KR101567116B1 - Ｎｋ1 수용체 길항제로서의 5-[5-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노일메틸아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)]-2-피리디닐-2-알킬-프롤린아미드 - Google Patents

Abstract

본 발명은 NK1 수용체의 길항작용이 유익한 질환 및 병태의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>

상기 식에서, R은 C_{1 -4} 알킬이다.

Description

ＮＫ1 수용체 길항제로서의 5-[5-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노일메틸아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)]-2-피리디닐-2-알킬-프롤린아미드 {5-[5-[2-(3,5-BIS(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL)-2-METHYLPROPANOYLMETHYLAMINO]-4-(4-FLUORO-2-METHYLPHENYL)]-2-PYRIDINYL-2-ALKYL-PROLINAMIDE AS NK1 RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 약리 활성을 갖는 신규한 프롤린아미드 피리딘 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물, 및 이들의 의학적 용도에 관한 것이다.

WO 2005/002577 (에프. 호프만-라 로슈 아게(F. Hoffmann-La Roche AG)), WO 2006/013050 (에프. 호프만-라 로슈 아게) 및 WO 2007/028654 (스미스클라인 비참 코포레이션(SmithKline Beecham Corporation))는, 정신분열증을 치료하는 이중 NK1/NK3 길항제인 것으로 청구된 일련의 피리딘 유도체를 기재하고 있다.

WO 02/16324 (에프. 호프만-라 로슈 아게)는 NK1 수용체 길항제로서의 4-페닐 피리딘 유도체를 기재하고 있다.

제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서, R은 C_{1 -4} 알킬이다.

화학식 I의 화합물은 산 (예컨대 통상의 제약상 허용되는 산, 예를 들어 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 황산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 벤조산 및 메탄술폰산)과 산 부가염을 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물 중 일부는 용매 (예컨대, 수성 또는 유기 용매)로부터 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 이러한 경우에 용매화물이 형성될 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에, 수화물을 비롯한 화학량론적 용매화물, 및 동결건조와 같은 공정에 의해 생성될 수 있는 가변량의 물을 함유하는 화합물을 포함한다.

따라서, 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 수화물은 본 발명의 측면을 형성한다.

본원에 사용된 용어 "염"은 무기 또는 유기의 산 또는 염기로부터 제조된 본 발명의 화합물에 따른 화합물의 임의의 염, 4급 암모늄 염 및 분자내 형성된 염(internally formed salt)을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 더 높은 수용해도 때문에 의학적 용도에 특히 적합하다. 이러한 염은 분명 제약상 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야만 한다. 본 발명의 화합물의 적합하게 제약상 허용되는 염에는 무기산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산) 및 유기산 (예컨대, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 숙신산, 캄포르술폰산, 이소티온산, 점액산, 겐티스산, 이소니코틴산, 사카르산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산, 스테아르산, 술피닐산, 알긴산, 갈락투론산 및 아릴술폰산 (예를 들어, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산))으로 형성된 산 부가염이 포함된다. 제약상 허용되지 않는 음이온을 갖는 염은, 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 유용한 중간체로서, 및/또는 비-치료적 상황, 예를 들어 시험관내 상황에서의 용도에 있어서 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명은 그 범위 내에, 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태의 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 결정질 형태로서 수득될 수 있다.

이들 결정질 형태 또는 그의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.

추가로, 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이는 본 발명에 포함된다.

이하에서, 본 발명의 임의의 측면에서 정의된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 그의 결정질 형태 (화학 공정에서의 중간체 화합물 제외)가 "본 발명의 화합물"로 지칭된다.

본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실을 제외하고는 화학식 I에서 언급된 것과 동일한, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I가 포함된다.

상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 ³H, ¹⁴C가 혼입된 본 발명의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C 동위원소가, 이들의 제조의 용이성 및 검출가능성에 있어서 특히 바람직하다. ¹¹C 및 ¹⁸F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, ¹²⁵I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 전산화 단층촬영)에 특히 유용하며, PET 및 SPECT는 모두 뇌 영상화에 유용한 것들이다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 ²H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요구치의 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은, 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지되지 않은 시약 대신 사용하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.

당업자는, 화학식 I의 화합물이 2개의 비대칭 탄소 원자 (즉, 하기 화학식 Ia 내지 Id에서 *로 표시된 탄소 원자)를 함유한다는 것을 인지할 것이다.

<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

<화학식 Ic>

<화학식 Id>

쐐기형 결합은 그 결합이 해당 면의 평면 위쪽으로 돌출된 것을 나타내고, β 배위라 지칭된다. 파선형 결합은 그 결합이 해당 면의 평면 아래쪽으로 들어간 것을 나타내고, α 배위라 지칭된다.

피롤리딘 고리의 5번 탄소에서의 배위는 화합물 (Ia) 및 (Ic)에 대해서는 S이고, 화합물 (Ib) 및 (Id)에 대해서는 R이다.

R 또는 S 배위의 지정은 칸, 잉골드 및 프렐로그의 규칙(rules of Cahn, Ingold and Prelog; 문헌 [Experientia 1956,12, 81])에 따라 이루어졌다.

본 발명이 화학식 I의 화합물의 상기 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물 모두를 포함하고, 달리 명시하지 않는 한 화학식 I의 화합물에 대한 언급이 모든 상기 입체이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, R은 메틸이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은

(5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (Ie);

<화학식 Ie>

(5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-L-프롤린아미드 (If);

<화학식 If>

(5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (Ig);

<화학식 Ig>

또는 (Ie), (If) 또는 (Ig)의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 목록으로부터 선택된다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (Ie) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (Ie)이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (Ie)의 히드로클로라이드 염이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (Ie)의 비스-히드로클로라이드 염이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (Ie)의 타르트레이트 염이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (Ie)의 벤조에이트 염이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (Ie)의 푸마레이트 염이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (Ie)의 시트레이트 염이다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 적합한 용매 (예컨대, 메탄올) 중에서 적합한 온도 (예컨대, 20 내지 70℃)에서 하기 화학식 II의 화합물을 암모니아와 반응시키고, 임의로 그 후에 이어서 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함한다.

<화학식 II>

상기 식에서, R은 C_{1 -4} 알킬이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적합한 용매 (예컨대, THF 또는 메탄올) 중에서 0℃ 내지 실온 범위의 적합한 온도에서 적합한 환원제 (예컨대, NaBH₄)를 사용하거나, 또는 적합한 용매 (예컨대, THF) 중에서 -78℃ 내지 실온 범위의 온도에서 보란 테트라히드로푸란 복합체 용액으로, 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중에서 적합한 온도 (예컨대, 실온)에서 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 트리아세톡시 보로히드라이드로 하기 화학식 III의 화합물을 환원시키고, 임의로 그 후에 이어서 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

<화학식 III>

상기 식에서, R은 C_{1 -4} 알킬이다.

화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 알킬화시키고, 이어서 보호기 P를 제거함으로써 제조될 수 있다.

<화학식 IV>

상기 식에서, P는 적합한 보호기이다.

전형적으로, 알킬화 반응은 적합한 용매 (예컨대, THF) 중에서 -78℃ 내지 실온 범위의 적합한 온도에서 수 분 내지 수 시간 범위의 시간 동안 화학식 IV의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)와 반응시키고, 이어서 -78℃ 내지 고온 범위의 적합한 온도에서, 적합한 친전자체 R-X (여기서, R은 C_1-4 알킬이고, X는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 (즉, 요오도), 메실, 토실, 트리플루오로메탄술포닐임)를 동일계에서 첨가시키는 것을 포함한다. 보호기 P의 제거는, N 보호기의 제거에 대한 널리 공지된 절차를 이용하여 수행될 수 있다.

이에 따라, 예를 들어, P가 Boc를 나타내는 경우, 상기 탈보호화 반응은 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중에서 적합한 온도 (예컨대, 실온)에서 트리플루오로아세트산으로 수행될 수 있다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 화학식 II 또는 IV의 화합물은 적합한 용매 (예컨대, THF 또는 메탄올) 중에서 0℃ 내지 실온 범위의 적합한 온도에서 적합한 환원제 (예컨대, NaBH₄)를 사용하거나, 또는 적합한 용매 (예컨대, THF) 중에서 -78℃ 내지 실온 범위의 온도에서 보란 테트라히드로푸란 복합체 용액으로, 또는 NH₄Cl 포화 수용액의 존재 하에 적합한 용매 (예컨대, 아세토니트릴) 중에서 적합한 온도 (예컨대, 실온)에서 나트륨 시아노보로히드라이드로 하기 화학식 V의 이민 화합물을 환원시키고, 임의로 이어서 아민 N을 보호기 P로 보호화시킴으로써 제조될 수 있다.

<화학식 V>

상기 식에서, Ra는 수소 또는 C_{1 -4} 알킬이다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 화학식 II 또는 IV의 화합물은, 질소 보호기 P를 탈보호화시키고, 이어서 생성된 탈보호화된 중간체를 동일계에서 고리화 반응시켜 프롤린 유도체를 형성하고, 임의로 이어서 아민 N을 보호기 P로 보호화시켜 화학식 II 또는 IV의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 하기 화학식 VI의 화합물의 반응에 의해 수득될 수 있다.

<화학식 VI>

상기 식에서, Ra는 수소 또는 C_{1 -4} 알킬이고, LG는 적합한 이탈기 (예컨대, 메실레이트 또는 토실레이트)이고, P는 적합한 질소 보호기 (예컨대, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc))이다.

이에 따라, 예를 들어, P가 Boc를 나타내는 경우, 상기 탈보호화 반응은 전형적으로 화학식 VI의 화합물을 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 혼합물과 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 동일계에서의 고리화는 실온에서 수성 탄산나트륨을 사용하여 후처리 도중 수행될 수 있다.

화학식 V의 화합물은, 질소 보호기 P를 탈보호화시키고, 이어서 생성된 유리 아미노 에스테르를 금속-촉매에 의해 동일계에서 분자내 고리화시켜 화합물 (V)를 형성하는 것을 포함하는 하기 화학식 VII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.

<화학식 VII>

상기 식에서, Ra는 수소 또는 C_{1 -4} 알킬이고, P는 적합한 질소 보호기 (예컨대, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다.

예를 들어, P가 Boc를 나타내는 경우, 상기 탈보호화 반응은 전형적으로 화학식 V의 화합물을 디클로로메탄 중에서 트리플루오로아세트산과 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 이어서, 실온에서 적합한 용매 (예컨대, 아세토니트릴) 중에서 적합한 금속 촉매 (예컨대, Ag(I)-촉매, 예를 들어 AgOTf)를 사용하여 탈보호화된 중간체를 고리화시킬 수 있다.

상기 고리화 반응을 위한 추가의 적합한 금속 촉매에는, 예를 들어 Pd(II) 촉매, 예컨대 PdCl₂(MeCN)₂가 포함된다 (문헌 [Bart C.J.van Esseveldt et al J.Org. Chem 2005, 70, 1791-1795] 참조).

화학식 VII의 화합물은 CuI의 존재 하에 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 아세틸렌 아미노 에스테르와 소노가시라(Sonogashira) 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.

<화학식 VIII>

상기 식에서, LG₁은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예를 들어, 염소)이다.

<화학식 IX>

상기 식에서, P는 질소 보호기이고, Ra는 수소 또는 C_{1 -4} 알킬이다.

상기 반응은 팔라듐 (0)의 존재 하에 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 팔라듐 촉매의 예에는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 팔라듐 (0) 촉매를 팔라듐 (II) 공급원을 사용하여 동일계에서 생성하는 것도 가능하다. 적합한 팔라듐 (II) 공급원의 예에는 팔라듐 (II) 아세테이트, 팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 트리플루오로아세테이트, 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (II) 및 비스(디페닐포스피노-페로센)팔라듐 (II) 디클로라이드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 반응을 위한 적합한 용매에는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 1,2-디메톡시에탄 및 1-메틸-2-피롤리디논이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 원한다면, 염기 및 포스핀이 첨가물로서 반응에 포함될 수 있다. 적합한 염기의 예에는 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 포스핀 첨가물의 예에는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 및 에틸렌비스(디페닐포스핀)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

LG가 메실레이트 기인 화학식 VI의 화합물은 하기 반응식에 따라 수득될 수 있다.

전형적으로, 단계 (i)은 Ra가 수소 또는 C_{1 -4} 알킬이고 P가 질소 기인 화학식 X의 N-옥시드를 100℃에서 무수 아세트산과 반응시키는 것을 포함한다 (문헌 [V. Boekelheide Journal of American Chemical Society 1954, vol 76 pages 1286-1291] 참조).

전형적으로, 단계 (ii)는 적합한 용매 (예컨대, 알콜, 즉 메탄올)의 존재 하에 화학식 XI의 화합물을 Na₂CO₃으로 염기 촉매 가수분해하는 것을 포함한다.

전형적으로, 단계 (iii)은 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 및 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민)의 존재 하에 화학식 XII의 화합물을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 포함한다.

화학식 X의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.

전형적으로, 단계 (i)은 Ra가 수소 또는 C_{1 -4} 알킬이고 P가 질소 기인 화학식 VII의 아세틸렌 아미노 에스테르를, 이러한 화합물에 적합한 통상의 환원 기술을 이용하여 환원시키는 것을 포함한다. 적합한 환원 조건은 유기 합성 분야의 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어 수소 대기 하의 탄소 상 팔라듐을 포함할 수 있다.

전형적으로, 단계 (ii)는 적합한 온도 (예컨대, 실온)에서 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중에서 적합한 산화제 (예컨대, 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA))를 사용하여 화학식 XIII의 화합물을 산화시키는 것을 포함한다.

화학식 IX의 화합물은, 산으로부터 에스테르를 수득하고 질소 기를 보호화시키기 위해 당업자에게 공지된 통상의 기술을 이용하여, Ra가 수소 또는 C_{1 -4} 알킬인 상응하는 화학식 XIV의 프로파르길 글리신 유도체에 의해 제조될 수 있다 (문헌 [Floris P.J.T. Rutjes, Advanced Synthesis & Catalysis, 346(7), 823-834; 2004] 참조).

