TWI444376B

TWI444376B - 脯胺醯胺吡啶化合物、其藥學組成物及醫藥用途

Info

Publication number: TWI444376B
Application number: TW098115612A
Authority: TW
Inventors: Giuseppe Alvaro; Agostino Marasco
Original assignee: Nerre Therapeutics Ltd
Priority date: 2008-05-14
Filing date: 2009-05-12
Publication date: 2014-07-11
Also published as: WO2009138393A1; IL209197A0; JP2011520834A; US8344005B2; AU2009248102B2; US9006271B2; UY31824A; TW201006813A; CL2009001146A1; KR20110017384A; GB0808747D0; ZA201007904B; EA019037B1; US20090286836A1; JP5465716B2; PL2300452T3; EP2300452B1; EP2300452A1; CN102105458A; PE20091847A1

Description

脯胺醯胺吡啶化合物、其藥學組成物及醫藥用途

本發明係關於具藥學活性之新穎之脯胺醯胺化合物、其製法、包含其之組成物及其醫藥用途。

WO-2005/002577(F.Hoffmann-La Roche AG)、WO2006/013050(F.Hoffmann-La Roche AG)及WO 2007/028654(史密斯克萊美占公司)描述許多吡啶衍生物，其經主張為雙重的NK1/NK3拮抗劑，可治療精神分裂症；WO 02/16324(F.Hoffmann-La Roche AG)描述一些作為NK1受體拮抗劑之4-苯基吡啶衍生物。

首先本發明係提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，

其中R為C_1-4 烷基。

式(I)化合物可與酸類形成酸加成鹽，例如習知之藥學上可接受之酸，例如：馬來酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、硫酸鹽、檸檬酸、乳酸、杏仁酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、苯甲酸及甲磺酸。

本發明化合物中有些可由溶劑(例如水性及有機溶劑)中結晶或再結晶出來，在這些情況下可形成溶劑化物，本發明在其範圍內係包括化學計量之溶劑化物(包括水合物)以及含有可變量的水之化合物，其可藉一些製程(例如凍乾法)生產，因此式(I)化合物之鹽類、溶劑化物及水合物亦為本發明之一部分。

如本文所使用者，“鹽類”乙詞意指本發明化合物由無機或有機酸或鹼製得之任何鹽、季銨鹽類及內部形成之鹽，藥學上可接受之鹽類由於其相較於母體化合物具較大的水溶性，因此乃特別適合醫藥應用，此種鹽類必須明顯具備一藥學上可接受之陰離子或陽離子。本發明化合物適合之藥學上可接受之鹽類包括與無機酸類(例如：氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸)形成之酸加成鹽，及與有機酸類(例如：酒石酸、醋酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、馬來酸、琥珀酸、樟腦硫酸、異磺酸、黏酸、龍膽酸、異菸鹼酸、糖酸、葡糖醛酸、呋喃甲酸、谷胺酸、抗壞血酸、鄰胺基苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、杏仁酸、恩貝酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、胺苯磺酸、藻朊酸、半乳糖醛酸及芳磺酸，如：苯磺酸及對-甲苯磺酸)形成之酸加成鹽；具有非藥學上可接受之陰離子之鹽類亦屬於本發明範圍，因為其可作為製備藥學上可接受之鹽類的中間體及/或用於非治療性狀況，例如活體外狀況。

本發明在其範圍內包括式(I)化合物之所有可能之化學計量與非化學計量鹽類形式。

式(I)化合物可以結晶形式獲得。

當知這些結晶形式物或其混合物皆涵蓋在本發明範圍內。

再者，有些式(I)化合物之結晶形式物可能以多晶形式存在，其亦包含在本發明範圍內。

在下文中，(除了化學製程之中間體化合物外)以本發明任何觀點定義之式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物及結晶形式物係以“本發明化合物”提及。

本發明亦包括同位素標示的化合物，其與那些以式(I)引用者相同，唯有一或多個原子是被具有原子量或質量數異於自然界通常發現之原子量或質量數的原子置換，可併入本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類的同位素例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯的同位素，例如：² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁷ O、¹⁸ O、³¹ P、³² P、³⁵ S、¹⁸ F、³⁶ Cl、¹²³ I及¹²⁵ I。

包括前述同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明化合物乃在本發明範圍內，本發明之經同位素標記的化合物，例如那些經輻射活性同位素(如：³ H、¹⁴ C)併入者，可用於藥劑及/或基質組織分佈分析。氚化(即³ H)及碳-14(即¹⁴ C)同位素由於其容易製備及可偵測性乃特別適宜，¹¹ C及¹⁸ F同位素乃特別適用於PET(正子放射型電腦斷層攝影)，¹²⁵ I則特別適用於SPECT(單光子電腦斷層攝影)，所有皆可用於腦部造像。再者，以較重同位素(例如氘，即² H)置換可提供某些來自較大代謝安定性之治療益處，例如增加之活體內半生期或減少之劑量需求，因此在一些情況下可能更受歡迎。經同位素標示之本發明化合物通常可藉由進行下面之反應式及/或實施例所揭示之程序，利用一簡易取得之經同位素標示之試劑取代非經同位素標示之試劑而製備。精於此方面技藝者將歡迎式(I)化合物含有兩個非對稱性碳原子(亦即於式(Ia)至(Id)中以*標示之碳原子)。

楔子形狀的鍵結表示該鍵是在紙平面的上方，且屬於β構型；不連續的鍵結表示該鍵是在紙平面的下方，且為α構型。

對式(Ia)及(Ic)而言，在吡咯啶環之碳5位置的構型為S，對式(Ib)及(Id)而言則為R。

R或S構型的指定係根據Cahn,Ingold及Prelog,Experientia 1956,12,81的規則命名。

當知本發明係包含所有上述之式(I)化合物之非對映異構物或對映異構物及其混合物，包括消旋異構物，且提及式(I)化合物時，除非另外說明，否則皆包括所有該等立體異構物。

於本發明之一具體範疇中，R為甲基。

於另一具體範疇中，本發明化合物係選自下列：(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(Ie)；

(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-L-脯胺醯胺(If)；

(5S )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(Ig)；

或(Ie)、(If)或(Ig)之藥學上可接受之鹽類。

於另一具體範疇中，本發明化合物為：(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(Ie)或其藥學上可接受之鹽類。

於另一具體範疇中，本發明化合物為：(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(Ie)。

然而於另一具體範疇中，本發明化合物為：(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(Ie)之鹽酸鹽。

然而於另一具體範疇中，本發明化合物為：(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(Ie)之雙-鹽酸鹽。

然而於另一具體範疇中，本發明化合物為：(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(Ie)之酒石酸鹽。

於另一具體範疇中，本發明化合物為：(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(Ie)之苯甲酸鹽。

於另一具體範疇中，本發明化合物為：(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(Ie)之富馬酸鹽。

於另一具體範疇中，本發明化合物為：(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(Ie)之檸檬酸鹽。

本發明亦提供一製備式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類之方法，其包括：令式(II)化合物(其中R為C_1-4 烷基)

與氨在適合之溶劑(例如甲醇)中，於適合之溫度(例如20-70℃)下反應，選擇地接著轉化為藥學上可接受之鹽類。

於另一具體範疇中，本發明化合物可藉一方法製得，其包括將式(III)化合物還原，

其中R為C_1-4 烷基，利用一適合之還原劑，例如NaBH₄ ，於一適合之溶劑中，例如THF或甲醇，在0℃至室溫之間的適合溫度下進行，或利用甲硼烷四氫呋喃複合物溶液於一適合溶劑(例如THF)中在-78℃至室溫之間的適合溫度下進行，或利用氰基硼氫化鈉或利用三乙醯氧基鈉硼氫化鈉在三氟乙酸存在下於一適合溶劑(例如二氯甲烷)中在適合溫度(例如室溫)下進行，選擇地接著轉化為藥學上可接受之鹽類。

式(II)化合物可藉由將式(IV)化合物烷化，

其中P為一適合之保護基，接著去除保護基P而製得。烷化反應典型地包括將式(IV)化合物與一適合之鹼(例如雙(三甲矽烷基)醯胺鋰)，於一適合之溶劑(例如THF)中，在-78℃至室溫之間的適合溫度下反應數分鐘至數小時，接著在-78℃至高溫間的適合溫度下，於原處添加適合之親電子劑R-X(其中R為C_1-4 烷基，且X為一適合之釋離基，例如鹵素(亦即碘基)、甲磺醯基、甲苯磺醯基、三氟甲磺醯基)，移除保護基P可利用已知之移除N保護基的步驟進行。

因此，例如當P代表Boc時，該去保護反應可利用三氟乙酸於一適當溶劑(例如二氯甲烷)中在適合溫度(例如室溫)下進行。

於本發明另一具體範疇中，式(II)或(IV)化合物可藉還原式(V)亞胺化合物而製得，

其中Ra為氫或C_1-4 烷基，其係利用適合之還原劑(例如NaBH₄ )於一適合之溶劑(例如THF或甲醇)中，在0℃至室溫之間的適合溫度下進行，或利用甲硼烷四氫呋喃複合物溶液於一適合溶劑(例如THF)中在-78℃至室溫之間的適合溫度下進行，或利用氰基硼氫化鈉在NH₄ Cl飽和之水溶液存在下於一適合溶劑(例如乙腈)中在適合溫度(例如室溫)下進行，選擇地接著以保護基保護胺的N。

於本發明另一具體範疇中，式(II)或(IV)化合物可藉反應式(VI)化合物而製得，其中Ra為氫或C_1-4 烷基，

LG為一適合之釋離基(例如甲磺醯氧基或甲苯磺醯氧基)，且P為一適合之氮保護基(例如第三丁氧基羰基(Boc))，其包括將氮保護基P去保護，接著於原處環化該生成之去保護中間體以生成脯胺酸衍生物，選擇地接著以保護基P保護胺的N以獲得(II)或(IV)。

因此，例如當P代表Boc時，該去保護反應可典型地包括將式(VI)化合物與二氯甲烷及三氟乙酸之混合物反應，於原處的環化作用可於結束處理時利用碳酸鈉水溶液於室溫下進行。

式(V)化合物可藉由式(VII)化合物之反應而製得

其中Ra為氫或C_1-4 烷基，P為一適合之氮保護基(例如第三丁氧基羰基(Boc))，其包括將氮保護基P去保護，接著於原處藉金屬催化進行分子內環化作用該生成之自由胺基酯以生成化合物(V)。

例如當P代表Boc時，該去保護反應可典型地包括將式(V)化合物與三氟乙酸於二氯甲烷中反應，然後去保護之中間體可利用一適合之金屬催化劑(例如：Ag(I)-催化劑，如：AgOTf)於一適合之溶劑(例如乙腈)中在室溫下進行環化。其他適合該環化反應之金屬催化劑包括例如Pd(II)催化劑，如：PdCl₂ (MeCN)₂ ，參見Bart C.J.van Esseveldt等人，J.Org.Chem 2005,70,1791-1795。 式(VII)化合物可藉索諾嘎喜樂(Sonogashira)偶合式(VIII)化合物而製得，其中LG1為一適合之釋離基，例如鹵原子(如：氯)

利用乙炔胺基酯(IX)，其中P為氮保護基且Ra為氫或C_1-4 烷基，在Cul存在下進行，此反應可於惰性溶劑中在鈀(0)存在下進行；適合之鈀催化劑例子包括但不侷限於四(三苯基膦)鈀(0)及三(二苄叉丙酮)二鈀(0)，亦可利用鈀(II)來源於原處產生鈀(0)催化劑，適合之鈀(II)來源催化劑例子包括但不侷限於乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)及雙(二苯基膦二戊鐵)鈀(II)二氯化物。供此反應之適合溶劑包括但不侷限於三乙胺、二異丙胺、N,N -二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二烷、甲苯、苯、1,2-二甲氧基乙烷及1-甲基-2-吡咯啶酮，若需要可將鹼及膦加入作為反應中之添加劑，適合之鹼例子包括三烷基胺，例如三乙胺、二異丙胺及其混合物，適合之膦添加劑例子包括但不侷限於三苯基膦、三丁基膦及伸乙基雙(二苯基膦)。

式(VI)化合物(其中LG為甲磺醯氧基)可根據下列反應式獲得：

步驟(i)典型地包括將式(X)之N-氧化物(其中Ra為氫或C_1-4 烷基且P為一氮基團)與乙酸酐於100℃下反應，參見V.Boekelheide Journal of American Chemical Society 1954,第76冊第1286-1291頁 。

步驟(ii)典型地包括將式(XI)化合物以Na₂ CO₃ 在適合之溶劑(例如醇類，如：甲醇)存在下進行鹼催化性水解步驟(iii)典型地包括將式(XII)化合物與甲磺醯氯在適合溶劑(例如二氯甲烷)及適合鹼(例如三乙胺)存在下反應。

式(X)化合物可根據下列反應式製備：

步驟(i)典型地包括將乙炔胺基酯(VII)還原(其中Ra為氫或C_1-4 烷基且P為一氮基團)，利用習知之適合此等化合物的還原技術進行。適合之還原條件將為精於有機合成技術者所習知者，且可包括例如於氮氣下之披鈀木炭。步驟(ii)典型地包括將(XIII)氧化，採用一適合之氧化劑，例如3-氯過氧基苯甲酸(m-CPBA)，在適合之溶劑(例如二氯甲烷)中，在適合之溫度(例如室溫)下進行。

式(IX)化合物可藉相對應之炔丙基甘胺酸衍生物(XIV)製得，其中Ra為氫或C_1-4 烷基，利用精於此方面技術者所習知之技術，由酸獲得酯及保護氮基團，參見Floris P.J.T.Rutjes,Advanced Synthesis & Catalysis,346(7),823-834；2004) 。

式(III)化合物可藉式(V)化合物(其中Ra為C_1-4 烷基)與氨於適合之溶劑(例如甲醇)中，在適合溫度(例如20-70℃)下反應而製得。

當需要分離鹽類型式(例如藥學上可接受之鹽類)之式(I)化合物時，可藉游離鹽基型式之式(I)化合物與一適當量的適合酸於適合的溶劑(例如醇類，如：乙醇或甲醇，酯類，如：乙酸乙酯，或醚類，如：二乙醚或四氫呋喃)中反應而達成。

藥學上可接受之鹽類亦可由式(I)化合物之其他鹽類(包括其他藥學上可接受之鹽類)利用習用之方法製得。

當需要式(I)化合物之特定之對映異構物或非對映異構物時，可由例如適當之具光學活性之起始物質(XIV)，即L-炔丙基甘胺酸衍生物(XIVa)及D-炔丙基甘胺酸衍生物(XIVb)(其中Ra為氫或C_1-4 烷基)，利用本文所述之任一概括性製法而獲得。

