TWI458491B - 藉由ｐｃｖ２抗原減少豬隻之伴隨感染 - Google Patents
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Description
本發明係關於獸醫學領域，特定言之，係關於感染性疾病。此外，本發明係關於一種減少豬隻由非PCV－2之病原體所引起之伴隨感染的方法。
本申請案含有書面格式與電腦可讀格式之序列表，其中之教示及內容係以引用方式併入本文中。該序列表與併入WO 06/072065中之序列表相同。
1996年，一種稱為"離乳後仔豬多系統消耗症候群"(Postweaning Multisystemic Wasting Syndrome，PMWS)之新出現的疾病描述於參考文獻中，比在加拿大(Canada)所觀測到之病例早五年(Clark T.Pathology of the Postweaning Multisystemic Wasting Syndrome of Pigs.1996第22－5頁)。2型豬環狀病毒(PCV2)已鑑定為此疾病症候群之主要病原體。PMWS當時已在世間實際上所有的產豬區域中皆可觀測到(Brunborg IM,MoldalT,Jonassen CM.J Virol Methods 2004年12月15日；122(2)：171－8)。5週齡至15週齡之豬隻最常被感染(Allan G,McNeilly F.PMWS/PCVD：Diagnosis,Disease and Control：What do we know？2006年7月16日－2006年7月19日；2006；Allan GM等人，Vet Microbiol 2004年2月4日；98(2)：165－8；Chae C.Vet J 2004年7月；168(1)：41－9)。臨床病徵包括死亡率之明顯增加、消瘦、全身淋巴結腫大、呼吸系統病徵及偶發蒼白、
黃疸及腹瀉(Chae C.Vet J 2005年5月；169(3)：326－36；Segales J.等人，Vet Microbiol 2004年2月4日；98(2)：151－8)。該等臨床病徵在單一PMWS感染之豬群中不能全部看到，但臨床病徵之表現似乎與優先靶向不同器官系統之農場特異性伴隨病原體間接相關(Krakowka S.等人，Vet Pathol 2001年1月；38(1)：31－42)。流行病學調查已表明，最常與該疾病症候群組合出現的為豬繁殖及呼吸症候群病毒(PRRSV)、豬流感病毒(SIV)、豬細小病毒(PPV)、豬副嗜血桿菌(Haemophilus parasuis
)、胸膜肺炎放線桿菌(Actinobacillus pleuropneumoniae
；APP)、豬鏈球菌(Streptococcus suis
)及豬肺炎支原體(Mycoplasma hyopneumoniae
)(Chae C.Vet J,2004年7月；168(1)：41－9)。
對於PMWS之產生，已假設免疫系統之激活為關鍵性事件(Krakowka S.等人，Vet Pathol 2001年1月；38(1)：31－42)。雖然實驗上用PCV2單獨接種僅產生臨床上無症狀之感染及極有限的炎症組織學證據，但PCV2與PPV或PRRSV之雙重感染引起更嚴重的臨床病徵、肉眼病變及組織病變、感染組織內更廣擴散及更高之PCV2病毒負荷。由於單獨PRRSV或PPV感染不會引起可比較的臨床病徵或病變，因此該等發現似乎主要由PCV2引起(Allan等人，J Comp Pathol 1999年7月；121(1)：1－11；Allan GM等人，Arch Virol 2000；145(11)：2421－9；Harms PA等人，Vet Pathol 2001年9月；38(5)：528－39；Krakowka S等人，Vet
Pathol 2000年5月；37(3)：254－63；Ostanello F等人，Vet Microbiol 2005年7月1日；108(3－4)：179－86；Rovira A等人，J Virol 2002年4月；76(7)：3232－9)。此外，若用不完全弗氏佐劑(incomplete Freund's adjuvant)中之匙孔螺血氰蛋白(KLH/ICFA)免疫刺激豬隻，則在其他共感染原不存在的情況下亦可達成疾病嚴重程度之類似增大(Krakowka S.等人，Vet Pathol 2001年1月；38(1)：31－42)。
PCV2對豬隻免疫系統的影響尚未完全得知。已報導，PCV2複製之主要靶細胞為單核細胞/巨噬細胞系，以及其他抗原呈遞細胞，諸如濾泡樹突狀細胞(Darwich L等人，Arch Virol 2004年5月；149(5)：857－74)。若干研究提出，PCV2感染正在分裂的細胞、巨噬細胞及B淋巴細胞，誘導B細胞之細胞凋亡，從而導致淋巴組織損傷，引起大量淋巴細胞缺失(Darwich L等人，Arch Virol 2004年5月；149(5)：857－74)。尤其經PMWS感染之豬隻展示濾泡中心與濾泡旁區域之組織細胞浸潤及淋巴細胞缺失，表明症狀與PCV2之存在相關(Segales J.等人，Vet Microbiol 2004年2月4日；98(2)：151－8；Darwich L等人，Arch Virol 2004年5月；149(5)：857－74)。該等事實讓有些人認為PCV2感染會導致免疫抑制(Darwich L等人，Arch Virol 2004年5月；149(5)：857－74；Krakowka S等人，Viral Immunol 2002；15(4)：567－82)。
基於DNA疫苗治療PCV2感染、尤其PMWS的方法描述於美國專利第6,703,023號中。在WO 03/049703中，描述包
含PCV1骨架之活嵌合疫苗之製備，其中PCV1骨架之基因經病原性PCV2病毒株之免疫原性基因置換。WO 99/18214已提供用於製備殺死之PCV2疫苗的若干PCV2病毒株及程序。基於ORF－2之有效次單位疫苗已報導於WO 06/072065中。預期該等疫苗之任一者均可用於針對PMWS之豬之疫苗接種/治療。
尚無有關PCV2感染對因各種豬相關病原體所引起之伴隨感染之發生率的潛在影響之報導。具體而言，並無有關PCV2對特定病原體(諸如胸膜肺炎放線桿菌、豬副嗜血桿菌、豬鼻支原體(Mycoplasma hyorhinis
)、多殺性巴氏桿菌(Pasteurella multocida
)、PRRSV、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)、SIV
或豬鏈球菌)之潛在影響的報導。此外，即便在短時間內瞭解不同的PCV2疫苗，但其對豬之非PCV2之伴隨感染的影響尚未得知。
本發明係基於令人意外之發現：PCV2疫苗不僅可減少豬隻或豬群之PCV2感染百分比，且亦可減少由非環狀病毒之病原體、尤其非PCV2之病原體所引起的伴隨感染之百分比。
因此，根據一態樣，本發明係關於一種減少豬隻或豬群因一或多種非PCV2之病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬隻的步驟。
如本文中所使用的術語"伴隨感染"意謂(但不限於)由非
環狀病毒、尤其非PCV2之病毒、細菌、真菌或蠕蟲病原體所引起之豬之任何感染。如本文中所使用的術語"伴隨病原體"意謂(但不限於)非環狀病毒、尤其非PCV2之豬之病原體。因此，根據另一態樣，本發明提供一種減少豬隻或豬群因一或多種非環狀病毒、尤其非PCV2之病毒、細菌、真菌或蠕蟲病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬隻的步驟。較佳地，該等伴隨感染係由一或多種細菌、病毒或真菌病原體或其組合所引起。更佳地，該等伴隨感染係由一或多種細菌或病毒病原體或其組合所引起。
根據本發明之另一態樣，術語"伴隨感染"亦意謂經一或多種非環狀病毒、尤其非PCV2之伴隨病原體感染的豬隻經PCV2共感染。因此，根據另一態樣，本發明提供一種減少經PCV2共感染之豬隻或豬群之伴隨感染之百分比的方法，其中伴隨感染係由一或多種非環狀病毒、尤其非PCV2之病原體引起，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬隻的步驟。較佳地，該等伴隨感染係由一或多種非環狀病毒、尤其非PCV2之病毒、細菌、真菌或蠕蟲病原體引起。
如本文中所使用的術語"經PCV2共感染"意謂(但不限於)用PCV2共感染之任何形式，此意謂PCV2感染係於不同於環狀病毒、尤其不同於PCV2之病原體感染之前、同時或之後發生。其亦包括PCV2感染之亞臨床病程、臨床顯性
病程、暴發性病程及慢性病程。在本文之上下文中，顯性病程不限於PMWS，且亦包括PCV2感染之任何其他臨床表現，諸如豬呼吸道疾病複征(PRDC)、豬皮膚病及腎病症候群(PDNS)、繁殖失敗、肉芽腫性腸炎、潛在地先天性震顫(CT－AII)及週產期心肌炎(Chae,Veterinary J.,2005；169：326－336)。
