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TWI462927B - 對於蛋白質激酶具有抑制活性之噻吩并［３，２－ｄ］嘧啶衍生物 - Google Patents

對於蛋白質激酶具有抑制活性之噻吩并［３，２－ｄ］嘧啶衍生物 Download PDF

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TWI462927B
TWI462927B TW101151181A TW101151181A TWI462927B TW I462927 B TWI462927 B TW I462927B TW 101151181 A TW101151181 A TW 101151181A TW 101151181 A TW101151181 A TW 101151181A TW I462927 B TWI462927 B TW I462927B
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TW101151181A
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In Hwan Bae
Jung Beom Son
Sang Mi Han
Eun Joo Kwak
Ho Seok Kim
Ji Young Song
Eun Young Byun
Seung Ah Jun
Young Gil Ahn
Kwee Hyun Suh
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Hanmi Pharm Ind Co Ltd
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Description

對於蛋白質激酶具有抑制活性之噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物 發明領域
本發明係關於一種具有蛋白質激酶抑制活性之噻吩并[3,2-d]-嘧啶衍生物及其醫藥上可接受鹽類，以及包含作為活性成分之同一物質之醫藥組成物，以預防和治療蛋白質激酶造成之異常細胞生長所引起之疾病。
 發明背景
蛋白質激酶為一種酵素，其於訊息傳導之媒介上扮演重要角色，係經由磷酸化酪胺酸、絲胺酸與蘇胺酸殘基之羥基團，因而深入參與細胞生長、分化、增生等之調控。
如技術上已知，細胞內訊息路徑“開啟-狀態”與“關閉-狀態”之間的平衡係維持細胞恆定所必須。當正常之細胞內訊息路徑，例如多數為持續“開啟-狀態”之細胞內訊息，因特定蛋白質激酶過度表現或突變而被阻斷時，可能產生各種疾病，如癌症、發炎性疾病、代謝疾病和腦部疾病。據估計，人類基因組含有518個蛋白質激酶，約佔人體 所有基因之1.7%[Manning等人，Science,298,(2002),1912]；而蛋白質激酶可區分為酪胺酸蛋白質激酶(90種以上之類型)和絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶。酪胺酸蛋白質激酶可區分為受體酪胺酸激酶，包括58個不同激酶並可進一步分為20種亞型，以及胞質/非受體酪胺酸激酶，包括32個不同激酶並可進一步分為10種亞型。受體酪胺酸激酶之表面具有激酶結構域可結合生長因子，以及活性位置使酪胺酸殘基進行磷酸化。生長因子結合至受體之胞外結構域後，可使受體酪胺酸激酶形成一聚合體，導致胞質結構域之特定酪胺酸殘基發生自磷酸化(autophosphorylation)。如此可驅動一連串反應，係經由磷酸化胞內蛋白質而最終將胞外訊息傳導至細胞核，因此造成轉錄作用並合成各種參與細胞生長、分化、增生及其類似作用之基因。
在不同胞質激酶之中，RAF為其中一種激酶，其參與始於受體蛋白質激酶之線性Ras-RAF-MEK-ERK絲裂原-活化之蛋白質激酶(MAPK)路徑，並經生長因子活化[Solit,D.B.等人，Nature,439,(2006),358]。目前已知其有三種異構型，亦即A-RAF、B-RAF和C-RAF(RAF-1)[Jansen HW等人，EMBO J,2,(1983),1969；Marais R.等人，Cancer Surv,27,(1996),101]。由於MAPK路徑之異常活化發生於約30%之人類癌組織中，且B-RAF與C-RAF之基因突變所產生之異常活化已於癌組織中確認，故一般認為RAF於癌組織之MAPK路徑扮演極重要角色。
因此，已有一些方法建議使用對於RAF激酶異常 活性具有抑制功效之化合物以治療癌症。因此，目前有許多RAF和經改造RAF激酶抑制劑正在發展或已進入臨床研究。這些RAF激酶抑制劑之範例包括：雷莎瓦(sorafenib)(Nexavar®,Bayer)，其用於治療肝癌，威羅菲尼(vemurafenib)(PLX-4032,RG7204,Roche)，其近來已獲准用於治療黑色素瘤；而目前已進入臨床試驗之範例包括：Bayer所提出之瑞格菲尼(regorafenib)與RDEA119、Novartis所提出之RAF265、Advan Chem所提出之E3810、Deciphera Pharma.所提出之DCC2036、Chugai Pharma.所提出之CKI-27、Roche所提出之RO-5126766等。
然而，儘管一開始表現良好，這些藥物於投藥一段時間後其療效受質疑，因為投藥約7個月後有些病患出現抗藥性。
據推測，此功用之退化可能由於B-RAF抑制劑之抗藥性，其成因可能為RAF改變而使MAPK路徑異常活化、不同RAF異構型中之活化互補訊息系統，或活化MAPK以外之各種受體激酶，造成Ras之不同路徑之活化，其為訊息傳導梯瀑之重要蛋白質並含有K-Ras、N-Ras與H-Ras亞型。
RAF激酶未參與之其中一種訊息路徑為C-FMS(細胞貓科麥克多納肉瘤)，亦稱為集落刺激因子-1受體(CSF-1R)，其為源自蘇珊麥克多納(Susan McDonough)貓科肉瘤病毒品系之基因家族成員。FMS為巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)之受體，並由C-FMS原致癌基因所編碼，其與Kit、Flt-3和PDGFR均隸屬第III類RTK。已有報導指出FMS 酪胺酸激酶參與癌症之轉移。
另一範例為受體蛋白質酪胺酸激酶，稱為盤狀結構域受體(discoidin domain receptor；DDR)，其為受體酪胺酸激酶之次家族，並具有與凝集素盤(lectin discoidin)相關之胞外結構域。以動物如人類而言，有兩種類型之DDR蛋白質，DDR1型與DDR2型，其具有相似之胺基酸序列，並由不同基因所編碼。據報導DDR蛋白質涉及癌細胞生長和轉移過程。此外，有些腫瘤細胞之DDR發生加強調控表現，且一項報告顯示DDR之加強調控表現可增加MMP-1與MMP-2之表達，其已知與癌細胞生長有關。因此可預期，抑制這些激酶對於各類型癌症可產生療效。因此，對於不只是RAF，還有FMS、DDR1與DDR2激酶均具有抑制活性之化合物，相較於傳統RAF激酶抑制劑，可更有利於治療各種癌症，包括抗藥性癌症。
 發明概要
因此，本發明之目的為提供一化合物和包含其之醫藥組成物，以預防或治療頑固型之癌症如抗藥性癌症，係經由抑制不只是RAF，其為細胞生長、分化與增生之重要調節者，還有FMS、DDR1與DDR2激酶。
依據本發明之一觀點，係提供對於RAF、FMS、DDR1與DDR2激酶具有抑制活性之如式(I)之噻吩并[3,2-d] 嘧啶衍生物或其醫藥上可接受鹽類：
其中，A為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3-至6-員雜環烷基、C6-10 芳基或5-至10-員雜芳基，其中該芳基或雜芳基係任擇地經氫還原或取代；W為O、S、S(O)、S(O)2 、NH、-NHNH-或3-至6-員雜環烷基；X與Y每一者皆單獨地為CH或N；Z為氫、C1-3 烷基或NR3 R4 ，其中該R3 與R4 每一者皆單獨地為氫、C1-6 烷基或-(CH2 )q-B，B代表NR5 R6 、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基或3-至6-員雜環烷基；R1 為氫、鹵素、C1-3 烷基或C1-3 烷氧基，其中該烷基或烷氧基係未經取代或經一或更多鹵素原子取代；R2 為氫、鹵素、-CF3 、-NO2 、-OH、-CN、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、-NR7 R8 、-NHSO2 R9 、-SO2 R10 、-C(O)R11 、-NHC(O)R12 、-NHC(O)OR13 、-S(O)R14 、C3-6 環烷基、5-至10-員雜環烷基、C6-10 芳基、C6-10 芳基氧基、5-至10-員雜芳基或3-至6-員雜芳氧基，其中該R2 係以-(CH2 )p-連接至A上，或經C1-4 烷基、C2-4 炔基、C1-4 烷羰基或一或更多鹵素原子取代； R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 與R14 之每一者皆單獨地為氫、-NH2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經一或更多鹵素原子取代；q為範圍0至3之整數；p為範圍0至3之整數；m為範圍0至5之整數；n為範圍0至2之整數；以及當A為氫時，m為0。
依據本發明之另一觀點，係提供一種醫藥組成物，包含作為活性成分之選自於由如式(I)之噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物，及其醫藥上可接受鹽類、立體異構物、水合物和媒合物所組成族群之一化合物，以預防或治療由於蛋白質激酶異常活化所引起之疾病。
本發明之醫藥組成物包含選自於由如式(I)之噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物，及其醫藥上可接受鹽類、立體異構物、水合物和媒合物組成族群之一化合物，可有效預防或治療蛋白質激酶異常活化所引起之異常細胞生長疾病。
 較佳實施例之詳細說明
術語‘鹵素’使用於此，除非另有說明，係指氟、 氯、溴或碘。
術語‘烷基’使用於此，除非另有說明，係指直鏈、環狀、或支鏈之烷基。
術語‘環烷基’使用於此，除非另有說明，係指環狀烷基，如環丙基。
術語‘芳基’使用於此，除非另有說明，係指單環或雙環之芳香基團，如苯基和萘基。
術語‘雜環烷基’使用於此，除非另有說明，係指環狀烷基如單環或雙環之烷基，其含有一或更多雜原子，較佳為一至四個雜原子，選自於O、N與S。單雜環烷基之範例包括哌啶基、嗎啉基、噻嗎啉基(thiamorpholinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、四氫呋喃基、哌基及其類似基團，但不侷限於此。
術語‘雜芳基’使用於此，除非另有說明，係指一芳香基團，如單環或雙環基團，其含有一至四個雜原子，選自於O、N與S，以及一或更多環上之碳經C=O取代。單環雜芳基之範例包括噻唑基、噁唑基、硫苯基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基及其類似基團，但不侷限於此。雙環雜芳基之範例包括吲哚基、苯并硫苯基、苯并呋喃基、芐咪唑基、苯并噁唑基、芐異噁唑基、芐噻唑基、芐噻二唑基、芐三唑基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基(furinyl)、呋喃吡啶基、氧代烯(oxochromene)、二氧代異吲哚啉及其類似基團，但不侷限 於此。
本發明之化合物亦可形成醫藥上可接受鹽類。此鹽類可為醫藥上可接受含有陰離子之非毒性酸加成鹽類，但不侷限於此。舉例而言，鹽類可包括酸加成鹽類，係由無機酸如氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸與其他；有機碳酸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、延胡索酸、馬來酸與其他；以及磺酸如甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸與其他所形成。其中，較佳為由硫酸、甲烷磺酸或氫鹵酸與其他酸類所形成之酸加成鹽類。
此外，本發明之化合物可具有不對稱碳中心，因此可以R或S異構物、外消旋化合物、非鏡像異構物之混合物、或單獨之非鏡像異構物之形式表示，該整體異構物和混合物皆為本發明所涵蓋之範疇。
此外，式(I)化合物之水合物和媒合物皆為本發明所涵蓋之範疇。
本發明之一較佳實施例係如式(I)之噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物所表示，其中：A為芳基或雜芳基；W為NH；Z為NR3 R4 ；X為CH；以及Y為N。
本發明之較佳之噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物可進一步以下列範例說明。且衍生物，亦可使用其醫藥上可接受鹽類、立體異構物、水合物或媒合物。
1)4-胺基-N-(1-((4-氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；2)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；3)N-(1-((4-氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-(環丙基胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4)4-(環丙基胺基)-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；5)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；6)4-(環丙基胺基)-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；7)4-胺基-N-(1-((4-((4-乙基哌基-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；8)4-(環丙基胺基)-N-(1-((4-((4-乙基哌基-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；9)N-(1-((4-((4-乙基哌基-1-基)甲基)-3-(三氟甲基) 苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-(甲基胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；10)4-胺基-N-(1-((4-(4-乙基哌基-1-基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；11)4-胺基-N-(1-((4-((4-乙基哌基-1-基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；12)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；13)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；14)4-胺基-N-(1-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；15)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；16)4-胺基-N-(1-((4-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；17)4-胺基-N-(6-甲基-1-(對甲苯基胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；18)4-胺基-N-(1-((4-異丙基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；19)4-胺基-N-(1-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；20)4-胺基-N-(1-((4-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺； 21)4-胺基-N-(6-甲基-1-(噻唑-2-基胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；22)4-胺基-N-(1-((4-氰基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；23)4-胺基-N-(6-甲基-1-(喹啉-5-基胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；24)4-胺基-N-(1-((4-乙氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；25)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-苯氧基苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；26)4-胺基-N-(1-((4-羥基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；27)4-胺基-N-(1-((4-異丙氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；28)4-胺基-N-(1-((4-(二甲基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；29)4-胺基-N-(1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁口英-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；30)4-胺基-N-(1-((3,4-二甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；31)4-胺基-N-(1-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；32)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3,4,5-三甲氧基苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺； 33)4-胺基-N-(6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；34)4-胺基-N-(1-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；35)4-胺基-N-(6-甲基-1-((5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；36)4-胺基-N-(4-((4-氯苯基)胺基)-7-甲基喹唑啉-8-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；37)4-(環丙基胺基)-N-(1-((4-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；38)4-胺基-N-(1-((3-氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；39)4-胺基-N-(1-((3-溴苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；40)4-胺基-N-(1-((2,4-二氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；41)4-胺基-N-(1-((3,4-二氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；42)4-胺基-N-(1-((3,5-二氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；43)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3,4,5-三氯苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；44)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺； 45)4-胺基-N-(1-芐基胺基-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；46)4-胺基-N-(6-甲基-1-苯氧基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；47)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-嗎啉基苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；48)N-(1-((4-(1H-吡咯-1-基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；49)4-胺基-N-(6-甲基-1-(嘧啶-4-基胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；50)4-胺基-N-(1-((4-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；51)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；52)4-胺基-N-(1-((4-氯苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；53)4-胺基-N-(5-((4-氯苯基)胺基)萘-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；54)4-胺基-N-(1-((4-乙炔基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；55)4-胺基-N-(1-(異丙基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；56)4-胺基-N-(1-(吲哚啉-6-基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺； 57)4-胺基-N-(1-((4-(氟甲氧基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺； 58)N-(1-(4-氯苯基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；59)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；60)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；61)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((二乙基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；62)4-胺基-N-(1-((1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；63)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；64)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；65)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；66)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((二異丙基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；67)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；68)第三-丁基4-(5-((5-(4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺基)-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)-2-氯芐基)哌-1-羧酸 酯；69)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；70)4-胺基-N-(1-((3-氯-4-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；71)4-胺基-N-(1-((3-(二甲基胺甲醯基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；72)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基胺甲醯基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；73)4-胺基-N-(1-((4-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；74)4-胺基-N-(1-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；75)4-胺基-N-(1-((4-甲氧基芐基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；76)4-胺基-N-(1-((4-氯芐基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；77)4-胺基-N-(1-(2-(4-氯苯基)肼基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；78)4-胺基-N-(1-((3-((二甲基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；79)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-氧代-4H-烯-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；80)N-(1-((3-乙醯基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5- 基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；81)4-胺基-N-(1-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；82)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；83)N-(1-((4-乙醯基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；84)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；85)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺醯基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；86)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(甲氧基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；87)4-胺基-N-(1-((4-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；88)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；89)4-胺基-N-(1-((6-氯吡啶-3-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；90)4-胺基-N-(1-((2-氯吡啶-4-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；91)4-胺基-N-(6-甲基(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；92)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基) 胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；93)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；94)4-胺基-N-(1-((3-溴-4-氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；95)4-胺基-N-(1-((4-(二甲基胺甲醯基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；96)N-(1-((3-乙醯胺基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；97)4-胺基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；98)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基亞磺醯基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；99)4-胺基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；100)4-胺基-N-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；101)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(2,2,2-三氟乙醯基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；102)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-丙醯基苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；103)4-胺基-N-(1-((4-己醯基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；104)N-(1-((1-乙醯基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基異喹 啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；105)4-胺基-N-(1-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；106)4-胺基-N-(6-甲基-1-((5-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；107)4-胺基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；108)甲基4-((5-(4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺基)-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)苯甲酸酯；109)4-胺基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；110)4-胺基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；111)4-胺基-N-(6-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；112)4-胺基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；113)第三-丁基6-((5-(4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺基)-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)-1H-吲唑-1-羧酸酯；114)N-(1-((1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺氫氯酸；115)4-胺基-N-(1-((5-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；116)4-胺基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉 -5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；117)4-胺基-N-(1-((3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；118)4-胺基-N-(1-((3-氯-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；119)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；120)4-胺基-N-(1-((2-甲氧基-4-嗎啉基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；121)4-胺基-N-(1-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；122)N-(1-((1H-吲唑-5-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；123)4-胺基-N-(1-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；124)4-胺基-N-(1-((3-(二甲基胺基)丙基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；以及125)4-胺基-N-(6-甲基-1-(哌啶-1-基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺。