因此，例如非對映異構物(Ia)及(Ib)可由(XIVa)起始，其中Ra為C_1-4 烷基，而非對映異構物(Ic)及(Id)可由(XIVb)起始，其中Ra為C_1-4 烷基，利用本文所述之概括性製法，接著於製程之方便時點分離非對映異構物混合物而獲得；選擇地，非對映異構物(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)可由例如(XIVa)或(XIVb)起始，其中Ra為氫，利用本文所述之概括性製法，接著於製程之方便時點分離非對映異構物混合物而獲得。

因此，式(II)(亦即(IIa)與(IIb))之非對映異構物可由中間體(Va)(其中R為C_1-4 烷基)根據下列反應式而獲得：

且非對映異構物(IIc)與(IId)可由中間體(Vb)(其中R為C_1-4 烷基)根據下列反應式而獲得：

步驟(i)及(ii)包含分別獲得兩種非對映異構物(IIa)及(IIb)的混合物，及兩種非對映異構物(IIc)及(IId)的混合物之還原作用，其係利用如本文所述之由化合物(V)製備化合物(II)的相同步驟，接著藉習用之手段，例如層析法或結晶作用，分離該非對映異構物混合物成為單一非對映異構物。

於本發明之另一具體範疇中，非對映異構物(IIa)及(IIb)可由中間體(VIa)(其中R為C_1-4 烷基)根據下列反應式而獲得：

且非對映異構物(IIc)及(IId)可由中間體(VIb)(其中R為C_1-4 烷基)根據下列反應式而獲得：

步驟(i)及(ii)包含分別獲得兩種非對映異構物(IIa)及(IIb)的混合物，及兩種非對映異構物(IIc)及(IId)的混合物之環化作用，其係利用如本文所述之由化合物(VI)製備化合物(II)的相同步驟，接著藉習用之手段，例如層析法或結晶作用，分離該非對映異構物混合物。

步驟(i)及(ii)亦包括去除保護基P。

於本發明之另一具體範疇中，非對映異構物(IId)及(IIb)可由中間體(IVa)根據下列反應式而獲得：

步驟(i)包括利用一適合之親電子劑R-X(其中R為C_1-4 烷基且X為一適合之釋離基)之烷化反應，以獲得兩種N-經保護之非對映異構物(IId)及(IIb)之混合物，其係利用本文中所述之由化合物(IV)製備化合物(II)的相同步驟，接著藉習用之手段，例如層析法或結晶作用，分離該非對映異構物混合物。

步驟(ii)包括去除保護基P。

於本發明之另一具體範疇中，非對映異構物(IIa)及(IIc)可由中間體(IVb)根據下列反應式而獲得：

步驟(i)包括利用一適合之親電子劑R-X(其中R為C_1-4 烷基且X為一適合之釋離基)之烷化反應，以獲得兩種N-經保護之非對映異構物(IIc)及(IIa)之混合物，其係利用本文中所述之由化合物(IV)製備化合物(II)的相同步驟，接著藉習用之手段，例如層析法或結晶作用，分離該非對映異構物混合物。

步驟(ii)包括去除保護基P。

化合物(IIa)、(IIb)、(IIc)及(IId)可利用本文中所述之由化合物(II)製備化合物(I)的相同步驟，轉化為(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)。

於另一具體範疇中，式(I)之非對映異構物，亦即(Ia)及(Ib)，可由非對映異構物(IIIa)(其中R為C_1-4 烷基)根據下列反應式獲得，其係藉還原作用利用本文中所述之由化合物(III)製備化合物(I)的相同步驟，獲得兩種非對映異構物(Ia)及(Ib)之混合物，接著藉習用之手段，例如層析法或結晶作用，分離該非對映異構物混合物。

式(I)之非對映異構物，亦即(Ic)及(Id)，可由非對映異構物(IIIb)(其中R為C_1-4 烷基)根據下列反應式獲得，其係藉還原作用利用本文中所述之由化合物(III)製備化合物(I)的相同步驟，獲得兩種非對映異構物(Ic)及(Id)之混合物，接著藉習用之手段，例如層析法或結晶作用，分離該非對映異構物混合物。

式(VIII)化合物可根據WO2005/002577中提供之方法論製備。

化合物(XIV)為已知之化合物(Martin等人,Angewandte Chemie,國際版(2006),45(9),1439-1442)。

式(XIVa)或(XIVb)化合物可由消旋物化合物(XIV)利用習用之已知由消旋混合物分離對映異構物的方法獲得，選擇地，式(XIVa)或(XIVb)化合物(其中Ra為氫)可經商業上獲自例如Bachem AG、CSPS Pharmaceuticals,Inc.及Nagase & Co.,Ltd.；式(XIVb)化合物(其中Ra為甲基)可經商業上獲自Nagase & Co.,Ltd.。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽類對於速激肽(tachykinins)(包括P物質及其他神經激肽)具親和力且為其專一性拮抗劑。

速激肽係一個胜肽家族，其皆有一共同的羧基-末端的序列(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)，它們皆活躍地涉及較低級與高級生命形式的生理學。在哺乳動物生命形式中，主要的速激肽為P物質(SP)、神經激肽A(NKA)及神經激肽B(NKB)，其係扮演神經傳遞物質及神經調節物質，哺乳動物的速激肽會影響許多人類疾病的病理生理學。已辨識出三種類型的速激肽受體，亦即NK1(宜為SP)、NK2(宜為NKA)及NK3(宜為NKB)，其乃廣泛地分佈在整個中樞神經(CNS)及周邊神經系統。

特別地，本發明化合物為NK1受體的選擇性拮抗劑。

本發明化合物對NK1受體的選擇性相較於NK2及NK3乃超過100倍。

本發明化合物有利於治療那些NK1受體的拮抗作用有裨益的情況。

在本發明的上下文中，該等描述此處採用之指示的名詞係以“精神失調的診斷與統計手冊”，第4版(由美國精神病學協會出版)(DSM-IV)，及/或“疾病之國際分類”，第10版(ICD-10)加以分類，此處提及之各種亞型疾病乃列為本發明之一部分，在下面列出的疾病後面括弧內數字係指DSM-IV中的分類碼。

式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類可被用於治療下列疾病：沮喪及情感型疾病，包括：重鬱發作、躁症發作、混合發作及輕躁症發作；憂鬱症，包括：重鬱症、輕鬱症(300.4)、未另外載明的憂鬱症(311)；躁鬱症，包括第I型躁鬱症、第II型躁鬱症(周期性重鬱發作以及輕躁症發作)(296.89)、循環性憂鬱症(301.13)及未另外載明的躁鬱症(296.80)；其他的情感型疾病，包括：由一般醫學狀況造成之情感型疾病(293.83)，其包括亞型之具沮喪特徵者、具類重鬱發作者、具類躁症發作者及具類混合發作者，由物質引起的情感型疾病(包括：亞型之具沮喪特徵者、具躁症特徵者及具混合特徵者)及未另外載明的情感型疾病(296.90)。

焦慮症，包括：恐慌發作；恐慌症，包括無廣場恐怖症之恐慌症(300.01)及有廣場恐怖症之恐慌症(300.21)；廣場恐怖症；無恐慌症史的廣場恐怖症(300.22)，特定之恐懼症(300.29，以前的單純恐懼症)，包括亞型的動物類型、天然環境類型、血液注射傷害類型、境遇類型及其他類型)，社交恐懼症(社交焦慮症，300.23)，強迫症(300.3)，精神受創後壓迫症(309.81)，急性壓力症(308.3)，廣泛性焦慮症(300.02)，由一般醫學狀況造成之焦慮症(293.84)，物質誘發的焦慮症，分離焦慮症(309.21)，適應障礙伴隨焦慮(309.24)及未另外載明的焦慮症(300.00)。

物質-相關之疾病，包括：物質使用障礙，例如：物質依賴、物質渴望及物質濫用：物質-引起的疾病，例如：物質中毒、物質戒斷、物質-引起的譫妄、物質-引起的持續性失智、物質-引起的持續性失憶症、物質-引起的精神病、物質-引起的情感障礙、物質-引起的焦慮症、物質-引起的性官能障礙、物質-引起的睡眠障礙及幻覺劑之持續性知覺失常(瞬間經驗再現)；酒精-相關之疾病，例如：酒癮(303.90)、酗酒(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒斷症(291.81)、酒精中毒性譫妄、酒精戒斷症譫妄、酒精-引起的持續性失智症、酒精-引起的持續性記憶力缺損、酒精-引起的精神病、酒精-引起的情感障礙、酒精-引起的焦慮症、酒精-引起的性官能障礙、酒精-引起的睡眠障礙及未另外載明的酒精-相關之疾病(291.9)；安非他命(或類-安非他命)-相關之疾病，例如：安非他命依賴(304.40)、安非他命濫用(305.70)、安非他命中毒(292.89)、安非他命戒斷症(292.0)、安非他命中毒性譫妄、安非他命-引起的精神病、安非他命-引起的情感障礙、安非他命-引起的焦慮症、安非他命-引起的性官能障礙、安非他命-引起的睡眠障礙及未另外載明的安非他命-相關之疾病(292.9)；咖啡因-相關之疾病，例如：咖啡因中毒(305.90)、咖啡因-引起的焦慮症、咖啡因-引起的睡眠障礙及未另外載明的咖啡因-相關之疾病(292.9)；古柯鹼-相關之疾病，例如：古柯鹼依賴(304.30)、古柯鹼濫用(305.20)、古柯鹼中毒(292.89)、古柯鹼中毒性譫妄、古柯鹼-引起的精神病、古柯鹼-引起的焦慮症及未另外載明的古柯鹼-相關之疾病(292.9)；可卡因(cocaine)-相關之疾病，例如：可卡因依賴(304.20)、可卡因濫用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因戒斷症(292.0)、可卡因中毒性譫妄、可卡因-引起的精神病、可卡因-引起的情感障礙、可卡因-引起的焦慮症、可卡因-引起的性官能障礙、可卡因-引起的睡眠障礙及未另外載明的可卡因-相關之疾病(292.9)；幻覺劑-相關之疾病，例如：幻覺劑依賴(304.50)、幻覺劑濫用(305.30)、幻覺劑中毒(292.89)、幻覺劑之持續性知覺失常(瞬間經驗再現)(292.89)、幻覺劑中毒性譫妄、幻覺劑-引起的精神病、幻覺劑-引起的情感障礙、幻覺劑-引起的焦慮症及未另外載明的幻覺劑-相關之疾病(292.9)；吸入劑-相關之疾病，例如：吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒性譫妄、吸入劑-引起的持續性失智、吸入劑-引起的精神病、吸入劑-引起的情感障礙、吸入劑-引起的焦慮症及未另外載明的吸入劑-相關之疾病(292.9)；尼古丁-相關之疾病，例如：尼古丁依賴(305.1)、尼古丁戒斷症(292.0)及未另外載明的尼古丁-相關之疾病(292.9)；鴉片-相關之疾病，例如：鴉片依賴(304.00)、鴉片濫用(305.50)、鴉片中毒(292.89)、鴉片戒斷症(292.0)、鴉片中毒性譫妄、鴉片-引起的精神病、鴉片-引起的情感障礙、鴉片-引起的性官能障礙、鴉片-引起的睡眠障礙及未另外載明的鴉片-相關之疾病(292.9)；天使塵(phencyclidine)(或類天使塵)-相關之疾病，例如：天使塵依賴(304.60)、天使塵濫用(305.90)、天使塵中毒(292.89)、天使塵中毒性譫妄、天使塵-引起的精神病、天使塵-引起的情感障礙、天使塵-引起的焦慮症及未另外載明的天使塵-相關之疾病(292.9)；鎮靜、安眠或抗焦慮藥-相關之疾病，例如：鎮靜、安眠或抗焦慮藥依賴(304.10)，鎮靜、安眠或抗焦慮藥濫用(305.40)，鎮靜、安眠或抗焦慮藥中毒(292.89)，鎮靜、安眠或抗焦慮藥戒斷症(292.0)，鎮靜、安眠或抗焦慮藥中毒性譫妄，鎮靜、安眠或抗焦慮藥-引起的持續性失智症，鎮靜、安眠或抗焦慮藥-引起的持續性失憶症，鎮靜、安眠或抗焦慮藥-引起的精神病，鎮靜、安眠或抗焦慮藥-引起的情感障礙，鎮靜、安眠或抗焦慮藥-引起的焦慮症、鎮靜、安眠或抗焦慮藥-引起的性官能障礙，鎮靜、安眠或抗焦慮藥-引起的睡眠障礙，及未另外載明的鎮靜、安眠或抗焦慮藥-相關之疾病(292.9)；多重物質-相關之疾病，例如：多重物質依賴(304.80)；及其他(或未知的)物質-相關之疾病，例如：合成類固醇、硝酸鹽吸入劑及氧化亞氮。

睡眠疾病，包括：如下之原發性睡眠疾病：睡眠異常，如：原發性失眠(307.42)，原發性睡眠過度(307.44)，呼吸-相關之睡眠疾病(780.59)，晝夜節律性睡眠疾病(307.45)及未另外載明的睡眠失序(307.47)；如下之原發性睡眠疾病：類睡症，如夢魘症(307.47)、睡驚症(307.46)、夢遊症(307.46)及未另外載明的類睡症(307.47)；與其他精神疾病有關的睡眠疾病，例如與其他精神疾病有關的失眠(307.42)及與其他精神疾病有關的睡眠過度(307.44)；由一般醫學狀況造成的睡眠疾病，特別是那些與如下疾病相關聯的睡眠障礙：神經學疾病、神經痛、歇不住腳症候群、心臟及肺臟疾病；及物質-引起之睡眠疾病，包括亞型之失眠類型、睡眠過度類型、類睡症類型及混合類型；睡眠呼吸中止症及時差症候群。

飲食疾病，例如：神經性厭食症(307.1)，包括亞型之禁食型及暴食/清除型；心因性暴食症(307.51)，包括亞型之清除型及非清除型；肥胖症；強迫性飲食異常；暴食症；及未另外載明的飲食疾病(307.50)。

泛自閉症疾病，包括自閉症(299.00)、亞斯伯格症(299.80)、雷特氏症(299.80)、兒童期崩解症(299.10)及未另外載明的廣泛性發展障礙(299.80，包括非典型自閉症)。