然而，術語"伴隨感染"未必意謂豬隻或豬群經PCV2共感染。術語"伴隨感染"亦指(但不限於)豬隻或豬群暴露於PCV2的情況或存在PCV2感染風險的情況。因此，根據另一態樣，本發明提供一種使暴露於PCV2或有PCV2感染危險或易感染PCV2之豬隻或豬群伴隨感染之百分比降低的方法，其中伴隨感染係由一或多種非環狀病毒、尤其非PCV2之病原體引起，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2之免疫原性組合物投與該(等)豬隻的步驟。較佳地，該等伴隨感染係由一或多種非環狀病毒、尤其非PCV2之病毒、細菌、真菌或蠕蟲病原體引起。
術語"減少伴隨感染之百分比"意謂，關於非環狀病毒之病原體，經該病原體感染之豬隻數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、較佳20%以上、更佳30%以上、甚至更佳40%以上、甚至更佳50%以上、甚至更佳60%以上、甚至更佳80%以上、甚至更佳100%以上。在本文之上下文中，術語"未疫苗接種之對照組"意謂未投與有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物的一組豬隻。因此，根據另一態樣，本發明亦提供一種減少豬隻或豬群因
非PCV2之病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬隻的步驟，其中針對該非環狀病毒之病原體，經該病原體感染之豬隻數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、較佳20%以上、更佳30%以上、甚至更佳40%以上、甚至更佳50%以上、甚至更佳60%以上、甚至更佳80%以上、甚至更佳100%以上。較佳地，伴隨感染係由非環狀病毒、尤其非PCV2之病毒、細菌或真菌病原體引起。更佳地，該等豬隻或該豬群係如以上所定義經PCV2共感染，暴露於PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。
由非環狀病毒、尤其非PCV2之病毒、細菌或真菌病原體所引起的伴隨感染會導致受感染動物之腸道、呼吸道、繁殖、中樞神經或運動症狀。可使各別病原體所引起之彼等臨床症狀之任一者之發生率降低。因此，根據另一態樣，本發明係關於一種減少豬隻或豬群因一或多種非PCV2之腸道、呼吸道、繁殖、中樞神經或運動病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬隻的步驟。較佳地，該等豬隻係如以上所定義經PCV2共感染，暴露於PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更佳地，關於非環狀病毒之腸道、呼吸、繁殖、中樞神經或運動病原體，經該腸道、呼吸道、繁殖、中樞神經或運動病原體感染之豬隻數目相比未疫苗接種之對照
組減少10%以上、較佳20%以上、更佳30%以上、甚至更佳40%以上、甚至更佳50%以上、甚至更佳60%以上、甚至更佳80%以上、甚至更佳100%以上。
腸道病原體為例如胞內勞森氏菌(Lawsonia intracellularis)、大腸桿菌(E.coli)、豬鏈球菌、梭菌屬(Clostridium spp.)、沙門氏菌屬、短螺旋體屬(Brachyspira spp.)、輪狀病毒或冠狀病毒。呼吸道病原體為例如PRRSV、豬肺炎支原體、豬鼻支原體。繁殖病原體為例如鉤端螺旋體屬(Leptospira spp.)、PRRSV、衣原體屬(Chlamydia spp.)。運動病原體為例如豬鼻支原體、紅斑丹毒絲菌(Erysipelotrix rusiopathiae)。中樞神經系統病原體為例如偽狂犬病毒、豬鏈球菌、嗜血桿菌屬(Haemophilus sp.)。
一般而言，術語"非PCV2之病原體"意謂(但不限於)一或多種選自由以下病原體組成之群之病原體：豬放線桿菌(Actinobacillus suis)；化膿隱秘桿菌(Arcanobacterium pyogene)；胸膜肺炎放線桿菌(Actinobacillus pleuropneumonia，APP)；非洲豬瘟病毒；麴黴屬(Aspergillus spp.)；星狀病毒(Astroviruse)；豬蛔蟲(Ascaris suum)；芽囊原蟲屬(Blastocystis spp.)；支氣管敗血性博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)；短螺旋體屬(Brachyspira spp.)，豬痢疾短螺旋體(B.hyodysenteriae)、結腸菌毛樣短螺旋體(B.pilosicoli)；豬布魯氏菌(Brucella suis)、豬布魯氏菌變種1、2及3；念珠菌屬(Candida
spp.)；典型豬瘟病毒；梭菌屬(Clostridium spp.)，尤其艱難梭菌(C.difficile)、A型、B型及C型產氣莢膜梭菌(C.perfringens)、諾維梭菌(C.novyi)、敗毒梭菌(C.septicum)、艱難梭菌、破傷風梭菌(C.tetani)；衣原體屬(Chlamydia spp.)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium spp.)；腦心肌炎病毒(Encephalomyocarditis virus)；豬附紅細胞體病(Eperythrozoonosis suis)；紅斑丹毒絲菌；大腸桿菌；鐮孢屬(Fusarium spp.)；豬副嗜血桿菌；豬血球凝集性腦脊髓炎病毒(Hemagglutinating encephalomyelitis virus)；E型肝炎病毒；日本腦炎病毒；胃紅色豬圓線蟲(Hyostrongylus rubidus)；胞內勞森氏菌；鉤端螺旋體屬(Leptospira spp.)，澳洲鉤端螺旋體(L.australis)、犬鉤端螺旋體(L.canicola)、流感傷寒性鉤端螺旋體(L.grippotyphosa)、波摩拿鉤端螺旋體(L.pomona)、黃疸出血性鉤端螺旋體(L.icterohaemorrhagicae)、問號鉤端螺旋體(L.interrogans)、塔拉索夫鉤端螺旋體(L.tarassovi)、哈特焦螺旋體(L.hardjo)、賽羅鉤端螺旋體(L.sejroe)、布拉迪斯鉤端螺旋體(L.bratislava)；曼氏溶血桿菌(Mannheimia haemolytica)；梅南高病毒(Menangle virus)；分支桿菌屬(Mycobacterium spp.)、鳥分枝桿菌(M.avium)、胞內分枝桿菌(M.intracellulare)、結核分支桿菌(M.tuberculosis)；支原體屬(Mycoplasma spp.)、豬肺炎支原體、豬鼻支原體；尼帕病毒(Nipah virus)；食道口線蟲屬(Oesophagostum spp.)、有齒食道口線蟲(Oesophagostum
dentatum)、長尾腸食道口線蟲(Oesophagostum quadrospinulatum)；巴氏桿菌屬(Pasteurella spp.)，多殺性巴氏桿菌；青黴屬(Penicillium spp.)；豬腺病毒；豬細胞巨大病毒；豬腸杯狀病毒；豬腸細小核糖核酸病毒；豬細小病毒；豬呼吸道冠狀病毒；PRRS病毒；偽狂犬病毒；呼腸孤病毒；輪狀病毒；腮腺炎病毒；沙門氏菌屬(Salmonella spp.)，鼠傷寒沙門氏菌(S.typhimurium)、霍亂沙門氏菌(S.choleraesuis)、都柏林沙門氏菌(S.dublin)；疥蟎屬(Sarcoptes spp.)；豬葡萄球菌(Staphylococcus hyicus)；鏈球菌屬，豬鏈球菌、豕鏈球菌(S.porcinus)、停乳鏈球菌(S.dysgalactiae)、停乳鏈球菌似馬亞種(S.dysgalactiae subsp.equisimilis)；蘭氏類圓線蟲(Strongyloides ransomi)；豬疱疹病毒；豬流感病毒；豬痘病毒；傳染性胃腸炎病毒；鞭蟲屬(Trichuris spp.)；絛蟲屬(Taenia spp.)；旋毛形線蟲(Trichinella spiralis)；水泡性口膜炎病毒(Vesicular stomatitis virus)；豬水泡疹病毒；西尼羅河病毒(West Nile virus)；或耶爾森氏菌屬(Yersina spp.)，假結核耶爾森氏菌(Y.pseudotuberculosis)、小腸結腸炎耶爾森氏菌(Y.enterocolitica)。
因此，根據另一態樣，本發明係關於一種減少豬隻或豬群因一或多種非PCV2之病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬隻的步驟，其中引起伴隨感染的病原體係選自由以下組成之群：豬放線桿菌；