本發明之衍生物得自反應流程3，係分別使用下方所示之反應流程1和反應流程2所得之中間物，或商業上可購之中間物進行。此外，所得之噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物之質量分析可利用MicroMass ZQTM(Waters.)進行。
醫藥組成物包含作為活性成分之噻吩并[3,2-d] 嘧啶衍生物，或其鹽類、異構物、水合物或媒合物，以預防或治療因蛋白質激酶異常活化所引起之異常細胞生長疾病。
蛋白質激酶之範例包括ALK、AMPK、Aurora A、Aurora B、Aurora C、Axl、Blk、Bmx、BTK、CaMK、CDK2/cyclinE、CDK5/p25、CHK1、CK2、c-RAF、DDR1、DDR2、DMPK、EGFR1、Her2、Her4、EphA1、EphB1、FAK、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-1、Flt-3、Flt-4、Fms(CSF-1)、Fyn、GSK3β、HIPK1、IKKβ、IGFR-1R、IR、Itk、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、Met、MKK6、MLCK、NEK2、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PDGFRβ、PDK1、Pim-1、PKA、PKBα、PKCα、Plk1、Ret、ROCK-I、Rsk1、SAPK2a、SGK、Src、Syk、Tie-2、Tec、Trk或ZAP-70。本發明之醫藥組成物對於上述激酶具有良好之抑制活性。
本發明之醫藥組成物可有效對抗因蛋白質激酶異常活化所引起之異常細胞生長疾病，包括胃癌、肺癌、肝癌、大腸癌、小腸癌、胰臟癌、腦癌、骨癌、黑色素瘤、乳癌、硬化性腺病(sclerosing adenosis)、子宮癌、子宮頸癌、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、纖維腺瘤、發炎、糖尿病、肥胖、牛皮癬、類風濕性關節炎、血管瘤、急性或慢性腎臟疾病、冠狀動脈再狹窄(coronary restenosis)、自體免疫疾病、氣喘、神經退化性疾病、血管 生成引起之急性感染或眼疾。
本發明之醫藥組成物可包含醫藥上可接受載體、賦形劑或添加物。醫藥組成物可包含一藥物，選自於由細胞訊息傳導抑制劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗荷爾蒙試劑、抗雄性激素、細胞分化/增生/存活抑制劑、細胞凋亡抑制劑、發炎反應抑制劑和P-醣蛋白抑制劑所組成之族群。若本發明之醫藥組成物欲發展為製劑，則可用於與該藥物組合或發展成結合製劑。
本發明之醫藥組成物可包含傳統之醫藥上可接受載體、賦形劑或添加物。醫藥組成物可依據傳統方法配製，且可製成口服劑型如錠劑、丸劑、粉末、膠囊、糖漿、乳液或微乳狀液及其他，或非經腸胃製劑如肌內、靜脈或皮下給藥。
在口服製劑方面，添加物或載體如纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑和其他。在注射製劑方面，可使用之添加劑或載體如水、食鹽水、葡萄糖溶液、葡萄糖溶液類似物、醇、二醇(例如，聚乙二醇400)、醚類、油類、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑和其他。
在下文中，將以示例性方法解釋本發明化合物之製備。
以下縮寫係用於製備範例、製備方法和下列範例： DECP：氯化磷酸二乙酯
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
HATU：[2-(1H-9-疊氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鈾]
HOBT：N-羥基苯并三唑
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸 EA：乙酸乙酯
CH2 Cl2 ：二氯甲烷 EtOAc：乙酸乙酯
Na2 SO4 ：無水硫酸鈉 NaOH：氫氧化鈉
NaBH(OAc)3 ：三乙醯氧基硼氫化鈉 THF：四氫呋喃
Cs2 CO3 ：碳酸銫
AIBN：偶氮雙異丁腈
Pd2 (dba)3 ：三(二亞芐丙酮)二鈀(0)
本發明之式(I)化合物可由反應流程3製備，係分別使用製備範例1和2所得之中間物，並如反應流程1和2所示。
其中Z如同式(I)所定義。
上述反應流程係以下列各步驟反應示範。
<步驟1-1>
混合無水醋酸(12至13當量)與甲酸(12至15 L/mol，依據標準當量單位)。將甲基-3-胺基噻吩-4-羧酸酯(1.0當量，標準當量單位)加入所得反應溶液中，並於室溫下攪拌約2至4小時。反應溶液於減壓下移除。分別加入甲酸銨(8/0至9/0當量)與甲醯胺(150 mL，3.76 mol)，混合物攪拌約20至40分鐘。將經合成之材料加入所得反應混合物中，並於140至160℃溫度範圍內攪拌約7至9小時。將反應混合物冷卻至室溫，並繼續攪拌約11至13小時。所得之固體經過濾，並以水潤洗以取得希望之化合物。
<步驟1-2>
將<步驟1-1>所得化合物(1.0當量，標準當量單位)溶於醋酸中(9.0至11.0當量)。溴(3.0至4.0當量)先稀釋於醋酸中(9.0至11.0當量)，再將所得溶液緩慢加入經製備之溶液中。反應溶液置於密封反之應器中，並於110至130℃溫度範圍內攪拌17至19小時。反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下移除醋酸。將冰水倒入混合物中，並過濾所得之固體化合物，接著進行乾燥。取得希望之化合物，不需進一步純化。
<步驟1-3>
將二甲基甲醯胺(2.0至3.0當量)與二氯甲烷(3.0至4.0 L/mol，依據標準當量單位)加入一反應器中。草醯氯 (3.0至4.0 L/mol，依據標準當量單位)先稀釋於二氯甲烷中(3.0至4.0 L/mol，依據標準當量單位)，再將所得溶液加入經製備之溶液中，歷時約20至40分鐘。將<步驟1-2>所得化合物(1.0當量，標準當量單位35 g，0.15 mol)加入其中、加熱並回流2.5至4.0小時。降溫後緩慢加入水。分離所得有機層，並以二氯甲烷萃取水層。所得有機層經無水硫酸鈉除水。經除水之有機層於減壓下過濾與蒸餾，並於氮氣環境下蒸餾與乾燥，以取得希望之化合物。
<步驟1-4>
將<步驟1-3>所得化合物(1.0當量，標準當量單位)與2.0 M氨水(15至25 mL/g，依據標準當量單位)溶於2-丙醇溶劑中、密封於容器中並攪拌。外部溫度升至95至100℃範圍，接著攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下蒸餾溶劑。將蒸餾水(40至55 mL/g，依據標準當量單位)加至濃縮物中，接著攪拌20至40分鐘。所得之固體經過濾，並以蒸餾水(15至25 mL/g，依據標準當量單位)潤洗兩次。化合物於45至55℃烘箱內乾燥，以取得希望之化合物。
<步驟1-5>
將<步驟1-4>所得之化合物(1.0當量，標準當量單位)、四(三苯基膦)鈀(0.05至0.08當量)與碘化亞銅(1.0至1.2當量)溶於1.4-二氧陸圜(1.5至2.5 L/mol，依據標準當量單位)溶劑並攪拌。將三丁基(乙烯基)錫(1.1至1.5當量)緩慢加入所得反應溶液中，並回流6小時或以上，較佳為約6至8小時。將反應溶液冷卻至室溫，並將氟化鉀水溶液(3.0至4.0 L/mol，依據標準當量單位)與乙酸乙酯(3.0至4.0 L/mol，依據標準當量單位)加入其中，接著劇烈攪拌2.5小時或以上，較佳為約2.5至3.5小時。反應溶液於減壓下以以矽藻土過濾墊過濾，並以乙酸乙酯(0.5至0.8 L/mol，依據標準當量單位)潤洗。分離濾液之有機層，並以無水硫酸鈉除水。經除水之有機層於減壓下過濾與蒸餾，並加入乙酸乙酯/己烷=1/1(v/v)混合溶液(0.8至1.2 L/mol，依據標準當量單位)，接著攪拌1小時。所得反應溶液於減壓下過濾，並以乙酸乙酯/己烷=1/1(v/v)混合溶液(0.4至0.6 L/mol，依據標準當量單位)潤洗。所得之固體於暖風烘箱內(45至55℃)乾燥2.5小時或以上，較佳為約2.5至3.5小時，以取得希望之化合物。
<步驟1-6>
將<步驟1-5>所得之化合物(1.0當量，標準當量單位)置於氯仿(0.8至1.2 L/mol，依據標準當量單位)與甲醇(0.8至1.2 L/mol，依據標準當量單位)混合溶液中攪拌。將所得之反應溶液冷卻至-65至-78℃，同時導入氮氣接著注入臭氧2.5小時或以上，較佳為約2.5至3.5小時。移去臭氧產生器、使反應溶液升至室溫同時導入氮氣、加入二甲基硫(0.2至0.4 L/mol，依據標準當量單位)於其中，接著於室溫下攪拌2.5小時或更久，較佳為約2.5至3.5小時。反應溶液於減壓下濃縮，並將乙酸乙酯(0.3至0.5 L/mol，依據標準當量單位)加至濃縮液中，接著攪拌1.0至1.5小時。所得之溶液於減壓下過濾，經過濾之固體以乙酸乙酯(0.04至0.06 L/mol，依據標準當量單位)潤洗。經過濾之固體於暖風烘 箱內(45至55℃)乾燥2.5小時或以上，較佳為約2.5至3.5小時，以取得希望之化合物。
<步驟1-7>
將磷酸氫二鈉(48.2 g，0.402 mol)溶於蒸餾水中(180 mL)，並將反應溶液冷卻至5℃或以下，較佳為約5至-3℃。將<步驟1-6>所得化合物(1.0當量，標準當量單位)溶於丙酮(0.8至1.2 L/mol，依據標準當量單位)與二甲基亞碸(0.8至1.2 L/mol)之混合溶液中，接著於5℃以下，較佳為溫度範圍約5.0至3.0℃，將所得溶液緩慢加入所製備之反應溶液中。先將亞氯酸鈉(1.0至1.3當量)溶於蒸餾水(0.8至1.2 L/mol，依據標準當量單位)，接著於5℃或更低之溫度下，較佳為溫度範圍約5.0至1.0℃，將所得溶液緩慢加入所製備之反應溶液中。反應溶液升至室溫後，接著攪拌2.5小時或更久，較佳為約2.5至3.5小時。將蒸餾水(8.0至12 L/mol，依據標準當量單位)加入其中，接著進一步攪拌4.5小時或以上，較佳為約4.5至5.5小時。反應溶液於減壓下過濾，且所得之固體以乙醚(0.3至0.5 L/mol)潤洗。將乙醇(0.8至1.2 L/mol，依據標準當量單位)加入經過濾固體，並使溶液於減壓下蒸餾、於暖風烘箱內(45至55℃)乾燥2.5小時或以上，較佳為約2.5至3.5小時，以取得希望之化合物。
反應流程2說明當式(I)化合物之X為CH，且Y為N之反應流程，其中R1如同式(I)所定義。
上述反應流程係以下列各步驟反應示範。
<步驟2-1>
經R3 取代之醛(1.0當量，標準當量單位)攪拌溶氯仿溶劑中(1.6至2.0 L/mol，依據標準當量單位)，並以胺基乙醛二甲基縮醛(1.0至1.2當量)緩慢加入其中，接著於80至95℃下攪拌直到約一半反應溶液蒸發為止。反應溶液冷卻至室溫，所得黃色反應溶液溶於氯仿中(0.8至1.0 L/mol，依據標準當量單位)，接著反應溶液冷卻至5℃或以下，較佳為約5至0℃。將氯化甲酸乙酯(1.0至1.2當量)與亞磷酸三乙酯(1.2至1.4當量)緩慢加入反應溶液持續0.5至1.0小時。所得反應溶液於室溫下攪拌20至28小時。接著，將反應溶液冷卻至5℃或以下，較佳為約5至0℃，並隨即緩慢加入四氯化鈦(3.8至4.2當量)，達0.5至1.0小時，且回流10小時或更久，且較佳為約10至14小時。反應溶液冷卻至室溫，接著攪拌10小時或以上，較佳為10至14小時。將冰水倒入反應混合物中，以分離有機層與水層，且水層以二氯甲烷潤洗。 將水層倒入飽和酒石酸鉀鈉溶液中，並加入氨水溶液將pH值調整為8.0至9.5，接著以CH2 Cl2 萃取。所得之有機層以無水硫酸鈉除水，並於減壓下濃縮，以取得希望之化合物。
<步驟2-2>
將硫酸(300至400 L/mol，依據標準當量單位)加入<步驟2-1>所得之化合物中(1.0當量，標準當量單位)，並攪拌。將反應溶液冷卻至5℃或以下，較佳為約5至0℃，接著緩慢加入硝酸鉀(2.0至2.2當量)。反應溶液於5至0℃溫度下攪拌3小時或以上，較佳為約3至4小時。將反應混合物倒入冰水中，並加入5 N NaOH溶液將pH值調整為11至12，接著於室溫下攪拌11小時或以上，較佳為約11至13小時。所產生固體於減壓下過濾，接著以水潤洗。經過濾固體於暖風烘箱內(35至45℃)乾燥3小時或以上，較佳為約3至4小時，以取得希望之化合物。
<步驟2-3>
將<步驟2-2>所得之化合物(1.0當量，標準當量單位)溶於CH2 Cl2 (2.8至3.3 L/mol，依據標準當量單位)，並將反應溶液冷卻至5℃或以下，較佳為約5至0℃。接著，緩慢加入mCPBA(1.5至1.7當量)至反應溶液中持續0.5至1小時，接著於5至0℃溫度下攪拌10小時或以上，較佳為約10至11小時。加入1 N NaOH溶液將反應混合物之pH值調整為10至11，接著以CH2 Cl2 萃取。所得之有機層以無水硫酸鈉除水，並於減壓下濃縮，以取得希望之化合物。
<步驟2-4>
將<步驟2-3>所得之化合物(1.0當量，標準當量單位)溶於1,2-二氯乙烷中(8至9 L/mol，依據標準當量單位)，並於室溫下將POCl3 (4.5至5.5當量)加入反應溶液中。隨後，反應溶液經回流6小時或以上，較佳為約6至7小時。將反應溶液冷卻至室溫，並於減壓下蒸餾溶劑以濃縮之。經濃縮之固體溶於二氯甲烷中。將冰水加入其中，並以二氯甲烷萃取混合溶液。所得之有機層以無水硫酸鈉除水，並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯/己烷=1/1(v/v)混合溶液加入經濃縮之固體，接著於室溫下攪拌2小時或以上，較佳為約2至2.5小時。所得之固體於減壓下過濾，並以乙酸乙酯/己烷=1/1(v/v)混合溶液潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(35至45℃)乾燥3小時或以上，較佳為約3至4小時，以取得希望之化合物。
反應流程3說明了當式(I)化合物之W為NH之反應流程，其中A、R1 、R2 、n與m如同式(I)所定義。
上述反應流程係以下列各步驟反應示範。
<步驟3-1>
將<步驟2-4>所得之化合物(1.0當量，標準當量單位)溶於2-丙醇中(2.0至4.0 L/mol，依據標準當量單位)，並於室溫下將含環A之胺類(0.6至0.9當量)加入反應溶液中。反應溶液經密封，並於85至95℃溫度下攪拌9小時或以上，較佳為約9至11小時。將反應混合物冷卻至室溫，且所得之固體於減壓下經過濾，接著以乙酸乙酯潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(45至55℃)乾燥2.5小時或以上，較佳為約2.5至3.5小時，以取得希望之化合物。
<步驟3-2>
將鐵(3.0至5.0當量)與濃鹽酸(0.04至0.06 mL/mmol)加入乙醇/水=1/1(v/v)(3.0至5.0 L/mol，依據標準當量單位)混合溶液中，並且回流0.5至1.5小時。將<步驟3-1>所得之化合物(1.0當量，標準當量單位)加入反應混合物中，並回流1.5小時或以上，較佳為約1.5至2.5小時。反應混合物於減壓下以以矽藻土過濾墊過濾，並以氯仿/2-丙醇=4/1(v/v)混合溶液潤洗。所得之過濾物於減壓下蒸餾，並溶於氯仿/2-丙醇=4/1(v/v)混合溶液。有機層以碳酸氫鈉水溶液和濃鹽水潤洗。所得之有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮，以取得希望之化合物。
<步驟3-3>
將<步驟1-7>所得之化合物(1.0當量，標準當量單位)溶於二甲基甲醯胺中(1.0至3.0 L/mol，依據標準當量單 位)，並於4至-4℃溫度下將DECP(1.8至2.2當量)與DIPEA(3.6至4.4當量)加入反應溶液中。反應溶液攪拌5至15分鐘。將<步驟3-2>所得之化合物(0.45至0.55當量)加入反應混合物中，且混合物經攪拌11小時或以上，較佳為約11至13小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液與濃鹽水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯加入濃縮之固體中，接著攪拌1.5小時或以上，較佳為約1.5至2.5小時。所得之固體於減壓下過濾，並以乙酸乙酯與甲醇潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(35至45℃)乾燥2.5小時或以上，較佳為約2.5至3.5小時，以取得希望之化合物。
本發明衍生物之合成係採用一般反應流程，如前述反應流程1、2與3進行，且質量分析係採用MicroMass ZQTM(Waters)。
本發明提供一種醫藥組成物，包含作為活性成分之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類，以預防或治療因蛋白質激酶過度活化(異常活化)所引起之異常細胞生長疾病。
式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類之投藥量，可依據各種因素而定，包括待治療受試者之狀態、年齡、體重和性別、給藥途徑及疾病嚴重程度。舉例而言，式(I)化合物之投藥範圍可為0.01至200 mg/kg(體重)，較佳為10至100 mg/kg(體重)，每日一次或兩次口服或非經腸胃方式。
此外，本發明提供一化合物庫，包含選自於由式(I)化合物、其醫藥上可接受鹽類、立體異構物、水合物和 媒合物所組成族群之一或更多化合物。
下列範例係用於描述本發明之較佳實施例，且不可視為侷限本發明之範疇。
範例 製備範例1：4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸之製備
<步驟1>3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮之製備
將乙酸酐(185 mL，1.96 mol)與甲酸(85 mL，2.22 mmol)混合並攪拌。將甲基-3-胺基噻吩-2-羧酸酯(50 g，0.16 mol)加入反應混合物中，接著於室溫下攪拌約3小時。於減壓下移除反應溶劑。分別將甲酸銨(90 g，1.43 mol)和甲醯胺(150 mL，3.76 mol)混入並攪拌約30分鐘。將上述合成之材料加入所得之反應溶液中，接著於150℃下攪拌8小時。將反應溶液冷卻至室溫，並攪拌約12小時。所產生之固體經過濾，並以水潤洗，以取得如標題之化合物(39 g，81%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.48(br,1H),8.18(d,1H),8.14(s,1H),7.40(d,1H)
<步驟2>7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮之製備
將噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(38.0 g，0.25 mol)溶於醋酸中(143 mL，2.5 mol)，並將醋酸(122 mL，2.1 mol)稀釋之溴(40.4 mL，0.78 mol)緩慢加入所製備之溶液中。反應溶液於120℃之密封反應器中攪拌18小時。將反應溶液冷卻至室溫，並於減壓下蒸餾移除醋酸。將反應混合物倒入冰水中產生固體化合物，並將所得之固體化合物過濾和乾燥。取得未經純化之如標題化合物(37.5 g，65%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.75(brs,1H),8.36(s,1h),8.24(s,1H)
<步驟3>7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶之製備
將二甲基甲醯胺(25.8 mL，0.33 mol)與二氯甲烷(150 mL)加入反應器中。於室溫下以二氯甲烷(150 mL)稀釋草醯氯(46.4 mL，0.53 mol)後加入反應器中持續約30分鐘。將7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(35 g，0.15 mol)加入其中，接著反應溶液回流加熱3小時。降低反應溶液之溫度，並小心加水至其中。分離有機層，並以二氯甲烷萃取水層。經萃取之有機層以無水硫酸鈉除水。經除水之有機層於減壓下過濾並蒸餾，接著以氮氣乾燥，以取得如標題之化合物(30.5 g，85%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.16(s,1H),8.79(s,1H)
<步驟4>7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺之製備
於密封條件下，<步驟3>所得之7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(84.0 g)和2.0 M氨水(672 mL)，係於2-丙醇溶劑中攪拌。外部溫度升至95至100℃範圍，接著攪拌7小時。將反應溶液冷卻至室溫，並於減壓下蒸餾溶劑。將蒸餾水(400 mL)加入經濃縮之溶液中，接著攪拌30分鐘。固體化合物經過濾並以蒸餾水(168 mL)潤洗兩次。所得之化合物於50℃烘箱內乾燥，以取得如標題之化合物(75 g，97%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.71(s,2H),8.33(s,1H),8.47(s,1H)
<步驟5>7-乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺之製備
將<步驟4>所得之7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(53.0 g，0.23 mol)、四(三苯基膦)鈀(15.8 g，0.014 mol)和碘化亞銅(5.3 g，0.028 mol)置於1,4-二氧陸圜(530 mL)溶劑中攪拌。將三丁基(乙烯基)錫(83.2 mL，0.276 mL)緩慢加入所得之混合物中，並回流7小時或以上。將反應溶液冷卻至室溫。將氟化鈣(795 mL)與乙酸乙酯(795 mL)水溶液加入反應溶液中，並劇烈攪拌3小時或以上。反應溶液於減壓下以以矽藻土過濾墊過濾，並以乙酸乙酯(105 mL)潤洗。分離過濾物之有機層，並以無水硫酸鈉除水。經除水之有機層於減壓下過濾和蒸餾，並將乙酸乙酯(106 mL)/己烷(106 mL)混合溶液加入其中，接著攪拌1小時。反應溶液於減壓下過濾，並以乙酸乙酯(27 mL)/己烷(27 mL)混合溶液潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(50℃)乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(34.2 g，83.8%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.40(s,1H),8.13(s,1H),7.44(s,2H),6.94(dd,1H),6.34(dd,1H),5.37(dd,1H)
<步驟6>4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛之製備
將<步驟5>所得之7-乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(40.0 g，0.226 mol)置於氯仿(280 mL)和甲醇(280 mL)溶劑中攪拌。導入氮氣將反應溶液冷卻至-78℃，並注入臭氧達3小時或以上。移去臭氧產生器，使反應溶液之溫度升至室溫，同時導入氮氣。將二甲基硫(60 mL)加入反應混合物 中，接著於室溫下攪拌3小時或以上。反應溶液於減壓下濃縮，並將乙酸乙酯(80 mL)加入濃縮溶液中，接著攪拌一小時。反應溶液於減壓下過濾，且經過濾之固體以乙酸乙酯(10 mL)潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(50℃)乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(36 g，89%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 10.25(s,1H),8.99(s,1H),8.50(s,1H),7.82(s,2H)
<步驟7>4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸之製備
將磷酸二氫鈉二水合物(48.2 g，0.402 mol)溶於蒸餾水中(180 mL)，並將反應溶液冷卻至0℃或以下。先將<步驟6>所得之4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛(36.0 g，0.201 mol)溶於丙酮(244 mL)/二甲基烷碸(176 mL)混合溶液中，接著於3℃或以下將所得溶液緩慢加入反應溶液中。先將亞氯酸鈉(30.3 g，0.268 mol)溶於蒸餾水(180 mL)中，,接著於3℃或以下將所得溶液緩慢加入反應溶液中。將蒸餾水(1,280 mL)加入反應溶液中，接著攪拌5小時或以上。反應溶液於減壓下過濾，且經過濾之固體以乙醚(72 mL)潤洗。將乙醇(180 mL)加入經過濾之固體中，且所得之溶液於減壓下蒸餾。經濃縮之固體於暖風烘箱內(50℃)乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(36 g，91.8%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.92(s,1H),8.50(s,1H),7.94(s,2H)
製備範例2：1-氯-6-甲基-5-硝基異喹啉之製備
<步驟1>6-甲基異喹啉之製備
將對-甲苯甲醛(53 mL，0.486 mol)攪拌於氯仿(900 mL)溶劑中。將胺基乙醛二甲基縮醛(59.3 mL，0.486 mol)緩慢加入其中，接著於90℃下攪拌，直到約一半反應溶液蒸發為止。將反應溶液冷卻至室溫，並將所得黃色反應溶液溶於氯仿中(400 mL)，接著冷卻反應溶液至0℃或以下。將氯化甲酸乙酯(48 mL，0.486 mol)與亞磷酸三乙酯(104 mL，0.583 mol)緩慢加入反應溶液。反應溶液於室溫下攪拌24小時。將反應溶液冷卻至0℃或以下，並緩慢加入四氯化鈦(213.6 mL，1.94 mol)，接著回流12小時或以上。將反應溶液冷卻至室溫並攪拌12小時或以上。將反應混合物倒入冰水中，以分離有機層與水層，且水層以二氯甲烷潤洗。將飽和酒石酸鈉溶液加入水層中，並加入氨水將pH值調至9，接著以二氯甲烷萃取。所得之有機層以無水硫酸鈉除水，並於減壓下濃縮，以取得如標題之化合物(46.3 g，66%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.23(s,1H),8.45(d,1H),8.02(d,1H),7.72(d,2H),7.54(d,1H),2.49(s,3H)
<步驟2>6-甲基-5-硝基異喹啉之製備
將硫酸(400 mL)加入上述之<步驟1>所得之6-甲基異喹啉(46.3 g，0.323 mol)中，並攪拌該混合物。將反應溶液冷卻至0℃或以下，接著緩慢加入硝酸鉀(65.3 g，0.646 mol)。反應溶液於0℃下攪拌3小時或以上。將冰水倒入反應混合物中，並加入5 N NaOH溶液使pH值調整至12，接著於室溫下攪拌12小時或以上。所產生之固體於減壓下過 濾，並以水潤洗經過濾之固體。經過濾之固體於暖風烘箱內(40℃)乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(43.3 g，71%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.46(s,1H),8.67(d,1H),8.37(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),2.54(s,3H)
<步驟3>6-甲基-5-硝基異喹啉-2-氧化物之製備
將上述之<步驟2>所得之6-甲基-5-硝基異喹啉(43.3 g，0.230 mol)溶於二氯甲烷(650 mL)中，並將反應溶液冷卻至0℃或以下。接著，將mCPBA(67.5 g，0.390 mol)緩慢加入反應溶液中，並於0℃下攪拌10小時或以上。加入1 N NaOH溶液使反應混合物之pH值調整至10，並以二氯甲烷萃取。所得之有機層以無水硫酸鈉除水，並於減壓下濃縮，以取得如標題之化合物(46.5 g，99%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 8.80(s,1H),8.24(d,1H),7.80(d,1H),7.66(d,1H),7.56(d,1H),2.55(s,3H)
<步驟4>1-氯-6-甲基-5-硝基異喹啉之製備
將上述之<步驟3>所得之6-甲基-5-硝基異喹啉(46.5 g，0.228 mol)溶於1,2-二氯乙烷(1.8 L)中，並於室溫下加入POCl3 (107 mL，1.14 mol)。反應溶液經回流7小時或以上。將反應溶液冷卻至室溫，並於減壓下蒸餾溶劑，以濃縮反應溶液。將濃縮之固體溶於二氯甲烷中，接著將冰水加入其中。反應混合物以二氯甲烷進行萃取。所得之有機層以無水硫酸鈉除水，並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯/己烷=1/1(v/v)混合溶液加入濃縮之固體中，接著於室溫下 攪拌2小時或以上。於減壓下過濾所得之固體，並以乙酸乙酯/己烷=1/1(v/v)混合溶液潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(40℃)乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(28 g，55%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.53(m,2H),7.92(d,1H),7.67(d,1H),2.72(s,3H)
範例1：4-胺基-N-(1-((4-氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>N-(4-氯苯基)-6-甲基-5-硝基異喹啉-1-胺之製備
將製備範例2之<步驟4>所得之1-氯-6-甲基-5-硝基異喹啉(5.0 g，22.5 mmol)溶於2-丙醇中(70 mL)，並於室溫下加入4-氯苯胺(2.6，20.4 mmol)。將反應溶液置於密封之反應器中，並於90℃下攪拌10小時或以上。將反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下過濾所得之固體，接著以乙酸乙酯潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(40℃)乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(6.1 g，95%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.53(m,2H),7.92(d,1H),7.67(d,1H),2.72(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：314[M+H]+
<步驟2>N1 -(4-氯苯基)-6-甲基異喹啉-1,5-二胺之製備
