TWI461195B

TWI461195B - Novel phenol derivatives

Info

Publication number: TWI461195B
Application number: TW099132910A
Authority: TW
Inventors: Seiichi Kobashi; Junichiro Uda; Sachiho Miyata; Tutomu Inoue; Naoki Ashizawa; Koji Matsumoto; Tetsuya Taniguchi; Takashi Iwanaga; Osamu Nagata
Original assignee: Fujiyakuhin Co Ltd
Priority date: 2009-09-30
Filing date: 2010-09-29
Publication date: 2014-11-21
Also published as: KR20120080183A; EP2484669B1; NZ598582A; HK1169650A1; PT2484669E; EP2484669A1; KR101647174B1; JP2011074017A; RU2536689C2; RU2012117786A; US20120184587A1; PH12012500643A1; CA2775309C; WO2011040449A1; HUE026007T2; TW201121544A; US8367843B2; BR112012007069B1; BR112012007069A2; JP5325065B2

Description

新穎酚衍生物

本發明係關於一種未變化體尿中濃度較高、具有顯著之促進尿酸排泄作用之新穎酚衍生物或其醫藥上容許之鹽，或該等之水合物或溶劑合物，及以該等作為有效成分之醫藥。

尿酸係體內之核酸及作為生物體之能源的三磷酸腺苷(ATP)分解而產生的嘌呤體代謝成黃嘌呤，進而受到黃嘌呤氧化酶或黃嘌呤脫氫酶之氧化而生成。於人體內，尿酸(解離常數pKa=5.75)為嘌呤體之最終代謝產物，以自由體或鹽之形式存在於體內。

尿酸通常係排泄至尿中，若尿酸之生成超出排泄，血中之尿酸增加，則成為高尿酸血症。若尿酸之血中濃度超出溶解度上限(約7 mg/dL)之狀態長時間持續，則會析出尿酸鹽(通常為鈉鹽)之結晶。

血中析出之結晶會沈積於軟骨組織或關節，形成沈澱物而成為痛風性尿酸鹽沉着(gouty node)，引起急性痛風性關節炎，進而轉變為慢性痛風關節炎。

於尿中析出尿酸鹽結晶之情形時，會引起間質性腎炎等腎損傷(腎尿酸鹽沉着)或尿結石等。於急性痛風性關節炎之發作平息後，為了治療高尿酸血症，在指導改善生活習慣之同時會進行藥物療法。

治療高尿酸血症、適當管理尿酸值對於預防急性痛風性關節炎或腎尿酸鹽沉着‧尿結石等而言亦為重要。

又，一般認為高尿酸血症會高比率地併發肥胖、高脂血症、耐糖功能不足(Impaired Glucose Tolerance)、高血壓症等生活習慣病(life-style related diseases)(參照非專利文獻1(pp7-9))。血清尿酸值之上升與心血管疾病所致之死亡率顯示正比關係，若血清尿酸值較高，則由缺血性心臟病導致之死亡增加，因此暗示了血清尿酸水平之上升獨立地明顯與心血管疾病之死亡風險有關(參照非專利文獻2)。

進而，亦揭示血清尿酸值為心肌梗塞與腦中風之重要風險因子(參照非專利文獻3)。迄今為止，已知高尿酸血症與肥胖、高脂血症、異常血脂症、耐糖功能不足、糖尿病、新陳代謝症候群、腎病(例如腎衰竭、尿蛋白、末期腎臟病(ESRD)等)、心血管疾病(例如高血壓、冠動脈疾病、頸動脈疾病、血管內皮功能障礙(vascular endothelium dysfunction)、動脈硬化、心肥大、腦血管疾病等)或該等疾病之風險因子有關(參照非專利文獻2～11)。亦有報告指出，對於腦血管性癡呆症(Cerebrovascular dementia)而言，腦脊髓中之尿酸濃度上升(參照非專利文獻12)。

此種狀況下，亦暗示降低血中尿酸值之治療可能延緩腎病之惡化或可降低心血管疾病的風險(參照非專利文獻5、8、13、14)，且有報告指出，亦應對無症候性高尿酸血症應用上述治療(參照非專利文獻14)。

因此一般認為，於上述列舉之疾病降低血中尿酸值對於治療或預防該等疾病有效，就預防心血管事故之再發及維持腎功能之方面而言亦重要。

血中尿酸值上升之主因，可列舉尿酸產生之過剩與尿酸排泄之低下。因此，降低血中尿酸值之方法，可考慮抑制尿酸之生成、或促進尿酸之排泄，具有前一作用機理之藥劑(尿酸生成抑制藥)，有異嘌呤醇(allopurinol)，具有後一作用機理之藥劑(尿酸排泄促進藥)，已知有本補麻隆(benzbromarone)、丙磺舒(probenecid)、及日本特開2006-176505(專利文獻1)等。

根據日本之高尿酸血症、痛風之治療準則，記載有於治療高尿酸血症時，原則上對尿酸排泄低下型應用促進尿酸排泄藥物，對尿酸產生過剩型應用抑制尿酸生成藥物(參照非專利文獻1(pp31-32))。

據稱在日本，高尿酸血症患者約60%為尿酸排泄降低型，約25%為尿酸排泄降低型與尿酸產生過剩型之混合型(非專利文獻15)，進而亦有報告指出，痛風患者約85%確認為尿酸排泄低下，尿酸產生過剩型之患者中，尿酸清除率之平均值亦明顯低於正常人，所有痛風患者基本上均為尿酸排泄低下(非專利文獻16)。

因此一般認為，於高尿酸血症(尤其是痛風)中，對尿酸排泄低下型之患者的治療重要，尿酸排泄促進藥之存在意義極大。

主要之促進尿酸排泄藥物中，丙磺舒由於作用較弱，且可見消化管障礙或與其他藥劑之相互作用，故幾乎不使用。另一方面有報告指出，具有強力之尿酸排泄促進作用而作為尿酸排泄促進藥於日本廣泛使用之本補麻隆會導致嚴重之肝損傷(參照非專利文獻17)。

又暗示了本補麻隆或其類似物顯示以下粒腺體毒性：抑制粒腺體之呼吸鏈之酶複合體活性、脫共軛作用、抑制呼吸、抑制脂肪酸β氧化、降低粒腺體膜電位、細胞凋亡、生成活性氧種等粒腺體毒性，其參與肝損傷之發病(參照非專利文獻18、19)。本補麻隆之活性本體之六氫氧化物亦顯示對粒腺體之毒性。

進而暗示了本補麻隆具有抑制藥物代謝酶即細胞色素P450(CYP)之作用，尤其對CYP2C9之抑制非常強，可能引起藥物動態學之藥物相互作用(參照非專利文獻20、21)。

又，於日本特開2006-176505(專利文獻1)中，記載有具有抑制尿酸運輸體之一種即URAT1之作用、且記載了與本發明化合物具有類似結構之含氮縮合環化合物，但效果並不充分，仍未開發出可實際應用之新穎之促進尿酸排泄藥物。

最近，獲得了以下見解：促進尿酸排泄之作用取決於具有該作用之藥物於尿中之濃度，即促進尿酸排泄藥物藉由排泄至尿中而展現出藥效(參照專利文獻2、非專利文獻22、23)。

因此，越是會被大量排泄至尿中之促進尿酸排泄藥物，則越可期待較強之藥效，但上述現有之促進尿酸排泄藥物之尿中濃度極低，無法稱為可充分獲得需滿足之活性。

關於藥物之尿中排泄，假定所投予之藥物保持未變化體之形式直接排泄之情形、與轉換成活性代謝物而排泄之情形，於後一情形時，活性代謝物之生成量之個人差異有變大的危險性，為了獲得穩定之藥效與安全性，更理想為以未變化體之形式排泄之藥物。

根據以上內容，希望開發出一種未變化體尿中濃度高於現有之促進尿酸排泄藥物、具有顯著之促進尿酸排泄作用的安全性較高之醫藥。

[專利文獻1]日本特開2006-176505

[專利文獻2]WO2005/121112號

[非專利文獻1]高尿酸血症、痛風之治療準則(第1版)pp7-9、及pp31-32，痛風與核酸代謝、第26卷、輔冊1、2002年　日本痛風、核酸代謝學會

[非專利文獻2]JAMA 283:2404-2410(2000)

[非專利文獻3]Stroke 37:1503-1507(2006)

[非專利文獻4]Nephrology 9:394-399(2004)

[非專利文獻5]Semin. Nephrol. 25:43-49(2005)

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[非專利文獻10]Hypertension 45:991-996(2005)

[非專利文獻11]Arch. Intern. Med. 169:342-350(2009)

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[非專利文獻14]高尿酸血症與痛風9:61-65(2001)

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[非專利文獻16]日本臨床54:3248-3255(1996)

[非專利文獻17]J. Hepatol. 20:376-379(1994)

[非專利文獻18]J. Hepatol. 35:628-636(2001)

[非專利文獻19]Hepatology 41:925-935(2005)

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[非專利文獻21]Drug Metab. Dispos. 31:967-971(2003)

[非專利文獻22]第42次日本痛風、核酸代謝學會總會綱要及摘錄集p59(2009)

[非專利文獻23]ACR 2008 Annual Scientific Meeting,No.28

本發明之目的在於提供一種具有顯著之尿酸排泄促進作用之新穎化合物及醫藥。

本發明者等人為了解決上述課題而進行了銳意研究，結果發現了一種安全性較高且具有顯著之促進尿酸排泄作用之新穎酚衍生物，從而完成了本發明。

即，根據本發明，可提供一種下述通式(1)所表示之新穎酚衍生物、其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物及溶劑合物、及含有該等而成之醫藥組成物：

上述式中，R¹ 、R² 表示相同或不同之低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、低級烷基取代胺甲醯基、飽和含氮雜環N-羰基、鹵素原子、氰基、氫原子，R³ 表示低級烷基、鹵代烷基、鹵素原子、羥基、氫原子，X係以硫原子、-S(=O)-、-S(=O)₂ -表示。

於本說明書中，所謂「低級烷基」，係指碳數C1-6之烷基，可為直鏈狀、分支狀、環狀、或該等之組合之任一者。具有烷基部分之取代基[低級烷氧基、低級烷基取代胺甲醯基、烷基硫烷基等]之烷基部分亦相同。碳數C1-6之烷基可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基、環丙基、環丁基等。低級烷氧基可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、或正己氧基等。低級鹵代烷氧基可列舉：三氟甲氧基、三氟乙氧基。低級鹵代烷基可列舉：三氟甲基、三氟乙基等。低級烷基硫烷基可列舉：甲基硫烷基、乙基硫烷基、異丙基硫烷基等。鹵素原子可列舉：氟、氯、溴、碘。低級烷基取代胺甲醯基可列舉：甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基等。飽和含氮雜環N-羰基可列舉：吡咯啶-1-基羰基、四氫噻唑-3-基羰基、1-氧代四氫噻唑-3-基羰基、1,1-二氧代四氫噻唑-3-基羰基等。低級烯基可列舉：乙烯基、丙烯基等。低級炔基可列舉：乙炔基、丙炔基等。低級烷基亞磺醯基可列舉：甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基等。低級烷基磺醯基可列舉：甲基磺醯基、乙基磺醯基等。

R¹ 所表示之低級烷基較佳為乙基、異丙基、正丁基、第三丁基、環丙基、環丁基。低級鹵代烷基較佳為三氟甲基。低級烷氧基較佳為甲氧基。低級鹵代烷氧基較佳為三氟甲氧基。烷基硫烷基較佳為甲基硫烷基、乙基硫烷基、異丙基硫烷基。烷基磺醯基較佳為甲基磺醯基。鹵素原子較佳為氟、氯。低級烷基取代胺甲醯基較佳為二甲基胺甲醯基。飽和含氮雜環N-羰基，較佳為吡咯啶-1-基羰基、四氫噻唑-3-基羰基、1-氧代四氫噻唑-3-基羰基、1,1-二氧代四氫噻唑-3-基羰基。低級炔基較佳為乙炔基。低級烷基亞磺醯基較佳為甲基亞磺醯基。R² 較佳為氟、氯、氰基、甲基磺醯基、三氟甲基。X較佳為硫原子、-S(=O)₂ -。R³ ，較佳為羥基、三氟甲基、氫原子。

更佳可列舉：X為-S(=O)₂ -，R¹ 為氯原子、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲氧基、烷基硫烷基、三氟甲基，R² 為氰基、氯、氟原子、甲基磺醯基、三氟甲基，R³ 為氫原子、羥基的化合物。

具體而言，較佳為3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑、3-(3-氯-5-氰基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑、3-(3-氰基-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑、3-(3-氰基-5-乙基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑、3-(3-氰基-4-羥基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑、3-(3-氰基-5-乙基硫烷基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑、3-(3-氯-4-羥基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑、3-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑、3-(3-氯-5-氟-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑、3-(3-氯-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑、3-(3-氯-4-羥基-5-三氟甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑、3-(5-第三丁基-4-羥基-3-甲基磺醯基苯甲醯基)-1,1--二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑、3-(3-氰基-5-環丙基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑、3-(3-氰基-5-乙炔基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑或該等醫藥上容許之鹽、或該等之水合物或溶劑合物。

本發明之化合物有以異構物之形式存在之情形。例如亦有存在幾何異構物、光學異構物或非鏡像異構物之情形，該等異構物之單一異構物、異構物之任意混合物、消旋物等均包括於本發明之範圍內。

本發明之化合物有時根據取代基之種類而形成鹼加成鹽或酸加成鹽。鹽之種類並無特別限定，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等金屬鹽；銨鹽、有機胺鹽等鹼加成鹽；鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽；對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽等有機酸鹽等，但並不限定於該等。

又，本發明之化合物及其鹽有時以水合物、溶劑合物之形式存在，該等包括於本發明中。水合物之形態例如可列舉：1/2水合物、一水合物、二水合物等為例。

本發明之通式(1)所表示之新穎酚衍生物或其醫藥上容許之鹽、或該等之水合物或溶劑合物，作為其均等化合物之前驅藥亦包括於本發明之申請專利範圍內。所謂“前驅藥”，係指藉由生物體內之代謝機制而轉變成化合物(1)之化合物，即於生物體內在酶的作用下進行氧化、還原、水解，或藉由胃酸等進行水解等，變化為通式(1)之化合物者。通式(1)之前驅藥可列舉：酚性羥基經醯基、烷基等改質之化合物，例如經乙醯化、三甲基乙醯化之化合物等。

該等化合物可藉由公知之方法由化合物(1)而合成。又，化合物(1)之前驅藥亦可為於東京化學同人2004年刊「創藥化學」204頁至208頁中記載之條件下變化為化合物(1)者。

本發明之合成方法並無特別限定，例如可依照下述步驟合成。此時，視官能基之種類不同，有時藉由在原料或中間物之階段中導入適當之保護基至該官能基，而可於合成技術方面有效地製造。此種官能基可列舉：胺基、羥基、羧基等。於對該官能基導入保護基進行合成時，可藉由在各合成階段中適時去除保護基而獲得所需之化合物。此種保護基之種類、脫附方法例如可列舉「Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition)」(Greene、Wuts著)中記載之方法等。

