)：4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}苯甲酸
TLC：Rf 0.36(氯仿：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.46-2.17,2.40-2.56,2.87-3.03,3.33-3.45,3.63-3.77,3.83-4.23,4.35-4.49,5.58-5.76,6.82-6.99,7.16-7.37,7.92。
實施例17(6)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}苯甲酸
TLC：Rf 0.34(氯仿：甲醇=9：1)；
1 H- NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.47-1.96,1.95-2.12,2.16-2.36,2.44-2.61,2.97-3.15,3.67-4.18,4.28,4.45-4.61,5.56-5.75,6.85-7.02,7.22-7.34,7.46-7.54,7.99-8.07。
實施例17(7)：3-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}苯甲酸
TLC：Rf 0.45(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.49-2.20,2.41-2.56,2.86-3.03,3.32-3.44,3.63-3.78,3.85-4.22,4.37-4.49,5.58-5.75,6.84-6.98,7.17-7.30,7.33-7.48,7.79-7.89。
實施例17(8)：3-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}苯甲酸
TLC：Rf 0.45(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.48-1.72,1.73-1.94,1.95-2.13,2.21-2.37,2.43-2.59,3.00-3.15,3.66-4.00,4.03-4.14,4.25,4.44-4.56,5.56-5.74,6.82-6.99,7.19-7.30,7.39,7.65,7.94,8.11。
實施例17(9)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.40(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.93-1.26,1.26-1.82,1.82-2.07,2.25,2.36-2.50,2.90-3.03,3.59-3.71,3.83-4.05,4.35-4.45,5.55-5.70,6.87-6.95,7.19-7.28。
實施例17(10)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(4-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.40(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.90-2.08,2.18-2.33,2.34-2.51,2.97,3.58-3.73,3.79-4.07,4.31-4.47,5.54-5.71,6.73-6.86,7.04。
實施例17(11)：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-{(1E,3R)-3-羥基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁烯-1-基}八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸
TLC：Rf 0.40(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.92-1.94,1.94-2.08,2.25,2.36-2.50,2.91-3.03,3.59-3.73,3.91-4.07,4.40-4.49,5.57-5.72,7.01-7.13,7.49-7.61。
實施例17(12)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.39(二氯甲烷：甲醇=10：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.78-2.10,2.25,2.35-2.49,2.89-3.02,3.58-3.74,3.90-4.06,4.34-4.51,5.53-5.72,6.83-6.96,7.01-7.15。
實施例17(13)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.37(二氯甲烷：甲醇=10：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.80-1.22,1.34-1.97,2.05-2.18,2.32,2.40-2.56,2.84-2.98,3.66-3.78,3.80-4.10,4.46-4.57,5.55-5.74,6.55-6.75,7.14-7.28。
實施例17(14)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=10：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.83-1.21,1.34-1.98,2.05-2.18,2.32,2.39-2.57,2.85-3.00,3.66-3.79,3.79-3.88,3.89-4.09,4.41-4.60,5.54-5.76,6.79-6.91,6.90-7.03。
實施例17(15)：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-{(1E,3R)-3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁烯-1-基}八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸
TLC：Rf 0.37(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.92-2.09,2.25,2.37-2.50,2.88-3.04,3.57-3.74,3.89-4.07,4.37-4.49,5.54-5.74,7.13-7.27,7.38-7.51。
實施例17(16)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.37(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.91-1.21,1.27-1.83,1.82-2.08,2.25,2.36-2.50,2.90-3.03,3.59-3.72,3.75,3.80-4.05,4.34-4.45,5.55-5.70,6.44-6.55,7.08-7.18。
實施例17(17)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.39(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.93-1.24,1.30-1.47,1.47-1.82,1.82-2.09,2.25,2.36-2.50,2.90-3.03,3.59-3.71,3.73,3.78-3.92,3.93-4.05,4.32-4.42,5.54-5.70,6.74-6.92。
實施例17(18)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(2-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.61(乙酸乙酯：甲醇=8：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.87-1.23,1.24-1.93,1.94-2.09,2.15-2.32,2.35-2.50,2.89-3.03,3.58-3.72,3.85-4.07,4.37-4.47,5.56-5.71,6.74-6.88,7.03-7.15。
實施例17(19)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：甲醇=8：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.84-1.21,1.22-1.93,1.93-2.10,2.25,2.35-2.49,2.96,3.57-3.72,3.89-4.06,4.39-4.49,5.57-5.71,6.90,7.05,7.19-7.27,7.33。
實施例17(20)：6-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}己酸
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.90-1.20,1.22-1.47,1.46-1.67,1.66-1.93,1.93-2.08,2.21-2.32,2.36-2.49,2.95,3.59-3.72,3.83-4.07,4.35-4.47,5.55-5.71,6.86-6.95,7.19-7.30。
實施例17(21)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-二氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯：甲醇=8：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.90-1.22,1.25-2.09,2.25,2.35-2.51,2.97,3.58-3.72,3.83-4.08,4.31-4.48,5.50-5.73,6.93,6.98。
實施例17(22)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯：甲醇=8：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.90-1.22,1.27-2.10,2.26,2.37-2.51,2.97,3.58-3.73,3.85-4.06,4.35-4.47,5.54-5.72,6.69,6.75,6.79-6.85。
實施例17(23)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.33(氯仿：甲醇=10：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.90-1.30,1.37-1.81,1.82-1.96,2.04-2.19,2.32,2.41-2.54,2.85-2.98,3.65-3.79,3.84-4.10,4.47-4.58,5.57-5.74,6.86-7.03,7.23-7.35。
實施例17(24)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.59(乙酸乙酯：甲醇=8：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.91-1.24,1.24-2.11,2.25,2.35-2.51,2.97,3.57-3.75,3.80-4.11,4.29-4.50,5.50-5.77,6.38-6.68。
實施例17(25)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.60(乙酸乙酯：甲醇=8：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.89-1.23,1.25-1.94,1.95-2.10,2.25,2.35-2.51,2.92-3.03,3.58-3.73,3.87-4.09,4.35-4.50,5.55-5.75,6.58-6.71,6.84-6.97,6.99-7.14。
實施例17(26)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(5-氯-2-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2 H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.59(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.92-1.20,1.29-1.46,1.46-2.08,2.25,2.36-2.49,2.91-3.02,3.59-3.71,3.92-4.05,4.38-4.47,5.55-5.71,6.88-6.94,7.07,7.13。
實施例17(27)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.58(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.92-1.22,1.30-1.47,1.47-1.83,1.82-2.07,2.25,2.36-2.49,2.90-3.03,3.59-3.72,3.82-4.05,4.35-4.44,5.54-5.70,6.84-6.92,7.04,7.13。
實施例17(28)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-7-甲氧基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.43(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.89-1.22,1.35-1.81,1.81-1.97,2.15-2.28,2.32,2.46-2.59,2.92,3.26-3.46,3.82-4.09,4.48-4.58,5.55-5.67,5.69-5.82,6.87-7.02,7.24-7.34。
實施例17(29)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.26(二氯甲烷：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.89-1.23,1.25-2.06,2.25,2.31-2.51,2.87-3.03,3.57-3.75,3.87-4.09,4.35-4.50,5.52-5.73,6.89-7.15。
實施例17(30)：{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}乙酸
TLC：Rf 0.26(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.04-1.20,1.35-1.63,1.65-2.19,2.37-2.50,2.97-3.09,3.25-3.38,3.59-3.72,3.85-4.07,4.35-4.46,5.55-5.70,6.86,6.89-6.97,7.22。
實施例17(31)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.22(氯仿：甲醇：水=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.87-1.26,1.26-1.82,1.81-1.94,1.94-2.07,2.25,2.43,2.97,3.65,3.91-4.06,4.36-4.47,5.54-5.71,6.79-6.89,6.95,7.09。
實施例17(32)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.22(氯仿：甲醇：水=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.93-1.24,1.27-1.83,1.82-1.94,1.94-2.07,2.25,2.43,2.97,3.65,3.81-4.06,4.35-4.44,5.54-5.71,6.67-6.76,6.86,7.13。
實施例17(33)：4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸(低極性體)
TLC：Rf 0.40(氯仿：甲醇=10：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.12-1.91,2.07-2.91,3.34-3.50,3.65-4.06,4.46-4.58,5.56-5.73,6.84-7.05,7.22-7.35。
實施例17(34)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3S)-3-羥基-1-辛烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
使用(3aR,4S,5R,6aS)-4-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)六氫-2H-環戊[b]呋喃-2-酮，使用4-乙氧基-4-酮基丁基溴化鋅，並使用適當之膦酸鹽替代二甲基-(3-苯氧基-2-酮基丙基)-膦酸酯，付諸與實施例1→實施例2→實施例3→實施例4→實施例5→實施例6→實施例7→實施例8→實施例9→實施例10→實施例11→實施例12→實施例13→實施例14→實施例15→實施例16(1)→實施例17(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯：甲醇=8：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.77-1.21,1.22-1.82,1.82-2.05,2.25,2.35-2.48,2.91-3.02,3.56-3.69,3.88-4.07,5.34-5.56。
實施例17(35)至實施例17(41)
使用實施例16(36)至實施例16(42)製造之化合物，付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得以下表示之實施例化合物。
實施例17(35)：4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.64(二氯甲烷：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.36-1.86,1.97-2.12,2.29,2.33-2.45,3.45,3.61-3.73,3.77-3.85,3.85-4.05,4.34-4.47,5.55-5.71,6.83-6.89,6.89-6.94,6.94-6.97,7.22。
實施例17(36)：4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3S)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.63(二氯甲烷：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.37-1.88,1.94-2.13,2.29,2.33-2.46,3.45,3.60-3.74,3.76-3.93,3.94-4.06,4.36-4.47,5.57-5.72,6.84-6.89,6.89-6.94,6.96,7.22。
實施例17(37)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3S)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.58(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.76-2.13,2.25,2.35-2.50,2.90-3.03,3.60-3.73,3.82-3.92,3.92-4.06,4.35-4.49,5.55-5.73,6.83-6.89,6.89-6.94,6.96,7.22。
實施例17(38)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3S)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷：甲醇=10：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.90-1.71,1.71-1.86,1.84-2.11,2.25,2.34-2.52,2.90-3.03,3.56-3.75,3.85-4.14,4.37-4.56,5.51-5.78,6.49-6.73,6.82-7.00,7.00-7.18。
實施例17(39)：{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}乙酸
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.01-1.21,1.33-1.62,1.66-1.95,1.95-2.18,2.44,2.94-3.12,3.66,3.94-4.08,4.40-4.48,5.57-5.72,6.63,6.92，7.07。
