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TWI338684B - Tetrahydroquinoline derivatives and a process for preparing the same - Google Patents

Tetrahydroquinoline derivatives and a process for preparing the same Download PDF

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TWI338684B
TWI338684B TW094109940A TW94109940A TWI338684B TW I338684 B TWI338684 B TW I338684B TW 094109940 A TW094109940 A TW 094109940A TW 94109940 A TW94109940 A TW 94109940A TW I338684 B TWI338684 B TW I338684B
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TW
Taiwan
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ethyl
trifluoromethyl
dihydro
substituted
Prior art date
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TW094109940A
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TW200536829A (en
Inventor
Hitoshi Kubota
Masakatsu Sugahara
Mariko Furukawa
Mayumi Takano
Daisuke Motomura
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of TW200536829A publication Critical patent/TW200536829A/zh
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Description

1338684 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種具有對抗膽固醇酯轉移蛋白質 (CETP)之抑制活性之新穎四氫化喹啉衍生物。 【先前技術】 高膽固醇血症特別為低密度脂蛋白（LDL)膽固醇之血 清濃度高’經由多項流行病學研究顯示為動脈硬化疾病之 春風險因子。實際上，可降低LDL膽固醇濃度之藥物，諸如 3-經基-3-甲基戊二醯基_c〇A(HMG_c〇A)還原酶抑制劑已經 用於預防冠狀動脈病目的，於多項大規模臨床試驗中證實 有若干效果。但其對冠狀疾病之預防效果有限，只限於某 種程度而尚未臻滿意。 ' ^晚近’經由大量流行病學研究及大規模臨床試驗顯示 兩密度脂蛋白（HDL)膽固醇血清濃度低構成動脈硬化疾病 之潛在風險因子。HDL已知有多項抗動脈硬化功效，注意 鲁焦點集中在可增高HDL膽固醇濃度及藥物可能作為動脈硬 化疾病之預防或治療手段。但至今尚無任何藥物可以滿意 之方式用於達成此項目的。纖維酸鹽（f ibrates)及 ,Η如-CoA還原酶抑制劑只具有低度提高HDL膽固醇之活 、 性；菸鹼酸衍生物可顯著提高HDL，但有嚴重的耐受性方 面問題。如此，需要有一種耐受性良好之藥劑；其可顯著 h鬲HDL膽固醇濃度，藉此預防或逆轉動脈粥狀硬化之進 行。 已知多種蛋白質涉及多種脂蛋白之分解代謝之調節機 316921 5 邛684 2此等蛋白貝中，以膽固醇酉旨轉移蛋白質（CETP)扮演之 角色，則人注目。咖是—種負責脂蛋白間之膽固醇醋 h、二酸甘油醋之移轉之蛋白質，且媒介CE& HDL移轉 至LDL，或移轉至極低密度脂蛋白（VLDL)。如此，CETP之 活性大為影響脂蛋白粒子之脂質組成。舉例言之，已知投 予抗CETP之中和性單株抗體至兔或倉氣，可提升肌膽固 醇濃度且下降LDL膽固醇漠度。此外’由於基因突變，具 丨有CETP活!生降低或消失之人類可顯示血中膽固醇濃度 升高’以及血中LDL膽固醇濃度下降。另一方面，已知製 作成可表現CETP之轉移基因小鼠及大鼠顯示HDL膽固醇濃 度下降，而LDL膽固醇濃度升高。如此，考慮CETp可大為 促進血清脂質之調節，因而影響血清脂質分佈（pr〇fiie) 之改麦，諸如HDL膽固醇濃度下降，而ldl膽固醇濃度升 高。如此，推定CETP活性數值高可能誘生動脈硬化。 只際上，CETP活性係隨動物種屬而改變。已知動脈硬 _化病灶容易於具有高CETP活性之動物（諸如兔）增加膽固 醇負载夏的形成’但此種動脈硬化病灶於具有低Cetp活性 之動物（諸如大鼠）則幾乎不會出現。此外，證實經由投予 反訊息（anti sense)寡去氧核苷酸來連續抑制CETP活性， 結果可於餵飼膽固醇之兔出現下列影響，諸如血中HDL膽 固醇》農度增向’以及動脈硬化病灶減少。 前述發現指出CETP活性與HDL膽固醇有負交互關聯， 抑制CETP活性可降低動脈硬化疾病之風險程度。因此預期 可抑制CETP活性之化合物可阻斷膽固醇由HDL移轉至 6 316921 1338684 LDL，因而增加可預防動脈硬化之HDL膽固醇，同時降低可 促成動脈硬化之LDL膽固醇。藉此方式，此種化合物可用 作為動脈硬化疾病、高脂血症或血脂異常之有用預防劑或 治療劑，因而首次提供有效醫藥治療。 具有CETP抑制活性之化合物例如包括四氫化喹啉衍 生物。參考 WO 00/1 71 64、WOO〇/17165、w〇〇〇/17l66。 但此等化合物有缺陷。亦即該等化合物之水中溶解度 不良，無法於活體内充分吸收，即使作為口服投藥用之尋 常調配物投予’也幾乎無法達到出現醫療效果之夠高企中 濃度。參考WO03/63868。 如此，迫切需要有可解決前述缺點之新穎化合物。 【發明内容】 本發明提供具有絕佳CETp抑制活性之新顆四氯化嗤 啉衍生物，其令現有㈣抑制作用化合物之缺點經構正。 如此，本發明提供一種式（I)化合物：
其"1為氫原子、選擇性經取代之烷氧羰基、選擇性站 代之胺基㈣基、選擇性經取代之⑥基、選擇性細取代 烧臨基、含1至4個分別選自氧、硫及氮原子之雜原子 飽和或不飽和單環或雙環雜環基（該雜環基為選擇性你耳 代）、或含1至4個分別選自氧'琉及氮原子之雜原子工之 316921 7 *和或不飽和單環或雙環雜環幾基（該雜環基為選擇性經取 代）； R為氫原子或選擇性經取代之烷基； R為氫原子或選擇性經取代之烷基； .R為選擇性經取代之伸坑基； • R5為含i至4個分別選自氧、硫及氮原子之雜原子之飽和 或不飽和單環或雙環雜環基，其中該雜環基係經以 個k自下列基團之取代基取代，或該雜環基係經以】至5 個選自下列基團之取代基取代，且進—步經以函原子、綱 基及/或羥基取代： 虱基、硝基、羧基、磺基、G-u烷基、經取代之烷基、 選擇性經取代之環烷基、選擇性經取代之烯基、c^〇 烧氧基、經取代之烧氧基、選擇性經取代之環炫氧基、 選擇性經取代之烷氧羰基、選擇性經取代之胺基甲醯 基、選擇性經取代之胺基亞胺甲基（carbamimd〇yl)、 • 選擇性經取代之烷硫基、選擇性經取代之烷基亞磺醯 基、選擇性經取代之烷基磺醯基、選擇性經取代之胺 基、選擇性經取代之胺基磺醯基、選擇性經取代之烧 醯基、含1至4個分別選自氧、硫及氮原子之雜原子 之飽和或不飽和單環或雙環雜環基（該雜環基為選擇 性經取代）、含1至4個分別選自氧、硫及氮原子之雜 原子之飽和或不飽和單環或雙環雜環氧基（該雜環氧 基為選擇性經取代）、以及含1至4個分別選自氧、硫 及鼠原子之雜原子之飽和或不飽和單環或雙環雜環幾 316921 8 38684 基（该雜環羰基為選擇性經取代）； R6、R7、R8及R9分別為氫原子、鹵原子、羥基、硝基、氰 基、選擇性經取代之烷基、選擇性經取代之烷氧基、選擇 性經取代之燒基磺醯氧基或選擇性經取代之胺基；或 R與R、或R7與r8、或R8與R9可於末端組合而形成一個 伸烷基，該伸烷基可含有！至3個分別選自氮、硫及氧原 子之雜原子，且可具有取代基；以及
RIG為含有1至3個分別選自氧、硫及氮原子之雜原子之芳 香環（該芳香環為選擇性經取代），或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之化合物（I)涵蓋立體異構物之混合物、呈純化 形式或實質上純化形式之個別立體異構物。舉例言之，式 (I)化合物可有一或多個非對稱碳原子，因此可出現個別對 映異構物（enantiomer)或非對映異構物（diastere〇mer)、 或其混合物。本化合物包括個別異構物及其混合物。此外， 當化合物（I)有-個雙鍵時，可出現幾何異構物（順式及反 式）；以及當化合物（I)有一個含有不飽和鍵之基團諸如羰 基時，可出現互變異構（tauton]eric)形式，本化合物包括 個別異構物及其混合物。 此外，本發明之化合物⑴之醫藥上可接受之鹽包括分 子内鹽、水合物、溶劑合物等。 如此處使用，「含有丨至3個分別選自氧、硫及氮原子 之雜原子之芳香環」-詞表示「含有}至3個分別選自氧、 石瓜及I原子之5至7員單環芳香環」特別包括苯基、咲味 基、噻吩基、Dt卜各基、㈣基、_基、料基、吼唾基、 316921 9 1338684 ” b坐基異噻唑基、吡啶基、嗒啡基、嘧啶基、吡畊基、 氮雜罩基、氧雜罩基及硫雜罩基等。 ^，私噻二唑基^^私噚三唑基^’^噚一二巫 和基等。 6員雜環基例如包括2}1音南基、南基、吼咬臭 哌。定基、1’2-二氧雜環己烯基、二氧雜環己烯基二 -。惡烧基、嗎啉基、L 4_二硫己環基、硫嗎琳基、心井義 嘧啶基、咄哄基、哌啡基、丨，3,5_三哄基、H4—三哄=' 1,2, 3-三哄基、込3, 5一三硫己環基、4H-1，2-噚哄基、土 2H-l，3-nfa井基、6ίΜ，3—哪基、即乂㈣哄基、1 卿基、2Η-U 2都井基、织，4_卿基、l 2，巧嚷明
「含1至4個雜原子分別選自氧、硫及氮原子之飽和 或不飽和單環或雙環雜環基」一詞較佳表示「含4 4個 分別選自氧、硫及氮原子之飽和或不飽和5至8員雜環基」 特引匕括下列基團。5員雜環基例如包括2H—吡咯基、⑽_ H各基H各基、Dit略u定基' 1ι3_:氧戊環 基、噚唑基、噚唑啉基、噚唑啶基、噻唑基、咪唑基、咪 坐啉基、咪唾咬基、卩比唾基、2_吼哇琳基、咄嗤咬基、昱 ，坐基、異噻絲、时基、m雜環㈣基-(l，2-th1〇lyi)、u一二硫雜環戊烯基、I"—氧硫雜環 戍烤基、1，2,3-嗜二絲、u，4—曙二唾基、L2，卜嗜二 唾基、二絲、h2,3 —三絲、u，4_三絲T 唑基 316921 10 38684 基、1，4-噚哄基、鄰-異噚哄基、對-異噚哄基、丨，2, 5-噚 噻哄基、1，2,6-噚噻畊基、1，4,2-噚二啡基及1，3,5,2-噚 一哄基等。 7員雜環基例如包括氮雜罩基、氧雜罩基及硫雜罩基 •等。 ’ 8員雜環基例如包括氮雜環辛烯基（azocinyl)、氧雜 環辛烯基（oxocinyl)及硫雜環辛烯基（thi〇cinyl)等。 如此處使用，「含1至4個分別選自氧、硫及氮原子之 雜原子之飽和或不飽和單環或雙環雜環氧基」、「含1至4 個分別選自氧、硫及氮原子之飽和或不飽和單環或雙環雜 裒羰基」及「含1至4個分別選自氧、硫及氮原子之飽和 f不飽和單環或雙環雜環羰基胺基」之雜環部分表示前述 「含1至4個分別選自氧、硫及氮原子之飽和或不飽和單 環或雙環雜環基」。 於此等芳香環、雜環基等之結合位置並未特別定義之 丨情況下，該定義表示涵蓋全部可能之結合位置。例如，「吡 啶基」一詞表示2-、3-或4-吡啶基，以及「噻吩基」一詞 表不或3-噻吩基。同等也應用於其它芳香環及雜環基。 田各自含1至4個雜原子分別選自氧、硫及氮原子之 飽和或不飽和單環或雙環雜環基、雜環氧基、雜環m基及 雜環羰基胺基有一個取代基(多個取代基)時，該取代包括 氧化各別基團之雜環之雜原子。特別於化合物之雜環有一 個雜原子（多個雜原子）為N_氧化物、s_氧化物⑼）或S s一 二氧化物(S〇2)等基團也落入本發明之範圍。 ’ 316921 ]1 P338684 「鹵素」一詞表示氟、氣、溴或碟。 「烧基基團」或「烧基」等詞表示含i幻〇個碳廣子 至1G個碳原子之環狀飽和 2。2 ^或分支煙鏈，以含2至1G個碳原子者為佳， 以3 2至6個碳料者為更佳。其它較佳例 個碳原子，特別為含1至4伽π @ 2 ^ 例如…： 子之直鏈烷氧基。烷基 少。括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第 f三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、卜甲ς丁 土、2-曱基丁基、3 一甲基丁基、己基及異己基等。土 …團」或「燒氧基」等詞表示含1 i 10個碳 原子之直鏈或分支院氧基，及含3至1()個碳原子
Si至至於6直广分支烴鏈’以含2至1〇個碳原子者為二 / 3 2至6個碳原子者為更佳。其它較佳例如為含i至6 二原：莊特別為含1至4個碳原子之直鏈烧氧基。烧氧 =二括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧：、 第-戍；:其 氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、 弟二戊虱基、己氧基及異己氧基等。 「伸烯基基ϋ」或「伸烯基」等詞表示其中氫 =鏈之各個端末碳原子去除之飽和烴鏈。較佳例如包 括3 1至6個碳原子之伸烷基，特別為亞甲基、伸乙美、 甲基及：亞甲基等。當此處使用之伸烷基含有1 I 3 为別選自氮、硫及氧原子之雜原子 括下式基困：+帆♦…s_(c„2Vs^=(」ch^包 普'或-(MCHO,,-(其之整數）等。" 31692) 12 P38684 烷基基團」或「烷醯基」等詞表示含^至1〇個碳 原子之直鏈或分支烧基截基，較佳為含1至6個碳原子之 烷基幾基，及更佳為含】至4個碳原子之烧基幾基。燒酿 基例如包括乙醯基、㈣基、丁醜基、戍酿基及特戍酿基 等。 「稀基基團」或「稀基」等詞表示含2至1〇個碳原子 且^有至少一個雙鍵之直鏈或分支烴鏈’較佳為含2至6 個石反原子之烯基，更佳為含2至4個碳原子之稀基。稀基 例如包括乙烯基、卜丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、 丁一稀基及戊稀基等。 。如此處於申請專利範圍及說明書全文使用，當「___ 或烷基」一㈣用於二烷基時，烷基部分可彼此獨立無 關此外，下式化合物表示其呈（2R*，4S*)組態，其中 ⑽’4S*)表示（2r，4S)與（2S，4R)之混合物。 本發明化合物具有CETP抑制活性，可有效用於增加 膽口醇與下降LDL膽固醇。如此該等化合物可用於預 防及/或治療動脈硬化、高脂血症等疾病。 【實施方式】 個、k f本發明化合物為該等化合物，其中R5為含1至4 二刀別遥自氧、硫及氮原子之飽和或不飽和單環或雙環雜 衣基’其中該雜環基係、經以i至5個選自下列基團之取代 31692] 13 ,1338684 基取代’或該雜環基係經以1至5個選自下列基團之取代 基取代’且進一步經以函原子、酮基及/或羥基取代： 氰基、硝基、羧基、磺基、。