本發明之新穎酚衍生物或其醫藥上容許之鹽、或該等之水合物或溶劑合物係未變化體尿中濃度較高，具有優異之尿酸排泄促進作用，安全性優異，而有用於以促進尿酸之排泄為目的之醫藥、以降低血中及/或組織中之尿酸量及/或尿酸濃度為目的之醫藥、用於預防及/或治療血中及/或組織中之尿酸相關之疾病的醫藥、用於預防及/或治療高尿酸血症之醫藥、以及用於預防及/或治療高尿酸血症之伴隨疾病及/或伴有高尿酸血症之疾病的醫藥。

以下，對本發明之下述通式(1)所表示之新穎酚衍生物的代表性合成方法進行說明。

〈製造方法〉

第一步驟：可將原料即羧酸中間物(2)於有機溶劑中使用亞硫醯氯、五氯化磷、三氯化磷、磷醯氯、草醯氯等，而合成醯氯(3)。

第二步驟：可藉由使經R³ 取代之2-胺基苯硫酚(4)與福馬林水溶液或三聚甲醛等甲醛等效物進行反應，而獲得經R³ 取代之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(5)。

第三步驟：可藉由使第一步驟中合成之苯酚受到保護之醯氯及第二步驟中合成之經R³ 取代之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑於通常之鹼存在下進行縮合，而合成醯胺體(6)。

第四步驟：於醯胺體(6)之R¹ 、R² 及R³ 為不會受氧化影響的官能基時，可藉由使用過氯苯甲酸、過乙酸等有機過酸、過氧化氫及觸媒的通常之氧化而獲得亞碸或碸。於R¹ 為會受氧化影響之官能基例如烷基硫烷基等時，可同時氧化而合成碸衍生物。又，於合成R¹ 為烷基硫烷基之衍生物之情形時，可藉由使用偶合反應等由R¹ 為碘等鹵基之化合物而獲得。

第五步驟：關於受保護之苯酚羥基之去保護，例如可藉由「Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition)」(Greene、Wuts著)中記載之去保護條件而合成目標物(1)。例如於保護基為甲基之情形時，可藉由將當量以上之氯化鋰於N,N-二甲基甲醯胺中進行加熱而獲得目標物(1)。又，於保護基為苄基之情形時，可藉由在鈀等觸媒之存在下進行催化氫化而獲得目標物(1)。

第一步驟中使用之羧酸中間物(2)可進行如下通常之反應操作，按下述流程由各原料合成。

合成方法i)3位經取代之4-羥基苯甲酸酯之合成法：例如關於R⁵ 為三氟甲氧基之情形，可藉由乙酸酐等將2-三氟甲氧基苯酚(8)乙醯化，利用三氟甲磺酸等進行Fries重排後，進行羥基之保.護及利用鹵仿反應之酯化，藉此合成合成法ii)之原料即R⁵ 為三氟甲氧基之化合物(11)。

合成法ii)可按以下方式，由3位經取代之4-羥基苯甲酸酯(11)合成R⁶ 為鹵素原子，R⁵ 為氰基、三氟甲基、三氟甲氧基之化合物。

例如，可利用N-氯丁二醯亞胺(NCS)、N-溴丁二醯亞胺(NBS)、N-碘丁二醯亞胺(NIS)等通常之鹵化劑將3-氰基-4-羥基苯甲酸酯(11)鹵化後，將苯酚羥基於通常之鹼之存在下使二甲基硫酸、苄基溴等反應，以R⁴ (甲基、苄基等)進行保護，而合成R⁶ 為鹵素原子、R⁵ 為氰基之酯酸中間物(13)，將(13)供於通常之水解反應，藉此獲得羧酸中間物(14)。水解之條件例如可藉由在有機溶劑中、水中或與有機溶劑之混合溶劑中，於反應對應量之酸或鹼存在下，於室溫～加熱回流下進行反應而合成。酸例如可列舉鹽酸、硫酸、氫溴酸、三氟乙酸等，鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鋰等。

又，關於R⁶ 為碘原子之酯中間物(13-1)，可藉由通常之偶合反應將碘原子轉變成可導入之官能基。

例如，對於R⁵ 為氰基、R⁶ 為碘原子之酯中間物(13-1-1)，例如可於鈀、鎳等觸媒存在下，使用有機硼化合物、炔(alkyne)、二烷基二硫醚等，合成R⁷ 為烷基、炔基、烷基硫烷基等之酯中間物(15-1)。進而，此處所得之炔之衍生物亦可藉由進行使用鈀觸媒及氫氣等通常之催化還原而轉變成烯(alkene)衍生物、烷基衍生物等。又，可利用在碘化銅之存在下使氟磺醯基二氟乙酸甲酯與(13-1-1)於加熱下進行反應等方法而合成R⁵ 為氰基、R⁷ 為三氟甲基之酯中間物(15-2)。又，該等之偶合反應亦可於R⁴ 之保護基不存在之狀態(12-1)下進行。藉由將苯酚羥基經保護之酯中間物(15)供於通常之水解反應，來獲得羧酸中間物(16)。

合成法iii)例如R⁸ 為烷基、三氟甲基、烷氧基等之對後續反應不產生影響之官能基時，可將2位經R⁸ 取代之苯酚(17)作為原料來合成羧酸中間物(23)。

以甲氧基甲基等保護2位經R⁸ 取代之苯酚之羥基後，利用有機鋰試劑(正丁基鋰、第二丁基鋰、甲基鋰等)進行鋰化，利用N,N'-二甲基甲醯胺(DMF)等進行甲醯化，對羥基之保護基進行去保護，獲得3位經取代之柳醛(19)。可使羥基之對位溴化，進行羥基及甲醯基之保護而獲得(21)。可添加鎂及活化劑而製備Grignard試劑，與二氧化碳反應後，於酸性條件下進行去保護，藉此合成5位經R⁸ 取代之3-甲醯基-4-烷氧基苯甲酸(22)。可藉由使羥基胺與3-甲醯基-4-烷氧基苯甲酸(22)反應所得之肟(oxime)的脫水反應而將甲醯基轉變成氰基，合成3位為氰基之羧酸中間物(23)。

又，可使將羧酸(22)酯化、將甲醯基氧化所得之羧酸(24)於縮合劑存在下與胺反應後，進行酯水解，藉此合成3位為胺甲醯基之羧酸中間物(26)。

以上述方式合成之通式(1)之化合物可保持游離之狀態或以其鹽之形式藉由通常之化學操作即萃取、濃縮、蒸餾去除、結晶化、過濾、再結晶、各種層析法等進行離析、純化。又，於包含光學異構物、立體異構物、位置異構物之情形時，可藉由再結晶法、手性管柱法、非鏡像異構物法等而分別離析。

含有選自由通式(1)所表示之化合物及其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物及溶劑合物所組成之群中的物質作為有效成分而成之醫藥組成物可直接使用，亦能以使用1種或2種以上製劑用添加物之製劑的形式使用。該醫藥組成物能以任何劑型使用，能應用於錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、液劑、懸浮劑、糖漿劑、注射劑、外用劑、栓劑等形式。

於將含有選自由通式(1)所表示之化合物及其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物及溶劑合物所組成之群中的物質為有效成分而成之醫藥組成物用作上述醫藥製劑時，並無特別限定製劑用添加物之種類，可單獨或適當組合使用基劑、賦形劑、潤滑劑、被覆劑、糖衣劑、濕潤劑、黏合劑、崩解劑、溶劑、溶解化劑、溶解劑、溶解助劑、懸浮劑、分散劑、乳化劑、界面活性劑、等張劑、緩衝劑、pH值調節劑、止痛劑、防腐劑、保存劑、穩定劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。

基劑例如可列舉：高嶺土、可可油脂、玉米澱粉、乾燥氫氧化鋁凝膠、結晶纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙二醇等。賦形劑例如可列舉：乳糖、白糖、澱粉、D-甘露醇、玉米澱粉、結晶纖維素、纖維素衍生物(羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥基丙基纖維素等)、輕質矽酸酐、磷酸氫鈣等。潤滑劑例如可列舉：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氧化鈦等。被覆劑例如可列舉：羧甲基纖維素鈣、氧化鈦、硬脂酸鋁、滑石等。糖衣劑例如可列舉：白糖、乳糖、明膠、石蠟、結晶纖維素等。濕潤劑例如可列舉：甘油、脲、聚乙二醇等。黏合劑例如可列舉：結晶纖維素、白糖、阿拉伯膠粉、海藻酸鈉、羧基甲基乙基纖維素、澱粉、蔗糖、純化明膠、糊精、甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚三葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等。崩解劑例如可列舉：白糖、乳糖、澱粉、瓊脂粉、交聯聚乙烯基吡咯烷酮(crospovidone)、羧基甲基纖維素、羧基甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、檸檬酸酐、月桂基硫酸鈉、磷酸二氫鈣等。溶劑例如可列舉：純化水、注射用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、鹽酸、乙酸等。溶解化劑可列舉：甘油、硬脂酸聚烴氧酯、聚山梨酸酯、聚乙二醇。溶解劑除了使用上述記載之溶劑者以外，可列舉：氫氧化鈉、碳酸鈉、葡甲胺等。溶解助劑例如可列舉：鹽酸、乙酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、天冬胺酸、氫氧化鈉、乙醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸鈉、苯甲酸苄酯、脲、三乙醇胺、聚山梨酸酯、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇等。懸浮劑例如可列舉：阿拉伯膠、氯化苯二甲烴銨、高嶺土、羧甲基纖維素、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、單硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等。分散劑例如可列舉：檸檬酸鈉、輕質氧化鋁、氧化鈦、硬脂酸鋅、聚山梨酸酯、聚乙二醇、糊精、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基纖維素等。乳化劑例如可列舉：氯化苯二甲烴銨、甘油、丙二醇、鯨蠟醇、卵磷脂、羊毛脂、月桂基硫酸鈉等。界面活性劑例如可列舉角鯊烷、鯨蠟醇、聚氧乙烯鯨蠟醚、聚桂醇等。等張劑例如可列舉：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。緩衝劑，例如可列舉：磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等之緩衝液等。pH值調節劑例如可列舉：鹽酸、磷酸等無機酸及其鹽，乙酸、檸檬酸、乳酸等有機酸及其鹽等。止痛劑例如可列舉：肌酸酐、苄醇等。防腐劑例如可列舉：對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。保存劑例如可列舉：苯甲酸、對羥基苯甲酸酯類、山梨酸等。穩定劑，例如可列舉：牛磺酸、胺基酸、對羥基苯甲酸酯類、苄醇、結晶纖維素、聚乙二醇等。抗氧化劑例如可列舉：亞硫酸鹽、抗壞血酸等。著色劑可列舉：食用色素、β-胡蘿蔔素、核黃素等。甜味劑可列舉：阿斯巴甜、白糖、D-山梨糖醇、麥芽糖等。香料可列舉：苦味香精、苦味鹼等。

本發明之新穎酚衍生物由於未變化體尿中濃度較高，且具有顯著之尿酸排泄促進作用，故該新穎酚衍生物或其醫藥上容許之鹽、或該等之水合物或溶劑合物有用於以抑制尿酸之再吸收、促進尿酸之排泄為目的之醫藥，以降低血中及/或組織中之尿酸量及/或尿酸濃度為目的之醫藥，用於預防及/或治療血中及/或組織中之尿酸相關之疾病的醫藥，用於預防及/或治療高尿酸血症之醫藥，用於預防及/或治療高尿酸血症之伴隨疾病及/或伴有高尿酸血症之疾病的醫藥。

不管直接還是間接，只要係有尿酸參與或疑有尿酸參與之疾病及/或併發該等疾病之疾病，則並無特別限定，係為「血中及/或組織中之尿酸相關之疾病」或「高尿酸血症之伴隨疾病及/或伴有高尿酸血症之疾病」，例如可列舉：痛風、尿結石、肥胖、高脂血症、耐糖功能不足、糖尿病、新陳代謝症候群、腎病、腦血管疾病及/或心血管疾病等，進而，亦可包含該等疾病之併發症。

痛風只要具有符合或依據其診斷基準之病狀，則並未特別限制其對象，例如包括具有痛風性尿酸鹽沉着、痛風關節炎、腎尿酸鹽沉着之至少一種病狀者。又並無特別限定腎病，例如包括腎衰竭、尿蛋白症、腎炎、尿毒症、ESRD等，並無特別限定腦血管疾病，可例示腦中風，癡呆症等，並無特別限定心血管疾病，例如可列舉：高血壓、冠動脈疾病、頸動脈疾病、動脈硬化、心肥大、血栓症、血管內皮損傷及/或缺血性心臟病(心絞痛、心肌梗塞等)。

進而，本發明之新穎酚衍生物可併用上述疾病之其他治療藥及/或預防藥，有用於更有效地對抗上述疾病。又，本發明之新穎酚衍生物有用於藉由併用引起血中尿酸值上升之藥劑(例如降壓利尿藥、抗結核藥、高脂血症藥、消炎鎮痛藥、哮喘治療藥、免疫抑制藥、核酸代謝拮抗藥、抗癌藥等)，而可抑制血中尿酸值上升。亦暗示降低血中尿酸值之物質(異嘌呤醇)可能對神經退化性疾病(阿茲海默病、帕金森病、亨丁頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化症等)、胰臟炎及睡眠呼吸暫停症候群有效，故亦可將本發明之新穎酚衍生物或其醫藥上容許之鹽、或該等之水合物或溶劑合物供應於預防及/或治療神經退化性疾病、胰臟炎等消化系統疾病、睡眠呼吸暫停症候群等呼吸系統疾病。

本發明之化合物或含有該化合物之醫藥組成物之投予量及投予次數可根據症狀、年齡、性別、劑形、併用藥劑之種類等而適當選擇，通常可於0.1～1000 mg/day/人、較佳為1～500 mg/day/人之範圍內，1日1次或分數次投予。又，本發明之醫藥組成物不僅可單獨投予，亦可與具有相同藥效之其他醫藥及/或具有其他藥效之其他醫藥併用。

[實施例]

以下，列舉實施例對本發明進行具體說明，但本發明並不限定於下述實施例。

實施例中之簡稱之含義如下。

¹ H-NMR：質子核磁共振波譜，CDCl₃ ：氘氯仿，DMSO-d₆ ：氘二甲基亞碸，CD₃ OD：氘甲醇，Hz：赫茲，J：偶合常數，m：多重峰，sevent：七重峰，quint：五重峰，q：四重峰，dt：雙三重峰，dd：雙雙峰，ddd：雙雙雙峰，t：三重峰，d：雙峰，s：單峰，brs：寬單峰，M：莫耳濃度，N：當量。再者，NMR表示270 MHz核磁共振波譜，使用TMS(四甲基矽烷)作為內部標準物質。MS表示質量分析，使用游離法為ESI(電灑游離法)之機器。

實施例1：3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將37%福馬林(5.2 mL)以水(80 mL)加以稀釋，添加二異丙醚(80 mL)、及2-胺基苯硫酚(7.84 g)，於室溫下攪拌30分鐘。分取有機層，以二異丙醚萃取水層。合併有機層，以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(c)之合成。

(b)3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯氯之合成

於3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(8.81 g)中添加甲苯(170 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(5滴)、亞硫醯氯(6.0 mL)，於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑，以甲苯進行共沸，用於(c)之合成。

(c)3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(50 mL)中，添加三乙基胺(17.4 mL)、及3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯氯，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(d)之合成。

(d)3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(230 mL)中，於0℃添加70%間氯過苯甲酸(43.25 g)，於室溫下攪拌20小時後，以10%硫代硫酸鈉進行中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(13.25 g)。

(e)3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(1.00 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，添加氯化鋰(570 mg)，於130℃下攪拌2小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，使所得之殘渣自乙醇而結晶，獲得作為無色結晶之標題化合物(749 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):5.35(2H,s),7.44(1H,dd,J=7.6,7.6 Hz),7.74(2H,s),7.76(1H,dd,J=8.4,7.6 Hz),7.90(1H,d,J=7.6 H2),8.04(1H,d,J=8.4 Hz),11.04(1H,brs). MS(m/z):356(M-H)^- ,358(M+2-H)^- .