將鐵(5.4 g，97.2 mmol)與濃鹽酸(0.1 mL)加入乙醇/水(50 mL/50 mL)混合溶液中，並回流1小時。將上述之<步驟1>所得之N-(4-氯化苯基)-6-甲基-5-硝基異喹啉-1-胺(6.1 g，19.4 mmol)加入經混合之反應溶液中，並進一步回 流2小時或以上。反應混合物於減壓下以矽藻土過濾墊過濾，並以氯仿/2-丙醇=4/1(v/v)混合溶液潤洗。所得之過濾物於減壓下蒸餾，並溶於氯仿/2-丙醇=4/1(v/v)混合溶液。分離有機層，並以碳酸氫鈉水溶液與濃鹽水潤洗。所得之有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮，以取得如標題之化合物(4.6 g，84%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.96(s,1H),7.96(d,2H),7.88(d,1H),7.63(d,1H),7.43(d,1H),7.33(d,2H),7.26(d,1H),5.48(s,2H),2.25(d,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：284[M+H]+
<步驟3>4-胺基-N-(1-((4-氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
將製備範例1之<步驟7>所得之4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(7.9 g，40.5 mmol)溶於二甲基甲醯胺中，並於0℃下加入DECP(11.7 mL，81.1 mmol)和DIPEA(17.7 mL，97.3 mmol)，攪拌10分鐘。將混合之反應溶液加入上述之<步驟2>所得之N1 -(4-氯苯基)-6-甲基異喹啉-1,5-二胺(4.6 g，16.2 mmol)，接著攪拌12小時或以上。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉之飽和水溶液與濃鹽水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯加入濃縮之固體中，並攪拌2小時或以上。所得之固體於暖風烘箱內乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(2.7 g，36%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(s,1H), 9.33(s,1H),9.14(s,1H),8.58(s,1H),8.47(d,1H),8.00(m,5H),7.63(d,1H),7.38(d,2H),7.19(d,1H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：461[M+H]+
範例2：4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-三氟甲基苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(22 mg，26%)。
MS(ESI+ ,m/z)：495[M+H]+
範例3：N-(1-((4-氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-(環丙基胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
重複範例1之<步驟3>之流程，除了使用範例1之<步驟2>所得之N1 -(4-氯苯基)-6-甲基異喹啉-1,5-二胺(0.04 g，0.14 mmol)，與4-環丙基胺基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸(請見WO 2011009687，0.18 mmol)之外，以取得如標題之化合物(27 mg，38%)。
MS(ESI+ ,m/z)：501[M+H]+
範例4：4-(環丙基胺基)-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
重複範例3之流程，除了使用範例2中<步驟2>所得之6-甲基-N1 -(3-三氟甲基-苯基)-異喹啉-1,5-二胺(0.05 g，0.16 mmol)，取代範例1中<步驟2>所得之N1 -(4-氯苯基)-6-甲基異喹啉-1,5-二胺之外，以取得如標題之化合物(27 mg，26%)。
MS(ESI+ ,m/z)：535[M+H]+
範例5：4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-(4-甲基-咪唑基-1-基)-5-三氟甲基-苯基胺(請見WO 2006135640，1.62 mmol)，取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(7 mg，42%)。
MS(ESI+ ,m/z)：575[M+H]+
範例6：4-(環丙基胺基)-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
重複範例1之<步驟3>之流程，除了使用範例5所得之6-甲基-N1 -(3-(4-甲基-咪唑基-1-基)-5-三氟甲基-苯基)-異喹啉-1,5-二胺(0.012 g，0.03 mmol)和4-環丙基胺基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(請見WO 2011009687，0.04 mmol)之外，以取得如標題之化合物(10 mg，57%)。
MS(ESI+ ,m/z)：615[M+H]+
範例7：4-胺基-N-(1-((4-((4-乙基哌 基-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>1-(溴甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯之製備
將1-甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(25 g，122 mmol)溶於二氯乙烷中(300 mL)，接著攪拌。將NBS(21.7 g，122 mmol)和AIBN(2.0 g，12.2 mmol)加入其中，接著於80℃下繼續攪拌約12小時。所得之固體於減壓下過濾，並於暖風烘箱內(40℃)乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(34 g，98%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.53(d,1H),8.42(s,1H),8.06(d,1H),4.88(s,2H)
MS(ESI+ ,m/z)：284[M+H]+
<步驟2>1-乙基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)芐基)哌之製備
將上述之<步驟1>所得之1-(溴甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(34 g，120 mmol)溶於二氯甲烷中(300 mL)，並攪拌。將1-乙基哌(15.97 mL，126 mmol)和DIPEA(27.2 mL，156 mmol)加入反應溶液中，接著於室溫下繼續攪拌約3小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以碳酸氫鈉之飽和水溶液與濃鹽水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮，以取得如標題之化合物(21.7 g，57%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.52(d,1H),8.40(s,1H),8.09(d,1H),3.71(s,2H),2.35(m,10H),1.00(t,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：318[M+H]+
<步驟3>4-((4-乙基哌基-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺之製備
將<步驟2>所得之1-乙基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)芐基)哌(21.7 g，68.3 mmol)溶於甲醇中，並攪拌。將Pd/C (1.8 g，17.08 mmol)加入反應溶液中，接著於室溫之氮氣環境下攪拌約12小時。反應混合物於減壓下以以矽藻土過濾墊過濾，並以甲醇潤洗。過濾物於減壓下濃縮，以取得如標題之化合物(19.4 g，99%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.30(d,1H),6.85(s,1H),6.76(d,1H),5.42(s,2H),3.37(s,2H),2.33(m,10H)1.01(t,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：288[M+H]+
<步驟4>4-胺基-N-(1-((4-((4-乙基哌基-1-基)甲基)-3-三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用上述之<步驟3>所得之4-((4-乙基哌基-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(7 mg，30%)。
MS(ESI+ ,m/z)：621[M+H]+
範例8：4-(環丙基胺基)-N-(1-((4-((4-乙基哌 基-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟3>之流程，除了使用N1 -(4-(4-乙基-哌-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-異喹啉-1,5-二胺(0.015 g，0.03 mmol)，與4-環丙基胺基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(請見WO 2011009687，0.04 mmol)之外，以取得如標題之化合物(10 mg，46%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(s,1H),9.48(s,1H),8.94(s,1H),8.64(m,2H),8.48(m,2H),8.31(s,1H),8.24(d,1H),8.01(d,1H),7.63(d,2H),7.20(d,1H),3.62(s,2H),3.06(m,1H),2.70(m,10H),2.42(s,3H),1.13(m,3H),0.87(br,2H),0.7(br,2H)
MS(ESI+ ,m/z)：661[M+H]+
範例9：N-(1-((4-((4-乙基哌 基-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-(甲基胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟3>之流程，除了使用範例7所得之N1 -(4-(4-乙基-哌-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-異喹啉-1,5-二胺(0.020 g，0.05 mmol)，與4-甲基胺基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸(請見WO 2011009687，0.05 mmol)，以取得如標題之化合物(4 mg，13%)。
MS(ESI+ ,m/z)：635[M+H]+
範例10：4-胺基-N-(1-((4-(4-乙基哌 基-1-基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-(4-乙基-哌-1-基)苯基胺(請見WO 2009141386，0.37 mmol)，取代範例1中<步驟1>所得之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(1.2 mg，37%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.54(s,1H),9.04(s,1H),8.96(s,1H),8.60(s,1H),8.44(d,1H),7.97(s,2H),7.91(d,1H),7.69(d,2H),7.57(d,1H),7.07(d,1H), 6.95(d,2H),3.07(m,4H),2.50(m,4H),2.37(m,5H),1.03(t,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：539[M+H]+
範例11：4-胺基-N-(1-((4-((4-乙基哌 基-1-基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-(4-乙基-哌-1-基甲基)-苯基胺(請見WO 2006000420，0.37 mmol)，取代範例1中<步驟1>所得之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(4 mg，8%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(s,1H),9.20(s,1H),8.96(s,1H),8.60(s,1H),8.47(d,1H),7.98(m,3H),7.82(d,2H),7.61(d,1H),7.24(d,1H),7.15(d,1H),3.43(s,2H),2.43(s,3H),2.35(m,10H),0.99(t,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：553[M+H]+
範例12：4-胺基-N-(6-甲基-1-(苯基胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺，以取得如標題之化合物(112 mg，65.5%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),9.21(s,1H),8.96(s,1H),8.58(s,1H),8.50(d,1H),7.98(m,3H),7.91(d,2H),7.61(d,1H),7.36(m,2H),7.15(d,1H),7.01(t,1H),2.48(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：427[M+H]+
範例13：4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(75 mg，50%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.58(s,1H),9.62(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.50(s,1H),8.35(d,1H),8.07(d,1H),7.94(s,2H),7.67(dd,2H),7.27(d,1H),2.48(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：529[M+H]+
範例14：4-胺基-N-(1-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(53 mg，35%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.60(s,1H),8.94(s,1H),8.69(s,1H),8.58(s,1H),8.52(d,1H),8.26(d,1H),8.00(d,1H),7.90(s,2H),7.63(d,1H),7.45(d,1H),7.28(d,1H),7.19(d,1H),3.96(s,3H),2.49(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：525[M+H]+
範例15：4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>6-甲基-5-硝基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)異喹啉-1-胺之製備
將製備範例2之<步驟4>所得之1-氯-6-甲基-5-硝基異喹啉(580 mg，2.61 mmol)溶於1,4-二氧陸圜中(15 mL)，並加入4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(352 mg，2.17 mmol)、Xantphos(126 mg，0.214 mmol)、Pd2 (dba)3 (80 mg，0.087 mmol)和CsCO3 (1.4 g，4.34 mmol)。反應溶液經密封，並於110℃下攪拌4小時或以上。將反應混合物冷卻至室溫、以乙酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉飽和水溶液與濃鹽水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3(v/v))，以取得如標題之化合物(321 mg，42%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.50(s,1H),8.79(d,1H),8.65(m,2H),8.26(s,1H),7.70(d,1H),7.35(d,1H),7.07(s,1H)
MS(ESI+ ,m/z)：349[M+H]+
<步驟2>4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟2與3>之流程，除了使用上述<步驟1>所得之6-甲基-5-硝基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)異喹啉-1-胺，取代範例1中<步驟2>之N-(4-氯苯基)-6-甲基-5-硝基異喹啉-1-胺之外，以取得如標題之化合物(19 mg，17%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(s,1H),10.67(s,1H),9.06(s,1H),8.64(s,1H),8.58(m,3H),8.14(d,1H),7.96(s,2H),7.63(d,1H),7.38(d,1H),7.32(d,1H), 2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：496[M+H]+
範例16：4-胺基-N-(1-((4-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用對-甲氧苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(35 mg，8%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.53(s,1H),9.08(s,1H),8.93(s,1H),8.58(s,1H),8.44(d,1H),7.95(s,2H),7.91(d,1H),7.74(d,2H),7.58(d,1H),7.07(d,1H),6.93(d,2H),3.74(s,3H),2.40(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：457[M+H]+
範例17：4-胺基-N-(6-甲基-1-(對甲苯基胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用對-甲苯胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物。
MS(ESI+ ,m/z)：441[M+H]+
範例18：4-胺基-N-(1-((4-異丙基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-異丙基苯胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(150 mg，31%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.67(s,1H), 8.97(s,1H),8.59(m,2H),8.02(m,2H),7.92(d,1H),7.79(d,1H),7.70(d,2H),7.22(m,2H),7.05(d,2H),3.52(m,1H),2.40(s,3H),1.27(m,6H)
MS(ESI+ ,m/z)：469[M+H]+
範例19：4-胺基-N-(1-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>5-(第三丁基)異噁唑-3-胺之製備
將4,4-二甲基-3-氧代戊腈(3 g，23.97 mmol)溶於蒸餾水中、攪拌並加入NaOH(1.06 g，26.4 mmol)和NH2 OH．HCl(1.83 g，26.4 mmol)。反應溶液於室溫下攪拌約30分鐘。反應混合物加入1 N NaOH水溶液，以校正pH值範圍為8至9，接著於50℃下繼續攪拌10小時或以上。反應混合物以四氯化碳潤洗2至3次，水層加入濃HCl，以校正pH值範圍為4至5。反應混合物於50℃下繼續攪拌約3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並加入1 N NaOH水溶液，以校正pH值為12。所得之固體於減壓下過濾，並以蒸餾水潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(40℃)乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(2.6 g，77%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 5.49(s,1H),5.40(s,2H),1.21(s,9H)
MS(ESI+ ,m/z)：141[M+H]+
<步驟2>4-胺基-N-(1-((5-第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了 使用上述<步驟1>所得之5-(第三丁基)異噁唑-3-胺，取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(7 mg，7%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(s,1H),10.20(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.52(d,1H),8.07(d,1H),7.95(m,1H),7.60(d,1H),7.25(d,1H),6.85(s,1H),2.20(s,3H),1.33(s,9H)
MS(ESI+ ,m/z)：474[M+H]+
範例20：4-胺基-N-(1-((4-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-氟苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(25 mg，13%)。
MS(ESI+ ,m/z)：445[M+H]+
範例21：4-胺基-N-(6-甲基-1-(噻唑-2-基胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例15之<步驟1>和範例1之<步驟2與3>之流程，除了使用2-胺基噻唑取代範例15中<步驟1>之4-(三氟甲基)吡啶-2-胺之外，以取得如標題之化合物(29 mg，7.4%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(s,1H),8.95(s,1H),8.58(s,1H),8.50(s,1H),8.15(d,1H),7.97(s,2H),7.69(m,1H),7.60(m,1H),7.29(m,2H),7.11(m,1H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：434[M+H]+
範例22：4-胺基-N-(1-((4-氰基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-胺基苯并腈取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(41 mg，25%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(s,1H),9.69(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,1H),8.13(m,3H),7.96(s,2H),7.76(d,2H),7.68(d,1H),7.32(d,1H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：452[M+H]+
範例23：4-胺基-N-(6-甲基-1-(喹啉-5-基胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例15之<步驟1>和範例1之<步驟2與3>之流程，除了使用5-胺基喹啉取代範例15中<步驟1>之4-(三氟甲基)吡啶-2-胺之外，以取得如標題之化合物(15 mg，8.6%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(s,1H),9.49(s,1H),8.94(s,1H),8.89(d,1H),8.58(s,1H),8.52(d,1H),8.28(d,1H),7.94(m,3H),7.89(t,1H),7.79(m,3H),7.46(d,1H),7.10(d,1H),2.45(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：478[M+H]+
範例24：4-胺基-N-(1-((4-乙氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-乙氧基苯胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(52 mg，33%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.53(s,1H),9.08(s,1H),8.93(s,1H),8.41(s,1H),8.44(d,1H),7.94(m,3H),7.72(d,2H),7.58(d,1H),7.63(d,1H),7.07(d,1H),6.92(d,2H),3.41(q,2H),2.40(s,3H),1.35(t,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：471[M+H]+
範例25：4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-苯氧基苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-苯氧基苯基取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(71 mg，47%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),9.24(s,1H),8.94(s,1H),8.47(s,1H),7.97(m,5H),7.61(d,1H),7.39(m,3H),7.14(m,6H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：519[M+H]+
範例26：4-胺基-N-(1-((4-羥基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-胺基酚取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物。
MS(ESI+ ,m/z)：443[M+H]+
範例27：4-胺基-N-(1-((4-異丙氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹 啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-異丙氧基苯胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),8.95(s,1H),8.59(s,1H),8.47(d,1H),7.96(s,2H),7.85(d,1H),7.69(d,2H),7.10(d,1H),6.95(d,2H),4.60(m,1H),2.42(s,3H),1.13(m,6H)
MS(ESI+ ,m/z)：485[M+H]+
範例28：4-胺基-N-(1-((4-(二甲基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用N,N-二甲基-對-苯二胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(32 mg，15%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.51(s,1H),8.96(s,1H),8.93(s,1H),8.58(s,1H),8.42(d,1H),7.94(s,2H),7.87(d,1H),7.61(d,2H),7.55(d,1H),7.02(d,1H),6.76(d,2H),2.86(s,3H),2.40(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：470[M+H]+
範例29：4-胺基-N-(1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁口英-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用1,4-苯并二氧陸圜-6-胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯 胺外，以取得如標題之化合物(21 mg，13%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.57(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.51(d,1H),7.97(m,2H),7.68(d,1H),7.62(d,1H),7.39(s,1H),7.19(m,2H),6.73(d,2H),4.12(m,4H),2.44(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：485[M+H]+
範例30：4-胺基-N-(1-((3,4-二甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3,4-二甲氧基苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(40 mg，25%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(s,1H),9.41(s,1H),8.94(s,1H),8.80(s,1H),8.51(m,2H),8.13(s,2H),7.87(m,2H),7.78(m,1H),7.34(m,1H),7.05(m,1H),3.76(d,6H),2.36(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：487[M+H]+
範例31：4-胺基-N-(1-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-氟-4-甲氧基苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物。
MS(ESI+ ,m/z)：475[M+H]+
範例32：4-胺基-N-(6-甲基-1-((3,4,5-三甲氧基苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3,4,5-三甲氧基苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.77(s,1H),9.45(s,1H),8.89(s,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),7.95(m,3H),7.57(m,2H),7.12(m,2H),3.63(s,6H),3.39(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：517[M+H]+
範例33：4-胺基-N-(6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>6-甲基異喹啉-5-胺之製備