烷基、經取代之烷基、 選擇性經取代之環烷基、選擇性經取代之烯基、C3—i〇 烧氧基、經取代之烷氧基、選擇性經取代之環烷氧基、 選擇性經取代之烷氧羰基、胺基甲醯基、選擇性經取 代之一-或二-烷基胺基甲醯基、選擇性經取代之胺基 亞胺甲基（carbamimidoyl)、選擇性經取代之烷硫基、 選擇性經取代之烷基亞磺醯基、選擇性經取代之烷基 石黃酿基、胺基、選擇性經取代之一—或二-烷基胺基、 選擇性經取代之烷醯胺基、選擇性經取代之烷氧羰基 胺基、選擇性經取代之烷基磺醯基胺基、選擇性經取 代之 或一 _坑基胺基甲醯基胺基、含1至4個分別 選自氧、硫及氮原子之雜原子之飽和或不飽和單環或 雙環雜環羰基胺基（該雜環羰基胺基為選擇性經取 代）、胺基磺醯基、選擇性經取代之一—或二-烷基胺基 磺醯基、選擇性經取代之烷醯基、含丨至4個分別選 自氧、硫及氮原子之雜原子之飽和或不飽和單環或雙 環雜環基（該雜環基為選擇性經取代）、含1至4個分 別選自氧、硫及氮原子之雜原子之飽和或不飽和單環 或雙環雜環氧基（該雜環氧基為選擇性經取代）、以及 含1至4個分別選自氧、硫及氮原子之雜原子之飽和 或不飽和單％或雙環雜環羰基（該雜環羰基為選擇性 經取代）；以及 316921 14 U38684 、R為含有1至3個分別選自氧、硫及氮原子之雜原子之芳 香環，該芳香環選擇性經以1至4個選自下列基團之取代 基取代：函原子、羧基、選擇性經取代之烷氧羰基、胺基 甲醯基、選擇性經取代之一—或二—烷基胺基甲醯基、選擇 性經取代之烷基、選擇性經取代之烷氧基、羥基、硝基、 氰基、胺基、選擇性經取代之—或二-烧基胺基、選擇性 經取代之烷醯基、選擇性經取代之烷硫基、及含丨至4個 雜原子分別選自氧、硫及氮原子之飽和或不飽和單環或雙 琴環雜環基（該雜環基為選擇性經取代）。 經取代之炫《基、選擇性經取代之烧基、選擇性經取代 之環烧基、選擇性經取代之稀基、經取代之烧氧基、選擇 性經取代之烷氧基、選擇性經取代之環烷氧基、選擇性經 取代之统氧羰基、選擇性經取代之—或二-烷基胺基曱醯 基、選擇性經取代之烧硫基、選擇性經取代之烧基亞續醯 基、選擇性經取代之烧基續酿基、選擇性經取代之^ —或二 籲-烷基胺基、選擇性經取代之烷醯胺基、選擇性經取代之烷 氧羰基胺基、選擇性經取代之燒基確醯基胺基、選擇性經 取代之一-或二-烷基胺基甲醯基胺基、選擇性經取代之一一 或二-烷基胺基磺醯基、選擇性經取代之烷醯基、選擇性經 取代之伸烷基、含1至4個雜原子分別選自氧、硫及氮原 子之飽和或不飽和單環或雙環雜環羰基胺基（該雜環羰基 胺基為選擇性經取代）、含1至4個雜原子分別選自氧、硫 及氮原子之飽和或不飽和單環或雙環雜環基（該雜環基為 選擇性經取代）、含1至4個雜原子分別選自氧、硫及氮原 316921 15 1338684 子之飽和或不飽和單環或雙環雜環氧基（該雜環氧基為選 擇性經取代)、及含U 4個分別選自氧、硫及氮原子之飽 和或不飽和單環或雙環雜環幾基（該雜環截基為選擇性經 取代）之取代基可為！至5個選自下列基围之基團： 鹵原子；氰基；羥基；硝基；羧基；酮基；硫酮基； 石黃基；選擇性經以隸、自原子、絲、烧氧基幾基、 一-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代之環烷基·，選 • 擇性經以羥基、齒原子、羧基、烷氧基羰基、一-或二 烷基胺基、苯基或嗎啉基取代之烷氧基羰基；胺基曱 酿基選擇性經以經基、_原子、縣、烧氧基幾基、 或二'烷基胺基、笨基或嗎啉基取代之一-或二—烷 基胺基甲醯基；選擇性經以羥基、鹵原子、羧基、烷 氧基羰基、一-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代之 烷基，選擇性經以羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、 一-或二-烷基胺基、笨基或嗎啉基取代之烷醯基；選 • 擇性經以經基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、一-或二 -烷基胺基、苯基或嗎啉基取代之烷氧基；選擇性經以 搜基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、一 _或二_烷基胺 基、笨基或嗎啉基取代之烷醯基氧基；選擇性經以羥 基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、一-或二-烷基胺基、 苯基或嗎啉基取代之烷硫基；選擇性經以羥基、鹵原 子、羧基、烷氧基羰基、一_或二_烷基胺基、苯基或 馬啉基取代之烷基確醯基；選擇性經以羥基、鹵原子、 羧基、烷氧基羰基、一-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉 316921 16 1338684 (·> 基取代之烷基亞磺醯基；選擇性經以羥基、函原子、 叛基、燒氧基羰基、·—或二-烧基胺基、笨基或嗎琳 基取代之一-或二-烷基胺基磺醯基；胺基；選擇性經 以經基、齒原子、羧基、烷氧基羰基、一-或二-烷基 胺基、苯基或嗎啉基取代之一-或二-烷基胺基；選擇 性經以經基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、一-或二_ 炫基胺基、笨基或嗎啉基取代之一-或二-烷基胺基磺 醯基胺基；選擇性經以羥基、鹵原子、羧基、烷氧基 叛基 或一 ~烧基胺基、苯基或嗎琳基取代之^— 或二-烧基脲基；以及下式基團： t，（狂，〈>，〇，卜
/^NH > -j-
及 其中X1及X3分別為CH2、NH、Ο、S、SO或S〇2 ; X2及 X 分別為 CH2、〇、S、SO 或 S〇2 ; X4 為 NH、0、S、SO 或S〇2 ; X<>及分別為0或S ; X8為S或SO ;以及n、 17 316921 1338684
〇、P、q及r分別為1至4之整數，其中各個上式基 團選擇性經以1至3個選自下列基團之取代基取代： 鹵原子、羧基、羥基、氰基、酮基、硫酮基、烷基、 經基炫•基、烧氧基羰基烷基、羧基烷基、嗎啉基烷基、 苯基烧基、坑醯基、羥基烷醯基、烷氧基烷醯基、烷 氧基、笨基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、一_ 或二-烷基胺基、一-或二—烷基胺基曱醯基、一 _或二〜 烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基及四唑基。 此外，「含有1至3個分別選自氧、硫及氮原子之雜原 子之芳香環」較佳為笨基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹 啉基、呋喃基、嘧啶基、三唑基或噻吩基； 「含1至4個分別選自氧、硫及氮原子之雜原子之飽 和或不飽和單環或雙環雜環基」較佳為嗎啉基、硫嗎琳基' 脈啡基、各絲、脈π定基、六氫氮雜章基、㈣琳基、 :唑啶基、％唑啶基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二氧戊 環基、環氧乙絲Κ基、吼絲、三。錄、 =唾基、二氫㈣基、0„基、㈣基、Df : 。坐基、㈣基、蝴基、味哇基、•并 : 咯基、呋喃基或二氫噚畊基。 力丞吡 含1至4個分別選自氧、硫及氮原子之 和或不飽和單環或雙環雜環氧基」較佳為嗎琳基氧其 =啉基氧基、_基氧基、㈣絲氧基K基^美 六虱虱雜罩基氧基、吡咯啉基氧基、咪唑 :土 咬基氧基、四編基氧基、，基氧;乳:氧： 316921 18 1338684 基氧基、環氧乙烷基氧基、嘧啶基氧基、吡啶基氧基、三 唑基氧基、四唑基氧基、噚二唑基氧基、二氫嘧啶基氧基、 吡畊基氧基、噻唑基氧基、噚唾啉基氧基、噚唑基氧基、 嗒畊基氧基、咪唑啉基氧基、咪唑基氧基、吡啡基氧基、 噻吩基氧基、吡咯基氧基、呋喃基氧基或二氫噚畊基氧基。 「含1至4個分別選自氧、硫及氮原子之雜原子之飽 和或不飽和單環或雙環雜環羰基」較佳為嗎啉基羰基、硫 嗎啉基羰基、哌畊基羰基、吡咯啶基羰基、哌啶基羰基、 ®六氫氮雜罩基羰基、吡咯啉基羰基、咪唑啶基羰基、噚唑 啶基羰基、四氫吡喃基羰基、四氫呋喃基羰基、二氧戊環 基羰基、環氧乙烷基羰基、嘧啶基羰基、吡啶基羰基、三 唑基羰基、四唑基羰基、噚二唑基羰基、二氫嘧啶基羰基、 吡哄基羰基、噻唑基羰基、噚唑啉基羰基、噚唑基羰基、 嗒畊基羰基、咪唑啉基羰基、咪唑基羰基、吡畊基羰基、 噻吩基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基或二氫噚哄基羰基。 φ 「含1至4個雜原子分別選自氧、硫及氮原子之飽和 或不飽和單環或雙環雜環羰基胺基」較佳為嗎啉基羰基胺 基、硫嗎啉基羰基胺基、哌哄基羰基胺基、吡咯啶基羰基 胺基、哌啶基羰基胺基、六氫氮雜罩基羰基胺基、吡咯啉 基羰基胺基、咪唑啶基羰基胺基、噚唑啶基羰基胺基、四 氫吼喃基截基胺基、四氫卩夫喃基幾基胺基、二氧戊環基幾 基胺基、環氧乙烷基羰基胺基、嘧啶基羰基胺基、吡啶基 羰基胺基、三唑基羰基胺基、四唑基羰基胺基、卩f二唑基 羰基胺基、二氫嘧啶基羰基胺基、吡畊基羰基胺基、噻唑 19 316921 1338684 基羰基胺基、噚唑啉基羰基胺基、卩f唑基羰基胺基、嗒哄 _ 基羰基胺基、咪唑啉基羰基胺基、咪唑基羰基胺基、吡哄 基羰基胺基、噻吩基羰基胺基、吡咯基羰基胺基、咲喃基 羰基胺基或二氫噚哄基羰基胺基。 本發明之較佳具體例t，R1為氫原子；選擇性經以1 至5個分別選自下列之取代基取代之烷氧基羰基：氰基、 羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基（該烷氧基選擇性經以1 至3個分別選自羥基、胺基---或二-烷基胺基、鹵原子、 籲羧基、烷氧基羰基、羧基烷氧基及烷氧基羰基烷氧基之取 代基取代）、烷硫基、烷基磺醯基、烯基、胺基、一—或二_ 烷基胺基、四唑基、胺基甲醯基、—或二-烷基胺基甲醯 基（s亥 或二—烷基胺基甲醯基選擇性經以1至3個分別選 自羧基及烷氧羰基之取代基取代）、烷醯基胺基（該烷醯基 胺基選擇性經以1至3個分別選自羧基、烷氧基羰基、羥 基及鹵原子之取代基取代）、鹵原子、環烷基（該環烷基選 #擇性經以i至3個分別選自羥基、胺基、一-或二_烷基胺 基、豳原子 '酮基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧 基羰基烷基、羧基烷氧基及烷氧基羰基烷氧基之取代基取 代）、苯基（該苯基選擇性經以至3個分別選自經基、胺 基 或二-烷基胺基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、羧 基烧基、貌氧基羰基烧基、幾基烧氧基及烧氧基幾基烧氧 基之取代基取代）、選擇性經以酮基取代之嗎琳基、脈咬基 (該哌啶基選擇性經以i至3個分別選自羥基、胺基、一— 或二一烷基胺基、齒原子、，基、羧基、烷氧基羰基、幾基 316921 20 1338684 烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基及烷氧基羰基烷氧基 之取代基取代）、吡咯啶基（該吡咯啶基選擇性經以1至3 個分別選自經基、胺基、·—或二-烧基胺基、鹵原子、綱 基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基 '烷氧基羰基烷基、羧 基烷氡基及烷氧基羰基烷氧基之取代基取代）、及嘧啶基 (該嘧啶基選擇性經以1至3個分別選自羧基烷基、烷氧基 羰基烷基、羧基烷氧基及烷氧基羰基烷氧基之取代基取 代）；選擇性經以烷氧基取代之胺基甲醯基；選擇性經以1 至2個分別選自羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷 氧基羰基烷基及羥基烷基之取代基取代之二氫Pf唑基；選 擇性經以1至3個分別選自羧基、烷氧基羰基、烷基、羧 基烷基、烷氧基羰基烷基及羥基烷基之取代基取代之二氫 咪哇基；選擇性經以1至3個分別選自羧基、烷氧基羰基、 烧基、叛基烧基、烧氧基幾基烧基及經基烧基之取代基取 代之二氫卩f哄基；選擇性經以1至5個分別選自下列之取 馨代基取代之 或二-烧基胺基甲酿基：鹵原子、經基、敌 基、院氧基叛基、烧氧基、胺基、—或二-院基胺基、嗎 啉基、卩比咬基、環烷基（該環烷基選擇性經以1至3個分別 選自羧基、烷氧基羰基、齒原子、胺基及羥基之取代基取 代）、及笨基（該苯基選擇性經以1至3個分別選自緩基、 烷氧基羰基、鹵原子、胺基及羥基之取代基取代）；選擇性 經以1至5個分別選自下列之取代基取代之烷基：鹵原子、 羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、胺基、一 _或二_烷基 胺基、嗎啉基、吡啶基、環烷基（該環烷基選擇性經以】 316921 (Di 21 1338684 至3個分別選自竣基、烧氧基㈣、函原子、胺基及經基 之取代基取代）、及笨基（該笨基選擇性經以1至3個分別 選自羧基、烷氧基羰基、鹵原子、胺基及羥基之取代基取 代），選擇性經以1至5個分別選自下列之取代基取代之烷 醯基：鹵原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、胺基、 一-或二-烷基胺基、嗎啉基、吡啶基、環烷基（該環烷基選 擇性經以1至3個分別選自羧基、烷氧基羰基、齒原子、 胺基及羥基之取代基取代）、及苯基（該笨基選擇性經以1 至3個分別選自幾基、烧氧基羰基、函原子、胺基及經基 之取代基取代）；嗎啉幾基；選擇性經以烧基、叛基烧基或 烧氧基羰基烷基取代之哌卩并基羰基；選擇性經以1至3個 勿別選自羧基、烷氧基羰基、羧基烷基及烷氧基羰基烷基 之取代基取代之吼η各咬基幾基；或選擇性經以1至3個分 別選自羧基、烷氧基羰基、羧基烷基及烷氧基羰基烷基之 取代基取代之哌啶基羰基； _ R3為含1至4個分別選自氧、硫及氮原子之雜原子之飽和 或不飽和5至8員雜環基； 其中該雜環基係經以1至4個選自下列基團之取代之取 代’或該雜環基係經以1至4個選自下列基團連同鹵原子、 _基及/或羥基之取代基取代： 亂基； 硝基； 羧基； 續基； 316921 22 1338684 選擇性經以羧基或烷氧基羰基取代之環烷基； C3-1D烧基； 經以選自下列之基團取代之烷基：鹵原子、氰基、羥 基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、一-或二-烷基胺基 曱醯基、烷氧基（該烷氧基選擇性經以苯基、羧基或羥 基取代）、烷醯基、烷醯基氧基、烷硫基、烷基磺醯基、 烷基亞磺醯基、胺基、選擇性經以羧基或烷氧基取代 之 或二-烧基胺基、--或二-院基胺基續酿基胺 基、選擇性經以嗎啉基取代之一-或二-烷基脲基、環 氧乙烷基、選擇性經以烷基取代之二氧戊環基、選擇 性經以烷氧基羰基或羧基取代之吡咯啶基、選擇性經 以烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代之吡咯啶基、選擇 性經以烷氧基羰基或羧基取代之哌啶基、選擇性經以 烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代之脈啶基、選擇性經 以烷基取代之哌哄基、六氫氮雜章基、嗎啉基、及選 擇性經以烷基取代之哌啶基氧基； 選擇性經以選自氰基、羥基、羧基、苄氧基羰基及四 唑基取代之烯基； 選擇性經以羧基取代之烯基氧基； C3-10烷氧基； 選擇性經以選自下列之基團取代之烷氧基：鹵原子、 氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺基曱醯 基、—或二-烧基胺基曱酿基（該--或二-烧基胺基甲 醯基選擇性經以羧基、烷氧羰基、或羥基取代）、烷氧 23 316921 基（該烷氧基選擇性經以羧基、甲醯基或羥基取代）、 烧酿氧基、烧硫基、烧基續醯基、烧基亞績醯基、胺 基磺醯基、胺基、經以羧基或烷氧基取代之一-或二-烷基胺基、一-或二-烷基胺基磺醯基胺基、選擇性經 以嗎琳基取代之· 或二-烧基服基、選擇性經以竣基 曱基取代之環烷基、環氧乙烷基、選擇性經以烷氧基 或羧基取代之苯基、嗎啉基、選擇性經以烷氧基羰基 或羧基取代之吡咯啶基、選擇性經以烷氧基羰基烷基 或羧基烷基取代之吡咯啶基、經以酮基取代之吡咯啶 基、選擇性經以烷氧基羰基或羧基取代之哌啶基、選 擇性經以烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代之哌啶基、 選擇性經以烷基取代之哌啡基、六氫氮雜罩基、嘧啶 基、吡啶基、選擇性經以烷基取代之二氧戊環基、選 擇性經酮基取代之噚二唑基、選擇性經以酮基取代之 (If噻二唑基、選擇性經以羧基取代之吡咯啶基羰基、 選擇性經以烷基取代之哌啶基氧基、及嗎啉基羰基； 選擇性經以苯基取代之烷氧基羰基； 胺基甲醯基； 選擇性經以選自羧基、嗎啉基及烷氧基取代之一-或二 -炫《基胺基甲酿基； 羥基胺基甲醯胺醯基； 選擇性經以選自羥基、羧基及一-或二-烷基胺基甲醯 基之基團取代之烷硫基； 炫基亞續酿基； 24 316921 1338684 選擇性經以選自羥基、羧基、烷氧基羰基及一-或二-烷基胺基甲醯基之基團取代之烷基磺醯基； 胺基； 選擇性經以選自羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、 一-或二-烷基胺基及嗎啉基之基團取代之一-或二-烷 基胺基； 選擇性經以選自羥基、烷氧基、羧基及胺基之基團取 代之一-或二-烷醯基胺基； 選擇性經烷氧基取代之一-或二-烷基胺基甲醯基胺 基； 嗎啉基羰基胺基； 胺基續酿基， —或二-烧基胺基續sf基； 選擇性經以選自羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、 一-或二-烷基胺基及嗎啉基之基團取代之烷醯基；或 選自下列基團之基團： 25 316921 丄幻8684