實施例2：3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

將3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(300 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中，添加氯化鋰(374 mg)，於120℃攪拌16小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，以正己烷-乙酸乙酯結晶所得之殘渣，獲得作為褐色結晶之標題化合物(214 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):5.36(2H,s),7.03-7.13(2H,m),7.31-7.37(1H,m),7.50(1H,brs),7.65(2H,s),10.89(1H,brs). MS(m/z):324(M-H)^- ,326(M+2-H)^- .

實施例3：3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯基)-1-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-(3,5-二氯--4-甲氧基苯甲醯基)-1-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(500 mg)溶解於氯仿(10 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(320 mg)，於0℃攪拌10分鐘。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(336 mg)。

(b)3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯基)-1-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-1-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(336 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中,添加氯化鋰(400 mg)，於120℃攪拌16小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，以乙酸乙酯-甲醇結晶所得之殘渣，獲得作為褐色結晶之標題化合物(220 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ )=5.07(2H,s),7.38(1H,dd,J=7.6,7.6 Hz),7.70(1H,ddd,J=8.3,7.6,0.8 Hz),7.73(2H,s),8.00(1H,d,J=8.3 Hz),8.07(1H,d,J=7.6 Hz),11.06(1H,brs). MS(m/z):340(M - H)^- ,342(M+2-H)^- .

實施例4：3-(3-氰基-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)1-甲氧基甲氧基-2-三氟甲基苯之合成

將2-三氟甲基苯酚(50.00 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中，添加碳酸鉀(85.14 g)、氯甲基甲醚(34.7 mL)，於水浴冷卻下攪拌1小時。於反應液中添加水，以正己烷進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(64.13 g)。

(b)2-羥基-3-三氟甲基苯甲醛之合成

將1-甲氧基甲氧基-2-三氟甲基苯(64.13 g)溶解於四氫呋喃(500 mL)中，於氬氣流下，於-70℃用45分鐘添加2.77 M正丁基鋰-正己烷溶液(123 mL)，攪拌1小時。添加N,N-二甲基甲醯胺(28.5 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。添加4 N鹽酸(310 mL)，於60℃攪拌19小時。減壓蒸餾去除有機溶劑後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為黃色結晶之標題化合物(59.16 g)。

(c)5-溴-2-羥基-3-三氟甲基苯甲醛之合成

將2-羥基-3-三氟甲基苯甲醛(59.16 g)溶解於乙腈(500 mL)中，添加N-溴琥珀酸醯亞胺(57.56 g)，於0℃攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，以正己烷(50 mL)清洗所得之結晶，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(63.98 g)。

(d)5-溴-2-甲氧基-3-三氟甲基苯甲醛之合成

將5-溴-2-羥基-3-三氟甲基苯甲醛(63.98 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(130 mL)中，於水浴冷卻下添加碳酸鉀(65.79 g)、二甲基硫酸(31.6 mL)，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色結晶之標題化合物(66.19 g)。

(e)5-溴-1-二乙氧基甲基-2-甲氧基-3-三氟甲基苯之合成

將5-溴-2-甲氧基-3-三氟甲基苯甲醛(66.19 g)溶解於正己烷(130 mL)、原甲酸三乙酯(51 mL)中，添加Amberlyst-15(6.62 g)，回流3小時。過濾反應液後，減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(82.81 g)。

(f)3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸之合成

於鎂(5.97 g)中添加四氫呋喃(230 mL)、5-溴-1-二甲氧基甲基-2-甲氧基-3-三氟甲基苯(31.55 g)，於室溫攪拌90分鐘。將反應液冷卻至0℃，於二氧化碳環境下攪拌1小時後，添加2 N鹽酸(240 mL)，於室溫攪拌16小時。減壓蒸餾去除有機溶劑，利用二異丙醚進行萃取。於有機層中添加1 N氫氧化鈉(100 mL)，進行萃取，以二異丙醚將水層清洗2次。添加4 N鹽酸而調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色固體之標題化合物(50.05 g)。

(g)3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸之合成

將3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(58.04 g)溶解於甲酸(290 mL)中，添加羥基胺鹽酸鹽(17.07 g)，回流19小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色固體之標題化合物(15.62 g)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):4.23(3H,S),8.33(1H,d,J=2.1 Hz),8.55(1H,d,J=2.1 Hz). MS(m/z):244(M-H)^- .

(h)3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯氯之合成

於3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(8.10 g)中添加甲苯(160 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(5滴)、亞硫醯氯(4.80 mL)，於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑，以甲苯進行共沸，用於(i)之合成。

(i)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(5.00 g)、及37%福馬林(3.0 mL)與實施例1之合成同樣地方法合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(50 mL)中，添加三乙基胺(11.1 mL)、及3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯氯，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(j)之合成。

(j)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(200 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(21.40 g)，於室溫攪拌20小時後，利用10%硫代硫酸鈉進行中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色固體之標題化合物(4.08 g)。

(k)3-(3-氰基-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(4.08 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，添加氯化鋰(1.74 g)，於70℃攪拌2小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，以正己烷-乙酸乙酯結晶所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(2.22 g)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):5.37(2H,s),7.44(1H,dd,J=7.8,7.8 Hz),7.77(1H,ddd,J=7.9,7.8,1.3 Hz),7,91(1H,dd,J=7.8,1.3 Hz),8.09(1H,d,J=7.9 Hz),8.10(1H,d,J=2.1 Hz),8.27(1H,d,J=2.1 Hz). MS(m/z):381(M-H)^- .

實施例5：3-(3-氰基-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

將3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(232 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，添加氯化鋰(108 mg)，於70℃攪拌1小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，以正己烷-乙酸乙酯結晶所得之殘渣，獲得作為褐色結晶之標題化合物(131 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):5.38(2H,s),7.04-7.14(2H,m),7.32-7.38(1H,m),7.55(1H,br),8.05(1H,d,J=2.1 Hz),8.22(1H,d,J=2.1 Hz). MS(m/z):349(M-H)^- .

實施例6：3-(3-氰基-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1-氧代-2,3--二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(594 mg)溶解於氯仿(10 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(433 mg)，於0℃攪拌5分鐘。減壓蒸餾去除有機溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以1 N氫氧化鈉、水清洗所析出之結晶，獲得作為無色結晶之標題化合物(619 mg)。

(b)3-(3-氰基-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(619 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，添加氯化鋰(276 mg)，於70℃攪拌3小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。利用1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(494 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):5.09(1H,d,J=13.0 Hz),5.15(1H,d,J=13.0 Hz),7.40(1H,dd,J=7.5,7.5 Hz),7.72(1H,ddd,J=7.5,7.5,1.0 Hz),8.06(1H,d,J=7.5 Hz),8.09(1H,d,J=7.5 Hz),8.12(1H,d,J=1.8 Hz),8.30(1H,d,J=1.8 Hz). MS(m/z):365(M-H)^- .

實施例7：3-(3-氯-5-氰基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3--苯并噻唑

(a)3-氯-5-氰基-4-羥基苯甲酸甲酯之合成

將5-氰基-4-羥基苯甲酸甲酯(2.00 g)溶解於氯仿(15 mL)及甲醇(5 mL)中，添加N-氯琥珀醯亞胺(3.62 g)、4 N鹽酸-乙酸乙酯(6.8 mL)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加甲醇：水=9：1，以水、異丙基醇清洗所析出之結晶，獲得作為無色結晶之標題化合物(1.27 g)。

(b)3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯之合成

將3-氯-5-氰基-4-羥基苯甲酸甲酯(1.27 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，添加碳酸鉀(5.00 g)及二甲基硫酸(1.70 mL)，於室溫攪拌18小時。對反應液進行過濾，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(1.03 g)。

(c)3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸之合成

將3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.02 g)溶解於四氫呋喃(15 mL)及水(6 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(759 mg)，於室溫攪拌90分鐘。蒸餾去除有機溶劑，以正己烷清洗水層。利用1 N鹽酸將水層調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(946 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):4.43(3H,s),8.55(2H,s),14.00(1H,brs). MS(m/z):210(M-H)^- ,212(M+2-H)^- .

(d)3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲醯氯之合成

於3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸(932 mg)中添加甲苯(9.3 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.03 mL)、亞硫醯氯(0.38 mL)，於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸，獲得作為褐色固體之標題化合物(993 mg)。

(e)3-(3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(810 mg)、及37%福馬林(0.53 mL)與實施例1之合成同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(15 mL)中，添加三乙基胺(1.90 mL)、及3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲醯氯(993 mg)，於室溫攪拌1.5小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=6：1)純化所得之殘渣，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(580 mg)。

(f)3-(3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(187 mg)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(607 mg)，於室溫攪拌5小時後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色固體之標題化合物(183 mg)。

(g)3-(3-氯-5-氰基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(180 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，添加氯化鋰(87 mg)，於100℃攪拌1小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，以正己烷-氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(146 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):5.32(2H,s),7.44(1H,ddd,J=8.4,7.3,0.8 Hz),7.75(1H,ddd,J=8.6,7.3,1.4 Hz),7.88(1H,dd,J=8.4,1.4 Hz),7.99(1H,d,J=2.2 Hz),8.00(1H,d,J=2.2 Hz),8.06(1H,d,J=8.6 Hz). MS(m/z):347(M-H)^- .

實施例8：3-(3-氯-5-氰基-4-羥基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

將3-(3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(213 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，添加氯化鋰(111 mg)，於100℃攪拌2小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=10：1)純化所得之殘渣後，以正己烷-氯仿進行結晶，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(68 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):5.37(2H,s),7.01-7.16(2H,m),7.33(1H,dd,J=6.5,2.2 Hz),7.45(1H,d,J=7.0 Hz),7.79(1H,s),7.81(1H,s). MS(m/z):315(M-H)^- .

實施例9：3-(3-第三丁基-5-氰基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-第三丁基-4-羥基苯甲酸甲酯之合成

將4-羥基苯甲酸甲酯(3.00 g)溶解於甲磺酸(15 mL)中，添加2-溴-2-甲基丙烷(11.1 mL)，於70℃攪拌16小時。於反應液中添加甲醇(20 mL)，於50℃攪拌3小時。添加1 N氫氧化鉀，以乙酸乙酯進行萃取。以10%碳酸鉀水溶液、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=3：1)純化所得之殘渣，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(1.83 g)。

(b)3-第三丁基-4-羥基-5-碘苯甲酸甲酯之合成

將3-第三丁基-4-羥基苯甲酸甲酯(1.83 g)溶解於二氯甲烷(24 mL)及甲醇(3 mL)中，添加N-碘琥珀醯亞胺(2.08 g)、三氟甲磺酸(3 mL)，於室溫下攪拌15分鐘。於反應液中添加水，分取有機層。以10%硫代硫酸鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色結晶之標題化合物(2.77 g)。

(c)3-第三丁基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯之合成

3-第三丁基-4-羥基-5-碘苯甲酸甲酯(2.77 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，添加碳酸鉀(12.0 g)及二甲基硫酸(4.1 mL)，於室溫攪拌16小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色結晶之標題化合物(2.77 g)。

(d)3-第三丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯之合成

將3-第三丁基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.77 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，添加氰化銅(965 mg)，於150℃攪拌2.5小時。於反應液中添加10%碳酸鉀，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉加以乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=3：1)純化所得之殘渣，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(1.48 g)。

(e)3-第三丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸之合成

將3-第三丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.48 g)溶解於甲醇(20 ml)、四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(753 mg)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加10%鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(1.18 g)。

¹ H-NMRδ(CDCl₃ ):1.41(9H,s),4.26(3H,s),8.23(1H,d,J=2.2 Hz),8.25(1H,d,J=2.2 Hz).

(f)3-第三丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲醯氯之合成

於3-第三丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸(586 mg)中添加甲苯(10 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(2滴)、亞硫醯氯(0.27 mL)，於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(630 mg)。

(g)3-(3-第三丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(943 mg)、及37%福馬林(0.57 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(15 mL)中，添加三乙基胺(1.04 mL)及3-第三丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲醯氯(630 mg)，於室溫下攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=6：1)純化所得之殘渣，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(904 mg)。

(h)3-(3-第三丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-第三丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(452 mg)溶解於氯仿(9 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(1.02 g)，於室溫攪拌16小時後，以10%硫代硫酸鈉進行中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉加以乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色油狀物質之標題化合物(439 mg)。

¹ H-NMRδ(CDCl₃ ):1.36(9H,s),4.27(3H,s),4.93(2H,s),7.37(1H,ddd,J=7.1,7.1,1.3 Hz),7.58(1H,ddd,J=8.2,7.1,1.3 Hz),7.65(1H,d,J=2.3 Hz),7.70(1H,d,J=2.3 Hz),7.72(1H,d,J=2.3 Hz),7.76-7.80(1H,m).

(i)3-(3-第三丁基-5-氰基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-第三丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3--二氫-1,3-苯并噻唑(364 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中，添加氯化鋰(401 mg)，於120℃攪拌16小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-乙酸乙酯使所得之殘渣結晶，獲得作為無色結晶之標題化合物(299 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 1.37(9H,s),5.35(2H,s),7.43(1H,dd,J=7.4,7.4 Hz),7.73(1H,d,J=2.1 Hz),7.75(1H,ddd,J=7.4,7.4,1.2 Hz),7.88-7.93(2H,m),8.01(1H,d,J=8.2 Hz),11.23(1H,brs). MS(m/z): 369(M-H)^- .