注意力不足/過動症，包括亞型之注意力不足/過動症合併型(314.01)、注意力不足/過動症不注意型(314.00)、注意力不足/過動症過動-衝動型(314.01)及未另外載明的注意力不足/過動症(314.9)；過度活躍症；決裂性行為疾患，例如：品性疾患，包括亞型之兒童期初發型(321.81)、青春期初發型(321.82)及未明示初發型(312.89)，對立性反抗疾患(313.81)及未另外載明的決裂性行為疾患；Tic疾患，例如：杜瑞氏症(307.23)。

人格異常，包括亞型之妄想性人格異常(301.0)、類精神分裂人格異常(301.20)、精神分裂人格異常(301.22)、反社會人格異常(301.7)、邊緣型人格異常(301.83)、歇斯底里型人格異常(301.50)、自戀型人格異常(301.81)、逃避型人格異常(301.82)、依賴型人格異常(301.6)、強迫型人格異常(301.4)及未另外載明的人格異常(301.9)。

本發明化合物可能對性官能障礙有效，包括性慾望疾病，例如：性慾望減低疾病(302.71)及性嫌惡疾病(302.79)；性興奮障礙，例如：女性性興奮障礙(302.72)及陽痿症(302.72)；性高潮障礙，例如：女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(302.74)及早發性射精(302.75)；性疼痛障礙，例如：性交疼痛(302.76)及陰道痙攣症(306.51)；未另外載明的性官能障礙(302.70)；性偏差，例如：裸露癖(302.4)、戀物癖(302.81)、觸磨癖(302.89)、戀童癖(302.2)、受虐淫癖(302.83)、性虐待狂(302.84)、扮異性戀物癖(302.3)、窺淫癖(302.82)及未另外載明的性偏差(302.9)；性別認同障礙，例如：兒童期性別認同障礙(302.6)及青春期或成年期性別認同障礙(302.85)；及未另外載明的性異常(302.9)。

本發明化合物亦可作為抗發炎劑，特定而言，其可用於治療下列疾病之發炎：氣喘病、流行性感冒、慢性支氣管炎及類風溼性關節炎；用於治療下列炎症：胃腸道炎，例如：克隆氏症、潰瘍性大腸炎、發炎性腸道疾病及非類固醇之抗發炎藥引起之傷害；皮膚的炎症例如皰疹及濕診；膀胱的炎症，例如：膀胱炎、膀胱過動症及尿失禁；以及眼部與牙齒發炎。

本發明化合物亦可用於治療過敏症，特別是皮膚的過敏症，例如：蕁麻疹，以及氣管的過敏症，例如：鼻炎。本發明化合物亦可用於治療嘔吐，亦即噁心、反胃及嘔吐；嘔吐包括急性嘔吐、延遲性嘔吐及預期性嘔吐。本發明化合物可用於治療任何情況引起之嘔吐，例如由藥物引起之嘔吐，例如癌症化療劑，如：烷化劑，如：環磷醯胺、卡氮芥(carmustine)、羅氮芥(lomustine)及苯丁酸氮芥(chlorambucil)；胞毒性抗生素，例如：賽德薩(cytarabine)、滅殺除癌劑(methotrexate)及5-氟尿嘧啶；長春花生物鹼，例如：滅必治(etoposide)、敏畢瘤(vinblastine)及敏克瘤(vincristine)；及其他例如：順鉑(cisplatin)、達卡巴仁(dacarbazine)、普卡巴仁(procarbazine)及羥基脲；及其組合物；輻射病；放射性治療，例如：像是在癌症治療的胸腔或腹部的放射線照射；毒物；毒素，例如由代謝性疾病或感染造成的毒素，如：胃炎，或是在細菌性或病毒性胃腸道感染時釋出者；懷孕；前庭功能損傷，如：動暈症、眩暈、頭昏眼花及梅尼爾氏症；術後症；胃腸阻塞；降低之腸蠕動性；內臟性病，例如：心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；顱內壓上升；顱內壓減低(如：高山症)；類鴉片止痛劑，如：嗎啡；及胃食道逆流症(GERD)，例如糜爛性GERD及症候之GERD或非糜爛性GERD，胃酸過多造成的消化不良，過度放縱飲食，胃酸過多，胃灼熱/胃酸倒流，胃灼熱(heartburn)，例如：間歇性胃灼熱、夜間性胃灼熱、及餐飲-引起的胃灼熱，消化不良及功能性消化不良症。

本發明化合物亦可用於治療胃腸道疾病，例如：腸激躁症，胃食道逆流症(GERD)，例如糜爛性GERD及症候之GERD或非糜爛性GERD，胃酸過多造成的消化不良，過度放縱飲食，胃酸過多，胃灼熱/胃酸倒流，胃灼熱(heartburn)，例如：間歇性胃灼熱、夜間性胃灼熱、及餐飲-引起的胃灼熱，消化不良及功能性消化不良症(如：似潰瘍性消化不良症、似蠕動不良性消化不良症及未明定之消化不良症)，慢性便秘；皮膚疾病，例如：牛皮癬、肛門搔癢及曬傷；血管痙攣疾病，例如：心絞痛、血管性頭痛及雷那氏症；腦部絕血，例如：蛛網膜下腔出血後的腦血管痙攣；纖維化及膠原疾病，例如：硬皮症及嗜伊紅瓜仁蟲病；與免疫力提高或壓抑有關的疾患，例如：系統性紅斑狼瘡及風濕病(例如：纖維組織炎)；及咳嗽。

在本發明內容中，“疼痛”乙詞包括：慢性發炎性疼痛(例如：與類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及少年特發性關節炎相關聯的疼痛)；肌肉骨骼疼痛；下背及頸部疼痛；扭傷及拉傷；神經痛；交感神經維持性疼痛；肌炎；與癌症及纖維肌痛相關聯的疼痛；與偏頭痛相關聯的疼痛；與叢發性及慢性每日型頭痛相關聯的疼痛；與流行性感冒或其他病毒性感染(例如一般的感冒)相關聯的疼痛；風濕熱；與功能性腸疾(例如：非潰瘍性消化不良症)、非心臟因素的胸痛及腸激躁症相關聯的疼痛；與心肌絕血相關聯的疼痛；術後疼痛；頭痛；牙疼；經痛；神經痛；纖維肌痛症候群；複合性局部疼痛症候群(CRPS第I及II型)；神經病變性疼痛症候群(包括糖尿病之神經病變、化療引起的神經病變性疼痛、坐骨神經痛、非特異性下背疼痛、多發性硬化症疼痛、HIV-相關之神經病變、帶狀疱疹後神經痛、三叉神經痛)；及由身體外傷、截支、癌症、毒素或慢性發炎情況引起的疼痛。

本發明化合物可能對惡病質有效，包括系統性惡病質，感染或惡性腫瘤次發的惡病質，及AIDS、腎功能不全、心臟功能不全及肺臟功能不全次發之惡病質。

本發明化合物亦可用於治療感染食慾不振-惡病質症候群之病患，其係一種感染慢性疾病的病人臨床過程以變衰弱為特徵的情況，慢性疾病包括癌症、慢性肺部阻塞性疾病、肺結核、慢性心臟衰竭及末期腎功能不全。

本文提及之所有各種型式或亞型的疾病乃列為本發明之一部分。

本發明化合物用於治療或預防沮喪、焦慮、睡眠障礙或嘔吐乃特別有效。

因此本發明提供治療用之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類。

所以本發明亦提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，供作為治療或預防上述疾病用之治療物質。

本發明進一步提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，供治療沮喪、焦慮、睡眠障礙或嘔吐。

本發明進一步提供一治療或預防由哺乳動物(包括人類)體內速激肽介導之情況的方法，其包括對患者施以治療有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類。

本發明進一步提供一治療或預防哺乳動物(包括人類)體內NK1受體的拮抗作用有助益之情況的方法，其包括對患者施以治療有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類。

本發明進一步提供一治療或預防哺乳動物(包括人類)之上述疾病的方法，其包括對患者施以治療有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類。

本發明進一步提供一治療或預防哺乳動物(包括人類)之沮喪、焦慮、睡眠障礙或嘔吐的方法，其包括對患者施以治療有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類。

於另一方面，本發明提供利用式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類用法，以製造一種用於治療由速激肽介導之情況之藥劑。

於另一方面，本發明提供利用式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類的用法，以製造一種用於治療NK1受體的拮抗作用有助益之情況之藥劑。

於另一方面，本發明提供利用式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類的用法，以製造一種用於治療上述疾病之藥劑。

於另一方面，本發明提供利用式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類的用法，以製造一種用於治療沮喪、焦慮、睡眠障礙或嘔吐之藥劑。

當用於治療時，式(I)化合物通常是經調配成標準的醫藥組成物，此種組成物可利用標準程序製得。

本發明進一步提供一醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類及藥學上可接受之載劑。

本發明進一步提供一用於治療上述疾病之醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類及藥學上可接受之載劑。

本發明可與下列製劑合併使用以治療或預防精神病：i)抗精神病劑；ii)錐體外徑副作用之藥劑，例如抗膽鹼劑(如：苯托平(benztropine)、拜佩力登(biperiden)、普環啶(procyclidine)及三己芬尼帝(trihexyphenidyl))、抗組織胺劑(如：苯海拉明(diphenhydramine))及多巴胺劑(如：阿曼它啶(amantadine))；iii)抗憂鬱劑；iv)鎮靜劑；及v)認知增強劑，例如：膽鹼酯酶抑制劑(如：它可因(tacrine)、多內皮日(donepezil)、里哇提明(rivastigmine)及加蘭他敏(galantamine))。

本發明化合物可與抗憂鬱劑合併使用以治療或預防沮喪及情感型疾病。

本發明化合物可與嗎啡止痛劑合併使用以治療或預防疼痛。

本發明化合物可與下列製劑合併使用以治療或預防躁鬱症：i)情感安定劑；ii)抗精神病劑；及iii)抗憂鬱劑。

本發明化合物可與下列製劑合併使用以治療或預防焦慮症：i)鎮靜劑；及ii)抗憂鬱劑。

本發明化合物可與下列製劑合併使用以增進尼古丁戒斷及減輕尼古丁渴望：i)尼古丁替代治療劑，如：尼古丁β-環糊精的舌下配劑及尼古丁貼片；及ii)巴普羅平(bupropion)。

本發明化合物可與下列製劑合併使用以增進酒精戒斷及減輕酒精渴望：i)NMDA受體拮抗劑，例如阿坎普塞(acamprosate)；ii)GABA受體拮抗劑，例如四巴媚特(tetrabamate)；iii)嗎啡受體拮抗劑，例如那垂松(naltrexone)。

本發明化合物可與下列製劑合併使用以增進鴉片劑戒斷及減輕鴉片劑渴望：i)嗎啡μ受體促效劑/嗎啡κ受體拮抗劑，例如巴皮諾芬(buprenorphine)；ii)嗎啡受體拮抗劑，例如那垂松(naltrexone)；及血管擴張抗高血壓劑，例如羅非西啶(lofexidine)。

本發明化合物可與下列製劑合併使用以治療或預防睡眠障礙：i)苯二氮平類，例如帖嗎西潘(temazepam)、羅美它西潘(lormetazepam)、艾它若蘭(estazolam)及三若蘭(triazolam)；ii)非-苯二氮平類安眠劑，例如若皮丹(zolpidem)、若皮可隆(zopiclone)、撒里普龍(zaleplon)及印第普龍(indiplon)；iii)巴比妥鹽劑，例如阿普羅巴比妥(aprobarbital)、布塔巴比妥(butabarbital)、噴投巴比妥(pentobarbital)、塞叩巴比妥(secobarbital)及芬諾巴比妥(phenobarbital)；iv)抗憂鬱劑；v)其他的鎮靜-安眠藥，例如水合氯醛(chloral hydrate)及氯美噻唑(chlormethiazole)。

本發明化合物可與下列製劑合併使用以治療厭食症：i)食慾刺激劑，例如揌普嘿替啶(cyproheptidine)；ii)抗憂鬱劑；iii)抗精神病劑；iv)鋅；及v)經前劑，例如維生素B6及黃體素。

本發明化合物可與下列製劑合併使用以治療或預防暴食症：i)抗憂鬱劑；ii)嗎啡受體拮抗劑；iii)止吐劑，例如奧丹亞龍(ondansetron)；iv)睪固酮受體拮抗劑，例如弗他醯胺(flutamide)；感情安定劑；vi)鋅；及vii)經前劑。

本發明化合物可與下列製劑合併使用以治療或預防自閉症：i)抗精神病劑；ii)抗憂鬱劑；iii)抗焦慮劑；及iv)興奮劑，例如哌醋甲酯、安非他命配劑及匹莫林(pemoline)。

本發明化合物可與下列製劑合併使用以治療或預防ADHD：i)興奮劑，例如哌醋甲酯、安非他命配劑及匹莫林；ii)非興奮劑，例如正腎上腺素再吸收抑制劑(例如托莫西汀(atomoxetine))，腎上腺α2受體促進劑(例如可樂定(clonidine))，抗憂鬱劑，莫待芬寧(modafinil)及膽鹼酯酶抑制劑(例如加蘭他敏(galantamine)及多內皮日(donepezil))。

本發明化合物可與下列製劑合併使用以治療或預防人格異常：i)抗精神病劑；ii)抗憂鬱劑；iii)感情安定劑；及iv)抗焦慮劑。

本發明化合物可與下列製劑合併使用以治療或預防男性官能障礙：i)磷二酯酶V抑制劑，例如伐地那非(vardenafil)及希登那非(sildenafil)；ii)多巴胺促效劑/多巴胺傳送抑制劑，例如阿波莫芬(apomorphine)及布普羅卜(buproprion)；iii)腎上腺α受體拮抗劑，例如芬托拉命(phentolamine)；iv)前列腺素促進劑，例如阿普沓地(alprostadil)；v)睪固酮促進劑，例如睪固酮；vi)血清素傳送抑制劑，例如血清素再吸收抑制劑；v)正腎上腺素傳送抑制劑，例如里玻西汀(reboxetine)及vii)5-HT1A促效劑，例如富立邦絲伶(flibanserine)。

本發明化合物可與如同男性官能障礙所載製劑合併使用以治療或預防女性官能障礙，且還有雌激素促效劑，例如雌二醇。

抗精神病藥包括典型的抗精神病藥(例如氯普馬秦(chlorpromazine)、硫利達秦(thioridazine)、美索達秦(mesoridazine)、弗芬納秦(fluphenazine)、頗芬納秦(perphenazine)、原氯頗秦(prochlorperazine)、三氟頗秦(trifluoperazine)、硫希辛(thiothixine)、鹵培力醇(haloperidol)、莫林酮(molindone)及羅薩平(loxapine))；及非典型的抗精神病藥(例如克羅薩平(clozapine)、歐蘭薩平(olanzapine)、力培利酮(risperidone)、奎替鄂平(quetiapine)、阿力皮挫(aripirazole)、日頗系酮(ziprasidone)及阿密瑟派(amisulpride))。