广NH τρ
H
l 中 X1 及 X3 分別為 Cil2、NH、〇、S、s〇 或 s〇2 ; 乂2及 r 分別為 CH2、0、s、SO 或 S〇2 ; X4 為 NH、0、s、SO 或S〇2’以及n、〇、P、q及r分別為1至4之整數， 其中各上式基團選擇性經以選自下列基團之取代基取 代： 羧基、羥基、氰基、酮基、烷基、羥基烷基、烷氧基 羰基烷基、羧基烷基 '嗎啉基烷基、苯基烷基、烷醯 基、羥基烷醯基、烷氧基烷醯基、烷氧基、苯基烷氧 基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、一—或二_烷基胺基、 一-或二-烷基胺基曱醯基、一 _或二_烷基胺基磺醯 基、院基項醯基及四唾基； R、R7、R8及R9分別為氫原子、函原子、羥基、硝基、氰 基、烷基、烷氧基、或一-或二-烷基胺基，其中該烷基、 燒氧基及一-或二-烷基胺基選擇性經以1至6個分別選自 i原子、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮 26 316921 1^38684 5羧基、烷氧基羰基及一-或二-烷基胺基之取代基取代； 或 R = R、或R與R8、或與R9可於末端組合來形成一個 伸燒基，該伸燒基可含有1 1 3個選自I、硫及氧原子之 雜原子； R為選擇性含有1至3個分別選自氧、硫及氮原子之雜原 子之芳香單環系環； 其中s亥單環系芳香環選擇性經以1至4個分別選自下 列之取代基取代：_原子、羧基、烷氧基羰基、胺基 甲醯基、一-或二_烷基胺基甲醯基、烷基、烷氧基、 羥基、硝基、氰基、胺基、一 _或二_烷基胺基、烷醯 基、烷硫基、四唑基及二氫噚唑基，其中該烷基、烷 氧基、一-或二-烷基胺基、一 _或二-烷基胺基曱醯基、 燒酿基及炫硫基選擇性經以一個或多個分別選自鹵原 子、及羥基、烷氧基、胺基、嗎啉基、哌啶基、吡咯 咬基、哌啡基、烷基哌哄基及烷醯基哌畊基之取代基 取代。 此外，於較佳化合物中’「含有1至3個分別選自氧、 硫及氮原子之雜原子之芳香單環」為笨基、吡啶基、嘧啶 基、呋喃基及噻吩基；以及「含1至4個雜原子分別選自 氧、硫及氮原子之飽和或不飽和5至8員雜環基」為嘧啶 基、吡啶基、三唑基、四唑基、噚二唑基、二氫嘧啶基、 吡畊基、噻唑基、Of唑基' 咪唑基、二氫卩琴哄基、二氫吡 哄基或吡唑基。 27 316921 1338684 更佳化合物中’ R為氫原子；選擇性經以1至5個分 ' 別選自下列之取代基取代之烷氧基羰基：氰基、羥基、羧 基、烷氧基羰基、烷氧基（該烷氧基選擇性經以1至3個分 別遠自羥基、胺基、或二-烧基胺基、_原子、羧基、 烷氧基羰基、羧基烷氧基及烷氧基羰基烷氧基之取代基取 代）、烧硫基、烧基確酿基、烯基、胺基、—或二-烧基胺 基、四唑基、胺基甲醯基、一_或二—烷基胺基甲醯基（該一 -或一-烧基胺基曱酿基選擇性經以1至3個分別選自缓基 鲁及烷氧基羰基之取代基取代）、烷醯基胺基（該烷醯基胺基 選擇性經以1至3個分別選自羧基、烷氧基羰基、羥基及 鹵原子之取代基取代）、齒原子、環烷基（該環烷基選擇性 經以1至3個分別選自羥基、胺基、一-或二-烷基胺基、 鹵原子、酮基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰 基烧基、羧基烧氧基及烧氧基羰基烧氧基之取代基取代）、 苯基（該苯基選擇性經以1至3個分別選自羥基、胺基、一 鲁-或二-烷基胺基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、 烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基及烷氧基羰基烷氧基之取代 基取代）、選擇性經以酮基取代之嗎啾基、贩啶基（該哌啶 基選擇性經以1至3個分別選自羥基、胺基、一-或二—燒 基胺基、鹵原子、酮基'羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、 -烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基及烷氧基羰基烷氧基之取代 基取代）、吡咯啶基（該吡咯啶基選擇性經以1至3個分別 選自羥基、胺基、一-或二-烷基胺基、齒原子、酮基、羧 基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧 28 336921 1338684 基及院氧基羰基烷氧基之取代基取代）、及嘧啶基（該嘧啶 基選擇性經以1至3個分別選自羧基烷基、烷氧基羰基烷 基、缓基烧氧基、烷氧基羰基烷氧基之取代基取代）；選擇 性經以1至2個分別選自羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基 烧基、烧氧基羰基烷基及羥基烷基之取代基取代之二氫口等 。坐基，或選擇性經以1至5個分別選自下列之取代基取代 之一—或二-烷基胺基曱醯基：鹵原子、羥基、羧基、烷氧 馨基羰基、烷氧基、胺基、—或二-烷基胺基、嗎啉基、吡 σ疋基、環烧基（該環烷基選擇性經以1至3個分別選自羧 基、烷氧基羰基、鹵原子、胺基及羥基之取代基取代）及笨 基（该苯基選擇性經以丨至3個分別選自羧基、烷氧基羰 基' 鹵原子、胺基及羥基之取代基取代）； R2為烷基； R3為氫原子； R4為伸烷基； 馨R為4自淡σ疋基' 0比咬基、三。坐基、四唾基' 卩等二唾基、 一氫％。疋基、吡哄基、噻唑基、曙唑基、咪唑基、二氫噚 井基、吡哄基及二氫吡畊基之雜環基，其中該雜環基係經 以1至4個選自下列基團之取代基取代，或經以1至4個 選自下列基團及酮基之取代基取代： 氰基； 硝基； 羧基； 磺基； 29 316921 C3- 1。炫基； 烷基經以選自下列之基團取代：鹵原子、氰基、羥基、 羧基、烷氧基羰基、四唑基、一-或二-烷基胺基曱醯 基、烷氧基（該烷氧基選擇性經以苯基、羧基或羥基取 代）、说醯基氧基、烧硫基、烧基續醯基、烧基亞續酿 基、胺基、選擇性經以羧基或烷氧基取代之一-或二-烷基胺基、一-或二-烷基胺基磺醯基胺基、選擇性經 以嗎琳基取代之 或二-烧基脈基、環氧乙烧基、選 擇性經以烷基取代之二氧戊環基、選擇性經以烷氧基 羰基或羧基取代之吡咯啶基、選擇性經以烷氧基羰基 烷基或羧基烷基取代之吡咯啶基、選擇性經以烷氧基 羰基或羧基取代之哌啶基、選擇性經以烷氧基羰基烷 基或羧基烷基取代之哌啶基、選擇性經以烷基取代之 哌畊基、六氫氮雜罩基、嗎啉基、及選擇性經以烷基 取代之哌啶基氧基； 選擇性經以選自氰基、羥基、羧基、苄氧羰基、及四 σ坐基之基團取代之稀基； 選擇性經以羧基取代之烯氧基； C3-10烧氧基； 選擇性經以選自下列之基團取代之烷氧基：自原子、 氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺基曱醯 基、選擇性經以羥基取代之一-或二-烷基胺基甲醯 基、選擇性經以羧基或羥基取代之烷氧基、烷醯基氧 基、烧硫基、烧基續酿基、烧基亞續酿基、胺基確蕴 30 316921 基、胺基、經以叛基或烧氧基取代之--或二-烧基胺 基、一-或二-烷基胺基磺醯基胺基、選擇性經以嗎啉 基取代之一-或二-烷基脲基、選擇性經以羧基甲基取 代之環烷基、環氧乙烷基、選擇性經以烷氧基或羧基 取代之苯基、嗎啉基、選擇性經以烷氧基羰基或羧基 取代之吡咯啶基、選擇性經以烷氧基羰基烷基或羧基 烷基取代之吡咯啶基、選擇性經以酮基取代之吡咯啶 基、選擇性經以烷氧基羰基或羧基取代之哌啶基、選 擇性經以烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代之哌啶基、 選擇性經以烷基取代之哌哄基、六氫氮雜罩基、嘧啶 基、吡啶基、選擇性經以烷基取代之二氧戊環基、選 擇性經以酮基取代之噚二唑基、選擇性經以酮基取代 之噚噻二唑基、選擇性經以羧基取代之吡咯啶基羰 基、選擇性經以烷基取代之哌啶基氧基、及嗎啉基羰 基； 選擇性經以苯基取代之烷氧基羰基； 胺基甲醯基； 選擇性經以選自羧基、嗎啉基及烷氧基取代之一-或二 -烷基胺基甲醯基； 羥基胺基甲醯胺醯基； 選擇性經以選自羥基、羧基及一-或二-烷基胺基甲醯 基之基團取代之烷硫基； 烷基亞磺醯基； 選擇性經以選自羥基、羧基及一-或二-烷基胺基甲醯 31 316921 1338684 基之基團取代之烧基石黃酿基； 胺基； 選擇性經以選自羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、 一-或二-烷基胺基及嗎啉基之基團取代之一-或二-烷 基胺基； 選擇性經以選自羥基、烷氧基、羧基及胺基之基團取 代之烷醯基胺基； 選擇性經以烧氧基取代之—或二-院基腺基； 嗎琳基幾基胺基； 胺基磺醯基； 一-或二-烷基胺基磺醯基； 選擇性經以選自酮基及羧基之基團取代之嗎啉基； 選擇性經氧化之硫嗎啉基； 選擇性經以選自下列之基團取代之哌哄基：氰基、烷 基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷醯基、 羥基烷醯基、烷氧基烷醯基、苄氧基羰基、一-或二-烷基胺基甲醯基、一-或二-烷基胺基磺醯基、烷基磺 酿基及四。坐基； 選擇性經以選自羧基、羥基、酮基、烷基、羥基烷基、 羧基烷基、烷醯基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰 基及烷氧基羰基烷基之基團取代之哌啶基； 選擇性經以選自酮基、羧基、烷醯基、及一-或二-烷 基胺基之基團取代之吡咯啶基； 選擇性經以酮基取代之吡咯啉基； 32 316921 ⑧ 1338684 選擇性經以烷醯基取代之六氫二氮雜罩基； 選擇性經以酮基取代之二唑啶基； 選擇性經以烷基取代之二氧戊環基； 選擇性經以羧基、羥基或羥基烷基取代之吡啶基（該吡 啶基選擇性經進一步氧化）； 經以羥基或烷基（其選擇性經以嗎啉基取代）取代之四 。坐基； 選擇性經以酮基取代之二氫噚二唑基； 二氫咪唾基； 二氫噚唑基； 選擇性經以酮基取代之噚唑啶基； 選擇性經以T基取代之四氫D比咬基； 嘧啶基； 四氫卩比喃基； 選擇性經以選自烷基、羧基、羧基烷基及烷醯基之基 團取代之哌啶基氧基； 選擇性經以選自烷基、羧基、羧基烷基及烷醯基之基 團取代之吡咯啶基氧基； 四氫卩比喃基氧基； 四氫咲°南基氧基； 選擇性經氧化之硫雜環己基氧基（th i any 1 oxy group)； 嗎啉基羰基； 選擇性經以選自烷醯基及烷基之基團取代之哌畊基羰 33 316921 1338684 基；以及 吡咯啶基羰基； R6及R9各自為氫原子； R及R分別為氫原子、選擇性以鹵原子取代之烷基、烷氧 基及一-、二-烷基胺基或鹵原子；或 R及R於其末端組合而形成一個伸烷基二氧基；以及 尺為笨基或吼°定基’該苯基或卩It咬基選擇性以1至4個選 自選擇性經以i原子取代之烷基、烷氧基、羥基、鹵原子、 氰基、胺基及一-或二—烷基胺基之取代基取代。 又更佳化合物中，R1為選擇性經以丨至5個分別選自 下列之取代基取代之烷氧基羰基：羥基、羧基、烷氧基羰 基、炫•氧基（该烧氧基選擇性經以1至3個分別選自經基、 鹵原子、羧基及烷氧基羰基之取代基取代）、烯基' _原子、 環烷基（該環烷基選擇性經以丨至3個分別選自羥基、鹵原 子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基及烷氧基羰基烷基之取 鲁代基取代）、笨基（該苯基選擇性經以1至3個分別選自經 基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基 '羧基烷基及烷氧基羰基 烷基之取代基取代）、哌啶基（該哌啶基選擇性經以丨至3 個分別選自羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基 '羧基烷基 及烧氧基魏基烧基之取代基取代）、及吼洛咬基（該吼^各咬 基選擇性經以1至3個分別選自羥基、鹵原子、叛基、院 氧基.基、缓基烧基及烧氧基羰基烧基之取代基取代）；或 選擇性經以1或2個分別選自羧基、烷氧基羰基、緩基烧 基、烷氧基羰基烷基及羥基烷基之取代基取代之二氫嗜唾 316921 34 1338684 基； R5為嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噚二唑基、二氫 嘧啶基、吡哄基、噻唑基、噚唑基、二氫噚畊基、吡唑基 或二氫吡畊基，該基經以1至4個選自下列基團之取代基 取代.； 氰基； 琐基； 魏基； s黃基； 選擇性經以選自下列之基團取代之烷基：齒原子、氰 基、羥基、羧基、烷氧基羰基、選擇性經以羧基或羥 基取代之烷氧基、烷醯基氧基、烷硫基、烷基磺醯基、 烧基亞橫酿基、胺基、* 或二-烧基胺基、—或二-烷基胺基磺醯基胺基、選擇性經以嗎啉基取代之一-或二-烷基脲基、環氧乙烷基、二-烷基二氧戊環基、 選擇性經以烷氧基羰基或羧基取代之吡咯啶基、選擇 性經以烷氧基羰基或羧基取代之哌啶基、選擇性經以 烷基取代之哌哄基、六氫氮雜章基、及嗎啉基； 選擇性經以羧基、羥基或T氧基羰基取代之烯基； 選擇性經以選自下列之基團取代之烷氧基：函原子、 氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、選擇性經以羧基或 羥基取代之烷氧基、烷醯基氧基、烷硫基、烷基磺醯 基、烧基亞續酿基、胺基、---或二-烧基胺基、--- 或二-烷基胺基磺醯基胺基、選擇性經以嗎啉基取代之 35 31692] 1338684 一-或二-烷基脲基、環氧乙烷基、二-烷基二氧戊環 基、選擇性經以烷氧基羰基或羧基取代之吡咯啶基、 選擇性經以烷氧基羰基或羧基取代之哌啶基、選擇性 經以烷基取代之哌畊基、六氫氮雜罩基、及嗎啉基； 選擇性經以苯基取代之烷氧基羰基； 選擇性經以羧基取代之一-或二-烷基胺基甲醯基； 羥基胺基甲醯胺醯基； 烷硫基； 烷基亞磺醯基； 選擇性經以羧基取代之烷基磺醯基； 選擇性經以羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、一-或二-烧基胺基或嗎琳基取代之—或二-烧基胺基； —或二-烧基胺基磺酸基； 嗎琳基， 選擇性經氧化之硫嗎啉基； 選擇性經以選自烷基、烷醯基及羥基烷醯基之基團取 代之哌哄基； 選擇性經以選自羧基、烷基及烷氧基羰基之基團取代 之哌啶基； 選擇性經以烷基取代之二氧戊環基； 選擇性經以烷基、羥基烷基或嗎啉基烷基取代之四唑 基； 選擇性經以酮基取代之二氫噚二唑基； 嘧啶基；或 36 316921 ⑧ 1338684 四氫吡喃基；以及 R1 °為笨基或卩比咬基’該笨基或卩比咬基選擇性以1至4個選 自選擇性經以_原子取代之烷基、烷氧基、羥基、鹵原子、 氰基、胺基及 或二-院基胺基之取代基取代。 本發明之另一具體例包括式（I)化合物，其中f為下 式基團：