實施例10：3-(3-氰基-4-羥基-5-異丙基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)5-溴-2-羥基-3-異丙基苯甲醛之合成

將2-羥基-3-異丙基苯甲醛(20.19 g)溶解於乙腈(160 mL)中，於0℃添加N-溴琥珀醯亞胺(17.80 g)，於室溫攪拌4小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(25.88 g)。

(b)5-溴-3-異丙基-2-甲氧基苯甲醛之合成

將5-溴-2-羥基-3-異丙基苯甲醛(25.88 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中，於水浴冷卻下添加碳酸鉀(27.64 g)、二甲基硫酸(9.5 mL)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(26.76 g)。

(c)5-溴-1-二乙氧基甲基-3-異丙基-2-甲氧基苯之合成

將5-溴-3-異丙基-2-甲氧基苯甲醛(26.76 g)溶解於正己烷(50 mL)、原甲酸三乙酯(22 mL)中，添加Amberlyst-15(2.68 g)，回流4小時。過濾反應液後，減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(31.55 g)。

(d)3-甲醯基-5-異丙基-4-甲氧基苯甲酸之合成

於鎂(2.43 g)中添加四氫呋喃(100 mL)、5-溴-1-二乙氧基甲基-3-異丙基-2-甲氧基苯(31.55 g)、0.97 M甲基溴化鎂-四氫呋喃溶液(15 mL)，於室溫攪拌2小時。將反應液冷卻至0℃，於二氧化碳環境下攪拌30分鐘後，添加2 N鹽酸(100 mL)，於室溫攪拌16小時。減壓蒸餾去除有機溶劑後，利用二異丙醚進行萃取。於有機層中添加1 N氫氧化鈉(100 mL)，進行萃取，以二異丙醚清洗水層2次。添加4 N鹽酸而調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色固體之標題化合物(15.85 g)。

(e)3-氰基-5-異丙基-4-甲氧基苯甲酸之合成

將3-甲醯基-5-異丙基-4-甲氧基苯甲酸(15.85 g)溶解於甲酸(80 mL)中，添加羥基胺鹽酸鹽(5.45 g)，回流19小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色固體之標題化合物(15.62 g)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):1.21(6H,d,J=6.9 Hz),3.29(1H,sevent,J=6.9 Hz),4.04(3H,s),8.10(1H,s). MS(m/z):218(M-H)^- .

(f)3-氰基-5-異丙基-4-甲氧基苯甲醯氯之合成

於3-氰基-5-異丙基-4-甲氧基苯甲酸(658 mg)中添加甲苯(7 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(2滴)、亞硫醯氯(0.33 mL)，於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(710 mg)。

(g)3-(3-氰基-5-異丙基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(1.25 g)、及37%福馬林(0.83 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(7 mL)中，添加三乙基胺(1.25 mL)、及3-氰基-5-異丙基-4-甲氧基苯甲醯氯(710 mg)，於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=6：1)純化所得之殘渣，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(1.02 g)。

(h)3-(3-氰基-5-異丙基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-5-異丙基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(501 mg)溶解於氯仿(5 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(996 mg)，於室溫攪拌18小時後，以10%硫代硫酸鈉進行中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=3：1)純化所得之殘渣，獲得作為褐色非晶質之標題化合物(439 mg)。

(i)3-(3-氰基-4-羥基-5-異丙基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-5-異丙基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-2,3-苯并噻唑(434 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，添加氯化鋰(496 mg)，於100 ℃攪拌20小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(351 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 1.18(6H,d,J=6.8 Hz),3.35(1H,sevent,J=6.8 Hz),5.34(2H,s),7.43(1H,ddd,J=7.8,7.8,0.8 Hz),7.75(1H,ddd,J=8.4,7.8,1.3 Hz),7.76(1H,d,J=2.3 Hz),7.87(1H,d,J=2.3 Hz),7.90(1H,dd,J=7.8,0.8 Hz),8.00(1H,d,J=8.4 Hz). MS(m/z):355(M-H)^- .

實施例11：3-(3-氰基-5-環丁基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)1-環丁基-2-甲氧基甲氧基苯之合成

將2-環丁基苯酚(871 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，於0℃添加60%氫化鈉(1.30 g)，攪拌30分鐘後，添加氯甲基甲醚(2.1 mL)，攪拌14小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=10：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(1.13 g)。

(b)3-環丁基-2-羥基苯甲醛之合成

將1-環丁基-2-甲氧基甲氧基苯(1.18 g)溶解於四氫呋喃(11 mL)中，於氬氣流下，於-60℃用15分鐘添加1.01 M第二丁基鋰-環己烷溶液(8.7 mL)，攪拌2小時。添加N,N-二甲基甲醯胺(0.90 mL)，於相同溫度下攪拌2小時。於室溫添加4 N鹽酸(15 mL)，於60℃攪拌20小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=20：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(0.95 g)。

(c)5-溴-3-環丁基-2-羥基苯甲醛之合成

將3-環丁基-2-羥基苯甲醛(2.29 g)溶解於乙腈(30 mL)中，於0℃添加N-溴琥珀醯亞胺(5.10 g)，於室溫攪拌4小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(d)。

(d)5-溴-3-環丁基-2-甲氧基苯甲醛之合成

將5-溴-3-環丁基-2-羥基苯甲醛溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，於水浴冷卻下添加碳酸鉀(10.79 g)、二甲基硫酸(3.7 mL)，於室溫攪拌14小時。過濾反應液後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=20：1)純化所得之殘渣，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(1.27 g)。

(e)5-溴-3-環丁基-1-二乙氧基甲基-2-甲氧基苯之合成

將5-溴-3-環丁基-2-甲氧基苯甲醛(1.15 g)溶解於正己烷(5 mL)、原甲酸三乙酯(0.93 mL)中，添加Amberlyst-15(115 mg)，回流3小時。過濾反應液後，減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(1.33 g)。

(f)3-環丁基-5-甲醯基-4-甲氧基苯甲酸之合成

於鎂(106 mg)中添加四氫呋喃(3.5 mL)、5-溴-3-環丁基-1-二乙氧基甲基-2-甲氧基苯(1.33 g)、0.97 M甲基溴化鎂-四氫呋喃溶液(1.32 mL)，於室溫攪拌1.5小時。將反應液冷卻至0℃，於二氧化碳環境下攪拌15小時後，添加2 N鹽酸(10 mL)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除有機溶劑，利用二異丙醚進行萃取。於有機層中添加1 N氫氧化鈉，進行萃取，以二異丙醚清洗水層2次。添加4 N鹽酸而調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色固體之標題化合物(458 mg)。

(g)3-氰基-5-環丁基-4-甲氧基苯甲酸之合成

將3-環丁基-5-甲醯基-4-甲氧基苯甲酸(458 mg)溶解於甲酸(2.5 mL)中，添加羥基胺鹽酸鹽(163 mg)，回流19小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色固體之標題化合物(404 mg)。

¹ H-NMRδ(CDCl₃ ):1.82-2.48(6H,m),3.76(1H,quint,J=8.7 Hz),4.15(3H,s),8.18(1H,d,J=2.2 Hz),8.20(1H,d,J=2.2 Hz). MS(m/z):230(M-H)^- .

(h)3-氰基-5-環丁基-4-甲氧基苯甲醯氯之合成

於3-氰基-5-環丁基-4-甲氧基苯甲酸(190 mg)中添加甲苯(2.0 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)、亞硫醯氯(0.07 mL)，於60℃攪拌3小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(204 mg)。

(i)3-(3-氰基-5-環丁基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(153 mg)、及37%福馬林(0.10 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(3 mL)中，添加三乙基胺(0.34 mL)、及3-氰基-5-環丁基-4-甲氧基苯甲醯氯(204 mg)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(j)之合成。

(j)3-(3-氰基-5-環丁基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-5-環丁基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(4 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(1.62 g)，於室溫攪拌28小時後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為黃色固體之標題化合物(156 mg)。

(k)3-(3-氰基-5-環丁基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(5-氰基-3-環丁基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(150 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中，添加氯化鋰(248 mg)，於120℃攪拌2.5小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為褐色結晶之標題化合物(95 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):1.72-2.18(4H,m),2.25-2.39(2H,m),3.77(1H,quint,J=8.7 Hz),5.35(2H,s),7.44(1H,dd,J=7.6,7.6 Hz),7.77(1H,dd,J=8.4,7.6 Hz),7.79(1H,d,J=2.2 Hz),7.87(1H,d,J=2.2 Hz),7.91(1H,d,J=7.6 Hz),8.04(1H,d,J=8.4 Hz). MS(m/z):367(M-H)^- .

實施例12：3-(3-氰基-5-乙基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-氰基-4-甲氧基-5-三甲基矽烷基乙炔基苯甲酸甲酯之合成

將3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.13 g)溶解於四氫呋喃(30 mL)中，添加三乙基胺(10 mL)、碘化銅(256 mg)、四(三苯基膦)鈀(777 mg)及三甲基矽烷基乙炔(858 mg)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)純化所得之殘渣，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(2.03 g)。

(b)3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酸甲酯之合成

將3-氰基-4-甲氧基-5-三甲基矽烷基乙炔基苯甲酸甲酯(2.03 g)溶解於四氫夫喃(20 mL)中，添加1 N氫氧化鈉水溶液(8 mL)，於室溫攪拌10分鐘。減壓蒸餾去除溶劑，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(1.37 g)。

(c)3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸甲酯之合成

將3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(475 mg)溶解於四氫呋喃(10 mL)中，添加5%鈀-碳(150 mg)，於氫氣環境下，於室溫攪拌30分鐘。過濾反應液後，減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=5：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(480 mg)。

(d)3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸之合成

將3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(480 mg)溶解於四氫呋喃(6 mL)、水(2 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(370 mg)，於室溫攪拌5小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(403 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 1.50(3H,t,J=7.5 Hz),3.01(2H,q,J=7.5 Hz),4.36(3H,s),8.40(1H,d,J=2.1 Hz),8.41(1H,d,J=2.1 Hz). MS(m/z):204(M-H)^- .

(e)3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲醯氯之合成

於3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸(347 mg)中添加甲苯(3.5 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.01 mL)、亞硫醯氯(0.15 mL)，於60℃攪拌14小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(387 mg)。

(f)3-(3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(318 mg)、及37%福馬林(0.21 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(6 mL)中，添加三乙基胺(0.71 mL)、及3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲醯氯(387 mg)，於室溫攪拌1.5小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=6：1)純化所得之殘渣，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(498 mg)。

(g)3-(3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(366 mg)溶解於二氯甲烷(7 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(1.20 g)，於室溫攪拌14小時後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色固體之標題化合物(309 mg)。

(h)3-(3-氰基-5-乙基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(309 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，添加氯化鋰(443 mg)，於120℃攪拌2.5小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為褐色結晶之標題化合物(257 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):1.15(3H,t,J=7.6 Hz),2.68(2H,q,J=7.6 Hz),5.34(2H,s),7.43(1H,dd,J=7.6,7.6 Hz),7.74(1H,d,J=2.2 Hz),7.75(1H,dd,J=8.4,7.6 Hz),7.88(1H,d,J=2.2 Hz),7.90(1H,d,J=7.6 Hz),8.00(1H,d,J=8.4 Hz),11.01(1H,brs). MS(m/z):341(M-H)^- .

實施例13：3-(3-氰基-5-環丙基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-氰基-5-環丙基-4-甲氧基苯甲酸甲酯之合成

將3-氰基-4-羥基-5-碘苯甲酸甲酯(1.00 g)溶解於1,4-二噁烷(15mL)中，添加碳酸鉀(1.31 g)、環丙基硼酸(325 mg)及[1,3-雙-(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(108 mg)，於氬氣流下，於95℃攪拌22小時。過濾反應液，減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)純化所得之殘渣，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(348 mg)。

(b)3-氰基-5-環丙基-4-甲氧基苯甲酸之合成

將3-氰基-5-環丙基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(491 mg)溶解於四氫呋喃(7.5 mL)、水(2.5 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(359 mg)，於室溫攪拌20小時。減壓蒸餾去除有機溶劑，利用正己烷清洗水層。於水層中添加1 N鹽酸，於酸性下，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡褐色結晶之標題化合物(394 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 0.74-0.79(2H,m),1.03-1.10(2H,m),2.13-2.23(1H,m),4.06(3H,s),7.65(1H,d,J=2.0 Hz),8.04(1H,d,J=2.0 Hz). MS(m/z): 216(M-H)^- .

(c)3-氰基-5-環丙基-4-甲氧基苯甲醯氯之合成

於3-氰基-5-環丙基-4-甲氧基苯甲酸(200 mg)中添加甲苯(2 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)、亞硫醯氯(0.10 mL)，於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸用於(d)之合成。

(d)3-(3-氰基-5-環丙基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(346 mg)、及37%福馬林(0.23 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(3 mL)中，添加三乙基胺(0.38 mL)、及3-氰基-5-環丙基-4-甲氧基苯甲醯氯，於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(e)之合成。

(e)3-(3-氰基-5-環丙基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-5-環丙基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(5 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(422 mg)，於室溫攪拌16小時後，以10%硫代硫酸鈉進行中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-乙酸乙酯-甲醇結晶所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(147 mg)。

(f)3-(3-氰基-5-環丙基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-5-環丙基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(142 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，添加氯化鋰(163 mg)，於100℃攪拌23小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-乙酸乙酯結晶所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(115 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):0.69-0.75(2H,m),0.94-1.01(2H,m),2.05-2.15(1H,m),5.30(2H,s),7.41(1H,d,J=2.1 Hz),7.43(1H,dd,J=7.8,7.8 Hz),7.75(1H,ddd,J=8.4,7.8,1.2 Hz),7.84(1H,d,J=2.1 Hz),7.90(1H,d,J=7.8 Hz),8.02(1H,d,J=8.4 Hz). MS(m/z):353(M-H)^- .

實施例14：3-(3-氰基-5-乙炔基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酸之合成

將3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(640 mg)溶解於四氫呋喃(6 mL)、水(3 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(495 mg)，於室溫攪拌3小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色結晶之標題化合物(610 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):4.20(3H,s),4.72(1H,s),8.17(1H,d,J=2.1 Hz),8.24(1H,d,J=2.1 Hz). MS(m/z):200(M-H)^- .

(b)3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲醯氯之合成

於冰浴冷卻下，於3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酸(610 mg)中添加甲苯(6 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)、草醯氯(0.32 mL)，於室溫攪拌1.5小時。減壓蒸餾去除溶劑，利用甲苯進行共沸，用於(c)之合成。

(c)3-(3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(570 mg)、及37%福馬林(0.38 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(10 mL)中，添加三乙基胺(1.2 mL)、及3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲醯氯，於室溫攪拌2.5 小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=5：1)純化所得之殘渣，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(283 mg)。

(d)3-(3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(344 mg)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(1.94 g)，於室溫攪拌16小時後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物(199 mg)。

(e)3-(3-氰基-5-乙炔基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(197 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，添加氯化鋰(239 mg)，於100℃攪拌1小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：1)純化所得之殘渣後，利用正己烷-丙酮進行結晶，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(102mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):4.58(1H,s),5.35(2H,s),7.44(1H,dd,J=7.6,7.6 Hz),7.76(1H,dd,J=8.4,7.6 Hz),7.91(1H,d,J=8.4 Hz),7.93(1H,d,J=2.4 Hz),8.04(1H,d,J=2.4 Hz),8.05(1H,d,J=7.6 Hz). MS(m/z):337(M-H)^- .