<화학식 XIV>

화학식 III의 화합물은 Ra가 C_{1 -4} 알킬인 화학식 V의 화합물을 적합한 온도 (예컨대, 20 내지 70℃)에서 적합한 용매 (예컨대, 메탄올) 중에서 암모니아와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물을 염, 예를 들어 제약상 허용되는 염으로서 단리할 것이 요구되는 경우, 이는 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 알콜 (예를 들어, 에탄올 또는 메탄올), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트) 또는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중에서 적절한 양의 적합한 산과 반응시킴으로써 달성될 수 있다.

또한, 제약상 허용되는 염은 통상의 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물의 다른 염 (다른 제약상 허용되는 염 포함)으로부터 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 필요한 경우, 이는 예를 들어, 적절한 광학적 활성 출발 물질 화학식 XIV의 화합물, 즉 Ra가 수소이거나 또는 C_{1 -4} 알킬인 L-프로파르길 글리신 유도체 화학식 XIVa의 화합물 및 D-프로파르길 글리신 유도체 화학식 XIVb의 화합물로부터, 본원에 기재된 일반적 절차 중 어느 하나를 이용하여 수득될 수 있다.

<화학식 XIVa>

<화학식 XIVb>

이에 따라, 본원에 기재된 일반적 절차에 이어서 절차의 편리한 지점에서 부분입체이성질체의 혼합물을 분리하는 것을 이용하여, 부분입체이성질체 (Ia) 및 (Ib)는 Ra가 C_{1 -4} 알킬인 화학식 XIVa의 화합물로부터 출발하여 수득될 수 있고, 부분입체이성질체 (Ic) 및 (Id)는 Ra가 C_{1 -4} 알킬인 화학식 XIVb의 화합물로부터 출발하여 수득될 수 있다.

별법으로, 부분입체이성질체 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)는, 예를 들어 Ra가 수소인 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물로부터 출발하여, 본원에 기재된 일반적 절차에 이어서 절차의 편리한 지점에서 부분입체이성질체의 혼합물을 분리하는 것을 이용하여 수득될 수 있다.

이에 따라, 화학식 II의 부분입체 이성질체, 즉 (IIa) 및 (IIb)는 R이 C_{1 -4} 알킬인 중간체 (Va)로부터 하기 반응식에 따라 수득될 수 있고,

부분입체이성질체 (IIc) 및 (IId)는 R이 C_{1 -4} 알킬인 중간체 (Vb)로부터 하기 반응식에 따라 수득될 수 있다.

단계 (i) 및 (ii)는, 화합물 (V)로부터 화합물 (II)를 제조하기 위한 본원에 기재된 동일한 절차를 이용하여 환원시켜, 각각 2종의 부분입체이성질체 (IIa)와 (IIb)의 혼합물, 및 부분입체이성질체 (IIc)와 (IId)의 혼합물을 수득하고, 이어서 통상의 수단, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 상기 부분입체이성질체의 혼합물을 단일 부분입체이성질체로 분리하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 부분입체이성질체 (IIa) 및 (IIb)는 R이 C_1-4 알킬인 중간체 (VIa)로부터 하기 반응식에 따라 수득될 수 있고,

부분입체이성질체 (IIc) 및 (IId)는 R이 C_{1 -4} 알킬인 중간체 (VIb)로부터 하기 반응식에 따라 수득될 수 있다.

단계 (i) 및 (ii)는, 화합물 (VI)으로부터 화합물 (II)를 제조하기 위한 본원에 기재된 동일한 절차를 이용하여 고리화시켜, 2종의 부분입체이성질체 (IIa)와 (IIb)의 혼합물, 및 부분입체이성질체 (IIc)와 (IId)의 혼합물을 수득하고, 이어서 통상의 수단, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 상기 부분입체이성질체의 혼합물을 분리하는 것을 포함한다.

또한, 단계 (i) 및 (ii)는 보호기 P를 제거하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 부분입체이성질체 (IId) 및 (IIb)는 중간체 (IVa)로부터 하기 반응식에 따라 수득될 수 있다.

단계 (i)은, 화합물 (IV)로부터 화합물 (II)를 제조하기 위한 본원에 기재된 동일한 절차를 이용하여, 적합한 친전자체 R-X (여기서, R은 C_{1 -4} 알킬이고, X는 적합한 이탈기임)와 알킬화 반응시켜, 2종의 N-보호화된 부분입체이성질체 (IId)와 (IIb)의 혼합물을 수득하고, 이어서 통상의 수단, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 상기 부분입체이성질체의 혼합물을 분리하는 것을 포함한다.

단계 (ii)는 보호기 P를 제거하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 부분입체이성질체 (IIa) 및 (IIc)는 중간체 (IVb)로부터 하기 반응식에 따라 수득될 수 있다.

단계 (i)은, 화합물 (IV)로부터 화합물 (II)를 제조하기 위한 본원에 기재된 동일한 절차를 이용하여, 적합한 친전자체 R-X (여기서, R은 C_{1 -4} 알킬이고 X는 적합한 이탈기임)와 알킬화 반응시켜, 2종의 N-보호화된 부분입체이성질체 (IIc)와 (IIa)의 혼합물을 수득하고, 이어서 통상의 수단, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 상기 부분입체이성질체의 혼합물을 분리하는 것을 포함한다.

단계 (ii)는 보호기 P를 제거하는 것을 포함한다.

화합물 (IIa), (IIb), (IIc) 및 (IId)는 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 본원에 기재된 동일한 절차를 이용하여 화합물 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)로 전환될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 화학식 I의 부분입체이성질체, 즉 (Ia) 및 (Ib)는 R이 C_1-4 알킬인 부분입체이성질체 (IIIa)로부터 하기 반응식에 따라, 화합물 (III)으로부터 화합물 (I)을 제조하기 위한 본원에 기재된 동일한 절차를 이용하여 환원시켜, 2종의 부분입체이성질체 (Ia)와 (Ib)의 혼합물을 수득하고, 이어서 통상의 수단, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 상기 부분입체이성질체의 혼합물을 분리함으로써 수득될 수 있다.

이에 따라, 화학식 I의 부분입체이성질체, 즉 (Ic) 및 (Id)는 R이 C_{1 -4} 알킬인 부분입체이성질체 (IIIb)로부터 하기 반응식에 따라, 화합물 (III)으로부터 화합물 (I)을 제조하기 위한 본원에 기재된 동일한 절차를 이용하여 환원시켜, 2종의 부분입체이성질체 (Ic)와 (Id)의 혼합물을 수득하고, 이어서 통상의 수단, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 상기 부분입체이성질체의 혼합물을 분리함으로써 수득될 수 있다.

화학식 VIII의 화합물은 WO 2005/002577에 제공된 방법론에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (XIV)는 공지된 화합물이다 (문헌 [Martin,et al. Angewandte Chemie, International Edition (2006) , 45(9), 1439-1442.]).

화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물은, 라세미 혼합물로부터 거울상이성질체를 분리하는 것으로 공지된 통상의 방법을 이용하여 라세미체 화합물 (XIV)로부터 수득될 수 있다. 별법으로, Ra가 수소인 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물은, 예를 들어 바헴 아게(Bachem AG), CSPS 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드(CSPS Pharmaceuticals, Inc) 및 나가세 & 컴퍼니, 리미티드(Nagase & Co., Ltd.)로부터 상업적으로 입수가능하다. Ra가 메틸인 화학식 XIVb의 화합물은 나가세 & 컴퍼니, 리미티드로부터 상업적으로 입수가능하다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키키닌에 친화도가 있으며 그에 특이적인 길항제이다.

타키키닌은 공통적인 카르복실-말단 서열 (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂)을 공유하는 펩티드 부류이다. 이들은 하등 및 진화된 생명체 형태 둘 모두의 생리에 적극적으로 관여한다. 포유동물 생명체 형태에서, 주요 타키키닌은 신경전달물질 및 신경조절물질로서 작용하는 물질 P (SP), 뉴로키닌 A (NKA) 및 뉴로키닌 B (NKB)이다. 포유동물 타키키닌은 수많은 인간 질환의 병태생리에 기여할 수 있다.

중추 신경계 (CNS) 및 말초 신경계 전반에 걸쳐 광범위하게 분포된 3가지 유형의 타키키닌 수용체, 즉 NK1 (SP-선호), NK2 (NKA-선호) 및 NK3 (NKB-선호)이 확인된 바 있다.

특히, 본 발명의 화합물은 NK1 수용체의 선택적 길항제이다.

NK1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 선택도는 NK2 및 NK3 수용체에 대해 100배를 초과한다.

본 발명의 화합물은 NK1 수용체의 길항작용이 유익한 병태의 치료에 유용하다.

본 발명의 내용에서, 본원에서 사용되는 적응증을 기재하는 용어는 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV)] 및/또는 [International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]에서 분류된다. 본원에서 언급된 장애의 여러 아형은 본 발명의 일부로 간주된다. 하기 기재된 질환 뒤에서 괄호 안의 수는 DSM-IV에서의 분류 코드를 지칭한다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 장애의 치료에 사용될 수 있다:

우울증 및 기분 장애, 예를 들어 주요 우울성 에피소드, 조증 에피소드, 혼합형 에피소드 및 경조성 에피소드; 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애, 감정부전 장애 (300.4), 달리 특정되지 않은 우울 장애 (311); 양극성 장애, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 (경조성 에피소드를 동반하는 재발성 주요 우울성 에피소드) (296.89), 순환기질성 장애 (301.13) 및 달리 특정되지 않은 양극성 장애 (296.80); 기타 기분 장애, 예를 들어 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애 (293.83) (예를 들어 우울 특성, 주요 우울-유사 에피소드, 조증 특성 및 혼합형 특성을 갖는 아형을 포함함), 물질-유발성 기분 장애 (예를 들어 우울 특성, 조증 특성 및 혼합형 특성을 갖는 아형을 포함함) 및 달리 특정되지 않은 기분 장애 (296.90).

불안 장애, 예를 들어 공황 발작; 공황 장애, 예를 들어 광장공포증을 동반하지 않는 공황 장애 (300.01) 및 광장공포증을 동반하는 공황 장애 (300.21); 광장공포증; 공황 장애의 병력을 갖지 않는 광장공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29, 이전에는 단순 공포증) (예를 들어 아형인 동물형, 자연 환경형, 혈액-주사-상해형, 상황형 및 기타 유형을 포함함), 대인 공포증 (사회 불안 장애, 300.23), 강박 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애 (293.84), 물질-유발성 불안 장애, 분리 불안 장애 (309.21), 불안증을 동반하는 적응 장애 (309.24) 및 달리 특정되지 않은 불안 장애 (300.00).

물질-관련 장애, 예를 들어 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용; 물질-유발성 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단, 물질-유발성 섬망, 물질-유발성 지속적 치매, 물질-유발성 지속적 건망성 장애, 물질-유발성 정신병적 장애, 물질-유발성 기분 장애, 물질-유발성 불안 장애, 물질-유발성 성 기능장애, 물질-유발성 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백(Flashback)); 알콜-관련 장애, 예컨대 알콜 의존 (303.90), 알콜 남용 (305.00), 알콜 중독 (303.00), 알콜 금단 (291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유발성 지속적 치매, 알콜-유발성 지속적 건망성 장애, 알콜-유발성 정신병적 장애, 알콜-유발성 기분 장애, 알콜-유발성 불안 장애, 알콜-유발성 성 기능장애, 알콜-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 알콜-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예컨대 암페타민 의존 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민-유발성 정신병적 장애, 암페타민-유발성 기분 장애, 암페타민-유발성 불안 장애, 암페타민-유발성 성 기능장애, 암페타민-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인-관련 장애, 예컨대 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발성 불안 장애, 카페인-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 대마-관련 장애, 예컨대 대마 의존 (304.30), 대마 남용 (305.20), 대마 중독 (292.89), 대마 중독 섬망, 대마-유발성 정신병적 장애, 대마-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 대마-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예컨대 코카인 의존 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발성 정신병적 장애, 코카인-유발성 기분 장애, 코카인-유발성 불안 장애, 코카인-유발성 성 기능장애, 코카인-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예컨대 환각제 의존 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발성 정신병적 장애, 환각제-유발성 기분 장애, 환각제-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예컨대 흡입제 의존 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발성 지속적 치매, 흡입제-유발성 정신병적 장애, 흡입제-유발성 기분 장애, 흡입제-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 달리 특정되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 아편양제제-관련 장애, 예컨대 아편양제제 의존 (304.00), 아편양제제 남용 (305.50), 아편양제제 중독 (292.89), 아편양제제 금단 (292.0), 아편양제제 중독 섬망, 아편양제제-유발성 정신병적 장애, 아편양제제-유발성 기분 장애, 아편양제제-유발성 성 기능장애, 아편양제제-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 아편양제제-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예컨대 펜시클리딘 의존 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발성 정신병적 장애, 펜시클리딘-유발성 기분 장애, 펜시클리딘-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애, 예컨대 진정제, 최면제 또는 불안완화제 의존 (304.10), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 남용 (305.40), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 (292.89), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 (292.0), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 섬망, 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 섬망, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속적 치매, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속적 건망성 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 정신병적 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 기분 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 불안 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 성 기능장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애 (292.9); 복합물질(Polysubstance)-관련 장애, 예컨대 복합물질 의존 (304.80); 및 기타 (또는 미지의) 물질-관련 장애, 예컨대 동화성 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소.

수면 장애, 예를 들어 1차성 수면 장애, 예컨대 수면이상, 예컨대 1차성 불면증 (307.42), 1차성 과면증 (307.44), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 특정되지 않은 수면이상 (307.47); 1차성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유 장애 (307.46) 및 달리 특정되지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과면증 (307.44); 일반적인 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병성 동통, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 질환; 및 물질-유발성 수면 장애, 예를 들어 아형인 불면증형, 과면증형, 사건수면형 및 혼합형; 수면 무호흡 및 시차 증후군.