化膿隱秘桿菌；胸膜肺炎放線桿菌(APP)；非洲豬瘟病毒；麴黴屬；星狀病毒；豬蛔蟲；芽囊原蟲屬；支氣管敗血性博德特氏菌；短螺旋體屬，豬痢疾短螺旋體、多毛短螺旋體；豬布魯氏菌、豬布魯氏菌變種1、2及3；念珠菌屬；典型豬瘟病毒；梭菌屬，尤其艱難梭菌、A型、B型及C型產氣莢膜梭菌、諾維梭菌、敗毒梭菌、艱難梭菌、破傷風梭菌；衣原體屬、隱孢子蟲屬；腦心肌炎病毒；豬附紅細胞體病；紅斑丹毒絲菌；大腸桿菌；鐮孢屬；豬副嗜血桿菌；豬血球凝集性腦脊髓炎病毒；E型肝炎病毒；日本腦炎病毒；胃紅色豬圓線蟲；胞內勞森氏菌；鉤端螺旋體屬，澳洲鉤端螺旋體、犬鉤端螺旋體、流感傷寒性鉤端螺旋體、波摩拿鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體、塔拉索夫鉤端螺旋體、哈特焦螺旋體、賽羅鉤端螺旋體、布拉迪斯鉤端螺旋體；曼氏溶血桿菌；梅南高病毒；分支桿菌屬，鳥分枝桿菌、胞內分枝桿菌、結核分支桿菌；支原體屬，豬肺炎支原體、豬鼻支原體；尼帕病毒；食道口線蟲屬、有齒食道口線蟲、長尾腸食道口蟲；巴氏桿菌屬，多殺性巴氏桿菌；青黴屬；豬腺病毒；豬細胞巨大病毒；豬腸杯狀病毒；豬腸細小核糖核酸病毒；豬細小病毒；豬呼吸道冠狀病毒；PRRS病毒；偽狂犬病毒；呼腸孤病毒；輪狀病毒；腮腺炎病毒；沙門氏菌屬，鼠傷寒沙門氏菌、霍亂沙門氏菌、都柏林沙門氏菌；疥蟎屬；豬葡萄球菌；鏈球菌屬，豬鏈球菌、豕鏈球菌、停乳鏈球菌、停乳鏈球菌似馬亞種；蘭氏類圓線蟲；
豬疱疹病毒；豬流感病毒；豬痘病毒；傳染性胃腸炎病毒；鞭蟲屬；絛蟲屬；旋毛形線蟲；水泡性口膜炎病毒；豬水泡疹病毒；西尼羅河病毒；或耶爾森氏菌屬，假結核耶爾森氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌。
較佳地，該等伴隨感染係由一或多種選自由以下組成之群之病原體引起：胸膜肺炎放線桿菌；豬副嗜血桿菌；豬鼻支原體；多殺性巴氏桿菌；PRRS；沙門氏菌屬及豬鏈球菌。最佳地，該等伴隨感染係由一或多種選自由以下組成之群之病原體引起：胸膜肺炎放線桿菌；豬副嗜血桿菌；豬鼻支原體；多殺性巴氏桿菌；PRRS；沙門氏菌屬及豬鏈球菌。更佳地，該等伴隨感染係由一或多種選自由以下組成之群之病原體引起：胸膜肺炎放線桿菌；豬鼻支原體及PRRS。最佳係由豬鼻支原體及/或PRRS引起。
較佳地，該等豬隻係如以上所定義經PCV2共感染，暴露於PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更佳地，關於上述非環狀病毒之該等病原體，經一或多種該等病原體感染之豬隻數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、較佳20%以上、更佳30%以上、甚至更佳40%以上、甚至更佳50%以上、甚至更佳60%以上、甚至更佳80%以上、甚至更佳100%以上。在多重感染的情況下，如上所述之減少率係針對各種特定病原體。舉例而言，受多重感染之豬隻之伴隨感染減少10%以上意謂，對於特定病原體，感染率減少10%以上。其未必意謂，與未疫苗接種之對照組相比，關於所有病原體之感染率減少10%以上；
或關於豬群，該豬群中不到10%之豬隻經所有該等病原體感染。
如本文中所使用的術語"PCV2抗原"係指引發宿主抵抗PCV2之免疫反應的胺基酸序列。如本文中所使用的抗原包括任何PCV2蛋白之全長序列、其類似物或其免疫原性片段。
術語"免疫原性片段"係指包括一或多個抗原決定基且從而引發宿主之免疫學反應的蛋白質片段。該等片段可使用此項技術中熟知的多種抗原決定基定位技術鑑別。參見例如Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology，第66卷(Glenn E.Morris編，1996)Humana Press,Totowa,New Jersey。舉例而言，線性抗原決定基可藉由例如在固體載體上同時合成大量與蛋白質分子之各部分對應的肽且在該等肽仍附著於載體上時使該等肽與抗體反應來確定。該等技術在此項技術中已知且描述於以下文獻中：例如美國專利第4,708,871號；Geysen等人(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：3998－4002；Geysen等人(1986)Molec.Immunol.23：709－715。類似地，易於藉由例如X射線晶體學及二維核磁共振術測定胺基酸之空間構象來鑑別構象抗原決定基。參見例如Epitope Mapping Protocols，同上。
該定義亦包括合成抗原，例如多抗原決定基、側翼抗原決定基及其他重組或合成來源之抗原。參見例如Bergmann 等人(1993)Eur.J.Immunol.23：2777－2781；Bergmann等人
(1996),J.Immunol.157：3242－3249；Suhrbier,A.(1997),Immunol.and Cell Biol.75：402－408；Gardner等人，(1998)第12屆AIDS會議(12th World AIDS Conference),Geneva,Switzerland,1998年6月28日－7月3日。
"免疫反應"意謂(但不限於)宿主中發生針對有關抗原、免疫原性組合物或疫苗的細胞介導之免疫反應及/或抗體介導之免疫反應。通常，"免疫反應"包括(但不限於)一或多種以下效應：產生或激活特異性針對有關抗原或包括於組合物或疫苗中之抗原的抗體、B細胞、輔助性T細胞、抑制性T細胞及/或細胞毒性T細胞。較佳地，宿主將呈現治療性或保護性免疫(記憶)反應，以致對新感染之抗性增強及/或疾病之臨床嚴重程度降低。此保護作用係由以下證明：一或多種與PCV2感染關聯之症狀之數目減少或嚴重程度降低，或症狀消失；病毒血症之發作延遲；病毒續存減少；總病毒負荷降低及/或病毒排出減少。
本文中所使用的術語"免疫原性組合物"或"疫苗"(兩術語以同義使用)係指含有PCV2抗原的任何醫藥組合物，該組合物可用於預防或治療個體之PCV2感染相關疾病或病狀。較佳之免疫原性組合物可誘導、刺激或增強針對PCV2的免疫反應。因此，此術語涵蓋如下所述的次單位免疫原性組合物，以及含有完整殺死或減毒及/或不活化PCV2的組合物。
因此，根據一態樣，本發明係關於一種減少豬隻或豬群因一或多種非PCV2之病原體所引起伴隨感染之百分比的
方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬的步驟，其中包含PCV2抗原的免疫原性組合物為次單位免疫原性組合物、含有完整殺死或減毒及/或不活化PCV2的組合物。較佳地，該等豬隻係如上所定義經PCV2共感染，暴露於PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更佳地，經一或多種非環狀病毒之病原體所感染之豬隻數目比未接種疫苗之對照組減少10%以上、較佳20%以上、更佳30%以上、甚至更佳40%以上、甚至更佳50%以上、甚至更佳60%以上、甚至更佳80%以上、甚至更佳100%以上。
如本文中所使用的術語"次單位免疫原性組合物"係指含有至少一種來源於PCV2或與來自PCV2之抗原同源之免疫原性多肽或抗原但非全部抗原的組合物。此組合物實質上不含完整PCV2。因此，"次單位免疫原性組合物"係由至少部分經純化或分離(較佳實質上經純化)的來自PCV2之免疫原性多肽或其重組類似物製備。次單位免疫原性組合物可包含次單位抗原或實質上無來自PCV2之其他抗原或多肽或呈自PCV2分離之形式之所感興趣之抗原。較佳次單位免疫原性組合物包含如下所述的PCV2 ORF－2蛋白。包含WO 06/072065中所提供之任何PCV2抗原的次單位免疫原性組合物最佳，該專利全文皆以引用方式併入本文中。
根據另一態樣，如本文中所使用的免疫原性組合物最佳包含由PCV2之ORF－2表現的多肽或其片段。本文中用於製備該組合物且本文中所提供之方法中的PCV2 ORF－2 DNA
及蛋白質為PCV2分離株中之高度保守結構域，且因此，任何PCV2 ORF－2可有效用作如本文中所使用之PCV2 ORF－2 DNA及/或多肽之來源。較佳PCV2 ORF－2蛋白為WO 06/072065之SEQ ID NO：11之彼蛋白質。另一種較佳PCV ORF－2多肽係以WO 06/072065之SEQ ID NO：5提供。然而，熟習此項技術者瞭解此序列之序列同源性可改變多達6－10%且仍保持使其適用於免疫原性組合物中的抗原特性。免疫組合物之抗原特性例如可藉由WO 06/072065之實例4所提供之激發實驗評估。此外，當與由如WO 06/072065中所提供之SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4之多核苷酸序列編碼的PCV2 ORF－2蛋白相比，經修飾抗原賦予至少70%、較佳80%、更佳90%的保護性免疫作用時，該經修飾抗原之抗原特性仍得以保持。