將製備範例2之<步驟2>所得之6-甲基-5-硝基異喹啉(1 g，5.31 mmol)溶於乙醇中(70 mL)，並於室溫下加入氯化錫(II)(5.46 g，26.5 mmol)。反應溶液於100℃下攪拌4小時或以上。將反應混合物冷卻至室溫、以乙酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉之飽和水溶液與濃鹽水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮。將乙醚加入經濃縮之固體中，接著攪拌1小時。所得之固體於減壓下過濾，以取得如標題之化合物(320 mg，38%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.05(s,1H),8.33(d,1H),8.01(d,1H),7.32(d,1H),7.22(d,1H),5.65(s,2H),2.22(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：159[M+H]+
<步驟2>4-胺基-N-(6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
重複範例1之<步驟3>之流程，除了使用上述<步驟1>所得之6-甲基異喹啉-5-胺，取代範例1中<步驟3>之N1 -(4-氯苯基)-6-甲基異喹啉-1,5-二胺之外，以取得如標題之化合物。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.64(s,1H),9.35(s,1H),8.95(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,1H),8.07(d,1H),7.94(s,2H),7.75(m,2H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：336[M+H]+
範例34：4-胺基-N-(1-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3,4-(亞甲二氧基)苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(39 mg，24%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.54(s,1H),9.10(s,1H),8.93(s,1H),8.58(s,1H),8.42(d,1H),7.95(m,3H),7.59(m,2H),7.23(d,1H),7.10(d,1H),6.89(d,1H),5.99(s,2H),2.40(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：471[M+H]+
範例35：4-胺基-N-(6-甲基-1-((5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用5,6,7,8-四氫萘胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.60(s,1H), 9.44(s,1H),8.93(s,1H),8.57(m,3H),7.94(m,2H),7.54(m,3H),7.00(m,2H),2.41(s,3H),1.74(s,4H),1.00(s,4H)
MS(ESI+ ,m/z)：481[M+H]+
範例36：4-胺基-N-(4-((4-氯苯基)胺基)-7-甲基喹唑啉-8-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>2-胺基-4-甲基苯甲醯胺之製備
將2-胺基-4-甲基苯并腈(10 g，75.7 mmol)溶於乙醇中，並加入氫氧化鉀(21.2 g，378 mmol)，接著回流8小時。將反應混合物冷卻至室溫、於減壓下濃縮，並溶於乙酸乙酯中。所形成之有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液與濃鹽水潤洗。所得之有機層以無水硫酸鈉除水、於減壓下濃縮並以乙醇進行再結晶，以取得如標題之化合物(4.9 g，43%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.40(d,1H),6.52(s,2H),6.45(s,1H),6.28(d,1H),2.14(s,3H)
<步驟2>7-甲基喹唑啉-4-(3H )-酮之製備
將甲酸(30 mL，787.9 mmol)加入上述之<步驟1>所得之2-胺基-4-甲基苯甲醯胺(4.93 g，32.8 mmol)，接著於100℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫、於減壓下濃縮並以水潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(40℃)乾燥6小時或以上，以取得如標題之化合物(4.79 g，91%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.06(s,1H),8.00(d,1H),7.47(s,1H),7.34(d,1H),2.45(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：161[M+H]+
<步驟3>6-溴-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮之製備
將上述之<步驟2>所得之7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(4.78 g，29.9 mmol)和甲醇(1.2 mL)溶於醋酸中(23 mL，397.5 mmol)中，並於室溫下緩慢加入溴(3.1 mL，59.8 mmol)，歷時5分鐘，接著於室溫下攪拌5小時。反應混合物於減壓下濃縮，並加入硫代硫酸鈉，接著攪拌片刻。所得之固體於減壓下過濾，並以水潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(40℃)乾燥6小時或以上，以取得如標題之化合物(4.62 g，65%)。
MS(ESI+ ,m/z)：238[M+H]+
<步驟4>6-溴-7-甲基-8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮之製備
將<步驟3>所得之6-溴-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2 g，7.04 mmol)加入硫酸(15 mL)中，並加熱至80℃。將硝酸鉀(1.1 g，10.56 mmol)加入反應混合物中，接著於80℃下攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並將冰水加入其中。所得之固體於減壓下過濾、以水潤洗並以甲醇進行再結晶，以取得如標題之化合物(675 mg，28%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.41(s,1H),8.25(s,1H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：283[M+H]+
<步驟5>6-溴-4-氯-7-甲基-8-硝基喹唑啉之製備
將<步驟4>所得之6-溴-7-甲基-8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(672 mg，2.366 mmol)加入POCl3 (10 mL)中，接著於130℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，且反應混合物於減壓下蒸餾，接著加入冰水。反應混合物以二 氯甲烷進行萃取。所得之有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮，以取得如標題之化合物(420 mg，59%)。
MS(ESI+ ,m/z)：301[M+H]+
<步驟6>6-溴-N-(4-氯苯基)-7-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺之製備
將<步驟5>所得之6-溴-4-氯-7-甲基-8-硝基喹唑啉(420 mg，1.388 mmol)溶於2-丙醇中(8 mL)，並將4-氯苯胺(195 mg，1.527 mmol)加入其中。反應溶液經密封，並於90℃下攪拌10小時或以上。將反應混合物冷卻至室溫，且所得之固體於減壓下過濾，並以乙酸乙酯潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(40℃)乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(89 mg，16%)。
MS(ESI+ ,m/z)：392[M+H]+
<步驟7>N4 -(4-氯苯基)-7-甲基喹唑啉-4,8-二胺之製備
將<步驟6>所得之6-溴-N-(4-氯苯基)-7-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺(88 mg，19.4 mmol)溶於乙醇中，並加入10% Pd/C(9 mg，0.022 mmol)，接著於氫氣環境下攪拌8小時。反應混合物於減壓下以矽藻土過濾墊過濾，並以氯仿/2-丙醇=4/1(v/v)混合溶液潤洗。所得之過濾物於減壓下濃縮，並以矽膠層析法純化，以取得如標題之化合物(36 mg，56%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.58(s,1H),8.54(s,1H),7.96(d,2H),7.62(d,1H),7.43(d,2H),7.28(d,1H),5.61(s,2H),2.27(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：285[M+H]+
<步驟8>4-胺基-N-(4-((4-氯苯基)胺基)-7-甲基喹唑啉-8-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
將範例1之<步驟7>所得之4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(47 mg，0.239 mmol)溶於二甲基甲醯胺中，並於0℃下加入DECP(52 μL,0.358 mmol)和DIPEA(0.1 mL，0.597 mmol)，接著攪拌10分鐘。將上述之<步驟7>所得之N4 -(4-氯苯基)-7-甲基喹唑啉-4,8-二胺(34 mg，0.119 mmol)加入反應混合物中，接著於40℃下攪拌10小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉飽和水溶液與濃鹽水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯加入經濃縮之固體中，接著攪拌2小時或以上。所得之固體於減壓下過濾，並以乙酸乙酯和甲醇潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(40℃)乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(5.7 mg，10%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.74(s,1H),9.91(s,1H),8.93(s,1H),8.58(d,1H),8.42(d,1H),7.95(d,2H),7.90(s,2H),7.62(d,1H),7.46(d,2H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：462[M+H]+
範例37：4-(環丙基胺基)-N-(1-((4-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例16之流程，除了使用4-(環丙基胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(請見韓國專利公開號10-2011-0089108之製備範例4)，取代範例16之羧酸之外， 以取得如標題之化合物(32 mg，24%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),9.13(s,1H),9.07(s,1H),8.65(s,1H),8.51(d,1H),8.44(d,1H),7.91(d,1H),7.74(d,2H),7.58(d,1H),7.07(d,1H),6.93(d,2H),3.08(m,1H),2.41(s,3H),0.86(m,2H),0.71(m,2H)
MS(ESI+ ,m/z)：497[M+H]+
範例38：4-胺基-N-(1-((3-氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-氯苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(223 mg，39%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(s,1H),9.35(s,1H),8.93(s,1H),8.57(s,1H),8.45(d,1H),8.14(m,1H),8.03(d,1H),7.94(s,2H),7.84(d,1H),7.62(d,1H),7.33(t,1H),7.20(d,1H),6.99(dd,1H),2.41(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：460[M+H]+
範例39：4-胺基-N-(1-((3-溴苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-溴苯胺取代例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(65 mg，15%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),9.31(s,1H),8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.44(d,1H),7.99(d, 1H),7.93(m,4H),7.61(d,1H),7.48(d,2H),7.17(d,1H),2.41(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：504[M+H]+
範例40：4-胺基-N-(1-((2,4-二氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用2,4-二氯苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(45 mg，42%)
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(brs,1H),9.05(brs,1H),8.94(s,1H),8.59(s,1H),8.35(s,1H),7.95(m,4H),7.27(s,1H),7.14(s,1H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：495[M+H]+
範例41：4-胺基-N-(1-((3,4-二氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3,4-二氯苯胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(47 mg，43%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.58(brs,1H),9.47(brs,1H),8.94(s,1H),8.59(s,1H),8.46(m,4H),7.63(s,1H),7.56(s,1H),7.25(s,1H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：495[M+H]+
範例42：4-胺基-N-(1-((3,5-二氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了 使用3,5-二氯苯胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(42 mg，41%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(brs,1H),9.51(brs,1H),8.94(s,1H),5.60(s,1H),8.44(s,1H),8.11(m,3H),7.67(s,1H),7.27(s,1H),7.14(s,1H),2.44(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：495[M+H]+
範例43：4-胺基-N-(6-甲基-1-((3,4,5-三氯苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用2,3,4-三氯苯胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(75 mg，6%)。
MS(ESI+ ,m/z)：529[M+H]+
範例44：4-胺基-N-(1-((4-氯-3-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-氯-3-甲氧基苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(103 mg，9%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.57(s,1H),9.31(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.47(d,1H),8.03(d,1H),7.95(s,2H),7.80(s,1H),7.65(m,2H),7.33(d,2H),7.19(d,1H),3.87(s,3H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：491[M+H]+
範例45：4-胺基-N-(1-芐基胺基-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用芐基胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(32 mg，32%)。
MS(ESI+ ,m/z)：441[M+H]+
範例46：4-胺基-N-(6-甲基-1-苯氧基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用酚、KOH、Cu(粉末)和1,4-二氧陸圜取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺與2-丙醇之外，以取得如標題之化合物(62 mg，17%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.64(s,1H),8.94(s,1H),8.57(s,1H),8.29(d,1H),7.94(s,2H),7.90(d,1H),7.70(d,1H),7.45(m,3H),7.26(m,3H),2.46(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：427[M+H]+
範例47：4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-嗎啉基苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-嗎啉基苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(193 mg，35%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.03(s,1H),8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.41(d,1H),7.93(br,2H),7.88(d,1H),7.68(d,2H),7.55(d,1H),7.04(d,1H),6.92(d,2H),3.74(m,4H),3.05(m,4H),2.39(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：512[M+H]+
範例48：N-(1-((4-(1H-吡咯-1-基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-(1H-吡咯-1-基)苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(110 mg，21%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(s,1H),9.30(s,1H),8.93(s,1H),8.57(s,1H),8.48(d,1H),7.97(m,4H),7.62(d,1H),7.51(d,2H),7.30(s,2H),7.16(d,1H),6.23(s,2H),2.41(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：491[M+H]+
範例49：4-胺基-N-(6-甲基-1-(嘧啶-4-基胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-胺基嘧啶取代範例15中<步驟1>之4-(三氟甲基)吡啶-2-胺之外，以取得如標題之化合物(2.3 mg，1.5%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.61(s,1H),10.50(s,1H),8.94(s,1H),8.78(s,1H),8.58(s,1H),8.49(d,1H),8.38(d,1H),8.21(d,1H),8.13(d,1H),7.95(s,2H),7.64(d,1H),7.42(d,1H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：429[M+H]+
範例50：4-胺基-N-(1-((4-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-(二氟甲氧基)苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺 外，以取得如標題之化合物(170 mg，27%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),9.28(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.46(d,1H),7.97(m,5H),7.62(d,1H),7.16(m,3H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：493[M+H]+
範例51：4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-(三氟甲氧基)苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(30 mg，20%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(s,1H),9.39(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.44(d,1H),8.01(m,5H),7.64(d,1H),7.33(d,2H),7.21(d,1H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：511[M+H]+
範例52：4-胺基-N-(1-((4-氯苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>1-氯-5-硝基異喹啉之製備
依序重複製備範例2之<步驟3與4>之流程，除了使用5-硝基異喹啉取代製備範例2中<步驟3>之6-甲基-5-硝基異喹啉之外，以取得如標題之化合物(1.35 g，40%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.77(t,2H),8.56(d,1H),8.31(d,1H),8.05(t,1H)
MS(ESI+ ,m/z)：209[M+H]+
<步驟2>4-胺基-N-(1-((4-氯苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻 吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用1-氯-5-硝基異喹啉取代範例1中<步驟1>之1-氯-6-甲基-5-硝基異喹啉之外，以取得如標題之化合物(40 mg，24%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.42(s,1H),9.34(s,1H),9.00(s,1H),8.76(s,1H),8.71(d,1H),8.35(d,1H),8.20(d,1H),8.01(s,2H),7.97(d,2H),7.74(m,2H),7.39(d,2H)
MS(ESI+ ,m/z)：447[M+H]+
範例53：4-胺基-N-(5-((4-氯苯基)胺基)萘-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>N-(4-氯苯基)-5-硝基萘-1-胺之製備
將1-溴-5-硝基萘(131 mg，0.52 mmol)溶於DMA中(5 mL)，並於室溫下加入4-氯苯胺(60 mg，0.47 mmol)、Xantphos(27 mg，0.047 mmol)、Pd2 (dba)3 (17.2 mg，0.019 mmol)和CsCO3 (306 mg，0.94 mmol)。反應溶液經密封，並於140℃之微波條件下攪拌約3小時。將反應混合物冷卻至室溫、以乙酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉飽和水溶液與濃鹽水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法(乙酸乙酯：己烷=1：5(v/v))純化，以取得如標題之化合物(92 mg，66%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.10(s,1H),9.00(d,1H),8.58(d,1H),8.13(d,1H),7.89(m,3H),7.59(d,2H),7.47(d,2H)
MS(ESI+ ,m/z)：299[M+H]+
<步驟2>4-胺基-N-(1-((4-氯苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用<步驟1>所得之N-(4-氯苯基)-5-硝基萘-1-胺，取代範例1之<步驟2>之N-(4-氯苯基)-6-甲基-5-硝基異喹啉-1-胺之外，以取得如標題之化合物(10 mg，8.2%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.56(s,1H),9.00(s,1H),8.77(s,1H),8.49(d,1H),8.42(s,1H),8.17(d,1H),8.00(m,3H),7.64(m,2H),7.52(d,1H),7.27(d,2H),7.05(d,2H)
MS(ESI+ ,m/z)：446[M+H]+
範例54：4-胺基-N-(1-((4-乙炔基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-乙炔基苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(114 mg，46%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.18(s,1H),8.97(s,1H),8.62(s,1H),8.36(d,1H),8.07(d,1H),7.91(m,4H),7.71(d,1H),7.63(d,2H),7.42(d,1H),5.77(s,1H),5.76(br,1H),2.29(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：450[M+H]+
範例55：4-胺基-N-(1-(異丙基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用異丙基胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(4 mg，1%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,MeOD)：δ 8.89(s,1H),8.58(s,1H),8.16(d,1H),7.77(d,1H),7.50(d,1H),7.00(d,1H),4.34(m,1H),2.47(s,3H),1.25(d,6H)
MS(ESI+ ,m/z)：393[M+H]+
範例56：4-胺基-N-(1-(吲哚啉-6-基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用6-硝基吲哚啉取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(12 mg，3%)。
MS(ESI+ ,m/z)：468[M+H]+
範例57：4-胺基-N-(1-((4-(氟甲氧基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>1-(氟甲氧基)-4-硝基苯之製備
將4-硝基芐基醇(1 g，6.53 mmol)溶於二氯甲烷中(15 mL)，並於35℃下加入XeF2 (1.1 g，6.53 mmol)。反應溶液於35至40℃溫度範圍內攪拌，直到產氣終止。將反應溶液冷卻至室溫，並繼續攪拌約7小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉飽和水溶液與濃鹽水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法(乙酸乙酯：己烷=1：5(v/v))純化，以取得如標題之化合物(670 mg，61%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.29(d,2H),7.35(d,2H),6.09(s,1H),5.91(s,1H)
MS(ESI+ ,m/z)：172[M+H]+
<步驟2>4-(氟甲氧基)苯胺之製備
重複範例1之<步驟2>之流程，除了使用上述中<步驟1>所得之1-(氟甲氧基)-4-硝基苯，取代範例1中<步驟2>之N-(4-氯苯基)-6-甲基-5-硝基異喹啉-1-胺外，以取得如標題之化合物(510 mg，92%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d6 )：δ 6.80(d,2H),6.55(d,2H),5.73(s,1H),5.55(s,1H),4.84(s,2H)
MS(ESI+ ,m/z)：142[M+H]+
<步驟3>4-胺基-N-(1-((4-(氟甲氧基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-(氟甲氧基)苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(17 mg，11%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d6 )：δ 11.54(s,1H),9.19(s,1H),8.93(s,1H),8.58(s,1H),8.45(d,1H),7.95(m,3H),7.85(d,1H),7.60(d,1H),7.12(m,3H),5.91(s,1H),5.73(s,1H),2.41(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：475[M+H]+
範例58：N-(1-(4-氯苯基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>7-甲基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮之製備
將3-胺基-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲基酯(10.2 g，59.6 mmol)溶於甲醯胺中(25 mL)，接著於200℃下回流24小時。將反應溶液緩慢冷卻至室溫。所得之固體經過濾、以乙醚潤洗並乾燥，以取得如標題之化合物(9 g，91%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d6 )：δ 8.17(s,1H),7.81(s,1H),2.31(s,3H)
<步驟2>4-氯-7-甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶之製備