섭식 장애, 예컨대 신경성 식욕부진 (307.1), 예를 들어 아형인 제한형 및 폭식형/하제사용형; 신경성 거식증 (307.51), 예를 들어 아형인 하제사용형 및 비-하제사용형; 비만; 강박적 섭식 장애; 폭식 장애; 및 달리 특정되지 않은 섭식 장애 (307.50).

자폐증 스펙트럼 장애, 예를 들어 자폐 장애 (299.00), 아스퍼거(Asperger's) 장애 (299.80), 레트(Rett's) 장애 (299.80), 소아기 붕괴성 장애 (299.10) 및 달리 특정되지 않은 전반적 장애 (299.80, 비정형 자폐증을 포함함).

주의력-결핍/과잉행동 장애, 예를 들어 아형인 혼합형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.01), 주의력-결핍 우세형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.00), 과잉행동-충동형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.01) 및 달리 특정되지 않은 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.9); 운동과다 장애; 파괴적 행동 장애, 예컨대 품행 장애, 예를 들어 아형인 소아기 발병형 (321.81), 청년기-발병형 (312.82) 및 상세불명 발병형 (312.89), 적대적 반항 장애 (313.81) 및 달리 특정되지 않은 파괴적 행동 장애; 및 틱 장애, 예컨대 투렛(Tourette's) 장애 (307.23).

인격 장애, 예를 들어 아형인 편집성 인격 장애 (301.0), 분열성 인격 장애 (301.20), 분열형 인격 장애 (301.22), 반사회적 인격 장애 (301.7), 경계성 인격 장애 (301.83), 히스테리성 인격 장애 (301.50), 자기애적 인격 장애 (301.81), 회피성 인격 장애 (301.82), 의존성 인격 장애 (301.6), 강박성 인격 장애 (301.4) 및 달리 특정되지 않은 인격 장애 (301.9).

본 발명의 화합물은 성 기능장애, 예를 들어 성욕 장애, 예컨대 성욕 감퇴 장애 (302.71), 및 성 혐오 장애 (302.79); 성적 흥분 장애, 예컨대 여성 성적 흥분 장애 (302.72) 및 남성 발기 장애 (302.72); 오르가즘 장애, 예컨대 여성 오르가즘 장애 (302.73), 남성 오르가즘 장애 (302.74) 및 조루 (302.75); 성교 동통 장애, 예컨대 성교불쾌증 (302.76) 및 질경련 (306.51); 달리 특정되지 않은 성 기능장애 (302.70); 성도착증, 예컨대 성기노출증 (302.4), 패티시즘 (302.81), 접촉도착증 (302.89), 소아성애증 (302.2), 성적 피학증 (302.83), 성적 가학증 (302.84), 의상도착성 패티시즘 (302.3), 관음증 (302.82) 및 달리 특정되지 않은 성도착증 (302.9); 성 정체성 장애, 예컨대 아동에서의 성 정체성 장애 (302.6) 및 청년 또는 성인에서의 성 정체성 장애 (302.85); 및 달리 특정되지 않은 성적 장애 (302.9)에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 소염제로서 유용할 수도 있다. 특히, 이것은 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스성 관절염에서의 염증 치료; 위장관의 염증성 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환 및 비-스테로이드성 소염 약물 유발성 손상, 피부의 염증성 질환, 예컨대 헤르페스 및 습진; 방광의 염증성 질환, 예컨대 방광염, 과민성 방광 및 절박 요실금; 및 안구 및 치아 염증의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 알러지성 장애, 특히 피부의 알러지성 장애, 예컨대 두드러기, 및 기도의 알러지성 장애, 예컨대 비염의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 구토, 즉, 오심, 구역 및 구토의 치료에 유용하다. 구토는 급성 구토, 지연 구토 및 예기 구토를 포함한다. 그러나, 본 발명의 화합물은 유발된 구토의 치료에 유용하다. 예를 들어, 구토는 약물, 예컨대 암 화학요법제, 예컨대 알킬화제, 예를 들어 시클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴 및 클로람부실; 세포독성 항생제, 예를 들어 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신; 항-대사물질, 예를 들어 시타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 에토포시드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 기타 약물, 예컨대 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진 및 히드록시우레아; 및 이것들의 조합물; 방사선병; 방사선 요법, 예를 들어 암 치료시 등에서의 흉곽 또는 복부의 조사; 독; 독소, 예컨대 대사 장애 또는 감염, 예를 들어 위염에 의해 야기되거나 박테리아 또는 바이러스 위장 감염 동안 방출되는 독소; 임신; 전정 장애, 예컨대 멀미, 현기증, 어지럼증 및 메니에르병; 수술후 병; 위장 폐색; 위장 운동성의 감소; 내장, 예를 들어 심근 경색 또는 복막염; 편두통; 두개내압의 증가; 두개내압의 감소 (예를 들어, 고산병); 아편양제제 진통제, 예컨대 모르핀; 및 위-식도 역류 질환 (GERD), 예컨대 미란성 GERD 및 증후성 GERD 또는 비-미란성 GERD, 위산 과다, 과식 또는 과음, 산성 위, 속쓰림, 가슴앓이/역류, 가슴쓰림, 예컨대 발작적 가슴쓰림, 야간 가슴쓰림 및 식사-유발성 가슴쓰림, 소화불량 및 기능성 소화불량에 의해 유발될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 위장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군, 위-식도 역류 질환 (GERD), 예컨대 미란성 GERD 및 증후성 GERD 또는 비-미란성 GERD, 위산 과다, 과식 또는 과음, 산성 위, 속쓰림, 가슴앓이/역류, 가슴쓰림, 예컨대 발작적 가슴쓰림, 야간 가슴쓰림 및 식사-유발성 가슴쓰림, 소화불량 및 기능성 소화불량 (예를 들어, 궤양-유사 소화불량, 운동장애-유사 소화불량 및 상세불명 소화불량); 만성 변비; 피부 장애, 예컨대 건선, 소양증 및 일광화상; 혈관경련성 질환, 예컨대 협심증, 혈관성 두통 및 레이노병; 대뇌 허혈, 예컨대 지주막하 출혈 후의 대뇌 혈관경련; 섬유화 및 콜라겐 질환, 예컨대 경피증 및 호산구성 간질증; 면역 증강 또는 저해와 관련된 장애, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스 및 류마티스 질환, 예컨대 섬유조직염; 및 기침의 치료에도 유용할 수 있다.

본 발명의 내용에서, 용어 "동통"은 다음을 포함한다: 만성 염증성 동통 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염 및 연소성 관절염과 관련된 동통); 근골격통; 허리 및 목의 동통; 염좌 및 좌상; 신경병성 동통; 교감신경 의존성 동통; 근염; 암 및 근섬유통과 관련된 동통; 편두통과 관련된 동통; 군집성 및 만성 일상성 두통과 관련된 동통; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염, 예컨대 일반 감기와 관련된 동통; 류마티스성 열; 기능성 장 장애, 예컨대 비-궤양 소화불량, 심장과 무관한 가슴 동통 및 과민성 대장 증후군과 관련된 동통; 심근 허혈과 관련된 동통; 수술후 동통; 두통; 치통; 월경통; 신경통; 근섬유통 증후군; 복합 부위 동통 증후군 (CRPS 제I형 및 제II형); 신경병성 동통 증후군 (예를 들어, 당뇨병성 신경병증; 화합요법제에 의해 유발된 신경병성 동통; 좌골신경통; 비-특이적 요통; 다발성 경화증 동통; HIV-관련 신경병증; 포진후 신경통; 삼차 신경통); 및 신체적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증성 병태로 인한 동통.

본 발명의 화합물은 악액질, 예를 들어 전신 악액질, 감염 또는 악성종양에 부차적인 악액질 및 AIDS, 신부전, 심부전 및 폐 기능부전에 부차적인 악액질에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 암, 만성 폐쇄성 폐 질환, 결핵, 만성 심부전 및 말기 신부전을 포함하는 만성 질환으로 고통받는 환자의 임상적 상황을 특징으로 하는 쇠약 상태인 식욕부진-악액질 증후군으로 고통받는 환자의 치료에 유용할 수 있다.

본원에 언급된 장애의 모든 다양한 형태 및 아형이 본 발명의 일부로서 간주된다.

본 발명의 화합물은 특히 우울증, 불안증, 수면 장애 또는 구토의 치료 또는 예방에 유용하다.

따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 장애의 치료 또는 예방에 있어서 치료 물질로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

본 발명은 우울증, 불안증, 수면 장애 또는 구토의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 제공한다.

본 발명은 타키키닌에 의해 매개되는 병태로 고통받는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 타키키닌에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 NK1 수용체의 길항작용이 유익한 병태로 고통받는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 NK1 수용체의 길항작용이 유익한 병태의 치료 또는 예방 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 상기 장애로 고통받는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 상기 장애의 치료 또는 예방 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 우울증, 불안증, 수면 장애 또는 구토로 고통받는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 우울증, 불안증, 수면 장애 또는 구토의 치료 또는 예방 방법을 추가로 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 타키키닌에 의해 매개되는 병태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 NK1 수용체의 길항작용이 유익한 병태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 상기 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 우울증, 불안증, 수면 장애 또는 구토의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

요법에 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 표준 제약 조성물로 제제화된다. 이러한 조성물은 표준 절차를 이용하여 제조될 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 상기 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명의 화합물은 정신병적 장애의 치료 또는 예방을 위해서 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항-정신병제, ii) 추체외로 부작용에 대한 약물, 예를 들어 항-콜린작용제 (예를 들어, 벤즈트로핀, 비페리덴, 프로시클리딘 및 트리헥시페니딜), 항-히스타민 (예를 들어, 디펜히드라민) 및 도파민성 작용제 (예를 들어, 아만타딘), iii) 항-우울제, iv) 불안완화제, 및 v) 인지력 증진제, 예를 들어 콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민).

본 발명의 화합물은 우울증 및 기분 장애의 치료 또는 예방을 위해서 항-우울제와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 동통의 치료 및 예방을 위해서 아편양제제 진통제와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 양극성 질환의 치료 또는 예방을 위해서 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 기분 안정제, ii) 항-정신병제, 및 iii) 항-우울제.

본 발명의 화합물은 불안 장애의 치료 또는 예방을 위해서 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 불안완화제, 및 ii) 항-우울제.

본 발명의 화합물은 니코틴 금단을 개선시키고 니코틴 갈망을 감소시키기 위해서 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 니코틴 대체 요법, 예를 들어 니코틴 베타-시클로덱스트린의 설하 제제 및 니코틴 패치제, 및 ii) 부프로피온.

본 발명의 화합물은 알콜 금단을 개선시키고 알콜 갈망을 감소시키기 위해서 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 아캄프로세이트, ii) GABA 수용체 효능제, 예를 들어 테트라바메이트, 및 iii) 아편양제제 수용체 길항제, 예를 들어 날트렉손.

본 발명의 화합물은 아편제제 금단을 개선시키고 아편제제 갈망을 감소시키기 위해서 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 아편양제제 뮤 수용체 효능제/아편양제제 카파 수용체 길항제, 예를 들어 부프레노르핀, ii) 아편양제제 수용체 길항제, 예를 들어 날트렉손, 및 iii) 혈관확장성 항-고혈압제, 예를 들어 로펙시딘.

본 발명의 화합물은 수면 장애의 치료 또는 예방을 위해서 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 벤조디아제핀, 예를 들어 테마제팜, 로르메타제팜, 에스타졸람 및 트리아졸람, ii) 비-벤조디아제핀 최면제, 예를 들어 졸피뎀, 조피클론, 잘레플론 및 인디플론, iii) 바르비투레이트, 예를 들어 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비타 및 페노바르비탈, iv) 항-우울제, v) 기타 진정제-최면제, 예를 들어 클로랄 수화물 및 클로르메티아졸.

본 발명의 화합물은 식욕부진을 치료하기 위해서 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 식욕 자극제, 예를 들어 시프로헵티딘, ii) 항-우울제, iii) 항-정신병제, iv) 아연, 및 v) 월경전 작용제, 예를 들어 피리독신 및 프로게스테론.

본 발명의 화합물은 폭식증의 치료 또는 예방을 위해서 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항-우울제, ii) 아편양제제 수용체 길항제, iii) 진토제, 예를 들어 온단세트론, iv) 테스토스테론 수용체 길항제, 예를 들어 플루타미드, v) 기분 안정제, vi) 아연, 및 vii) 월경전 작용제.

본 발명의 화합물은 자폐증의 치료 또는 예방을 위해서 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항-정신병제, ii) 항-우울제, iii) 불안완화제, 및 iv) 자극제, 예를 들어 메틸페니데이트, 암페타민 제제 및 페몰린.

본 발명의 화합물은 ADHD의 치료 또는 예방을 위해서 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 자극제, 예를 들어 메틸페니데이트, 암페타민 제제 및 페몰린, 및 ii) 비-자극제, 예를 들어 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어, 아토목세틴), 알파 2 아드레날린수용체 효능제 (예를 들어, 클로니딘), 항-우울제, 모다피닐 및 콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 갈란타민 및 도네제필).

본 발명의 화합물은 인격 장애의 치료를 위해서 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항-정신병제, ii) 항-우울제, iii) 기분 안정제, 및 iv) 불안완화제.

본 발명의 화합물은 남성 성 기능장애의 치료 또는 예방을 위해서 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 포스포디에스테라제 V 억제제, 예를 들어 바르데나필 및 실데나필, ii) 도파민 효능제/도파민 수송 억제제, 예를 들어 아포모르핀 및 부프로프리온, iii) 알파 아드레날린수용체 길항제, 예를 들어 펜톨아민, iv) 프로스타글란딘 효능제, 예를 들어 알프로스타딜, v) 테스토스테론 효능제, 예컨대 테스토스테론, vi) 세로토닌 수송 억제제, 예를 들어 세로토닌 재흡수 억제제, v) 노르아드레날린 수송 억제제, 예를 들어 레복세틴, 및 vii) 5-HT1A 효능제, 예를 들어 플리반세린.