實施例17(40)：4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁康因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.49(二氯甲烷：甲醇=7：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.38-1.86,1.98-2.13,2.29,2.38,3.46,3.68,3.76-3.87,3.95-4.06,4.40-4.49，5.57-5.72,6.63,6.93,7.08。
實施例17(41)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(環己基氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.81(二氯甲烷：甲醇=4：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.95-1.90,2.05-2.15,2.32-2.37,2.43-2.52, 2.89-2.97,3.27-3.33, 3.51-3.55,3.66-3.75,3.93-4.08,4.25-4.31,5.50-5.64。
實施例17(42)至實施例17(45)
使用(3aR,4S,5R,6aS)-4-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)六氫-2H-環戊[b]呋喃-2-酮，使用4-乙氧基-4-酮基丁基溴化鋅或使用適當之有機鋅試藥替代之，使用二甲基(3-苯氧基-2-酮基丙基)-膦酸酯或使用適當之膦酸鹽替代之，使用實施例16(2)至實施例16(42)項記載的方法製造之化合物，付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得以下之實施例化合物。
實施例17(42)：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-{(1E,3R)-4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-3-羥基-1-丁烯-1-基}-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸
TLC：Rf 0.38(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1 H- NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ11.97,7.52-7.39,7.31,5.55,5.48,5.16,4.60,4.30,4.04-4.00,3.90-3.81,3.48,2.83,2.27,2.15,1.89-1.70,1.66-1.18,1.11-0.83。
實施例17(43)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,6-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.36(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ11.97,7.12-7.07,5.54,5.47,5.07,4.60,4.23,3.97-3.82,3.48,2.83,2.27,2.15,1.88-1.72,1.65-1.20,1.07-0.85。
實施例17(44)：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-{(1E,3R)-3-羥基-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-丁烯-1-基}八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸
TLC：Rf 0.36(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ11.96,7.39,6.99-6.88,5.55,5.48,5.11,4.60,4.28,3.90-3.83,3.50,2.83,2.27,2.15,1.90-1.73,1.67-1.20,1.12-0.85。
實施例17(45)：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-{(1E,3R)-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-羥基-1-丁烯-1-基}-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸
TLC：Rf 0.32(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ11.96,7.53,7.33-7.23,5.55,5.47,5.18,4.61,4.31,4.03-3.95,3.89-3.81,3.50,2.83,2.27,2.15,1.90-1.69,1.65-1.17,1.11-0.82。
實施例18(1)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(3R)-3-羥基-4-苯氧基丁基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
在氫氣大氣下，在實施例16(1)獲得之化合物(71mg，1.59mmol)之2-丙醇溶液(62mL)加入鈀-碳(15mg)，於室溫攪拌3小時20分鐘。反應溶液以矽藻土(商品名)過濾，減壓濃縮，以山善公司製造之管柱裝置(Hiflash-SI，尺寸S，乙酸乙酯：己烷=1：1→乙酸乙酯)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(63mg)。
TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.92-1.19,1.22,1.35-1.99,2.15-2.29,2.33-2.59,2.81-3.01,3.58-4.18,4.81-5.16,6.78-7.11,7.15-7.46。
實施例18(2)至實施例18(4)
使用實施例16(2)、實施例16(3)或實施例16(25)製造之化合物，使用二甲基-(3-苯氧基-2-酮基丙基)-膦酸酯或使用適當之膦酸鹽替代之，付諸與實施例18(1)相同目的之操作，獲得以下之實施例化合物。
實施例18(2)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(3R)-3-羥基-5-苯基戊基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.82(乙酸乙酯：甲醇=10：1)；
1 H- NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.94-1.18,1.22,1.31-1.97,2.12-2.30,2.59-2.73,2.73-2.85,2.85-2.95,3.53-3.76,3.86-4.08,4.85-5.08,7.05-7.37。
實施例18(3)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[4-(3-氯苯氧基)-3-羥基丁基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.58(二氯甲烷：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.70-1.99,2.16-2.29,2.30-2.64,2.92,3.66-3.78,3.78-3.87,3.90-4.10,4.89-5.09,6.80,6.91,6.95,7.20。
實施例18(4)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基丁基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
TLC：Rf 0.42(異丙醇：己烷=1：5)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.94-1.19,1.19-1.25,1.33-1.97,2.13-2.73,2.91,3.66-3.80,3.81-4.16,4.90-5.10,6.52-6.65,6.65-6.76,6.93-7.09。
實施例19(1)至實施例19(4)
使用實施例18(1)至實施例18(4)製造之化合物，付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得以下之實施例化合物。
實施例19(1)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(3R)-3-羥基-4-苯氧基丁基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.39(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1 H- NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.92-1.23,1.36-1.98,2.15-2.29,2.33,2.84-2.99,3.67-3.78,3.79-3.87,3.88-4.07,6.81-7.04,7.15-7.41。
實施例19(2)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(3R)-3-羥基-5-苯基戊基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸TLC：Rf 0.65(乙酸乙酯：甲醇=10：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.94-1.18,1.22,1.31-1.97,2.12-2.30,2.59-2.73,2.73-2.85,2.85-2.95,3.53-3.76,3.86-4.08,4.85-5.08,7.05-7.37。
實施例19(3)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[4-(3-氯苯氧基)-3-羥基丁基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.58(二氯甲烷：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.80-1.85,1.85-2.06,2.17-2.43,2.91-3.04,3.53-3.68,3.82-4.04,6.83-6.89,6.89-6.94,6.95,7.22。
實施例19(4)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基丁基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.41(二氯甲烷：甲醇=10：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.93-1.24,1.37-1.84,1.84-2.01,2.16-2.38,2.90-3.04,3.50-3.70,3.83-4.08,6.53-6.71,6.82-7.00,6.99-7.15。
實施例20：2-({[(1R,2S,3R,4S)-2-烯丙基-3-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環戊基]氧基}甲基)丙烯酸乙酯
在氬氣大氣下，於冰冷下在氫化鈉(631mg)之無水DMF(20mL)溶液中加入實施例3製造之化合物(3.9g)之無水DMF(17mL)溶液，於室溫攪拌1小時。接著加入2-(溴甲基)丙烯酸乙酯(2.91mL)，於室溫攪拌3小時。加入飽和氯化銨水溶液，以己烷：乙酸乙酯(2：1)萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後將溶劑減壓濃縮。獲得之殘渣以山善公司製造之管柱裝置(Hiflash-SI，尺寸3L，己烷：乙酸乙酯=100：0→93：7→86：14)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(4.32g)。
TLC：Rf 0.53(己烷：乙酸乙酯=5：1)。
實施例21：(5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-羧酸乙酯
在氬氣大氣下將實施例20製造之化合物(200 mg，0.190mmol)溶解於甲苯(40mL)。加入施洛克觸媒(48mg，0.062mmol)，於60℃攪拌18小時，進行反應。放冷後濃縮，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：10→50：50)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(3.2mg)。
TLC：Rf 0.53(己烷：乙酸乙酯=4：1)。
實施例22(1)：(3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-羧酸乙酯
實施例22(2)：(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-羧酸乙酯
在氬氣大氣下，在實施例21製造之化合物(1.6g)中加入5%銠-氧化鋁粉末(160mg)，接著加入乙醇(40mL)，在氫氣大氣下，於室溫攪拌4小時。反應液以矽藻土(商品名)過濾後減壓濃縮，獲得之殘渣以山善公司製造之管柱裝置(Hiflash-SI，尺寸3L，己烷：乙酸乙酯=95：5→8：2)精製，獲得具有以下物性值之實施例22(1)之化合物(270mg)及其非對映異構體(實施例22(2))(1.2g)。
將非對映異構體(1.2g)溶解於無水乙醇(13mL)，在氬氣大氣下，於室溫加入乙醇鈉之20%乙醇溶液(895mg)，於室溫攪拌一晚。以乙酸乙酯稀釋後加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後將溶劑減壓濃縮。獲得之殘渣以山善公司製造之管柱裝置(Hiflash-SI，尺寸3L，己烷：乙酸乙酯=95：5→8：2)精製，獲得具有以下物性值之實施例化合物22(1)(757mg)。
TLC：Rf 0.58(己烷：乙酸乙酯=4：1)(實施例22(1)之化合物)；
TLC：Rf 0.44(己烷：乙酸乙酯=5：1)(實施例22(2)之化合物)。
實施例23：[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]甲醇
在氬氣大氣下，於冰冷下在氫化鋁鋰(87mg)之THF(4mL)溶液中加入實施例22(1)製造之化合物(945mg)之THF(6.4mL)溶液，於室溫攪拌20分鐘。以MTBE稀釋後加入飽和硫酸鈉水溶液，以矽藻土(商品名)過濾，減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(884mg)。
TLC：Rf 0.16(己烷：乙酸乙酯=2：1)。
實施例24：{[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]甲氧基}乙酸2-甲基-2-丙酯
在實施例23製造之化合物(300mg)之苯(1.8mL)溶液中，於冰冷下加入以另外方法調製之50%氫氧化鈉水溶液(0.6mL)。接著，加入四丁基硫酸氫銨鹽(61mg)、溴乙酸第三丁酯(282mg)，於室溫攪拌一晚。以MTBE稀釋後加入水，以MTBE萃取。以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓濃縮。獲得之殘渣以山善公司製造之管柱裝置(SMB矽膠管柱，10μm，尺寸60，己烷：乙酸乙酯=95：5→90：10→80：20→50：50)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(371mg)。
TLC：Rf 0.54(己烷：乙酸乙酯=4：1)。
實施例25：{[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]甲氧基}乙酸
在實施例24製造之化合物(371mg)之甲醇(5.25mL)溶液中，於室溫加入2N氫氧化鈉水溶液(1.75mL)，於50℃攪拌3.5小時。將甲醇減壓濃縮餾除後以MTBE稀釋，以冰冷之2N鹽酸使呈酸性，以乙酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(371mg)。獲得之標題化合物不經精製，用於下一個反應。
TLC：Rf 0.24(乙酸乙酯)。
實施例26：{[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]甲氧基}乙酸2-丙酯
在氬氣大氣下將實施例25製造之化合物溶解於DMF(2.8mL)，於室溫依序加入碳酸鉀(242mg)、2-溴丙烷(0.105mL)，於50℃攪拌一晚。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，加入水，以乙酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(371mg)。獲得之標題化合物不經精製，用於下一個反應。
TLC：Rf 0.81(己烷：乙酸乙酯=1：1)。
實施例27：{[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-(羥基甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]甲氧基}乙酸2-丙酯
在氬氣大氣下，於室溫，在實施例26製造之化合物中加入四丁基氟化銨之1MTHF溶液(1.4mL)，攪拌6小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓濃縮，獲得之殘渣以山善公司製造之管柱裝置(Hiflash-SI，尺寸M，己烷：乙酸乙酯=90：10→50：50→20：80)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(240mg)。
TLC：Rf 0.21(己烷：乙酸乙酯=1：1)。
實施例28：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
使用實施例27製造之化合物(152mg)、二甲基-(3-苯氧基-2-酮基丙基)-膦酸酯，付諸與實施例13→實施例14→實施例15→實施例16(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(72mg)。
TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.10-1.31,1.40-1.57,1.58-2.19,2.19-2.29,2.41-2.55,2.61-2.73,3.24-3.41,3.63-3.81,3.83-4.07,4.14-4.25,4.42-4.60,4.98-5.16,5.58-5.73,6.86-7.03,7.23-7.34。
實施例28(1)至實施例28(17)
(3aR,4S,5R,6aS)-4-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)六氫-2H-環戊[b]呋喃-2-酮，使用2-(溴甲基)丙烯酸乙酯，使用二甲基-(3-苯氧基-2-酮基丙基)-膦酸酯或使用適當之膦酸鹽替代之，付諸與實施例20→實施例21→實施例22(1)或實施例22(2)→實施例23→實施例24→實施例25→實施例26→實施例27→實施例28相同目的之操作，獲得以下之實施例化合物。
實施例28(1)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.65(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.10-1.32,1.40-1.60,1.61-2.21,2.40-2.56,3.05-3.18,3.25-3.41,3.67-3.82,3.82-3.92,3.92-4.06,4.15-4.25,4.45-4.58,4.99-5.17,5.56-5.76,6.75-6.84,6.87-6.99,7.15-7.24。
實施例28(2)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.49(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.09-1.35,1.39-2.24,2.40-2.57,2.62-2.78,3.10,3.24-3.41,3.64-3.80,3.85-4.10,4.14-4.26,4.48-4.60,4.98-5.15,5.55-5.77,6.82-7.14。