因此根據一態樣，本發明係關於一種減少豬隻或豬群因非PCV2之病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原的免疫原性組合物投與該(等)豬隻，其中該PCV2抗原為抗原PCV2 ORF－2蛋白，其與由如WO 06/072065中所提供之SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4之多核苷酸序列編碼的PCV2 ORF－2蛋白相比具有至少70%、較佳80%、更佳90%之保護性免疫作用。較佳地，該PCV2 ORF－2具有WO 06/072065之SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：5之序列。較佳地，該等豬隻係如以上所定義經PCV2共感染，暴露於PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更佳地，與未疫苗接種
之對照組相比，經非環狀病毒之該等病原體感染之豬隻數目減少40%以上、較佳50%以上、更佳60%以上、甚至更佳80%以上、甚至更佳100%以上。
在有些形式中，PCV2 ORF－2蛋白之免疫原性部分係作為包含PCV2抗原之免疫原性組合物之抗原組分使用。如本文中所使用的術語"免疫原性部分"分別指PCV2 ORF－2蛋白及/或多核苷酸之截短及/或取代形式或片段。較佳地，此等截短及/或取代形式或片段包含全長ORF－2多肽之至少6個毗連胺基酸。更佳地，該等截短或取代形式或片段具有全長PCV ORF－2多肽之至少10個、更佳至少15個且更佳至少19個毗連胺基酸。此態樣中之兩種較佳序列係如WO 06/072065之SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：10所提供。應進一步瞭解此等序列可為更大片段或截短形式之一部分。
如上所述，更佳PCV2 ORF－2多肽為由SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4之核苷酸序列編碼的任一種多肽。然而，熟習此項技術者瞭解此序列之序列同源性可改變多達6－20%且仍保持使其適用於免疫原性組合物中的抗原特性。在有些形式中，此PVC2 ORF－2多肽之截短或取代形式或片段係用作組合物之抗原組分。較佳地，此等截短或取代形式或片段包含例如SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4之全長PCV2 ORF－2核苷酸序列之至少18個毗連核苷酸。更佳地，該等截短或取代形式或片段具有全長PCV2 ORF－2核苷酸序列(例如SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4)之至少30個、更佳至少45個且更佳至少57個毗連核苷酸。
此項技術中已知的"序列一致性"係指兩個或兩個以上多肽序列或者兩個或兩個以上多核苷酸序列(亦即，參考序列與待與該參考序列比較之給定序列)之間的關係。序列一致性係藉由在已將給定序列與參考序列最佳對準以產生最高序列相似度(如藉由該等序列串之間的匹配所確定)之後將該等序列相比較來測定。在此對準之後，逐位判明序列一致性，舉例而言，若在一特定位置處，核苷酸或胺基酸殘基一致，則彼位置處之序列"一致"。接著用該等位置一致之總數除以參考序列中核苷酸或殘基之總數以得到序列一致%。序列一致性易於藉由已知方法計算，包括(但不限於)以下文獻所述之方法：Computational Molecular Biology,Lesk,A.N.編，Oxford University Press,New York(1988)；Biocomputing：Informatics and Genome Projects,Smith,D.W.編，Academic Press,New York(1993)；Computer Analysis of Sequence Data，第I部分，Griffin,A.M.及Griffin,H.G.編，Humana Press,New Jersey(1994)；Sequence Analysis in Molecular Biology,von Heinge,G.,Academic Press(1987)；Sequence Analysis Primer,Gribskov,M.及Devereux,J.編，M.Stockton Press,New York(1991)；及Carillo,H.及Lipman,D.,SIAM J.Applied Math.,48：1073(1988)，該等文獻之教示內容係以引用方式併入本文中。測定序列一致性的較佳方法可設計成得到所測序列之間的最大匹配。測定序列一致性的方法已彙編成公開可用的電腦程式，其可測定給定序列之間的
序列一致性。該等程式之實例包括(但不限於)GCG套裝程式(Devereux,J.等人，Nucleic Acids Research,12(1)：387(1984))、BLASTP、BLASTN及FASTA(Altschul,S.F.等人，J.Molec.Biol.,215：403－410(1990))。BLASTX程式係自NCBI及其他來源(BLAST Manual,Altschul,S.等人，NCVI NLM NIH Bethesda,MD 20894,Altschul,S.F.等人，J.Molec.Biol.,215：403－410(1990)，該等文獻之教示內容係以引用方式併入本文中)公開可用。該等程式使用預設間隙權重將序列最佳地對準，以便產生給定序列與參考序列之間最高水準的序列一致性。舉一種多核苷酸為例，若該多核苷酸具有與參考核苷酸序列具有例如至少85%、較佳90%、甚至更佳95%之"序列一致性"的核苷酸序列，則預期該給定多核苷酸之核苷酸序列與參考序列一致，其中例外為，相對於參考核苷酸序列之每100個核苷酸，該給定多核苷酸序列可包括至多15個、較佳至多10個、甚至更佳至多5個點突變。換言之，在具有相對於參考核苷酸序列具有至少85%、較佳90%、甚至更佳95%一致性之核苷酸序列的多核苷酸中，參考序列之至多15%、較佳10%、甚至更佳5%之核苷酸可缺失或經另一核苷酸取代，或者可將佔參考序列之總核苷酸至多15%、較佳10%、甚至更佳5%之量之核苷酸插入參考序列中。參考序列之該等突變可發生於參考核苷酸序列之5'或3'末端位置處或發生於彼等末端位置之間的任一處，散布於參考序列內個別核苷酸間或參考序列內一或多個毗連基團中。類似
地，舉一種多肽為例，若該多肽具有與參考胺基酸序列具有例如至少85%、較佳90%、甚至更佳95%序列一致性之給定胺基酸序列，則預期該多肽之給定胺基酸序列與參考序列一致，其中例外為，相對於參考胺基酸序列之每100個胺基酸，該給定多肽序列可包括至多15個、較佳至多10個、甚至更佳至多5個胺基酸改變。換言之，為獲得與參考胺基酸序列具有至少85%、較佳90%、甚至更佳95%序列一致性的給定多肽序列，參考序列中至多15%、較佳至多10%、甚至更佳至多5%之胺基酸殘基可缺失或經另一胺基酸取代，或者可將佔參考序列之胺基酸殘基總數至多15%、較佳至多10%、甚至更佳至多5%之量之胺基酸插入參考序列中。參考序列之該等改變可發生於參考胺基酸序列之胺基或羧基末端位置處或發生於彼等末端位置之間的任一處，散布於參考序列內個別殘基間或參考序列內一或多個毗連基團中。較佳地，不一致之殘基位置的不同之處在於保守性胺基酸取代。然而，當測定序列一致性時，保守性取代不作為匹配包括在內。
如本文中所使用的"序列同源性"係指一種測定兩個序列之相關性的方法。為測定序列同源性，將兩個或兩個以上序列最佳對準，且必要時引入間隙。然而，與"序列一致性"相比，當測定序列同源性時，保守性胺基酸取代係視為匹配。換言之，為獲得與參考序列具有95%序列同源性的多肽或多核苷酸，參考序列中85%、較佳90%、甚至更佳95%之胺基酸殘基或核苷酸必須匹配或包含另一胺基酸
或核苷酸之保守性取代，或者可將佔參考序列之總胺基酸殘基或核苷酸(不包括保守性取代)至多15%、較佳至多10%、甚至更佳至多5%之量之胺基酸或核苷酸插入參考序列中。較佳地，同源序列包含至少50個、甚至更佳至少100個、甚至更佳至少250個且甚至更佳至少500個核苷酸的伸長。
"保守性取代"係指胺基酸殘基或核苷酸經具有類似特性或性質(包括尺寸、疏水性等)的另一胺基酸殘基或核苷酸取代，以使得總體功能性不會發生明顯變化。