實施例15：3-(3-氰基-4-羥基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯之合成

將4-羥基苯甲酸甲酯(25.00 g)溶解於氯仿(225 mL)及甲醇(25 mL)中，滴加溴(8.5 mL)之氯仿(30 mL)溶液後，攪拌2小時。將反應液以氯仿稀釋，以水、10%硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(37.81 g)。

(b)3-氰基-4-羥基苯甲酸甲酯之合成

將3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯(37.81 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(250 mL)中，添加氰化銅(22.03 g)，於150℃攪拌16小時後，於冰浴冷卻下添加碳酸鉀(68.00 g)及氯甲基甲醚(14.8 mL)，攪拌2小時。過濾反應液後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。重複3次將於有機層中添加水進行攪拌、過濾並分取有機層之操作後，以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣溶解於氯仿(30 mL)中，添加三氟乙酸(30 mL)，於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑，以正己烷：乙酸乙酯=2：1清洗所得之殘渣，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(6.53 g)。

(c)3-氰基-4-羥基-5-碘苯甲酸甲酯之合成

將3-氰基-4-羥基苯甲酸甲酯(6.47 g)溶解於氯仿(80 mL)及甲醇(10 mL)中，添加N-碘琥珀醯亞胺(8.63 g)、三氟甲磺酸(2.5 mL)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，以水清洗所得之殘渣，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(11.29 g)。

(d)3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯之合成

將3-氰基-4-羥基-5-碘苯甲酸甲酯(11.29 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(230 mL)中，添加碳酸鉀(49.20 g)及二甲基硫酸(17.0 mL)，於室溫攪拌18小時。過濾反應液後，添加水，濾取析出之結晶，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(8.99 g)。

(e)3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸之合成

將3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯(8.00 g)溶解於四氫呋喃(100 mL)、水(50 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(4.23 g)，於室溫攪拌4小時。減壓蒸餾去除有機溶劑，以正己烷清洗水層。利用2 N鹽酸將水層調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(7.26 g)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 4.38(3H,s),8.58(1H,d,J=2.0 Hz),8.86(1H,d,J=2.0 Hz),13.89(1H,brs). MS(m/z): 302(M-1)^- .

(f)3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲醯氯之合成

於3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸(512 mg)中添加甲苯(5 mL)、N,N-.二甲基甲醯胺(1滴)、亞硫醯氯(0.15 mL)，於60℃攪拌15小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸，獲得作為淡黃色固體之標題化合物(527 mg)。

(g)3-(3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(317 mg)、及37%福馬林(0.21 mL)與實施例1同樣地合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(6 mL)中，添加三乙基胺(0.70 mL)、及3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲醯氟(527 mg)，於室溫攪拌14小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。利用1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=5：1)純化所得之殘渣，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(435 mg)。

(h)3-(3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(196 mg)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(495 mg)，於室溫攪拌2小時後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑後，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=2：1)純化所得之殘渣，獲得作為淡黃色油狀物質之標題化合物(106 mg)。

(i)3-(3-氰基-4-羥基-5-碘苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(106 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中，添加氯化鋰(40 mg)，於100℃攪拌2小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(100 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):5.35(2H,s),7.43(1H,dd,J=7.8,7.3 Hz),7.76(1H,dd,J=8.4,7.3 Hz),7.90(1H,d,J=7.8 Hz),8.02(1H,d,J=2.2 Hz),8.04(1H,d,J=8.4 Hz),8.27(1H,d,J=2.2 Hz).

(j)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-羥基-5-碘苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(334 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3.5 mL)中，添加2,2'-聯吡啶(11 mg)、鋅粉末(95 mg)、溴化鎳(16 mg)及二甲基二硫醚(0.04 mL)，於80℃攪拌1小時。過濾反應液後，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，添加碳酸鉀(298 mg)、二甲基硫酸(0.13 mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。利用水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=2：1)純化所得之殘渣，獲得作為淡黃色油狀物質之標題化合物(142 mg)。

(k)3-(3-氰基-4-羥基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基--4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(142 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中，添加氯化鋰(64 mg)，於100℃攪拌1.5小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。利用1N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為黃色結晶之標題化合物(95 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):2.46(3H,s),5.34(2H,s),7.45(1H,dd,J=7.6,7.3 Hz),7.68(1H,d,J=2.2 Hz),7.77(1H,dd,J=8.4,7.6 Hz),7.82(1H,d,J=2.2 Hz),7.91(1H,d,J=7.3 Hz),8.08(1H,d,J=8.4 Hz). MS(m/z):359(M-H)^- .

實施例16：3-(3-氰基-4-羥基-5-甲基磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(163 mg)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(480 mg)，於室溫攪拌18小時後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色固體之標題化合物(142 mg)。

(b)3-(3-氰基-4-羥基-5-甲基磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(138 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中，添加氯化鋰(58 mg)，於70℃攪拌3小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為褐色結晶之標題化合物(69 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):3.26(3H,s),5.36(2H,s),7.40(1H,dd,J=7.6 Hz,7.6 Hz),7.73(1H,dd,J=8.1,7.6 Hz),7.88(1H,d,J=8.1 Hz),7.92(1H,d,J=7.6 Hz),8.11(2H,s). MS(m/z):391(M-H)^- .

實施例17：3-(3-氰基-4-羥基-5-甲基亞磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

將3-(3-氰基-4-羥基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(7 mg)溶解於四氫呋喃(0.5 mL)及水(0.5 mL)中，添加生氧劑(Oxone)(6 mg)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(6 mg)。

¹ H-NMRδ(CI)Cl₃ ): 2.88(3H,s),4.96(2H,s),7.33(1H,dd,J=7.6,7.4 Hz),7.57(1H,dd,J=8.0,7.4 Hz),7.67(1H,d,J=8.0 Hz),7.72(₁ H,d,J=7.6 Hz),7.89(1H,s),7.94(1H,s).MS(m/z): 375(M-H)^- .

實施例18：3-(3-氯-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-氯-4-羥基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯之合成

將4-羥基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.40 g)溶解於氯仿(14 mL)及甲醇(3 mL)中，添加N-氯琥珀醯亞胺(1.70 g)、三氟甲磺酸(40 μL)，於室溫攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加10%硫代硫酸鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色固體之標題化合物(1.26 g)。

(b)3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯之合成

將3-氯-4-羥基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.26 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中，添加碳酸鉀(3.42 g)及二甲基硫酸(1.40 mL)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=6：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(639 mg)。

(c)3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸之合成

將3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(634 mg)溶解於四氫呋喃(4 mL)及水(4 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(396 mg)，於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾去除有機溶劑後，以正己烷清洗水層。利用1 N鹽酸將水層調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(579 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 3.97(3H,s),8.08(1H,d,J=2.1 Hz),8.26(1H,d,J=2.1 Hz),13.69(1H,br). MS(m/z): 253(M-H)^- ,255(M+2-H)^- .

(d)3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯氯之合成

於3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(300 mg)中添加甲苯(3 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)、亞硫醯氯(0.13 mL)，於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑，利用甲苯進行共沸，用於(e)之合成。

(e)3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(442 mg)、及37%福馬林(0.29 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(8 mL)中，添加三乙基胺(0.49 mL)、及3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯氯，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(f)。

(f)3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(5 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(726 mg)，於室溫攪拌18小時後，以10%硫代硫酸鈉進行中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=3：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(74 mg)。

(g)3-(3-氯-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫--1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(74 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，添加氯化鋰(77 mg)，於70℃攪拌22小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用二乙醚結晶所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(65 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 5.36(2H,s),7.44(1H,ddd,J=7.8,7.8,0.8 Hz),7.77(1H,ddd,J=8.2,7.8,1.3 Hz),7.86(1H,d,J=2.1 Hz),7.91(1H,dd,J=7.8,0.8 Hz),8.06(1H,d,J=2.1 Hz),8.07(1H,d,J=8.2 Hz).MS(m/z): 390(M-H)^- .

實施例19：3-(3-氯-5-氟-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲醯氯之合成

於3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲酸(295 mg)中添加甲苯(3 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)、亞硫醯氯(0.15 mL)，於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸，用於(b)之合成。

(b)3-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(346 mg)、及37%福馬林(0.23 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(3 mL)中，添加三乙基胺(0.38 mL)、及3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲醯氯，於室溫攪拌90分鐘。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=8：1)純化所得之殘渣，獲得作為淡黃色油狀物‧質之標題化合物(356 mg)。

(c)3-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(348 mg)溶解於氯仿(7 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(739 mg)，於室溫攪拌16小時後，以10%硫代硫酸鈉進行中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(313 mg)。

(d)3-(3-氯-5--氟-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(307 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中，添加氯化鋰(163 mg)，於100℃攪拌16小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：1)純化所得之殘渣，獲得作為淡黃色非晶質之標題化合物(296 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):5.35(2H,s),7.43(1H,dd,J=7.4,7.4 Hz),7.59(1H,dd,J=11.1,1.8 Hz),7.61(1H,s),7.76(1H,ddd,J=8.4,7.4,1.2 Hz),7.90(1H,d,J=7.4 Hz),8.02(1H,d,J=8.4 Hz),11.35(1H,brs). MS(m/z):340(M-H)^- ,342(M+2-H)^- .

實施例20：3-(3,5-二氟-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯氯之合成

於3,5-二氟-4-甲氧基苯甲酸(310 mg)中添加甲苯(3 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)、亞硫醯氯(0.14 mL),於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(347 mg)。

(b)3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(316 mg)、及37%福馬林(0.21 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(3 mL)中，添加二異丙基乙基胺(0.56 mL)、及3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯氯(347 mg)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(c)之合成。

(c)3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,1-二氧代-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(8 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(2.01 g)，於室溫攪拌5小時後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色固體之標題化合物(453 mg)。

(d)3-(3,5-二氟-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(453 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中，添加氯化鋰(559 mg)，於100℃攪拌16小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：1)純化所得之殘渣後，利用二乙醚使其結晶，獲得作為無色結晶之標題化合物(270 mg)。

¹ H-NMRδ(CD₃ OD): 5.14(2H,s),7.32(2H,d,J=8.3 Hz),7.40(1H,dd,J=7.8,7.3 Hz),7.66(1H,dd,J=8.4,7.3 Hz),7.77(1H,d,J=7.8 Hz),7.83(1H,d,J=8.4 Hz). MS(m/z)： 324(M-H)^- .

實施例21：3-(3-氯-4-羥基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-氯-4-羥基-5-碘苯甲酸甲酯之合成

將3-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(12.31 g)溶解於二氯甲烷(100 mL)及甲醇(12 mL)中，添加N-碘琥珀醯亞胺(15.59 g)、三氟甲磺酸(2 mL)，於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑，以水(100 mL)清洗所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(20.52 g)。

(b)3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯之合成

將3-氯-4-羥基-5-碘苯甲酸甲酯(3.00 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，添加碳酸鉀(3.98 g)及二甲基硫酸(1.82 mL)，於室溫攪拌5小時。過濾反應液後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑後，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(2.96 g)。

(c)3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酸之合成

將3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.96 g)溶解於四氫呋喃(23 mL)及水(7 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(1.52 g)，於室溫攪拌19小時。蒸餾去除有機溶劑後，利用1 N鹽酸調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(2.74 g)。

¹ H-NMRδ(CDCl₃ ):3.95(3H,s),8.11(1H,dd,J=2.2 Hz,0.5 Hz),8.42(1H,dd,J=2.2 Hz,0.5 Hz). MS(m/z):311(M-H)^- .

(d)3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲醯氯之合成

於3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酸(2.74 g)中添加甲苯(27 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)、亞硫醯氯(0.76 mL)，於60℃攪拌15小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸，獲得作為黃色固體之標題化合物(3.05 g)。

(e)3-(3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(1.65 g)、及37%福馬林(1.09 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(15 mL)中，添加二異丙基乙基胺(3.0 mL)、及3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲醯氯(3.05 g)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，使所得之殘渣自正己烷：乙酸乙酯=1：1結晶，獲得作為淡黃色固體之標題化合物(2.44 g)。

(f)3-(3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(200 mg)溶解於四氫呋喃(5 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(462 mg)，於室溫攪拌1.5小時。添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(96 mg)。

(g)3-(3-氯-4-羥基-5-碘苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(922 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中，添加氯化鋰(421 mg)，於120℃攪拌2.5小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(1.19 g)。

¹ H-NMRδ(CDCl₃ ): 4.98(2H,s),7.30-7.92(6H,m).

(h)3-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-4-羥基-5-碘苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(1.19 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(9 mL)中，添加2,2'-聯吡啶(32 mg)、鋅粉末(262 mg)、溴化鎳(45 mg)及二甲基二硫醚(0.09 mL)，於80℃攪拌1.5小時。過濾反應液後，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中，添加碳酸鉀(828 mg)、二甲基硫酸(0.38 mL)，於室溫攪拌14小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=3：1)純化所得之殘渣，獲得作為黃色結晶之標題化合物(203 mg)。

(i)3-(3-氯-4-羥基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(203 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，添加氯化鋰(258 mg)，於120℃攪拌20小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-二乙醚結晶所得之殘渣，獲得作為褐色結晶之標題化合物(169 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):2.44(3H,s),5.34(2H,s),7.38(1H,s),7.43(1H,dd,J=7.8,7.6 Hz),7.54(1H,s),7.76(1H,dd,J=8.6,7.8 Hz),7.90(1H,d,J=7.6 Hz),8.02(1H,d,J=8.6 Hz),10.54(1H,s). MS(m/z):368(M-H)^- .

實施例22：3-(3-氯-4-羥基-5-甲基磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(828 mg)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(2.13 g)，於室溫攪拌16小時。添加1 N氫氧化鈉，以1 N氫氧化鈉、水、甲醇清洗所析出之結晶，獲得作為無色固體之標題化合物(589 mg)。

(b)3-(3-氯-4--羥基-5-甲基磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-4--甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(586 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中，添加氯化鋰(241 mg)，於120℃攪拌2小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以水清洗所析出之結晶後，利用正己烷-氯仿使其結晶，獲得作為無色結晶之標題化合物(310 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):3.34(3H,s),5.35(2H,s),7.44(1H,dd,J=7.6,7.3 Hz),7.76(1H,dd,J=8.4,7.3 Hz),7.91(1H,d,J=7.6 Hz),7.99(1H,d,J=2.2 Hz),8.03(1H,d,J=8.4 Hz),8.09(1H,d,J=2.2 Hz). MS(m/z):400(M-H)^- .