實施例28(3)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.45(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.07-1.34,1.39-2.22,2.37-2.58,3.04-3.17,3.24-3.40,3.64-3.80,3.83-3.91,3.91-4.07,4.11-4.28,4.45-4.59,4.95-5.17,5.54-5.77,6.53-6.74,7.10-7.32。
實施例28(4)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.42(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.10-1.34,1.38-2.22,2.39-2.57,3.05-3.17,3.25-3.40,3.65-3.79,3.80-3.88,3.88-4.09,4.10-4.26,4.43-4.58,4.97-5.15,5.54-5.74,6.77-6.91,6.90-7.04。
實施例28(5)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.57(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.10-1.30,1.40-1.58,1.61-2.22,2.40-2.56,3.11,3.25-3.41,3.65-3.80,3.80-3.90,3.90-4.06,4.13-4.25,4.44-4.59,4.98-5.16,5.55-5.75,6.76-6.91,7.16-7.30。
實施例28(6)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(3-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.60(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.09-1.31,1.41-1.60,1.61-2.22,2.33,2.41-2.57,3.05-3.17,3.25-3.41,3.66-3.81,3.81-3.91,3.92-4.06,4.14-4.26,4.45-4.58,4.99-5.16,5.57-5.74,6.66-6.83,7.16。
實施例28(7)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(4-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.57(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.09-1.35,1.40-1.59,1.61-2.20,2.29,2.39-2.60,3.03-3.18,3.25-3.41,3.65-3.79,3.79-3.89,3.89-4.07,4.13-4.26,4.44-4.56,4.98-5.16,5.56-5.74,6.74-6.86,7.07。
實施例28(8)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.09-1.30,1.40-1.57,1.61-2.21,2.40-2.56,2.71,3.04-3.18,3.25-3.41,3.65-3.81,3.88-4.04,4.08,4.15-4.24,4.52-4.62,5.00-5.16,5.59-5.76,6.88-6.98,7.17-7.28,7.33-7.41。
實施例28(9)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(2-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.37(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.10-1.29,1.41-1.57,1.61-2.20,2.24,2.41-2.55,3.11,3.25-3.40,3.66-3.81,3.86-3.94,3.94-4.05,4.20,4.48-4.60,5.00-5.17,5.60-5.76,6.82,6.85-6.93,7.10-7.20。
實施例28(10)：{{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基}乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.37(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.05-1.33,1.38-2.25,2.38-2.56,2.65-2.74,2.96-3.19,3.24-3.41,3.73,3.87-4.10,4.14-4.26,4.46-4.61,4.98-5.15,5.56-5.75,6.83-6.92,6.93-7.05。
實施例28(11)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-二氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.10-1.32,1.38-2.24,2.32-2.43,2.43-2.57,3.05-3.19,3.25-3.42,3.65-3.82,3.82-3.91,3.92-4.06,4.14-4.27,4.44-4.62,4.99-5.18,5.52-5.77,6.82,6.98。
實施例28(12)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.73(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.10-1.37,1.37-2.24,2.39-2.59,3.04-3.18,3.24-3.41,3.65-3.80,3.81-3.91,3.91-4.05,4.13-4.27,4.43-4.58,4.99-5.16,5.55-5.75,6.48-6.59,6.64-6.78。
實施例28(13)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.79(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.07-1.32,1.37-2.22,2.39-2.58,3.04-3.18,3.24-3.41,3.64-3.79,3.81-3.90,3.90-4.06,4.12-4.27,4.43-4.58,4.97-5.15,5.55-5.74,6.35-6.54。
實施例28(14)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,3-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.77(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.08-1.35,1.36-2.32,2.38-2.57,2.63-2.84,3.03-3.19,3.22-3.44,3.62-3.82,3.87-4.10,4.13-4.28,4.46-4.63,4.98-5.20,5.54-5.77,6.66-6.87,6.90-7.05。
實施例28(15)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.77(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.07-1.32,1.36-2.21,2.27,2.40-2.56,2.77,3.04-3.20,3.23-3.41,3.64-3.80,3.84-4.08,4.13-4.27,4.48-4.61,4.98-5.16,5.54-5.74,6.53-6.65,6.65-6.76,6.94-7.08。
實施例28(16)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(5-氯-2-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.52(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.10-1.30,1.40-1.57,1.61-2.21,2.42-2.55,2.60,3.05-3.17,3.25-3.40,3.66-3.82,3.87-4.08,4.15-4.25,4.49-4.61,4.99-5.16,5.55-5.75,6.85-6.93,6.93-7.06。
實施例28(17)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸2-丙酯
TLC：Rf 0.40(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.11-1.30,1.40-1.60,1.62-2.21,2.41-2.55,3.05-3.17,3.26-3.40,3.66-3.79,3.79-3.89,3.89-4.06,4.15-4.25,4.45-4.56,4.99-5.15,5.56-5.73,6.73-6.80,6.94,7.00-7.09。
實施例29：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
將實施例28製造之化合物(7.3mg)付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(7.1mg)。
TLC：Rf 0.13(氯仿：甲醇：水=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.08-1.23,1.39-1.57,1.59-1.95,1.95-2.20,2.42-2.55,3.03-3.16,3.27-3.42,3.66-3.78,3.84-4.03,4.05,4.15-4.25,4.46-4.57,5.56-5.74,6.86-7.02,7.23-7.33。
實施例29(1)至實施例29(17)
將實施例28(1)至實施例28(17)製造之化合物各個分別付諸與實施例29相同目的之操作，獲得以下所示之實施例化合物。
實施例29(1)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.21(氯仿：甲醇：乙酸=20：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.09-1.31,1.40-2.26,2.42-2.57,3.03-3.17,3.29-3.46,3.68-3.81,3.82-3.91,3.93-4.09,4.14-4.23,4.46-4.58,5.57-5.75,6.75-6.84,6.87-6.99,7.14-7.24。
實施例29(2)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.23(二氯甲烷：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300MHz,CD3 OD)：δ1.07-1.24,1.32-1.48,1.49-1.63,1.67-2.13,2.35-2.51,3.06-3.18,3.20-3.42,3.59-3.74,3.90-4.08,4.11-4.23,4.38-4.49,5.57-5.70,6.83-6.95,6.99-7.16。
實施例29(3)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.26(二氯甲烷：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.09-1.24,1.35-1.49,1.49-1.61,1.67-2.12,2.37-2.50,3.07-3.18,3.21-3.40,3.60-3.72,3.83-4.05,4.13-4.23,4.34-4.47,5.56-5.73,6.56-6.83,7.16-7.32。
實施例29(4)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.24(二氯甲烷：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.09-1.24,1.34-1.49,1.49-1.61,1.68-2.11,2.35-2.51,3.08-3.19,3.20-3.42,3.60-3.73,3.80-4.07,4.12-4.24,4.34-4.46,5.56-5.71,6.83-7.06。
實施例29(5)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.42(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.06-1.28,1.32-1.63,1.64-2.12,2.35-2.51,3.06-3.19,3.20-3.43,3.57-3.74,3.81-4.10,4.10-4.24,4.33-4.47,5.52-5.73,6.84-6.97,7.16-7.29。
實施例29(6)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(3-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.43(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.07-1.26,1.33-1.64,1.66-2.13,2.29,2.37-2.51,3.05-3.19,3.20-3.44,3.57-3.75,3.82-4.08,4.10-4.24,4.32-4.47,5.54-5.72,6.62-6.80,7.04-7.17。
實施例29(7)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(4-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.45(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.06-1.27,1.31-1.64,1.65-2.11,2.25,2.35-2.52,3.04-3.20,3.19-3.43,3.58-3.74,3.77-4.10,4.10-4.24,4.31-4.46,5.52-5.72,6.79,7.04。
實施例29(8)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.18(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.09-1.23,1.32-1.46,1.48-1.62,1.68-2.11,2.36-2.51,3.11,3.22-3.40,3.60-3.73,3.86-4.06,4.12-4.22,4.40-4.50,5.58-5.73,6.90,7.05,7.23,7.33。
實施例29(9)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(2-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.18(氯仿：甲醇：水=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.08-1.22,1.34-1.49,1.55,1.68-2.10,2.20,2.43,3.07-3.17,3.25-3.39,3.66,3.86-4.07,4.17,4.38-4.47,5.57-5.73,6.76-6.89,7.04-7.14。
實施例29(10)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.29(二氯甲烷：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.05-1.62,1.63-2.09,2.35-2.52,3.06-3.19,3.19-3.42,3.58-3.73,3.93-4.06,4.12-4.22,4.37-4.52,5.52-5.74,6.89-7.18。
實施例29(11)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-二氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.24(二氯甲烷：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.06-1.62,1.65-2.13,2.37-2.52,3.07-3.18,3.20-3.45,3.60-3.74,3.82-4.07,4.12-4.23,4.33-4.47,5.53-5.73,6.93,6.98。
實施例29(12)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.46(二氯甲烷：甲醇：乙酸=3：1：0.2)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.07-1.33,1.32-1.63,1.63-2.13,2.36-2.50,3.06-3.18,3.20-3.41,3.60-3.73,3.84-4.07,4.12-4.23,4.35-4.46,5.53-5.72,6.68,6.75,6.79-6.85。
實施例29(13)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷：甲醇：乙酸=3：1：0.2)；
1 H-NMR(300 MHz，CD3 OD)：δ1.08-1.30,1.32-1.63,1.68-2.12,2.36-2.51,3.06-3.18,3.21-3.41,3.59-3.74,3.82-4.06,4.12-4.24,4.35-4.48,5.54-5.73,6.39-6.64。
實施例29(14)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,3-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇：乙酸=3：1：0.2)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.08-1.28,1.33-1.61,1.65-2.12,2.36-2.52,3.12,3.20-3.42,3.58-3.73,3.90-4.07,4.11-4.22,4.38-4.49,5.53-5.73,6.75-6.86,6.86-6.95,6.97-7.11。
實施例29(15)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇：乙酸=3：1：0.2)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.06-1.24,1.32-1.65,1.66-2.13,2.35-2.52,3.05-3.18,3.22-3.42,3.58-3.73,3.88-4.07,4.11-4.24,4.37-4.51,5.53-5.74,6.54-6.69,6.84-6.96,6.99-7.14。
實施例29(16)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(5-氯-2-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.12(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.07-1.24,1.33-1.49,1.49-1.62,1.67-2.10,2.36-2.51,3.07-3.19,3.19-3.42,3.60-3.72,3.93-4.07,4.11-4.23,4.38-4.48,5.55-5.72,6.90,7.07,7.13。
實施例29(17)：({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲氧基)乙酸
TLC：Rf 0.11(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.08-1.25,1.34-1.63,1.67-2.09,2.37-2.51,3.07-3.18,3.20-3.42,3.59-3.73,3.82-4.07,4.12-4.23,4.35-4.44,5.54-5.72,6.87,7.04,7.12。
實施例30：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
在氬氣大氣下將實施例14製造之化合物(280mg，0.53 mmol)溶解於(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(977μL，5.30 mmol)，於室溫攪拌4日又7小時。將反應溶液慢慢注入經冰冷之飽和碳酸氫鈉水溶液，水層以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。以山善公司製造之管柱裝置(Hiflash-SI，尺寸M，己烷→乙酸乙酯：己烷=3：7)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(171mg)；TLC：Rf 0.54(己烷：乙酸乙酯=3：7)。