"經分離"意謂"經人工"改變其自然狀態，亦即，若其存在於自然界中，則其已有別於或已脫離其最初環境，或兩者。舉例而言，當該術語用於本文中時，天然存在於活有機體中的多核苷酸或多肽係未"經分離"，但與其自然狀態之共存物質分離之相同多核苷酸或多肽係"經分離"。因此，根據一態樣，本發明係關於一種減少豬隻或豬群因一或多種非PCV2之病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原的免疫原性組合物投與該(等)豬隻的步驟，其中該PCV2 ORF－2蛋白為上述彼等蛋白質中之任一種。較佳地，該PCV2 ORF－2蛋白為：i)包含WO 06/07065之SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：11之序列的多肽；ii)與i)之多肽至少80%同源的任何多肽；
iii)i)及/或ii)之多肽的任何免疫原性部分；iv)iii)之免疫原性部分，其包含WO 06/072065之SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：11之序列中所包括之至少10個毗連胺基酸；v)由包含WO 06/072065之SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4之序列之DNA編碼的多肽；vi)由與v)之多核苷酸至少80%同源之多核苷酸編碼的任何多肽；vii)由v)及/或vi)之多核苷酸編碼之多肽之任何免疫原性部分；viii)vii)之免疫原性部分，其中編碼該免疫原性部分的多核苷酸包含WO 06/072065之SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4之序列中所包括的至少30個毗連核苷酸。
較佳地，彼等免疫原性部分之任一者具有由WO 06/07065之SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4之序列編碼之PCV2 ORF－2蛋白的免疫原性特性。
較佳地，該等受感染豬隻係如以上所定義經PCV2共感染，暴露於PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更佳地，關於一或多種非環狀病毒之該等病原體，經該等病原體感染之豬隻數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、較佳20%以上、更佳30%以上、甚至更佳40%以上、甚至更佳50%以上、甚至更佳60%以上、甚至更佳80%以上、甚至更佳100%以上。
根據另一態樣，PCV2 ORF－2蛋白係以有效治療亞臨床感染PCV2之動物的抗原包涵量(antigen inclusion level)提供於免疫原性組合物中。較佳地，PCV2 ORF－2蛋白包涵量為每毫升最終免疫原性組合物至少0.2微克抗原(μg/ml)，更佳約0.2至約400 μg/ml，更佳約0.3至約200 μg/ml，甚至更佳約0.35至約100 μg/ml，更佳約0.4至約50 μg/ml，更佳約0.45至約30 μg/ml，更佳約0.6至約15 μg/ml，甚至更佳約0.75至約8 μg/ml，甚至更佳約1.0至約6 μg/ml，更佳約1.3至約3.0 μg/ml，甚至更佳約1.4至約2.5 μg/ml，甚至更佳約1.5至約2.0 μg/ml，且最佳約1.6 μg/ml。
根據另一態樣，PCV ORF－2抗原包涵量為每劑最終抗原組合物至少0.2微克如上所述之PCV2 ORF－2蛋白(微克/劑)，更佳約0.2至約400微克/劑，更佳約0.3至約200微克/劑，甚至更佳約0.35至約100微克/劑，更佳約0.4至約50微克/劑，更佳約0.45至約30微克/劑，更佳約0.6至約15微克/劑，甚至更佳約0.75至約8微克/劑，甚至更佳約1.0至約6微克/劑，更佳約1.3至約3.0微克/劑，甚至更佳約1.4至約2.5微克/劑，甚至更佳約1.5至約2.0微克/劑，且最佳約1.6微克/劑。
用於本發明之免疫原性組合物中的PCV2 ORF－2多肽可以包括PCV2 ORF2之分離及純化、標準蛋白質合成及重組方法的任何方式獲得。獲得PCV2 ORF－2多肽的較佳方法提供於WO 06/072065中，該專利之教示及內容係以全文引
用方式併入本文中。簡言之，將易感細胞用含有PCV2 ORF－2 DNA編碼序列的重組病毒載體感染，藉由重組病毒表現PCV2 ORF－2多肽，且藉由過濾自上清液中回收所表現之PCV2 ORF－2多肽且藉由任何習知方法，較佳使用二乙烯亞胺不活化，接著中和以終止不活化過程。
如本文中所使用的免疫原性組合物亦指包含以下之組合物：i)較佳上述濃度之上述任何PCV2 ORF－2蛋白；及ii)表現該PCV2 ORF－2蛋白之病毒載體、較佳重組桿狀病毒之至少一部分。此外，免疫原性組合物可包含：i)較佳上述濃度之上述任何PCV2 ORF－2蛋白；ii)表現該PCV2 ORF－2蛋白之病毒載體、較佳重組桿狀病毒之至少一部分；及iii)細胞培養上清液之一部分。
因此，根據一態樣，本發明係關於一種減少豬隻或豬群因一或多種非PCV2之病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原的免疫原性組合物投與該(等)豬隻的步驟，其中該PCV2抗原為重組PCV2 ORF－2，較佳為桿狀病毒表現之PCV2 ORF－2。較佳地，彼等重組PCV2 ORF－2或桿狀病毒表現之PCV2 ORF－2具有如上所述之序列。
如本文中所使用的免疫原性組合物亦指一種包含以下的組合物：i)較佳上述濃度之上述任何PCV2 ORF－2蛋白；ii)表現該PCV2 ORF－2蛋白之病毒載體、較佳重組桿狀病毒之至少一部分；及iii)細胞培養物之一部分；其中該等組分中約90%具有小於1 μm之尺寸。
如本文中所使用的免疫原性組合物亦指一種包含以下的組合物：i)較佳上述濃度之上述任何PCV2 ORF－2蛋白；ii)表現該PCV2 ORF－2蛋白之病毒載體之至少一部分；iii)細胞培養物之一部分；iv)及將重組病毒載體不活化的不活化劑，較佳BEI，其中組分i)至iii)中約90%具有小於1 μm之尺寸。較佳地，BEI係以使桿狀病毒有效不活化的濃度、較佳以2至約8 mM BEI之量、較佳約5 mM BEI之量存在。
如本文中所使用的免疫原性組合物亦指一種包含以下之組合物：i)較佳上述濃度之上述任何PCV2 ORF－2蛋白；ii)表現該PCV2 ORF－2蛋白之病毒載體之至少一部分；iii)細胞培養物之一部分；iv)將重組病毒載體不活化的不活化劑，較佳BEI；及v)使不活化劑介導之不活化終止的中和劑，其中組分i)至iii)中約90%具有小於1 μm之尺寸。較佳地，若不活化劑為BEI，則該組合物包含與BEI等量之硫代硫酸鈉。
將多肽併入可投與PCV2易感動物的組合物中。在較佳形式中，組合物亦可包括熟習此項技術者已知的其他組分(亦參見Remington's Pharmaceutical Sciences.(1990)，第18版，Mack Publ.,Easton)。此外，組合物可包括一或多種獸醫學上可接受之載劑。如本文中所使用，"獸醫學上可接受之載劑"包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣劑、佐劑、穩定劑、稀釋劑、防腐劑、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑、吸附延遲劑及其類似載劑。在一較佳實施例中，免疫原性組合物包含較佳上述濃度之如本文所提供的
PCV2 ORF2蛋白質，其係與佐劑，較佳卡波普(Carbopol)及生理鹽水混合。
熟習此項技術者應瞭解，本文中所用的組合物可併入已知之生理學上可接受之無菌可注射溶液中。為製備即用型非經腸注射或輸注溶液，水性等張溶液(諸如鹽水或相應的血漿蛋白溶液)易於使用。此外，本發明之免疫原性及疫苗組合物可包括稀釋劑、等張劑、穩定劑或佐劑。稀釋劑可包括水、鹽水、右旋糖、乙醇、甘油及其類似物。等張劑可包括氯化鈉、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇及乳糖等。穩定劑包括白蛋白及乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽等。
本文中所使用的"佐劑"可包括氫氧化鋁及磷酸鋁、皂苷例如Quil A、QS－21(Cambridge Biotech Inc.,Cambridge MA)、GPI－0100(Galenica Pharmaceuticals,Inc.,Birming－ham,AL)、油包水型乳液、水包油型乳液、水包油包水型乳液(water－in－oil－in－water emulsion)。乳液尤其可基於輕液態石蠟油(歐洲藥典類型)；由烯烴(尤其異丁烯或癸烯)寡聚所產生之類異戊二烯油，諸如角鯊烷或角鯊烯油；含有直鏈烷基之酸或醇之酯，更尤其植物油、油酸乙酯、丙二醇二(辛酸酯/癸酸酯)、三(辛酸/癸酸)甘油酯或丙二醇二油酸酯；分支鏈脂肪酸或醇之酯，尤其異硬脂酸酯。使用油與乳化劑組合以形成乳液。乳化劑較佳為非離子型界面活性劑，尤其視需要乙氧基化之脫水山梨糖醇酯、二縮甘露醇酯(mannide)(例如無水甘露糖醇油酸酯)、乙二醇酯、聚甘油酯、丙二醇酯及油酸酯、異硬脂酸酯、蓖麻油酸酯