將7-甲基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮(9 g，54.2 mmol)、DMF(1mL)、POCl3 (80mL)混合，並於110℃下回流4小時。將反應溶液冷卻至室溫，並於減壓下濃縮反應混合物。將甲苯加入反應混合物中，並進一步於減壓下濃縮。所得之殘留物以碳酸氫鈉進行中和、乙酸乙酯萃取、乾燥並過濾，以取得如標題之化合物(8.1 g，81%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 9.01(s,1H),7.69(s,1H),2.53(s,3H)
<步驟3>7-甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶之製備
將4-氯-7-甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(6.5 g，35.2 mmol)溶於甲醇中(200 mL)、加入Pd(OH)2 (1.3 g)與三乙基胺(4.9 mL，35.2 mmoL)，並於氫氣壓力條件下攪拌5小時。反應混合物於減壓下以矽藻土過濾墊過濾，並濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1(v/v=1/1))純，以取得如標題之化合物(4.5 g，85%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 9.24(s,2H),7.65(s,1H),2.54(s,3H)
<步驟4>7-乙醯基氧基甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶
將7-甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(500 mg，3.33 mmol)溶於苯中(11 mL)、加入NBS(539 mg，3.33 mmol)與AIBN(27 mg，0.17 mmol)，並於75℃下回流2小時。將反應混合物緩慢冷卻至室溫，並加入碘化鉀(553 mg，3.33 mmol)和DMF(5 mL)，接著於40℃下攪拌1小時。將醋酸鈉(273 mg，3.33 mmol)加入其中，接著於40℃下繼續攪拌3小時。此外，將醋酸鈉(273 mg，3.33 mol)加入其中，並於40℃下攪拌反應混合物達12小時。反應混合物以乙酸乙酯進行萃取、以水和NaS2 O3 溶液潤洗、乾燥並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1(v/v))純化，以取得如標題之化合物(140 mg，20%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 9.29(s,1H),9.27(s,1H),8.08(s,1H),5.48(s,2H),2.12(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：209[M+H]+
<步驟5>7-羥基甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶之製備
將7-乙醯基氧基甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(134 mg，0.64 mmol)溶於四氫呋喃/水中(2 mL/2 mL)、加入1 N 氫氧化鈉(0.97 mL，0.97 mmol)水溶液，接著於室溫下攪拌2小時。反應溶液以乙酸乙酯進行萃取、乾燥並過濾，以取得如標題之化合物(86 mg，77%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 9.25(s,1H),9.17(s,1H),7.92(s,1H),5.04(s,2H)
<步驟6>噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛之製備
將7-羥基甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(250 mg，1.56 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)、加入MnO2 (1.36 g，15.60 mmol)，接著攪拌2小時。反應混合物於減壓下以矽藻土過濾墊過濾，並濃縮，以取得如標題之化合物(80 mg，30%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 10.51(s,1H),9.37(s,2H),8.87(s,1H)
<步驟7>噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸之製備
重複範例1之<步驟7>之流程，除了使用噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛(70 mg，0.43 mmol)取代4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛之外，以取得如標題之化合物(37 mg，48%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d6 )：δ 13.06(brs,1H),9.62(s,1H),9.27(s,1H),9.16(s,1H)
MS(ESI+ ,m/z)：181[M+H]+
<步驟8>N-(1-(4-氯苯基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
重複範例1之流程，除了使用噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸，取代範例1中<步驟3>之4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸外，以取得如標題之化合物(10 mg，12%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.01(brs,1H),9.77(s,1H),9.41(s,1H),9.33(brs,1H),9.29(s,1H),8.47(d,1H),7.98(d,1H),7.95(d,2H),7.63(d,1H),7.36(d,2H),7.23(d,1H),2.45(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：446[M+H]+
範例59：4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>1-(2-氯-5-硝基苯基)-N,N-二甲基甲胺之製備
將2-氯-5-硝基苯甲醛(1 g，5.39 mmol)溶於THF(10 mL)，並加入二甲胺(2 M THF溶液，2.7 mL，5.39 mmol)。將反應溶液冷卻至0℃，緩慢加入NaBH(OAc)3 (1.6 g，7.55 mmol)，接著於室溫下攪拌12小時或以上。將水加入反應混合物中，並以乙酸乙酯進行萃取。所分離之有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮，以取得如標題之化合物(940 mg，81%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 8.42(d,1H),8.10(dd,1H),7.55(d,1H),3.70(s,2H),2.37(s,6H)
MS(ESI+ ,m/z)：215[M+H]+
<步驟2>4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯胺之製備
將鐵(1.36 g，21.9 mmol)和濃鹽酸(0.15 mL)加入乙醇/水(20 mL/20 mL)中，接著回流1小時。將上述<步驟1>所得之1-(2-氯-5-硝基苯基)-N,N-二甲基甲胺(940 mg，4.38 mmol)，加入經混合之反應溶液中，並回流1小時。反應混合物於減壓下以以矽藻土過濾墊過濾，並以乙醇和氯仿/2-丙醇=3/1(v/v)潤洗。所得之過濾物於減壓下蒸餾，並溶於乙酸乙酯。所形成之有機層以碳酸氫鈉水溶液與濃鹽水潤洗。所得之有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法(氯仿：甲醇=30：1→15：1(v/v))純化，以取得如標題之化合物(442 mg，55%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 7.12(d,1H),6.79(d,1H),6.54(dd,1H),3.64(brs,2H),3.45(s,2H),2.30(s,6H)
MS(ESI+ ,m/z)：185[M+H]+
<步驟3>N-(4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-6-甲基-5-硝基異喹啉-1-胺之製備
將上述<步驟2>所得之4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯胺(227 mg，1.23 mmol)，以及製備範例2<步驟4>所得之1-氯-6-甲基-5-硝基異喹啉(300 mg，1.35 mmol)溶於1,4-二氧陸圜(6 mL)中，並加入Xantphos(73 mg，0.123 mmol)、Pd2 (dba)3 (75 mg，0.0615 mmol)和Cs2 CO3 (801.5 mg，2.46 mmol)。將反應溶液密封，並於130℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以水和乙酸乙酯進行萃取。所分離之有機層以濃鹽水潤洗、無水硫酸鈉除水、過濾並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法(氯仿：甲醇=30：1(v/v))純化，以取得如標題之化合物(241.5 mg，53%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 8.18(d,1H),7.99(d,1H),7.81(dd,1H),7.55(d,1H),7.46(d,1H),7.38(d,1H),6.99(d,1H),3.58(s,2H),2.53(s,3H),2.35(s,6H)
MS(ESI+ ,m/z)：371[M+H]+
<步驟4>N1-(4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-6-甲基異喹啉-1,5-二胺之製備
將鐵(202 mg，3.25 mmol)和濃鹽酸(0.02 mL)加入乙醇/水(6.5 mL/6.5 mL)中，接著回流1小時。將上述<步驟3>所得之N-(4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-6-甲基-5- 硝基異喹啉-1-胺(241.5 mg，0.65 mmol)加入經混合之反應溶液中，接著回流1小時。反應混合物於減壓下以矽藻土過濾墊過濾，並以乙醇和氯仿/2-丙醇=3/1(v/v)潤洗。所得之過濾物於減壓下蒸餾，並溶於氯仿/2-丙醇=3/1(v/v)。有機層以碳酸氫鈉水溶液與濃鹽水潤洗。所得之有機層以無水硫酸鈉除水、過濾，並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法(二氯甲烷：甲醇=9：1(v/v))純化，以取得如標題之化合物(130.9 mg，59%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 8.06(d,1H),7.84(dd,1H),7.54(d,1H),7.35(m,3H),7.11(brs,1H),7.06(d,1H),4.14(brs,2H),3.57(s,2H),2.35(s,3H),2.34(s,6H)
MS(ESI+ ,m/z)：341[M+H]+
<步驟5>4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
將製備範例1之<步驟7>所得之4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(90 mg，0.461 mmol)溶於二甲基甲醯胺中，並加入HATU(350.6 mg，0.922 mmol)和DIPEA(0.3 mL，1.536 mmol)，接著攪拌30分鐘。將上述<步驟4>所得之N1-(4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-6-甲基異喹啉-1,5-二胺(130.9 mg，0.384 mmol)，加入經混合之反應溶液中，接著攪拌12小時或以上。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉飽和水溶液與濃鹽水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水、過濾，並於減壓下濃縮。
將乙酸乙酯加入經濃縮之固體，並攪拌1小時或以上。所得之固體於減壓下過濾，並以乙酸乙酯和乙醚潤洗。經過濾之固體於真空條件下乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(35.7 mg，18%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d6 )：δ 11.56(s,1H),9.33(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.49(d,1H),8.00(m,4H),7.90(s,1H),7.62(d,1H),7.36(d,1H),7.18(d,1H),3.48(s,2H),2.42(s,3H),2.24(s,6H)
MS(ESI+ ,m/z)：519[M+H]+
範例60：4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>4-氯-3-(吡咯啶-1-基甲基)苯胺之製備
重複範例59之<步驟1與2>之流程，除了使用吡咯啶取代範例59<步驟1>之二甲胺外，以取得如標題之化合物(973.7 mg，96%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 7.11(d,1H),6.84(d,1H),6.52(dd,1H),3.67(s,2H),3.64(brs,2H),2.62(m,4H),1.83(m,4H)
MS(ESI+ ,m/z)：211[M+H]+
<步驟2>4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例59之<步驟3、4與5>之流程，除了使用上述<步驟1>所得之4-氯-3-(吡咯啶-1-基甲基)苯胺，取 代範例59<步驟3>之4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯胺外，以取得如標題之化合物(147.4 mg，29%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(s,1H),9.33(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.49(d,1H),7.99(m,5H),7.62(d,1H),7.35(d,1H),7.17(d,1H),3.55(s,2H),2.50(m,4H),2.42(s,3H),1.74(m,4H)
MS(ESI+ ,m/z)：545[M+H]+
範例61：4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((二乙基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>4-氯-3-((二乙基胺基)甲基)苯胺之製備
依序重複範例59之<步驟1與2>之流程，除了使用二乙基胺取代範例59中<步驟1>之二甲胺外，以取得如標題之化合物(839 mg，99%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 7.09(d,1H),6.91(d,1H),6.51(dd,1H),3.63(brs,2H),3.57(s,2H),2.60(q,4H),1.08(t,6H)
MS(ESI+ ,m/z)：213[M+H]+
<步驟2>4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((二乙基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例59之<步驟3、4與5>之流程，除了使用上述<步驟1>所得之4-氯-3-((二乙基胺基)甲基)苯胺，取代範例59中<步驟3>之4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯胺外，以取得如標題之化合物(18.3 mg，5%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(s,1H),9.34(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.50(d,1H),7.98(m,5H),7.62(d,1H),7.34(d,1H),7.18(d,1H),3.60(s,2H),2.58(q,4H),2.42(s,3H),1.05(t,6H)
MS(ESI+ ,m/z)：547[M+H]+
範例62：4-胺基-N-(1-((1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫喹 啉-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺，取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(6 mg，1%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.60(s,1H),8.97(s,1H),8.61(m,2H),8.41(d,1H),7.98(s,2H),7.61(d,1H),7.26(s,1H),7.10(d,1H),6.89(s,1H),3.41(m,8H),2.41(s,3H),1.16(s,6H)
MS(ESI+ ,m/z)：539[M+H]+
範例63：4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>4-氯-3-(哌啶-1-基甲基)苯胺之製備
依序重複範例59<步驟1與2>之流程，除了使用哌啶取代範例59之<步驟1>之二甲胺外，以取得如標題之化合物(630 mg，89%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 6.99(d,1H),6.70(s,1H),6.45(d,1H),5.17(s,2H),3.31(s,2H),2.34(m,4H), 1.49(m,4H),1.23(m,2H)
MS(ESI+ ,m/z)：225[M+H]+
<步驟2>4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例59之<步驟3、4與5>之流程，除了使用上述<步驟1>所得之4-氯-3-(哌啶-1-基甲基)苯胺，取代範例59中<步驟3>之4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯胺外，以取得如標題之化合物(1 mg，1%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.54(s,1H),8.92(s,1H),8.56(s,1H),7.97(m,5H),7.60(d,1H),7.35(m,3H),7.17(d,1H),3.77(s,2H),2.40(s,3H),1.54(m,6H),1.42(m,4H)
MS(ESI+ ,m/z)：558[M+H]+
範例64：4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例59之<步驟1、2、3、4與5>之流程，除了使用嗎啉取代範例59之<步驟1>之二甲胺外，以取得如標題之化合物(2 mg，2.3%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(s,1H),9.35(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.49(d,1H),7.99(m,5H),7.62(d,1H),7.37(d,1H),7.18(d,1H),3.63(m,4H),3.55(s,2H),2.48(s,3H),2.42(m,4H)
MS(ESI+ ,m/z)：560[M+H]+
範例65：4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((4-甲基哌 -1-基)甲基)苯基) 胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例59之<步驟1、2、3、4與5>之流程，除了使用1-甲基哌取代範例59之<步驟1>之二甲胺外，以取得如標題之化合物(14 mg，6.5%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(s,1H),9.34(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.49(d,1H),7.98(m,5H),7.62(d,1H),7.35(d,1H),7.18(d,1H),3.54(s,2H),2.42(s,3H),2.31(m,4H),2.27(m,4H),2.16(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：573[M+H]+
範例66：4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((二異丙基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>4-氯-3-((二異丙基胺基)甲基)苯胺之製備
依序重複範例59之<步驟1與2>之流程，除了使用二異丙基胺取代範例59之<步驟1>之二甲胺外，以取得如標題之化合物(196.6 mg，41%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 7.07(m,2H),6.48(dd,1H),3.62(s,4H),3.08(quin,2H),1.03(d,12H)
MS(ESI+ ,m/z)：241[M+H]+
<步驟2>4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((二異丙基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例59之<步驟3、4與5>之流程，除了使用上述<步驟1>所得之4-氯-3-((二異丙基胺基)甲基)苯胺，取代範例59<步驟3>之4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯胺 外，以取得如標題之化合物(8.4 mg，5%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.30(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,1H),8.20(d,1H),7.96(m,3H),7.74(dd,1H),7.62(d,1H),7.29(d,1H),7.18(d,1H),3.67(s,2H),3.07(quin,2H),2.42(s,3H),1.23(s,3H),1.04(d,12H)
MS(ESI+ ,m/z)：575[M+H]+
範例67：4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>N-(3-((6-甲基-5-硝基異喹啉-1-基)胺基)苯基)甲磺醯胺之製備
將N-(3-胺基苯基)甲磺醯胺(382 mg，2.05 mmol)，和製備範例2之<步驟4>所得之1-氯-6-甲基-5-硝基異喹啉(500 mg，2.25 mmol)，溶於異丙醇中(10 mL)，並將反應溶液密封，接著於120℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且所得之固體於減壓下過濾，接著以異丙醇和乙醚潤洗。經過濾之固體於真空條件下乾燥，以取得如標題之化合物(752.8 mg，99%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.80(brs,1H),8.75(d,1H),8.05(d,1H),7.75(m,2H),7.58(d,1H),7.35(t,1H),6.94(d,1H),6.89(d,1H),3.04(s,3H),2.50(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：373[M+H]+
<步驟2>N-(3-((6-甲基-5-硝基異喹啉-1-基)胺基)苯基)甲磺醯胺之製備
將鐵(627.4 mg，10.11 mmol)和濃鹽酸(0.07 mL) 加入乙醇/水(15 mL/15 mL)中，並回流1小時。將上述<步驟1>所得之N-(3-((6-甲基-5-硝基異喹啉-1-基)胺基)苯基)甲磺醯胺(752.8 mg，2.02 mmol)，加入經混合之反應溶液中，並回流3小時。反應混合物於減壓下以矽藻土過濾墊過濾，並以乙醇和氯仿/2-丙醇=3/1(v/v)潤洗。所得之過濾物於減壓下蒸餾，並溶於氯仿/2-丙醇=3/1(v/v)中。有機層以碳酸氫鈉水溶液與濃鹽水潤洗。所得之有機層以無水硫酸鈉除水、過濾，並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1(v/v))純化，以取得如標題之化合物(543 mg，79%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.65(brs,1H),8.92(brs,1H),7.86(d,1H),7.78(s,1H),7.64(t,2H),7.42(d,1H),7.25(m,2H),6.79(d,1H),5.47(brs,2H),3.02(s,3H),1.99(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：343[M+H]+
<步驟3>4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
將製備範例1<步驟7>所得之4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(206 mg，1.051 mmol)溶於二甲基甲醯胺中，並加入HATU(799 mg，2.102 mmol)和DIPEA(0.6 mL，3.504 mmol)，接著攪拌30分鐘。經混合之反應溶液中加入上述<步驟2>所得之N-(3-((6-甲基-5-硝基異喹啉-1-基)胺基)苯基)甲磺醯胺(300 mg，0.876 mmol)，接著攪拌12小時或以上。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉飽和水溶液與 濃鹽水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水、過濾，並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯加入經濃縮之固體中，接著攪拌1小時或以上。所得之固體於減壓下過濾，並以乙酸乙酯和乙醚潤洗。經過濾之固體於真空條件下乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(103 mg，23%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(brs,1H),9.70(brs,1H),9.29(brs,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,1H),7.99(m,3H),7.80(s,1H),7.64(t,2H),7.28(t,1H),7.18(d,1H),6.84(d,1H),3.03(s,3H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：520[M+H]+
範例68：第三丁基4-(5-((5-(4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺基)-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)-2-氯芐基)哌 -1-羧酸酯之製備
<步驟1>第三丁基4-(2-氯-5-硝基芐基)哌-1-羧酸酯之製備
將2-氯-5-硝基苯甲醛(1.03 g，5.39 mmol)溶於二氯甲烷中(20 mL)，並加入第三丁基-哌-1-羧酸酯(1 g，5.39 mmol)。將反應溶液冷卻至0℃，並緩慢加入NaBH(OAc)3 (1.6 g，7.55 mmol)，接著於室溫下攪拌3小時。將水加入反應混合物中，並以二氯甲烷進行萃取。經分離之有機層以無水硫酸鈉除水、過濾，並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法(乙酸乙酯：己烷=1：7(v/v))純化，以取得如標題之化合物(1.9 g，99%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 8.42(d,1H),8.10 (dd,1H),7.54(d,1H),3.67(s,2H),3.50(t,4H),2.51(t,4H),1.47(s,9H)
MS(ESI+ ,m/z)：356[M+H]+
<步驟2>第三丁基4-(5-胺基-2-氯芐基)哌-1-羧酸酯之製備
將鐵(1.7 g，26.7 mmol)和濃鹽酸(0.2 mL)加入乙醇/水(45 mL/45 mL)中，並回流1小時。經混合之反應溶液中加入上述<步驟1>所得之第三丁基4-(2-氯-5-硝基芐基)哌-1-羧酸酯(1.9 g，5.34 mmol)，並進一步回流1小時。反應混合物於減壓下以矽藻土過濾墊過濾，並以乙醇和氯仿/2-丙醇=3/1(v/v)潤洗。所得之過濾物於減壓下蒸餾，並溶於乙醇和氯仿/2-丙醇=3/1(v/v)中。有機層以碳酸氫鈉水溶液與濃鹽水潤洗。所得之有機層以無水硫酸鈉除水、過濾，並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法(氯仿：甲醇=30：1(v/v))純化，以取得如標題之化合物(1.5 g，86%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 7.12(d,1H),6.82(d,1H),6.54(dd,1H),3.65(brs,2H),3.53(s,2H),3.46(t,4H),2.47(t,4H),1.46(s,9H)
MS(ESI+ ,m/z)：326[M+H]+
<步驟3>第三丁基4-(2-氯-5-((6-甲基-5-硝基異喹啉-1-基)胺基)芐基)哌-1-羧酸酯之製備
將上述之<步驟2>所得之第三丁基4-(5-胺基-2-氯芐基)哌-1-羧酸酯(500 mg，1.53 mmol)，與製備範例2< 步驟4>所得之1-氯-6-甲基-5-硝基異喹啉(375 mg，1.683 mmol)溶於1,4-二氧陸圜中(15 mL)，並加入Xantphos(91.3 mg，0.153 mmol)、Pd2 (dba)3 (94 mg，0.077 mmol)和Cs2 CO3 (997 mg，3.06 mmol)。將反應溶液密封，並於130℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以水和乙酸乙酯進行萃取。經分離之有機層以濃鹽水潤洗、無水硫酸鈉除水、過濾，並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2(v/v))純化，以取得如標題之化合物(424 mg，54%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 8.18(d,1H),8.00(d,1H),7.67(m,2H),7.47(d,1H)7.37(d,1H),7.13(brs,1H),7.01(d,1H),3.65(s,2H),3.46(t,4H)2.55(m,7H),1.46(s,9H)
MS(ESI+ ,m/z)：513[M+H]+
<步驟4>第三丁基4-(5-((5-胺基-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)-2-氯芐基)哌-1-羧酸酯之製備
將鐵(257 mg，4.145 mmol)和濃鹽酸(0.03 mL)加入乙醇/水(10 mL/10 mL)中，並回流1小時。經混合之反應溶液中，加入上述<步驟3>所得之第三丁基4-(2-氯-5-((6-甲基-5-硝基異喹啉-1-基)胺基)芐基)哌-1-羧酸酯(424.5 mg，0.829 mmol)，並回流3小時。反應混合物於減壓下以矽藻土過濾墊過濾，並以乙醇和氯仿/2-丙醇=3/1(v/v)潤洗。所得之過濾物於減壓下蒸餾，並溶於氯仿/2-丙醇=3/1(v/v)。有機層以碳酸氫鈉水溶液與濃鹽水潤洗。所得之有 機層以無水硫酸鈉除水、過濾，並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法(乙酸乙酯：己烷=1：3→1：2(v/v))純化，以取得如標題之化合物(286 mg，72%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,CDCl3 )：δ 8.06(d,1H),7.68(m,2H),7.34(m,3H),7.07(d,2H),4.15(brs,2H),3.64(s,2H),3.46(t,4H),2.36(s,3H),1.46(s,9H)