본 발명의 화합물은 여성 성 기능장애를 치료 또는 예방하기 위해서 남성 성 기능장애에 대해 명시된 것과 동일한 작용제 및 추가로 에스트로겐 효능제, 예컨대 에스트라디올과 조합하여 사용될 수 있다.

항-정신병 약물은 전형적인 항-정신병제 (예를 들어, 클로르프로마진, 티오리다진, 메소리다진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 티오틱신, 할로페리돌, 몰린돈 및 록사핀); 및 비전형적인 항-정신병제 (예를 들어, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피라졸, 지프라시돈 및 아미술프리드)를 포함한다.

항-우울 약물은 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴 및 세르트랄린); 이중 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들어, 벤라팍신, 둘록세틴 및 밀나시프란); 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들어, 레복세틴); 트리시클릭 항-우울제 (예를 들어, 아미트립틸린, 클로미프라민, 이미프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 트리미프라민); 모노아민 옥시다제 억제제 (예를 들어, 이소카르복스아지드, 모클로베미드, 페넬진 및 트라닐시프로민); 및 기타 작용제 (예를 들어, 부프로피온, 미안세린, 미르타자핀, 네파조돈 및 트라조돈)를 포함한다.

기분 안정제 약물은 리튬, 나트륨 발프로에이트/발프로산/디발프로엑스, 카르바마제핀, 라모트리진, 가바펜틴, 토피라메이트 및 티아가빈을 포함한다.

불안완화제는 벤조디아제핀, 예컨대 알프라졸람 및 로라제팜을 포함한다.

아편양제제 진통제는 알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 코데인, 디아세틸모르핀, 디히드로코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 로펜타닐, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시페넴, 레미펜타닐 및 수펜타닐을 포함한다.

본 발명의 화합물은 간질, 우울증 및 기분 장애, 정신병적 장애 또는 동통을 치료하기 위해 Na 채널 차단제와 조합하여 사용될 수 있다.

Na 채널 차단제와의 조합에 관한 내용에서, 용어 "간질"은 발작 장애 및 간질 증후군을 포함한다. 하기 언급된 다양한 유형의 간질 및 발작은 본 발명의 일부로 간주된다: 부분 발생 발작 (측두엽 간질, 신피질 간질 및 라숨센(Rasumssen's)을 대체함), 전신 발생 발작, 레녹스 가스토(Lennox Gastaut) 증후군의 발작 (긴장성 발작, 무긴장성 발작, 간대성근경련 발작, 비정형 소발작 및 전신 긴장성-간대성 발작), 소발작 증후군 및 연소성 간대성근경련 간질.

본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제의 조합물은 또한 항-경련제로 치료가능하고/하거나 예방가능한 장애, 예를 들어 간질, 예컨대 외상후 간질, 강박 장애 (OCD), 수면 장애 (예를 들어, 일주기성 리듬 장애, 불면증 및 수면발작), 틱 장애 (예를 들어, 질 드 라 투렛 증후군), 운동실조, 근 경직 (경련성), 및 측두하악골 관절 기능장애의 치료 및/또는 예방에도 유용할 수 있다.

Na 채널 차단제와의 조합에 관한 내용에서, 용어 "정신병적 장애"는 다음을 포함한다:

i) 정신분열증, 예를 들어 아형인 망상형 (295.30), 혼란형 (295.10), 긴장형 (295.20), 미분화형 (295.90) 및 잔류형 (295.60); 정신분열병형 장애 (295.40); 분열정동 장애 (295.70), 예를 들어 아형인 양극형 및 우울형; 망상 장애 (297.1), 예를 들어 아형인 색정형, 과대형, 질투형, 피해형, 신체형, 혼합형 및 상세불명형; 단기 정신병적 장애 (298.8); 공유 정신병적 장애 (297.3); 일반적 의학 상태로 인한 정신병적 장애, 예를 들어 망상 및 환각을 동반하는 아형; 물질-유발성 정신병적 장애, 예를 들어 망상 (293.81) 및 환각 (293.82)을 동반하는 아형; 및 달리 특정되지 않은 정신병적 장애 (298.9).

Na 채널 차단제와의 조합에 관한 내용에서, 용어 "동통"은 다음을 포함한다:

만성 염증성 동통 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염 및 연소성 관절염과 관련된 동통); 근골격통; 허리 및 목의 동통; 염좌 및 좌상; 신경병성 동통; 교감신경 의존성 동통; 근염; 암 및 근섬유통과 관련된 동통; 편두통과 관련된 동통; 군집성 및 만성 일상성 두통과 관련된 동통; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염, 예컨대 일반 감기와 관련된 동통; 류마티스성 열; 기능성 장 장애, 예컨대 비-궤양 소화불량, 심장과 무관한 가슴 동통 및 과민성 대장 증후군과 관련된 동통; 심근 허혈과 관련된 동통; 수술후 동통; 두통; 치통; 월경통; 신경통; 근섬유통 증후군; 복합 부위 동통 증후군 (CRPS 제I형 및 제II형); 신경병성 동통 증후군 (예를 들어, 당뇨병성 신경병증; 화합요법제에 의해 유발된 신경병성 동통; 좌골신경통; 비-특이적 요통; 다발성 경화증 동통; HIV-관련 신경병증; 포진후 신경통; 삼차 신경통); 및 신체적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증성 상태로 인한 동통.

Na 채널 차단제와의 조합에 관한 내용에서, 용어 "우울증 및 기분 장애"는 다음을 포함한다:

우울증 및 기분 장애, 예를 들어 주요 우울성 에피소드, 조증 에피소드, 혼합형 에피소드 및 경조성 에피소드; 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애, 감정부전 장애 (300.4), 달리 특정되지 않은 우울 장애 (311); 양극성 장애, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 (경조성 에피소드를 동반하는 재발성 주요 우울성 에피소드) (296.89), 순환기질성 장애 (301.13) 및 달리 특정되지 않은 양극성 장애 (296.80); 기타 기분 장애, 예를 들어 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애 (293.83) (우울 특성, 주요 우울-유사 에피소드, 조증 특성 및 혼합형 특성을 갖는 아형을 포함함), 물질-유발성 기분 장애 (우울 특성, 조증 특성 및 혼합형 특성을 갖는 아형을 포함함) 및 달리 특정되지 않은 기분 장애 (296.90).

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제의 조합물 투여에 의해 치료될 수 있는 "우울증 및 기분 장애"는 양극성 장애이다.

한 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 조합물은 하기로 구성된 군에서 선택된 Na 채널 차단제를 포함한다: 포스페니토인 (세레빅스(상표명, Cerebyx), 프로딜란틴(상표명, Prodilantin), 프로-에파누틴(상표명, Pro-Epanutin) 또는 세레네우(상표명, Cereneu)); 옥스카르바제핀 (트릴렙탈(상표명, Trileptal), 옥스레이트(상표명, Oxrate) 또는 보카르트(상표명, Wockhardt)); 페니토인; 카르바마제핀 (카르바트롤(Carbatrol), 에퀘트로(상표명, Equetro)); 리도카인 (ALGRX-3268); 사피나미드 (NW-1015); 랄피나미드 (NW-1029); 라코사미드 ((2R)-2-(아세틸아미노)-3-메톡시-N-(페닐메틸)프로판아미드); 루피나미드 (RUF-331); 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.

추가의 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 조합물은 포스페니토인 (세레빅스(상표명), 프로딜란틴(상표명), 프로-에파누틴(상표명) 또는 세레네우(상표명)), 옥스카르바제핀 (트릴렙탈(상표명), 옥스레이트(상표명) 또는 보카르트(상표명)), 페니토인, 카르바마제핀 (카르바트롤, 에퀘트로(상표명)), 리도카인 (ALGRX-3268), 사피나미드 (NW-1015), 랄피나미드 (NW-1029), 라코사미드 ((2R)-2-(아세틸아미노)-3-메톡시-N-(페닐메틸)프로판아미드), 및 루피나미드 (RUF-331)로 구성된 군에서 선택된 Na 채널 차단제를 포함한다.

추가의 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 조합물은 하기로 구성된 군에서 선택된 Na 채널 차단제를 포함한다:

3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진,

R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘,

(2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온,

(2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온,

(5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드, 또는

이것들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.

부가적인 추가의 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 조합물은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 Na 채널 차단제를 포함한다.

화합물 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 유럽에서 허여된 특허 EP0021121B 및 미국 특허 US 4,602,017에 기재되어 있다. 화합물 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 EP0021121B 및 US 4,602,017에 기재된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.

또다른 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 조합물은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 Na 채널 차단제를 포함한다.

화합물 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 1997년 3월 13일자로 공개된 PCT 공개 제WO 97/9317호에 기재되어 있다. 화합물 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 WO 97/9317에 기재된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.

부가적인 추가의 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 조합물은 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 Na 채널 차단제를 포함한다.

화합물 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 PCT 공개 제WO2007/042239호에 기재되어 있다. 화합물 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 WO2007/042239에 기재된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.

부가적인 추가의 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 조합물은 (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 Na 채널 차단제를 포함한다.

화합물 (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 PCT 공개 제WO2007/042240호에 기재되어 있다. 화합물 (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 WO2007/042240에 기재된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제의 조합물은 하기로 구성된 군에서 선택된 Na 채널 차단제를 포함한다: 포스페니토인 (세레빅스(상표명), 프로딜란틴(상표명), 프로-에파누틴(상표명) 또는 세레네우(상표명)); 옥스카르바제핀 (트릴렙탈(상표명), 옥스레이트(상표명) 또는 보카르트(상표명)); 페니토인; 카르바마제핀 (카르바트롤, 에퀘트로(상표명)); 리도카인 (ALGRX-3268); 사피나미드 (NW-1015); 랄피나미드 (NW-1029); 라코사미드 ((2R)-2-(아세틸아미노)-3-메톡시-N-(페닐메틸)프로판아미드); 루피나미드 (RUF-331); 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.

따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)을 포함하는 조합물을 제공한다.

상기 언급된 조합물은 제약 제제 형태로 사용되도록 편리하게 제공될 수 있어서, 상기 정의한 바와 같은 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가의 측면을 구성한다. 이러한 조합물의 개개의 성분들은 순차적으로 투여될 수도 있고, 또는 별개의 또는 조합된 제약 제제로서 동시에 투여될 수도 있다.

본 발명의 화합물이 동일 질환 상태에 활성인 제2의 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각 화합물의 투여량은 상기 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 상이할 수 있다. 당업자는 적절한 투여량을 쉽게 알 수 있을 것이다.

따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제의 조합물이 제공되며, 여기서 이것들 중 하나 이상은 서브치료(subtherapeutic) 투여량이다.

서브치료 투여량은 단독 투여시에 환자에 대한 유의한 임상적 이익을 생성하는데 필요한 투여량에 미치지 못하는 약물 투여량을 의미한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제의 조합물은 하기로 구성된 군에서 선택된 서브치료 투여량의 Na 채널 차단제 및 본 발명의 화합물을 포함한다: 포스페니토인 (세레빅스(상표명), 프로딜란틴(상표명), 프로-에파누틴(상표명) 또는 세레네우(상표명)); 옥스카르바제핀 (트릴렙탈(상표명), 옥스레이트(상표명) 또는 보카르트(상표명)); 페니토인; 카르바마제핀 (카르바트롤, 에퀘트로(상표명)); 리도카인 (ALGRX-3268); 사피나미드 (NW-1015); 랄피나미드 (NW-1029); 라코사미드 ((2R)-2-(아세틸아미노)-3-메톡시-N-(페닐메틸)프로판아미드); 루피나미드 (RUF-331); 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제의 조합물은 하기로 구성된 군에서 선택된 Na 채널 차단제 및 서브치료 투여량의 본 발명의 화합물을 포함한다: 포스페니토인 (세레빅스(상표명), 프로딜란틴(상표명), 프로-에파누틴(상표명) 또는 세레네우(상표명)); 옥스카르바제핀 (트릴렙탈(상표명), 옥스레이트(상표명) 또는 보카르트(상표명)); 페니토인; 카르바마제핀 (카르바트롤, 에퀘트로(상표명)); 리도카인 (ALGRX-3268); 사피나미드 (NW-1015); 랄피나미드 (NW-1029); 라코사미드 ((2R)-2-(아세틸아미노)-3-메톡시-N-(페닐메틸)프로판아미드); 루피나미드 (RUF-331); 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제의 조합물은 하기로 구성된 군에서 선택된 Na 채널 차단제 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하고, 이러한 화학식 I의 화합물 및 Na 채널 차단제 화합물은 둘 모두 서브치료 투여량으로 투여된다: 포스페니토인 (세레빅스(상표명), 프로딜란틴(상표명), 프로-에파누틴(상표명) 또는 세레네우(상표명)); 옥스카르바제핀 (트릴렙탈(상표명), 옥스레이트(상표명) 또는 보카르트(상표명)); 페니토인; 카르바마제핀 (카르바트롤, 에퀘트로(상표명)); 리도카인 (ALGRX-3268); 사피나미드 (NW-1015); 랄피나미드 (NW-1029); 라코사미드 ((2R)-2-(아세틸아미노)-3-메톡시-N-(페닐메틸)프로판아미드); 루피나미드 (RUF-331); 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제의 조합물은 포스페니토인 (세레빅스(상표명), 프로딜란틴(상표명), 프로-에파누틴(상표명) 또는 세레네우(상표명)); 옥스카르바제핀 (트릴렙탈(상표명), 옥스레이트(상표명) 또는 보카르트(상표명)); 페니토인; 카르바마제핀 (카르바트롤, 에퀘트로(상표명)); 리도카인 (ALGRX-3268); 사피나미드 (NW-1015); 랄피나미드 (NW-1029); 라코사미드 ((2R)-2-(아세틸아미노)-3-메톡시-N-(페닐메틸)프로판아미드); 루피나미드 (RUF-331); 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군에서 선택된 서브치료 투여량의 Na 채널 차단제, 및 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제의 조합물은 포스페니토인 (세레빅스(상표명), 프로딜란틴(상표명), 프로-에파누틴(상표명) 또는 세레네우(상표명)); 옥스카르바제핀 (트릴렙탈(상표명), 옥스레이트(상표명) 또는 보카르트(상표명)); 페니토인; 카르바마제핀 (카르바트롤, 에퀘트로(상표명)); 리도카인 (ALGRX-3268); 사피나미드 (NW-1015); 랄피나미드 (NW-1029); 라코사미드 ((2R)-2-(아세틸아미노)-3-메톡시-N-(페닐메틸)프로판아미드); 루피나미드 (RUF-331); 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군에서 선택된 Na 채널 차단제 및 서브치료 투여량의 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제의 조합물은 포스페니토인 (세레빅스(상표명), 프로딜란틴(상표명), 프로-에파누틴(상표명) 또는 세레네우(상표명)); 옥스카르바제핀 (트릴렙탈(상표명), 옥스레이트(상표명) 또는 보카르트(상표명)); 페니토인; 카르바마제핀 (카르바트롤, 에퀘트로(상표명)); 리도카인 (ALGRX-3268); 사피나미드 (NW-1015); 랄피나미드 (NW-1029); 라코사미드 ((2R)-2-(아세틸아미노)-3-메톡시-N-(페닐메틸)프로판아미드); 루피나미드 (RUF-331); 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군에서 선택된 Na 채널 차단제, 및 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 이러한 화합물 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 및 Na 채널 차단제 화합물은 둘 모두 서브치료 투여량으로 투여된다.