實施例23：3-(3-氯-4-羥基-5-甲基亞磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

將3-(3-氯-4-羥基-5-甲基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(51 mg)溶解於四氫呋喃(0.5 mL)及水(0.5 mL)中，添加生氧劑(43 mg)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-二乙醚結晶所得之殘渣，獲得作為褐色結晶之標題化合物(45 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):2.82(3H,s),5.35(2H,s),7.43(1H,dd,J=7.6,7.3 Hz),7.75(1H,dd,J=7.8,7.6 Hz),7.81(1H,d,J=1.6 Hz),7.86-8.02(2H,m),7.93(1H,d,J=1.6 Hz). MS(m/z):384(M-H)^- .

實施例24：3-(4-羥基-3-甲基磺醯基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)4-羥基-3-碘-5-三氟甲基苯甲酸甲酯之合成

將4-羥基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(916 mg)溶解於二氯甲烷(15 mL)中，添加N-碘琥珀醯亞胺(1.06 g)、三氟乙酸(5 mL)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加10%硫代硫酸鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色固體之標題化合物(1.44 g)。

(b)4-羥基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯之合成

將4-羥基-3-碘-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.26 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)中，添加2,2'-聯吡啶(57 mg)、鋅粉末(476 mg)、溴化鎳(80 mg)及二甲基二硫醚(172 mg)，於130℃攪拌1小時。過濾反應液後，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(276 mg)。

(c)4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯之合成

將4-羥基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(327 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中，添加碳酸鉀(1.70 g)、二甲基硫酸(0.35 mL)，於室溫攪拌1小時。過濾反應液進行，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(344 mg)。

(d)4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酸之合成

將4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(303 mg)溶解於四氫呋喃(3 mL)及水(1.5 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(215 mg)，於室溫攪拌1小時。蒸餾去除有機溶劑後，利用1 N鹽酸將水層調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，獲得作為無色結晶之標題化合物(277 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 2.56(3H,s),3.89(3H,s),7.90(1H,d,J=1.7 Hz),8.00(1H,d,J=1.7 Hz),13.49(1H,brs). MS(m/z): 265(M-H)^- .

(e)4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲醯氯之合成

於4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酸(277 mg)中添加甲苯(7 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)、亞硫醯氯(0.12 mL)，於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑，利用甲苯進行共沸，用於(f)之合成。

(f)3-(4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(346 mg)、及37%福馬林(0.23 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(4 mL)中，添加三乙基胺(0.43 mL)、及4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲醯氯，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(g)。

(g)3-(4-甲氧基-3-甲基磺醯基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將(f)中合成之3-(4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(8 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(1.34 g)，於室溫攪拌20小時後，以10%硫代硫酸鈉中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=2：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(310 mg)。

(h)3-(4-羥基-3-甲基磺醯基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(4-甲氧基-3-甲基磺醯基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(305 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，添加氯化鋰(288 mg)，於70℃攪拌1小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以水、1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(288 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 5.34(2H,s),5.71(3H,brs),7.43(1H,dd,J=7.6,7.6 Hz),7.75(1H,dd,J=8.4,7.6 Hz),7.90(1H,d,J=7.6 Hz),8.02(1.H,d,J=8.4 Hz),8.14(1H,d,J=1.9 Hz),8.25(1H,d,J=1.9 Hz). MS(m/z):434(M-H)^- .

實施例25：3-(5-第三丁基-4-羥基-3-甲基磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-第三丁基-4-羥基-5-甲基硫烷基苯甲酸甲酯之合成

將3-第三丁基-4-羥基-5-碘苯甲酸甲酯(1.00 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，添加2,2'-聯吡啶(47 mg)、鋅粉末(391 mg)、溴化鎳(66 mg)及二甲基二硫醚(142 mg)，於130℃攪拌1小時。過濾反應液，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=12：1)純化所得之殘渣，獲得作為淡黃色油狀物質之標題化合物(382 mg)。

(b)3-第三丁基-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲酸甲酯之合成

將3-第三丁基-4-羥基-5-甲基硫烷基苯甲酸甲酯(377 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)中，添加碳酸鉀(818 mg)、二甲基硫酸(0.32 mL)，於室溫攪拌20小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色油狀物質之標題化合物(344 mg)。

(c)3-第三丁基-4-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯之合成

將3-第三丁基-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲酸甲酯(344 mg)溶解於氯仿(7 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(884 mg)，於室溫攪拌3小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(387 mg)。

(d)3-第三丁基-4-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲酸之合成

將3-第三丁基-4-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯(382 mg)溶解於四氫呋喃(4 mL)及水(2 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(320 mg)，於室溫攪拌5小時。蒸餾去除有機溶劑後，利用1 N鹽酸將水層調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，獲得作為無色結晶之標題化合物(372 mg)。

¹ H-NMRδ(CDCl₃ ): 1.43(9H,s),3.32(3H,s),3.99(3H,s),8.26(1H,d,J=2.2 Hz),8.32(1H,d,J=2.2 Hz).MS(m/z): 285(M-H)^- .

(e)3-第三丁基-4-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲醯氯之合成

於3-第三丁基-4-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲酸(200 mg)中添加甲苯(4 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)、亞硫醯氯(80 μL)，於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑，利用甲苯進行共沸，用於(f)之合成。

(f)3-(3-第三丁基-4-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(182 mg)、及37%福馬林(87 μL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(4 mL)中，添加三乙基胺(0.29 mL)、及3-第三丁基-4-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲醯氯，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)純化所得之殘渣，獲得作為淡黃色非晶質之標題化合物(246 mg)。

(g)3-(3-第三丁基-4-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-第三丁基-4-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(241 mg)溶解於氯仿(5 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(410 mg)，於室溫攪拌16小時後，以10%硫代硫酸鈉進行中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色非晶質之標題化合物(236 mg)。

(h)3-(3-第三丁基-4-羥基-5-甲基磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代--2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-第三丁基-4-甲氧基-5-甲基磺醯基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(232 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，添加氯化鋰(225 mg)，於130℃攪拌2小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以水、1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色非晶質之標題化合物(201 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 1.40(9H,s),3.42(3H,s),5.33(2H,s),7.43(1H,dd,J=7.6,7.6 Hz),7.75(1H,ddd,J=8.3,7.6,1.3 Hz),7.80(1H,d,J=2.2 Hz),7.91(1H,d,J=7.6 Hz),7.97(1H,d,J=8.3 Hz),7.99(1H,d,J=2.2 Hz),10.06(1H,brs). MS(m/z): 422(M - H)^- .

實施例26：3-(4-羥基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸乙酯之合成

將4-羥基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸乙酯(583 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，於0℃添加60%氫化鈉(132 mg)，攪拌30分鐘後，添加苄基溴(0.31 mL)，攪拌14小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=7：1)純化所得之殘渣，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(704 mg)。

(b)4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸之合成

將4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸乙酯(704 mg)溶解於四氫呋喃(6 mL)及水(2 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(333 mg)，於60℃攪拌3小時。蒸餾去除有機溶劑後，利用1 N鹽酸調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(606 mg)。

¹ H-NMRδ(CDCl₃ )：4.00(3H,s),5.21(2H,s),7.33-7.54(5H,m),7.85(1H,s),8.00(1H,s). MS(m/z): 325(M-H)^- .

(c)4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯氯之合成

於4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(601 mg)中添加甲苯(6 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)、亞硫醯氯(0.16 mL)，於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(657 mg)。

(d)3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(346 mg)、及37%福馬林(0.23 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(3 mL)中，添加二異丙基乙基胺(0.63 mL)、及4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯氯(657 mg)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=6：1)純化所得之殘渣，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(578 mg)。

(e)3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(578 mg)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(1.94 g)，於室溫攪拌4小時後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(574 mg)。

(f)3-(4-羥基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(574 mg)溶解於四氫呋喃(6 mL)中，添加5%鈀-碳(310 mg)，於氫氣環境下，於室溫攪拌22小時。過濾反應液後，減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(353 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):3.93(3H,s),5.35(2H,s),7.43(1H,dd,J=8.1,7.3 Hz),7.47(1H,s),7.54(1H,s),7.76(1H,dd,J=7.3,7.3 Hz),7.90(1H,d,J=7.3 Hz),8.02(1H,d,J=8.1 Hz),10.68(1H,s). MS(m/z):386(M-H)^- .

實施例27：3-(3-二甲基胺甲醯基-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯之合成

將3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(5.00 g)溶解於甲醇(30 mL)中，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(4.25 g)，於室溫攪拌90分鐘。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(2.98 g)。

(b)4-甲氧基-5-三氟甲基間苯二甲酸-1-甲酯之合成

將3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.50 g)溶解於乙腈(15 mL)及5%檸檬酸水溶液中，添加2-甲基-2-丁烯(2.00g)、亞氯酸鈉(776 mg)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以10%硫代硫酸鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，以正己烷清洗所得之結晶，獲得作為無色結晶之標題化合物(1.15 g)。

(c)3-二甲基胺甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯之合成

將4-甲氧基-5-三氟甲基間苯二甲酸-1-甲酯(500 mg)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，添加二甲基胺鹽酸鹽(440 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.56 g)及三乙基胺(3.00 mL)，於室溫攪拌4小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(356 mg)。

(d)3-二甲基胺甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸之合成

將3-二甲基胺甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(348 mg)溶解於四氫呋喃(3 mL)及水(1.5 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(191 mg)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除有機溶劑後，利用1 N鹽酸調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(341 mg)。

¹ H-NMRδ(CDCl₃ ): 2.91(3H,s),3.18(3H,s),3.96(3H,s),8.22(1H,d,J=2.3 Hz),8.35(1H,dd,J=2.3,0.6 Hz).MS(m/z): 290(M-H)^- .

(e)3-二甲基胺甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯氯之合成

於3-二甲基胺甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(333 mg)中添加甲苯(3 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)、亞硫醯氯(0.13 mL)，於60℃攪拌6小時。減壓蒸餾去除溶劑，利用甲苯進行共沸，用於(f)之合成。

(f)3-(3-二甲基胺甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(214 mg)、及37%福馬林(0.14 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(4 mL)中，添加三乙基胺(0.47 mL)、及3-二甲基胺甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯氯，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(g)。

(g)3-(3-二甲基胺甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-二甲基胺甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(8 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(718 mg)，於室溫攪拌20小時後，以10%硫代硫酸鈉進行中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=2：1)純化所得之殘渣，獲得作為淡黃色非晶質之標題化合物(298 mg)。

(h)3-(3-二甲基胺甲醯基-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-二甲基胺甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(291 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，添加氯化鋰(279 mg)，於120℃攪拌2小時。於反應液添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(257 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 2.96(6H,s),5.39(2H,s),7.43(1H,dd,J=7.6,7.6 Hz),7.55(1H,ddd,J=8.4,7.6,1.3 Hz),7.79(1H,d,J=2.1 Hz),7.90(1H,d,J=7.6 Hz),7.93(1H,d,J=2.1 Hz),8.02(1H,d,J=8.4 Hz),11.27(1H,s).MS(m/z): 427(M-H)^- .

實施例28：3-(4-羥基-3-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)乙酸-2-三氟甲基苯基酯之合成

將2-三氟甲基苯酚(20.00 g)溶解於氯仿(160 mL)中，添加三乙基胺(34.0 mL)、乙酸酐(12.4 mL)，於室溫攪拌3小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色油狀物之標題化合物(23.76 g)。

(b)1-(4-羥基-3-三氟甲基苯基)乙酮之合成

將乙酸-2-三氟甲基苯基酯(10.00 g)溶解於三氟甲磺酸(10.0 mL)中，於室溫攪拌16小時。將反應液注入至冰水中，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，以正己烷清洗所得之結晶，獲得作為無色結晶之標題化合物(4.47 g)。

(c)1-(4-甲氧基甲氧基-3-三氟甲基苯基)乙酮之合成

將1-(4-羥基-3-三氟甲基苯基)乙酮(2.01 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，添加碳酸鉀(2.70 g)、氯甲基甲醚(1.10 mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色油狀物之標題化合物(2.33 g)。

(d)4-羥基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯之合成

將1-(4-甲氧基甲氧基-3-三氟甲基苯基)乙酮(2.33 g)溶解於甲醇(20 mL)中，添加5 M甲醇鈉-甲醇溶液(9.40 mL)、N-溴琥珀醯亞胺(5.10 g)，於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以10%硫代硫酸鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，添加4 N鹽酸-乙酸乙酯(20 mL)，於室溫攪拌30分鐘。以水、飽和食鹽水清洗反應液，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(1.42 g)。

(e)4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯之合成

將4-羥基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯(936 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，添加碳酸鉀(1.29 g)及苄基溴(0.58 mL)，於室溫攪拌24小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)純化所得之殘渣，獲得作為黃色結晶之標題化合物(1.70 g)。

(f)4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酸之合成

將4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.38 g)溶解於四氫呋喃(10 mL)及水(5 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(1.49 g)，於室溫攪拌20小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(1.25 g)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ):5.38(2H,s),7.31-7.51(6H,m),8.12(1H,d,J=2.1 Hz),8.19(1H,d,J=8.6,2.1 Hz),13.12(1H,brs). MS(m/z):269(M-H)^- .

(g)4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲醯氯之合成

於4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酸(444 mg)中添加甲苯(5 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(2滴)、亞硫醯氯(0.16 mL)，於60℃攪拌20小時。減壓蒸餾去除溶劑，利用甲苯進行共沸，用於(h)之合成。

(h)3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(282 mg)、及37%福馬林(0.19 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(6 mL)中，添加三乙基胺(0.62 mL)、及4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲醯氯，於室溫攪拌1.5小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)純化所得之殘渣，獲得作為淡黃色油狀物質之標題化合物(356 mg)。

(i)3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(600 mg)溶解於氯仿(10 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(1.04 g)，於室溫攪拌20小時後，以10%硫代硫酸鈉進行中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=2：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(495 mg)。

(j)3-(4-羥基-3-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(490 mg)溶解於四氫呋喃(5 mL)及甲醇(5 mL)中，添加20%氫氧化鈀-碳(100 mg)，於氫氣環境下，於室溫攪拌6小時。過濾反應液後，減壓蒸餾去除溶劑，使所得之殘渣自二乙醚結晶，獲得作為無色結晶之標題化合物(397 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 5.29(2H,s),7.14(1H,d,J=8.4 Hz),7.41(1H,ddd,J=8.2,7.8,0.9 Hz),7.72(1H,ddd,J=8.5,7.3,1.3 Hz),7.80(1H,dd,J=8.4,2.2 Hz),7.84-7.88(2H,m),7.91(1H,d,J=8.2 Hz),11.35(1H,brs). MS(m/z): 356(M-H)^- .