其中環A為含1至4個雜原子分別選自氧、硫及氮原 子之飽和或不飽和5至8員雜環基，以及 R11為一個選自下列基團之基團： 氰基； 麟基； 叛基； 續基； 選擇性經以選自下列之基團取代之烷基：齒原子、氰 基、搜基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基（該烷氧基為選 擇性經以苯基、羥基或羧基取代）、烷醯基氧基、烷硫 基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、胺基、一_或二_烷 基胺基、一-或二-烧基胺基續醯基胺基、選擇性經以 嗎啉基取代之一-或二-烷基脲基、環氧乙烷基、二一 烷基二氧戊環基、選擇性經以烷氧基羰基或羧基取代 之吡咯。疋基、選擇性經以烷氧基羰基或羧基取代之哌 啶基、選擇性經以烷基取代之哌哄基、六氫氮雜罩基、 37 3腦⑧ 及嗎啉基； 選擇性經以羧基、氰基或苄氧基羰基取代之烯基； 選擇性經以選自下列之基團取代之烷氧基：鹵原子、 氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基（該烷氧基為 選擇性經以苯基、羥基或羧基取代）、烷醯基氧基、烷 硫基、院基續酿基、烧基亞續酿基、胺基、---或二- 烷基胺基、一-或二-烷基胺基磺醯基胺基、選擇性經 以嗎啉基取代之一-或二-烷基脲基、環氧乙烷基、二-烷基二氧戊環基、選擇性經以烷氧基羰基或羧基取代 之吡咯啶基、選擇性經以烷氧基羰基或羧基取代之哌 啶基、選擇性經以烷基取代之哌哄基、六氫氮雜罩基、 及嗎啉基； 選擇性經以苯基取代之烷氧基羰基； 選擇性經以羧基取代之一-或二-烷基胺基甲醯基； 羥基胺基甲醯胺醯基； 烷硫基； 烷基亞磺醯基； 選擇性經以羧基取代之烷基磺醯基； 選擇性經以羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、一- 或二-烧基胺基或嗎琳基取代之--或二-院基胺基； —或二-烧基胺基續S盘基； 嗎琳基， 選擇性經氧化之硫嗎啉基； 選擇性經以選自烷基、烷醯基及羥基烷醯基之基團取 38 316921 1338684 代之哌哄基； 選擇性經以羧基、羧基烷基、烷基、烷氧基羰基或烷 氧基羰基烷基取代之吡咯啶基； 選擇性經以羧基、羧基烷基、烷基、烷氧基羰基或烷 氧基羰基烷基取代之哌啶基； 選擇性經以烷基取代之二氧戊環基； 選擇性經以烧基、羥基烧基或嗎啉基烧基取代之四唑 基； 選擇性經以酮基取代之二氫nf二唑基； 嘧啶基；或 四氫吡喃基； 該化合物係以式（Ι-A)表示：
其中各個符號具有如前文定義之相同意義。 更佳具體例包括式⑴化合物’其中Rl為氫原子；選 擇性經以1至5個分別選自下列之取代基取代之烷氧基羰 ς =基搜基、縣、燒氧基幾基、烧氧基（該院氧基 =性=…個分別選自經基、胺基、…或二_燒基胺 二/其子、絲、絲基隸、減絲基及燒氧基織 土兀乳土之取代基取代）、烷硫基、烷基磺醯基、烯基 '胺 316921 39 1338684 基、—或二-烧基胺基、四吐基' 胺基曱醯基、—或二― 燒基胺基曱酿基（該 或二-烧基胺基曱酿基選擇性經以 1至3個分別選自羧基及烷氧基羰基之取代基取代）、烧酿 基胺基（該烷醯基胺基選擇性經以1至3個分別選自竣基、 烷氧基羰基、羥基及鹵原子之取代基取代）、函原子、環燒 基（該環烷基選擇性經以1至3個分別選自羥基、胺基、一 -或一-烧基胺基、ii原子、酮基、敌基、院氧基幾基、緩 基烷基 '烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基及烷氧基羰基烷氧 馨基之取代基取代）、笨基（該笨基選擇性經以1至3個分別 選自Μ基、胺基、—或二-烧基胺基、鹵原子、敌基、烧 氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基及烧 氧基羰基烷氧基之取代基取代）、選擇性經以酮基取代之嗎 啉基、哌啶基（該哌啶基選擇性經以1至3個分別選自經 基、胺基、一-或二-烷基胺基、齒原子、酮基、羧基、烷 氧基叛基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基及羧基烷氧基、烷 鲁氧基羰基烷氧基之取代基取代）、吡咯啶基（該吡咯啶基選 擇性經以1至3個分別選自羥基、胺基、一-或二-烷基胺 基、鹵原子、酮基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧 基Μ基烧基、羧基烷氧基及烷氧基羰基烷氧基之取代基取 代）、及嘧啶基（該嘧啶基選擇性經以1至3個分別選自缓 基烧基、院氧基羰基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧 基之取代基取代）；選擇性經以1至2個分別選自羧基、烷 氧基截基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基及羥基烷基 之取代基取代之二氫噚唑基；或選擇性經以1至5個分別 40 316921 1338684 選自下列之取代基取代之一-或二—烷基胺基曱醯基：鹵原 子、羥基、羧基、烷氧基羰基'烷氧基、胺基、一-或二一 烷基胺基、嗎啉基、吡啶基、環院基（該環烷基選擇性經以 1至3個分別選自叛基、烧氧基幾基、齒原子、胺基及經 基之取代基取代）及笨基（該笨基選擇性經以丨至3個分別 遠自敌基、烧氧基羰基、函原子、胺基及經基之取代基取 代）； R2為烷基； 鲁R3為氫原子； R4為伸烷基； 環A及R11定義如前； R6及R9各自為氫原子； R及R8分別為氫原子、選擇性以鹵原子取代之烷基、烷氧 基及一-、二-烷基胺基；或於末端組合而形成一個伸烷基 -氧基，以及 _ Rl°為苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基選擇性經以1至4個 選自選擇性經以鹵原子取代之烷基、烷氧基、羥基、鹵原 子、氰基、胺基及一-或二_烷基胺基之取代基取代。 另一較佳具體例包括式（I)化合物’其中環A為含1 至4個分別選自氧、硫及氮原子之雜原子之飽和或不飽和 5至8員雜環基，以及 R11為選自下列基團之基團： 氰基，硝基；羧基；磺基；經以一個選自下列之基團取代 之烷基：_原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、選擇性經以 41 3,692丨⑧ 1338684 苯基或羥基取代之烷氧基、烷醯氧基、烷硫基、烷基磺醯 基、烧基亞確醯基、胺基、—或二-烧基胺基、—或二-烷基胺基磺醯基胺基、選擇性經以嗎啉基取代之一-或二-烷基脲基、環氧乙烷基、二-烷基二氧戊環基、選擇性經以 烷氧基羰基或羧基取代之吡咯啶基、選擇性經以烷基取代 之哌啡基、四氫氮雜罩基及嗎啉基；選擇性經以羧基或苄 氧基羰基取代之烯基；經以羧基、羥基、烷氧基、烷硫基、 烷基磺醯基或烷氧基苯基取代之烷氧基；選擇性經以苯基 籲取代之烷氧基羰基；選擇性經以羧基取代之一-或二-烷基 胺基甲醯基；羥基胺基甲醯胺醯基；烷硫基；烷基亞磺醯 基；選擇性經以烷氧基羰基取代之烷基磺醯基；選擇性經 以經基、魏基、烧氧基幾基、烧氧基、 或二-烧基胺基 或嗎琳基取代之—或二-烧基胺基；—或二-炫•基胺基續 醯基；嗎啉基；選擇性經氧化之硫嗎啉基；選擇性經以一 個選自烷基、烷醯基及羥基烷醯基之基團取代之脈畊基； $選擇性經以羧基、烷基或烷氧基羰基取代之哌啶基；選擇 性經以烷基取代之二氧戊環基；選擇性經以烷基、羥基烷 基或嗎啉基烷基取代之四唑基；選擇性經以酮基取代之二 氫噚二唑基；嘧啶基；或四氫吡喃基。 此處更佳具體例包括式（I)化合物，其中R1為選擇性 經以一個選自羥基及烷氧基之基團取代之烷氧基羰基；或 選擇性經以羥基烷基取代之二氫曙唑基： R2為烧基， R3為氫原子； 42 31692] ⑧ 1338684 R4為伸烷基； 環A及R11定義如前； R及R9各自為氫原子； R及R分別為氫原子、選擇性以1至9個_原子取代之烧 基' 坑氧基、或一-或二-烷基胺基；或於末端組合而形成 一個伸烷基二氧基；以及 R為笨基或吡啶基，該苯基或吡啶基選擇性經以1至4個 選自選擇性經以1至9個齒原子取代之烷基、烷氧基、羥 基、i原子、氰基、胺基及一-或二-烷基胺基之取代基取 代。 環A之範例包括嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、 噚二唑基、二氫嘧啶基、吡哄基、噻唑基、噚唑基、二氫 噚畊基、咪唑基、吡唑基、二氫吡哄基等。 更佳化合物包括該等化合物，其中環A為嘧啶基、吼 。疋基、四唑基、噚二唑基、吡哄基、噻唑基或噚唑基；以 R為羧基；氰基；硝基；經以一個選自下列之基團取代之 烷基：羥基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、笨基烷
、烧基續酿基、 、一-或二-烷基 胺基磺醯基胺基、選擇性經以嗎啉基取代
316921 43 1338684 ' 之烯基；經以一個選自下列之基團取代之烷氧基：羥基、 氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羥基烷 氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、 胺基---或二-烷基胺基---或二-烷基胺基磺醯基胺基、 選擇性經以嗎啉基取代之一-或二-烷基脲基、環氧乙烷 基、二-烷基二氧戊環基、選擇性經以羧基取代之吡咯啶 基、選擇性經以羧基取代之哌啶基、選擇性經以烷基取代 之哌畊基、及嗎啉基；烷氧基羰基；羥基胺基曱醯胺醯基； 籲烷硫基；選擇性經以羧基取代之烷基磺醯基；選擇性經以 羥基、羧基、烷氧基或一-或二-烷基胺基取代之一-或二-烷基胺基；嗎啉基；選擇性經氧化之硫嗎啉基；選擇性經 以一個選自烷基、烷醯基及羥基烷醯基之基團取代之哌啡 基；選擇性經以羧基、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基取代 之吡咯啶基；選擇性經以羧基、烷基、羧基烷基或烷氧基 羰基取代之哌啶基；選擇性經以烷基、羥基烷基或嗎啉基 •烷基取代之四唑基；酮基二氫卩署二唑基；嘧啶基；或四氫 吡喃基。 又更佳化合物包括該等化合物，其中R1為選擇性經以 1至5個分別選自下列之取代基取代之烷氧基羰基：羥基、 - 羧基、烷氧基羰基、烷氧基（該烷氧基選擇性經以1至3 - 個選自羥基、鹵原子、羧基及烷氧基羰基之取代基取代）、 烯基、i原子、環烷基（該環烷基選擇性經以1至3個選自 羥基、i原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基及烷氧基羰 基烷基之取代基取代）、笨基（該笨基選擇性經以1至3個 44 3_⑧ 1338684 選自羥基、_原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基及烷氧 基幾基院基之取代基取代）、脈。定基（該脈咬基選擇性經以 1至3個選自羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷 基及烷氧基羰基烷基之取代基取代）、及吡咯啶基（該卩比洛 啶基選擇性經以1至3個選自羥基、鹵原子、羧基、烧氧 基羰基、羧基烷基及烷氧基羰基烧基之取代基取代）；或選 擇性經以1或2個分別選自羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、 烷氧基羰基烷基及羥基烷基之取代基取代之二氫_唑基； _ R為經以1至3個選自選擇性經以鹵原子取代之烧基、院 氧基、鹵原子、及氰基之取代基取代之苯基； 環A為嘧啶基、D比啶基、四唑基、卩萼二唑基或噻唑基；以 及 R11為竣基；氰基；硝基；經以一個選自下列之基團取代之 烷基：羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、苯基烷氧基、 羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、胺基、 φ 或二·'炫基胺基、 或二·烧基胺基續醯基胺基、選擇 性經以嗎啉基取代之一-或二—烷基脲基、環氧乙烷基、二一 炫基二氧戊環基、選擇性經以烷基取代之哌哄基、及嗎啉 基，選擇性經以叛基取代之烯基；經以一個選自下列之基 團取代之烷氧基：氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧 基、苯基烷氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺醯基、烷 基亞磺醯基、胺基、一-或二-烷基胺基、一—或二_烷基胺 基磺醯基胺基、選擇性經以嗎啉基取代之一_或二_烷基脲 基、環氧乙烧基、二—烧基二氧戊環基、選擇性經以院基取 316921 ⑧ 45 1338684 代之哌哄基及嗎啉基；羥基胺基甲醯胺醯基；烷硫基；選 擇性經以烷氧羰基取代之烷基磺醯基；選擇性經以羥基、 羧基或烷氧基取代之一-或二-烷基胺基；嗎啉基；選擇性 經氧化之硫嗎啉基；選擇性經以一個選自烷基、烷醯基及 羥基烷醯基之基團取代之哌哄基；選擇性經以羧基、烷基、 羧基烷基或烷氧基羰基取代之吡咯啶基；選擇性經以羧 基、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基取代之哌啶基；選擇性 經以烷基、羥基烷基或嗎啉基烷基取代之四唑基；酮基二 鲁氫曙二。坐基；°密°定基；或四氫卩比喃基。 又更佳化合物包括該等化合物，其中R1為選擇性經以 1或5個分別選自羧基、烷氧基羰基、齒原子、羥基及環 烷基取代之烷氧基羰基； R1Q為經以1至3個選自氰基、選擇性經鹵原子取代之烷 基、及烷氧基之取代基取代之苯基； 環A為嘧啶基、吡啶基、四唑基或噚二唑基； φ R11為羧基；經以羥基、羧基、烷氧基或烷基磺醯基取代之 烷基；選擇性經以羧基取代之烯基；經以氰基、羧基、羥 基、烧氧基、烧硫基或烧基續酿基取代之烧氧基；選擇性 經以叛基或烧氧基取代之—或二_烧基胺基；嗎琳基；經 以羧基取伐之哌啶基；或經以羥基烷基取代之四唑基； R7為選擇性經以ii原子、炫1氧基或·—或二-烧基胺基取代 之烷基；以及 R8為氫原子。 特佳化合物包括該等化合物，其中R1為乙氧基羰基、 46 316921 ⑧ 1338684 經基乙氧基幾基' 2一氟乙氧基截基、2, 2-二氟乙氧基幾基 或2’2,2~三氟乙氧基羰基；R2為乙基；Rlfl為經以！至2 個k自氰基、二氟曱基及甲氧基之取代基取代之笨基； $三氟甲基或甲氧基。就此方面而言，其它特佳化合物之 摩巳例包括該等化合物’其中Rl為缓基（Ch。烧氧基）幾基或 烷氧基羰基α2"°烷氧基）羰基，及R2、f及R7係與前述相 同。 特別更佳化合物包括該等化合物，其中R1為乙氧基羰 基或經基乙氧基幾基；f為乙基；RlQ為經以i纟2個選自 氰基、三氟甲基及甲氧基之取代基取代之苯基；R7為三氟 曱基或曱氧基。 最佳化合物包括以下列舉之該等化合物。 (2匕48)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基：|_[5_(嗎啉一4一基）嘧 啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4_二氫一2H_喹啉 一卜羧酸乙酯； 籲（2R，4S)-4-[ [3, 5-貳（三氟甲基）苄基]一（5_{[甲基_(2_甲 氧基乙基）]胺基}嘧啶-2-基）]胺基_2-乙基-6-三氟曱基 -3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯； (2R，4S)-4-U3, 5-貳（三氟甲基）苄基]一 [5_(2一曱氧基乙氧 基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基；|_(5_羧基嘧啶_2_ 基）丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸 乙酿； 3)6921 47 1338684 (2R, 4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟曱基）苄基]一[5_(2一羧基乙基） 。