따라서, 본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제 화합물의 조합물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또한 간질, 우울증 및 기분 장애, 정신병적 장애 또는 동통의 치료 또는 예방에 있어서 치료 물질로 사용하기 위한, (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하기로 구성된 군에서 선택된 Na 채널 차단제 화합물의 조합물을 제공한다: 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.

한 실시양태에서, 본 발명은 간질, 우울증 및 기분 장애, 정신병적 장애 또는 동통의 치료 또는 예방에 있어서 치료 물질로 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제 화합물의 조합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 간질, 우울증 및 기분 장애, 정신병적 장애 또는 동통의 치료 또는 예방에 있어서 치료 물질로 사용하기 위한, (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하기로 구성된 군에서 선택된 Na 채널 차단제 화합물의 조합물을 제공한다: 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

추가로, 본 발명은 간질, 우울증 및 기분 장애, 정신병적 장애 또는 동통으로 고통받는 대상체에게 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제 화합물의 치료적 유효량의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 간질, 우울증 및 기분 장애, 정신병적 장애 또는 동통을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

추가로, 본 발명은 간질, 우울증 및 기분 장애, 정신병적 장애 또는 동통으로 고통받는 대상체에게 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하기로 구성된 군에서 선택된 Na 채널 차단제 화합물의 치료적 유효량의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 간질, 우울증 및 기분 장애, 정신병적 장애 또는 동통을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다: 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-폴리아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

또다른 측면에서, 본 발명은 간질, 우울증 및 기분 장애, 정신병적 장애 또는 동통의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제 화합물의 조합물의 용도를 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 간질, 우울증 및 기분 장애, 정신병적 장애 또는 동통의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하기로 구성된 군에서 선택된 Na 채널 차단제 화합물의 조합물의 용도를 제공한다: 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (2R,5R)-2-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

요법에 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제 화합물의 조합물은 통상적으로 표준 제약 조성물로 제제화된다. 이러한 조성물은 표준 절차를 이용하여 제조될 수 있다.

본 발명은 본 발명의 화합물 및 Na 채널 차단제 화합물의 조합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물과 Na 채널 차단제 화합물의 조합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 간질, 우울증 및 기분 장애, 정신병적 장애 또는 동통의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명의 제약 조성물은 적합하게는 주위 온도 및 대기압 하에서의 혼합으로 제조될 수 있고, 통상적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여에 적합하며, 따라서 정제, 캡슐제, 경구 액체 제제, 산제, 과립제, 로젠지제, 재구성가능한 산제, 주사가능한 또는 주입가능한 용액제 또는 현탁액제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.

경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있으며, 통상의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 정제화 윤활제, 붕해제 및 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약 관행에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.

경구 액체 제제는 예를 들어 수성 또는 오일성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태일 수도 있고, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 생성물의 형태일 수도 있다. 이러한 액체 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁화제, 유화제, 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 보존제, 및 원하는 경우에는 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 멸균 비히클을 사용하여 유체 단위 투여 형태를 제조한다. 화합물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라 비히클 중에 현탁될 수도 있고 용해될 수도 있다. 용액제의 제조시에는 화합물을 주사용으로 용해시키고 여과 멸균한 후에 적합한 바이알 또는 앰플에 충전하여 밀폐시킬 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제를 비히클 중에 용해한다. 안정성을 증진시키기 위해서, 조성물을 바이알에 충전한 후 냉동시키고 진공 하에 물을 제거할 수 있다. 비경구 현탁액제는, 화합물을 비히클 중에 용해하는 것이 아니라 현탁시키고 멸균이 여과에 의해 수행될 수 없다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클 중에 현탁하기 전에 산화에틸렌에 노출시켜서 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 화합물의 균일한 분포를 용이하게 하기 위해서 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시킨다.

경피 투여에 적합한 조성물은 연고제, 겔제 및 패치제를 포함한다.

조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％로 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 장애의 중증도, 그 장애로 고통받는 대상체의 체중, 및 기타 유사 인자에 따라 통상적인 방식으로 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지침에 따르면, 적합한 단위 투여량은 1.0 내지 200 mg, 보다 적합하게는 5 내지 100 mg일 수 있으며, 이러한 단위 투여량은 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 이러한 요법은 수주 동안 또는 수개월 동안으로 연장될 수 있다.

실험

하기 중간체 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조법을 예시한다.

하기 절차에서는 전형적으로 각 출발 물질 다음에 설명이 제공된다. 이는 단지 당업자에게 도움이 되기 위해 제공되는 것이다. 출발 물질이 반드시 언급된 배치(batch)로부터 제조된 것은 아닐 수도 있다.

2-위치에서 입체중심의 상대 배위 (하기 표시된 바와 같은 5-위치에서 입체중심의 고정된 배위를 기초로 한 절대 배위)는 2D ¹H,¹H-ROESY NMR, 2D ¹H,¹H-NOESY NMR 또는 1D ¹H,¹H-NOE 차이 NMR 분광 실험을 기초로 하여 지정되었다.

화합물은 ACD/네임 프로 6.02(ACD/Name PRO 6.02) 화학적 명명 소프트웨어 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인코퍼레이티드(Advanced Chemistry Development Inc.); Toronto Ontario, M5H2L3, Canada)를 이용하여 명명하였다.

달리 언급되지 않은 경우, 수율은 생성물이 100％ 순수한 것으로 가정하여 계산하였다.

양성자 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 베리안(Varian) 기기에서 300, 400, 500 또는 600 MHz로 기록하거나 또는 브루커(Bruker) 기기에서 300 MHz 및 400 MHz로 기록하였다. 화학적 이동은 잔류 용매를 내부 표준물질로서 사용하여 ppm (δ)으로 보고하였다. 분할 패턴은 s - 단일선, d - 이중선, t - 삼중선, q - 사중선, m - 다중선, b - 광폭으로 나타냈다. NMR 스펙트럼은 25℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 기록하였다. 1종을 초과하는 이형태체가 검출되는 경우에는 가장 풍부한 것에 대한 화학적 이동을 기록하였다.

HPLC (계단식): rt = x분으로 표시된 HPLC 분석은 루나(Luna) 3u C18(2) 100A 컬럼 (50 × 2.0 mm, 3 ㎛ 입도) [이동 상 및 구배: 100％ (물 + 0.05％ TFA) → 95％ (아세토니트릴 + 0.05％ TFA), 8분. 컬럼 T = 40℃. 유속 = 1 ㎖/분. UV 검출 파장 = 220 nm]을 사용한 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 기기에서 수행하였다. 상기 방법의 이용은, 기재된 화합물의 분석적 특징규명 결과에서 "HPLC"로 표시된다.

전체 이온 전류 (TIC) 및 DAD UV 크로마토그래피 추적도 및 피크로 표시되는 MS 및 UV 스펙트럼은 2996 PDA 검출기가 장착되고 양성 또는 음성 전기분무 이온화 방식으로 작동하는 워터스(Waters) 마이크로매스(Micromass) ZQ(상표명) 질량 분석계와 커플링된 UPLC/MS 액쿼티(상표명, Acquity) 시스템에서 획득하였다 [LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액쿼티(상표명) UPLC BEH C18 컬럼 (50×2.1 mm, 1.7 ㎛ 입도)을 이용하여 수행함. 이동 상: A - 물 + 0.1％ HCO₂H/B - CH₃CN + 0.06％ HCO₂H. 구배: t = 0분 3％ B, t = 0.05분 6％ B, t = 0.57분 70％ B, t = 1.06분 99％ B (0.389분 동안 지속), t = 1.45분 3％ B, 정지 시간 = 1.5분. 컬럼 T = 40℃. 유속 = 1.0 ㎖/분]. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu, ES (-): 100 내지 800 amu. UV 검출 범위: 210 내지 350 nm. 이러한 방법의 이용은, 기재된 화합물의 분석적 특징규명 결과에서 "UPLC"로 표시된다.

직접 주입 질량 스펙트럼 (MS)은 ES (+) 및 ES (-) 이온화 방식 [ES (+): 질량 범위: 100 내지 1000 amu. 주입 용매: 물 + 0.1％ HCO₂H/CH₃CN 50/50. ES (-): 질량 범위: 100 내지 1000 amu. 주입 용매: 물 + 0.05％ NH₄OH/CH₃CN 50/50]으로 작동하는 아질런트 MSD 1100 질량 분광계 (이러한 방법의 이용은, 기재된 화합물의 분석적 특징규명 결과에서 "MS"로 표시됨) 상에서 획득하였다.

달리 언급되지 않는 한, 시차 주사 열량측정 (DSC)은 TA Q1000 시스템 상에서 분당 10℃의 스캔 속도에서 1 내지 2 mg의 샘플 크기를 사용하여 수행되었다.

마이크로파 조사를 수반하는 반응의 경우에는 퍼스날 케미스트리 엠리스(상표명, Personal Chemistry Emrys) 옵티마이저(Optimizer)를 사용하였다.

플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피는 실리카 겔 230 내지 400 메쉬 (머크 아게 다름스타트(Merck AG Darmstadt) 제품; Germany) 또는 베리안 메가(Mega) Be-Si 사전 충전된 카트리지 또는 사전 충전된 바이오티지(Biotage) 실리카 카트리지 또는 사전 충전된 레디세프(RediSep) 실리카 카트리지 상에서 수행하였다.

SPE-SCX 카트리지는 베리안 제품의 이온 교환 고상 추출 컬럼이다. SPE-SCX 카트리지와 함께 사용된 용리액은 메탄올, 이어서 메탄올 중 2 N 암모니아 용액이었다.

수많은 제조예에서 정제는 바이오티지 수동 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬+) 또는 자동 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지 실리카 카트리지를 사용하는 SPX (바이오티지) 시스템에서 수행함) 또는 레디세프 실리카 카트리지를 사용하는 컴패니언 콤비플래쉬(Companion CombiFlash) (이스코(ISCO))에서의 자동 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다.

SPE-Si 카트리지는 베리안 제품인 실리카 고상 추출 컬럼이다.

X-선 분말 회절 (XRPD) 분석은 파날리티칼 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 분말 회절계 (모델 PW3040/60, 일련 번호 DY1379, 엑셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 사용함) 상에서 수행되었다. 획득 조건은, 방사선: Cu Kα, 발생기 전압: 40 kV, 발생기 전류: 45 mA, 출발 각: 2.0°2 쎄타, 종료 각: 40.0°2 쎄타, 단계 크기: 0.0167°2 쎄타, 단계당 시간: 31.75초였다. 샘플 회전: 1초 회전 시간, 입사 빔 광학: 니켈 필터, 0.02 라디안 솔러 슬릿(soller slit), 10 mm 빔 마스크, 자동 발산 슬릿 (10 mm의 조사 거리로 세팅됨), 빔 나이프로 회절된 빔 광학: 자동 항 산란 슬릿 (10 mm의 조사 거리로 세팅됨), 0.02 라디안 솔러 슬릿. 샘플은 제로 배경 플레이트를 사용하여 제시되었다.

하기 표는 사용된 약어를 열거한다.

AgOTf 은 (I) 트리플루오로메탄술포네이트

BH₃·THF 보란 테트라히드로푸란 복합체

Boc-무수물 디-tert-부틸 디카르보네이트

CDCl₃ 클로로포름-d

DCM 디클로로메탄

DiPA 디이소프로필아민

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 술폭시드

EtOAc 에틸 아세테이트

HCl 염산

MeOH 메탄올

Na₂SO₄ 황산나트륨

NaHCO₃ 중탄산나트륨

THF 테트라히드로푸란

TFA 트리플루오로아세트산

TEA 트리에틸아민

CD 원편광 이색성

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피

DAD 다이오드 어레이 검출기

TBME Tert-부틸메틸에테르

h 시간

min 분

r.t. 실온

중간체 1

메틸 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)-4- 펜티노에이트

0℃에서, 메탄올 (200 ㎖) 중 (2S)-2-아미노-4-펜틴산 (바헴 아게, 10 g, 88 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (30 ㎖, 411 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 및 여분의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 잔류물을 1,4-디옥산 (150 ㎖)/NaHCO₃ 포화 용액 (100 ㎖)에 용해시켰다. 디옥산 (20 ㎖) 중 boc-무수물 (22.17 ㎖, 95 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x200 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물 (20 g, 88 mmol, 100％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

UPLC: Rt 0.65분, m/z 228 [M+H⁺] 및 128 [M-BOC+H⁺].