實施例31：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
將實施例30製造之化合物付諸與實施例16(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.42(乙酸乙酯：己烷=1：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.87-1.19,1.18-1.26,1.35-1.96,2.11-2.30,2.35-2.56,2.84-2.97,3.67-3.84,3.90-4.11,4.19,4.89-5.08,5.68-5.87,5.95-6.11,6.85-6.95,6.95-7.05,7.21-7.35。
實施例32：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
將實施例31製造之化合物付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.34(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.90-1.23,1.36-1.96,2.12-2.27,2.33,2.40-2.53,2.84-2.98,3.71-3.83,3.90-4.10,4.19,5.69-5.88,5.95-6.10,6.86-6.94,6.95-7.05,7.21-7.35。
實施例32(1)至實施例32(5)
使用實施例13製造之化合物，使用適當之膦酸鹽替代二甲基-(3-苯氧基-2-酮基丙基)-膦酸酯，付諸與實施例14→實施例30→實施例31→實施例32相同目的之操作，獲得以下之實施例化合物。
實施例32(1)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3,3-二氟-4-(2-氟苯氧基)-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.52(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ11.98,7.28-7.19,7.13,6.99,6.06,5.75,4.79,4.43,3.90-3.84,3.57,2.84,2.30,2.15,1.97,1.80-1.64,1.61-1.21,1.11-0.86。
實施例32(2)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3,3-二氟-4-(3-氟苯氧基)-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ11.98,7.33,6.94-6.78,6.05,5.75,4.81,4.39,3.91-3.85,3.58,2.85,2.31,2.16,1.98,1.81-1.67,1.60-1.22,1.12-0.87。
實施例32(3)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-4-(3-氯苯氧基)-3,3-二氟-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ11.98,7.32,7.11,7.04,6.98,6.05,5.74,4.80,4.40,3.91-3.84,3.58,2.84,2.31,2.16,1.97,1.81-1.64,1.59-1.21,1.10-0.86。
實施例32(4)：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-{(1E)-3,3-二氟-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁烯-1-基}-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸
TLC：Rf 0.68(乙酸乙酯)；
1 H- NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ11.98,7.55,7.35-7.32,6.06,5.76,4.80,4.48,3.91-3.84,3.58,2.84,2.31,2.16,1.98,1.81-1.64,1.59-1.21,1.10-0.86。
實施例32(5)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3,3-二氟-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.65(乙酸乙酯)；
1 H- NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ11.98,7.33-7.23,6.82,6.07,5.74,4.80,4.48,3.91-3.84,3.58,2.85,2.31,2.16,1.97,1.81-1.64,1.60-1.21,1.10-0.86。
實施例33：乙酸[(3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-(羥基甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]甲基酯
在實施例23製造之化合物(884mg)之二氯甲烷(5mL)溶液中，於室溫依序加入吡啶(0.335mL)、乙酸酐(0.294mL)、N-二甲胺基吡啶(少量)，攪拌3小時。以乙酸乙酯稀釋，加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後以硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓濃縮。獲得之殘渣中加入THF(0.5mL)，在氬氣大氣下，在冰冷下加入N-四丁基氟化銨之1M THF溶液(5mL)，攪拌5小時。將反應液注入經冰冷之飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後將溶劑減壓濃縮。獲得之殘渣以山善公司製造之製備層析儀(Hiflash-SI，尺寸L，己烷：乙酸乙酯=8：2→1：1→0：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(616mg)。
TLC：Rf 0.19(己烷：乙酸乙酯=1：1)。
實施例34：乙酸[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3-酮基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]甲基酯將實施例33製造之化合物(616mg)付諸與實施例13→實施例14相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(568mg)。
TLC：Rf 0.53(己烷：乙酸乙酯=1：1)。
實施例35：[(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-苯氧基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-丁烯-1-基]-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]甲醇將實施例34製造之化合物付諸與實施例15→實施例11相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(568mg)。
TLC：Rf 0.26(己烷：乙酸乙酯=1：1)。
實施例36：2-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3S)-4-苯氧基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-丁烯-1-基]-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯
在氬氣大氣下，於冰冷下，在實施例35合成之化合物(150mg)之DMSO(0.5mL)-乙酸乙酯(1.0mL)溶液中加入二異丙基乙胺(0.3mL)，接著加入吡啶-三氧化硫(139mg)，攪拌約30分鐘。以乙酸乙酯稀釋後加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣溶解於甲苯(1.5mL)，於冰冷下依序加入三乙胺(0.061mL)、L-半胱胺酸乙酯鹽酸鹽(81mg)，於室溫攪拌一晚。以乙酸乙酯稀釋後加入水，以乙酸乙酯萃取。依序以檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣溶解於甲苯(5.8mL)，加入二氧化錳(756mg)，於60℃攪拌一晚。以矽藻土(Celite，商品名)過濾，以乙酸乙酯進行複數次洗淨，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以山善公司製造之製備層析儀(SMB矽膠管柱，10μm，尺寸20，己烷：乙酸乙酯=9：1→75：25→6：4→3：7)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(65mg)。
TLC：Rf 0.42,0.38(己烷：乙酸乙酯=3：2)。
實施例37：2-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯
於室溫，在實施例36製造之化合物(65mg)之乙醇(1.0mL)溶液中加入對-甲苯磺酸1水合物(2.0mg)，攪拌一晚。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。獲得之殘渣以山善公司製造之製備層析儀(SMB矽膠管柱，10μm，尺寸20，己烷：乙酸乙酯=1：1→0：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(47mg)。
TLC：Rf 0.65(乙酸乙酯：甲醇=9：1)。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.39,1.59-1.97,2.04,2.10-2.35,2.45-2.60,3.39-3.56,3.69-3.83,3.89,3.97-4.05,4.10,4.31-4.47,4.49-4.60,5.61-5.76,6.86-7.01,7.24-7.34,8.04。
實施例38：2-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}-1,3-噻唑-4-羧酸
將實施例37製造之化合物付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.19(氯仿：甲醇：水=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.56-2.01,2.10-2.39,2.47-2.61,3.35-3.55,3.78,3.85-3.94,3.97-4.06,4.11,4.38,4.51-4.60,5.63-5.77,6.87-7.02,7.23-7.35,8.15。
實施例39：({[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-苯氧基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-丁烯-1-基]-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]甲基}硫基)乙酸乙酯
於冰冷下，在實施例35製造之化合物(90mg)之無水THF(1.7mL)溶液中加入三乙胺(0.039mL)、甲磺醯氯(0.020mL)，攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋，加入水萃取。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓濃縮，獲得殘渣(109mg)。將獲得之殘渣溶解於無水THF(1.7mL)溶液，加入硫代乙醇酸乙酯(0.029mL)。接著於室溫加入60%氫化鈉(11mg)，於50℃攪拌一晚。以乙酸乙酯稀釋，加入水萃取。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮，獲得之殘渣以山善公司製造之製備層析儀(Hiflash-SI，尺寸S，己烷：乙酸乙酯=75：25→0：100)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(61mg)。
TLC：Rf 0.81(己烷：乙酸乙酯=1：2)。
實施例40：[({(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲基)硫基]乙酸乙酯
將實施例39製造之化合物付諸與實施例37相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.16(己烷：乙酸乙酯=1：2)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.00-1.18,1.24-1.33,1.38-1.56,1.56-1.85,1.84-2.19,2.25,2.39-2.55,2.68,2.98,3.13-3.22,3.64-3.79,3.83-3.92,3.92-4.03,4.09-4.26,4.45-4.58,5.57-5.72,6.85-7.02,7.22-7.34。
實施例41：[({(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}甲基)硫基]乙酸
將實施例40製造之化合物付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.35(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.01-1.17,1.38-1.55,1.60-1.86,1.86-2.20,2.41-2.55,2.93-3.05,3.22,3.67-3.79,3.84-3.93,3.93-4.04,4.14-4.24,4.48-4.57,5.59-5.74,6.87-7.03,7.24-7.34。
實施例42(1)至實施例42(2)
使用實施例4製造之化合物，使用適當之有機鋅試藥替代4-乙氧基-4-酮基丁基溴化鋅付諸與實施例5→實施例6→實施例12→實施例13→實施例14→實施例15→實施例16(1)相同目的之操作，獲得以下之化合物。
實施例42(1)：3-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}苯甲酸乙酯(低極性體)
TLC：Rf 0.43(己烷：乙酸乙酯=1：2)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.35-1.44,1.71-1.86,2.04,2.11-2.32,2.43-2.64,2.64-2.86,3.73-3.94,4.02,4.07-4.21,4.31-4.50,4.50-4.61,4.81-4.95,5.61-5.81,5.96-6.10,6.86-7.03,7.21-7.46,7.84-7.98。
實施例42(2)：3-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}苯甲酸乙酯(高極性體)
TLC：Rf 0.33(己烷：乙酸乙酯=1：2)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.40,1.72-1.86,2.08-2.32,2.44-2.58,2.61,2.75,3.74-3.86,3.85-3.96,3.98-4.07,4.15,4.33-4.51,4.55,4.83-4.95,5.62-5.80,5.97-6.08,6.88-7.03,7.23-7.46,7.88-7.96。
實施例43(1)至實施例43(5)
使用實施例4製造之化合物，使用4-乙氧基-4-酮基丁基溴化鋅或使用適當之有機鋅試藥替代之，使用二甲基-(3-苯氧基-2-酮基丙基)-膦酸酯或使用適當之膦酸鹽替代之，付諸與實施例5→實施例6→實施例12→實施例13→實施例14→實施例15→實施例16(1)→實施例17(1)相同目的之操作，獲得以下之實施例化合物。
實施例43(1)：3-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}苯甲酸(低極性體)
TLC：Rf 0.19(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.58-1.74,2.07-2.32,2.40-2.55,2.60-2.78,3.66-3.80,3.84-3.95,3.95-4.04,4.10-4.22,4.38-4.56,4.77-4.99,5.62-5.79,6.04,6.85-6.99,7.19-7.29,7.39,7.45-7.54,7.83-7.94。
實施例43(2)：3-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}苯甲酸(高極性體)
TLC：Rf 0.20(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.58-1.74,2.04-2.31,2.40-2.55,2.66,3.66-3.81,3.86-4.02,4.15,4.37-4.54,4.73-5.00,5.59-5.76,6.01,6.85-6.98,7.19-7.30,7.39,7.45-7.53,7.84-7.94。
實施例43(3)：3-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丙酸
TLC：Rf 0.56(二氯甲烷：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.61-1.79,1.84-2.29,2.36-2.60,3.67-3.83,3.86-4.16,4.38,4.48-4.67,5.41-5.57,5.57-5.87,6.78-7.08,7.19-7.36。
實施例43(4)：4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.62-1.79,1.81-2.26,2.26-2.64,3.69-3.81,3.82-3.91,3.92-4.07,4.39,4.49-4.59,5.42-5.53,5.55-5.79,6.75-7.12,7.19-7.41。
實施例43(5)：4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3S)-3-羥基-1-辛烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.33(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.68-1.01,1.06-2.93,3.58-3.87,3.88-4.24,4.38,5.25-5.81。
實施例44(1)至實施例44(4)
使用實施例4製造之化合物，使用4-乙氧基-4-酮基丁基溴化鋅或使用適當之有機鋅試藥替代之，付諸與實施例5→實施例6→實施例7→實施例8→實施例12→實施例13→實施例14→實施例15→實施例16(1)相同目的之操作，獲得以下之實施例化合物。
實施例44(1)：5-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}戊酸2-丙酯
TLC：Rf 0.21(己烷：乙酸乙酯=1：2)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.22,1.31-1.44,1.51-1.78,1.77-1.98,2.01-2.31,2.37-2.61,3.49,3.68-3.82,3.83-3.93,3.93-4.06,4.39,4.47-4.59,4.92-5.06,5.37-5.49,5.57-5.75,6.86-7.02,7.22-7.35,
實施例44(2)：5-{(5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}戊酸2-丙酯
TLC：Rf 0.26(己烷：乙酸乙酯=2：3)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.22,1.31-1.46,1.52-1.65,1.65-1.77, 1.77-1.97,2.01-2.32,2.37-2.65,3.68-3.82,3.82-3.92,3.92-4.05,4.39,4.51,4.91-5.08,5.39-5.50,5.57-5.75,6.77-6.84,6.89-6.99,7.20。
實施例44(3)：5-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(3-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}戊酸2-丙酯