抗憂鬱劑包括血清素再吸收抑制劑(例如希它羅蟠(citalopram)、艾希它羅蟠(escitalopram)、弗厄西汀(fluoxetine)、葩厄西汀(paroxetine)及塞陀林(sertraline))；及雙重血清素/正腎上腺素再吸收抑制劑(例如吩拉伐秦(venlafaxine)、杜羅希汀(duloxetine)及米那西盤(milnacipran))；正腎上腺素再吸收抑制劑(例如利波西汀(reboxetine))；三環系抗憂鬱劑(例如阿咪三堤林(amitriptyline)、克米頗明(clomipramine)、伊米頗明(imipramine)、嗎頗梯林(maprotiline)、原三梯林(nortriptyline)及三米派明(trimipramine))；單胺氧化酶抑制劑(例如異羧疊氮、莫克班麥(moclobemide)、芬內秦(phenelzine)及傳尼西皤(tranylcypromine))；及其他(例如巴鄱頻(bupropion)、迷恩絲苓(mianserin)、抹它薩平(mirtazapine)、內伐若動(nefazodone)及措若動(trazodone)。

感情安定劑包括丙戊酸鋰、鈉鹽/丙戊酸(valproic acid)/二伐頗異(divalproex)、卡般馬西平(carbamazepine)、拉莫三精(lamotrigine)、嘎巴潘汀(gabapentin)、投皮拉麥(topiramate)及提嘎冰(tiagabine)。

抗焦慮劑包括苯并西平，例如阿頗若蘭(alprazolam)及羅西潘(lorazepam)。

鴉片類止痛劑包括阿分塔尼(alfentanil)、巴匹諾芬(buprenorphine)、巴陀發諾(butorphanol)、卡芬它尼(carfentanil)、可待因(codeine)、二乙醯基嗎啡、二氫可待因、芬它尼(fentanyl)、氫口棟(hydrocodone)、氫嗎楓(hydromorphone)、雷弗發諾(levorphanol)、羅芬它尼(lofentanil)、美培麗定(meperidine)、美沙動(methadone)、嗎啡、拿布芬(nalbuphine)、氧扣動(oxycodone)、氧嗎楓(oxymorphone)、潘它若辛(pentazocine)、普普分內(propoxyphenem)、雷咪芬它尼(remifentanil)及撒芬它尼(sufentanil)。

本發明化合物可與Na管道阻斷劑合併使用以治療癲癇、沮喪及情感疾患、精神病或疼痛。

在與Na管道阻斷劑合併使用的說明中，“癲癇”乙詞乃包括痙攣疾患及癲癇症候群，下面提及之各種類型的痙攣及癲癇乃列為本發明之一部分：局部發作痙攣(取代顳葉癲癇、新皮質癲癇症及雷森笙氏症)、概括之痙攣發作、雷葛氏(Lennox Gastaut)症候群之痙攣(強直的、無緊張的、肌抽躍的、非典型失神性及泛發性強直/陣攣)、失神痙攣症候群及青少年肌抽躍性癲癇。

本發明化合物與Na管道阻斷劑合併亦可用於治療及/或預防可用抗驚厥劑治療及/或預防之疾病，例如癲癇，包括頭部外傷後癲癇、強迫症(OCD)、睡眠障礙(包括睡眠節率障礙、失眠及嗜睡症)、抽搐(例如妥瑞氏症)、萎縮症、肌肉僵硬(痙攣)、及顳顎關節功能不良。

在與Na管道阻斷劑合併使用的說明中，“精神病”乙詞乃包括：精神分裂症，包括：亞型之妄想型(295.30)、無組織型(295.10)、緊張型(295.20)、未分化型(295.90)及殘餘型(295.60)；類精神分裂症(295.40)；分裂情感疾患(295.70)，包括亞型之雙極性型及憂鬱型；妄想症(297.1)，包括亞型之色情狂型、自大型、嫉妒型、被迫害型、身體型、混合型及未明定型；暫時性精神病(298.8)；共有型精神病(297.3)；由一般醫學狀況造成之精神疾病，包括亞型之具妄想與具幻覺；物質引起之精神疾病，包括亞型之具妄想(293.81)與具幻覺(293.82)；及未另外載明的精神疾病(298.9)。

在與Na管道阻斷劑合併使用的說明中，“疼痛”乙詞乃包括：慢性發炎性疼痛(例如：與類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及少年特發性關節炎相關聯的疼痛)；肌肉骨骼疼痛；下背及頸部疼痛；扭傷及拉傷；神經痛；交感神經維持性疼痛；肌炎；與癌症及纖維肌痛相關聯的疼痛；與偏頭痛相關聯的疼痛；與叢發性及慢性每日型頭痛相關聯的疼痛；與流行性感冒或其他病毒性感染(例如一般的感冒)相關聯的疼痛；風濕熱；與功能性腸疾(例如：非潰瘍性消化不良症)、非心臟因素的胸痛及腸激躁症相關聯的疼痛；與心肌絕血相關聯的疼痛；術後疼痛；頭痛；牙疼；經痛；神經痛；纖維肌痛症候群；複合性局部疼痛症候群(CRPS第I及II型)；神經病變性疼痛症候群(包括糖尿病之神經病變、化療引起的神經病變性疼痛、坐骨神經痛、非特異性下背疼痛、多發性硬化症疼痛、HIV-相關之神經病變、帶狀疱疹後神經痛、三叉神經痛)；及由身體外傷、截支、癌症、毒素或慢性發炎情況引起的疼痛。

在與Na管道阻斷劑合併使用的說明中，“沮喪及情感型疾病”乙詞乃包括：重鬱發作、躁症發作、混合發作及輕躁症發作；憂鬱症，包括：重鬱症、輕鬱症(300.4)、未另外載明的憂鬱症(311)；躁鬱症，包括第I型躁鬱症、第II型躁鬱症(周期性重鬱發作以及輕躁症發作)(296.89)、循環性憂鬱症(301.13)及未另外載明的躁鬱症(296.80)；其他的情感型疾病，包括：由一般醫學狀況造成之情感型疾病(293.83)，其包括亞型之具沮喪特徵者、具類重鬱發作者、具類躁症發作者及具類混合發作者，由物質引起的情感型疾病(包括：亞型之具沮喪特徵者、具躁症特徵者及具混合特徵者)及未另外載明的情感型疾病(296.90)。

於一具體範疇中，該等可藉本發明化合物與Na管道阻斷劑組合物施用治療的“沮喪及情感型疾病”為雙極性型疾病。

於一具體範疇中，如上定義之組合物乃包含選自由下列組成之群組之Na管道阻斷劑：磷苯妥英(fosphenytoin)(Cerebyx^TM 、Prodilantin^TM 、Pro-Epanutin^TM 或Cereneu^TM )；厄卡希平(oxcarbazepine)(Trileptal^TM 、Oxrate^TM 或Wockhardt^TM )；苯妥英(phenytoin)；卡馬希平(carbamazepine)(卡巴妥，Equetro^TM )；利都卡因(lidocaine)(ALGRX-3268)；沙芬醯胺(Safinamide)(NW-1015)；樂芬醯胺(Ralfinamide)(NW-1029)；拉寇醯胺(Lacosamide)((2R)-2-(乙醯胺基)-3-甲氧基-N-(苯甲基)丙醯胺)；路芬醯胺(rufinamide)(RUF-331)；3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。

於另一具體範疇中，如上定義之組合物乃包含選自由下列組成之群組之Na管道阻斷劑：磷苯妥英(fosphenytoin)(Cerebyx^TM 、Prodilantin^TM 、Pro-Epanutin^TM 或Cereneu^TM )；厄卡希平(oxcarbazepine)(Trileptal^TM 、Oxrate^TM 或Wockhardt^TM )；苯妥英(phenytoin)；卡馬希平(carbamazepine)(卡巴妥，Equetro^TM )；利都卡因(lidocaine)(ALGRX-3268)；沙芬醯胺(Safinamide)(NW-1015)；樂芬醯胺(Ralfinamide)(NW-1029)；拉寇醯胺(Lacosamide)((2R)-2-(乙醯胺基)-3-甲氧基-N-(苯甲基)丙醯胺)及路芬醯胺(rufinamide)(RUF-331)。

於另一具體範疇中，如上定義之組合物乃包含選自由下列組成之群組之Na管道阻斷劑：3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三；R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。

於另一具體範疇中，如上定義之組合物乃包含一Na管道阻斷劑，其係3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。

化合物3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三及其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物乃描述於EP核准之專利EP0021121B及US專利US4,602,017中；化合物3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三及其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物可藉EP0021121B及US4,602,017中所述之任一方法製備。

於另一具體範疇中，如上定義之組合物乃包含一Na管道阻斷劑，其係R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。

化合物R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶及其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物乃描述於PCT公告號WO97/9317，公告日為1997年3月13日；化合物R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶及其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物可藉WO97/9317中所述之任一方法製備。

於另一具體範疇中，如上定義之組合物乃包含一Na管道阻斷劑，其係(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。

化合物(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺及其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物乃描述於PCT公告號WO2007/042239；化合物(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺及其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物可藉WO2007/042239中所述之任一方法製備。

於另一具體範疇中，如上定義之組合物乃包含一Na管道阻斷劑，其係(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。

化合物(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮及其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物乃描述於PCT公告號WO2007/042240；化合物(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮及其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物可藉WO2007/042240中所述之任一方法製備。

於一具體範疇中，本發明化合物與Na管道阻斷劑之組合物乃包含一選自下列之Na管道阻斷劑：磷苯妥英(fosphenytoin)(Cerebyx^TM 、Prodilantin^TM 、Pro-Epanutin^TM 或Cereneu^TM )；厄卡希平(oxcarbazepine)(Trileptal^TM 、Oxrate^TM 或Wockhardt^TM )；苯妥英(phenytoin)；卡馬希平(carbamazepine)(卡巴妥，Equetro^TM )；利都卡因(lidocaine)(ALGRX-3268)；沙芬醯胺(Safinamide)(NW-1015)；樂芬醯胺(Ralfinamide)(NW-1029)；拉寇醯胺(Lacosamide)((2R)-2-(乙醯胺基)-3-甲氧基-N-(苯甲基)丙醯胺)；路芬醯胺(rufinamide)(RUF-331)；3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；以及(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。

因此本發明於另一方面提供一種含有本發明化合物及其他一種或多種治療劑之組合物。

上述之組合物可方便地調配成醫藥配劑型式使用，因此含有以上界定之組合物以及藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥配劑構成本發明之另一部分，此等組合物的個別成份可相繼地或同時地以分離或合併之醫藥配劑型式施用。

當本發明化合物係與第二種對相同疾病狀態具活性之治療劑合併使用時，各種化合物之劑量可能異於當化合物單獨使用時的劑量，適當的劑量將為精於此方面技藝者簡易判斷。

因此於一具體範疇中，乃提供本發明化合物與Na管道阻斷劑之組合物，其中它們之中至少一種的劑量為輔助治療劑量。

輔助治療劑量意指藥劑的劑量乃低於在單獨施用時欲對病患產生顯著臨床效益所需之劑量。

於一具體範疇中，本發明化合物與Na管道阻斷劑之組合物係包含輔助治療劑量之Na管道阻斷劑，其係選自包括下列之群組：磷苯妥英(fosphenytoin)(Cerebyx^TM 、Prodilantin^TM 、Pro-Epanutin^TM 或Cereneu^TM )；厄卡希平(oxcarbazepine)(Trileptal^TM 、Oxrate^TM 或Wockhardt^TM )；苯妥英(phenytoin)；卡馬希平(carbamazepine)(卡巴妥，Equetro^TM )；利都卡因(lidocaine)(ALGRX-3268)；沙芬醯胺(Safinamide)(NW-1015)；樂芬醯胺(Ralfinamide)(NW-1029)；拉寇醯胺(Lacosamide)((2R)-2-(乙醯胺基)-3-甲氧基-N-(苯甲基)丙醯胺)；路芬醯胺(rufinamide)(RUF-331)；3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；以及本發明化合物。

於另一具體範疇中，本發明化合物與Na管道阻斷劑之組合物係包含Na管道阻斷劑，其係選自包括下列之群組：磷苯妥英(fosphenytoin)(Cerebyx^TM 、Prodilantin^TM 、Pro-Epanutin^TM 或Cereneu^TM )；厄卡希平(oxcarbazepine)(Trileptal^TM 、Oxrate^TM 或Wockhardt^TM )；苯妥英(phenytoin)；卡馬希平(carbamazepine)(卡巴妥，Equetro^TM )；利都卡因(lidocaine)(ALGRX-3268)；沙芬醯胺(Safinamide)(NW-1015)；樂芬醯胺(Ralfinamide)(NW-1029)；拉寇醯胺(Lacosamide)((2R)-2-(乙醯胺基)-3-甲氧基-N-(苯甲基)丙醯胺)；路芬醯胺(rufinamide)(RUF-331)；3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；以及輔助治療劑量之本發明化合物。

於另一具體範疇中，本發明化合物與Na管道阻斷劑之組合物係包含Na管道阻斷劑，其係選自包括下列之群組：磷苯妥英(fosphenytoin)(Cerebyx^TM 、Prodilantin^TM 、Pro-Epanutin^TM 或Cereneu^TM )；厄卡希平(oxcarbazepine)(Trileptal^TM 、Oxrate^TM 或Wockhardt^TM )；苯妥英(phenytoin)；卡馬希平(carbamazepine)(卡巴妥，Equetro^TM )；利都卡因(lidocaine)(ALGRX-3268)；沙芬醯胺(Safinamide)(NW-1015)；樂芬醯胺(Ralfinamide)(NW-1029)；拉寇醯胺(Lacosamide)((2R)-2-(乙醯胺基)-3-甲氧基-N-(苯甲基)丙醯胺)；路芬醯胺(rufinamide)(RUF-331)；3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；以及式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；此等式(I)化合物及Na管道阻斷劑化合物皆係以輔助治療劑量施用。

於一具體範疇中，本發明化合物與Na管道阻斷劑之組合物係包含輔助治療劑量之Na管道阻斷劑，其係選自包括下列之群組：磷苯妥英(fosphenytoin)(Cerebyx^TM 、Prodilantin^TM 、Pro-Epanutin^TM 或Cereneu^TM )；厄卡希平(oxcarbazepine)(Trileptal^TM 、Oxrate^TM 或Wockhardt^TM )；苯妥英(phenytoin)；卡馬希平(carbamazepine)(卡巴妥，Equetro^TM )；利都卡因(lidocaine)(ALGRX-3268)；沙芬醯胺(Safinamide)(NW-1015)；樂芬醯胺(Ralfinamide)(NW-1029)；拉寇醯胺(Lacosamide)((2R)-2-(乙醯胺基)-3-甲氧基-N-(苯甲基)丙醯胺)；路芬醯胺(rufinamide)(RUF-331)；3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；以及(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。