治啶-2-基；1}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉 一 1-羧酸乙酯； (2R，4S)-4-([3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_丨5_[2_(2_羥基乙 基）-2H-四唑-5-基]嘧啶-2-基})胺基-2_乙基三氟甲基 -3,4-二氫-21]-喹啉-1-缓酸乙酯； (2R’ 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基卜[5_(嗎啉_4_基）嘧 啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-曱氧基一3, 4_二氫_2H一喹啉_卜 零羧酸乙g旨； (2R, 4S) 4-{(3, 5-一甲氧基卞基）一[5-(嗎琳-4-基密0定 -2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3,4_二氫一2H_喹啉-卜 羧酸乙酯； (2R，4S) 4 {(3,5-一氰基卞基）_[5_(嗎琳_4_基）。密。定_2_ 基]丨胺基-2-乙基-6-二氟甲基_3, 4_二氫_2H_喹啉羧酸 乙酯； # m，4S) + {(3-氰基节基）—[5_(嗎啉+基）射_2_基]} 胺基-2-乙基-6-三I甲基—3,[二氫普_ +叛酸乙 酯； (2R*，4S*)-4-([3’5-戴（三氣甲基）节基][2_(2 —經基 乙基)鲁四峻-5-基]終2_基丨)胺基一 2_乙基I甲氧基 -3,4-二虱-2H-喹啉-1-緩酸乙醋· (2R，4S) + U3,5 —Λ(三氟甲基）节基H2-(2-㈣乙基） 鲁四哇-5-基]丨胺基|乙基+三氟甲基_34_二氣吾 喹啉-1 -羧酸乙酯； 48 316921 ⑧ 1338684 (2R，4S)-4-{[3,5 -戴（二氟甲基）卞基]一[2-(2 -曱烧石黃酿基 乙基）-2H-四吐-5-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二 氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯； (2只，48)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基）-[5_(嗎啉_4_基） 嘧啶-2-基]}胺基-2 -乙基-6-三氟曱基—3,4-二氫-2H-喹啉 -1-羧酸乙酯； (2以，45*)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]_[5_(嗎啉_4_基） 嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉 參-1-竣酸2 -經基乙g旨； (2尺，43)-4-{[3,5-貳（三氟$基）苄基]_[5_(4_羧基哌啶 -卜基）嘧啶-2-基；|}胺基-2-乙基-6-曱氧基_3,4-二氫-2H_ 嗤琳-1 -叛酸乙醋； (2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基）_[5一（2-羧基乙基） 嘧啶-2-基]丨胺基-2 -乙基-6-三氟甲基_3, 4-二氫-2H-喹啉 -1 -叛酸乙醋； _ (2R, 4S)-4-[ [3, 5-貳（三氟甲基）节基]一（5_{[甲基_(2_羧 基乙基）]胺基}°密咬-2-基）]胺基-2-乙基-6-三氟曱基 — 3,4-二氫-2Η-ί®啉-1-叛酸乙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_[5一（3一羧基丙氧基） °治啶-2-基]丨胺基-2·•乙基-6-三氟甲基_3, 4-二氫-2H-唼啉 -1-羧酸乙酯； (2R，4S)-4-([3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_{5一[3一（四唑_5_基） -丙氧基]嘧啶-2-基1)胺基-2-乙基—6 —三氟曱基_3, 4-二氫 -2H-喹啉-1-羧酸乙酯； ⑧ 1338684 (2R，4S)-4- {[3,5-貳（二氟曱基）苄基]_[5_(4_羧基丁氧基） 嘧°定_2-基]丨胺基_2_乙基_6-三氟甲基_3, 二氫一π—喹啉 -1-羧酸乙酯； (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（二氟甲基）苄基]_[5_(5_羧基戊氧基） 嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二氫_2H—喹啉 -1-羧酸乙酯； (2R，4S)-4- {[3,5-貳（二氟甲基）苄基]_[5_(2_羧基乙氧基） 嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二氫_2H_喹啉 _ ~ 1 -羧酸乙醋， (21^，45)-4-{[3’5-貳（二氟甲基）苄基]_[5_(4_羧基甲基脈 啶-；!-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基一6一三氟曱基_3 4一二氫 -2H-喹啉-卜羧酸乙酯； (2尺，45)-4-{[3,5-貳（二氟甲基）节基]—[5_(3_羧基丙氧基） 卩比啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4_二氫_2H_喹啉 -1-羧酸乙酯； _ (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（二氟甲基）苄基]羧基丁氧基） 吡啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4_二氫_2H_喹啉 羧酸乙酯； (2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基）一[5_(4_羧基丁氧 基）喊咬-2-基；Π胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯； (2143)-4-{[3,5-戴（三氟曱基）苄基]_[5_(3_羧基丙氧基） 嘧啶-2-基])胺基-2-乙基-6-曱氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉 -1-羧酸乙酯； ⑧ 1338684 ⑽’4S) + U3’5 j (三氟甲基）〒基]_[5 —(㈣基丙氧基） 射-2-基]ί胺基-2-乙基—6 —二？基胺基一3,4_二氣 琳-1-羧酸乙酯； (2R’4S)_4_i[3’5^(三氣甲基）节基H5-U-幾基峨咬 +基）°密°定_2_基])胺基I乙基-6-三氟甲基一 3,4_二氫 -211-喹啉-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯； (2R，4S) +丨[3’5_武（三氟甲基）节基基贩咬 +基密咬-2-基]}胺基一2_乙基一6_三敗甲基_3,4_二氫 -2H-喹啉-1-羧酸乙酯； ⑽，4S)-4-{[3’U (三氣甲基）〒基]_[5_(3_叛基丙氧基） t定-2-基]}胺基-2-乙基-6_三氟甲基_3，m -卜羧酸2,2,2-三氟乙酯； (2R，4S)-4-K3-氰基-5-三氟甲基节基）_[5_(3_竣基兩氧 基）料-2-基]}胺基j乙基+三氟甲基_3，m 喹啉-卜羧酸2,2,2-三氟乙酯； ⑽⑽-㈠…’三氟甲基汗基卜^^叛基哌啶 +基）射-2-基]}胺基|乙基—6一三氟甲基_3,4_二氫 -2H-嗤啉-1-叛酸2-經基乙酯； (2R，4S)-4-U3, 5-似三氣曱基）节基]_[5_(嗎琳小基）。密 咬-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3，卜二氫鲁喹啉 -1-羧酸2-羧基乙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-武（三氣甲基）节基]_[5_(嗎琳_4—基）嘴 。定-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3 4_二氫_2H，啉 -1-羧酸3-羧基丙酯； ⑧ 5) 1338684 (2R，4S)-4_{[3,5-戴（二氟甲基）卞基]一[5一（嗎啉—4-基）。密 啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉 -1-幾酸4 -叛基丁 S旨； (2R，4S)_4-丨[3,5-貳（三氟曱基）苄基]_[5_(嗎啉_4_基）嘧 啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫_2H_喹啉 -1-叛酸2 -敌基_2 -曱基丙i旨； (2148)-4-丨[3,5-貳（三氟曱基）苄基]_[5_(嗎啉_4__基）嘧 啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二氫_2H_喹啉 馨-1-幾酸5_幾基戊醋； (2R，4S)-4_U3’ 5-€(三氟曱基）▼基]__[5_(2—隸乙氧基） t定-2-基]}胺基-2-乙基|三氟f基_3士二氫普嗤琳 -1-竣酸2 -叛基乙δ旨； (2 R，4 S) - 4 - {[ 3，5 -戴（三氟曱基）节其]「 卞基]~[5-(2-羥基乙氧基）
°密咬-2-基]}胺基-2-乙基~6-三氟甲其Q 狀甲基-3, 4-二氫-2Η-喹啉 -1 -敌酸5 _叛基戍酷； 卞基]-[5-(2-甲氧基乙氧 二氟甲基-3, 4-二氫-2H-
(2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基） 基）嘧啶-2-基;I}胺基-2-乙基_6_ 喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯； (2R，4S)—4_{[3,5 —戴（三氟曱基）节基]1(2-曱氧基乙氧 基密咬-2-基]}胺基-2-乙基|三氟甲n4 —n 喹啉-1-羧酸3-羧基丙酯； (2R，4S) —4-{[3,5_似三氟甲基）节基H5-(2-甲氧基乙氧 基）。密咬-2-基]}胺基I乙基+三氟甲基_3,4_二氮_1 喹啉-卜羧酸4-羧基丁酯； 31692] 52 1338684 (2148)-4-丨[3,5-貳（三氟甲基）〒基]_[5_(3_氰基丙氧基） 嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4_二氫-2H-喹啉 一 1-羧酸2-羧基乙酯；或 (2尺’4$)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基]_(5 —二曱基胺基嘧 啶-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4-二氫-2H-喹啉 -1-羧酸2-羧基乙酯；或 其醫藥上可接受之鹽。 最佳化合物之其它範例包括： (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]一[5_(2_羥基乙氧基） 嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基—3, 4一二氫_2H—喹啉 -1-羧酸3-羧基丙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_[5_(2一羥基乙氧基） 嘴咬-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基—3, 4_二氫一2H_喹啉 -1-羧酸4-羧基丁酯； (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_[5_(2_羥基乙氧基） 籲嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4_二氫_2H—喹啉 -1-叛酸2 -叛基-2-曱基丙g旨； (2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]_[5-(2_甲氧基乙氧 基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_34_二氫一2h_ 喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙酯； (2R，4S)-4-丨[3’ 5-貳（三氟甲基）苄基]一[5_(2_曱氧基乙氧 基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基—6 —三氟甲基一3, 4_二氫_2H一 喹啉-卜羧酸5-羧基戊酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_[5_(3_氰基丙氧基） 3)6921 53 1338684 。密啶-2-基]丨胺基-2-乙基〜R 一 — 备6~二氟曱基-3, 4-二氫-2Η-喹啉 —卜羧酸3-羧基丙酯； (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氣甲其〆 甲基）卞基]-[5-(3-氣基丙氧基） 嘴啶-2-基]}胺基-2-乙基、_友 签b-二氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉 -卜羧酸4-羧基丁酯； (2R, 4S)-4一 {[ 3，5-戴（三畜 m «· 、' , 、一虱甲基）卞基]-[5-(3-氰基丙氧基） 嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基__友w甘 土 b''二虱甲基-3, 4-二氫-2H-嗤啉 -1-缓酸2-叛基-2 -曱基丙醋； (2R, 4S)-4-{[3, 5-试（三顧甲装、—# Ί 風甲基）卞基]-[5-(3-氰基丙氧基） 嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基二枭田盆〇 ^ ^ 〇 —亂甲基-3, 4-二虱- 2Η-嗤啉 -卜羧酸5-羧基戊酯； (2R，4S)-4-U3’5it (三氟甲基）节基]_(5_二甲基胺基嘧 啶-2-基)}胺基—2-乙基-6-三氟甲基一3,[二氫，一喹啉 _1-缓酸3 -叛基丙i旨； (2R，4S)-4-丨[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_(5 咬-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫_2H—喹啉 -卜羧酸4-羧基丁酯； (2R，4S)-4-U3, 5-貳（三氟甲基）T基]_(5_二甲基胺基嘧 咬-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氣甲基_3,4_二氫_2Η，啉 _卜羧酸2-羧基-2-甲基丙酯； (2R’4S)-4-{[3,5-武（三氣甲基）节基]_(5一二甲基胺基嘧 啶-2-基）丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫_2H_喹啉 一 羧酸5-羧基戊酯； (2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基）_[5一（嗎啉_4_基） 3)6921 54 1338684 0疋-2-基]丨胺基-2-乙基- 6--1-羧酸2-羧基乙酯； 三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉 =R，4S)-4-K3-氰基-5-三氟甲基节基）—[5_(嗎啉+基） 嘴。