或羥基硬脂酸酯，及聚氧丙烯－聚氧乙烯共聚物嵌段，尤其普流尼克(Pluronic)產品，尤其L121。參見Hunter等人，The Theory and Practical Application of Adjuvants (Stewart－Tull編，D.E.S.).JohnWiley and Sons,NY，第51－94頁(1995)及Todd等人，Vaccine 15：564－570(1997)。
舉例而言，可使用M.Powell及M.Newman(Plenum Press,1995)所編輯之"Vaccine Design,The Subunit and Adjuvant Approach"第147頁所述的SPT乳液及該書第183頁所述的乳液MF59。
佐劑之另一實例為選自丙烯酸或甲基丙烯酸之聚合物及順丁烯二酸酐與烯基衍生物之共聚物的化合物。有利的佐劑化合物為尤其與糖或多元醇之聚烯基醚交聯的丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物。該等化合物已以術語卡波姆(carbomer)為人所知(Phameuropa，第8卷，第2期，1996年6月)。熟悉此項技術者亦可參考美國專利第2,909,462號，該專利描述與具有至少3個羥基、較佳不超過8個羥基之多羥基化合物交聯的該等丙烯酸系聚合物，其中至少三個羥基之氫原子經具有至少2個碳原子之不飽和脂族基團置換。較佳基團為含有2至4個碳原子的彼等基團，例如乙烯基、烯丙基及其他烯系不飽和基團。不飽和基團本身可含有其他取代基，諸如甲基。以品名卡波普(BF Goodrich,Ohio,USA)銷售的產品尤其適當。其與烯丙基蔗糖或與烯丙基異戊四醇交聯。其中，可提及卡波普974P、934P及971P。以使用較佳每劑約500 μg至約5 mg之量、甚至更佳
每劑約750 μg至約2.5 mg之量且最佳每劑約1 mg之量之卡波普、尤其使用卡波普971P最佳。
其他適當佐劑包括(但不限於)RIBI佐劑系統(Ribi Inc.)、嵌段共聚物(CytRx,Atlanta GA)、SAF－M(Chiron,Emeryville CA)、單磷醯基脂質A、阿夫立定脂質胺佐劑(Avridine lipid－amine adjuvant)、來自大腸桿菌(重組或以其他方式)之熱不穩定腸毒素、霍亂毒素、IMS 1314或胞壁醯二肽等。
較佳地，佐劑係以每劑約100 μg至約10 mg之量添加。甚至更佳地，佐劑係以每劑約100 μg至約10 mg之量添加。甚至更佳地，佐劑係以每劑約500 μg至約5 mg之量添加。甚至更佳地，佐劑係以每劑約750 μg至約2.5 mg之量添加。最佳地，佐劑係以每劑約1 mg之量添加。
此外，組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑。如本文中所使用，"醫藥上可接受之載劑"包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣劑、穩定劑、稀釋劑、防腐劑、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑、吸附延遲劑及其類似載劑。最佳地，本文中所提供之組合物含有自活體外培養細胞之上清液中所回收之PCV2 ORF2蛋白，其中該等細胞經含有PCV2 ORF2 DNA且表現PCV2 ORF2蛋白之重組病毒載體感染，且其中該細胞培養物經約2 mM至約8 mM BEI、較佳經約5 mM BEI處理以將病毒載體不活化且經相當濃度之中和劑、較佳硫代硫酸鈉溶液處理以達約2 mM至約8 mM、較佳約5 mM之最終濃度。
根據另一實施例，本發明亦關於PCV2抗原用於製備免疫原性組合物之用途，該免疫原性組合物可減少豬隻或豬群因一或多種非PCV－2之病原體所引起之伴隨感染，其中該免疫原性組合物包含：i)較佳上述濃度之上述任何PCV2 ORF－2蛋白；ii)表現該PCV2 ORF－2蛋白之病毒載體之至少一部分；iii)細胞培養物之一部分；iv)將重組病毒載體不活化的不活化劑，較佳BEI；及v)與BEI等量之使不活化劑所介導之不活化終止的中和劑，較佳硫代硫酸鈉；及vi)上述量之適當佐劑，較佳卡波普971；其中組分i)至iii)中約90%具有小於1 μm之尺寸。較佳地，該等豬隻係如以上所定義經PCV2共感染，暴露於PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更佳地，關於一或多種非環狀病毒之該等病原體，經該等病原體感染之豬隻數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、較佳20%以上、更佳30%以上、甚至更佳40%以上、甚至更佳50%以上、甚至更佳60%以上、甚至更佳80%以上、甚至更佳100%以上。
根據另一態樣，該免疫原性組合物進一步包含生理學上可接受之濃度之醫藥學上可接受之鹽，較佳磷酸鹽。較佳地，將該免疫原性組合物之pH值調節至生理pH值，意謂介於約6.5與7.5之間。
如本文中所使用的免疫原性組合物亦指每毫升包含以下的組合物：i)至少1.6 μg之上述PCV2 ORF－2蛋白；ii)表現該PCV2 ORF－2蛋白之桿狀病毒之至少一部分；iii)細胞培養物之一部分；iv)約2至8 mM BEI；v)與BEI等量之硫代
硫酸鈉；及vi)約1 mg卡波普971；及vii)生理學上可接受之濃度之磷酸鹽；其中組分i)至iii)中約90%具有小於1 μm之尺寸且將該免疫原性組合物之pH值調節至約6.5至7.5。
免疫原性組合物可進一步包括一或多種其他免疫調節劑，諸如介白素、干擾素或其他細胞激素。免疫原性組合物亦可包括慶大黴素(Gentamicin)及硫柳汞(Merthiolate)。雖然用於本發明之上下文中之佐劑及添加劑之量及濃度易由熟習此項技術者測定，但本發明涵蓋包含約50 μg至約2000 μg佐劑及較佳約250 μg/ml劑量之疫苗組合物的組合物。因此，如本文中所使用的免疫原性組合物亦指包含約1 μg/ml至約60 μg/ml抗生素且更佳小於約30 μg/ml抗生素的組合物。
如本文中所使用的免疫原性組合物亦指一種包含以下的組合物：i)較佳上述濃度之上述任何PCV2 ORF－2蛋白；ii)表現該PCV2 ORF－2蛋白之病毒載體之至少一部分；iii)細胞培養物之一部分；iv)將重組病毒載體不活化的不活化劑，較佳BEI；及v)與BEI等量之使由不活化劑所介導之不活化終止的中和劑，較佳硫代硫酸鈉；vi)上述量之適當佐劑，較佳卡波普971；vii)醫藥學上可接受之濃度之鹽水緩衝液，較佳磷酸鹽；及viii)抗微生物活性劑；其中組分i)至iii)中約90%具有小於1 μm之尺寸。
如本文中所使用的免疫原性組合物亦指IngelvacCircoFLEXTM
(Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc,St Joseph,MO,USA)、CircoVac(Merial SAS,Lyon,
France)、CircoVent(Intervet Inc.,Millsboro,DE,USA)或Suvaxyn PCV－2 One Dose(Fort Dodge Animal Health,Kansas City,KA,USA)。因此，根據另一態樣，本發明係關於一種減少豬隻或豬群因一或多種非PCV2之病原體所引起的伴隨感染之百分比的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬隻的步驟，其中該包含PCV2抗原的免疫原性組合物為IngelvacCircoFLEXTM
、CircoVac、CircoVent及/或Suvaxyn PCV－2 One Dose，其較佳為IngelvacCircoFLEXTM
。較佳地，該等受感染豬隻係如以上所定義經PCV2共感染，暴露於PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。更佳地，關於一或多種非環狀病毒之該等病原體，經該等病原體感染之豬隻數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、較佳20%以上、更佳30%以上、甚至更佳40%以上、甚至更佳50%以上、甚至更佳60%以上、甚至更佳80%以上、甚至更佳100%以上。
如本文中所使用的術語"有效量之PCV2抗原"意謂(但不限於)引發或能夠引發投與該有效量之PCV2抗原之動物之免疫反應的PCV2抗原量。
該量視疫苗成分及投藥時程而定。通常，當將不活化病毒或經修飾之活病毒製劑用於組合疫苗時，疫苗之量含有每劑約102.0
至約109.0
TCID50
，較佳每劑約103.0
至約108.0
TCID50
，更佳每劑約104.0