MS(ESI+ ,m/z)：483[M+H]+
<步驟5>第三丁基4-(5-((5-(4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺基)-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)-2-氯芐基)哌-1-羧酸酯之製備
將製備範例1中<步驟7>所得之4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(140 mg，0.713 mmol)溶於二甲基甲醯胺中，並加入HATU(543 mg，1.426 mmol)和DIPEA(0.4 mL，2.376 mmol)，接著攪拌30分鐘。經混合之反應溶液中，加入上述<步驟4>所得之第三丁基4-(5-((5-胺基-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)-2-氯芐基)哌-1-羧酸酯(286.5 mg，0.594 mmol)，接著攪拌12小時或以上。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉飽和水溶液與濃鹽水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水、過濾，並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯加入經濃縮之固體中，並攪拌1小時或以上。所得之固體於減壓下過濾，並以乙酸乙酯和乙醚潤洗。經過濾之固體於真空條件下乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(84.5 mg，22%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(brs,1H), 9.34(brs,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,1H),8.00(m,5H),7.63(d,1H),7.37(d,1H),7.19(d,1H),3.58(s,2H),3.33(m,4H),2.50(m,4H),2.42(s,3H),1.39(s,9H)
MS(ESI+ ,m/z)：660[M+H]+
範例69：4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(哌 -1-基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺氫氯酸之製備
將範例68之<步驟5>所得之第三丁基4-(5-((5-(4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺基)-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)-2-氯芐基)哌-1-羧酸酯(84.5 mg，0.128 mmol)，溶於乙酸乙酯中(6 mL)，並加入氫氯酸溶液(0.65 mL，2.56 mmol，4 N二氧陸圜溶液)。反應溶液於室溫下攪拌12小時或以上。所得之固體於減壓下過濾、乙酸乙酯和乙醚潤洗，並於減壓下乾燥，以取得如標題之化合物(78.3 mg，100%)。
MS(ESI+ ,m/z)：560[M+H]+
範例70：4-胺基-N-(1-((3-氯-4-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-氯-4-甲氧基苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(135 mg，23%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),9.19(s,1H),8.93(s,1H),8.57(s,1H),8.44(d,1H),8.07(d,1H),7.97(d,3H),7.78(d,1H),7.61(d,1H),7.15(m,2H),3.83(s,3H),2.41(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：491[M+H]+
範例71：4-胺基-N-(1-((3-(二甲基胺甲醯基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺，取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(20 mg，5%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.57(br,1H),9.34(br,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.49-8.46(d,1H),8.02-7.96(m,5H),7.63-7.61(d,1H),7.40-7.35(t,1H),7.18(d,1H),7.00(d,1H),2.99(s,6H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：497[M+H]+
範例72：4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基胺甲醯基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-胺基-N-甲基苯甲醯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(36 mg，11%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(br,1H),9.37(br,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.51(d,1H),8.38(d,1H),8.28(s,1H),8.10(d,1H),8.01(m,2H),7.62(d,1H),7.41(m,2H),7.18(d,1H),2.80(d,3H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：483[M+H]+
範例73：4-胺基-N-(1-((4-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了 使用4-氯-2-氟苯胺取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(28.5 mg，9.3%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),9.13(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.36(d,1H),7.95(s,2H),7.88(d,1H),7.66(m,2H),7.49(dd,1H),7.31(dd,1H),7.16(d,1H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：479[M+H]+
範例74：4-胺基-N-(1-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-溴-2-氟苯胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(51.8 mg，12.5%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),9.15(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.35(d,1H),7.95(s,2H),7.87(d,1H),7.62(m,3H),7.41(d,1H),7.14(d,1H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：523[M+H]+
範例75：4-胺基-N-(1-((4-甲氧基芐基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例15之<步驟1>與範例1之<步驟2與3>之流程，除了使用4-甲氧基芐基胺取代範例15之<步驟1>之4-(三氟甲基)吡啶-2-胺外，以取得如標題之化合物(20 mg，11%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.45(s,1H), 8.90(s,1H),8.54(s,1H),8.20(d,1H),7.97(m,3H),7.80(d,1H),7.46(d,1H),7.27(d,2H),6.85(m,3H),4.66(d,2H),3.68(s,3H),2.34(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：471[M+H]+
範例76：4-胺基-N-(1-((4-氯芐基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例15之<步驟1>與範例1之<步驟2與3>之流程，除了使用4-氯芐基胺取代範例15之<步驟1>之4-(三氟甲基)吡啶-2-胺外，以取得如標題之化合物(20 mg，11%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.47(s,1H),8.90(s,1H),8.54(s,1H),8.21(d,1H),8.08(m,1H),7.93(s,2H),7.78(d,1H),7.48(d,1H),7.33(m,4H),6.87(d,1H),4.71(d,2H),2.35(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：475[M+H]+
範例77：4-胺基-N-(1-(2-(4-氯苯基)肼基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用(4-氯苯基)肼取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(53 mg，25%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.57(br,1H),9.34(br,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.47(d,1H),8.01(m,5H),7.64(d,1H),7.38(d,2H),7.19(d,1H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：475[M+H]+
範例78：4-胺基-N-(1-((3-((二甲基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例15之<步驟1>和範例1之<步驟2與3>之流程，除了使用3-((二甲基胺基)甲基)苯胺，取代範例15之<步驟1>之4-(三氟甲基)吡啶-2-胺外，以取得如標題之化合物(34 mg，12%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),9.19(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.49(d,1H),7.98(m,3H),7.89(d,1H),7.74(s,1H),7.60(d,1H),7.28(t,1H),7.14(d,1H),6.91(d,1H),3.38(s,2H),2.41(s,3H),2.17(s,6H)
MS(ESI+ ,m/z)：484[M+H]+
範例79：4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-氧代-4H- 烯-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用6-胺基-4H-烯-4-酮，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(10 mg，2%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.58(brs,1H),9.56(brs,1H),8.95(s,1H),8.61(m,2H),8.49(d,1H),8.35(dd,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.96(brs,2H),7.67(m,2H),7.23(d,1H),6.34(d,1H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：494[M+H]+
範例80：N-(1-((3-乙醯基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-胺基苯乙酮取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(25 mg，16%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(s,1H),9.44(s,1H),9.03(s,1H),8.59(s,1H),8.51(d,1H),8.44(s,1H),8.29(d,1H),8.03(d,1H),7.97(s,2H),7.70(m,2H),7.51(d,1H),7.21(d,1H),2.60(s,3H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：469[M+H]+
範例81：4-胺基-N-(1-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(90 mg，19.4%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),8.93(s,1H),8.56(s,1H),8.49(d,1H),7.96(s,2H),7.70(m,2H),7.61(d,2H),7.13(d,1H),7.04(d,2H),4.12(m,2H),3.68(m,2H),3.35(s,3H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：501[M+H]+
範例82：4-胺基-N-(6-甲基-1((3-三氟甲氧基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-(三氟甲氧基)苯胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(71 mg，15%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.57(s,1H), 9.55(s,1H),8.96(s,1H),8.59(s,1H),8.49(d,1H),8.09(s,1H),8.03(m,2H),7.93(d,1H),7.66(d,1H),7.45(t,1H),7.23(d,1H),6.97(d,1H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：511[M+H]+
範例83：N-(1-((4-乙醯基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-胺基苯乙酮取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(46.7 mg，14.5%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.58(s,1H),9.61(s,1H),8.94(s,1H),8.57(s,1H),8.48(d,1H),8.08(m,3H),7.96(m,4H),7.64(d,1H),7.27(d,1H),2.52(s,3H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：469[M+H]+
範例84：4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用N-(4-胺基苯基)甲磺醯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(5 mg，3%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(brs,1H),9.45(brs,1H),9.23(brs,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.46(d,1H),7.97(brs,2H),7.97(d,1H),7.84(d,2H),7.61(d,1H),7.20(d,1H),2.94(s,3H),2.41(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：519[M+H]+
範例85：4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺醯基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-(甲基磺醯基)苯胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(8 mg，17%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(brs,1H),9.63(brs,1H),8.95(s,1H),8.59(s,1H),8.52(m,2H),8.36(d,1H),8.06(d,1H),7.97(brs,2H),7.67(m,3H),7.25(d,1H),3.22(s,3H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：504[M+H]+
範例86：4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(甲氧基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-氯-3-(甲氧基甲基)苯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物。
MS(ESI+ ,m/z)：505[M+H]+
範例87：4-胺基-N-(1-((4-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用N-(5-胺基-2-甲氧基苯基)甲磺醯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(132 mg，16%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(brs,1H),9.18(brs,1H),8.94(s,1H),8.91(brs,1H),8.58(s,1H),8.46(d,2H),7.98(brs,2H),7.94(d,1H),7.76(s,1H),7.73(d, 1H),7.59(d,1H),7.11(d,1H),7.06(d,1H),3.82(s,3H),3.00(s,3H),2.41(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：549[M+H]+
範例88：4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用N-(5-胺基-2-氯苯基)甲磺醯胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(70 mg，11%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.58(brs,1H),9.43(brs,2H),8.95(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,2H),8.02(m,3H),7.92(d,1H),7.64(d,1H),7.45(d,1H),7.21(d,1H),3.08(s,3H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：553[M+H]+
範例89：4-胺基-N-(1-((6-氯吡啶-3-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例15之<步驟1>和範例1之<步驟2與3>之流程，除了使用5-胺基-2-氯吡啶，取代範例15之<步驟1>之苯胺外，以取得如標題之化合物(10 mg，3.1%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.57(s,1H),9.66(s,1H),9.16(s,1H),8.88(d,1H),8.57(s,1H),8.45(m,2H),8.02(d,1H),7.96(s,2H),7.66(d,1H),7.49(d,1H),7.23(d,1H),2.41(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：462[M+H]+
範例90：4-胺基-N-(1-((2-氯吡啶-4-基)胺基)-6-甲基異喹啉 -5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例15之<步驟1>和範例1之<步驟2與3>之流程，除了使用4-胺基-2-氯吡啶，取代範例15之<步驟1>之苯胺外，以取得如標題之化合物(61.1 mg，21%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.62(s,1H),9.86(s,1H),8.95(s,1H),8.59(s,1H),8.45(d,1H),8.21(m,3H),7.97(s,2H),7.88(dd,1H),7.72(d,1H),7.39(d,1H),2.45(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：462[M+H]+
範例91：4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用N-(4-胺基芐基)甲磺醯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(123 mg，34%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(brs,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,2H),7.99(m,3H),7.87(d,2H),7.62(d,1H),7.51(br,1H),7.31(d,2H),7.15(d,1H),4.12(m,2H),2.84(s,3H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：533[M+H]+
範例92：4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用N-(3-胺基芐基)甲磺醯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(205 mg，31%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(brs,1H),9.27(brs,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.50(d,1H),7.99(m,3H),7.85(m,2H),7.62(m,2H),7.33(t,1H),7.16(d,1H),6.99(d,1H),4.17(d,2H),2.90(s,3H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：534[M+H]+
範例93：4-胺基-N-(1-((4-氯-3-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-氯-3-氟苯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(200 mg，29%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.58(s,1H),9.51(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.46(d,1H),8.22(dd,1H),8.06(d,1H),7.96(br,2H),7.74(dd,1H),7.65(d,1H),7.49(t,1H),7.24(d,1H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：479[M+H]+
範例94：4-胺基-N-(1-((3-溴-4-氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-溴-4-氯苯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(269 mg,35%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(brs,1H),9.47(brs,1H),8.95(s,1H),8.58(s,1H),8.49(m,2H),8.07(d,1H),8.01(m,3H),7.66(d,1H),7.57(d,1H),7.24(d,1H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：538[M+H]+
範例95：4-胺基-N-(1-((4-(二甲基胺甲醯基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(6.7 mg，2.1%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.58(s,1H),9.40(s,1H),8.95(s,1H),8.59(s,1H),8.48(d,1H),8.02(d,1H),7.97(d,4H),7.63(d,1H),7.40(d,2H),7.21(d,1H),2.992(s,6H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：498[M+H]+
範例96：4-胺基-N-(1-((3-乙醯基胺基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用N-(3-胺基苯基)-乙醯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(42 mg，41%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(brs,1H),9.51(brs,1H),8.94(s,1H),5.60(s,1H),8.44(s,1H),8.11(m,4H),7.67(s,1H),7.27(s,1H),7.14(s,1H),2.44(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：484[M+H]+
範例97：4-胺基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>1-甲基-6-硝基-1H-吲唑之製備
於0℃下將NaH(1.47 g，0.037 mol)加入THF(25 mL)中。先將6-硝基-1H-吲唑(5.0 g，0.031 mol)溶於THF(25 mL)中，再將該溶液緩慢加入所製備之溶液中。於相同之溫度下將碘甲烷(2.48 mL，0.040 mol)緩慢加入混合溶液中，接著攪拌2小時。反應溶液於減壓下濃縮，並加入水和乙酸乙酯。有機層以氯化鈉飽和水溶液潤洗、無水硫酸鈉除水，並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物(所加入之1-甲基(Rf =0.8)：所加入之2-甲基(Rf =0.3)=1：1)以矽膠層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1(v/v))純化，以取得如標題之化合物(Rf =0.8,2.22 g，41%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.73(m,1H),8.29(d,1H),8.01(dd,1H),7.94(dd,1H),4.19(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：177[M+H]+
<步驟2>1-甲基-1H-吲唑-基胺之製備
將上述之<步驟1>所得之1-甲基-6-硝基-1H-吲唑與Pd/C加入THF(50 mL)中，並於氫氣環境下攪拌。反應溶液經以矽藻土過濾墊過濾，以移除Pd/C，接著以甲醇潤洗。所得之有機溶劑於減壓下濃縮，並以矽膠層析法(二氯甲烷：甲醇=99：1(v/v))純化，以取得如標題之化合物(1.72 g，93%)。
<步驟3>4-胺基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用上述之<步驟2>所得之1-甲基-1H-吲唑-6-基胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(89 mg，22%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(s,1H),9.38(s,1H),8.94(s,1H),8.57(s,1H),8.52(d,1H),8.35(s,1H),8.04(d,1H),7.95(br,2H),7.91(s,1H),7.64(m,2H),7.53(m,1H),7.19(d,1H),3.98(s,3H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：481[M+H]+
範例98：4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基亞磺醯基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例15之<步驟1>和範例1之<步驟2與3>之流程，除了使用4-甲亞磺醯基苯胺，取代範例15之<步驟1>之4-(三氟甲基)吡啶-2-胺外，以取得如標題之化合物(19.5 mg，6.2%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.58(s,1H),9.51(s,1H),8.95(s,1H),8.58(s,1H),8.50(d,1H),8.12(m,2H),8.05(d,1H),7.97(s,2H),7.65(d,3H),7.24(d,1H),2.73(s,3H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：489[M+H]+
範例99：4-胺基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-胺基-N-甲基酞醯亞胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(3 mg，1.2%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.61(s,1H),9.87(s,1H),8.95(s,1H),8.59(s,1H),8.53(m,3H),8.28(d, 1H),8.15(d,1H),7.91(s,2H),7.82(d,1H),7.70(d,1H),3.02(s,3H),2.44(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：510[M+H]+
範例100：4-胺基-N-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用5-胺基-2-甲氧基吡啶，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(75 mg，9.2%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),9.22(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.54(d,1H),8.43(d,1H),8.14(d,1H),7.96(s,2H),7.92(d,1H),7.61(d,1H),7.12(d,1H),6.84(d,1H),3.84(s,3H),2.41(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：458[M+H]+