於另一具體範疇中，本發明化合物與Na管道阻斷劑之組合物係包含Na管道阻斷劑，其係選自包括下列之群組：磷苯妥英(fosphenytoin)(Cerebyx^TM 、Prodilantin^TM 、Pro-Epanutin^TM 或Cereneu^TM )；厄卡希平(oxcarbazepine)(Trileptal^TM 、Oxrate^TM 或Wockhardt^TM )；苯妥英(phenytoin)；卡馬希平(carbamazepine)(卡巴妥，Equetro^TM )；利都卡因(lidocaine)(ALGRX-3268)；沙芬醯胺(Safinamide)(NW-1015)；樂芬醯胺(Ralfinamide)(NW-1029)；拉寇醯胺(Lacosamide)((2R)-2-(乙醯胺基)-3-甲氧基-N-(苯甲基)丙醯胺)；路芬醯胺(rufinamide)(RUF-331)；3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；以及輔助治療劑量之(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。

於另一具體範疇中，本發明化合物與Na管道阻斷劑之組合物係包含Na管道阻斷劑，其係選自包括下列之群組：磷苯妥英(fosphenytoin)(Cerebyx^TM 、Prodilantin^TM 、Pro-Epanutin^TM 或Cereneu^TM )；厄卡希平(oxcarbazepine)(Trileptal^TM 、Oxrate^TM 或Wockhardt^TM )；苯妥英(phenytoin)；卡馬希平(carbamazepine)(卡巴妥，Equetro^TM )；利都卡因(lidocaine)(ALGRX-3268)；沙芬醯胺(Safinamide)(NW-1015)；樂芬醯胺(Ralfinamide)(NW-1029)；拉寇醯胺(Lacosamide)((2R)-2-(乙醯胺基)-3-甲氧基-N-(苯甲基)丙醯胺)；路芬醯胺(rufinamide)(RUF-331)；3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；以及(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類；此等化合物(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺及Na管道阻斷劑化合物皆係以輔助治療劑量施用。

因此本發明亦提供本發明化合物與Na管道阻斷劑化合物之組合物，以供治療用。

因此本發明亦提供(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺或其藥學上可接受之鹽類與選自下列之Na管道阻斷劑化合物之組合物：3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；供作為治療物質用，以治療或預防癲癇、沮喪及情感疾患、精神病或疼痛。

於一具體範疇中，本發明提供本發明化合物與Na管道阻斷劑化合物之組合物，供作為治療物質用，以治療或預防癲癇、沮喪及情感疾患、精神病或疼痛。

於一具體範疇中，本發明提供(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺或其藥學上可接受之鹽類與選自下列之Na管道阻斷劑化合物之組合物：3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；供作為治療物質用，以治療或預防癲癇、沮喪及情感疾患、精神病或疼痛。

本發明進一步提供一種治療或預防哺乳動物(包括人類)之癲癇、沮喪及情感疾患、精神病或疼痛之方法，其包括對患者施用治療有效量之本發明化合物與Na管道阻斷劑化合物之組合物。

本發明進一步提供一種治療或預防哺乳動物(包括人類)之癲癇、沮喪及情感疾患、精神病或疼痛之方法，其包括對患者施用治療有效量之(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺或其藥學上可接受之鹽類與選自下列之Na管道阻斷劑化合物之組合物：3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。

於另一方面，本發明提供一種利用本發明化合物與Na管道阻斷劑化合物之組合物，於生產供治療癲癇、沮喪及情感疾患、精神病或疼痛用之藥劑之用途。

於另一方面，本發明提供一種利用(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺或其藥學上可接受之鹽類與選自下列之Na管道阻斷劑化合物之組合物：3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；R(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，於生產供治療癲癇、沮喪及情感疾患、精神病或疼痛用之藥劑之用途。

當用於治療時，本發明化合物與Na管道阻斷劑化合物之組合物通常係被調配成標準之醫藥組成物，此種組成物可利用標準程序製備。

本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含本發明化合物與Na管道阻斷劑化合物之組合物以及藥學上可接受之載劑。

本發明進一步提供一種醫藥組成物供治療癲癇、沮喪及情感疾患、精神病或疼痛用，其包含本發明化合物與Na管道阻斷劑化合物之組合物以及藥學上可接受之載劑。

本發明之醫藥組成物可藉混合的方式製備，宜於周溫及大氣壓力下進行，其通常係被調成適合經口、經腸胃外或經直腸施用，且因此可能調配成藥片、膠囊、口服液體製劑、粉末、顆粒、錠劑、可重組粉末、可注射或可注入之溶液或懸浮液或栓劑，通常以經口施用之組成物較受歡迎。

供口服施用之藥片及膠囊可呈單元劑量型式，且可含習知之賦形劑，例如：結合劑、填料、打錠潤滑劑、崩解劑及可接受之潤濕劑，該等藥片可根據正規藥學實務已知之方法塗覆。

口服液體製劑可呈例如水系或油系懸浮液、溶液、乳濁液、漿劑或酏劑型式，或可呈可在使用前用水或其他適合之賦形劑重組之乾燥產品型式，此等口服液體製劑可含有習知之添加物，例如：懸浮劑、乳化劑、非-水系賦形劑(其可包括食用油)、防腐劑、及(若需要)習知之矯味劑或色素。

供腸胃外施用時，液體單元劑型係利用本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類與一無菌賦形劑製備，視採用的賦形劑與濃度而定，化合物可被懸浮於或溶解於賦形劑中；在製備溶液時，化合物可被溶解供注射用，且濾器在填充至一適合藥水瓶或安瓿內及密封前先經滅菌。將佐劑，例如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑，溶於賦形劑中乃為有利的；為增進安定性，組成物可於填入藥水瓶且於真空中去除水份後予以冷凍。供腸胃外施用之懸浮液係以實質上相同的方式製備，唯有化合物係經懸浮於賦形劑中而不是溶解，且除菌不可以用過濾法完成，化合物可藉由在懸浮於無菌賦形劑中之前先曝露至環氧乙烷以達滅菌目的；將界面活性劑或潤濕劑併入組成物中以促使化合物均勻分佈乃為有利的。

適合經皮膚施用之組成物包括藥膏、凝膠與貼片。

視施用方法而定，該組成物可包含由0.1%至99%以重量計(宜由10%至60%以重量計)之活性物質，用於治療前述疾病之化合物的劑量將視疾病的嚴重程度、患者體重及其他類似因素以慣常方式改變，但無論如何，作為指南時，適合之單元劑量可為1.0至200毫克，更宜為5至100毫克，且此等單元劑量可一天施用一次以上，例如一天二或三次；此項治療可延長至數週或數月。

下列中間體及實施例闡明本發明化合物之製備。

於下面的步驟中，在每一起始物質後面典型地會提供一參考敘述，其僅係供精通的化學士佐助用，起始物質並非必須由提及的批次製得。

位置2處立體中心之相對構形(絕對根據如下所示之位置5處立體中心之固定構形)係根據2D¹ H,¹ H-ROESY NMR、2D¹ H,¹ H-NOESY NMR或1D¹ H,¹ H-NOE減差NMR光譜實驗予以指定。

化合物係利用ACD/Name PRO 6.02化學命名軟體(Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario,M5H2L3，加拿大)命名。

若未另外陳述，產率是在認定產物為100%純的情況下計算。

核磁共振(NMR)光譜係用Varian儀器於300、400、500或600 MHz，或用Bruker儀器於300 MHz及400 MHz記錄，化學位移係以ppm(δ)利用殘餘溶劑線作為內部標準加以報告，分裂的圖形係經標示為s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；b，寬廣。NMR光譜是在25至90℃的溫度範圍記錄，當偵測一個以上構形時，則報告最大量的那些化學位移。

藉HPLC(walk-up)：rt=x分鐘顯示之HPLC分析係以Agilent 1100系列儀器利用一Luna 3u C18(2)100A管柱(50 x 2.0毫米，3微米顆粒大小)進行[流動相及梯度：100%(水+0.05% TFA)至95%(乙腈+0.05% TFA)於8分鐘內，管柱T=40℃，流速=1毫升/分鐘，UV檢測波長=220 nm]。此方法論的使用乃用“HPLC”以所述化合物之分析特徵顯示。

總離子流(TIC)及DAD UV層析圖錄以及與諸峰聯合之MS與UV光譜係以UPLC/MS Acquity^TM 系統獲得，該系統乃配備2996 PDA探測器並連接至一Waters Micromass ZQ^TM 質譜儀，該質譜儀係以正或負電噴灑離子化模式操作[LC/MS-ES(+或-)：分析利用Acquity^TM UPLC BEH C18管柱(50 x 2.1毫米，1.7微米顆粒大小)進行，流動相：A-水+0.1% HCO₂ H/B-CH₃ CN+0.06% HCO₂ H，梯度：t=1.45分鐘3% B，停止時間1.5分鐘，管柱T=40℃，流速=1.0毫升/分鐘，質量範圍：ES(+)：100-1000 amu，UV檢測範圍：210-350 nm。此方法論的使用乃用“UPLC”以所述化合物之分析特徵顯示。

直接注入式質譜(MS)係以Agilent MSD 1100質譜儀獲得，該質譜儀係以ES(+)及ES(-)離子化模式操作[ES(+)：質量範圍：100-1000 amu，注入溶劑：水+0.05% NH₄ OH/CH₃ CN 50/50](此方法論的使用乃用“MS”以所述化合物之分析特徵顯示)。

除非有另外陳述，否則微差掃瞄熱量測定法(DSC)係以一TA Q1000系統，在每分鐘10℃的掃瞄速率下，使用介於1及2毫克之樣品大小進行。

對於涉及微波輻射之反應，係採用Personal Chemistry Emrys^TM Optimizer。

快速矽膠層析法係於矽膠230-400篩目(由德國達姆施塔特的默克公司供應)上進行，或以Varian Mega Be-Si預先包裝匣或以預先包裝之Biotage矽土匣或以預先包裝之RediSep矽土匣進行。

SPE-SCX匣為Varian供應之離子交換固相萃取管柱，配合SPE-SCX匣採用之流洗劑為甲醇，接著為2N氨的甲醇溶液。

於一些製備中，純化的進行係利用Biotage手動急驟層析法(Flash+)或自動急驟層析法於SPX(Biotage)系統上利用Biotage矽土匣，或自動急驟層析法於Companion CombiFlash(ISCO)利用RediSep矽土匣。

SPE-Si匣為Varian供應之矽土固相萃取管柱。

X-射線粉末繞射(XRPD)分析係以PANalytical X’Pert Pro粉末繞射儀，型號PW3040/60，序號DY1379，採用X’Celerator檢測器，取得條件為：輻射：Cu Kα，發生器電壓：40kV；發生器電流：45mA，起始角：2.0 °2θ，步進值(step size)：每步0.0167 °2θ，時間：31.75秒，樣品旋轉：1秒迴轉時間，入射光光學：鎳濾器，0.02弧度平行狹縫，10毫米光束罩，自動發散狹縫(設定至10毫米的輻射長度)，光束刃繞射光束光學：自動抗分散狹縫(設定至10毫米的輻射長度)，0.02弧度平行狹縫。樣品係利用零背景平板遞送。

下表列出使用的縮寫：

AgOTf 三氟甲磺酸銀(I)

BH3.THF 甲硼烷四氫呋喃複合物

Boc-酐二-第三丁基二碳酸酯

CDCl3 氯仿-氘

DCM 二氯甲烷

DiPA 二異丙胺

DIPEA 二異丙基乙基胺

DMF 二甲基甲醯胺

DMSO 二甲亞碸

EtOAc 乙酸乙酯

HCl 氫氯酸

MeOH 甲醇

Na₂ SO₄ 硫酸鈉

NaHCO₃ 碳酸氫鈉

THF 四氫呋喃

TFA 三氟乙酸

TEA 三乙胺

CD 圓二色光譜儀

HPLC 高效液態層析法

UPLC 超高效液態層析法

DAD 二極體陣列檢測器

TBME 四丁基甲基醚

h 小時

min 分鐘

r.t. 室溫

中間體1 (2S)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-4-戊炔酸甲酯

在0℃下，於一由(2S)-2-氨基-4-戊炔酸(Bachem AG，10克，88毫莫耳)在甲醇(200毫升)中形成之溶液中，逐滴添加硫醯氯(30毫升，411毫莫耳)，並於室溫下攪拌該反應混合物過夜，蒸發其溶劑及過量之硫醯氯，且將殘餘物溶於1,4-二烷(150毫升)/NaHCO₃ 飽和溶液(100毫升)；將boc-酐(22.17毫升，95毫莫耳)於二烷(20毫升)中之溶液逐滴添加並於室溫下攪拌該反應混合物3小時，以乙酸乙酯(3 x 200毫升)萃取該混合物，將合併之有機層乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾及蒸發至產生無色油狀之標題化合物(20克，88毫莫耳，100%產率)。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：5.35(m,1H),4.52(m,1H),3.79(s,3H),2.75(m,2H),2.05(s,1H),1.47(s,9H).UPLC：Rt 0.65 min,m/z 228[M+H⁺ ]，及128[M-BOC+H⁺ ]。

鏡像分析層析條件：[管柱Chiralcel OJ-H(25 x 0.46公分),5μ；流動相：正-己烷/2-丙醇85/15% v/v；流速1.0毫升/分鐘；DAD 215nm,CD 225nm]Rt 5.5 min,100% e.e.