實施例29：3-(3--氯-4-羥基-5-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲醯氯之合成

於4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲酸(541 mg)中添加甲苯(5.4 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)、亞硫醯氯(0.16 mL)，於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸，獲得作為黃色固體之標題化合物(578 mg)。

(b)3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(347 mg)、及37%福馬林(0.23 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(3 mL)中，添加二異丙基乙基胺(0.63 mL)、及4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲醯氯(578 mg)，於室溫攪拌1.5小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=6：1)純化所得之殘渣，獲得作為淡黃色油狀物質之標題化合物(498 mg)。

(c)3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(498 mg)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(1.22 g)，於室溫攪拌16小時後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色油狀物質之標題化合物(521 mg)。

(d)3-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(519 mg)溶解於四氫呋喃(5 mL)中，添加20%氫氧化鈀-碳(101 mg)，於氫氣環境下，於室溫攪拌21小時。過濾反應液後，減壓蒸餾去除溶劑，利用氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(185 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 3.88(3H,s),5.34(2H,s),7.27(1H,s),7.35(1H,s),7.43(1H,dd,J=7.6 Hz,7.6 Hz),7.75(1H,dd,J=8.4,7.6 Hz),7.90(1H,d,J=7.6 Hz),7.99(1H,d,J=8.4 Hz). MS(m/z): 352(M-H)^- .

實施例30：3-[4-羥基-3-(吡咯啶-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯基]-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)4-甲氧基-3-(吡咯啶-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酸甲酯之合成

將4-甲氧基-5-三氟甲基間苯二甲酸-1-甲酯(4.35 g)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，添加吡咯啶(1.10 g)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(2.99 g)，於室溫攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=2：3)純化所得之殘渣，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(1.33 g)。

(b)4-甲氧基-3-(吡咯啶-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酸之合成

將4-甲氧基-3-(吡咯啶-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.33 g)溶解於四氫呋喃(8 mL)及水(4 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(708 mg)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除有機溶劑，利用二異丙醚清洗水層。利用1 N鹽酸將水層調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色非晶質之標題化合物(790 mg)。

(c)4-甲氧基-3-(吡咯啶-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯氯之合成

於4-甲氧基-3-(吡咯啶-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酸(785 mg)中添加甲苯(8 mL)、草醯氯(0.64 mL)，於室溫攪拌22小時。減壓蒸餾去除溶劑，用於(d)之合成。

(d)3-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯基]-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(464 mg)、及37%福馬林(0.31 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(10 mL)中，添加三乙基胺(1.03 mL)、及4-甲氧基-3-(吡咯啶-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯氯，於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：2)純化所得之殘渣，獲得作為淡黃色非晶質之標題化合物(778 mg)。

(e)3-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯基]-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯基]-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(773 mg)溶解於氯仿(15 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(1.22 g)，於室溫攪拌16小時後，以10%硫代硫酸鈉進行中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為白色非晶質之標題化合物(720 mg)。

(f)3-[4-羥基-3-(吡咯啶-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯基]-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯基]-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(715 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)中，添加氯化鋰(649 mg)，於120℃攪拌2小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色非晶質之標題化合物(654 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 1.86(4H,br),3.45-3.60(4H,t,J=6.5 Hz),5.37(2H,s),7.43(1H,ddd,J=7.8,7.8,0.8 Hz),7.76(1H,ddd,J=8.4,7.8,1.3 Hz),7.90(2H,br),8.03(1H,d,J=8.4 Hz),12.29(1H,s). MS(m/z): 453(M-H)^- .

實施例31：3-[4-羥基-3-(1,3-四氫噻唑-3-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯基]-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯氯之合成

於3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(2.05 g)中添加甲苯(20 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(2滴)、亞硫醯氯(0.70 mL)，於60℃攪拌6.5小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(2.42 g)。

(b)3-(3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(1.55 g)、及37%福馬林(1.0 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(15 mL)中，添加二異丙基乙基胺(2.7 mL)、及3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯氯(2.42 g)，於室溫攪拌14小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=5：1)純化所得之殘渣，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(1.44 g)。

(c)3-(3-二乙氧基甲基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(277 mg)溶解於乙醇(1.5 mL)、原甲酸三乙酯(0.16 mL)中，添加Amberlyst-15(27 mg)，回流3.5小時。過濾反應液後，減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(326 mg)。

(d)3-(3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(326 mg)溶解於二氯甲烷(6 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(754 mg)，於室溫攪拌2小時後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣溶解於乙酸乙酯(3 mL)中，添加4 N鹽酸-乙酸乙酯(0.74 mL)，於室溫攪拌2小時。以水、飽和食鹽水清洗反應液，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色油狀物質之標題化合物(248 mg)。

(e)5-(1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-3-羰基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸之合成

將3-(3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(248 mg)溶解於甲醇(2.5 mL)及10%檸檬酸水溶液(2.5 mL)中，添加2-甲基-2-丁烯(0.33 mL)、亞氯酸鈉(84 mg)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以10%硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色油狀物質之標題化合物(277 mg)。

(f)3-[4-甲氧基-3-(1,3-四氫噻唑-3-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯基]-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將5-(1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-3-羰基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸(277 mg)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，添加四氫噻唑(0.10 mL)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(238 mg)，於室溫攪拌19小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(138 mg)。

(g)3-[4-羥基-3-(1,3-四氫噻唑-3-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯基]-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-[4-甲氧基-3-(1,3-四氫噻唑-3-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯基]-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(138 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，添加氯化鋰(118 mg)，於120℃攪拌1.5小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(47 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 3.06(2H,brs),3.77(2H,brs),4.58(2H,brs),5.38(2H,s),7.43(1H,dd,J=7.6,7.3 Hz),7.76(1H,dd,J=8.4,7.3 Hz),7.82-8.00(2H,m),7.97(1H,s),8.04(1H,d,J=8.4 Hz),11.52(1H,brs). MS(m/z): 471(M-H)^- .

實施例32：3-[4-羥基-3-(1-氧代-1,3-四氫噻唑-3-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯基]-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

將3-[4-羥基-3-(1,3-四氫噻唑-3-羰基)-5-三氟甲基苯甲醯基]-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(67 mg)溶解於四氫呋喃(0.5 mL)及水(0.5 mL)中，添加生氧劑(45 mg)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。利用水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(46 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 2.98-3.15(2H,m),3.94-4.06(1H,m),4.22(1H,brs),4.61(2H,s),5.32(2H,s),7.42(1H,dd,J=7.6,7.6 Hz),7.74(1H,dd,J=8.4,7.6 Hz),7.86(1H,d,J=7.6 Hz),7.88(1H,d,J=2.2 Hz),7.98(1H,d,J=2.2 Hz),8.01(1H,d,J=8.4 Hz). MS(m/z): 487(M-H)^- .

實施例33：1,1-二氧代-3-[3-(1,1-二氧代-1,3-四氫噻唑-3-羰基)-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基]-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)1,1-二氧代-3-[3-(1,1-二氧代-1,3-四氫噻唑-3-羰基)-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基]-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-[4-甲氧基-3-(1,3-四氫噻唑-3-羰基)-5-三氟甲基甲基苯甲醯基]-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(300 mg)溶解於氯仿(10 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(1.21 g)，於室溫攪拌20小時後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(266 mg)。

(b)1,1-二氧代-3-[3-(1,1-二氧代-1,3-四氫噻唑-3-羰基)-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基]-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將1,1-二氧代-3-[3-(1,1-二氧代-1,3-四氫噻唑-3-羰基)-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基]-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(260 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加氯化鋰(200 mg)，於120℃攪拌1.5小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(120 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 3.50(2H,t,J=6.8 Hz),3.86-4.14(2H,m),4.64(2H,s),5.39(2H,s),7.44(1H,dd,J=8.1,7.6 Hz),7.77(1H,dd,J=8.1,7.6 Hz),7.88(1H,s),7.91(1H,d,J=8.1 Hz),8.01(1H,s),8.06(1H,d,J=8.1 Hz). MS(m/z): 503(M-H)^- .

實施例34：3-(3-氰基-5-乙基硫烷基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯之合成

將3-氰基-4-羥基苯甲酸甲酯(1.00 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，添加碳酸鉀(1.56 g)及二甲基硫酸(0.70 mL)，於室溫攪拌1小時。過濾反應液後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為黃色固體之標題化合物(923 mg)。

(b)3-氰基-4-甲氧基苯甲酸之合成

將3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(879 mg)溶解於四氫呋喃(8 mL)及水(4 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(772 mg)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除有機溶劑後，利用2 N鹽酸調整為酸性，濾取所析出之結晶，獲得作為無色結晶之標題化合物(754 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 4.00(3H,s),7.36(1H,dd,J=6.6,3.0 Hz),8.18(1H,d,J=3.0 Hz),8.20(1H,dd,J=6.6,2.1 Hz),13.17(1H,brs). MS(m/z): 176(M-H)^- .

(c)3-氰基-4-甲氧基苯甲醯氯之合成

於3-氰基-4-甲氧基苯甲酸(1.78 g)中添加甲苯(20 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(3滴)、亞硫醯氯(1.14 mL)，於60℃攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑，利用甲苯進行共沸，用於(d)之合成。

(d)3-(3-氰基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(1.89 g)、及37%福馬林(1.25 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(20 mL)中，添加三乙基胺(2.08 mL)、及3-氰基-4-甲氧基苯甲醯氯，於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾去除有機溶劑，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(e)。

(e)3-(3-氰基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(50 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(9.19 g)，於室溫攪拌20小時後，以10%硫代硫酸鈉進行中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色固體之標題化合物(2.30 g)。

(f)3-(3-氰基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(2.30 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中，添加氯化鋰(2.97 g)，於130℃攪拌12小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(g)。

(g)3-(3-氰基-4-羥基-5-碘苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(27 mL)及甲醇(3 mL)中，添加N-碘琥珀醯亞胺(1.79 g)、三氟甲磺酸(5滴)，於室溫攪拌15小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，使所得之殘渣自正己烷-乙酸乙酯結晶，獲得作為無色結晶之標題化合物(1.30 g)。

(h)3-(3-氰基-5-乙基硫烷基-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-羥基-5-碘苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(500 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，添加2,2'-聯吡啶(18 mg)、鋅粉末(149 mg)、溴化鎳(25 mg)及二乙基二硫醚(70 mg)，於110℃攪拌1小時。過濾反應液後，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=2：1)純化所得之殘渣後，自二乙醚-乙酸乙酯結晶，獲得作為無色結晶之標題化合物(63 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 1.22(3H,t,J=7.3 Hz),2.96(2H,q,J=7.3 Hz),5.35(2H,s),7.44(1H,dd,J=7.6,7.6 Hz),7.77(1H,ddd,J=8.3,7.6,1.3 Hz),7.79(1H,d,J=1.8 Hz),7.88-7.94(2H,m),8.07(1H,d,J=8.3 Hz). MS(m/z): 373(M-H)^- .

實施例35：3-(3-氰基-4-羥基-5-異丙基硫烷基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

將3-(3-氰基-4-羥基-5-碘苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(1.03 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，添加2,2'-聯吡啶(37 mg)、鋅粉末(306 mg)、溴化鎳(52 mg)及二異丙基二硫醚(176 mg)，於110℃攪拌1小時。過濾反應液後，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=2：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(153 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 1.23(6H,d,J=6.6 Hz),3.46(1H,sevent,J=6.6 Hz),5.35(2H,s),7.44(1H,dd,J=7.4,7.4 Hz),7.76(1H,ddd,J=8.4,7.4,1.3 Hz),7.90(1H,d,J=2.1 Hz),7.91(1H,d,J=7.4 Hz),7.98(1H,d,J=2.1 Hz),8.04(1H,d,J=8.4 Hz),11.32(1H,brs). MS(m/z): 387(M-H)^- .

實施例36：3-(3-氰基-4-羥基-5-三氟甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)1-甲氧基甲氧基-2-三氟甲氧基苯之合成

將2-三氟甲氧基苯酚(10.00 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，添加碳酸鉀(15.52 g)及氯甲基甲醚(4.70 mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，以正己烷進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(12.21 g)。

(b)2-羥基-3-三氟甲氧基苯甲醛之合成

將1-甲氧基甲氧基-2-三氟甲氧基苯(12.21 g)溶解於四氫呋喃(120 mL)中，於氬氣流下，於-60℃用15分鐘添加1.59 M正丁基鋰-正環己烷溶液(40 mL)，攪拌1小時。添加N,N-二甲基甲醯胺(6.30 mL)，於室溫攪拌30分鐘。添加2 N鹽酸(100 mL)，於60℃攪拌15小時。減壓蒸餾去除有機溶劑後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(10.38 g)。

(c)5-溴-2-羥基-3-三氟甲氧基苯甲醛之合成

將2-羥基-3-三氟甲氧基苯甲醛(10.38 g)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，添加N-溴琥珀醯亞胺(9.41 g)，於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、10%硫代硫酸鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色固體之標題化合物(14.27 g)。

(d)5-溴-2-甲氧基-3-三氟甲氧基苯甲醛之合成

將5-溴-2-羥基-3-三氟甲氧基甲醛(5.00 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中，添加碳酸鉀(4.85 g)、二甲基硫酸(2.5 mL)，於室溫攪拌16小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(5.22 g)。

(e)5-溴-1-二乙氧基甲基-2-甲氧基-3-三氟甲氧基苯之合成

將5-溴-2-甲氧基-3-三氟甲氧基苯甲醛(5.22 g)溶解於正己烷(15 mL)、原甲酸三乙酯(4.4 mL)中，添加Amberlyst-15(522 mg)，回流3小時。過濾反應液後，減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(6.19 g)。

(f)3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸之合成

於鎂(403 mg)中添加四氫呋喃(16 mL)、5-溴-1-二乙氧基甲基-2-甲氧基-3-三氟甲氧基苯(6.19 g)、0.97 M甲基溴化鎂-四氫呋喃溶液(0.42 mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液冷卻至0℃，於二氧化碳環境下攪拌45分鐘後，添加4 N鹽酸(25 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸餾去除有機溶劑，利用二異丙醚進行萃取。於有機層中添加1 N氫氧化鈉(100 mL)，進行萃取，以二異丙醚清洗水層2次。添加4 N鹽酸而調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色固體之標題化合物(4.22 g)。

(g)3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸之合成

將3-甲醯基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸(4.22 g)溶解於甲酸(20 mL)中，添加羥基胺鹽酸鹽(1.22 g)，回流16小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為褐色固體之標題化合物(3.97 g)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 4.17(3H,s),8.10-8.14(1H,m),8.28(1H,d,J=2.0 Hz),13.73(1H,brs). MS(m/z): 260(M-H)^- .