키랄 분석, 크로마토그래피 조건: [컬럼 키랄셀(Chiralcel) OJ-H (25 x 0.46 cm), 5μ; 이동 상: n-헥산/2-프로판올 85/15％ v/v; 유속 1.0 ㎖/분; DAD 215 nm, CD 225 nm] Rt 5.5분, 100％ e.e.

중간체 2

메틸 (2S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4- 펜티노에이트

트리에틸아민 (2 ㎖)/디이소프로필아민 (8 ㎖) 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO2005/002577 중간체 4D, 1 g, 1.877 mmol), 메틸 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-펜티노에이트 (중간체 1, 1.279 g, 5.63 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.066 g, 0.094 mmol), 요오드화구리 (I) (0.018 g, 0.094 mmol), 트리페닐포스핀 (0.049 g, 0.188 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 100℃에서 30분간 가열하였다. 용매를 증발시키고, 컬럼 40+M 및 용리액으로서의 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지 시스템)로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 (750 mg, 1.036 mmol, 55.2％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC: Rt 1.02분, m/z 724 [M+H]⁺.

중간체 3

메틸 (2S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-3,4- 디히드로 -2H-피롤-2-카 르복실레이 트

무수 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 메틸 (2S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-펜티노에이트 (중간체 2, 750 mg, 1.036 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ㎖, 1.036 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 여분의 트리플루오로아세트산을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 SPE-SCX 카트리지 (10 g)로 정제하였다. 얻은 연황색 고체를 아세토니트릴 (10 ㎖)에 용해시키고, AgOTf (26.6 mg, 0.104 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여과하였다. 유기층을 수집하고, 증발시켜, 표제 화합물 (645 mg, 1.034 mmol, 100％ 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. UPLC: Rt 0.95분, m/z 624 [M+H]⁺.

중간체 4 및 5

메틸 (5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-L- 프롤리네이트 (4) 및 메틸 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-L-프롤리네이트 (5).

0℃에서, 메탄올 (10 ㎖) 중 메틸 (2S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 3, 640 mg, 1.026 mmol)의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (40.8 mg, 1.078 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHCO₃ 5％ 용액 (1 ㎖)으로 켄칭하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시키고, 컬럼 40+M 및 용리액으로서의 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3 → 에틸 아세테이트 100％를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지 시스템)로 잔류물을 정제하였다.

2종의 생성물을 단리하였다.

(제1 용리) (중간체 4): 백색 고체로서, 메틸 (5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-L-프롤리네이트 (160 mg, 0.256 mmol, 24.92％ 수율).

상대 입체화학을 ROESY에 의해 결정하였다 (쌍극 상호관계: H-11 → H-2, H-5; H-2 → H-11, H-3, -3', -4'; H-5 → H-11, H-3', -4, -4'). 하기 구조에 나타낸 원자 번호부여는 오직 상기 NMR 데이터와 상호관계되는 목적을 위해 포함된다. UPLC: Rt 0.81분 (광폭 신호), m/z 626 [M+H]⁺.

(제2 용리) (중간체 5): 백색 고체로서, 메틸 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-L-프롤리네이트 (220 mg, 0.352 mmol, 34.3％ 수율).

상대 입체화학을 ROESY에 의해 결정하였다 (쌍극 상호관계 : H-13 → H-5; H-5 → H-13, H-2, H-3, -4, -4'; H-2 → H-5, H-3, -3', 4). 하기 구조에 나타낸 원자 번호부여는 오직 상기 NMR 데이터와 상호관계되는 목적을 위해 포함된다. UPLC: Rt 0.79분 (광폭 신호), m/z 626 [M+H]⁺.

중간체 6

1-(1,1- 디메틸에틸 ) 2-메틸 (2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-1,2-피 롤리딘디카르복실레 이트

DCM (10 ㎖) 중 메틸 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-L-프롤리네이트 (중간체 5, 490 mg, 0.783 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.200 ㎖, 0.862 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지 시스템; 용리액: 1:0 → 1:1 시클로헥산/에틸 아세테이트; 25M 카트리지)로 정제하여, 표제 화합물 (525 mg, 0.723 mmol, 92％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

UPLC: Rt 1.03분, m/z 726 [M+H]⁺.

중간체 7 및 8

1-(1,1- 디메틸에틸 ) 2-메틸 (2R,5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-1,2- 피롤리딘디카르복실레이트 (7) 및 1-(1,1-디메틸에틸) 2- 메틸 (2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4-플루오로-2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2- 메틸 -1,2- 피롤리딘디카르복실레이트 (8)

-78℃에서, 무수 THF (5 ㎖) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (중간체 6, 300 mg, 0.413 mmol)의 용액에, THF 중 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (0.496 ㎖, 0.496 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 요오도메탄 (0.103 ㎖, 1.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응을 염수 (1 ㎖)로 켄칭하고, 물 (10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지 시스템; 용리액: 95:5 → 6:4 시클로헥산/에틸 아세테이트; 25M 카트리지)로 정제하였다.

2종의 화합물을 단리하였다.

(제1 용리) 백색 고체로서, 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (중간체 7, 31 mg, 0.042 mmol, 10.14％ 수율).

MS: m/z 740 [M+H]⁺ 및 762 [M+Na]⁺. 키랄 분석, 크로마토그래피 조건: [컬럼 키랄팩(Chiralpak) AD-H (25 x 0.46 cm); 이동 상: n-헥산/2-프로판올 85/15％ v/v; 유속 1.0 ㎖/분; DAD 210-340 nm; CD 230 nm] Rt 4.21분, 94.6％ e.e.

(제2 용리) 백색 고체로서, 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (중간체 8, 200 mg, 0.27 mmol, 65.4％ 수율).

MS: m/z 740 [M+H]⁺ 및 762 [M+Na]⁺.

중간체 9

메틸 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2- 메틸 -D- 프롤리네이트

무수 디클로로메탄 (2 ㎖) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (중간체 7, 30 mg, 0.041 mmol)의 용액에 TFA (0.6 ㎖, 7.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 여분의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 SPE-SCX 카트리지로 정제하여, 표제 화합물 (25 mg, 0.039 mmol, 96％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt 5.68분. MS: m/z 640 [M+H]⁺.

중간체 10

메틸 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2- 메틸 -L- 프롤리네이트

무수 디클로로메탄 (3 ㎖) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S,5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (중간체 8, 50 mg, 0.068 mmol)의 용액에 TFA (1 ㎖, 12.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 여분의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 SPE-SCX 카트리지로 정제하여, 표제 화합물 (42 mg, 0.066 mmol, 97％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt 5.79분. MS: m/z 640 [M+H]⁺ 및 662 [M+Na]⁺.

중간체 11

메틸 (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)-4- 펜티노에이트

0℃에서, 메탄올 (100 ㎖) 중 (2R)-2-아미노-4-펜틴산 (5 g, 44.2 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (15.00 ㎖, 206 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 및 여분의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 잔류물을 1,4-디옥산 (75 ㎖)과 NaHCO₃ 포화 용액 (50 ㎖)에 용해시켰다. 디옥산 (10 ㎖) 중 BOC-무수물 (10.78 ㎖, 46.4 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물 (10 g, 44.0 mmol, 100％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

키랄 분석, 크로마토그래피 조건: [컬럼 키랄셀 OJ-H (25 x 0.46 cm), 5μ; 이동 상: n-헥산/2-프로판올 85/15％ v/v; 유속 1.0 ㎖/분; DAD 215 nm, CD 225 nm] Rt 6.9분, 100％ e.e.

중간체 12

메틸 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4- 펜티노에이트

트리에틸아민 (2 ㎖) / 디이소프로필아민 (8 ㎖) 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO2005/002577, 1.05 g, 1.97 mmol), 메틸 (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-펜티노에이트 (중간체 11, 1.343 g, 5.91 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (69 mg, 0.098 mmol), 요오드화구리 (I) (19 mg, 0.100 mmol)과 트리페닐포스핀 (52 mg, 0.198 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 100℃에서 30분간 가열하였다. 상기 반응을, 항상 상기 보고된 양의 시약을 사용하여 3회 수행하였다. 반응 혼합물을 합하고, 증발 건조시켰다. 조질의 최종 반응 물질을 물 (50 ㎖)에 녹이고, DCM (3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 시클로헥산/EtOAc [시클로헥산 100 → 시클로헥산/EtOAc 70/30 (4CV), 및 이어서 시클로헥산/EtOAc 70/30] 용리에 의해 Si (SP1, 65M 컬럼) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (2.4 g, 3.32 mmol, 56.1％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. UPLC: Rt 1.02분, m/z 724 [M+H⁺]. 키랄 분석, 크로마토그래피 조건: [컬럼 키랄팩 AD-H (25 x 0.46 cm); 이동 상: n-헥산/에탄올 70/30％ v/v; 유속 0.8 ㎖/분; DAD 210-340 nm, CD 250] Rt 13.43분, 99.2％ e.e.

중간체 13

메틸 (2R)-2-아미노-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-4- 펜티노에이트

트리플루오로아세트산 (15 ㎖)을, 무수 디클로로메탄 (45 ㎖) 중 메틸 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-펜티노에이트 (중간체 12, 2.4 g, 3.32 mmol)의 빙냉 용액에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시켰다. 조질의 반응물을 포화 NaHCO₃ 수용액 (30 ㎖)에 녹이고 [pH = 7까지], DCM (2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물 (1.85 g, 2.97 mmol, 89％ 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. UPLC: Rt 0.78분, m/z 624 [M+H⁺].

중간체 14

메틸 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-3,4- 디히드로 -2H-피롤-2-카 르복실레이 트

방법 A

은 트리플루오로메탄술포네이트 (0.381 g, 1.483 mmol)를, 무수 아세토니트릴 (25 ㎖) 중 메틸 (2R)-2-아미노-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-4-펜티노에이트 (중간체 13, 1.85 g, 2.97 mmol)의 용액에 여러 번씩 나누어 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 실온에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하여, 2.2 g의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (물질은 일부 잔류 아세토니트릴을 함유하며, 따라서 총 회수량은 이론적 양에 비해 더 높음).

UPLC: Rt 0.95분, m/z 624 [M+H⁺].

방법 B

디클로로메탄 (15 ㎖) 중 메틸 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-펜티노에이트 (중간체 12, 1 g, 1.382 mmol)의 용액에 TFA (5 ㎖, 64.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 여분의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 SPE-SCX 카트리지로 정제하여, 중간체 13을 얻었다. 상기 잔류물을 아세토니트릴 (14 ㎖)에 용해시키고, 은 트리플루오로메탄술포네이트 (0.036 g, 0.138 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (15 ㎖)에 용해시키고, 금속 촉매를 여과하여 제거하였다.

유기 용액을 증발시켜, 표제 화합물 (800 mg, 1.283 mmol, 93％ 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. UPLC: Rt 0.95분, m/z 624 [M+H⁺].

중간체 15 및 16

메틸 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-D- 프롤리네이트 (15) 및 메틸 (5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-D- 프롤리네이트 (16).

방법 A

-40℃에서 THF (20.85 ㎖) 중 메틸 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (방법 A로부터의 중간체 14, 1.3 g, 2.085 mmol)의 용액에, THF 중 1 M BH₃·THF 용액 (6.25 ㎖, 6.25 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH (2 ㎖)로 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 염수 (50 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시키고, 컬럼 40+M 및 용리액으로서의 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3 → 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지 시스템)로 잔류물을 정제하여, 2종의 화합물을 수득하였다.

(제1 용리) (중간체 15) 메틸 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-D-프롤리네이트 (350 mg, 0.559 mmol, 26.8％ 수율).

상대 입체화학을, 상응하는 거울상이성질체 (중간체 4)의 NMR 스펙트럼과 비교하여 지정하였다. UPLC: Rt 0.76분 (광폭 신호), m/z 626 [M+H⁺].

(제2 용리) (중간체 16) 메틸 (5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-D-프롤리네이트 (355 mg, 0.567 mmol, 27.2％ 수율).

상대 입체화학을, 상응하는 거울상이성질체 (중간체 5)의 NMR 스펙트럼과 비교하여 지정하였다. UPLC: Rt 0.78분 (광폭 신호), m/z 626 [M+H⁺].

방법 B

0℃에서, 메탄올 (10 ㎖) 중 메틸 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (방법 B로부터의 중간체 14, 650 mg, 1.042 mmol)의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (43.4 mg, 1.147 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHCO₃ 5％ 용액 (1 ㎖)으로 켄칭하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시키고, 컬럼 40+M 및 용리액으로서의 7:3 시클로헥산/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지 시스템)로 잔류물을 정제하였다. 2종의 상이한 생성물을 단리하였다.

(제1 용리) (중간체 15) 백색 고체로서, 메틸 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-D-프롤리네이트 (100 mg, 0.160 mmol, 15.34％ 수율),

(제2 용리) (중간체 16) 백색 고체로서, 메틸 (5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-D-프롤리네이트 (160 mg, 0.256 mmol, 24.54％ 수율).

중간체 17

1-(1,1- 디메틸에틸 ) 2-메틸 (2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-1,2-피롤리딘 디카르복실레이트

무수 디클로로메탄 (DCM) (11 ㎖) 중 메틸 (5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-D-프롤리네이트 (중간체 16, 700 mg, 1.119 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.286 ㎖, 1.231 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지 시스템; 용리액: 1:0 → 1:1 시클로헥산/에틸 아세테이트; 25M 카트리지)로 정제하여, 표제 화합물 (512 mg, 0.706 mmol, 63.1％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC: Rt 1.03분, m/z 726 [M+H]⁺.