範例101：4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(2,2,2-三氟乙醯基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>2,2,2-三氟-1-(3-硝基苯基)乙酮之製備
將2,2,2-三氟苯乙酮(0.5 mL，3.68 mmol)溶於硫酸中(3 mL)，並加入NaNO3 (0.31 g，3.68 mmol)。反應溶液於0℃下攪拌約1小時。加入5 N NaOH水溶液將反應混合物之pH值範圍校正為8至9。反應混合物以氯仿/2-丙醇=4/1(v/v)稀釋，並以蒸餾水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水、過濾，並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物以矽膠層析法純化，以取得如標題之化合物(720 mg，89%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.29(s,1H),8.24 (d,1H),7.96(d,1H),7.69(t,1H)
MS(ESI+ ,m/z)：220[M+H]+
<步驟2>1-(3-胺基苯基)-2,2,2-三氟乙酮之製備
將上述之<步驟1>所得之2,2,2-三氟-1-(3-硝基苯基)乙酮(0.7 g，3.26 mmol)溶於甲醇中，接著攪拌。將Pd/C(0.09 g，0.82 mmol)反應溶液中，並進一步於室溫之氫氣環境下攪拌約12小時。反應混合物於減壓下以矽藻土過濾墊過濾，並以甲醇潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(40℃)乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(400 mg，68%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.02(t,1H),6.97(s,1H),6.56(m,2H),5.15(s,2H)
MS(ESI+ ,m/z)：190[M+H]+
<步驟3>4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(2,2,2-三氟乙醯基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用上述之<步驟2>所得之1-(3-胺基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(19.4 mg，5%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.54(s,1H),9.30(s,1H),8.92(s,1H),8.58(s,1H),8.49(d,1H),7.99(m,4H),7.60(d,1H),7.35(t,1H),7.15(d,1H),7.09(d,1H),6.83(d,1H),2.40(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：523[M+H]+
範例102：4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-丙醯基苯基)胺基)異喹啉 -5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-胺基苯丙酮，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(72 mg，23%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(s,1H),9.60(s,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.50(d,1H),8.09(m,3H),7.96(m,4H),7.66(d,1H),7.28(d,1H),3.01(q,2H),2.43(s,3H),1.11(t,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：483[M+H]+
範例103：4-胺基-N-(1-((4-己醯基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-胺基苯己酮取代範例1中<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(10 mg，6.6%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(s,1H),9.62(s,1H),8.95(s,1H),8.58(s,1H),8.50(d,1H),8.09(m,4H),7.98(m,3H),7.66(d,1H),7.28(d,1H),2.95(t,2H),2.43(s,3H),1.33(m,2H),1.09(m,4H),0.89(t,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：525[M+H]+
範例104：N-(1-((1-乙醯基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>1-(6-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酮之製備
將6-硝基吲唑(1 g，6.13 mmol)溶於二甲基甲醯胺中(15 mL)，並加入三乙基胺(1.7 mL，12.2 mmol)、Ac2 O (0.69 mL，7.4 mmol)和18-冠醚-6(0.38 g，1.23 mmol)。反應溶液於室溫下攪拌約4小時。將蒸餾水加入反應混合物中，並繼續攪拌約1小時。所得之固體於減壓下過濾，並以蒸餾水潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(40℃)乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(0.9 g，75%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.01(s,1H),8.69(s,1H),8.26(d,1H),8.18(d,1H),2.76(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：206[M+H]+
<步驟2>1-(6-胺基-1H-吲唑-1-基)乙酮之製備
將上述之<步驟1>所得之1-(6-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酮溶於乙酮(2.2 g，10.7 mmol)中，並攪拌。將Pd/C(0.28 g，2.68 mmol)加入反應溶液中，接著於室溫之氫氣環境下攪拌約12小時或以上。反應混合物於減壓下以矽藻土過濾墊過濾，並以甲醇潤洗。經過濾之固體於暖風烘箱內(40℃)乾燥3小時或以上，以取得如標題之化合物(1.7 g，90%)。
MS(ESI+ ,m/z)：176[M+H]+
<步驟3>N-(1-((1-乙醯基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用上述之<步驟2>所得之1-(6-胺基-1H-吲唑-1-基)乙酮，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(21 mg，13.7%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(s,1H), 9.64(s,1H),8.98(d,2H),8.59(s,1H),8.54(d,1H),8.34(s,1H),8.06(m,4H),7.80(d,1H),7.65(d,1H),7.25(d,1H),2.71(s,3H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：509[M+H]+
範例105：4-胺基-N-(1-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-氯-4-氟苯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(332 mg，35%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(s,1H),9.37(s,1H),8.85(s,1H),8.58(s,1H),8.45(d,1H),8.27(dd,1H),8.02(d,1H),7.95(s,2H),7.88(m,1H),7.40(t,1H),7.20(d,1H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：479[M+H]+
範例106：4-胺基-N-(6-甲基-1-((5-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用6-胺基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(46 mg，6%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.58(s,1H),9.55(s,1H),8.93(s,1H),8.70(s,1H),8.47(d,1H),8.08(d,1H),7.94(m,3H),7.84(m,2H),7.64(d,1H),7.26(d,1H),2.90(t,3H),2.49(t,3H),2.42(s,3H),2.02(m,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：495[M+H]+
範例107：4-胺基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例97之<步驟2與3>之流程，除了使用6-硝基-2H-吲唑，以取得甲基-6-硝基-2H-吲唑(Rf =0.3)，取代範例97之<步驟1>之6-硝基-1H-吲唑外，以取得如標題之化合物(8 mg，2.5%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),8.93(s,1H),8.57(s,1H),8.50(d,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),7.98(m,1H),7.95(s,1H),7.60(m,2H),7.41(d,1H),7.14(d,1H),4.10(s,3H),2.41(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：481[M+H]+
範例108：甲基4-((5-(4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺基)-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)苯甲酸酯之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用甲基-4-胺基苯甲酸酯，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(95 mg,136%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.59(s,1H),9.61(s,1H),9.02(s,1H),8.58(s,1H),8.50(d,1H),8.08(m,3H),7.97(m,4H),7.66(d,1H),7.28(d,1H),3.82(s,3H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：485[M+H]+
範例109：4-胺基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>1-甲基-5-硝基-1H-吲唑之製備
於0℃下將NaH(1.47 g，36.8 mmol)加入THF(40 mL)中。先將5-硝基吲唑(5.0 g，30.6 mmol)溶於THF(30 mL)中，再將混合溶液緩慢加入所製備之溶液中。於相同溫度下將碘化甲烷(2.1 mL，33.7 mmol)加入反應溶液中，接著於室溫下攪拌3小時。反應溶液於減壓下濃縮，並加入水和乙酸乙酯。將蒸餾水加入反應混合物中以終止反應、經乙酸乙酯稀釋，並以蒸餾水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水，並於減壓下濃縮。經濃縮之化合物(所加入之1-甲基(Rf =0.3)、加入2-甲基(Rf =0.1))以矽膠層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1(v/v))純化)，以取得如標題之化合物(Rf =0.3,2.29 g，42%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.74(d,1H),8.31(dd,1H),8.20(s,1H),7.47(d,1H),4.15(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：178[M+H]+
<步驟2>1-甲基-1H-吲唑-5-胺之製備
將鐵(3.62 g，64.7 mmol)和濃鹽酸(0.1 mL)加入乙醇/水(20 mL/20 mL)中，並回流1小時。將上述之<步驟1>所得之1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(2.29 g，12.9 mmol)，加入經混合之反應溶液中，並進繼續回流3小時或以上。反應混合物於減壓下以矽藻土過濾墊過濾，並以氯仿/2-丙醇=4/1(v/v)潤洗。所得之過濾物於減壓下蒸餾，並溶於氯仿/2-丙醇=4/1(v/v)。有機層以碳酸氫鈉水溶液與濃鹽水潤洗。所得之有機層以無水硫酸鈉除水、過濾，並於減壓下濃縮，以取得如標題之化合物(1.35 g，71%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.65(d,1H),7.31(d,1H),6.80(d,1H),6.71(d,1H),4.78(s,2H),3.89(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：148[M+H]+
<步驟3>4-胺基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用上述之<步驟2>所得之1-甲基-1H-吲唑-5-胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(15 mg，6.3%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.54(s,1H),9.23(s,1H),8.84(s,1H),8.57(s,1H),8.49(d,1H),8.31(s,1H),7.98(m,4H),7.74(d,1H),7.60(d,1H),7.10(d,1H),4.00(s,3H),2.40(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：481[M+H]+
範例110：4-胺基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>2-甲基-5-硝基-2H-吲唑之製備
重複範例109之<步驟1>之流程，以取得如標題之化合物(Rf =0.1,1.51 g，28%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.73(d,1H),8.20(s,1H),8.09(dd,1H),7.74(d,1H),4.29(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：178[M+H]+
<步驟2>2-甲基-2H-吲唑-5-胺之製備
重複範例109之<步驟2>之流程，以取得如標題 之化合物(0.6 g，48%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.82(s,1H),7.51(d,1H),6.72(dd,1H),6.53(d,1H),4.74(s,2H),4.01(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：148[M+H]+
<步驟3>4-胺基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用上述之<步驟2>所得之2-甲基-2H-吲唑-5-胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(24.2 mg，10%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.54(s,1H),9.47(s,1H),8.93(s,1H),8.49(s,1H),8.46(d,1H),8.31(s,1H),7.98(m,3H),7.74(d,1H),7.60(m,2H),7.10(d,1H),4.02(s,3H),2.40(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：481[M+H]+
範例111：4-胺基-N-(6-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例15之<步驟1>和範例1之<步驟2與3>之流程，除了使用5-胺基-2-甲基吡啶，取代範例15之<步驟1>之苯胺外，以取得如標題之化合物(5 mg，3%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.61(s,1H),9.34(s,1H),8.98(s,1H),8.90(s,1H),8.62(s,1H),8.51(d,1H),8.27(m,1H),8.02(m,3H),7.68(d,1H),7.27(m,2H),2.54(s,3H),2.48(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：442[M+H]+
範例112：4-胺基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
<步驟1>1-甲基-1H-吲哚-6-基胺之製備
重複範例97之<步驟1>之流程，除了使用1H-吲哚-6-基胺，取代範例97之<步驟1>之6-硝基-1H-吲唑外，以取得如標題之化合物(151 mg，33%)。
<步驟2>4-胺基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用上述之<步驟1>所得之1-甲基-1H-吲哚-6-基胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(65 mg，31%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.53(s,1H),9.21(br,1H),8.93(s,1H),8.57(s,1H),8.49(d,1H),8.02(s,1H),7.95-7.92(m,3H),7.58(d,1H),7.44(m,2H),7.23(d,1H),7.07(d,1H),6.35(d,1H),3.75(s,3H),2.40(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：480[M+H]+
範例113：第三丁基6-((5-(4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺基)-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)-1H-吲唑-1-羧酸酯之製備
<步驟1>(1H-吲唑-6-基)-(6-甲基-5-硝基-異喹啉-1-基)-胺之製備
重複範例1之<步驟1>之流程，除了使用1H-吲唑-6-胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之 化合物(639 mg，68%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.01(d,1H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.88(d,2H),7.79(d,1H),7.33(d,1H),6.93(d,1H),2.52(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：319[M+H]+
<步驟2>6-(6-甲基-5-硝基-異喹啉-1-基胺基)-吲唑-1-羧酸第三丁基酯之製備
將上述之<步驟1>所得之(1H-吲唑-6-基)-(6-甲基-5-硝基-異喹啉-1-基)-胺(300 mg，0.942 mmol)、三乙基胺(0.131 mL，0.942 mmol)和DMAP(58 mg，0.471 mmol)溶於CH2 Cl2 (10 mL)中，並於0℃下緩慢加入二-第三丁基二碳酸酯(0.216 mL，0.942 mmol)。反應溶液於室溫下攪拌3小時、經乙酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉飽和水溶液與濃鹽水潤洗。有機層以無水硫酸鈉除水、過濾，並於減壓下濃縮，以取得如標題之化合物(395 mg，99%)。
MS(ESI+ ,m/z)：419[M+H]+
<步驟3>第三丁基6-((5-(4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺基)-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)-1H-吲唑-1-羧酸酯之製備
依序重複範例1之<步驟2與3>之流程，除了用上述<步驟2>所得之6-(6-甲基-5-硝基-異喹啉-1-基胺基)-吲唑-1-羧酸第三丁基酯，取代範例1之<步驟2>之N-(4-氯苯基)-6-甲基-5-硝基異喹啉-1-胺外，以取得如標題之化合物(130 mg，30%)。
MS(ESI+ ,m/z)：566[M+H]+
範例114：N-(1-((1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺氫氯酸之製備
將範例113所得之第三丁基6-((5-(4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺基)-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)-1H-吲唑-1-羧酸酯(50 mg，0.088 mmol)溶於乙酸乙酯(5 mL)中，並加入4 M HCl(二氧陸圜溶液，0.5 mL)。將反應溶液攪拌5小時，接著進行過濾物之過濾，以取得如標題之化合物(40 mg，90%)。
MS(ESI+ ,m/z)：467[M+H]+
範例115：4-胺基-N-(1-((5-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用5-氯-2-氟苯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(380 mg，6%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.55(s,1H),9.14(s,1H),8.93(s,1H),8.56(s,1H),8.32(m,1H),7.92(m,3H),7.77(dd,1H),7.61(d,1H),7.30(t,1H),7.20(m,2H),2.41(m,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：479[M+H]+
範例116：4-胺基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-氯-2-氟苯胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以 取得如標題之化合物(10 mg，6.3%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.56(s,1H),9.24(s,1H),8.93(s,1H),8.57(s,1H),8.36(d,1H),7.95(s,2H),7.90(d,1H),7.63(d,1H),7.57(t,1H),7.37(t,1H),7.24(m,2H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：479[M+H]+
範例117：4-胺基-N-(1-((3-氟-4-(4-甲基哌 -1-基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(20 mg，16%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.53(s,1H),9.19(s,1H),8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.43(d,1H),7.98-7.85(m,4H),7.59(d,1H),7.54(dd,1H),7.12(d,1H),7.00(t,1H),3.31(m,4H),2.96(m,4H),2.40(s,3H),2.21(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：543[M+H]+
範例118：4-胺基-N-(1-((3-氯-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-氯-1-甲基-1H-吲唑-6-胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(143 mg，16%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.57(s,1H),9.48(s,1H),8.93(s,1H),8.57(s,1H),8.52(d,1H),8.44(s, 1H),8.08(d,1H),7.94(s,2H),7.63(m,2H),7.56(d,1H),7.22(d,1H),3.95(s,3H),2.42(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：515[M+H]+
範例119：4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用4-(2-丙炔-1-基氧)苯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(22 mg，9.3%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.53(s,1H),9.10(s,1H),8.93(s,1H),8.57(s,1H),8.44(d,1H),7.94(m,3H),7.76(d,1H),7.58(d,1H),7.09(d,1H),6.98(d,1H),4.77(d,2H),3.55(t,1H),2.40(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：481[M+H]+
範例120：4-胺基-N-(1-((2-甲氧基-4-嗎啉基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用2-甲氧基-4-嗎啉基苯胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(29 mg，6.5%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.50(s,1H),8.93(s,1H),8.57(s,1H),8.42(s,1H),8.30(d,1H),7.94(s,2H),7.67(m,2H),6.99(d,1H),6.67(d,1H),6.48(d,1H),3.78(m,7H),3.12(m,4H),2.40(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：542[M+H]+
範例121：4-胺基-N-(1-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-6-甲基異喹 啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用6-胺基苯并噻唑，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(37 mg，15.7%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.57(s,1H),9.47(s,1H),9.21(s,1H),8.94(s,1H),8.85(s,1H),8.58(s,1H),8.50(d,1H),8.05(m,2H),8.01(s,1H),7.94(m,2H),7.65(d,1H),7.21(d,1H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：484[M+H]+
範例122：N-(1-((1H-吲唑-5-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺氫氯酸之製備
依序重複範例113之<步驟1、2與3>和範例114之流程，除了使用1H-吲唑-5-胺，取代範例113之<步驟1>之1H-吲唑-6-胺外，以取得如標題之化合物(5 mg，5%)。
MS(ESI+ ,m/z)：466[M+H]+
範例123：4-胺基-N-(1-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用3-氯-2,4-二氟苯胺取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(95 mg，6%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.51(s,1H),8.93(s,1H),8.57(s,1H),8.34(d,1H),7.94(s,2H),7.87(d,1H),7.63(m,2H),7.37(m,1H),7.14(d,1H),2.43(s,3H)
MS(ESI+ ,m/z)：515[M+H]+
範例124：4-胺基-N-(1-((3-(二甲基胺基)丙基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺，取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(25 mg，8%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.46(s,1H),8.90(s,1H),8.55(s,1H),8.11(d,1H),7.92(s,2H),7.84(d,1H),7.60(m,1H),7.47(d,1H),6.87(d,1H),3.62(m,2H),2.87(m,2H),2.67(s,3H),2.58(s,6H),1.89(m,2H)
MS(ESI+ ,m/z)：436[M+H]+
範例125：4-胺基-N-(6-甲基-1-(哌啶-1-基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之製備
依序重複範例1之<步驟1、2與3>之流程，除了使用哌啶取代範例1之<步驟1>之4-氯苯胺外，以取得如標題之化合物(8 mg，2%)。
1 H-NMR光譜(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.42(s,1H),9.10(s,1H),8.62(s,1H),8.05(m,3H),7.93(s,1H),7.54(m,1H),7.30(d,1H),3.21(m,4H),2.48(s,3H),1.77(m,4H),1.64(m,2H)
MS(ESI+ ,m/z)：419[M+H]+
範例1至125所製備之化合物係以下列結構式表示，並列舉於表1。
各範例所製備之化合物係以下列生物分析進行檢測。
實驗範例1：RAF激酶活性之評估
利用Kinase Profiling Service(Invitrogen,U.S.)，並依據製造商操作說明，檢測各範例所製備之化合物對於三種RAF亞型，亦即RAF1 Y340D Y341D(C-RAF)、B-RAF正常型和B-RAFV600E 之抑制活性。化合物之酵素抑制程度係以各濃度之百分比抑制計算。根據百分比抑制，利用GraphPad Prism軟體繪製劑量反應曲線。各代表化合物對於C-RAF之IC50 值列於表2，並以威羅菲尼(vemurafenib)(PLX-4032,Roche)作為控制組。
實驗範例2：FMS、DDR1與DDR2激酶活性之評估