TLC：Rf 0.29(己烷：乙酸乙酯=1：2)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.20-1.25,1.31-1.45,1.51-1.65,1.65-1.77,1.77-1.98,2.00-2.21,2.21-2.30,2.30-2.36,2.38-2.61,3.68-3.80,3.81-3.91,3.91-4.06,4.32-4.45,4.51,4.92-5.07,5.38-5.49,5.57-5.74,6.66-6.83,7.16。
實施例44(4)：6-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}己酸2-丙酯
TLC：Rf 0.15(己烷：乙酸乙酯=1：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.18-1.46,1.52-1.99,2.00-2.30,2.30-2.62,2.77,3.65-3.81,3.81-4.08,4.39,4.46-4.59,4.90-5.09,5.42,5.55-5.75,6.85-7.03,7.22-7.35。
實施例45(1)至實施例45(4)
將實施例44(1)至實施例44(4)製造之化合物付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得下述表示之實施例化合物。
實施例45(1)：5-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}戊酸
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.31-1.48,1.52-1.77,1.77-1.98,2.00-2.25,2.34,2.38-2.59,3.67-3.81,3.84-4.06,4.38,4.46-4.58,5.43,5.57-5.736.85-7.02,7.21-7.35。
實施例45(2)：5-{(5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}戊酸
TLC：Rf 0.36(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.22-1.49,1.53-1.76,1.78-1.98,1.98-2.28,2.34,2.38-2.57,3.67-3.80,3.84-3.93,3.93-4.05,4.32-4.44,4.45-4.55,5.44,5.56-5.73,6.77-6.84,6.89-6.98,7.20。
實施例45(3)：5-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-(3-甲基苯氧基)-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}戊酸
TLC：Rf 0.43(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.32-1.47,1.49-1.65,1.79-1.94,2.01-2.13,2.21-2.34,2.34-2.54,3.62-3.75,3.83-4.08,4.32-4.45,5.44,5.54-5.72,6.66-6.78,7.06-7.17。
實施例45(4)：6-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}己酸
TLC：Rf 0.57(氯仿：甲醇：乙酸=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.22-1.46,1.50-1.67,1.77-1.94,1.98-2.13,2.27,2.36-2.55,3.60-3.76,3.85-4.08,4.31-4.47,5.38-5.48,5.56-5.72,6.86-6.97,7.20-7.30。
實施例46：4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸乙酯(非對映異構體混合物)
使用實施例6製造之化合物，付諸與實施例9→實施例12→實施例13→實施例14→實施例15→實施例16(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.33(二氯甲烷：甲醇=20：1)；
1 H- NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.21-1.34,1.37-1.89,2.09-2.53,2.57-2.67,3.41,3.66-4.06,4.07-4.23,4.45-4.56,5.57-5.73,6.87-7.05,7.20-7.36。
實施例47：4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸(非對映異構體混合物)
使用實施例46製造之化合物，付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.36(二氯甲烷：甲醇=10：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.09-1.88,2.08-2.23,2.26-2.59,2.85-3.55,3.60-4.17,4.45-4.60,5.52-5.84,6.84-7.03,7.13-7.43。
實施例48(1)至實施例48(2)
使用實施例3製造之化合物，使用適當之烷基鹵化物替代2,3-二溴丙烯，付諸與實施例4→實施例5-→實施例6→實施例7→實施例8→實施例9→實施例12→實施例13→實施例14→實施例15→實施例16(1)相同目的之操作，獲得以下表示之實施例化合物。
實施例48(1)：3-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丙酸2-丙酯(非對映異構體混合物)
TLC：Rf 0.47(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.23,1.33-1.94,2.01-2.60,2.86-3.46,3.66-4.09,4.47-4.59,4.92-5.07,5.58-5.75,6.86-7.02,7.24-7.35。
實施例48(2)：5-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}戊酸2-丙酯(非對映異構體混合物)
TLC：Rf 0.19(己烷：乙酸乙酯=1：2)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.87-2.03,2.03-2.33,2.33-2.57,2.89,3.65-4.10,4.46-4.59,4.91-5.07,5.57-5.74,6.86-7.02,7.19-7.34。
實施例49(1)至實施例49(2)
將實施例48(1)至實施例48(2)製造之化合物付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得下述表示之實施例化合物。
實施例49(1)：3-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丙酸(非對映異構體混合物)
TLC：Rf 0.51(氯仿：甲醇：水=10：1：0.1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.30-1.96,2.06-2.55,2.85-3.47,3.57-4.10,4.41-4.61,5.55-5.74,6.86-7.02,7.22-7.37。
實施例49(2)：5-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}戊酸(非對映異構體混合物)
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.88-1.19,1.20-1.52,1.52-1.93,2.05-2.19,2.27-2.39,2.40-2.54,2.89,3.64-3.77,3.77-4.08,4.44-4.57,5.55-5.72,6.85-7.03,7.21-7.36。
實施例50：(1S,2R,3S,4R)-3-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-2-(1-丙烯-1-基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環戊醇
在氬氣大氣下，在實施例3製造之化合物(74.1mg)之甲苯溶液(1mL)中加入羰基氯氫化物(carbonyl chlorohydride)三(三苯基膦)釕(9.5mg)，將反應混合物於80℃攪拌3.5小時後取少量反應混合物，濃縮，獲得具有下述物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.45(己烷：乙酸乙酯=75：25)。
實施例51：{[(1S,2R,3S,4R)-3-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-2-(1-丙烯-1-基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環戊基]氧基}乙酸2-甲基-2-丙酯
在氬氣大氣下將實施例50製造之化合物(3.70g)溶解於DMF(20mL)。加入溴乙酸第三丁酯(7.4mL)後將氫化鈉(400mg，60%於油中)以每30分至60分加入4次(合計1600mg)。於室溫攪拌一晚後在反應混合物中加入水，將以乙酸乙酯萃取之萃取液以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→75：25)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(3.5g)。
TLC：Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯=80：20)。
實施例52：{[(1S,2R,3S,4R)-3-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-2-(1-丙烯-1-基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環戊基]氧基}乙酸烯丙酯
將實施例51製造之化合物(3.37g)溶解於THF(10mL)，加入5N氫氧化鈉水溶液(5mL)、甲醇(20mL)，於室溫攪拌2小時。反應混合物中加入2N鹽酸，將以乙酸乙酯萃取之萃取液以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下濃縮，獲得羧酸(3.02g)。將羧酸(3.02g)溶解於DMF(15mL)，加入碳酸鉀(1.60g)、烯丙基溴(1.0mL)，於室溫攪拌一晚。反應混合物中加入水，將以己烷/乙酸乙酯(1/1)萃取之萃取液以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=97：3→80：20)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(2.93g)。
TLC：Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯=80：20)。
實施例53(1)：(2R)-2-{[(1S,2R,3S,4R)-3-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-2-(1-丙烯-1-基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環戊基]氧基}-4-戊酸甲酯
實施例53(2)：(2S)-2-{[(1S,2R,3S,4R)-3-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-2-(1-丙烯-1-基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環戊基]氧基}-4-戊酸甲酯
在氬氣大氣下將二異丙胺(2.0mL)溶解於THF(16mL)，於0℃冷卻。滴下1.66M正丁基鋰己烷溶液(8.0mL)後於同溫度攪拌30分鐘。於-78℃冷卻，滴下三甲基氯矽烷(2.0mL)後滴下實施例52製造之化合物(3.28g)之THF(7mL)溶液。於-78℃攪拌30分鐘後昇溫至室溫，攪拌1小時。反應混合液中加入水，攪拌1小時後加入1N鹽酸，將以乙酸乙酯萃取之萃取液以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯(40mL)，加入甲醇(4mL)、2.0M三甲基矽烷基重氮甲烷己烷溶液(7mL)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓下濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=97：3→80：20)精製，獲得具有以下物性值之實施例化合物53(1)(1.26g)及實施例化合物53(2)(1.16g)。
TLC：Rf 0.42(己烷：乙酸乙酯=86：14)(實施例53(1)之化合物)；
TLC：Rf 0.36(己烷：乙酸乙酯=86：14)(實施例53(2)之化合物)；
實施例54：(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-3,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-羧酸甲酯
將實施例53(1)製造之化合物(1.26g)溶解於二氯甲烷(30mL)，加入施洛克觸媒(0.44g)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物在減壓下濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→75：25)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(0.95g)。
TLC：Rf 0.48(己烷：乙酸乙酯=75：25)。
實施例55：[(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-3,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基]甲醇
將氫化鋁鋰(84mg)懸濁於THF(2mL)，於0℃冷卻後滴下實施例54製造之化合物(0.95g)之THF(3mL)溶液，於0℃攪拌15分鐘。反應混合液中加入水後加入乙酸乙酯、1N鹽酸，萃取之萃取液以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=60：40→40：60)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(793mg)。
TLC：Rf 0.43(己烷：乙酸乙酯=50：50)。
實施例56：(2E)-3-[(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-3,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基]丙烯酸2-丙酯
將實施例55製造之化合物(165mg)溶解於DMSO(2mL)，加入維特(Witting)試藥(羰基異丙氧基亞甲基三苯基磷烷(carboisopropoxymethylene triphenyl phosphoran)，218mg)、1-羥基-1,2-苯并碘醯-3(1H)-酮1-氧化物(IBX；1-hydroxy-1,2-benziodoxo-3(1H)-one 1-oxide,168mg)，於50℃攪拌5小時。反應混合物中加入乙酸乙酯及水，過濾不溶物。濾液以乙酸乙酯萃取之，以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=97：3→80：20)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(174mg)。
TLC：Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯=80：20)。
實施例57：3-[(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基-氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基]丙酸2-丙酯
將實施例56製造之化合物(174mg)溶解於2-丙醇(2mL)，加入碳酸氫鈉(20mg)、10%鈀-碳(20mg)，在氫氣大氣下，於室溫攪拌1小時。將反應混合物以矽藻土(商品名)過濾之濾液在減壓下濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=97：3→80：20)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(150mg)。
TLC：Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯=80：20)。
實施例58：3-[(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-(羥基甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基]丙酸2-丙酯
在實施例57製造之化合物(143mg)中加入1莫耳/L之四丁基氟化銨(THF溶液)1mL，於室溫攪拌一晚。反應混合物在減壓下濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=60：40→20：80)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(98mg)。
TLC：Rf0.32(己烷：乙酸乙酯=50：50)。
實施例59：3-{(2R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基}丙酸2-丙酯
將實施例58製造之化合物付諸與實施例13→實施例14→實施例15→實施例16(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.32(己烷：乙酸乙酯=1：3)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.27-7.31,6.89-6.99,5.59-5.72,4.93-5.05,4.49-4.55,4.21,3.99,3.88,3.69-3.83,2.55,2.19-2.44,1.45-1.88,1.23。
實施例60：[(2S,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-3,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基]甲醇
使用實施例53(2)製造之化合物，付諸與實施例54→實施例55相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.58(己烷：乙酸乙酯=50：50)。
實施例61：3-{(2S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基}丙酸2-丙酯
使用實施例60製造之化合物，付諸與實施例56→實施例57→實施例58→實施例59相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.34(己烷：乙酸乙酯=1：3)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.27-7.32,6.90-7.00,5.59-5.72,4.94-5.06,4.49-4.55,3.93-4.01,3.88,3.69-3.79,3.17-3.25,2.52,2.27-2.46,2.06-2.19,1.65-1.84,1.26-1.49,1.23。
實施例62：甲磺酸[(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-3,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基]甲基酯
在氬氣大氣下將實施例55製造之化合物(207mg)溶解於二氯甲烷(2mL)，於0℃冷卻。加入三乙胺(0.14mL)、甲磺醯氯(0.040mL)，於0℃攪拌15分鐘。反應混合物中加入水，將以乙酸乙酯萃取之萃取液以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(273mg)。
TLC：Rf 0.40(己烷：乙酸乙酯=67：33。
實施例63：[(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-3,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基]乙腈
將實施例62製造之化合物(273mg)溶解於DMSO(1mL)，加入氰化鈉(55mg)，於80℃攪拌一晚。反應混合物中加入水，將以乙酸乙酯萃取之萃取液以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→70：30)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(205mg)。