至約108.0
TCID50
。具體而言，當將經修飾之活PCV2用於疫苗中時，投與易感動物之推薦
劑量較佳為每劑約103.0
TCID50
(50%終點組織培養感染劑量)至每劑約106.0
TCID50
且更佳每劑約104.0
TCID50
至每劑約105.0
TCID50
。一般而言，當使用純化抗原時，抗原之量將介於0.2與5000微克之間且介於102.0
與109.0
TCID50
之間，較佳介於103.0
與106.0
TCID50
之間，更佳介於104.0
與105.0
TCID50
之間。
次單位疫苗一般係以每劑至少0.2 μg抗原、較佳每劑約0.2至約400 μg、更佳每劑約0.3至約200 μg、甚至更佳每劑約0.35至約100 μg、更佳每劑約0.4至約50 μg、更佳每劑約0.45至約30 μg、更佳每劑約0.6至約16 μg、甚至更佳每劑約0.75至約8 μg、甚至更佳每劑約1.0至約6 μg、更佳每劑約1.3至約3.0 μg的抗原包涵量投與。
將PCV2抗原投與豬隻不僅可使由非環狀病毒、尤其非PCV2之病原體所引起的伴隨感染之百分比減少，且亦可使健康狀況、尤其對該等伴隨感染的抗性普遍改善。因此，根據另一態樣，本發明亦關於一種改善豬隻對一或多種非PCV2之病原體之伴隨感染之抗性的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原的免疫原性組合物投與該(等)豬隻之步驟。較佳地，該等豬隻係如以上所定義經PCV2共感染，暴露於PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。
如本文中所使用的術語"改善豬隻對伴隨感染之抗性"係指(但不限於)一種方法，其中關於非環狀病毒之病原體，經該病原體感染之豬隻數目相比未疫苗接種之對照組減少
10%以上、較佳20%以上、更佳30%以上、甚至更佳40%以上、甚至更佳50%以上、甚至更佳60%以上、甚至更佳80%以上、甚至更佳100%以上。因此，根據另一態樣，本發明亦關於一種改善豬隻對因一或多種非PCV2之病原體所引起之伴隨感染之抗性的方法，該方法包含將有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性組合物投與該(等)豬隻的步驟，其中關於一或多種非環狀病毒之該等病原體，經該等病原體感染之豬隻數目相比未疫苗接種之對照組減少10%以上、較佳20%以上、更佳30%以上、甚至更佳40%以上、甚至更佳50%以上、甚至更佳60%以上、甚至更佳80%以上、甚至更佳100%以上。較佳地，該等豬隻係如以上所定義經PCV2共感染，暴露於PCV2，或具有PCV2感染危險，或易感染PCV2。
以下實例闡明本發明之較佳材料及程序。儘管可使用與本文中所述類似或相當的任何方法及材料實施或測試本發明，但現描述較佳方法、裝置及材料。然而，應瞭解，該等實例僅出於說明而提供，且其中任何內容均不應視為對本發明之總體範圍之限定。
研究種群
此研究係於德國(Germany)南部進行。商業性雜交育種之雜交豬隻(長白豬(Landrace)或大白豬(Edelschwein)(母)×
皮特蘭豬(Pietrain)(公))係獲自15個屬於"養豬生產者共同體(pig－producer community)"之部分的不同育種場。該等育種場具有不同的規模(50至300頭母豬)、管理及健康狀況。所有育種場之豬仔之常規預防措施包括鐵注射、牙及尾切斷術及閹割。在約4週齡之不同育種場之豬仔離乳後，將其轉移至具有全進全出制生產系統的養育場。將其混雜圈養於三個帶有圍欄的畜舍中，其設計成每個圍欄可容納60至120頭豬隻。養育場所之常規預防措施包括到達後頭十天用鹽酸四環素進行預防性治療。養育期間將食物組成改變四次。將基於大麥及礦物質之自製飼料提供給該等動物。約12週齡時，將豬隻轉移至具有全進全出制生產系統的育肥場。將其重新混雜並圈養於兩個具有圍欄的畜舍中，其設計成每個圍欄可容納10至30頭豬隻。育肥期間將食物組成改變三次。提供基於大麥、小麥、玉米及乳清濃縮物之自製飼料。將豬隻在育肥場置留13至18週。
病史
PMWS之疾病模式在2002年11月研究開始之前約三年在臨床上就已變得明顯，且在2002年12月經血清學證實。在養育結束/育肥開始時，動物開始呈現PMWS之典型病徵，諸如消瘦、呼吸道病徵及明顯增大之死亡率。此疾病係因PRRSV共感染而併發。養育期間(4－12週齡)的死亡率一般在3.5%與4.8%之間的範圍內，但亦間或報導高達10%死亡率的峰值水準。育肥中期至後期期間，呼吸道病徵及生長遲緩在PCV2感染動物中占主導。育肥期間(12－26週齡豬)
的死亡率為約1.7－2.4%且淘汰數為1%。平均每日增重僅為中度(每日719－731克)。研究開始之前三個月，基於臨床病徵與PCV2病毒血症(兩者皆於動物達約9至13週齡時發生)驗證PMWS之診斷。在PCV2感染動物之肺灌洗樣本中鑑別出作為共感染病原體的PRRSV及豬鼻支原體。
測試物
為進行針對PCV2之主動疫苗接種，投與經不活化之次單位疫苗(IngelvacCircoFLEXTM
,Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH)。此疫苗含有PCV2之ORF2衣殼蛋白作為活性組分及卡波姆作為佐劑。ORF2序列係獲自北美PCV2分離株，該PCV2分離株係自兩個具有PMWS病徵之豬隻之扁桃體及肝樣本中分離得到。隨後，將ORF2序列插入桿狀病毒表現系統(使用獲自黏蟲草地夜蛾(Sodoptera frugiperda)卵巢之昆蟲細胞株(SF＋細胞)作為宿主)中。將含有無PCV2衣殼蛋白之細胞培養上清液的安慰劑用作對照物，且將卡波姆作為佐劑。
實驗設計
現場試驗係根據"良好臨床操作規範(Good Clinical Practice，GCP)"之原則執行且依照隨機負對照雙盲平行研究設計。關於初始體重及同窩仔分配，將總共1519頭健康豬仔均等分布於兩個治療組中。離乳前一週，將一組豬仔(n＝754)用IngelvacCircoFLEXTM
疫苗接種且使另一組(n＝765)接收安慰劑。當豬仔達25.4±3.18天(平均值±S.D.)大時，於右頸區經肌肉內投與單次1 ml劑量之測試物。離
乳之後，將兩個治療組之豬隻保持於混合組中直至研究終結，以便使病原體之均勻暴露最大化。
聚合酶鏈反應
如所述使用聚合酶鏈反應檢定以便偵測肺組織樣本中之PRRSV(Mardassi H等人，J Clin Microbiol 1994；32(9)：2197－203)、豬鼻支原體(Caron J.等人，J Clin Microbiol 2000；38(4)：1390－6)、豬肺炎支原體(Calsamiglia M等人，J Vet Diagn Invest 1999年5月；11(3)：246－51)、豬鏈球菌(Wisselink HJ等人，J Clin Microbiol 2002年8月；40(8)：2922－9)、多殺性巴氏桿菌(Townsend KM等人，J Clin Microbiol 1998年4月；36(4)：1096－100)、胸膜肺炎放線桿菌(Schaller A等人，Apx toxins in Pasteurellaceae species from animals.Vet Microbiol 2000年6月12日；74(4)：365－76)、支氣管敗血性博德特氏菌(Hozbor D等人，Res Microbiol 1999年6月；150(5)：333－41)及豬副嗜血桿菌(Calsamiglia M等人，J Vet Diagn Invest 1999年3月；11(2)：140－5)之特定核酸。
為量化血清中之PCV2病毒負荷，可根據以下文獻中所述之方法將PCV2基因組等效物量化：Brunborg等人，2004；J.Virol Methods 122：171－178。為進行PCV2擴增，使用引子PCV2－84－1265U21及PCV2－84－1319L21。基於驗證實驗，將陽性樣本之截止水準設定為每毫升血清104
份模板複本。所有PCV2 DNA量化檢定皆由bioScreen GmbH,Mnster,Germany執行。
結果
PCV2病毒血症
用預先選定之"樣本動物"之血液研究所觀測之PMWS特徵性臨床病徵及病變之發作及嚴重程度是否與PCV2病毒血症之發作有關。如圖1所說明，當動物為約9－10週齡時，PCV2病毒血症之發作始於安慰劑治療組。當動物為約11至14週齡時，達到高達85%之PCV2陽性動物之峰值水準。自14週齡直至育肥結束時，PCV2病毒血症動物之比例遞減，但不再達到基線水準。病毒血症之個別持續期平均持續56天(資料未展示)。
與安慰劑治療組相比，疫苗接種組中PCV2陽性動物之比例明顯減少(p<0.0001)，且處於病毒血症高峰的陽性動物不超過35%(圖1B)。疫苗接種動物之病毒血症之平均持續期減少31天(p<0.0001；資料未展示)。