中間體2 (2S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-({[(1,1-二甲基乙 基)氧基]羰基}胺基)-4-戊炔酸甲酯

令一由2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N,2-二甲基丙醯胺(WO2005/002577中間體4D，1克，1.877毫莫耳)、(2S)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-4-戊炔酸甲酯(中間體1，1.279克，5.63毫莫耳)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (0.066克，0.094毫莫耳)、碘化銅(I)(0.018克，0.094毫莫耳)、三苯基膦(0.049克，0.188毫莫耳)於三乙胺(2毫升)/二異丙胺(8毫升)中之溶液在100℃以微波輻射加熱30分鐘；蒸發其溶劑并將殘餘物藉急驟層析法(Biotage系統)在矽膠上利用管柱40+M及環己烷至環己烷/乙酸乙酯7：3作為流洗劑純化，產生白色固體之標題化合物(750毫克，1.036毫莫耳，55.2%產率)，UPLC：Rt 1.02分鐘，m/z 724[M+H]⁺ 。

中間體3 (2S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲酯

在一由(2S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-4-戊炔酸甲酯(中間體2，750毫克，1.036毫莫耳)於無水二氯甲烷(10毫升)中形成之溶液中添加三氟乙酸(3毫升，1.036毫莫耳)，並於室溫下攪拌該反應混合物1小時，於真空中去除溶劑及過量之三氟乙酸，並藉SPE-SCX匣(10克)純化殘餘物；將獲得之淡黃色固體溶於乙腈(10毫升)中並添加AgOTf(26.6毫克，1.104毫莫耳)且於室溫下攪拌該反應混合物過夜，蒸發其溶劑並將殘餘物溶解乙酸乙酯中且過濾之，收集有機層並予以蒸發，獲得淡黃色固體之標題化合物(645毫克，1.034毫莫耳，100%產率)，UPLC：Rt 0.95分鐘，m/z 624[M+H]⁺ 。

中間體4及5 (5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-L-脯胺酸甲酯(4)及(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-L-脯胺酸甲酯(5)

在0℃下添加硼氫化鈉(40.8毫克，1.078毫莫耳)至一由(2S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯

基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(中間體3，640毫克，1.026毫莫耳)於甲醇(10毫升)中形成之溶液，並於相同溫度下攪拌該反應混合物2小時，以NaHCO₃ 5%溶液(1毫升)驟冷該反應並蒸發其溶劑，將殘餘物以水(20毫升)稀釋並以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取，將有機層乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾及蒸發，並將殘餘物藉急驟層析法(Biotage系統)在矽膠上利用管柱40+M及環己烷/乙酸乙酯7：3至乙酸乙酯100%作為流洗劑純化。分離出兩種產物：(首先流洗出)(中間體4)：(5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-L-脯胺酸甲酯(160毫克，0.256毫莫耳，24.92%產率)白色固體，¹ H NMR(500 MHz,DMSO-d₆ )δ(ppm)：8.30(s,1H)8.03(s,1H)7.75(br.s.,2H)7.39(s,1H)7.17(d,1H)7.10(br.s.,1H)7.06(br.s.1H)4.37-4.46(m,1H)3.91-3.99(m,1H)3.64(s,3H)2.29(br.s.,3H)2.18-2.24(m,1H)2.08-2.13(m,1H)2.10(br.s.,3H)1.80-1.91(m,1H)1.74(br.s.,1H)1.50(br.s.,3H)1.36(br.s.,3H)。相對之立體化學係藉ROESY(偶極關聯性：H-11至H-2、H-5；H-2至H-11、H-3、-3’、-4’；H-5至H-11、H-3’、-4、-4’)，於下列結構中顯示之原子編號旨在顯現NMR資料的關聯性而已。UPLC：Rt 0.81 min(寬訊號),m/z 626[M+H⁺ ]。

(其次流洗出)(中間體5)：(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-L-脯胺酸甲酯(220毫克，0.352毫莫耳，34.3%產率)白色固體，¹ H NMR(500 MHz,DMSO-d₆ )δ(ppm)：8.30(s,1H)8.03(s,1H)7.76(br.s.,2H)7.57(br.s.,1H)7.19(d,1H)7.11(s,1H)7.09(br.s.1H)4.26-4.36(m,1H)3.83-3.92(m,1H)3.60(s,3H)2.27(br.s.,3H)2.15-2.23(m,1H)2.06-2.11(m,1H)2.08(br.s.,3H)1.84(br.s.,1H)1.66-1.75(m,1H)1.51(br.s.,3H)1.36(br.s.,3H)。相對之立體化學係藉ROESY(偶極關聯性：H-13至H-5；H-5至H-13、H-2、H-3、-4、-4’；H-2至H-5、H-3、-3’,4)，於下列結構中顯示之原子編號旨在顯現NMR資料的關聯性而已。UPLC：Rt 0.79 min(寬訊號),m/z 626[M+H⁺ ]。

中間體6 (2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯

於一由(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-L-脯胺酸甲酯(中間體5，490毫克，0.783毫莫耳)於DCM(10毫升)中形成之溶液中添加二-第三丁基碳酸氫酯(0.200毫升，0.862毫莫耳)，並於室溫下攪拌該反應混合物1小時，蒸發其溶劑並將殘餘物藉急驟層析法在矽膠上(Biotage系統；流洗劑：由1：0至1：1環己烷/乙酸乙酯；25M匣)純化，得到標題化合物(525毫克，0.723毫莫耳，92%產率)白色固體，¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ )δ(ppm)：8.19-8.45(m,1H)7.94-8.11(m,1H)7.54-7.93(m,3H)6.84-7.30(m,3H)4.73-5.08(m,1H)4.23-4.46(s,1H)3.47-3.75(m,3H)0.69-3.40(m,25H)。UPLC：Rt 1.03 min,m/z 726[M+H⁺ ]。

中間體7及8 (2R,5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基} (甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(7)及(2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(8)

在-78℃下，於一由(2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(中間體6，300毫克，0.413毫莫耳)於無水THF(5毫升)中形成之溶液中，添加1M雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰於THF中之溶液(0.496毫升，0.496毫莫耳)，並於室溫下攪拌該反應混合物10分鐘，添加碘甲烷(0.103毫升，1.65毫莫耳)並於室溫下攪拌該反應混合物30分鐘，以鹽水(1毫升)驟冷該反應，以水(10毫升)稀釋並以乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取之，將合併之有機層乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾及蒸發，並將殘餘物藉急驟層析法在矽膠上(Biotage系統；流洗劑：由95：5至6：4環己烷/乙酸乙酯；25M匣)純化。分離出兩種化合物：(首先流洗出)(2R,5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(中間體7，31毫克，0.042毫莫耳，10.14%產率)白色固體，¹ H NMR(400 MHz,氯仿-d )δ(ppm)：8.29-8.46(m,1H)7.74-7.85(m,1H)7.63-7.75(m,2H)6.84-7.35(m,4H)5.10-5.36(m,1H)3.66-3.87(m,3H)0.75-2.73(m,28H)。MS：m/z 740[M+H⁺ ]及762[M+Na]⁺ 。鏡像分析、層析條件：[管柱Chiralpak AD-H(25 x 0.46公分)；流動相：正己烷/2-丙醇85/15% v/v；流速1.0毫升/分鐘；DAD 210-340 nm；CD 230 nm]Rt 4.21分鐘，94.6% e/e。

(其次流洗出)(2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(中間體8，200毫克，0.27毫莫耳，65.4%產率)白色固體，¹ H NMR(400 MHz,氯仿-d )δ(ppm)：8.24-8.46(m,1H)7.59-7.98(m,4H)6.77-7.36(m,3H)5.00-5.27(m,1H)3.47-3.75(m,3H)0.83-2.73(m,28H)。MS：m/z 740[M+H⁺ ]及762[M+Na]⁺ 。

中間體9 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺酸甲酯

在(2R,5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(中間體7，30毫克，0.041毫莫耳)於無水二氯甲烷(2毫升)中形成之溶液中添加TFA(0.6毫升，7.79毫莫耳)，並於室溫下攪拌該反應混合物2小時，蒸發其溶劑及過量之TFA並藉SPE-SCX匣純化其殘餘物，獲得標題化合物(25毫克，0.039毫莫耳，96%產率)白色固體，HPLC：Rt 5.68分鐘，MS：m/z 640[M+H]⁺ 。

中間體10 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-L-脯胺酸甲酯

在(2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(中間體8，50毫克，0.068毫莫耳)於無水二氯甲烷(3毫升)中形成之溶液中添加TFA(1毫升，12.98毫莫耳)，並於室溫下攪拌該反應混合物2小時，蒸發其溶劑及過量之TFA並藉SPE-SCX匣純化其殘餘物，獲得標題化合物(42毫克，0.066毫莫耳，97%產率)白色固體，HPLC：Rt 5.79分鐘，MS：m/z 640[M+H]⁺ 及662[M+Na]⁺ 。

中間體11 (2R)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-4-戊炔酸甲酯

在0℃下，於一由(2R)-2-氨基-4-戊炔酸(5克，44.2毫莫耳)在甲醇(100毫升)中形成之溶液中，逐滴添加硫醯氯(15.00毫升，206毫莫耳)，並於室溫下攪拌該反應混合物過夜，蒸發其溶劑及過量之硫醯氯，且將殘餘物溶於1,4-二烷(75毫升)及NaHCO₃ 飽和溶液(50毫升)；將BOC-酐(10.78毫升，46.4毫莫耳)於二烷(10毫升)中之溶液逐滴添加並於室溫下攪拌該反應混合物3小時，以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取該混合物，將合併之有機層乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾及蒸發至產生無色油狀之標題化合物(10克，44.0毫莫耳，100%產率)。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：5.35(m,1H),4.52(m,1H),3.79(s,3H),2.75(m,2H),2.05(s,1H),1.47(s,9H)。鏡像分析層析條件：[管柱Chiralcel OJ-H(25 x 0.46公分),5μ；流動相：正-己烷/2-丙醇85/15% v/v；流速1.0毫升/分鐘；DAD 215nm,CD 225nm]Rt 6.9 min,100% e.e.

中間體12 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-4-戊炔酸甲酯

令一由2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N,2-二甲基丙醯胺(WO2005/002577，1.05克，1.97毫莫耳)、(2R)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-4-戊炔酸甲酯(中間體11，1.343克，5.91毫莫耳)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (69毫克，0.098毫莫耳)、碘化銅(I)(19毫克，0.100毫莫耳)及三苯基膦(52毫克，0.198毫莫耳)於三乙胺(2毫升)/二異丙胺(8毫升)中之溶液在100℃以微波輻射加熱30分鐘；利用上述試劑之使用量進行該反應三次，將反應混合物合併並蒸發至乾，將最後地反應粗產物溶取於水(50毫升)中並以DCM(3 x 50毫升)萃取，將有機相收集、以硫酸鎂乾燥並予以濃縮；在Si上純化(SP1，65M管柱)採用環己烷/EtOAc流洗劑[由環己烷100至環己烷/EtOAc 70/30(於4CV中)，接著環己烷/EtOAc 70/30]，產生黃褐色固體之標題化合物(2.4克，3.32毫莫耳，65.0%產率)，UPLC：Rt 1.02分鐘，m/z 724[M+H]⁺ 。鏡像分析層析條件：[管柱Chiralpak AD-H(25 x 0.46公分)，流動相：正-己烷/乙醇70/30% v/v；流速0.8毫升/分鐘；DAD 210-340 nm,CD 250nm]Rt 13.43 min,99.2% e.e.

中間體13 (2R)-2-氨基-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-4-戊炔酸甲酯

將三氟乙酸(15毫升)逐滴添加至一經冰浴冷卻且由(2R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-4-戊炔酸甲酯(中間體12，2.4克，3.32毫莫耳)於無水二氯甲烷(45毫升)中形成之溶液中，並於室溫下攪拌該反應混合物1小時，蒸除揮發性物質，將反應粗產物溶取於飽和之NaHCO₃ 水溶液中[直至pH=7](30毫升)，並以DCM(2 x 50毫升)萃取，將有機層收集、以硫酸鎂乾燥、過濾並予蒸發，獲得褐色固體之標題化合物(1.85克，2.97毫莫耳，89%產率)，UPLC：Rt 0.78分鐘，m/z 624[M+H]⁺ 。

中間體14 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲酯 方法A

將三氟甲磺酸銀(0.381克，1.483毫莫耳)逐份添加至一由(2R)-2-氨基-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-4-戊炔酸甲酯(中間體13，1.85克，2.97毫莫耳)於無水乙腈(25毫升)中形成之溶液中，並於室溫下攪拌該反應混合物1小時，於真空及室溫下蒸除揮發性物質，將反應粗產物溶取於二氯甲烷中並經由塞里塑料塞子過濾之，獲得2.2克褐色固體之標題化合物(此物質含有一些殘餘之乙腈，因此總收獲量高於理論量)。UPLC：Rt 0.95分鐘，m/z 624[M+H]⁺ 。

方法B

將TFA(5毫升，64.9毫莫耳)添加至一由(2R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-4-戊炔酸甲酯(中間體12，1克，1.382毫莫耳)於二氯甲烷(15毫升)中形成之溶液中，並於室溫下攪拌該反應混合物1小時，蒸除溶劑及過量之TFA，並藉SPE-SCX匣純化其殘餘物以獲得中間體13，將此殘餘物溶於乙腈(14毫升)中並添加三氟甲磺酸銀(0.036克，0.138毫莫耳)，於60℃下攪拌該反應混合物6小時，蒸發其溶劑並將殘餘物溶於DCM(15毫升)中，且濾出金屬催化劑。蒸發該有機溶液，獲得橙色固體之標題化合物(800毫克，1.283毫莫耳，93%產率)。UPLC：Rt 0.95分鐘，m/z 624[M+H]⁺ 。

中間體15及16 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯胺酸甲酯(15)及(5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯胺酸甲酯(16)

方法A

於一由(2R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(中間體14方法A，1.3克，2.085毫莫耳)於THF(20.85毫升)中形成之溶液中，在-40℃下緩慢地添加1M BH₃ THF於THF中之溶液(6.25毫升，6.25毫莫耳)，並於相同溫度下攪拌該反應混合物2小時，以MeOH(2毫升)驟冷該反應並於室溫下攪拌2小時，將溶液以鹽水(50毫升)稀釋並以乙酸乙酯(3 x 80毫升)萃取，將有機層乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾及蒸發，並將殘餘物藉急驟層析法(Biotage系統)在矽膠上利用管柱40+M及環己烷/乙酸乙酯7：3至乙酸乙酯作為流洗劑純化。獲得兩種化合物：(首先流洗出)(中間體15)：(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯胺酸甲酯(350毫克，0.559毫莫耳，26.8%產率)，¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ )δ(ppm)：8.30(s,1H)8.03(s,1H)7.75(br.s.,2H)7.39(s,1H)7.17(d,1H)7.10(br.s.,1H)7.06(br.s.1H)4.37-4.46(m,1H)3.91-3.99(m,1H)3.64(s,3H)2.29(br.s.,3H)2.18-2.24(m,1H)2.08-2.13(m,1H)2.10(br.s.,3H)1.80-1.91(m,1H)1.68-1.81(br.s.,1H)1.50(br.s.,3H)1.36(br.s.,3H)。相對之立體化學係藉由與對應之對映異構物(中間體4)的NMR光譜比較而指定。UPLC：Rt 0.76 min(寬訊號),m/z 626[M+H⁺ ]。