TLC：Rf 0.55(己烷：乙酸乙酯=75：25)。
實施例64：(2E)-3-[(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-3,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基]丙烯酸2-丙酯
將實施例63製造之化合物(195mg)溶解於甲苯(4mL)，於-15℃冷卻。加入1M氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(0.8mL)，於同溫度攪拌1小時30分鐘。反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，將以乙酸乙酯萃取之萃取液以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(2mL)，加入磷烷(250mg)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物減壓濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→75：25)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(39mg)。
TLC：Rf 0.46(己烷：乙酸乙酯=80：20)。
實施例65：4-{(2R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基}丁酸2-丙酯
使用實施例64製造之化合物，付諸與實施例56→實施例57→實施例58→實施例59相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.36(己烷：乙酸乙酯=1：3)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.26-7.31,6.89-6.99,5.60-5.72,4.93-5.06,4.50-4.55,4.17-4.24,3.99,3.88,3.70-3.82,2.56-2.61,2.21-2.34,1.51-1.78,1.26-1.37,1.23。
實施例66：4-{(2S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基}丁酸2-丙酯
使用實施例60製造之化合物，付諸與實施例62→實施例63→實施例64→實施例56→實施例57→實施例58→實施例59相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.42(己烷：乙酸乙酯=1：3)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.26-7.31,6.89-6.99,5.58-5.72,4.93-5.05,4.48-4.55,3.97-4.03,3.87,3.69-3.77,3.13-3.22,2.52-2.59,2.38-2.47,2.23-2.29,2.11-2.19,1.28-1.84,1.22。
實施例67(1)至實施例67(4)
使用實施例59、實施例61、實施例65及實施例66製造之化合物，付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得以下表示之實施例化合物。
實施例67(1)：3-{(2R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基}}丙酸
TLC：Rf 0.36(氯仿：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.24-7.30,6.89-6.98,5.54-5.70,4.48,4.19,3.95,3.69-3.85,2.19-2.54,1.47-1.93。
實施例67(2)：3-{(2S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基}丙酸
TLC：Rf 0.39(氯仿：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.24-7.30,6.88-6.98,5.56-5.67,4.45-4.52,3.86-4.02,3.67-3.76,3.20-3.29,2.33-2.52,2.09-2.18,1.63-1.86,1.22-1.48。
實施例67(3)：4-{(2R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基}丁酸
TLC：Rf 0.37(氯仿：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ7.21-7.26,6.87-6.93,5.56-5.69,4.38-4.44,4.21-4.29,3.84-4.00,3.65-3.77,2.27-2.36,2.07-2.17,1.50-1.84,1.28-1.40。
實施例67(4)：4-{(2S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-2-基}丁酸
TLC：Rf 0.42(氯仿：甲醇=5：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.25-7.30,6.88-6.98,5.56-5.69,4.46-4.53,3.86-4.02,3.67-3.75,3.14-3.23,2.40-2.49,2.35,2.09-2.18,1.24-1.84。
實施例68：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-4-(3-氯苯氧基)-3-酮基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
將實施例17(3)製造之化合物(102mg)溶解於二氯甲烷(2mL)、丙酮(1.5mL)，加入二氧化錳(613mg)，於50℃攪拌4小時。經由矽藻土(商品名)除去二氧化錳，以氯仿-丙酮洗淨。將溶劑減壓濃縮後獲得之殘渣以PLC玻璃板(20×20cm、矽膠60F254 、0.5mm、氯仿：甲醇=19：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(7.8mg)。
TLC：Rf 0.24(氯仿：甲醇=19：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.96-1.22,1.36-1.51,1.51-1.72,1.84-2.00,2.15-2.31,2.43-2.55,2.99,3.81,3.96-4.10,4.93,6.37,6.81-7.00,7.19-7.29。
實施例68(1)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-酮基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
使用實施例17(25)製造之化合物，付諸與實施例68相同目的之操作，獲得具有下述之實施例化合物。
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷：甲醇=10：1)；
1 H-NMR(CD3 OD)：δ0.96-1.25,1.36-1.75,1.84-2.03,2.15-2.33,2.50,2.99,3.81,3.96-4.11,5.00,6.37,6.67,6.79,6.91,7.11。
實施例69：4-聯苯基羧酸(5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-3-[4-酮基-4-(2-丙基氧基)丁基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-7-基酯
在實施例10製造之化合物(500mg)之二氯甲烷(2.3mL)溶液中，於冰冷及氬氣大氣下加入三乙胺(0.246mL)、4-苯基苯醯氯(303mg)、二甲胺基吡啶(2mg)，於室溫攪拌6小時。另，追加三乙胺(0.123mL)、4-苯基苯醯氯(151mg)，於室溫攪拌整晚。反應完成後以乙酸乙酯稀釋，加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸餾除去溶劑，析出之結晶以MTBE除去後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以山善公司製造之製備層析儀(Hiflash-SI，尺寸L，己烷：乙酸乙酯=100：0→9：1→4：1→3：2)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(641mg)。
TLC：Rf 0.64(己烷：乙酸乙酯=3：1)。
實施例70：4-聯苯基羧酸(3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-(羥基甲基)-3-[4-酮基-4-(2-丙基氧基)丁基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-7-基酯
在實施例69製造之化合物(640mg)之THF(0.5mL)溶液中，於室溫加入四丁基氟化銨之1M THF溶液(2.1mL)，攪拌2小時。反應完成後以乙酸乙酯稀釋，以經冰冷之飽和氯化銨水溶液將反應停止。以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以山善公司製造之製備層析儀(Hiflash-SI，尺寸L，己烷：乙酸乙酯=85：15→7：3→1：1→3：7)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(214mg)。
TLC：Rf 0.30(己烷：乙酸乙酯=2：1)。
實施例71：4-聯苯基羧酸(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2.5-二氟苯氧基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-丁烯-1-基]-3-[4-酮基-4-(2-丙基氧基)丁基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-7-基酯
使用實施例70製造之化合物，付諸與實施例13→實施例14→實施例15→實施例11相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.58(己烷：乙酸乙酯=2：1)。
實施例72：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2.5-二氟苯氧基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
在實施例71製造之化合物(950mg)之2-丙醇(5mL)溶液中加入異丙醇鋰(2.0M THF溶液，2.3mL)，反應混合物於50℃攪拌5小時。將反應混合物於0℃冷卻，同樣的，注入於相同0℃冷卻之水-乙酸乙酯混合液中，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→僅乙酸乙酯)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(530mg)。
TLC：Rf 0.26(己烷：乙酸乙酯=1：1)。
實施例73：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2.5-二氟苯氧基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-丁烯-1-基]-7-(甲醯基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
在實施例72製造之化合物(29mg)之THF(0.3mL)溶液中，於-15℃加入三苯基膦(27mg)、甲酸(4μL)及偶氮二羧酸二乙酯之甲苯溶液(47μL，2.2mol/L)，將反應混合物於0℃攪拌1.5小時。另，於0℃加入三苯基膦(27mg)、甲酸(4μL)及偶氮二羧酸二乙酯之甲苯溶液(47μL，2.2mol/L)，將反應混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=8：2→5：5)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(10mg)。
TLC：Rf 0.32(己烷：乙酸乙酯=2：3)。
實施例74：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2.5-二氟苯氧基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
在實施例73製造之化合物(10mg)之2-丙醇(0.35mL)溶液中，於0℃加入碳酸鉀(3mg)，將反應混合物於40℃攪拌1小時。反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。獲得具有以下物性值之標題化合物(8mg)。
TLC：Rf 0.39(己烷：乙酸乙酯=1：1)。
實施例75：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2.5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
使用實施例74製造之化合物，付諸與實施例16(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.47(己烷：乙酸乙酯=1：4)。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.00,6.71,6.60,5.90,5.63,4.99,4.56,4.28,4.18,4.08-3.88,2.97,2.78,2.15-2.00,1.95-0.95。
實施例76：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2.5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
使用實施例75製造之化合物，付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.28(二氯甲烷：甲醇=9：1)。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.08-6.90,6.78-6.52,5.90,5.63,4.57,4.29,4.22-3.85,2.97,2.40-2.20,2.13,1.98-1.80,1.80-1.50,1.45-0.95。
實施例77：(1R,2R,3S,4R)-2-烯丙基-3-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環戊醇
使用實施例3製造之化合物，付諸與實施例73相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.59(己烷：乙酸乙酯=2：1)。
實施例78：4-[(5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
使用實施例77製造之化合物，付諸與實施例4→實施例5→實施例6→實施例7→實施例8相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.39(己烷：乙酸乙酯=4：1)。
實施例79：4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
使用實施例78製造之化合物，付諸與實施例12→實施例13→實施例14→實施例15→實施例16(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.52(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.19-1.33,1.43-1.58,1.65-1.79,1.86-2.16,2.16-2.34,2.59,3.77,3.92,3.97-4.19,4.51-4.62,5.01,5.58-5.82，6.89-7.04,7.25-7.36。
實施例80：4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-5,5a,6,7,8,8a-六氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
使用實施例79製造之化合物，付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.64(二氯甲烷：甲醇=7：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.25-1.49,1.57-1.76,1.87-2.12,2.18-2.34,3.77,3.89-4.19,4.44,5.57-5.77,6.84-7.01,7.21-7.33。
實施例81：4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
使用實施例78製造之化合物，付諸與實施例9→實施例10→實施例11→實施例12→實施例13→實施例14→實施例15→實施例16(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.46(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.97-2.14,2.18-2.34,2.53-2.63,3.23,3.44,3.71-4.18,4.49-4.61,4.93-5.09,5.58-5.82,6.88-7.04,7.24-7.36。
實施例81(1)：4-{(5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2.5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
使用實施例78製造之化合物，使用二甲基-(3-苯氧基-2-酮基丙基)-膦酸酯或使用適當之膦酸鹽替代之，付諸與實施例81相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.52(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.00-1.91,1.91-2.13,2.22-2.33,2.59-2.68,3.23,3.44,3.73-4.19,4.52-4.63,4.95-5.07，5.56-5.83,6.57-6.68,6.68-6.78,6.97-7.10。
實施例82至實施例82(1)
使用實施例81或實施例81(1)製造之化合物，付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得以下之實施例化合物。實施例82：4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷：甲醇=7：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.99-2.04,2.21-2.33,3.20-3.46,3.73-4.03,4.43,5.56-5.77,6.86-5.77,6.86-6.95,7.20-7.30。
實施例82(1)：4-{(5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷：甲醇=7：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ1.00-2.06,2.22-2.33,3.20-3.47,3.74-3.86,3.88-4.02,4.45,5.54-5.79,6.57-6.68,6.86-6.96,7.01-7.13。
實施例83：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-(3.3-二氟-4-苯氧基丁基)-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸
使用實施例30製造之化合物，付諸與實施例18→實施例19相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.35-7.29,7.02,6.95-6.91,4.13,4.04,3.97,3.74,2.93,2.34,2.28-2.03,1.95-1.51,1.22-1.00。
實施例84：甲磺酸[(3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]甲基酯
在實施例23製造之化合物(40.7g)之二氯甲烷(300mL)溶液中，於冰冷下依序加入三乙胺(27.36mL)、甲磺醯氯(7.98mL)，攪拌1小時。在冰水(300mL)中注入反應液，以乙酸乙酯萃取。以水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(50.2g)。
TLC：Rf 0.71,0.63(二氯甲烷：乙酸乙酯=2：1)。