(h)3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醯氯之合成

於3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸(500 mg)中添加甲苯(10 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(3滴)、亞硫醯氯(0.28 mL)，於60℃攪拌6小時。減壓蒸餾去除溶劑，利用甲苯進行共沸，用於(i)之合成。

(i)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(359 mg)、及37%福馬林(0.24 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(10 mL)中，添加三乙基胺(0.80 mL)、及3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醯氯，於室溫攪拌17小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(j)。

(j)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(15 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(1.98 g)，於室溫攪拌6小時後，以10%硫代硫酸鈉進行中和。減壓蒸餾去除溶劑後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色固體之標題化合物(631 mg)。

(k)3-(3-氰基-4-羥基-5-三氟甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(300 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中，添加氯化鋰(309 mg)，於100℃攪拌1小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-乙酸乙酯使所得之殘渣結晶，獲得作為無色結晶之標題化合物(184 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 5.37(2H,s),7.42(1H,ddd,J=7.3,7.3,0.7 Hz),7.77(1H,ddd,J=8.4,7.3,1.3 Hz),7.88-7.96(2H,m),8.04-8.11(2H,m). MS(m/z): 397(M-H)^- .

實施例37：3-(3-氯-4-羥基-5-三氟甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)乙酸-2-三氟甲氧基苯基酯之合成

將2-三氟甲氧基苯酚(10.00 g)溶解於氯仿(30 mL)中，添加三乙基胺(6.11 mL)、乙酸酐(6.37 mL)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加10%碳酸鉀，以氯仿進行萃取。以5%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(11.39 g)。

(b)1-(4-羥基-3-三氟甲氧基苯基)乙酮之合成

將乙酸-2-三氟甲氧基苯基酯(11.39 g)溶解於三氟甲磺酸(10 mL)中，於室溫攪拌2.5小時。將反應液注入至冰水中，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=3：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(4.55 g)。

(c)1-(4-甲氧基甲氧基-3-三氟甲氧基苯基)乙酮之合成

將1-(4-羥基-3-三氟甲氧基苯基)乙酮(1.55 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，添加碳酸鉀(1.46 g)、氯甲基甲醚(0.64 mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(1.54 g)。

(d)4-甲氧基甲氧基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯之合成

將1-(4-甲氧基甲氧基-3-三氟甲氧基苯基)乙酮(540 mg)溶解於甲醇(30 mL)中，添加甲醇鈉(1.10 g)、N-溴琥珀醯亞胺(1.09 g)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為黃色結晶之標題化合物(590 mg)。

(e)4-羥基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯之合成

將4-甲氧基甲氧基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯(590 mg)溶解於氯仿(10 mL)中，添加三氟乙酸(5 mL)，於室溫攪拌1小時。添加水，以氯仿進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷清洗所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(346 mg)。

(f)3-氯-4-羥基-5-三氟甲氧基苯甲酸甲酯之合成

將4-羥基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯(2.05 g)溶解於氯仿(20 mL)及甲醇(3 mL)中，添加N-氯琥珀醯亞胺(1.39 g)、三氟甲磺酸(0.05 mL)，於50℃攪拌19小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為黃色固體之標題化合物(2.64 g)。

(g)3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸甲酯之合成

將3-氯-4-羥基-5-三氟甲氧基苯甲酸甲酯(2.64 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，添加碳酸鉀(3.60 g)及二甲基硫酸(1.64 mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=9：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(1.70 g)。

(h)3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸之合成

將3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸甲酯(1.70 g)溶解於四氫呋喃(12 mL)及水(6 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(1.00 g)，於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為無色結晶之標題化合物(1.51 g)。

¹ H-NMRδ(CDCl₃ ): 4.04(3H,s),7.93(1H,s),8.10(1H,d,J=1.9 Hz). MS(m/z): 269(M-H)^- .

(i)3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醯氯之合成

於3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸(401 mg)中添加甲苯(4 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)、亞硫醯氯(0.13 mL)，於60℃攪拌13小時。減壓蒸餾去除溶劑後，利用甲苯進行共沸，獲得作為褐色油狀物質之標題化合物(436 mg)。

(j)3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基苯硫酚(278 mg)、及37%福馬林(0.18 mL)與實施例1同樣地方式合成之2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(6.5 mL)中，添加二異丙基乙基胺(0.50 mL)、及3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醯氯(436 mg)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(k)之合成。

(k)3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醯基)-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於氯仿(10 mL)中，添加70%間氯過苯甲酸(2.57 g)，於室溫攪拌22小時。添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(420 mg)。

(l)3-(3-氯-4-羥基-5-三氟甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(420 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，添加氯化鋰(421 mg)，於120℃攪拌14小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-乙酸乙酯結晶所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(182 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 5.36(2H,s),7.44(1H,dd,J=7.6,7.0 Hz),7.67(1H,brs),7.76(1H,dd,J=8.1,7.6 Hz),7.82(1H,d,J=2.2 Hz),7.91(1H,d,J=7.0 Hz),8.03(1H,d,J=8.1 Hz),11.52(1H,brs). MS(m/z): 406(M-H)^- .

實施例38：3-(3-氰基-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代--5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將37%福馬林(0.22 mL)以水(6 mL)稀釋，添加二乙醚(6 mL)、及三乙基胺(0.37 mL)、2-胺基-4-三氟甲基苯硫酚鹽酸鹽(611 mg)，於室溫攪拌30分鐘。分取有機層，以二乙醚萃取水層。合併有機層，以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，將所得之殘渣用於(b)之合成。

(b)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(5 mL)中，添加三乙基胺(0.56 mL)、及3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯氯(839 mg)，於室溫攪拌1.5小時。添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=8：1)純化所得之殘渣，獲得作為淡黃色非晶質之標題化合物(479 mg)。

(c)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(520 mg)溶解於氯仿(8 mL)中，於0℃添加70%間氯過苯甲酸(2.37 g)，於室溫攪拌40小時後，添加1 N氫氧化鈉，濾取所析出之結晶，以1 N氫氧化鈉、水進行清洗。進而，以乙酸乙酯萃取濾液，以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉加以乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，與所濾取之結晶合併，以正己烷：乙酸乙酯=1：1進行清洗，獲得作為無色結晶之標題化合物(459 mg)。

(d)3-(3-氰基-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1-二氧代-5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(459 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4.5 mL)中，添加氯化鋰(169 mg)，於70℃攪拌1小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為無色結晶之標題化合物(411 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 5.47(2H,s),7.81(1H,d,J=8.1 Hz),8.10(1H,s),8.21(1H,d,J=8.1 Hz),8.28(1H,s),8.43(1H,s). MS(m/z): 449(M-H)^- .

實施例39：3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

(a)3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將由2-胺基-4-三氟甲基苯硫酚鹽酸鹽(502 mg)、及37%福馬林(0.18 mL)、三乙基胺(0.30 mL)與實施例38同樣地方式合成之5-三氯甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解於二氯甲烷(5 mL)中，添加三乙基胺(0.30 mL)、及3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯氯(354 mg)，於室溫攪拌2小時。添加水，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=8：1)純化所得之殘渣，獲得作為無色油狀物質之標題化合物(223 mg)。

(b)3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(223 mg)溶解於氯仿(5 mL)中，於0℃添加70%間氯過苯甲酸(805 mg)，於室溫攪拌20小時後，添加1 N氫氧化鈉，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(211 mg)。

(c)3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯基)-1,1-二氧代-5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之合成

將3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-1,1-二氧代-5-三氟甲基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(209 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，添加氯化鋰(106 mg)，於120℃攪拌2小時。於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用正己烷-氯仿結晶所得之殘渣，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物(167 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 5.46(2H,s),7.76(2H,s),7.80(1H,d,J=8.1 Hz),8.20(1H,d,J=8.1 Hz),8.41(1H,s),11.11(1H,brs). MS(m/z): 424(M-H)^- ,426(M+2-H)^- .

實施例40：3-(3-氯-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-5或6-羥基-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑

使實施例18中所得之3-(3-氯-4-羥基-5-三氟甲基苯甲醯基)-1,1--二氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(941 mg)懸浮於0.5%甲基纖維素溶液(0.5%MC)15.7 mL中，對8隻雄性Wistar/ST大白鼠各投予1.8 mL，其後立即蓄尿6.5小時。利用鹽酸將所得之尿(28 mL)調整為酸性，以乙酸乙酯進行萃取。以食鹽水清洗所得之有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：1)純化所得之殘渣後，以正己烷-乙酸乙酯進行結晶，獲得標題化合物(36 mg)。

¹ H-NMRδ(DMSO-d₆ ): 5.34(2H,s),7.09(1H,d,J=2.6 Hz),7.15(1H,dd,J=9.0,2.6 Hz),7.82(1H,d,J=1.9 Hz),7.90(1H,d,J=9.0 Hz),8.02(1H,d,J=1.9 Hz),10.34(1H,s),11.38(1H,brs). MS(m/z): 406(M-H)^- ,408(M+2-H)^- .

下述表1中，對通式(1)所表示之化合物一覽表示上述各實施例中之R¹ 、R² 、R³ 及X。

表1

試驗例1[大白鼠吡嗪醯胺模型之尿酸排泄促進作用]

使絕食約16小時之7～8周大之雄性Wistar/ST大白鼠(1群4隻)口服懸浮於0.5%甲基纖維素溶液(0.5%MC)中之吡嗪醯胺400 mg/kg。30分鐘後，以30 mg/kg之用量口服懸浮於0.5%MC中之受檢物質，自其2小時後起至3小時後為止蓄尿1小時。於採尿開始時及結束時，擠壓大白鼠之腹部，使膀胱內殘留之尿完全排出。藉由試劑套組來測定尿中尿酸及肌酸酐濃度，將尿酸/肌酸酐濃度比作為尿酸排泄促進作用之指標。各受檢物質之作用係以相對於對照之%而表示。

試驗例2[大白鼠之未變化體尿中濃度]

以3 mg/kg之用量，使絕食約16小時之2隻雄性Wistar/ST大白鼠口服懸浮於0.5%MC中之受檢物質，緊接著蓄尿4小時。於採尿結束時，擠壓大白鼠之腹部，使膀胱內殘留之尿完全排出。藉由HPLC測定尿中之未變化體藥物濃度，以莫耳濃度(μM)表示。

將上述試驗結果示於下述表2中。

如上述般，通式(1)所表示之新穎酚衍生物、其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物及溶劑合物表現出20%～108%之尿酸排泄促進作用，與表現出11%～14%之尿酸排泄促進作用之現有藥相比，具有更優異之藥效。又，通式(1)所表示之新穎酚衍生物、其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物及溶劑合物於以下方面較為優異：未變化體明顯排泄至尿中，與無法確認到未變化體之尿中排泄之現有藥相比，未變化體更為發揮藥效。因此，通式(1)所表示之新穎酚衍生物、其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物及溶劑合物係未變化體尿中濃度較高，具有優異之尿酸排泄促進作用，安全性優異，有用於以促進尿酸之排泄為目的之醫藥、以降低血中及/或組織中之尿酸量及/或尿酸濃度為目的之醫藥、預防及/或治療血中及/或組織中之尿酸相關之疾病的醫藥、預防及/或治療高尿酸血症之醫藥、以及預防及/或治療高尿酸血症之伴隨疾病及/或伴有高尿酸血症之疾病的醫藥。

以處方之比稱量上述成分，藉由濕式造粒法製成打錠用粉末。以1錠中含有5 mg實施例1之方式對該粉末進行打錠，獲得錠劑。

本發明之化合物係未變化體尿中濃度較高，具有優異之促進尿酸排泄作用安全性優異，有用於以促進尿酸之排泄為目的之醫藥、以降低血中及/或組織中之尿酸量及/或尿酸濃度為目的之醫藥、預防及/或治療血中及/或組織中之尿酸相關之疾病的醫藥、預防及/或治療高尿酸血症之醫藥、以及預防及/或治療高尿酸血症之伴隨疾病及/或伴有高尿酸血症之疾病的醫藥。

Claims

一種新穎酚衍生物、其醫藥上容許之鹽，該新穎酚衍生物係以下述通式(1)所表示： [上述式中，R¹ 、R² 表示相同或不同之低級(C1-C6)烷基、低級烯基、低級炔基、低級(C1-C6)烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、低級(C1-C6)烷基取代胺甲醯基、飽和含氮雜環N-羰基、鹵素原子、氰基、氫原子，其中，該飽和含氮雜環N-羰基係選自吡咯啶-1-基羰基、四氫噻唑-3-基羰基、1-氧代四氫噻唑-3-基羰基、1,1-二氧代四氫噻唑-3-基羰基，R³ 表示低級(C1-C6)烷基、鹵代烷基、鹵素原子、羥基、氫原子，X表示硫原子、-S(=O)-、-S(=O)₂ -]。
如申請專利範圍第1項之化合物、其醫藥上容許之鹽，其中R¹ 表示低級(C1-C6)烷基、低級烯基、低級炔基、低級(C1-C6)烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基硫烷基、低級(C1-C6)烷基取代胺甲醯基、飽和含氮雜環N-羰基、鹵素原子，其中，該飽和含氮雜環N-羰基係選自吡咯啶-1-基羰基、四氫噻唑-3-基羰基、1-氧代四氫噻唑-3-基羰基、1,1-二氧代四氫噻唑-3-基羰基，R² 表示氰基、鹵代烷基、鹵素原子，R³ 表示鹵代烷基、羥基、氫原子，X係以硫原子、-S(=O)₂ -所表示。
如申請專利範圍第1或2項之化合物、其醫藥上容許之鹽，其中R¹ 為鹵代烷基、鹵素原子，R² 為氰基、鹵素原子，R³ 為氫原子，X係以-S(=O)₂ -所表示。
一種醫藥，其係以選自由申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物及其醫藥上容許之鹽所組成之群中的物質為有效成分。
如申請專利範圍第4項之醫藥，其係含有一種或兩種以上之製劑用添加物之醫藥組成物形態。
如申請專利範圍第4或5項之醫藥，其係以促進尿酸之排泄為目的。
如申請專利範圍第4或5項之醫藥，其係以降低血中及/或組織中之尿酸量及/或尿酸濃度為目的。
如申請專利範圍第4或5項之醫藥，其係用於預防及/或治療血中及/或組織中之尿酸相關之疾病。
如申請專利範圍第4或5項之醫藥，其係用於預防及/或治療伴隨於高尿酸血症、高尿酸血症之疾病及/或伴有高尿酸血症之疾病。
如申請專利範圍第4或5項之醫藥，其係用於預防及/或治療痛風、尿結石、肥胖、高脂血症、異常血脂症、耐糖功能不足、糖尿病、代謝症候群、腎病及/或心血管疾病。
如申請專利範圍第10項之醫藥，其中痛風係具有痛風性尿酸鹽沉着(gouty node)、痛風關節炎、腎尿酸鹽沉着之至少一種作為其病狀者。
如申請專利範圍第10項之醫藥，其中心血管疾病為高血壓、頸動脈疾病、動脈硬化、血栓症、血管內皮功能障礙(vascular endothelium dysfunction)、腦血管疾病及/或心臟病。
如申請專利範圍第4或5項之醫藥，其係用於預防及/或治療申請專利範圍第8至12項中任一項之疾病之併發症。