중간체 18 및 19

1-(1,1- 디메틸에틸 ) 2-메틸 (2S,5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-1,2- 피롤리딘디카르복실레이트 (18) 및 1-(1,1-디메틸에틸) 2- 메틸 (2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4-플 루오 로-2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2- 메틸 -1,2- 피롤리딘디카르복실레이트 (19)

-78℃에서, 무수 테트라히드로푸란 (THF) (2 ㎖) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (중간체 17, 150 mg, 0.207 mmol)의 용액에, 헥산 중 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (0.248 ㎖, 0.248 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -30℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 요오도메탄 (0.019 ㎖, 0.31 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 염수 (1 ㎖)로 켄칭하고, 물 (4 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지 시스템; 용리액: 1:0 → 6:4 시클로헥산/에틸 아세테이트; 12M 카트리지)로 정제하였다.

2종의 상이한 부분입체이성질체를 단리하였다.

(제1 용리) 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S,5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (중간체 18, 7 mg, 9.46 μmol, 4.58％ 수율). UPLC: Rt 1.09분, m/z 740 [M+H]⁺.

(제2 용리) 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (중간체 19, 70 mg, 0.095 mmol, 45.8％ 수율). UPLC: Rt 1.06분, m/z 740 [M+H]⁺.

중간체 20

메틸 (5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2- 메틸 -D- 프롤리네이트

무수 디클로로메탄 (DCM) (2 ㎖) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2R,5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (중간체 19, 70 mg, 0.095 mmol)의 용액에 TFA (0.5 ㎖, 6.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매 및 여분의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 SPE-SCX 카트리지로 정제하여, 표제 화합물 (55 mg, 0.086 mmol, 91％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC: Rt 0.76분 (광폭 피크), m/z 640 [M+H]⁺.

중간체 21

메틸 (2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2- 메틸펜트 -4- 이노에이트

(2R)-2-아미노-2-메틸펜트-4-인산 (1.3 kg)을 메탄올 (6.5 ℓ)에 현탁시키고, 2±3℃로 냉각하였다. 혼합물을 2±3℃에서 30분 이상에 걸쳐 티오닐 클로라이드 (1.48 ℓ)로 처리하였다. 혼합물을 40±3℃에서 17시간 이상 동안 가열하고, 이어서 ¹H NMR로의 반응 완료 (COR)에 대해 샘플링하였다. 일단 완료되면, 혼합물을 낮은 용적 (약 1 vol)으로 스트리핑하고, 이어서 톨루엔 (약 2 x 2.5 ℓ)으로 공비혼합물로 만들고, 증발 건조시켜, 조질의 메틸 (2R)-2-아미노-2-메틸펜트-4-이노에이트를 얻고, 이어서 디옥산 (9.1 ℓ)으로 희석하였다. 현탁액을 주위 온도에서 수성 탄산칼륨 (2.82 kg을 5.46 ℓ의 물에 용해시킴)으로 처리하고, 30분 이상 동안 교반하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC₂O) (2.43 kg)를 첨가하고, 혼합물을 17시간 이상 동안 불활성 대기 하에 교반하면서 40±3℃에서 가열하였다. 혼합물을 ¹H NMR로의 반응 완료 (COR)에 대해 샘플링하였다. 일단 완료되면, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 이어서 에틸 아세테이트 (5 ℓ)로 희석하고, 교반하고, 분리하였다. 유기층을 물 (5 ℓ)로 세척하고, 이어서 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 용액을 정치 시 결정화되는 투명 오일로 농축하였다. 조질의 생성물을 시클로헥산 (2.6 ℓ)으로부터 재결정화시키고, 추가의 시클로헥산 (2.6 ℓ)으로 세척하였다. 생성물을 진공에서 35℃에서 건조시켜, 표제 화합물 (1.5 kg)을 수득하였다.

중간체 22

메틸 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로 파노일}( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )피리딘-2-일]-2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-2- 메틸펜트 -4- 이노에이트

4:1 디이소프로필아민:트리에틸아민 (3.75 ℓ) 중 (750 g)의 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO2005/002577 중간체 4D), PdCl₂(Ph₃P)₂ (19.8 g), CuI (5.4 g), Ph₃P (14.8 g)를 플라스크에 충전하고, 환류되도록 가열하였다. 4:1 디이소프로필아민:트리에틸아민 (3.7 ℓ) 중 중간체 21 (441.2 g)을 7 내지 8시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 중간체 21이 소모될 때까지 추가의 14 내지 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 뜨겁게 여과하여 ⁱPr₂NH·HCl을 제거하고, 4:1 디이소프로필아민:트리에틸아민 (0.75 ℓ)으로 세척하였다. 고체를 n-헵탄 (3.75 ℓ)으로 세척하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 결정화가 일어났을 때, 혼합물을 n-헵탄 (7.5 ℓ)으로 희석하고, 추가의 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, n-헵탄 (3.75 ℓ)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜, 표제 화합물 (839.1 g)을 수득하였다.

중간체 23

메틸 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로 파노일}( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )피리딘-2-일]-2- 메틸 -3,4-디 히 드로-2H-피롤-2- 카르복실레이트

메틸 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-2-일]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸펜트-4-이노에이트 (중간체 22, 1.23 kg)를, 불활성 대기 하에 실온에서 6.2ℓ DCM에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 환류되도록 가열하였다 (30℃에서 투명 용액을 얻음). TFA (990 ㎖)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 환류 상태에서 6시간 이상 동안 교반하고, 이어서 20℃±5℃로 냉각하였다. 물 (6.15 ℓ)을 첨가하고, 이상(biphasic) 혼합물을 15분간 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층 (최상단)을 폐기하였다. 6.1 ℓ 10％ w/w 수성 탄산칼륨을 DCM 층에 첨가하고, 이상 혼합물을 15분간 교반하였다. 층을 분리하고, 최상층 (수성)을 폐기하였다. DCM 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 아세토니트릴 (620 ㎖)을 상기 DCM 용액에 첨가하고, 은 트리플레이트 (128.4 g)를 또한 용기에 충전하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 환류되도록 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 20℃로 냉각하고, 8.6 ℓ 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 염화은 침전물을 차갑게 여과하고, 생성된 이상 용액을 20℃로 가온되도록 하였다. 층을 분리하였다. 최상단 수성 층을 폐기하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발 건조시켜, 표제 화합물 (1067.6 g)을 수득하였다.

중간체 24

(2R)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노 일}( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )피리딘-2-일]-2- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-피롤-2- 카르복스아미드

메틸 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-2-일]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 23, 1.06 kg)를 메탄올 중 7 M 암모니아 20.44 ℓ에 현탁시켰다. 혼합물을 20℃에서 5일 이상 동안 부드럽게 교반하였다. 혼합물을 대기압에서 증류하여 반으로 농축하였다. 이어서, 얻은 용액을 40℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 얻은 슬러리를 3시간에 걸쳐 0℃로 냉각하고, 0℃에서 2시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 표제 화합물을 여과하여 단리하고, 케이크를 빙냉 메탄올 (1.1 ℓ)로 세척하였다. 습윤 케이크를 40℃/진공에서 건조시켜, 표제 화합물 (841.3 g)을 수득하였다.

실시예 1

(5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드

메틸 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤리네이트 (중간체 9, 25 mg, 0.039 mmol)를 MeOH 중 7 N 암모니아 용액 (3 ㎖, 21.0 mmol)에 용해시키고, 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (컴패니언 시스템; 용리액: 99:1 디클로로메탄/MeOH → 95:5 디클로로메탄/MeOH; 12 g 카트리지)로 정제하여, 표제 화합물 (16 mg, 0.026 mmol, 65.5％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

상대 입체화학 안티형(anti)은 신형(syn) 부분입체이성질체 (실시예 3)의 NMR 스펙트럼과 비교하여 지정되었다 (스펙트럼이 상이하였음). HPLC: Rt 5.49분. MS: m/z 625 [M+H]⁺ 및 647 [M+Na]⁺.

실시예 2

(5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2- 메틸 -D- 프롤 린아미드 히드로클로라이드

(5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (실시예 1, 16 mg, 0.026 mmol)를 디에틸 에테르 (2 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 N HCl (30 ㎕)을 첨가하였다. 현탁액을 분쇄하여, 표제 화합물 (16 mg, 0.024 mmol, 92％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt 5.46분. MS: m/z 625 [M+H]⁺ 및 647 [M+Na]⁺ (유리 염기).

실시예 3

(5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2- 메틸 -L- 프롤린아미드

메틸 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-L-프롤리네이트 (중간체 10, 42 mg, 0.066 mmol)를 MeOH 중 7 N 암모니아 용액 (3 ㎖, 21.0 mmol)에 용해시키고, 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (컴패니언 시스템; 용리액: 99:1 디클로로메탄/MeOH → 95:5 디클로로메탄/MeOH; 12 g 카트리지)로 정제하여, 표제 화합물 (28 mg, 0.045 mmol, 68.3％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

상대 입체화학 신형은 CH₃(8)과 CH(5) 사이의 쌍극 상호관계에 의해 확인되었다. HPLC: Rt 5.48분. MS: m/z 625 [M+H]⁺.

실시예 4

(5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드

(5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-L-프롤린아미드 (실시예 3, 28 mg, 0.045 mmol)를 디에틸 에테르 (2 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 N HCl (50 ㎕)을 첨가하였다. 현탁액을 분쇄하여, 표제 화합물 (28 mg, 0.042 mmol, 93％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt 5.45분. MS: m/z 625 [M+H]⁺ (유리 염기).

실시예 5

(5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2- 메틸 -D- 프롤린아미드

메틸 (5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤리네이트 (중간체 20, 30 mg, 0.047 mmol)를 MeOH 중 7 N 암모니아 용액 (3 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (27 mg, 0.043 mmol, 92％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

샘플의 스펙트럼은 이형태체의 혼합물로 이루어져 있다 (실온에서 스펙트럼에서의 광폭 선). 상대 입체화학 신형은 1.31 ppm에서의 -CH₃(8)과 4.48 ppm에서의 CH(5) 사이의 쌍극 상호관계에 의해 확인되었다. UPLC: Rt 0.75분 (광폭 피크), m/z 625 [M+H]⁺. HPLC: Rt 5.06분.

실시예 6

(5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 히드로클로라이드

(5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (실시예 5, 27 mg, 0.043 mmol)를 디에틸 에테르 (2 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 N HCl을 첨가하였다. 현탁액을 분쇄하여, 표제 화합물 (26 mg, 0.039 mmol, 91％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC: Rt 0.77분 (광폭 피크), m/z 625 [M+H]⁺ (유리 염기). HPLC: Rt 5.18분.

실시예 7

(5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2- 메틸 -D- 프롤 린아미드 무수 결정질 형태 1

TFA (0.2 ℓ)를, 실온에서 DCM (6.55 ℓ) 중 (2R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-2-일]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복스아미드 (중간체 24, 0.82 kg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.423 kg)를 여러 번씩 나누어 첨가하고, 반응물을 2 내지 4시간 동안 교반하였다. MeOH (0.4 ℓ)를 반응물에 첨가하고, 이어서 물 (1.64 ℓ)을 조심스럽게 첨가하고, 이어서 3 M NaOH (4.0 ℓ)를 첨가하여 pH를 12까지 상승시켰다. 층을 분리하고, DCM 층을 유지시켰다. 수성 층을 DCM (0.8 ℓ)으로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기층을 합하고, 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축하여, (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (실시예 1) 및 (5S)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (실시예 5)를 대략 4:1의 혼합물로, 백색 포움으로서 얻었다 (859.5 g). 이러한 혼합물 (0.8 kg)에, TBME (6 ℓ)를 첨가하고, 생성된 용액을 여과하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 TBME (0.8 ℓ)로 세정하였다. 습한 고체를 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 대략 97％ 순도로, 백색 결정질 고체로서 수득하였다 (446.4 g).

이어서, 상기 화합물 (598.8 g)을 실온에서 에틸 아세테이트 (1.2 ℓ)에 현탁시키고, 이어서 환류되도록 가열하였다. 생성된 뜨거운 용액을 여과/정화하여 임의의 입자 물질을 제거하였다. 메틸시클로헥산 (6.0 ℓ)을 환류 상태에서 여과액에 서서히 첨가하여, 첨가 종료시에 백색 현탁액이 발생되도록 하였다. 뜨거운 현탁액을 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각하고, 이어서 20℃에서 밤새 교반하면서 정치하였다. 현탁액을 여과하고, 메틸시클로헥산 (1.2 ℓ)으로 세정하고, 이어서 진공 하에 40℃에서 26시간 동안 건조시켜, 표제 화합물을 대략 99％ 순도로, 백색 결정질 고체로서 수득하였다 (527 g).

용융 개시는 DSC에 의해 198.7℃.

DSC 열분석도는 TA 인스트루먼츠(Instruments) Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 얻었다. 팬 덮개가 최상단에 위치하고 팬을 밀봉하지 않으면서 가볍게 크림핑된 알루미늄 팬 내에서 샘플을 칭량하였다. 10℃/분의 가열 속도를 이용하여 실험을 수행하였다.

2 쎄타 각 (°) 및 d-간격 (Å) 고려시, 실시예 7의 화합물은 하기 XRPD 패턴 특징을 나타낸다 (표 1).

<표 1>

실시예 7의 화합물의 XRPD 패턴이 도 1에 도시되어 있다. XRPD 패턴은 2 쎄타 각의 관점에서 표현되며, 구리 Kα X-방사선을 사용하는 회절계로 상기 (실험 항목에) 기재된 절차에 따라 얻어진다.