實施例85：[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]乙腈
在實施例84製造之化合物(50.2g)之DMSO(250mL)溶液中，於室溫加入氰化鈉(8.18g)，於70℃攪拌整晚。在冰水(750mL)中注入反應液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水(200mL)、飽和食鹽水(200mL)洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮，獲得之殘渣以山善公司製造之製備層析儀(Hiflash-SI，尺寸5L×2，己烷：乙酸乙酯=90：10→2：1→1：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(36.4g)。
TLC：Rf 0.42(己烷：乙酸乙酯=2：1)。
實施例86：[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]乙醛
在氬氣大氣下將實施例85製造之化合物(29.4g)之甲苯(350mL)溶液於-18℃冷卻，以40分鐘滴下DIBAL之1M甲苯溶液(103mL)。反應液以MTBE(300mL)稀釋，於冰冷下加入飽和酒石酸鈉水溶液(50mL)，攪拌一會兒後加入經冰冷之鹽酸(1N，300mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化銨水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(31.3g)。
TLC：Rf 0.45(己烷：乙酸乙酯=3：1)。
實施例87：(2E)-4-[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}甲基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]-2-丁烯酸2-丙酯
在實施例86製造之化合物(38.0g)之二氯甲烷(422mL)溶液中，於室溫加入異丙基(三苯基膦烯)乙酸酯(45.93g)，於室溫攪拌整晚。反應完成後將溶液減壓濃縮後加入二乙醚-己烷(1：1，200mL)。以玻璃過濾器除去析出物，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以山善公司製造之製備層析儀(Hiflash-SI，尺寸5L×2，己烷：乙酸乙酯=100：0→4：1→7：3)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(36.0g)。
TLC：Rf 0.56，0.49(己烷：乙酸乙酯=4：1)。
實施例88：(2E)-4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}-2-丁烯酸乙酯
使用實施例87製造之化合物，付諸與實施例12→實施例13→實施例14→實施例15→實施例16(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.46(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.98-1.12,1.25-1.33,1.41-1.54,1.63-2.18,2.45-2.54,2.69,2.92-2.30,3.69-3.78,3.87-4.23,4.52-4.55,5.61-5.74,5.77-5.83,6.84-7.01,7.24-7.33。
實施例89：(2E)-4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}-2-丁烯酸
使用實施例88製造之化合物，付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.31(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ1.00-1.51,1.68-2.14,2.45-2.54,2.93-3.00,3.69-3.77,3.87-4.07,4.52-4.54,5.65-5.67,5.79-5.84,6.91-7.04,7.27-7.32。
實施例90：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-氟八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}-2-丁酸
使用實施例72製造之化合物(100mg)，付諸與實施例30→實施例31→實施例32相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(4mg)。
TLC：Rf 0.52(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.85-2.62,2.96-3.04,3.92-4.09,4.24-4.31,4.55-4.61,4.84-4.86,5.02-5.04,5.60-5.67,5.85-5.93,6.58-6.66,6.70-6.76,6.99-7.08。
實施例91：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸乙酯
在實施例17(25)製造之化合物(50mg)之DMF(0.3mL)溶液中加入乙基碘(21mg)及碳酸鉀(19mg)，反應混合物於50℃攪拌30分鐘。將反應混合物注入水中，以MTBE萃取。另一方面將水層以1N鹽酸作成酸性(pH=4)，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，將未反應原料(15mg)回收。對於回收之原料經由上述試藥嚐試再度反應(乙基碘12mg、碳酸鉀6mg)，於50℃攪拌1小時後將反應混合物注入水中，以MTBE萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：100)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(21mg)。
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.94-1.30,1.40-1.95,2.09-2.31,2.45-2.54,2.71-2.73,2.89-2.97,3.70-3.79,3.90-4.17,4.53-4.60,5.59-5.74,6.58-6.66,6.69-6.76,6.99-7.08。
實施例91(1)：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸3-羥基丙酯
使用實施例17(25)製造之化合物，使用3-溴-1-丙醇替代乙基碘，進行與實施例91相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷：丙酮=1：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.90-1.20,1.40-1.94,2.08-2.17,2.28-2.33,2.45-2.54,2.89-2.96,3.67-3.80,3.91-4.07,4.22-4.26,4.52-4.58,5.59-5.74,6.58-6.66,6.69-6.75,6.99-7.07。
實施例92：(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-3-(4-羥基丁基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-7-醇
在實施例91製造之化合物(25mg)之THF(1.4mL)溶液中，於0℃加入氫化鋁鋰(6mg)，反應混合物以原狀攪拌1小時。在反應混合物中加入飽和硫酸鈉水溶液，混合物以矽藻土(商品名)過濾，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯→二氯甲烷：甲醇=9：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(22mg)。
TLC：Rf 0.24(乙酸乙酯)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.95-1.95,2.01-2.18,2.45-2.54,2.62-2.64,2.89-2.97,3.62-3.80,3.90-4.09,4.54-4.61,5.60-5.75,6.58-6.66,6.69-6.76,6.99-7.08。
實施例93：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}-N-乙基丁醯胺
在實施例17(25)製造之化合物(10mg)之THF(0.2mL)溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鎓(7mg)及三乙胺水溶液(12M，19μL)，將反應混合物於室溫攪拌6小時。將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取，有機層以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，獲得殘渣。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=9：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(10mg)。
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz，CD3 OD)：δ0.85-1.20,1.30-1.92,1.97-2.06,2.11-2.16,2.39-2.48,2.92-3.01,3.14-3.23,3.62-3.71,3.96-4.03,4.41-4.47,5.58-5.71,6.59-6.67,6.88-6.95,7.03-7.12,7.94。
實施例94：3-(3-吡啶基)丙醛
在3-(3-吡啶基)丙醇(1.5g)之乙酸乙酯(30mL)溶液中加入二甲亞碸(15mL)、三乙胺(9mL)，於0℃邊攪拌邊加入吡啶三氧化硫複合物(5.2g)，原狀攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=30：70→0：100)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.1g)。
TLC：Rf 0.23(己烷：乙酸乙酯=1：2)。
實施例95：4-聯苯基羧酸(3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-[(E)-2-碘乙烯基]-3-[4-酮基-4-(2-丙基氧基)丁基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-7-基酯
在實施例70製造之化合物(0.85g)之THF(10mL)溶液中加入氯化鉻(1.7g)，於0℃邊攪拌邊加入碘仿(1.4g)之THF(7mL)溶液，原狀攪拌4小時。將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→75：25)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(600mg)。
TLC：Rf 0.47(己烷：乙酸乙酯=3：1)。
實施例96：4-聯苯基羧酸(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3-羥基-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-1-基]-3-[4-酮基-4-(2-丙基氧基)丁基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-7-基酯
在實施例95製造之化合物(590mg)及實施例94製造之化合物(258mg)之THF(10mL)溶液中加入氯化鉻(470g)、氯化鎳(2.5mg)，於室溫攪拌整晚。將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取。水層、有機層中各分別加入飽和碳酸氫鈉水攪拌，將兩者合併，以矽藻土(商品名)過濾後再次分液，獲得之有機層以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=30：70→0：100)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(210mg)。
TLC：Rf 0.38(乙酸乙酯)。
實施例97：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E)-3-羥基-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯
在實施例96製造之化合物(210mg)之2-丙醇(0.4mL)溶液中加入異丙醇鋰(2.0M THF溶液，0.33mL)，將反應混合物於50℃攪4小時。反應混合物於0℃冷卻，注入同樣於0℃冷卻之水-乙酸乙酯混合液，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=100：0→90：10)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(108mg)。
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.93-1.29,1.39-1.93,2.04-2.14,2.22-2.27,2.42-2.52,2.63-2.82,2.88-2.96,3.65-3.75,3.92-4.14,4.94-5.06,5.42-5.67,7.20-7.24,7.52-7.54,8.44-8.46。
實施例98：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E)-3-羥基-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
使用實施例97製造之化合物，付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.64(二氯甲烷：甲醇=4：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ0.97-2.04,2.24-2.29,2.37-2.47,2.70-2.77,2.94-3.02,3.58-3.68,3.96-4.05,5.42-5.60,7.33-7.38,7.71-7.74,8.33-8.40。
實施例99：5-[(3-苯氧基丙基)硫基]-1-苯基-1H-四唑
將3-苯氧基丙基溴(1.53g)溶解於丙酮(9mL)，加入1-苯基-5-巰基-1H-四唑(1.27g)、碳酸鉀(985mg)，於室溫攪拌3小時。反應溶液中加入水，將以乙酸乙酯萃取之萃取液以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(2.23g)。
TLC：Rf 0.62(己烷：乙酸乙酯=67：33)。
實施例100：5-[(3-苯氧基丙基)磺醯基]-1-苯基-1H-四唑將實施例99製造之化合物(2.23g)溶解於二氯甲烷
(10mL)，加入間-氯過苯甲酸(4.5g)，於室溫攪拌一晚。反應溶液中加入5%亞硫酸鈉水溶液，將以乙酸乙酯萃取之萃取液以飽和碳酸氫鈉水、水及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓下濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=85：15→65：35)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.78g)。
TLC：Rf 0.59(己烷：乙酸乙酯=67：33)。
實施例101：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
在氬氣大氣下將實施例100製造之化合物(165mg)溶解於DME(2mL)，於-78℃冷卻後加入0.5M六甲基二矽烷基胺基鉀/甲苯溶液(0.90mL)。於-78℃攪拌20分鐘後滴加實施例13製造之化合物之DME(1.5mL)溶液，於同溫度攪拌10分鐘。將反應溶液昇溫至0℃後加入水，將以乙酸乙酯萃取之萃取液以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→65：35)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(177mg)。
TLC：Rf 0.58(己烷：乙酸乙酯=67：33)。
實施例102：4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E)-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基]丁酸2-丙酯
使用實施例101製造之化合物，付諸與實施例16(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.52(己烷：乙酸乙酯=33：67)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.32-7.25,6.97-6.88,5.62,5.37,5.01,4.08-3.93,3.68,2.92,2.57-2.43,2.25,2.06,1.91,1.82-1.40,1.24,1.18-0.93。
實施例103：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E)-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸
使用實施例102製造之化合物，付諸與實施例17(1)相同目的之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.69(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ11.98,7.27,6.93-6.88,5.51-5.32,4.61,3.99-3.93,3.90-3.81,3.47,2.84,2.42,2.26,2.15,1.87-1.74,1.65-1.20,1.10-0.86。
實施例104：4-(硝基氧基)丁胺硝酸鹽
在內溫冷卻至-8℃之乙酸(25mL)中邊維持內溫在0℃以下邊滴加發煙硝酸(1.5mL)。將混合液攪拌10分鐘後邊維持內溫在0℃以下邊滴加4-胺基-1-丁醇(3.1mL)。攪拌10分鐘後於水浴昇溫至室溫。攪拌10分鐘後加入二乙醚(100mL)，減壓濃縮。獲得之濃縮物中加入二乙醚(100mL)，攪拌後除去上清液。將獲得之殘渣減壓濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(6.31g)。
1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：δ1.44-1,82,2.68-2.93,4.53,7.20-8.15。
實施例105：硝酸4-[(4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁醯基)胺基]丁基酯
在實施例104製造之化合物(68mg)之DMF溶液(1mL)中，於室溫依序加入實施例17(25)製造之化合物(50mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(87mg)及三乙胺(95μL)。攪拌整晚後將溶液以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸水溶液洗淨2次，以水洗淨1次，以飽和食鹽水洗淨1次。以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。獲得之粗精製物以管柱裝置(Hi-Flash M、乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=7：3)精製。另以製備型薄層層析法(Preparative TLC)(甲苯：丙酮=1：1)及製備型薄層層析法(乙酸乙酯：甲醇=5：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(7.5mg)。
TLC：Rf 0.72(乙酸乙酯：甲醇=7：1)；
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ0.83-1.54,1.54-1.97,1.97-2.43,2.49,2.71-3.01,3.30,3.74,3.89-4.10,4.48，4.52-4.60，5.42-5.55,5.58-5.75,6.62，6.72,7.03。
[本發明化合物結晶之製造方法]
於本發明，實施例化合物之各結晶形可根據實施例記載之方法或以該等為基準之方法製造。
實施例中記載之各結晶之物性值根據以下之測定條件進行。
[1]粉末X線繞射光譜
＜測定條件＞
裝置：BRUKERaxs製BRUKER D8 DISCOVER with GADDS、
靶(target)：銅、
過濾器：無、
電壓：40kV、
電流：40mA、
曝光時間：3分鐘。
[2]差示掃描熱量測定(DSC)
＜測定條件＞
裝置：METTLER TOLEDO製DSC822e、