定-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4_mD# 一 1-羧酸3-羧基丙酯； (2R’4S)-4-U3-氰基-5-三氟曱基苄基）一[5一（嗎啉_4_基） 。密咬-2-基]}胺基-2-乙基|三氟甲基一3, 4_二氫普喹啉 -卜羧酸4-羧基丁酯； • (2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟曱基▼基）_[5_(嗎啉_4_基） 嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫_2H_喹啉 -卜羧酸2-羧基2-曱基丙酯； (2145)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基）-[5_(2_甲氧基乙 氧基）嘧啶-2-基;]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基—3, 4一二氫 -2H-喹啉-1-羧酸2-鲮基乙酯； (2R’4S)-4-K3-氰基-5-三氟曱基苄基）_[5_(2_甲氧基乙 籲氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二氫 -2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙酯； (2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟曱基苄基）-[5_(2_曱氧基乙 氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 -2H-喹啉-卜羧酸4-羧基丁酯； (2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟曱基苄基）一[5_(2一甲氧基乙 氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4一二氫 -2H-喹啉-1-羧酸2-羧基—2-甲基丙酯； (2R’4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_[5_(嗎啉_4_基）吡 3)6921 ⑧ 55 1338684 啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基—3, 4_二氫一2H-喹啉 _ 1 -緩酸2 -叛基乙S旨； (2R，4S)-4-{[3, 5-戴（二氟甲基）节基]_[5一（嗎啉_4-基）ϋ比 啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二氫-2Η-喹啉 -1 -竣酸3 -羰基丙S旨； (2R’ 4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）苄基卜[5一（嗎啉_4_基）吼 啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫_2H_喹啉 -1-羧酸4-羧基丁酯； 籲（2尺，43)-4-{[3’5-貳（二氟甲基）苄基]_[5_(嗎啡_4一基）[1比 啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫_2H—喹啉 -1-繞酸2 -缓基-2 -甲基丙醋； (2R, 4S)-4-{ [3, 5-貳（二氟甲基）苄基]_[5_(2 —羥基乙氧基） D比咬-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫_21]_嗤啉 -1-緩酸2-叛基-2-甲基丙醋； (2R，4S)-4-丨[3’ 5-貳（三氟甲基）苄基]_[5_(2_甲氧基乙氧 籲基）吡啶-2-基;1}胺基-2-乙基三氟甲基_3, 4_二氫_2H_ 喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯； (2R’ 4S)-4-{[3, 5-貳（二氟甲基）苄基]_[5 一（2_甲氧基乙氧 基）吡啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4一二氫_2H_ ‘·嘆琳-1 -羧酸3 -棱基丙酷； * (2R，4S)-4-Ί [ 3, 5戴（二氣甲基）节基]_[ 5_(2_曱氧基乙氧 基）吡啶基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二氫_2H一 喹琳-1-羧酸4-羧基丁酯； (2R，4S)-4-U3, 5-貳（三氟甲基）τ*]_[5_(2_甲氧基乙氧 316921 56 1338684 基）¾疋2-基]}胺基-2-乙基_6_三氣甲基_3, 4_二氮_2H_ 喹啉-卜羧酸2-羧基-2-甲基丙酯； (2R’4S)-4~U3’5K三氟甲基）节基]_[5 —(3_氰基丙氧基） 吡啶-2-基]丨胺基-2-乙基三氟甲基—3, 4_二氫-2H_喹啉 -卜羧酸2-羧基乙酯； (2R’4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_(5一二甲基胺基吡 啶-2-基）丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫_2H一喹啉 -1-缓酸2 -叛基乙酯； 擊（2R’4S)-4-{[3,5-戴（二氟甲基）节基]—(5_二甲基胺基吡 啶-2-基）丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二氫_2H_喹啉 -卜叛酸3-敌基丙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）T基]_(5_二甲基胺基吡 。疋-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二氫_2Η_喹啉 -卜羧酸4-羧基丁酯； (2R’ 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]—(5_二甲基胺基吡 鲁。疋-2-基）丨胺基-2_乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫_2Η一喹啉 -1-羧酸2-羧基-2-曱基丙酯； (2R, 4S)-4-K3-氰基-5-三氟曱基苄基）一[5_(嗎啉一4_基） 吡啶-2-基;|}胺基-2-乙基-6-三氟曱基一3, 4_二氫_2h-喹啉 -1-羧酸2-羧基乙酯； (2145)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基）_[5_(嗎啉_4_基） 咄啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二氫_2H_喹啉 -1-羧酸3-羧基丙酯； (2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基节基）_[5_(嗎啉_4_基） 316921 ⑧ 57 1338684 吡啶-2-基;Π胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉 -卜羧酸4-羧基丁酯； (2R, 4S)-4-{(3 -氰基-5-三氟1曱基卞基）-[5-（嗎琳-4-基） 吡啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉 -1-羧酸2-羧基-2-曱基丙酯； (2R, 4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基）-[5-(2-曱氧基乙 氧基）口比°定-2 -基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4 -二氫 -2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯； # (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧 啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-甲氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧 啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-甲氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜 羧酸3-羧基丙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧 鲁啶-2-基;Π胺基-2-乙基-6-甲氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜 羧酸4-羧基丁酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）〒基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧 啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-甲氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-曱基丙酯； (2R, 4S)-4-丨（3-氰基-5-三氟曱基T基）-[5-(嗎啉-4-基） °密π定-2-基]丨胺基-2-乙基-6-曱氧基_3，4 -二氫- 2H -嗤琳 -卜羧酸4-羧基丁酯； (2R, 4S)-4-K3-氰基-5-三氟甲基苄基）-[5-(嗎啉-4-基） 58 31692) ⑧丨 1338684 °密咬-2-基]}胺基-2-乙基-6-曱氧基-3，4 -二氫-2H -嗤琳 -卜羧酸2-羧基-2-甲基丙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基）〇比 啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-曱氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯； (2R, 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基）D比 啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-曱氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙酯； Φ (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基）吼 啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-曱氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基）吼 啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-曱氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-曱基丙酯； (2R, 4S)-4-K3-氰基-5-三氟曱基苄基）-[5-(嗎啉-4-基） 馨口比σ定_2 -基]}胺基-2-乙基-6-曱氧基- 3,4 -二氫- 2H -嗤琳 -1-羧酸4-羧基丁酯； (2R, 4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基Τ基）-[5-(嗎啉-4-基） 吡啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-曱氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉 -卜羧酸2-羧基-2-曱基丙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）T基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧 咬-2-基]}胺基-2-乙基-6，7 -伸乙基二氧基- 3,4 -二氫- 2H-喹啉-卜羧酸2-羧基乙酯；或 (2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基T基）-[5-(2-甲氧基乙 59 麵】⑧ I338684 乳基）嘧啶-2-基；)}胺基-2_乙基_6, 7_伸乙基二氧基_3,4_ 二氫-2H-喹啉-卜羧酸2-羧基乙酯； 或其醫藥上可接受之鹽。 本化口物⑴或其醫藥上可接受之鹽可經口或經腸道 :投樂’且可與其習知醫藥上可接受之載劑共同調配成醫 化合物（I)之醫藥上可接受之鹽例士〇包括驗金屬鹽諸 如鐘鹽、納鹽或鉀鹽；驗土金屬鹽諸㈣鹽錢鹽；盘辞 或與鋁所生成之鹽；與下列有機鹼所生成之鹽：諸如銨、 膽鹼、二乙醇胺、離胺酸、伸乙基二胺、第三丁美胺、第 三辛基胺、參（經基甲基）胺基甲烧、Ν_甲基葡萄㈣、三 乙醇胺或去氣松香胺(dehydr〇abiethylamine); 機酸所生成之鹽：諸如鹽酸、氫漠酸、氫峨酸、硫酸、石肖 酸或磷酸；與下列有機酸所生成之鹽：諸如甲酸、乙於 丙=、草，、丙二酸、丁二酸、反丁婦二酸、順丁稀二：、 找、頻果酸、酒石酸、檸檬酸、甲糾@、乙烧福酸、 苯石黃酸或甲苯魏；或衍生自酸性胺基酸諸如天复 胺酸之鹽類。 、x錄· 此外，化合物⑴之醫藥上可接受之鹽例如包 化合物與院基鹵化物或笨基絲鹵化物所生成之四級鹽。 亡化合物⑴或其醫藥可接受之鹽供口服投 ： 佳醫樂製劑包括固體調配物如錠劑、粒劑、膠囊劑或散 以及液體調配物諸如溶液劑、懸浮液劑或乳 外投藥用之較佳醫藥製劑包括與注射 ’、、 ，‘、、糊求、生理食鹽 316921 60 1338684 水或水性葡萄糖液調配之注射劑或輸注劑"全齊"哎吸入 製劑。 ’ 一此等醫藥製劑包含本發明化合物（1)或其醫藥上可接 受之鹽與通常供口服投藥或腸道外投藥使用之醫藥上可接 受之載劑。供口服投藥用之醫藥上可接受之載劑例如包括 黏結劑（糖焚劑、阿拉伯膠、明朦、山梨糖醇、西黃H 聚乙稀純^酮等）、賦形劑（乳糖、糖、玉米殿粉、鱗 酸卸、^梨糖醇、甘胺酸等）、潤滑劑（硬脂酸鎮、滑石、 人 醇夕土等）、崩散劑（馬鈴薯;殿粉等）及濕潤劑（並 水硫酸月桂酸鈉等)。供腸道外投藥用之醫藥上可接受之載 劑例如包括注射用蒸餾水、生理食鹽水及水性葡萄糖液。 “本發明化合物⑴或其醫藥上可接受之鹽之劑量依據 投樂途徑、病人年齡、體重、疾病及病情/嚴重程度而里。 但劑量通常係於約〇.，至1，〇〇〇毫克/千克/日之範圍， 較佳於約〇.〇1至100毫克/千克/日之範圍，及更佳於約 〇· 1至10毫克/千克/曰之範圍。 本《月化5物具有抗cetp之抑制活性，且顯示升高 HDL膽固醇與降低LDL膽固醇之功效。如此，本發明化合 物可用於患有下列疾病之個體（特別為哺乳類包括人類）之 ^方或治療：動脈硬化、周邊血管病、血脂異常、高；5脂 白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高三酸甘油 能血症、家族性高膽固醇血症、心血管病、心絞痛、缺血、 =缺血、中風、心肌梗塞、再灌流傷害、血管成形術後 再狹乍、南血麼、腦梗塞、腦中風、糖尿病、糖尿病之血 316921 61 1338684 官併發症、血栓病、肥胖、内毒素血症等。 此外，本發明化合物可組合其它可用於治療此等疾病 某物使用舉例έ之，本發明化合物可組合下列藥物使 膽〇醇。成抑制劑諸如hmg-CoA還原酶抑制劑，·膽固 醇吸收抑制劑諸如陰離子樹脂、纖維酸鹽（iibrate);^酸 甘油S曰下p牛劑諸如終驗（niacin);或其它膽固醇 如ACAT抑制劑。 ，本發明化合物之特徵為經以具有如前文定義取代基取 代之雜％取代之胺基被導人四氫化卿主鏈之4位置 ::有=抑制CETP之活性，也具有改良之生物利用率曰。 尤^、，具錢基於個別取代基R,_Rll之端末位置 Γ特別具有緩基於卿5，以及/或〜；位 置之化合物為佳。 知末位 本發明化合物⑴可經由下述方法製備。 方法1 本發明化合物⑴之製法，可經由式（⑴化合物： c R6 N -