因此，利用Kinase Screening and Profiling Service (Invitrogen,U.S.)檢測各範例所製備之化合物對於FMS、DDR1與DDR2激酶之抑制活性。各代表化合物之IC50 值列 於表3，並以威羅菲尼(vemurafenib)(PLX-4032)作為控制組。
實驗範例3：N-RAS突變體細胞HepG 2 (肝癌細胞)之細胞生長抑制作用評估
將具有蛋白質激酶抑制活性之本發明化合物，噻吩并[3,2-d]-嘧啶衍生物或其醫藥上可接受鹽類，檢測其對於異常細胞增生之抑制活性，如下所示。
N-RAS突變體細胞HepG2 細胞(HCC)細胞株(ATCC # HB-8065TM )係購自ATCC(American Type Culture Collection：Rockville,MD)。HepG2 細胞株於37℃之5% CO2 與95%空氣條件下，培養於含10% FBS與1%盤尼西林/鏈黴素(Gibco BRL)之MEM培養基。細胞株以密度5,000細胞/孔移至96孔培養盤，並培養18小時或以上。細胞株以10 μl~0.1 nM之受測化合物處理，並培養72小時。
欲評估細胞存活率，HepG2 細胞經10% TCA(三氯醋酸)固定、SRB(磺醯羅丹明B)染色，並測量540 nm吸光值。隨後，計算其GI50 值，亦即癌細胞增生作用減少50% 之藥物濃度。癌細胞之生長速率係以方程式1或2計算。
[方程式1][(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100(針對Ti>=Tz)
[方程式2][(Ti-Tz/Tz) x 100(針對Ti<Tz)
在方程式1和2中，‘Tz’係指未處理之細胞密度，並以其吸光值表示0%細胞生長群組。‘C’係指僅加入培養基之培養細胞密度，且‘Ti’係指經受測化合物處理之細胞密度。
GI50 值係指方程式1之值為50時之受測化合物濃度，其顯示癌細胞生長降至50%之所需受測化合物濃度。在每一檢測中，受測化合物係相較於控制組。以威羅菲尼(vemurafenib)(PLX-4032)作為控制組，且每一化合物所測定之IC50 值顯示於表4。
實驗範例4：N-RAS突變體細胞SK-Mel-2(黑色素瘤)之細胞生長抑制作用評估
係檢測具有蛋白質激酶抑制活性之本發明化合物，噻吩并[3,2-d]-嘧啶衍生物或其醫藥上可接受鹽類，對於異常細胞增生之抑制活性，如下所示。
N-RAS突變體細胞，SK-Mel-2細胞株(ATCC #HTB-68TM )，係購自ATCC(American Type Culture Collection：Rockville,MD)。SK-Mel-2細胞株於37℃之5% CO2 與95%空氣條件下，培養於含10% FBS與1%盤尼西林/鏈黴素(Gibco BRL)之MEM培養基。細胞株以密度5,000細胞/孔移至96孔培養盤，並培養18小時或以上。細胞株以10 μl~0.1 nM之受測化合物處理，並培養72小時。
欲評估細胞存活率，SK-Mel-2細胞株經10% TCA(三氯醋酸)固定、SRB(磺醯羅丹明B)染色，並測量540 nm吸光值。隨後，計算其GI50 值，亦即癌細胞增生作用減少50%之藥物濃度。癌細胞之生長速率係以方程式1或2計算。
[方程式1][(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100(針對Ti>=Tz)
[方程式2][(Ti-Tz/Tz) x 100(針對Ti<Tz)
在方程式1和2中，‘Tz’係指未處理之細胞密度，並以其吸光值表示0%細胞生長群組。‘C’係指僅加入培養基之培養細胞密度，且‘Ti’係指處理受測化合物之細胞密度。
GI50 值係指方程式1之值為50時之受測化合物濃 度，其顯示癌細胞生長降至50%之所需受測化合物濃度。最每一檢測中，受測化合物係相較於一控制組。以威羅菲尼(vemurafenib)(PLX-4032)作為控制組，且每一化合物所測定之IC50 值顯示於表5。
如上述可知，本發明之化合物噻吩并[3,2-d]-嘧啶衍生物具有蛋白質激酶抑制活性，可有效抑制多種蛋白質激酶，包括RAF、FMS、DDR1與DDR2，因此可單獨地使用或以結合形式使用，以預防與治療因RAS蛋白質突變或過度表現、或其蛋白質激酶過度活化所引發之異常細胞生長相關之疾病。

Claims (14)

  1. 一種如式(I)之噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物或其醫藥上可接受鹽類： 其中，A為C6-10 芳基或5-至10-員雜芳基，其中該芳基或雜芳基係任擇地經氫還原或取代；W為O、S、S(O)、S(O)2 、NH、-NHNH-或3-至6-員雜環烷基；X與Y每一者皆單獨地為CH或N；Z為氫、C1-3 烷基或NR3 R4 ，其中該R3 與R4 每一者皆單獨地為氫、C1-6 烷基或-(CH2 )q-B，B代表NR5 R6 、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基或3-至6-員雜環烷基；R1 為氫、鹵素、C1-3 烷基或C1-3 烷氧基，其中該烷基或烷氧基係未經取代或經一或更多鹵素原子取代；R2 為氫、鹵素、-CF3 、-NO2 、-OH、-CN、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、-NR7 R8 、-NHSO2 R9 、-SO2 R10 、-C(O)R11 、-NHC(O)R12 、-NHC(O)OR13 、-S(O)R14 、C3-6 環烷基、5-至10-員雜環烷基、C6-10 芳基、C6-10 芳基氧基、5-至10-員雜芳基或3-至6-員雜芳氧基， 其中該R2 係以-(CH2 )p-連接至A上，或經C1-4 烷基、C2-4 炔基、C1-4 烷羰基或一或更多鹵素原子取代；R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 與R14 之每一者皆單獨地為氫、-NH2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經一或更多鹵素原子取代；q為範圍0至3之整數；p為範圍0至3之整數；m為範圍0至5之整數；n為範圍0至2之整數；以及當A為氫，m為0。
  2. 如申請專利範圍第1項之噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物或其醫藥上可接受鹽類，其中W為NH。
  3. 如申請專利範圍第1項之噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物或其醫藥上可接受鹽類，其中Z為NR3 R4 。
  4. 如申請專利範圍第1項之噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物或其醫藥上可接受鹽類，其中X為CH且Y為N。
  5. 如申請專利範圍第1項之噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物或其醫藥上可接受鹽類，係選自於由以下所組成之族群：1)4-胺基-N-(1-((4-氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；2)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺； 3)N-(1-((4-氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-(環丙基胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4)4-(環丙基胺基)-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；5)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；6)4-(環丙基胺基)-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；7)4-胺基-N-(1-((4-((4-乙基哌基-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；8)4-(環丙基胺基)-N-(1-((4-((4-乙基哌基-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；9)N-(1-((4-((4-乙基哌基-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-(甲基胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；10)4-胺基-N-(1-((4-(4-乙基哌基-1-基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；11)4-胺基-N-(1-((4-((4-乙基哌基-1-基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺； 12)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；13)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；14)4-胺基-N-(1-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；15)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；16)4-胺基-N-(1-((4-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；17)4-胺基-N-(6-甲基-1-(對甲苯基胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；18)4-胺基-N-(1-((4-異丙基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；19)4-胺基-N-(1-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；20)4-胺基-N-(1-((4-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；21)4-胺基-N-(6-甲基-1-(噻唑-2-基胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；22)4-胺基-N-(1-((4-氰基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；23)4-胺基-N-(6-甲基-1-(喹啉-5-基胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺； 24)4-胺基-N-(1-((4-乙氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；25)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-苯氧基苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；26)4-胺基-N-(1-((4-羥基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；27)4-胺基-N-(1-((4-異丙氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；28)4-胺基-N-(1-((4-(二甲基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；29)4-胺基-N-(1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁口英-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺：4-amino-N-(1-((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide；30)4-胺基-N-(1-((3,4-二甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；31)4-胺基-N-(1-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；32)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3,4,5-三甲氧基苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；34)4-胺基-N-(1-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺：4-amino-N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylamino)-6-methyl isoquinolin-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide；35)4-胺基-N-(6-甲基-1-((5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；36)4-胺基-N-(4-((4-氯苯基)胺基)-7-甲基喹唑啉-8-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；37)4-(環丙基胺基)-N-(1-((4-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；38)4-胺基-N-(1-((3-氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；39)4-胺基-N-(1-((3-溴苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；40)4-胺基-N-(1-((2,4-二氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；41)4-胺基-N-(1-((3,4-二氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；42)4-胺基-N-(1-((3,5-二氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；43)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3,4,5-三氯苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；44)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；45)4-胺基-N-(1-芐基胺基-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；46)4-胺基-N-(6-甲基-1-苯氧基異喹啉-5-基)噻吩 并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；47)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-嗎啉基苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；48)N-(1-((4-(1H-吡咯-1-基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；49)4-胺基-N-(6-甲基-1-(嘧啶-4-基胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；50)4-胺基-N-(1-((4-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；51)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；52)4-胺基-N-(1-((4-氯苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；53)4-胺基-N-(5-((4-氯苯基)胺基)萘-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；54)4-胺基-N-(1-((4-乙炔基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；56)4-胺基-N-(1-(吲哚啉-6-基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；57)4-胺基-N-(1-((4-(氟甲氧基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；58)N-(1-(4-氯苯基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；59)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯基) 胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；60)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；61)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((二乙基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；62)4-胺基-N-(1-((1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；63)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；64)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；65)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；66)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-((二異丙基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；67)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；68)第三-丁基4-(5-((5-(4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺基)-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)-2-氯芐基)哌-1-羧酸酯；69)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(哌-1-基甲基)苯基)胺 基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；70)4-胺基-N-(1-((3-氯-4-甲氧基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；71)4-胺基-N-(1-((3-(二甲基胺甲醯基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；72)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基胺甲醯基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；73)4-胺基-N-(1-((4-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；74)4-胺基-N-(1-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；75)4-胺基-N-(1-((4-甲氧基芐基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；76)4-胺基-N-(1-((4-氯芐基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；77)4-胺基-N-(1-(2-(4-氯苯基)肼基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；78)4-胺基-N-(1-((3-((二甲基胺基)甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；79)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-氧代-4H-烯-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺：4-amino-N-(6-methyl-1-((4-oxo-4H-chromen-6-yl)amino)isoquinolin-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide；80)N-(1-((3-乙醯基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5- 基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；81)4-胺基-N-(1-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；82)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；83)N-(1-((4-乙醯基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；84)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；85)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺醯基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；86)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(甲氧基甲基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；87)4-胺基-N-(1-((4-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；88)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；89)4-胺基-N-(1-((6-氯吡啶-3-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；90)4-胺基-N-(1-((2-氯吡啶-4-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；91)4-胺基-N-(6-甲基(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺； 92)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；93)4-胺基-N-(1-((4-氯-3-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；94)4-胺基-N-(1-((3-溴-4-氯苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；95)4-胺基-N-(1-((4-(二甲基胺甲醯基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；96)N-(1-((3-乙醯胺基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；97)4-胺基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；98)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基亞磺醯基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；99)4-胺基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；100)4-胺基-N-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；101)4-胺基-N-(6-甲基-1-((3-(2,2,2-三氟乙醯基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；102)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-丙醯基苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；103)4-胺基-N-(1-((4-己醯基苯基)胺基)-6-甲基異 喹啉-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；104)N-(1-((1-乙醯基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；105)4-胺基-N-(1-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；106)4-胺基-N-(6-甲基-1-((5-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；107)4-胺基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；108)甲基4-((5-(4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺基)-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)苯甲酸酯；109)4-胺基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；110)4-胺基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；111)4-胺基-N-(6-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；112)4-胺基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；113)第三-丁基6-((5-(4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺基)-6-甲基異喹啉-1-基)胺基)-1H-吲唑-1-羧酸酯；114)N-(1-((1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺氫氯酸： N-(1-((1H-indazol-6-yl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)-4-aminothieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide hydrochloride；115)4-胺基-N-(1-((5-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；116)4-胺基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；117)4-胺基-N-(1-((3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；118)4-胺基-N-(1-((3-氯-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；119)4-胺基-N-(6-甲基-1-((4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；120)4-胺基-N-(1-((2-甲氧基-4-嗎啉基苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；121)4-胺基-N-(1-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；122)N-(1-((1H-吲唑-5-基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)-4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；以及123)4-胺基-N-(1-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺。
  6. 一種醫藥組成物，包含作為活性成分之如申請專利範圍第1至5項任一項之化合物，其中該醫藥組成物係用於治療由於蛋白質激酶異常活化所引起之疾病。
  7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該蛋白質激酶係選自於由ALK、AMPK、Aurora A、Aurora B、Aurora C、Axl、Blk、Bmx、BTK、CaMK、CDK2/cyclinE、CDK5/p25、CHK1、CK2、c-RAF、DDR1、DDR2、DMPK、EGFR1、Her2、Her4、EphA1、EphB1、FAK、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-1、Flt-3、Flt-4、Fms(CSF-1)、Fyn、GSK3β、HIPK1、IKKβ、IGFR-1R、IR、Itk、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、Met、MKK6、MLCK、NEK2、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PDGFRβ、PDK1、Pim-1、PKA、PKBα、PKCα、Plk1、Ret、ROCK-I、Rsk1、SAPK2a、SGK、Src、Syk、Tie-2、Tec、Trk和ZAP-70組成之族群。
  8. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該疾病係選自於由胃癌、肺癌、肝癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌、腦癌、骨癌、黑色素瘤、乳癌、硬化性腺病(sclerosing adenosis)、子宮癌、子宮頸癌、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、纖維腺瘤、發炎、糖尿病、肥胖、牛皮癬、類風濕性關節炎、血管瘤、急性或慢性腎臟疾病、冠狀動脈再狹窄(coronary restenosis)、自體免疫疾病、氣喘、神經退化性疾病、急性感染或血管生成引起之眼疾組成之族群。
  9. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物更包含一藥物，該藥物係選自於由細胞訊息傳導抑制 劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗荷爾蒙試劑、抗雄性激素、細胞分化/增生/存活抑制劑、細胞凋亡抑制劑、發炎反應抑制劑和P-醣蛋白抑制劑組成之族群。
  10. 一種醫藥製劑，含有如申請專利範圍第6項之醫藥組成物。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥製劑，其中該製劑為口服製劑(oral formulation)。
  12. 如申請專利範圍第10項之醫藥製劑，其中該製劑所呈形式為錠劑、丸劑、粉末、膠囊、糖漿、乳液或微乳狀液。
  13. 如申請專利範圍第10項之醫藥製劑，其係與一藥物組合使用或發展成與一藥物組合之製劑，該藥物選自於由細胞訊息傳導抑制劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗荷爾蒙試劑、抗雄性激素、細胞分化/增生/存活抑制劑、細胞凋亡抑制劑、發炎反應抑制劑和P-醣蛋白抑制劑組成之族群。
  14. 一種如申請專利範圍第1項化合物之用途，用於製備可治療由於蛋白質激酶異常活化所引起疾病之藥物。
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