樣品量：1至2mg、
樣品槽：鋁盤40μL、
氮氣氣體流量：40mL/分鐘、
昇溫速度：0.5、1、3、5及10℃/分鐘(25至300℃)。
實施例A：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯之結晶(A型結晶)
在實施例16(3)製造之化合物(1.25g)中加入2-丙醇-庚烷(1：7)之混合溶劑18.75mL(15v/w)，於70℃之油浴加熱使溶解。降溫至38℃，攪拌約6.5小時。回溫至室溫後攪拌13.5小時，於室溫靜置4.5小時。濾取獲得之結晶，用2-丙醇-庚烷(1：7)洗淨，於50℃減壓乾燥，獲得標題之A型結晶(1.12g)。A型結晶之粉末X線繞射光譜示於第3圖，差示掃描熱量測定(DSC)圖示於第4圖。又，粉末X線繞射光譜中之繞射角2θ及相對強度如以下之表所示。
本結晶在約96℃顯示對應融解之吸熱高峰。
實施例B：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯之結晶(B型結晶)
經由濃縮固化，獲得實施例16(3)製造之化合物(23.6 mg)。可知獲得之結晶有實施例A製造之A型結晶及與其不同之結晶(B型結晶)混合存在。分析獲得之結晶，其粉末X線繞射光譜表示於第5圖，差示掃描熱量測定(DSC)圖示於第6圖。又，粉末X線繞射光譜中之繞射角2θ及相對強度如以下之表所示。
粉末X線繞射光譜：
本結晶在約93℃顯示對應融解之吸熱高峰。
實施例C：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯之結晶
對於實施例16(1)製造之化合物(20.6mg)於50℃減壓乾燥約1日，獲得具有以下物理化學數據之標題結晶。本結晶之粉末X線繞射光譜表示於第7圖。又，粉末X線繞射光譜中之繞射角2θ及相對強度如以下之表所示。
粉末X線繞射光譜：
實施例D：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯之結晶(A型結晶)
將實施例16(25)製造之化合物(1.13g)投入茄形燒瓶中，加入乙酸異丙酯-庚烷(1：4)之混合溶劑22.6mL(15v/w)。於60℃之油浴中加熱使溶解。放冷至45℃，攪拌2小時。再放冷至室溫，攪拌整晚，濾取獲得之結晶，於50℃減壓乾燥，獲得標題之A型結晶。A型結晶之粉末X線繞射光譜表示於第8圖，差示掃描熱量測定(DSC)圖示於第9圖。又，粉末X線繞射光譜中之繞射角2θ及相對強度如以下之表所示。
粉末X線繞射光譜：
本結晶在約80℃顯示對應融解之吸熱高峰。
實施例E：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯之結晶(B型結晶)
在實施例16(25)製造之化合物(20mg)加入乙酸異丙酯-庚烷(1：4)之混合溶劑0.20mL(10v/w)。於80℃之油浴加熱使溶解。以3℃/分鐘之速度從80℃放冷至25℃後濾取獲得之結晶，減壓乾燥。可知有實施例D製造之A型結晶及與其不同之結晶(B型結晶)混合存在。分析所獲得之結晶，其粉末X線繞射光譜表示於第10圖，差示掃描熱量測定(DSC)圖示於第11圖。又，粉末X線繞射光譜中之繞射角2θ及相對強度如以下之表所示。
粉末X線繞射光譜：
本結晶在約64℃顯示對應融解之吸熱高峰。
實施例F：4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯之結晶(C型結晶)
在實施例16(25)製造之化合物(20mg)加入乙酸異丙酯-庚烷(1：4)之混合溶劑0.20mL(10v/w)。於80℃之油浴加熱使溶解。以3℃/分鐘之速度從70℃放冷至25℃後濾取獲得之結晶，減壓乾燥。其結果可知有實施例D製造之A型結晶及與其不同之結晶(C型結晶)混合存在。分析所獲得之結晶，其粉末X線繞射光譜表示於第12圖，差示掃描熱量測定(DSC)圖示於第13圖。又，粉末X線繞射光譜中之繞射角2θ及相對強度如以下之表所示。
粉末X線繞射光譜：
本結晶在約60℃顯示對應融解之吸熱高峰。
[藥理實驗例] (1)體外(in vitro)試驗 (1-1)對於各種小鼠類前列腺素(prostanoid)受體之促效活性之測定
使用將各種小鼠類前列腺素受體各個強制表現之CHO細胞(各個為FP-CHO、EP1-CHO及IP-CHO)，對於FP及EP1以細胞內鈣濃度為指標，對於IP以細胞內之環AMP(以下簡稱為cAMP)產生量為指標，檢討被驗化合物對於各種類前列腺素受體的促效活性。
＜化合物處理＞
將被驗化合物及對照物質(PGE2 及伊洛前列素(iloprost)溶解於二甲亞碸(DMSO)，調製10mmol/L溶液。調製之10mmol/L溶液為於使用時將10mmol/L溶液解凍，用DMSO進行階段性稀釋，於測定用緩衝溶液或測定用緩衝溶液2稀釋，供給實驗。
＜細胞培養＞
各種小鼠類前列腺素受體強制表現細胞係使用含有鈍化(56℃，30分鐘)之9.8vol%透析FBS(dialysed-FBS)(Invitrogen公司製造)及盤尼西林-鏈黴素-麩胺醯胺(penicillin-streptomycin-glutamine)(GIBCO-BRL公司製造)之α-MEM培養基(Sigma公司製造)(FP-CHO及EP1-CHO培養用)或含有鈍化(56℃，30分鐘)之9.8vol%透析FBS(Invitrogen公司製造)及含有含有盤尼西林-鏈黴素-麩胺醯胺(penicillin-streptomycin-glutamine)Invitrogen公司製造)之核酸之α-MEM培養基(Sigma公司製造)(IP-CHO培養用)，在5%CO2 存在下，於37℃靜置培養。繼代培養係以下列方法進行。
除去培養基，以不含Ca2+ 及Mg2+ 之磷酸緩衝生理食鹽水洗淨2次。加入適量之胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen公司製造)，於37℃保溫約3分鐘，將細胞剝離後加入胰蛋白酶-EDTA之10倍容量之培養基，將酵素反應停止。將細胞回收於離心管，於室溫以120g、3分鐘離心分離後除去上清液。將細胞懸濁於適量的培養基，接種於培養燒瓶。
(1-2)FP及EP1促效活性測定(細胞內鈣濃度測定)
FP-CHO及EP1-CHO係以與繼代培養相同之方法將細胞剝離及懸濁，在測定之2天前，在96洞UV盤以每個洞1.0×104 個細胞數播種，在5%CO2 存在下，於37℃靜置培養。在測定日從96洞UV盤之各洞除去培養基後將各洞以不含Ca2+ 及Mg2+ 之磷酸緩衝生理食鹽水洗淨1次。在各洞加入含有5μmol/L fura 2-AM(DOJINDO公司製造)、2.5mmol/L丙磺舒(probenecid)(Sigma公司製造)、20μmol/L吲哚美薩辛(indomethacin)(Sigma公司製造)及10mmol/L HEPES(Invitrogen公司製造)之培養基100μL，在CO2 恆溫箱內保溫約60分鐘。保溫完成後除去培養基，以測定用緩衝溶液(含有0.1或1w/v%牛血清白蛋白、2μmol/L吲哚美薩辛、2.5mmol/L丙磺舒及10mmol/L HEPES-NaOH(pH7.4)之緩衝液(Hank’s balanced salt solution)(日水製藥公司製造，將本品9.8g以蒸餾水1L溶解))洗淨2次。在各洞中添加測定用緩衝溶液120μL，在CO2 恆溫箱內靜置30分鐘使安定化，供給實驗。
將96洞UV盤安裝於螢光分光光度計(FDSS-3000，濱松光電公司製造)，測定細胞內鈣濃度。添加含有各種濃度促效劑之測定用緩衝溶液30μL，進行反應。細胞內鈣濃度測定係對細胞交互照射340nm、380nm之促效光，測定500nm之螢光強度，求得2波長促效之螢光強度比而進行。
(1-3)IP促效活性測定(cAMP濃度之測定)
IP-CHO係在測定日除去培養基，以含有2mmol/L EDTA，不含Ca2+ 及Mg2+ 之磷酸緩衝生理食鹽水洗淨1次。加入含有適量之2mmol/L EDTA，不含Ca2+ 及Mg2+ 之磷酸緩衝生理食鹽水。於37℃保溫約10分鐘，將細胞剝離後將細胞回收於離心管，於室溫以500g、3分鐘離心分離後除去上清液。懸濁於適量之測定用緩衝溶液1(含有0.1w/v%牛血清白蛋白(Sigma公司製造)、2μmol/L待克菲那(diclofenac)(Sigma公司製造)之MEM之培養基(Invitrogen公司製造))，於室溫以500g、3分鐘離心分離後除去上清液。懸濁於適量之測定用緩衝溶液2(含有0.1w/v%牛血清白蛋白(Sigma公司製造)、2μmol/L待克菲那(Sigma公司製造)及1mmol/L 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤之MEM之培養基(萊富公司製造))，在96洞1/2面積盤每次25μL分注，使每個洞為5.0×104 細胞數。添加25μL之含有各種濃度促效劑之測定用緩衝溶液2，於室溫進行反應30分鐘。cAMP濃度之測定用cAMP HTRF HiRange套組(CIS bio International公司製造)進行。根據套組說明書之2步規程(Two step protocol)，每次添加以分解緩衝液(Lysis Buffer)稀釋之cAMP-D2及Cryptate 25μL，於室溫保溫1小時。保溫1小時後使用分析GT(Analyst GT)(Molecular Device公司製造)測定在340nm促效時620nm及660nm之時間分解螢光，求得其比(TRF比率)，根據校正曲線算出cAMP濃度。
<結果>
使用從以上方法獲得之測定值算出本發明化合物作為對於小鼠FP、小鼠EP1及小鼠IP受體促效活性指標之EC50 值。
例如，實施例17(23)記載的化合物、實施例17(3)記載的化合物、實施例17(4)記載的化合物、實施例17(25)記載的化合物、實施例29(12)記載的化合物、實施例32記載的化合物及作為比較化合物之下述構造式表示之專利文獻2記載的實施例12之化合物(以下簡稱為比較化合物A)之結果表示於表7。
從以上之結果明瞭，比較化合物A不僅對於EP受體具有促效活性，對於EP1受體及IP受體亦具有促效活性，相對的，本發明化合物之任何一種化合物對於EP1受體及IP受體之促效活性低且對於FP受體具有選擇性的促效活性。
(2)體內(in vivo)試驗
體內(in vivo)試驗為業者可容易瞭解者，惟任何一種被驗化合物由於活性本體之羧酸之角膜透過性差，所以將轉換為乙酯體、異丙酯體等酯體之化合物點眼投予，而評估活性本體之藥理作用。又，於本發明化合物群，酯體在下述確認藥理作用之實驗動物(兔子、狗等)中，點眼投予後經由測定房水中羧酸之藥物濃度，確認該酯體迅速的轉換為適當之羧酸。
(2-1)眼壓下降作用
在預先充分馴化之雄性狗(TOYO米格魯)將以基劑(含有檸檬酸緩衝液pH6.5、0.5%聚山梨酸酯80、1%丙二醇、0.01%潔而滅(benzalkonium chloride))調製成0.01%(w/v)或0.001%(w/v)之各被驗化合物(實施例16(35)之化合物及實施例16(3)之化合物)，分別單眼點眼30μL。另一眼為無處置。陽性對照化合物使用為公知化合物之拉坦前列腺素。
之後，將眼科用表面麻醉劑(配樂視點眼液(Benoxil eye drops)0.4%，參天製藥(股)公司製造)點眼，局部麻醉，測定各被驗化合物點眼前及點眼2、4、6、8、24小時後之眼壓。眼壓使用空壓式平式眼壓計(模型30classic，萊卡特公司製造)測定，眼壓下降率(%)根據以下之式算出。
各時間點之測定值顯示最大作用之結果表示於表8。點眼投予實施例16(35)之化合物、實施例16(3)及實施例16(25)之化合物點眼投予之狗的眼壓與投予作為陽性對照化合物之拉坦前列腺素比較，顯示強的眼壓下降作用。
(2-2)眼刺激性及房水蛋白質濃度評估
在雄性兔子(紐西蘭白，2.0至3.0公斤)將以基劑(含有檸檬酸緩衝液pH6.5、0.5%聚山梨酸酯80、1%丙二醇、0.01%潔而滅(benzalkonium chloride))調製成0.1%(w/v)之實施例16(35)、實施例16(3)及實施例16(25)之化合物，分別單眼點眼30μL後採取點眼0、1、2、4、6及8小時後前房中之眼房水，測定房水中之蛋白質濃度。比較化合物係使用上述專利文獻2記載的實施例12化合物之甲酯體(亦即，專利文獻2記載的實施例10之化合物)(以下簡稱為比較化合物B)。
眼一般狀態之觀察係在點眼0、1、2、4、6及8小時後進行，將角膜、虹彩及結膜的肉眼所見以公知的德崍茲(Draize)法之判定基準觀察。將獲得之各項目評估點之合計點(=A1 ×B1 ×5+A2 ×5+(A3 +B3 +C3 )×2)作為德崍茲(Draize)評點進行評估。德崍茲(Draize)評點之分類基準係參照「對於關於生物學安全性試驗的基本見解的參考資料，平成15年3月19日提出連絡醫療機器審查編號36、醫藥品醫療機器綜合機構」作成。分類基準為德崍茲(Draize)評點0以上5以下為無刺激物，比5大在15以下為輕度刺激物，比15大在30以下為刺激物，比30大在60以下為中等度刺激物，比60大在80以下為中至強度刺激物，比80大在110以下為強度刺激物。
對於任何一種被驗化合物投予達溶解界限之用量(150至1000μg/mL)，評估各活性本體之作用。
結果表示於以下之第1圖及第2圖。比較化合物B係以對於該IP受體之促效活性為基礎，從德崍茲(Draize)評點之最大值分類為輕度刺激物，另，房水中蛋白質濃度亦上昇，可知誘發對眼之副作用。相對的，本發明化合物之實施例16(35)、實施例16(3)及實施例16(25)之化合物任何一種在德崍茲(Draize)評點均為無刺激物且可知無房水中蛋白質濃度上昇的作用。
由上述可知本發明化合物對於EP1受體及IP受體之促效活性低且對於FP受體具有選擇性之促效活性，不僅具有強的眼壓下降作用，亦可回避由於EP1受體促效活性而導致之眼搔癢作用，由於IP受體促效活性導致之充血等眼刺激性及房水蛋白質上昇等對於眼的副作用。
(2-3)對清醒猴子之眼壓下降作用
在清醒的雄性猴子(長尾獼猴(Macaca fascicularis))的左眼點眼投予將被驗物質用與上述相同之基劑調製之溶液，在右眼點眼投予只有基劑的溶液(作為對照)各30μL。投予後之眼壓從投予開始到24小時後經時的測定。測定眼壓時將長尾獼猴固定在猴子椅後點眼投予眼科用表面麻醉劑(配樂視點眼液0.4%，參天製藥(股)公司製造)使麻醉。裝上開瞼器(本田屋(股)公司製造)後使用空壓壓平式眼壓計(模型30classic，萊卡特公司製造)，測定兩眼的眼壓(各群5至8例)。將對照眼與投予被驗物質之眼的眼壓值之差使用以下之公式算出眼壓下降率，使用測定中最大眼壓下降率及24小時後的眼壓下降率，評估眼壓下降作用的持續性。被驗物質使用比較化合物B、實施例16(3)、實施例16(25)及實施例16(35)之化合物，投予量均為10μg/mL。
結果表示於以下之表9。比較化合物B除了最大眼壓下降率不充分之外，在24小時後其下降率降低為未滿10%，可知眼壓下降作用不能充分維持。相對的，本發明化合物任何一種均係最大眼壓下降率高，即使24小時後仍可維持15%以上眼壓下降率之化合物，可知具有強且持續性的眼壓下降作用。
[製劑例]
以下表示本發明中使用之代表性製劑例。
製劑例1：點眼劑
使用廣泛使用的方法調製以下處方之點眼劑。
在滅菌精製水中加入丙三醇(2.5g)及聚山梨酸酯80(500mg)後加入實施例16(35)之化合物(1mg)並使溶解，以滅菌精製水使全量為100mL，以薄膜過濾器滅菌過濾後填充於規定之容器中，獲得下述處方之點眼液。
與上述同樣操作，可調製在100mL中含有實施例16(35)之化合物0.1mg及0.5mg之點眼劑等。又，可使用其他之本發明化合物替代實施例16(35)之化合物。
製劑例2：眼軟膏
使用廣泛使用的方法調製以下處方之眼軟膏。
預先將液體石蠟及白色凡士林加熱滅菌，將實施例16(35)之化合物(1mg)與液體石蠟(10g)充分研和後加入白色凡士林，使全量為100g，充分煉合，獲得下述處方之眼軟膏。
[產業上利用之可能性]
本發明化合物具有強力且持續性的眼壓下降作用，更無眼刺激性(充血、角膜混濁等)、房水蛋白質上昇等眼的副作用，作為優越之白內障等的預防及/或治療劑有用。
第1圖表示在本發明化合物及較化合物點眼後，以德崍茲(Draize)評點為基礎，眼刺激性推移之曲線圖。
第2圖表示在本發明化合物及較化合物點眼後房水中蛋白質濃度推移之曲線圖。
第3圖表示本發明化合物結晶(實施例A)之粉末X線繞射光譜圖。
第4圖表示本發明化合物結晶(實施例A)之差示掃描熱量測定(DSC)圖。
第5圖表示本發明化合物結晶(實施例B)之粉末X線繞射光譜圖。
第6圖表示本發明化合物結晶(實施例B)之差示掃描熱量測定(DSC)圖。
第7圖表示本發明化合物結晶(實施例C)之粉末X線繞射光譜圖。
第8圖表示本發明化合物結晶(實施例D)之粉末X線繞射光譜圖。
第9圖表示本發明化合物結晶(實施例D)之差示掃描熱量測定(DSC)圖。
第10圖表示本發明化合物結晶(實施例E)之粉末X線繞射光譜圖。
第11圖表示本發明化合物結晶(實施例E)之差示掃描熱量測定(DSC)圖。
第12圖表示本發明化合物結晶(實施例F)之粉末X線繞射光譜圖。
第13圖表示本發明化合物結晶(實施例F)之差示掃描熱量測定(DSC)圖。
由於本案的圖為化合物的圖表，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (12)

  1. 一種通式(I)表示之化合物或其鹽 (式中，R1 表示(1)COOH、(2)COOR2 、(3)CH2 OH或(4)CONR3 R4 ，R2 表示羥基、ONO2 或可經C1至4烷氧基取代之C1至6烷基，R3 及R4 各自獨立，表示氫原子或可經ONO2 取代之C1至4烷基，R5 表示鹵原子、羥基或C1至4烷氧基，Z表示(1)-(CH2 )m -、(2)-(CH2 )n -CH=CH-、(3)-(CH2 )p -A-CH2 -或(4)環1，A表示氧原子或硫原子，W表示可經1至5個選自由(1)羥基、(2)酮基、(3)鹵原子、(4)C1至4烷基、(5)C1至4烷氧基、(6)環2、(7)-O-環2及(8)-S-環2所成組群之取代基取代之C1至6烷基，環1及環2各自獨立，表示可經1至5個選自由(1)鹵原子、(2)CF3 、(3)OCF3 、(4)C1至4烷氧基、(5)C1至4烷基、(6)羥基及(7)硝基所成組群之取代基取代之C3至10碳環或3至10員雜環，m表示1至6之整數，n表示1至4之整數，p表示1至4之整數，表示單鍵或雙鍵、表示α組態、表示β組態、表示α組態、β組態或該等之任意混合物)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，該化合物為通式(I-1)表示者 (式中，所有符號表示與如申請專利範圍第1項所述者同意義)。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其鹽，其中，該化合物為通式(I-2)表示者 (式中，R6 及R7 各自獨立，表示氫原子、羥基、鹵原子、C1至4烷基或C1至4烷氧基，R6 及R7 亦可一同形成酮基，Y表示-CH2 -、-O-或-S-，其他符號表示與如申請專利範圍第1項所述者同意義)。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其鹽，其中，該環2為C3至7碳環者。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其鹽，其中，該Z為(1)-(CH2 )m -或(2)-(CH2 )p -A-CH2 -(所有符號表示與 如申請專利範圍第1項所述者同意義)者。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其鹽，其中，該通式(I-2)表示之化合物係選自下列化合物：(1)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸、(2)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸乙酯、(3)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-羥基-6-[(1E,3R)-3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯、(4)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸、(5)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯、(6)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸及(7)4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯。
  7. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物，其中，該組成物為FP促效劑者。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物，其中，該組成物為眼疾病之預防及/或治療劑者。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中，該眼疾病為青光眼、高眼壓症、黃斑浮腫、黃斑病變、視網膜及視神經張力上昇、近視、遠視、亂視、乾眼症、視網膜剝離、白內障、外傷或炎症引起之眼壓上昇、藥劑引起之眼壓上昇或術後眼壓上昇者。
  11. 一種申請專利範圍第1項所述之通式(I)表示之化合物或其鹽之用途，其係用於製造眼疾病預防及/或治療劑者。
  12. 一種化合物，其係4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]噁庚因-3-基}丁酸2-丙酯。
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