(其次流洗出)(中間體16)：(5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯胺酸甲酯(355毫克，0.567毫莫耳，27.2%產率)，¹ H NMR(500 MHz,DMSO-d₆ )δ(ppm)：8.30(s,1H)8.03(s,1H)7.76(br.s.,2H)7.57(br.s.,1H)7.19(d,1H)6.92-7.26(m,2H),4.26-4.36(m,1H)3.83-3.92(m,1H)3.60(s,3H)2.20-2.36(m,3H)2.15-2.24(m,1H)2.03-2.16(m,4H)1.79-1.90(m,1H)1.66-1.76(m,1H)1.12-1.57(m,6H)。相對之立體化學係藉由與對應之對映異構物(中間體5)的NMR光譜比較而指定。UPLC：Rt 0.78 min(寬訊號),m/z 626[M+H⁺ ]。

方法B

於一由(2R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(中間體14方法B，650毫克，1.042毫莫耳)於甲醇(10毫升)中形成之溶液中，在0℃下添加硼氫化鈉(43.4毫克，1.147毫莫耳)，並於相同溫度下攪拌該反應混合物2小時，以NaHCO₃ 5%溶液(1毫升)驟冷該反應並蒸發其溶劑，將殘餘物以水(20毫升)稀釋並以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取，將有機層乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾及蒸發，並將殘餘物藉急驟層析法(Biotage系統)在矽膠上利用管柱40+M及7：3環己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯作為流洗劑純化。獲得兩種不同之產物：(首先流洗出)(中間體15)：(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯胺酸甲酯(100毫克，0.160毫莫耳，15.34%產率)白色固體。

(其次流洗出)(中間體16)：(5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯胺酸甲酯(160毫克，0.256毫莫耳，24.54%產率)白色固體。

中間體17 (2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯

於一由(5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯胺酸甲酯(中間體16，700毫克，1.119毫莫耳)於無水二氯甲烷(DCM)(11毫升)中形成之溶液中添加二-第三丁基碳酸氫酯(0.286毫升，1.231毫莫耳)，並於室溫下攪拌該反應混合物1小時，蒸發其溶劑並將殘餘物藉急驟層析法在矽膠上(Biotage系統；流洗劑：由1：0至1：1環己烷/乙酸乙酯；25M匣)純化，得到標題化合物(512毫克，0.706毫莫耳，63.1%產率)白色固體。UPLC：Rt 1.03 min,m/z 726[M+H⁺ ]。

中間體18及19 (2S,5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(18)及(2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(19)

在-78℃下，於一由(2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(中間體17，150毫克，0.207毫莫耳)於無水四氫呋喃(THF)(2毫升)中形成之溶液中，添加1M雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰於己烷中之溶液(0.248毫升，0.248毫莫耳)，並於-30℃下攪拌該反應混合物30分鐘，然後將該反應混合物冷卻至-78℃，添加碘甲烷(0.019毫升，0.31毫莫耳)並於相同溫度下攪拌該反應混合物1小時，以鹽水(1毫升)驟冷該反應，以水(4毫升)稀釋並以乙酸乙酯(2 x 10毫升)萃取之，將合併之有機層乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾及蒸發，並將殘餘物藉急驟層析法在矽膠上(Biotage系統；流洗劑：由1：0至6：4環己烷/乙酸乙酯；12M匣)純化。分離出兩種非對映異構物：(首先流洗出)(2S,5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(中間體18，7毫克，9.46微莫耳，4.58%產率)。UPLC：Rt 1.09 min,m/z 740[M+H]⁺ 。

(其次流洗出)(2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(中間體19，70毫克，0.095毫莫耳，45.8%產率)白色固體。UPLC：Rt 1.06 min,m/z 740[M+H]⁺ 。

中間體20 (5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺酸甲酯

在(2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1,2-吡咯啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(中間體19，70毫克，0.095毫莫耳)於無水二氯甲烷(DCM)(2毫升)中形成之溶液中添加TFA(0.5毫升，6.49毫莫耳)，並於室溫下攪拌該反應混合物2.5小時，蒸發其溶劑及過量之TFA並藉SPE-SCX匣純化其殘餘物，獲得標題化合物(55毫克，0.086毫莫耳，91%產率)白色固體，UPLC：Rt 0.76分鐘(寬峰)，m/z 640[M+H]⁺ 。

中間體21 (2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基戊-4-炔酸甲酯

將(2R)-2-氨基-2-甲基戊-4-炔酸(1.3公斤)懸浮於甲醇(6.5升)中並冷卻至2±3℃，以硫醯氯，逐滴添加硫醯氯(1.48升)在2±3℃下處理該混合物至少30分鐘，於40±3℃下加熱該混合物至少17小時，然後取樣以¹ H NMR確定反應(COR)完全，一旦完全，汽提該混合物至低體積(ca.1體積)，接著與甲苯(ca.2 x 2.5升)共沸並蒸發至乾，以獲得粗產物(2R)-2-氨基-2-甲基戊-4-炔酸甲酯，隨後用二烷(9.1升)稀釋之，令該懸浮液以碳酸鉀水溶液(2.82公斤溶於5.46升水中)在周溫下處理並攪拌至少30分鐘；然後添加二-第三丁基碳酸氫酯(BOC₂ O)(2.43公斤)並於攪拌中在40±3℃及惰性氣體下加熱該混合物至少17小時，取樣該混合物以¹ H NMR確定反應(COR)完全，一旦完全，過濾該混合物以去除固體，接著以乙酸乙酯(5升)稀釋、攪拌並分離，將有機層以水(5升)洗滌，接著將有機層分離並以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮該溶液至一澄清油狀物，其經靜置後即結晶化，令該粗產物由環己烷(2.6升)再結晶出來並再以環己烷(2.6升)洗滌，令其產物於真空中在35℃下乾燥以獲致標題化合物(1.5公斤)。¹ H NMR(400 MHz,MeOD-d4)δ(ppm)：1.42(9H,s),1.46(3H,s),2.32-2.34(1H,m),2.65-2.71(1H,dd),2.92-2.99(1H,d),3.70(3H,s)。

中間體22 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基戊-4-炔酸甲酯

令一由2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N,2-二甲基丙醯胺(WO2005/002577中間體D)、PdCl₂ (Ph₃ P)₂ (19.8克)、CuI(5.4克)及Ph₃ P(14.8克)於4：1二異丙胺：三乙胺(3.75升)中之溶液裝填至燒瓶中並加熱至迴流，將中間體21(441.2克)於4：1二異丙胺：三乙胺(3.7升)中之溶液在7-8小時內緩慢地加入，再加熱該混合物14-18小時直至中間體21消耗完，趁熱過濾該混合物以去除ⁱ Pr₂ NH.HCl並以4：1二異丙胺：三乙胺(0.75升)洗滌之，以正庚烷(3.75升)洗滌該固體並將混合物冷卻至室溫，當結晶作用發生時，則以正-庚烷(7.5升)稀釋之並再予攪拌1小時，將固體濾出並以正庚烷(3.75升)洗滌，令該固體於40℃下及真空中乾燥以獲得標題化合物(839.1克)。¹ H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.36-1.45(18H,m),2.12(3H,s),2.86-2.91(1H,d),3.18-3.24(1H,br.d.),3.64(3H,s),7.09-7.19(3H,m),7.41(1H,s),7.75(2H,s)8.01(1H,s)8.37(1H,s)。

中間體23 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-甲基-3,4-二氫-2 H -吡咯-2-羧酸甲酯

在室溫及惰性氣體下，將(2R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基戊-4-炔酸甲酯(中間體22，1.23公斤)懸浮於6.2升DCM中，然後加熱該混合物至迴流(於30℃時獲得澄清溶液)，在1小時內逐滴添加TFA(990毫升)，令生成之溶液於迴流下攪拌至少6小時，接著冷卻至20℃±5℃；添加水(6.15升)並攪拌該兩相混合物15分鐘，分離各層並丟棄水層(上層)；添加6.1升10% w/w碳酸鉀水溶液至該DCM層並攪拌該兩相混合物15分鐘，分離各層並丟棄水層(上層)；將DCM層以硫酸鎂乾燥並過濾，添加乙腈(620毫升)至該DCM溶液，並將三氟乙酸銀(128.4克)亦加入瓶內，然後加熱該生成之混合物至迴流並攪拌24小時，接著冷卻至20℃並以8.6升飽和之氯化銨驟冷之，令該混合物於20℃下攪拌1小時，隨後冷卻至0℃並攪拌1小時，然後將氯化銀沉澱物趁冷濾出並令該生成之兩相溶液暖至20℃，分離各層並丟棄上層之水層，將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾及於真空中蒸發至乾，獲得標題化合物(1067.6克)。

¹ H NMR(500 MHz,333K,DMSO-d6)δ(ppm)：1.42(6H,br.s.),1.47(3H,s),1.90-1.96(1H,m),2.11(3H,s),2.36-2.44(1H,m),2.52(3H,s),3.18-3.25(3H,m),3.65(3H,s),7.05-7.10(1H,m),7.13-7.19(2H,m),7.77(2H,s),7.90(1H,s),7.99(1H,s),8.49(1H,s)。

中間體24 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-甲基-3,4-二氫-2 H -吡咯-2-羰胺

將(2R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-甲基-3,4-二氫-2H -吡咯-2-羧酸甲酯(中間體23，1.06公斤)懸浮於20.44升之7M氨的甲醇溶液，在20℃下溫和地攪拌該混合物至少5天，藉蒸餾作用於大氣壓力下濃縮該混合物至減半，然後冷卻該獲得之溶液至40℃並攪拌1小時，接著在3小時內將獲得之漿狀物冷卻至0℃並於0℃下熟成2小時；然後藉過濾作用分離出標題化合物並以冰冷之甲醇(1.1升)洗滌該餅狀物，令該餅狀物於40℃/真空下乾燥，生成標題化合物(841.3克)¹ H NMR(500 MHz,333K,DMSO-d6)δ(ppm)：1.39(3H,s),1.43(6H,br.s.),1.91-1.97(1H,m),2.15(3H,s),2.21-2.28(1H,m),2.53(3H,s),3.07-3.20(2H,m),6.97-6.94(2H,br.d.),7.06-7.11(1H,br.t.),7.15-7.20(2H,m),7.78(2H,s),7.99(1H,s),8.14(1H,s),8.47(1H,s)。

實施例1 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺

將(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺酸甲酯(中間體9，25毫克，0.039毫莫耳)溶於7N之氨MeOH溶液(3毫升，21.0毫莫耳)中並於60℃下攪拌該反應混合物48小時，蒸發其溶劑且令其殘餘物藉急驟層析法於矽膠上純化(Companion系統；流洗劑：由99：1二氯甲烷/MeOH至95：5二氯甲烷/MeOH；12克匣)，獲得白色固體之標題化合物(16毫克，0.026毫莫耳，65.5%產率)。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ )δ(ppm)：8.32-8.42(m,1H)8.02-8.09(m,1H)7.68-7.87(m,2H)7.50-7.58(m,1H)7.43(s,1H)6.95-7.28(m,4H)4.19-4.38(m,1H)3.04-3.24(m,1H)2.54(s,3H)2.19(s,3H)1.99-2.42(m,2H)1.56-1.87(m,2H)1.37(s,3H)1.42(s,6H)。相對之立體化學反式係藉由與順式之非對映異構物(實施例3)的NMR光譜比較而指定：光譜為不同。HPLC：Rt 5.49 min，MS：m/z 625[M+H⁺ ]及647[M+Na⁺ ]。

實施例2 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺鹽酸鹽

將(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(實施例1，16毫克，0.026毫莫耳)溶於二乙醚(2毫升)中，並添加1N之HCl於二乙醚(30微升)中之溶液，將該懸浮液碾製生成白色固體之標題化合物(16毫克，0.024毫莫耳，92%產率)。HPLC：Rt 5.46 min，MS：m/z 625[M+H⁺ ]及647[M+Na⁺ ](游離鹽基)。

實施例3 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-L-脯胺醯胺

將(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-L-脯胺酸甲酯(中間體10，42毫克，0.066毫莫耳)溶於7N之氨MeOH溶液(3毫升，21.0毫莫耳)中並於60℃下攪拌該反應混合物48小時，蒸發其溶劑且令其殘餘物藉急驟層析法於矽膠上純化(Companion系統；流洗劑：由99：1二氯甲烷/MeOH至95：5二氯甲烷/MeOH；12克匣)，獲得白色固體之標題化合物(28毫克，0.045毫莫耳，68.3%產率)。¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ )δ(ppm)：8.31(s,1H)8.04(s,1H)7.889-7.99(m,1H)7.60-7.87(m,2H)7.44(s,1H)6.90-7.24(m,4H)4.39-4.60(m,1H)3.21-3.32(m,1H)2.53(s,3H)2.21(s,3H)1.45(s,6H)1.38(s,3H)1.16-2.37(m,4H)。

相對之立體化學順式係藉CH₃ (8)與CH(5)之間的雙極性關聯而確定。HPLC：Rt 5.48 min，MS：m/z 625[M+H⁺ ]。

實施例4 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-L-脯胺醯胺鹽酸鹽

將(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-L-脯胺醯胺(實施例3，28毫克，0.045毫莫耳)溶於二乙醚(2毫升)中，並添加1N之HCl於二乙醚(50微升)中之溶液，將該懸浮液碾製生成白色固體之標題化合物(28毫克，0.042毫莫耳，93%產率)。HPLC：Rt 5.45 min，MS：m/z 625[M+H⁺ ](游離鹽基)。

實施例5 (5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺

將(5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺酸甲酯(中間體20，30毫克，0.047毫莫耳)溶於7N之氨MeOH溶液(3毫升)中並於50℃下攪拌該反應混合物48小時，蒸發其溶劑，獲得白色固體之標題化合物(27毫克，0.043毫莫耳，92%產率)。¹ H NMR(500 MHz,DMSO-d₆ )δ(ppm)：8.31(s,1H)8.04(s,1H)7.89-7.99(m,1H)7.60-7.87(m,2H)7.44(s,1H)6.90-7.24(m,4H)4.39-4.60(m,1H)3.21-3.32(m,1H)2.53(s,3H)2.21(s,3H)1.45(s,6H)1.38(s,3H)1.16-2.37(m,4H)。樣品之光譜係由構形體之混合物(於室溫下之光譜中的寬線條)組成，相對之立體化學順式係藉位於1.31 ppm之-CH₃ (8)與位於4.48 ppm之CH(5)兩者間的雙極性關聯而確定。UPLC：Rt 0.75 min(寬峰)，m/z 625[M+H⁺ ]。HPLC：Rt 5.06 min。