실시예 8

[(5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2- 메틸 -D- 프롤 린아미드 타르트레이트 ]

아세톤 (7 ㎖)을 타르타르산 (126.15 mg, 1 당량)에 첨가하여 산을 용해시켰다. 이어서, 산 용액을 500 mg의 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (실시예 1)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 500 rpm에서 교반하면서, 온도 순환 (0-40℃)에 셋업하였다. 1시간 후, 겔과 유사한 고점도 물질이 형성되었다. 이어서, 추가의 아세톤 (13 ㎖)을 첨가하여, 물질의 유동성을 향상시켰다. 반응물을 교반하면서 추가의 3일 동안 온도 순환시켰다. 이어서, 고체를 단리하고, 45℃에서 밤새 건조되도록 하여, 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다 (463 mg). 용융 개시는 DSC에 의해 211℃.

실시예 9

[(5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2- 메틸 -D- 프롤 린아미드 벤조에이트 ]

톨루엔 (3.5 ㎖)을 벤조산 (102.65 mg, 1 당량)에 첨가하여 산을 용해시켰다. 이어서, 산 용액을 500 mg의 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (실시예 1)에 첨가하였다. 40℃로 가열한 후, 이어서 20℃로 냉각하고, 반응물을 실시예 1의 벤조에이트 결정 (톨루엔으로부터 소규모 증발 실험 (50 mg)을 통해 얻음)으로 시딩하였다. 이어서, 반응물을 3일 동안 온도 순환시켰다. 형성된 고체를 단리하고, 45℃에서 밤새 건조되도록 하여, 표제 화합물 (374 mg)을 결정질 형태로서 수득하였다. 용융 개시는 DSC에 의해 131℃.

실시예 10

[(5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2- 메틸 -D- 프롤 린아미드 시트레이트 ]

25 mg의 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (실시예 1), 이어서 7.6 mg (1 당량) 시트르산을 HPLC 바이알에 분배하였다. 이어서, 250 ㎕의 톨루엔을 고체 상에 분배하고, 반응물을 500 rpm에서 교반하면서 온도 순환 (0-40℃)에 세팅하였다. 2.5일 후, 고체를 주위 환경에서 여과하여 단리하였다. 용융 개시 (이어서, 분해됨)는 DSC에 의해 약 90℃.

실시예 11

(5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ]-2- 메틸 -D- 프롤 린아미드 비스 - 히드로클로라이드

0℃로 냉각된 무수 디에틸 에테르 (1000 ㎖) 중 (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 (실시예 1, 107.45 g, 172 mmol)의 용액에 염산 (Et₂O 중 1 M) (353 ㎖, 353 mmol)을 30분 내로 적가하였다. 현탁액을 0℃에서 30분간, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다.

휘발물을 진공 하에 증발시켰다. 표제 화합물 (118.7 g, 99％ 수율)을 백색 고체로서 회수하였다.

HPLC: Rt=5.168분.

생물학적 데이터

본 발명의 화합물은 하기 분석법에 따라 시험관내 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있다.

NK 결합 친화도의 측정

본 발명의 화합물의 NK1 결합 친화도를, CHO (차이니즈 햄스터 난소) 세포에서 안정적으로 발현되는 인간 NK1 수용체에 대한 방사성리간드로서 [³H]-GR205171을 사용하는 하기 여과 결합 분석을 이용하여 결정하였다 (문헌 [C. Griffante et al, Br. J. Pharmacol. 2006, 148, 39-45], [H. M. Sarau et al, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 2000, 295(1), 373-381] 및 [D.T. Beattie et al., Br. J. Pharmacol. 1995, 116, 3149-3157] 참조).

클로닝된 인간 뉴로키닌 NK1 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 10％ 소 태아 혈청 및 2 mM L-글루타민이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)/F12Ham (DMEM/F12Ham) 중에서 배양하였다. 세포를 37℃의 가습 인큐베이터 내, 5％ CO₂ 중에서 유지하였다. 세포를 단층포화상태에서 PBS/EDTA (5 mM)로 수거한 후에 원심분리 (1000 g, 8분, 4℃)하여 펠렛화하였다. 막 제조를 위해, 세포 펠렛을 10배 부피의 막 제조 완충액 중에서 균질화하고 원심분리 (48,000 g, 20분, 4℃)하였다. 이어서, 막을 500 ㎕ 분취액으로 재현탁하고 사용시까지 -80℃에 저장하였다.

결합 분석을, 깊은 96웰 폴리프로필렌 플레이트 (와트만(Whatman))에서 인큐베이션 완충액 (50 mM HEPES, pH 7.4, 3 mM MnCl₂ 및 0.02％ BSA 함유) 100 ㎕, DMSO (전체 결합) 또는 증가하는 농도로 DMSO에 용해시킨 본 발명의 화합물 (1 pM 내지 1 μM 최종 농도) 4 ㎕, 인큐베이션 완충액 중 방사성리간드 [³H]-GR205171 (0.2 nM 최종 농도) 100 ㎕ 및 인큐베이션 완충액 중 인간 NK₁-CHO 세포 막 현탁액 (4 ㎍/㎖ 최종) 200 ㎕로 이루어진 400 ㎕ 부피 중에서 수행하였다. 비특이적 결합은 1 μM의 표지되지 않은 GR205171의 첨가로 정의하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션을 진행하였다. 0.5％ 폴리에틸렌이민 (PEI) 중에 미리 침지시켜 둔 GF/C 필터플레이트를 통해 신속하게 여과한 후에 빙냉 0.9％ NaCl 1 ㎖로 3회 세척 (세포 수거기(Cell Harvester) (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 사용)하여 상기 반응을 중단시켰다. 필터플레이트를 건조시키고, 보유된 방사능을 탑 카운트(Top Count) (퍼킨-엘머)에서 계수하였다.

특이적 결합을, 전체 결합에서 1 μM GR205171 존재 하의 결합으로 평가한 비-특이적 결합을 감하여 결정하였다. 본 발명의 화합물에 대해 각 농도에서 특이적 결합의 억제율(％)을 결정하였고, 농도-반응 곡선으로부터 특이적 결합의 50％ 억제에 필요한 농도로 정의되는 IC₅₀을 구하였다.

친화도 값은 억제 상수 (pKi)의 음성 로그로 표현하였고, 방사성리간드의 해리 상수 (K_D) 및 분석에서의 그의 농도를 이용하여 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식에 따라 IC₅₀으로부터 계산하였다.

실시예 11의 화합물을 5회의 독립적인 실험에서 시험하였고, 평균 친화도 값은 pKi = 9.88 ± 0.07이었다.

NK 기능적 효력의 측정:

본 발명의 화합물을, 이것이 NK 수용체와 그의 예상 리간드의 상호작용에 의해 유도되는 세포내 칼슘 방출을 억제하는 효과를 결정하기 위해서 FLIPR 기술을 이용한 기능적 분석으로 추가로 특징규명하였다. 인간 NK1, NK2 및 NK3 수용체를 발현하는 재조합 BacMam 바이러스로 일시적으로 형질도입된 인간 U2OS 세포를 본 연구에 사용하였다 (문헌 [J. P. Condreay et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(1): 127-132] 참조). 간략하게 설명하면, U2OS 세포를 조직 배양 플라스크로부터 수거하여 200 내지 300K개/㎖의 세포 밀도로 재현탁하고, NKR 유전자를 보유하는 재조합 BacMam 바이러스와 바이러스/세포 비율 1％ (v/v)로 혼합하였다. 이어서, 웰 당 10K 내지 15K개의 세포를 384웰 그라이너 바이오-온(Greiner bio-one) 플레이트에 배양 배지 (10％ FBS를 함유하는 DMEM) 중에 접종하여 5％ CO₂ 하에 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 배지를 흡인한 후, 18시간 내지 24시간 후에 세포를 세포질 칼슘 지시자 플루오-4 칼슘(Fluo-4 Calcium) 3 염료 (몰레큘라 디바이시즈 컴퍼니(Molecular Devices Co.))와 함께 30 ㎕/웰 완충액 (20 mM Hepes를 함유하는 행크 균형 염(Hank's balanced salt)) 중에 로딩하고, CO₂ 하에 37℃에서 60분간 인큐베이션하였다. 이어서, 다양한 농도의 화합물을 함유하는 분석 완충액 (20 mM Hepes를 함유하는 행크 균형 염)를 웰 당 10 ㎕로 세포에 첨가하고, 37℃에서 30분간 인큐베이션하였다. 마지막으로, 0.1％ BSA를 함유하는 분석 완충액 중 NKR 리간드를 웰 당 10 ㎕로 세포에 첨가하고, FLIPR 시스템에서 형광 신호를 판독하였다. 물질 P, NKA 및 NKB 펩티드를 NK1, NK2 및 NK3 수용체 각각에 대한 리간드로서 사용하였다. 각 화합물의 IC₅₀ 값을 11-점 3배 희석 억제 곡선으로 결정하였다. 각 길항제의 효력 (fpK_i)을 별도의 실험으로 결정된 리간드의 EC₅₀을 사용하여 쳉-프루소프 식에 따라 pIC₅₀으로부터 계산하였다.

실시예 11, 실시예 2, 4 및 6의 화합물을 NK 기능적 효력 분석에서 시험하였다. 2개 이상의 측정치의 평균으로서 얻은 상응하는 pKi 값이 하기 표 2에 주어져 있다.

<표 2>

본 발명의 화합물이 중추신경계에 침투하여 NK1 수용체에서 결합하는 능력은 문헌 [Rupniak ＆ Williams, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994]에 기재된 바와 같은 게르빌(gerbil) 발 탭핑 모델을 사용하여 결정할 수 있다.

NK1 수용체 효능제 GR73632 (문헌 [R.M. Hagan et al., Neuropeptides 1991, 19(2), 127-135])의 뇌실내(腦室內) (icv) 투여를 수행하고, 게르빌에서 강력한 NK1 수용체 길항제에 의해 억제될 수 있는 특징적인 뒷다리 탭핑 (GFT) 반응을 관찰하였다. 게르빌 발 탭핑 패러다임은 다음과 같이 수행되었다. 게르빌에게 본 발명의 화합물을 투여하고, 적절한 처치전 시간 후에 이소플루오란/산소 혼합물로 마취시켰다. 이어서, 두개골을 노출시키고, 커프 25G 바늘을 정수리점 아래 4 mm 깊이로 삽입하여 GR73632 (3 pmol 농도) 5 ㎕를 측뇌실에 직접 주사 (뇌실내 투여)하였다. 주사 직후에 게르빌을 투명한 관찰 상자에 개별적으로 넣고 회복시켰다.

게르빌이 그의 직립 반사를 회복한 후, 반복적인 뒷발 탭핑 기간을 5분의 기간에 걸쳐서 기록하였다. NK1 효능제에 의해 유도된 탭핑을 50％ 억제하는데 필요한 시험 화합물의 투여량을 mg/kg로 표현하고 ID₅₀ 값이라 지칭하였다.

GR73632-유도된 발 탭핑 거동은 실시예 11에 의해 0.3, 1.0 및 3.0 mg/kg의 경구 투여량에서 유의미하게 감쇠되었고 (P<0.01), ID₅₀ 계산값은 대략 0.2 mg/kg (혈장 1 ㎖ 당 대략 5 ng의 ID₅₀)이었다.

또한, 본 발명의 화합물은 인가된 전임상 시험 (예를 들어, 마모셋(marmoset)의 인간 위협 시험 (문헌 [Costall et al., 1988]))에서 불안완화 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

생후 2년이 넘고, 중량이 300 내지 500 g인, 사내 실험실에서 사육된 수컷 및 암컷 마모셋이 연구에 이용되었다. 25 ± 1℃, 60％ 습도 및 12시간 명/암 주기 (오전 6시에 빛을 켬 (30분의 모의 새벽 및 여명))에서 유지되는 사육실에서, 동물을 암수 한 쌍으로 우리에 넣었다. 자신의 우리에 놓인 동물로 시험을 수행하였다.

시험 1시간 전에, 동물을 비히클 (0.5％ HPMC) 또는 시험 화합물 (1 ㎖/kg)로 경구 처치하였다. 3일 이상의 세척 기간 후, 처치를 다시 할당하였고, 연구는 모든 동물이 모든 처치를 받았을 때 완료되었다. 상기 연구에서 인간 위협에 대한 반응에서의 특정 거동 횟수, 및 점프 횟수를 분석하였다. 시험에서 기록된 거동은 문헌 [Costall et al (1988)]에 기재된 것들이었으며, 우리 후방으로부터 우리 전방으로의 점프 횟수는, 진정 또는 운동 자극에 대한 잠재력을 평가하기 위한 운동 활성의 지표(index)를 제공하였다.

실시예 11을 상기 기재된 절차에 따라 0.1, 0.3 또는 1 mg/kg으로 투여하였고, 화합물은 동물이 실행하는 거동 횟수에서의 용량 의존적 감쇠 (0.3 및 1 mg/kg에서 통계적 유의성에 도달함 (*P<0.01))를 초래하였다. 결과가 표 3에 보고되어 있다. 상기 효과는 동물이 실행하는 점프 횟수에서의 감쇠는 동반하지 않았으며, 따라서 이는 화합물의 불안완화 효과로 해석된다.

<표 3>

표 3은 마모셋 인간 위협 시험에서 실시예 11의 결과를 나타낸다. 결과는 거동 횟수의 평균 ± SEM (n=7) 및 점프 횟수의 평균 ± SEM (n=4)으로서 표시된다. 데이터를 일원 분산분석 (ANOVA), 이어서 던넷 검정(Dunnett's test)에 적용시키고, 스태티스티카(Statistica) 소프트웨어 (버전 8.0)를 이용하여 각각의 화합물 용량을 비히클 처치와 비교하였다. 비히클에 대해 통계적으로 유의미한 차이를 *P<0.01로서 나타내었다.

Claims (12)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
   <화학식 I>
   

   

   
   상기 식에서, R은 C_{1 -4} 알킬이다.
2. 제1항에 있어서, R이 메틸인 화합물.
3. 하기 화학식인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
   

   
4. (5R)-5-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드인 화합물.
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는, 우울증, 불안증, 수면 장애 또는 구토의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제

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