(Π) 其中各符號具有如前文宏羞 t l 』又疋義之相同意義， 吳式011)化合物縮合： m (III) 其中2為離去基，其它各 虎具有％則文定義之相ϋ 3)692] 62 1338684 ，^s合反應可於驗存在下於適當溶劑進行 >臭原子、峨原子、 、對-甲苯磺醯氧 離去基包括鹵原子，包括氣原子、 及經取代之磺醯氧基包括甲烷磺醯氧基 基、三氟甲烷磺醯氧基。
可使用習知驗作為驗，習知驗例如可較佳使用驗金屬 虱化物包括虱化鈉、氫化鉀；鹼金屬氫氧化物包括氫氧化 納:氫氧化鉀；驗土金屬氫氧化物包括氫氧化锅；驗金屬 烷氧化物包括甲氧化鈉、乙氧化鈉、乙氧化鉀、第三丁氧 化卸；驗金屬碳酸鹽包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯；驗金 屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；胺類包括三乙基胺、 二異丙基乙基胺、甲基哌。定、二甲基苯胺、^-二^丫雙環 ^^-叫十一碳烯叫^—二吖雙環^上^辛烷^^-二吖 雙環[4. 3· 0]壬烯；吡啶類包括吡啶、二甲基胺基吡啶。 較佳使用任何不會干擾反應之溶劑，此等溶劑例如包 括烴類包括戊烷、己烷；芳香族烴類包括苯、甲苯 '硝基 苯，鹵化烴類包括二氯甲院、氣仿；醚類包括乙醚、四氫 咲鳴；酿胺類包括二甲基甲醯胺、N_甲基吡咯啶酮；丨，3_ 一甲基味°坐咬-2-酮；亞碉類包括二甲亞碉；醇類包括甲 醇、乙醇，醋類包括乙醆乙酯、乙酸丁酯；酮類包括丙酮、 甲基乙基甲g同；腈類包括乙腈；水、或其混合溶劑。 反應係於冷卻至加熱，較佳-78°C至2001：，及更佳-30 °C至l〇〇°C進行。 -方法2 式（Ι-A)化合物中，式（I_b)化合物：
63 3J692J 10 10 :
R3 R2 (I-b) 其中各符號具有如前文定i 備： 目同思義可經由下列步驟製 (a)氰酸化式（iv)化合物： r6 V4-r10
(IV) 其中各符號具有如前文定義之相同意義， 來提供式（V)化合物： ftNC'M,R4〜R10
(V) (b)化合物（V)與羥基胺或其鹽反應，來獲得式（VI)化合物 64 3)6921 ⑧ 1338684
其中各符號具有如前文定義之相同意義’ (C)烷醯化化合物（VI)而獲得式（νπ)化合物：
其中各付號具有如前文定義之相同意義，以及進一步 (d)使用鹼環化化合物（VIi)。 方法（a)之氰化可經由_化氰於鹼存在下於適當溶劑 反應進行。 以溴化氰用作為鹵化氰為較佳。 幸父佳使用習知驗作為驗；較佳使用驗金屬碳酸鹽包括 碳酸鉀’或鹼金屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鈉。 任一種不會干擾反應之溶劑皆可使用，較佳使用於方 法1所述之溶劑。 於方法（b)’與羥基胺之反應可於鹼存在下於適當溶劑 進行。 較佳使用三級烷基胺類包括三乙基胺、二異丙基乙基 65 3,6921 (S) 1338684 胺等作為驗。 任一種不會干擾反應之溶劑皆可使用，較佳使用於方 法1所述之溶劑。 方法（c)之烧醯化反應可使用烧醯基鹵化物於驗存在 下於適當溶劑進行。 習知驗可用作為鹼’較佳使用胺類包括三乙基胺或二 異丙基乙基胺、或吡啶類包括吡啶、4-二曱基胺基吡啶。 任一種不會干擾反應之溶劑皆可使用，較佳使用於方 籲法1所述之溶劑。 方法（d)之環化反應中，可使用習知鹼作為鹼，較佳使 用胺類包括三乙基胺或二異丙基乙基胺；吡啶類包括吡 咬、4-一甲基胺基D比咬；或驗金屬烧氧化物包括曱氧化鈉。 任一種不會干擾反應之溶劑皆可使用，較佳使用於方 法1所述之溶劑。 此外’烧醯化反應後之環化反應也可於原位進行。 φ 反應係於冷卻至加熱下，較佳於-5(TC至100。(：，及更 佳於0°C至50°C進行。 方法3 式（I-A)化合物中，式（Nc)化合物： 66 316921 ⑧
(I-c) 其中各符號具有如前文定義之相同音義 可經由下述方法製備：切)化合二
(V) 其中各符號具有如前文定義之相同意義， 與丁烯-1-醇反應獲得式（VIII)化合物：
(VIII) 其中各符號具有如前文定義之相同意義， 下 接著於峨、N-峨丁二醯亞胺（N-iodosuccinimide)等存在 環化所得化合物。 與3 -丁烯-1-醇之反應可於驗存在下於適當溶劑進 行0 67 316921 I338684 任-種不會干擾反應之驗皆可使用，較佳使用於 1戶斤述之驗。 / 任一種不會干擾反應之溶劑皆可使用，較佳使用於方 法1所述之溶劑。 力 且 環化反應中，可使用任一種不會干擾反應之溶劑， 車父佳使用方法1所述溶劑。 反應係於冷卻至於加熱下，錄佳於-50t幻0(rc， 及更佳於至5(TC進行。 方法4 式U-A)化合物也可經由使用式⑽化合 方法製備： 卜< r4-r1
(IX) 以及其它符號具有如前 其中x1。為氫原子、_原子或羥基， 文疋義之相同意義。 如下（A)至（K)之各方法中，除 ai m . 咏非另灯規疋’否則較佳 使用方法1所述之鹼作為鹼。 辦匕外 >下（A)至（κ)之各方法中，可使用習知酸作為 炉辦、非另仃規疋’否則較佳使用無機酸包括鹽酸、頌酸、 續酸(例如削酸、對-甲笨續酸、三氣甲烧績酸 寻>»表不之有機酸。 ⑧ 68 1338684 此外，如下（A)至（K)之各方法中，可使用任一種不會 干擾反應之溶劑作為溶劑，㈣，較佳使用方法丨所述之 溶劑。 離去基包括鹵原子包括氣原子、演原子、峨原子；及 經取代之續酿氧基包括甲糾酿氧基、及三氣甲烧賴氧 基、甲苯磺醯氧基。 (Α)其中環Α為四唑基及r為含3至1〇個碳原子之烷 基或經取代之统基之化合物，可經錢化式（ιχ)化合物而 製備，其中環Α為四唑基及χι。為氫原子。 反應 、元化反應之進行可經由起始化合物與下式化合物 之烧基，及 其中RUA為含3至10個碳原子之絲或經取代 Z表示離去基， 該反應係於適當溶劑於有 下式化合物反應進行： 存在下進灯，或經由與 r"a-oh 其中各符號具有如前文定義之相同意義， :反應係於適當溶劑於膦類及偶氣二幾酸醋類之存在下進 鉀等）時進行 反應更J圭係於添加催化量之驗金屬峡化物(例如蚊
…。n)之膦類基I 316921 69 1338684 二丁基膦·#，以及偶氮二竣酸g旨類包括偶氮二叛酸二乙 酯、偶氮二甲酸二異丙酯等。 (B)其中環A為2-酮基二氫嘧啶基，以及r11為含3至 10個碳原子之烧基或經取代之烧基之化合物可經由下述 方法製備，烷化式（IX)化合物其中環A為2-羥基嘧啶基， 以及X為氮原子， 該烧化係使用下式化合物進行： 籲其中各符號具有如前文定義之相同意義。 該反應可以（A)之相同方式進行。 (C)其中Rn為選擇性經取代之胺基或下式基團之化合
籲其中各付號具有如前文定義之相同意義， 合物反應而製備： 可經由式（IX)化合物纟巾X】°為函料與對應胺或下式化
其中各符號具有如前文定義之相 反應可於有或無驗存在下， 可使用智知鈀催化劑，包括乙酸鈀、 在下於適當溶劑進行。 至於纪催化劑，0] 同意義。 以及於有或無鈀催化劑存 316921 70 1338684 肆（二笨基膦）把、參（二亞节基丙酮）二把、_ .. 一虱貳（三笨其 鱗W、二氣武（三-鄰—曱苯基膦）纪、乙酸家（三笨基^ 至於驗，較佳使用驗金屬氫氧化物包括氯氧化納 氧化斜；驗土金屬氫氧化物包括氫氧化鋇；驗金屬烧氧^ 物包括曱氧化鈉、乙氧化鈉、乙氧化鉀、第三丁氧化鉀. 鹼金屬碳酸鹽包括碳酸納、碳酸鉀、碳酸绝；驗金屬碳酸 氫鹽包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；鹼金屬磷酸鹽包括磷酸鉀; 胺類包括三乙基胺、二異丙基乙基胺、甲基脈咬、二環已 基甲基胺；吡啶類包括吡啶、4_二甲基胺基吡啶。、 此外，可添加膦類於本反應。至於膦類，較佳使用三 $基膦、三丁基膦、四氟硼酸三-第三丁基鎮、丨，3_貳（二 苯基膦基）丙烧、2,2、戴（二苯基膦基、聯萘、 貳^二笨基膦基）二茂鐵、2_(二—第三丁基鱗基）聯笨、2_ 二環己基膦基-2，-(N，N一二甲基胺基）聯苯、2_(二環己基膦 基）聯苯等作為膦類。 (D)其中rm為選擇性經取代之胺基之化合物可經由式 (IX)化合物其中Ri。為鹵原子與下式化合物偶合而製備： (R2〇)3Sn-NR21R22 其中R2°為烷基及NR21R22為選擇性經取代之胺基。 偶合反應可於鈀催化劑存在下，於有或無鹼存在下於 適當溶劑進行。 所述之鈀催化劑、鹼類及膦類可以前文（C)所述之 相同方式使用。 71 316921 ⑧ 1338684 (E) 其中R11為氮基之化合物可經由氰化其中為鹵 原子之式（IX)化合物而製備。 氰化反應之進行方式係經由起始化合物與金屬氰化物 包括氰化鈉、氰化鉀或氰化鋅於鈀催化劑存在下於適當溶 劑反應進行。 較佳使用與（C)所述之相同纪催化劑。 (F) 其中Rn為選擇性經取代之烷氧基羰基之化合物之 I法，可經由式（IX)化合物其中χΐ。為鹵原子與對應烧醇， 於一氧化碳下使用鈀催化劑，於鹼存在下於適當溶劑反應 而製備。 〜 較佳使用與（C)所述之相同鈀催化劑及鹼。 此外，反應更佳係經由添加配位基進行；較佳使用（C) 所述之膦類作為配位基。 (G) 其中R11為選擇性經取代之烯基之化合物可經由式 (IX)化合物其中X1D為鹵原子與對應之烯偶合而製備。 • 偶合反應可於鈀催化劑存在下，於有或無鹼存在下於 適當溶劑進行。 、 車父佳係使用如（c)所述之相同把催化劑。 較佳使用與（c)所述之相同驗，也可使用碳酸銀。 * 此外’反應更佳係經由添加配位基進行；較佳使用 ' 所述之膦類作為配位基。 (H) 其中Rn為含3至1〇個碳原子之烷氧基或經取代之 烷氧基之化合物可經由烷氧化式（ιχ)化合物其_ χ1。為鹵 原子而製備。 31692] ⑧ 72 1338684 ::==::=:::== 特別為碳酸绝。 臭化銅、氣化銅、乙 車父佳使用與（C)所述之相同驗， 幸父佳使用銅催化劑包括埃化銅 酸鋼、三氟曱烷磺酸酮等。 啶等 此外’反應進行時更佳添加U — 菲繞啉、2 —胺基批
(I)其中R11為選擇性經取代之雜環基之化合物可經由 ^其中X111為㈣子之式（ιχ)化合物與對應之雜環系棚 3文或對應之雜環系硼酸酯而製備。 偶合可於㈣化劑存在下，以及於有或無驗存在下於 溶劑進行。 反應可以（C)之相同方式進行。 (J)其中Rn為烷氧基羰基烷基磺醯基之化合物可經由 着式（IX)化合物其t X1»為鹵原子，與烧氧基幾基炫基亞石黃酸 驗金屬鹽反應而製備。 ^烷氧基羰基烷基亞磺酸鹼金屬鹽可根據例如Baskin 等人’Tetrahedron Lett.，43, 8479(2002)所述方法製備。 此外，反應可於銅催化劑存在下，於適當溶劑，根據 該翏考文獻所述之方法進行。 可使用如（H)所述之相同銅催化劑，特別較佳係使用碘 化銅。 (K)其中R11為下式之化合物： 316921 73 1338684 ο— <6- 其中各個符號具有如前文定義之相同意義，可經由下述製 備，經由縮合化合物其中RM為羥基與下式化合物：^
其中X11為0、SO、S〇2或NRp(RP為保護基）以及q為 之整數， 以及若有所需’去除胺基保護基。 至於保護基，可使用習知保護基包括τ氧基羰基、 二丁氧基幾基等。 反應可於適當溶劑，於膦類及偶氮二羧酸酯類存在下 進行。反應可以方法4-(Α)之相同方式進行。 保護基之去除依據保護基型別可以習知方式進行，包 括催化還原、酸處理等。 用於轉化R11之反應（Α)至（Κ)也應用於以相同方式轉 化其它取代基（R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、r8、r9 或 R") 視何者適當而定。 此外，本發明之化合物（I)之取代基可根據下述方法 (視何種方法適當而定）’於化合物（丨）之範圍内轉化成為不 同之取代基。 以下之各方法中，可使用習知鹼作為鹼，除非另行規 定’否則較佳使用方法（I)所述之鹼。 此外’如下各方法中’可使用習知酸作為酸，除非另 74 31692] ⑧ 1338684 行規定’否則較佳使用無機酸包括鹽酸、硝酸、硫酸；或 石黃酸類⑷如甲烧石黃酸、對-甲苯石黃酸、三氣甲糾酸）或竣 酸類（例如乙酸、三氟乙酸）為代表之有機酸。 進一步’下列各方法中’可使靠—種不會干擾反應 之溶劑，如此較佳使用方法丨所述之溶劑。 離去基包㈣原子包括氣原子1原子、硬原子；及 經取代之⑽氧基包括W俩氧基、三氟^俩氧 基、及甲苯確g盘氧基。
此外，以下各方法中，R5表示之「含！至4個分別選 自氧原子、硫原子及氮原子之㈣子之飽和或不飽和 或雙環雜環基」單純稱作為「雜環基」。 .⑴，中K5為經間擇性經取代之胺基或下式基團取 代之雜環基之化合物：
”中各付號具有如前文定義之相同意義，可經由化合物⑴ 其中R5為經以選擇性經取代之炫基伽氧基取代之雜j 基，與對應胺或下式化合物反應而製冑： ^ Ν' Η (〈η〕 其中各符號具有如前文定義之相同意義， 該反應係独催化料在下，且於有或綠存在下 當溶劑内進行或淨進行。 3Ϊ692Ι 75 ⑴8684 反應可以方法4-(C)之相同方式進行。 、其中R°為經以選擇性經取代之胺基或下式基團取 代之雜環基之化合物：
=中各符號具有如前文定義之相同意義，也可經由化合物 f中V為經以_原子取代之雜環基或選擇性經取代之烷基 «酿氧基取狀料基，與對應胺或下式化合物反應 備： (〈Ό Η 八中各付旒具有如前文定義之相同意義。 反應可纟二由於有或無鹼存在下，於適當溶劑及選擇性 添加銅催化劑進行。 幸乂佳使用峨化銅、漠化銅、氣、 峨銅等作為銅催化劑。 ㈤-氣甲 幸乂佳使用與方法4_(c)所述之相同鹼。 H0此外结姑反應更佳係於添加N，N,_二甲基伸乙基二胺、 ，：2啉、乙二醇、苯酚等時進行。 其夕中R為經以選擇性經取代之烷硫基取代之雜環 基之化合物之掣法 選擇性經取2 由化合物其"5為經以齒原子或 烷基磺醯氧基取代之雜環基，與對庫烧Α 硫醇反應而製備。 ^ 土 耵應沉基 3丨692!⑧ 1338684 “反應可以先前與方法4-(H)所述之相同方式進行，且 藉添加1，10-菲繞啉或乙二醇來輔助反應。 ⑷其中R5為經以選擇性經取代之㈣基取代之雜環 基之化合物之製法’可經由化合物其中R5為經以鹵原子或 選擇性經取狀⑽伽氧絲代之雜祕，錢應雜環 糸烧基錫化合物反應而製備。 反應可以方法4-(D)之相同方式進行。 (5)其中R5為經以烷氧基或烷氧基苯基烷氧基取代之 雜環基之化合物之製法，可經由化合物其中r5為經以烧基 磺醯基取代之雜環基，與對應鹼金屬烷氧化物於適當溶劑 反應而衣備。對應鹼金屬烷氧化物可經由使用鹼金屬氫化 物或鹼金屬處理對應烷基醇於該溶劑獲得。 /6)具有胺基烷基作為R5之取代基之化合物可經由催 化遏原具有氰基或氰基烷基作為R5之取代基之化合物而製 備。 ”催化還原可經由使用催化劑，於氫於適當溶劑，根據 習知方式進行。催化劑包括鈀催化劑包括鈀-碳、鎳催化劑 包括阮尼鎳（Raney nickel)、鉑催化劑包括鉑_碳等。 (7) 具有選擇性經取代之一_或二-烷基胺基磺醯基胺 基烷基作為R5之取代基之化合物，可經由具有胺基烷基作 為R之取代基之化合物與對應_化一—或二—烷基胺基磺醯 基反應而製備。 反應可於適當溶劑，於鹼存在下進行。 (8) 具有選擇性經取代之一—烷基胺基甲醯基胺基烷基 77 316921 ⑧ 1338684