實施例6 (5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺鹽酸鹽

將(5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(實施例5，27毫克，0.043毫莫耳)溶於二乙醚(2毫升)中，並添加1N之HCl於二乙醚(30微升)中之溶液，將該懸浮液碾製生成白色固體之標題化合物(26毫克，0.039毫莫耳，91%產率)。UPLC：Rt 0.77 min(寬峰)，m/z 625[M+H⁺ ](游離鹽基)。HPLC：Rt 5.18 min。

實施例7 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺無水結晶 第1型

在室溫下，將TFA(0.2升)加入一攪拌中之由(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-甲基-3,4-二氫-2H -吡咯-2-羰胺(中間體24，0.82公斤)於DCM(6.55升)中形成之溶液，將生成之溶液冷卻至0℃，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.423公斤)並攪拌該反應2-4小時；添加MeOH(0.4升)至該反應中，接著小心添加水(1.64升)，隨後加3M NaOH(4.0升)以提高pH至12，分離各層並保留DCM層，將水層以DCM(0.8升)洗滌並分離各層，合併有機層並以飽和之鹽水溶液洗滌，將有機層以硫酸鎂乾燥並以旋轉式蒸發器濃縮至產生(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(實施例1)及(5S)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(實施例5)以約4：1之白色泡沫混合物(859.5克)；添加TBME(6升)至該混合物(0.8公斤)中並過濾生成之溶液，於室溫下攪拌該溶液過夜，過濾其所生成之懸浮液並以TBME(0.8升)洗滌其餅狀物，令潤溼的固體在真空中乾燥，獲得標題化合物，約97%純度，呈白色結晶固體(446.4克)。

此化合物(598.8克)接著在室溫下懸浮於乙酸乙酯(1.2升)中，隨後加熱至迴流，將生成之熱溶液過濾/澄清以去除任何特別地顆粒物；在迴流下緩慢地添加甲基環己烷(6.0升)至該濾液中，在添加終了產生白色懸浮液，令該熱懸浮液於4小時內冷卻至20℃，接著於20℃下攪拌過夜；過濾該懸浮液並以甲基環己烷(1.2升)漂洗，然後於真空及40℃下乾燥26小時，獲得標題化合物，約99%純度，呈白色結晶固體(527克)。¹ H NMR(500 MHz,353K,DMSO-d₆ )δ(ppm)：1.40(3H,s),1.42(6H,s),1.65-1.70(1H,m),1.78-1.85(1H,m),2.11-2.24(5H,m),3.08(1H,br.s.),4.31-4.34(1H,t),7.03-7.07(1H,m),7.13-7.17(2H,m),7.37(1H,s),7.76(2H,s),7.96(1H,s),8.32(1H,s)。開始熔解198.7℃(用DSC)。

DSC溫度曲線係利用一TA儀器Q2000差示掃瞄熱量計，樣品乃經衡量至一鋁鍋內，將鍋蓋置於上並略掀以免密封該鍋，此試驗係利用10℃/分鐘的加熱速度進行。

在考量2θ角度(°)及d-空間()之情況下，實施例7化合物顯現下列之XRPD圖形特徵：(表1)

實施例7化合物之XRPD圖形乃顯示於圖1，該XRPD圖形係以2θ角度表達且係利用一採用銅Kα X-輻射之繞射儀根據上面描述之步驟(在試驗時)而獲得者。

實施例8 [(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺酒石酸鹽]

添加丙酮(7毫升)至酒石酸(126.15毫克，1當量數)以溶解該酸，然後將該酸溶液添加至500毫克之(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(實施例1)，將生成之漿狀物設定在溫度循環(0-40℃)並於500rpm下攪拌，於1小時後，形成一濃稠膠狀物質，然後再添加丙酮(13毫升)以增進該物質之流動性，令該反應在攪拌中再溫度循環3天，然後將固體分離出並於45℃下乾燥過夜，獲得結晶型式之標題化合物(463毫克)，開始熔解211℃(用DSC)。

實施例9 [(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺苯甲酸鹽]

添加甲苯(3.5毫升)至苯甲酸(102.65毫克，1當量數)以溶解該酸，然後將該酸溶液添加至500毫克之(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(實施例1)，經加熱至40℃後冷卻至20℃，以實施例1的苯甲酸鹽結晶(其係經由小規模蒸發實驗(50毫克)由甲苯獲得)當該反應的晶種，然後令該反應再溫度循環3天，然後將固體分離出並於45℃下乾燥過夜，獲得結晶型式之標題化合物(374毫克)，開始熔解131℃(用DSC)。

實施例10 [(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯 胺檸檬酸鹽]

將25毫克之(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(實施例1)分配於一HPLC瓶中，接著加7.6毫克(1當量數)檸檬酸，然後將250微升甲苯分配至固體上，並令該反應於500rpm攪拌下溫度循環(0-40℃)，經2.5天後，在周溫下藉過濾作用分離出固體，開始熔解ca.90℃(用DSC)接著分解。

實施例11 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺雙-鹽酸鹽

將(5R)-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺(實施例1，107.45克，172毫莫耳)於無水二乙醚(1000毫升)中之溶液冷卻至0℃，於30分鐘內逐滴添加氫氯酸(1M於Et2O中)(353毫升，353毫莫耳)，於0℃下攪拌該懸浮液30分鐘，接著於室溫下攪拌1小時。於真空中蒸發其揮發物質，標題化合物(118.7克，99%產率)以白色固體型式獲得。

HPLC：Rt 5.168 min。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ )δ(ppm)：9.43(br.S.,1H),9.10(br.S.,1H),8.52(s,1H),7.99-8.15(m,2H),7.84(s,1H)7.64-7.89(m,2H),7.54(s,1H),6.96-7.29(m,3H)4.87-5.09(m,1H),2.50(s,3H),2.35(br.S.,3H),2.01-2.43(m,4H),1.72(s,3H),1.42(br.S.,6H)。

生物學資料

本發明化合物可根據下列試驗測定其活體外生物學活性。

NK親合力之測量

本發明化合物之NK1親合力係利用下列之過濾結合試驗測定，其係採用[³ H]-GR205171作為以CHO(中國倉鼠卵巢)細胞安定表達的人類NK1受體之放射性標定配體(參見C.Griffante等人之Br.J.Pharmacol.2006,148,39-45；H.M.Sarau等人之J.Pharmacol.Experimental Therapeutics 2000,295(1),373-381及D.T.Beattie等人之Br.J.Pharmacol.1995,116,3149-3157)。CHO細胞安定表達的人類複製神經激肽NK1受體乃培養於經10%胎牛血清及2 mM之L-麩酸補充之杜貝可氏修飾之伊戈氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)/F12 Ham(DMEM/F12Ham)中，細胞係被維持在5% CO₂ 中37℃下的加溼培育箱內，細胞是在用PBS/EDTA(5 mM)滿盤時收穫，接著藉離心作用(1000 g，8分鐘，4℃)製丸；欲製薄膜時，細胞丸粒係以10倍體積的膜製備緩衝液均質化並予以離心(48,000 g，20分鐘，4℃)，然後將薄膜再次懸浮成500微升整並儲於-80℃下直到使用。

結合試驗係於96深井聚丙烯板(Whatman)以400微升的體積進行，其係由100微升培育緩衝液(含有50mM HEPES,pH 7.4,3 mM MnCl₂ ，及0.02% BSA)、4微升DMSO(總結合)或本發明化合物溶於DMSO之累增濃度(1pM-1μM終濃度)、100微升之放射性標定配體[³ H]-GR205171(0.2 nM終濃度)於培育緩衝液中，及200微升之人類NK1-CHO細胞薄膜懸浮液(4微克/毫升終了)於培育緩衝液中，非專一性結合係藉添加1 μM未標示之GR205171而界定，培育是在室溫下進行60分鐘。該反應的終止係藉快速過濾作用，經由以0.5%聚乙烯亞胺(PEI)預浸泡接著以1毫升冰冷0.9% NaCl利用細胞收集器Cell Harvester(Perkin-Elmer)洗3次之GF/C過濾板進行；將濾板乾燥並以Top Count(Perkin-Elmer)計數保留的放射活性。

專一性結合係藉由將非專一性結合的總結合扣減而決定，其係被評估為1 μM GR205171存在下的結合，專一性結合的抑制百分比乃為各種濃度的本發明化合物測定，IC₅₀ 值的定義是抑制50%專一性結合所需的濃度，其係獲自濃度-反應曲線。

親合力值係以抑制常數的負對數(pKi)表示，且係由IC₅₀ 藉Cheng-Prusoff方程式利用放射性標定配體及其濃度於試驗中之解離常數(K_D )而計算。

實施例11之化合物係於五個獨立試驗中測試且其平均之親合力值為pKi=9.88±0.07。

NK功效之測量：

本發明化合物進一步於一功能試驗中利用ELIPR技術測定其抑制由NK受體與其相對應配體之交互作用誘導之胞內鈣釋放情形的效應，在此等研究中係採用經重組BacMam病毒表達之人類NK1、NK2及NK3受體瞬間轉形之人類U2OS細胞(參見J.P.Condreay等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999,96(1)：127-132)，簡言之，U2OS細胞係由組織培養瓶收成，將其再懸浮成細胞密度為200-300K/毫升並與帶有NKR基因之重組BacMam病毒以病毒/細胞1%(v/v)之比例混合，然後將10K-15K細胞/井接種於384-井Greiner bio-one板之培養基(DMEM含10% FBS)中，於5% CO₂ 中在37℃下培育過夜。在吸引培養基後，18-24小時後用細胞質鈣指示器Fluo-4 Calcium 3 dye(Molecular Devices Co.)將細胞裝載至30微升/井緩衝液(具20 mM HEPES之漢克氏平衡鹽)中並於CO₂ 中在37℃下培育60分鐘，然後將含有不同濃度化合物之10微升/井試驗緩衝液(具20 mM HEPES之漢克氏平衡鹽)加至細胞並於37℃下培育30分鐘。最後將10微升/井NKR配體(於含有0.1% BSA之試驗緩衝液中)加入細胞並以FLIPR系統讀螢光訊號，物質P、NKA及NKB胜肽係分別作為NK1、NK2及NK3受體的配體，各化合物之IC₅₀ 值係藉一11-點3X-稀釋抑制曲線決定，各拮抗劑的效力(fpK_i )係由pIC50藉Cheng-Prusoff方程式利用另一試驗測定之配體EC50而計算。

實施例11、實施例2、4及6之化合物乃於NK功效試驗中測試，以至少兩個測定值的平均而獲得之對應之pKi值係如下列表2所示。

本發明化合物滲透神經系統及結合NK₁ 受體的能力可利用Rupniak & Williams,Eur.Jour.of Pharmacol.,1994所述之沙鼠足輕拍模式而測定。

顱腔內(icv)施用NK₁ 受體促動劑GR73632(R.M.Hagan等人，Neuropeptides 1991,19(2),127-135)，於沙鼠之一特徵性後腿足輕拍(GFT)反應可被有效力的NK₁ 受體拮抗劑抑制，該沙鼠足輕拍範例的進行如下：以本發明化合物對沙鼠用藥，經一段適當之前處理時間後，用異螢烷/氧混合物麻醉，然後打開頭蓋骨並以銬住的25G針刺至前囪下面4毫米深處直接將5微升GR73632(3 pmol濃度)注射至側腦室內(顱腔內用藥)，隨即在注射後，將沙鼠個別放至一清晰觀察箱中恢復。

當沙鼠恢復其右側反應能力時，在5分鐘期間記錄反覆後足輕拍的持續時間，抑制50%由NK₁ 促動劑誘發的輕拍現象所需的受測化合物劑量以毫克/公斤表示，此即ID₅₀ 值。GR73632-誘發之足部輕拍行為被實施例11化合物在0.3、1.0及3.0毫克/公斤p.o.(P<0.01)時明顯減弱，其計算之ID₅₀ 值為約0.2毫克/公斤(血漿ID₅₀ 約5ng/毫升)。

本發明化合物於有效的臨床前測試中亦經發現有抗焦慮活性，例如狨猴人類威嚇測試(Costall等人，1988)，此研究係採用室內實驗室-飼養之雄性與雌性一般狨猴，超過2歲，體重300-500克，該等動物係成對關在籠內，房舍維持在25±1℃、60%濕度及12小時晝/夜循環(0600點燈，有30分鐘模擬之黎明與薄暮)，測試係用處於家庭籠內的動物進行。

在測試前一小時，以載劑(0.5% HPMC)或測試化合物(1毫升/公斤)經口治療動物，經至少三天的洗掉期間，重新指派治療，當所有動物皆已接受所有治療時，研究便完成，在回應人類威脅時的特定行為態勢數目與跳躍數目乃於此項研究中分析，於測試中記錄的態勢為那些由Costall等人(1988)所描述者，且由籠後跳至籠前的數目係提供一種移動活性的指標，以評量鎮靜或移動刺激作用的潛力。

實施例11化合物係以0.1、0.3或1毫克/公斤根據上述步驟施用，且於動物表現的態勢數目方面造成視劑量而定之減少現象，其在0.3及1毫克/公斤(*P<0.01)達到統計顯著性。結果乃列於表3中，此項效應並未伴隨動物表現的跳躍數目減少，因此乃詮釋為化合物之抗焦慮效應。

表3顯示實施例11化合物於狨猴人類威嚇測試的結果，諸項結果係以態勢數目的平均±SEM n=7及跳躍數目的平均±SEM n=4表達，資料係用單因子變異分析(ANOVA)接著用Dunnett氏測試，比較每一化合物劑量與載劑治療，利用Statistica軟體(8.0版)，關於載劑之統計顯著性差異係以*P<0.01指出。

Claims

一種具式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中R為C_1-4 烷基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R為甲基。
一種具式(I)之化合物，其係或其藥學上可接受之鹽類。
一種化合物，其係(5R )-5-[5-[{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基)胺基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯胺醯胺。
一種藥學組成物，其係包含如申請專利範圍第1至4項中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類及藥學上可接受之載劑或賦形劑。
如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係用於治療。
如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係供治療NK1受體的拮抗作用有裨益之情況。
如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係供治療沮喪、焦慮、睡眠障礙或嘔吐用。
一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物於製備藥劑之用途，該藥劑係供治療NK1受體的拮抗作用有裨益之情況。
一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物於製備藥劑之用途，該藥劑係供治療沮喪、焦慮、睡眠障礙或嘔吐用。
一種供治療或預防包括人類的哺乳動物中NK1受體的拮抗作用有裨益之情況之藥學組成物，其係包含治療有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類。
一種供治療或預防包括人類的哺乳動物之沮喪、焦慮、睡眠障礙或嘔吐之藥學組成物，其係包含治療有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類。