另一焦點為檢查動物之病毒負荷。在此研究中，主要觀測安慰劑治療動物在病毒血症初期(動物為約10－15週齡時)之臨床相關病毒負荷(每毫升血清中>106
gE)(圖1A)。在11週齡時，具有臨床相關病毒負荷之動物的比例(40%)高於具有亞臨床相關病毒負荷之動物的比例(37%)。此比率在病毒血症之後期(17－25週齡)因臨床相關性感染明顯減少而發生很大變化。在PCV2陽性疫苗接種動物中，在所有分析時間點時，亞臨床感染占主導(圖1B)。
總而言之，研究期間在選定研究點之PCV2概況如下表徵：a)在研究第9－10週時PCV2病毒血症發作，此與PMWS
之臨床病徵及病變之發作一致；b)在PCV2病毒血症之早期，安慰劑治療之動物具有高病毒負荷；c)與安慰劑治療動物相比，疫苗接種動物之病毒血症持續期明顯減少且具有臨床相關及亞臨床相關病毒負荷之動物之百分比明顯降低。
安慰劑治療動物存在伴隨感染
迄今所得的結果確定所分析之研究種群內PMWS之診斷且指明針對PCV2之疫苗接種可大大保護動物免受PMWS影響。因此，該安慰劑對照免疫接種實驗允許對PMWS引起動物之潛在免疫抑制之假設進行測試。據推測，在PCV2相關免疫缺陷之情況下，PCV2病毒血症發作後共感染之頻率在安慰劑治療動物中比在疫苗接種動物中高。因此在第一步驟中更詳細地分析研究動物對機會致病有機體的暴露。由於臨床病徵之監測已表明動物主要受呼吸道病徵影響，因此決定選擇死亡動物之肺樣本以供藉由PCR進行之各別病原體之篩檢。表3中僅呈現安慰劑治療動物之結果，因為認為其可反映最接近自然場所之條件。
PCV2病毒血症發作之前(3－8週齡)，在5個安慰劑治療動物之肺樣本中之2個樣本中所偵測出的唯一病原體為豬鏈球菌。PCV2病毒血症發作時(9－10週齡)，發現8個安慰劑治療動物之肺樣本中有1個樣本對PCV2呈陽性，而8個所分析之肺樣本中有4個樣本經測試對PRRSV呈陽性。少數偵測出之單獨或與該等兩種病原體組合之其他病原體為豬鼻支原體、豬肺炎支原體及豬鏈球菌。在PCV2病毒血症
急性期期間(11－16週齡)，在安慰劑治療動物之肺樣本中偵測到最高量之共感染病原體。在所測試之對PCV2呈陽性的17個肺樣本中，亦發現12個肺樣本對PRRSV呈陽性及13個肺樣本對豬鼻支原體呈陽性。此外，偶爾偵測到豬鏈球菌或多殺性巴氏桿菌共感染。最後，在病毒血症之後期(17－26週齡)，豬肺炎支原體共感染占主導(7個PCV2陽性肺樣本中有6個)，且亦發現豬鼻支原體、胸膜肺炎放線桿菌及豬鏈球菌共感染。在病毒血症發作之後的全部時期(生命之第9－26週)，22個安慰劑治療動物之肺樣本中僅2個樣本經測試對單獨PCV2呈陽性。在大部分所分析之肺樣本中，偵測出對兩或三種機會致病有機體之PCV2組合呈陽性。由此，在研究過程中，發現PCV2感染與若干呼吸道伴隨感染有關。PCV2病毒血症之發作及高峰與PRRSV及豬鼻支原體共感染之發作及高峰一致，而PCV2病毒血症後期伴有豬肺炎支原體感染之發作。
藉由針對PCV2之疫苗接種減少共感染
對肺樣本中偵測之呼吸道病原體之頻率進行的比較揭露，兩個治療組在PCV2病毒血症發作之前的一段時間內無較大差異(資料未展示)。PCV2病毒血症發作之後(10－26週齡)，經測試對豬鼻支原體及PRRSV呈陽性之疫苗接種動物之肺樣本的比例分別減少71%(p＝0.0293)及46%(p＝0.2847)(表1)。
此外，偶爾發現安慰劑治療動物之肺樣本對胸膜肺炎放線桿菌呈陽性。在第二次研究中，觀測到兩個治療組在對豬肺炎支原體、豬鏈球菌或多殺性巴氏桿菌呈陽性之肺樣本數量方面存在微小的差異。如表2中所示，該等病原體僅以低頻率出現(豬鏈球菌、多殺性巴氏桿菌)或在PCV2感染之極後期出現(豬肺炎支原體)。
在另一研究(研究B05 BIVI 013)中，觀測疫苗接種動物對伴隨病原體的類似抗性，如表2中所示。
因此，在針對PCV－2之疫苗接種的影響下，PCV2感染之頻率以及胸膜肺炎放線桿菌、豬副嗜血桿菌、豬鼻支原體、多殺性巴氏桿菌、PRRSV、沙門氏菌屬、豬鏈球菌共
感染之頻率大為減少。
在另一研究中，亦觀測到疫苗接種動物對豬肺炎支原體之類似抗性。
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圖1：
PCV2病毒血症之概況。在指示時間點時自預先選定之安慰劑治療動物(圖1A；n＝110)及疫苗接種動物(圖1B；n＝110)收集血樣。基於定量PCR結果，將動物歸類為具有亞臨床病毒負荷(104
－106
gE/ml)之動物及具有臨床相關病毒負荷(>106
gE/ml)之動物。白色條形表示每個取樣日具有亞臨床病毒負荷之動物之比例且黑色條形說明每個取樣日具有臨床相關病毒負荷之動物之比例。
<110> 美商百靈佳殷格翰家畜藥品公司<120> 藉由PCV2抗原減少豬隻之伴隨感染<130> 10－0100 <140> 097133781 <141> 2008－09－03 <150> 07115609.5 <151> 2007－09－04 <160> 11 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 8 <212> DNA <213> 人工<220> <223> 此為經修飾之kozak序列。<400> 1<210> 2 <211> 6 <212> DNA <213> 人工<220> <223> 此為重組Eco R1序列。<400> 2<210> 3 <211> 713 <212> DNA <213> 豬環狀病毒
<400> 3<210> 4 <211> 713 <212> DNA <213> 豬環狀病毒<400> 4<210> 5 <211> 233 <212> PRT <213> 豬環狀病毒<400> 5 <210> 6 <211> 233 <212> PRT <213> 豬環狀病毒<400> 6 <210> 7 <211> 756 <212> DNA <213> 人工<220> <223> 此序列為來自2型豬環狀病毒開放閱讀框架2，連同來自pGEM T－easy載體之一部分。<400> 7<210> 8 <211> 10387 <212> DNA <213> 人工<220> <223> 此為2型豬環狀病毒ORF－2構築體，其包括桿狀病毒及pGEM T－easy編碼序列。<400> 8 <210> 9 <211> 20 <212> PRT <213> 豬環狀病毒<400> 9<210> 10 <211> 19
<212> PRT <213> 豬環狀病毒<400> 10<210> 11 <211> 233 <212> PRT <213> 人工<220> <223> 此為2型豬環狀病毒開放閱讀框架2之胺基酸序列。<400> 11
(無元件符號說明)
Claims (11)
- 一種由2型豬環狀病毒(PCV-2)ORF-2蛋白質及一或多種獸醫學上可接受之載劑所組成之免疫原性組合物的用途，其係用於製備供減少豬隻中由PCV-2及一或多種非PCV-2之病毒、細菌及/或真菌病原體所引起之伴隨感染之疫苗。
- 如請求項1之用途，其中該一或多種獸醫學上可接受之載劑係選自由溶劑、分散介質、包衣劑、佐劑、穩定劑、稀釋劑、防腐劑、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸附延遲劑組成之群。
- 如請求項1或2之用途，其特徵在於該伴隨感染係由病毒病原體引起。
- 如請求項3之用途，其特徵在於該伴隨感染係由豬繁殖及呼吸症候群(PRRS)病毒引起。
- 如請求項1或2之用途，其特徵在於該伴隨感染係由細菌病原體引起。
- 如請求項5之用途，其特徵在於該伴隨感染係由胸膜肺炎放線桿菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、豬副嗜血桿菌(Haemophilus parasuis)、豬鼻支原體(Mycoplasma hyrhinis)、豬肺炎支原體(Mycoplasma hyo-pneumoniae)、多殺性巴氏桿菌(Pasteurella multocida)、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)、豬鏈球菌(Strepococcus suis)引起。
- 一種PCV-2 ORF-2蛋白質之用途，其係用於製備供減少 豬隻中由PCV-2及一或多種非PCV-2之病毒、細菌及/或真菌病原體所引起之伴隨感染的抗原。
- 如請求項7之用途，其特徵在於該伴隨感染係由病毒病原體引起。
- 如請求項8之用途，其特徵在於該伴隨感染係由PRRS病毒引起。
- 如請求項7之用途，其特徵在於該伴隨感染係由細菌病原體引起。
- 如請求項10之用途，其特徵在於該伴隨感染係由胸膜肺炎放線桿菌、豬副嗜血桿菌、豬鼻支原體、豬肺炎支原體、多殺性巴氏桿菌、沙門氏菌屬、豬鏈球菌引起。
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