作為R3之取代基之化合物’可經由具有胺基烷基作為F 之取代基之化合物與對應異氰酸烷酯於適當溶劑反應而製 備。 (9)具有下式基團作為R5之取代基之化合物：
NHR12 0={ 其中R12為烧基以及其它符號具有如前文定義之相同意義， 其製法可經由具有下式基團作為R5之取代基之化合物： 其中符號具有如前文定義之相同意義， 與對應異氰酸烷酯（r12nco)反應而製備。反應可以（8)之相 同方式進行。 • (10)具有選擇性經取代之一-或二-烷基胺基曱醯基胺 基烧基作為R5之取代基之化合物’其製法可經由縮合具有 胺基烷基作為R3之取代基之化合物與選擇性經取代之一— 或二-烷基胺而製備，該縮合反應可使用羰基化劑於適當溶 劑’於有或無驗存在下進行。 可使用習知叛基化劑諸如羰基二喃η坐、光氣 (phosgene)、三光氣等。 ⑴）具有嗎卩林基幾基胺基作為R5之取代基之化合物可 經由縮合具有胺基作為r5之取代基之化合物，與嗎啉而製 78 3,6921 ⑧ 1338684 備’ 5玄縮合反應係使用幾 可以（10)之相同方式進行 基化劑於適當溶劑進行 。該反應 (12)具有丁式作為R5之取代基之化合物： 〇
其中X為0或NH， 理具有下式基團作為R5
可經由於適當溶劑使用羰基化劑處 之取代基之化合物而製備 H-X,2-CH2-C0NH- 其中符號具有如前文定義之相同意義。 反應可以（1 〇 )之相同方式進行。 醯基作為R5之取代基 之取代基之化合物與 (13 )具有選擇性經取代之胺基甲 之化合物可經由縮合具有羧基作為rS 所需之胺而製備。 縮合反應可使用縮合劑於適當溶劑進行。較佳使用習 知縮合劑，諸如二環己基甲二醯亞胺、〗_ 1 G 基-3-(3-二甲 基胺基丙基）甲二醯亞胺、羰基二咪唑等。 此外，縮合更佳係經由添加包括卜羥基苯并三唑、^ 羥基丁二醯亞胺等活化劑進行。 (14)具有下式基團作為R5之取代基之化合物：
3,6921 (8) 79 1338684 其中符號具有如前文定義之相同幸義， 可經由縮合具有減作W之取㈣之化合物與下式化合 物而製備：
XsWcNH v_y 其中符號具有如前文定義之相同意義。 反應可以（13)之相同方式進行。 〃（15)具有四坐基作為r之取代基之化合物可經由具有 亂基作為IT之取代基之化合物驗金屬疊氮化物，於酸存在 下，於適當溶劑反應而製備。 鹼金屬疊氮化物包括疊氮化鈉、疊氮化鋰等。 較佳使用鹵化氫之銨鹽包括氣化銨作為酸。 (16) 具有選擇性經取代之烷基四唑基作為RS之取代基 之化合物，可經由烷化具有四唑基作為V之取代基之化^ 物而製備。 口 烧化反應可以方法4 - (A)之相同方式進行。 (17) 具有選擇性經取代之胺基或下式基團作為R5之取 代基之化合物：
其中符號具有如前文定義之相同意義， 可經由具有1^原子或選擇性經取代之磺醯氧基作為R5之取 代基之化合物與對應胺或下式化合物反應而製備： 80 ^1692] ⑧ (4n〕 Η /、中付號具有如前文定義之相同意義。 該反應較佳係於有或無鹼存在下於適當溶劑進行。 (18)具有選擇性經取代之烷基胺基或下式基團作 之取代基之化合物： ’ R13、 其中 為選擇性經以羥基取代基之烷基、烷氧基羰基、嗎 啉基或苯基；以及η具有前文定義之相同意義，土 ‘‘ 其製法可經由具有胺基或下式基團作為R5之取代基之化人 物： 土 〇 hn^Vj^ 其中符號具有如前文定義之相同意義， 與對應烷基ii化物或對應磺酸烷酯反應而得。 較佳使用磺酸烷酯包括甲烷磺酸酯 '曱笨磺酸酯、三 氟曱烷磺酸酯等。 反應杈佳係於有或無驗存在下，於適當溶劑進行。 (19)具有下式基團作為R5之取代基之化合物： 0
(V X1V)n 其中X為0或NH，以及其它符號具有如前文定義之相同 316921 ⑧ 81 丄 意義， :經由環閉合具有下式基團作為R5之取代基之化合物而製 Z ~(CH2)n-XI3-CH2-C0NH- 如文定義之相同意 其t Z3為離去基，以及其它符號具有如 義。 反應較佳係於有或無驗存在下，於適當溶劑進行。 鲁 ⑽具錢基作為卩5之取代基之化合物可經由水解具 有烷乳基羰基作為R5之取代基之化合物而製備。 水解反應可經由根據f知方式，使用鹼㈣㈣Μ ,，处理起始化合物進行。較佳使㈣金屬氫氧化物作為驗。 (21)具有m基作為y之取代基之化合物可經由水解含 有亂基作為R5之取代基之化合物而製備。 水解反應可經由使用酸於適當溶劑處理起始化合㈣ 進行。 # /22)具有胺基甲酿基作為R5之取代基之化合物可經由 水解含有氰基作為IT之取代基之化合物而製備。 ，水解反應可經使用酸於適當溶劑處理起始化合物而進 行0 催化竣基烧基作為R5之取代基之化合物也可經由 ==具有絲料料或τ氧基截基炫 基作為R之取代基之化合物而製備。 催化還原反應可以（6)之相同方式進行。 (24)具_基作為R5之取代基之化合物可經由水解其 ⑧ 82 1338684 中R具有院酿基氧基之化合物而製備。 水解可以（20)之相同方式進行。 (25) 含有亞磺基（S0)或亞碾（8〇2)於rS之取代基之化 合物可經由氧化具有之取代基之化合物（料以 碳嗎D林基或烧硫基烧基作W之取代基之化合物）而製備。 氧化可經由使用氧化劑於適當溶劑處理起始化合物而 進行。 較佳使用過氧化物諸如過氧化氫、間-氯過苯甲酸、乙 籲g备過氧化氫等作為氧化劑。 (26) 含有N-氧化物於R5之取代基之化合物可經由氧 化具有N於R5之取代基之化合物（例如具有吡啶基作為^ 之取代基之化合物）而製備。 氧化反應可以（25)之相同方式進行。 (27) 具有1,2-二羥基烷基作為R5之取代基之化合物 可經由於適當溶劑使用酸，處理具有經以一—或二_烷基二 籲氧戊環基取代之坑基作為R5之取代基之化合物而製備。 除了前文說明之酸外，也較佳使用強酸性樹脂^為酸。 (2 8)具有經以經基取代之燒基及選擇性經取代之烧氧 基作為R5之取代基之化合物’可經由具有氧雜己環烷基 • (oxylanylalkyl group)作為R5之取代基之化合物與對應 ， 醇之鹼金屬鹽於適當溶劑反應而製備。 醇之驗金屬鹽包括經鹽、鈉鹽、鉀鹽等。 (29)具有經以經基及胺基取代之烷基、或經以經基及 id擇性經取代之·或一-烧基胺基取代之燒基作為f之取 316921 83 ^338684 弋土化σ物’可經由具有氧雜己環烷基 之化合物，與氨或對廡夕一 ^ 勹κ之取代基 而製備。 / · w 或一-烷基胺於適當溶劑反應 ⑽具有輯胺基甲醯㈣基作為^之取代基之化合 Γ趟可工由具有氰基作為R5之取代基之化合物與經基胺或 其I ’於適當溶劑反應而製備。此種方法可以先前說明之 方法2-(b)之相同方式進行。 (31)具有_基二氫卩琴二唑基作為之取代基之化合 物，可經由具有羥基胺基甲醯胺醯基作為RS之取代基之化 合物，與羰基化劑於適當溶劑，於有或無鹼存在下反應而 製備。 “ 可使用如同（10)所述之相同羰基化劑。 (32)具有磺基作為R5之取代基之化合物，可經由水解 具有烷氧基羰基烷基磺醯基作為R5之取代基之化合物而製 備。 水解可以（20)之相同方式進行。 (33)具有胺基磺醯基作為r5之取代基之化合物，可經 由縮合具有磺基作為R5之取代基之化合物與期望之胺而製 備。 縮合反應之進行方式可經由使用鹵化劑於適當溶劑處 理具有磺基作為R5之取代基之化合物，接著所得化合物與 期望之胺’於有或無驗存在下反應而進行。 可使用習知鹵化劑包括亞石黃酿鹵（thiony 1 ha 1 ide)、 磷醯鹵等。 84 316921 1338684 • (34)具有Μ基絲作為以之取代基之化合物，可經由 還原具有緩基燒基作為R5之取代基之化合物而製備；或你 由將敌基轉化成為酸酐或酿，且還原所得化合物而製備： 轉化成為酸酐之方法可經由起始化合物與鹵化甲酸烧 酯，於適當溶劑於鹼存在下反應進行。 轉化成為醋之方法可經由起始化合物與醇，於縮合劑 存在下於適當溶紅應進行。此種方法可以（33)之相同^ 式進行，但使用期望之醇替代胺。 遇原反應可經由使用還原劑於適當溶劑處理所得化合 物而進行。 σ 較佳使用蝴氫化物（爛氫化鈉等）、紹氫化物（銘氫化 鋰、二異丁基氫化鋁等）作為還原劑。 (35) 其中R為經以氰基取代之芳香族基，且選擇性有 1<至3個分別選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子(後文 寿冉。作為「芳*基」）之化合物，可經由氰化化合物，其中 R為經以鹵原子取代之芳香基而製備。 說化反應可以方法4-(E)之相同方式進行。 (36) 其中R1為氫原子之化合物可經由其中Rl為第三丁 氧基斂基或卞氧基羰基之化合物藉酸處理或還原而製備。 酸處理可以（27)之相同方式進行；還原可以（23)之相 同方式進行。 (3Ό其中為選擇性經取代之烷氧基羰基或選擇性經 取代之胺基曱醯基之化合物，可經由化合物其令只，為氫原 子與Μ基化劑、或期望之醇或期I之胺於適當溶劑反應而 316921 85 1338684 製備。 ’反應可以（10)之相同方式進行。 (38)具有胺基作為R5之取代基之化合物可經由具有羧 基作為R5之取代基之化合物於克提氏重排反應（Curt i此 rearrangement react ion)條件下反應而製備。 克和：氏重排反應可使用習知疊氮化劑（例如二苯基磷 醯疊氮）’於適當溶劑於鹼存在下進行。 反應也可經由下述方式進行，經由添加醇來提供具有 籲選擇性經取代之烷氧基羰基胺基作為R5之取代基之 物’接者去除烧氧基幾基而進行。 烷氧基羰基之去除可以習知方式進行，諸如依據欲去 除之烷氧基羰基型別而定藉酸處理或還原進行。酸處理可 以（27)之相同方式進行，而還原可以（23)之相同方式進行。 (39) 具有羥基作為R5之取代基之化合物可經由催化還 原具有苄氧基作為R5之取代基之化合物而製備。還原反應 鲁可以（23)之相同方式進行。 (40) 具有酮基作為R5之取代基之化合物可經由氧化具 有羥基作為R5之取代基之化合物而製備。 氧化反應可經由使用氧化劑於適當溶劑進行。 可使用習知氧化劑作為氧化劑諸如鉻酸鹽_吡啶錯合 ，物、氣鉻酸吡啶鐵、重鉻酸吡啶鏺、德斯_馬汀試劑 (Dess-Martin reagent)(11，卜參（乙醯氧基 ―二氫 笨并一氧戊環- 3(1H)-酮）' 二曱亞楓等。 (41) 含有選擇性經取代之烷氧基作為RS之取代基之化 86 316921 ⑧ 1338684 合物可經由炫化含有羥基作為R5之取代基之化合物而製 備。 燒化反應可經由使用對應化合物以方法4 —(a)之相同 方式進行。 (42) 具有選擇性經取代之烷醯基胺基作為R5之取代基 之化合物可經由縮合具有胺基作為f之取代基之化合物， 與對應羧酸或其反應性衍生物而製備。 與對應羧酸之縮合反應較佳係於適當溶劑，於縮合劑 鲁存在下進行。反應可以（13)之相同方式進行。 此外’與對應羧酸之反應性衍生物之縮合反應可於適 當溶劑、或純淨（neat) ’於有或無鹼存在下進行。 反應性衍生物包括酸_、酸針、活化酯、活化醯胺等。 (43) 具有下式基團作為R5之取代基之化合物：
RW V_7 鲁其中R14為經以羥基或烷氧基取代之烷醯基，以及η具有如 前文定義之相同意義， 其製法可經由縮合具有下式基團作為之取代基之化合 物： 其中符號具有如前文定義之相同意義， 與對應敌酸或其反應性衍生物而製備。 該反應可以（4 2)之相同方式進行。 31692] ⑧ 87 1338684 可經(由:)=:丁烯，酿亞胺基作_之取代基之化合物 m 一 土作為R5之取代基之化合物與順丁烯-酐反 應而製備。該反應可於適當溶劑進行。了埽一酐反 基之有經以卩比。定基及經基取代之烧基作為R5之取代 i之胺i作^經由具有經以吼°定基（其氮原子經氧化）取 :之胺基作為R之取代基之化合物，與三氟乙酐反 備。該反應可於適當溶劑進行。 心、 (46)具有_原子作^之取代基之化合物可 齒化劑處理具有經基作為R5之取代基之化合物而製備。 f於鹵化劑’較佳使用習知函化劑，包括亞碏醯氯、 石碎酸氣、及四鹵化碳（例如氣化 ’、 ⑽η , 厌四〉臭化碳等）及膦類 (例如二本基膦、三甲笨基膦、三乙基膦等）。 有氰基统基作W之取代基之化合物可經由還 原/、有亂基烯基作為R5之取代基之化合物而製備。 运原反應可經由以還原劑處理起始化合物娘由於 適當溶劑催化還原而進行。 —二 、 任-種還原劑皆可使用，只要該還原劑只還原雙鍵而 響减即可。例如較佳使㈣（2巧氧基乙氧基）紹 虱化納於 >臭化銅並存。 催化還原反應可以（23)之相同方式進行。 之化合物可經由還 而製備。 劑處理起始化合物 (48)具有羥基烷基作為R5之取代基 原具有甲醯基作為R5之取代基之化合物 還原反應可經由以還原劑於適當溶 進行。 ⑧ 88 1338684 反應可以（34)之還原方法之相同方式進行。 (49) 其中R7為經基之化合物可經由將其中只7為甲氧義 之化合物去甲基化而製備。 去曱基化反應可經由以去甲基化劑於適當溶劑處理起 始化合物而進行。 可使用習知去甲基化劑包括三甲矽烷基碘、溴化氫/ 乙酸、三溴化硼、濃硫酸等作為去曱基化劑。 (50) 其中R7為選擇性經取代之烷氧基之化合物可經由 院化其中R7為羥基之化合物而製備。 燒化反應可以方法4-(A)之相同方式進行。 (51) 其中R7為選擇性經取代之烷基磺醯氧基之化合物 可經由烷基磺酸化其中R7為羥基之化合物而製備。 烷基磺酸化反應可經由對應之烷基磺醯鹵或對應之烷 基磺酸酐，於適當溶劑於有或無鹼存在下反應進行: (52) 其中R7為氰基之化合物可經由氰化其"7為選擇 _生、”二取代之垸基續酿氧基之化合物而製備。 氰化反應可以方法4-(E)之相同方式進行。 —(53)其中R為胺基烷基之化合物可經由還原其中r7 為氰基之化合物而製備。 ► 還原可以（6)之相同方式進行。 (54)其中R7為烷基之化合物可經由烷 性經取代之r元基石黃酿氧基之化合物而製備。+為、擇 ，反應可㈣Μ㈣_化劑、銀催化劑及銅催 ^存在下，於適當溶劑反應進行。 316921 89 1338684 較佳使用肆（三苯基膦）鈀作為鈀催化劑，碳酸銀作為 銀催化劑，氣化銅（I)作為銅催化劑。 (5 5)具有咪唾啉基或曙唾琳基作為r5之取代基之化合 物可經由下列步驟製備：（i)含有氰基作為R5之取代基之 化合物與期望之醇，於酸存在下，於適當溶劑或淨（neat) 反應而獲得含有烷氧基甲醯亞胺醯基作為R5之取代基之化 合物；以及（i i )含有烷氧基曱醯亞胺醯基作為R5之取代基 之化合物與2-胺基乙醇或伸乙基二胺於適當溶劑反應或 籲淨反應而製備。 (56) 具有羧基作為y之取代基之化合物可經由下述步 驟製備：（i)以（40)之相同方式氧化含有羥基烷基作為Rl 之取代基之化合物，獲得含有_基作為R1之取代基之化合 物，以及（丨丨）氧化該含有酮基烧基作為R1之取代基之化合 物。 第二步驟之氧化反應可經由使用氧化劑於適當溶劑進 鲁行&佳使用氣化鈉、氧化銀（I )、過磁酸鈉等作為氧化劑。 (57) 具有竣基作為pi之取代基之化合物可經由氧化含 有羥基烷基作為R1之取代基之化合物而直接製備。 氧化反應可經由使用邊斯試劑（j〇nes reagent)、過猛 ’酸鉀等作為氧化劑進行。 ， （58)其中R1為氫原子之化合物可經由使用矽烷基鹵或 驗處理其中R1為乙氧基羰基之化合物而製備。較佳使用三 甲基石夕燒基峨作為矽烷基鹵化物。較佳使用氫氧化鈉作為 驗0 316921 丄338684 於前文說明之各種製備式（I)化合物之方法中，當需要 保護任何化合物所含之官能基時，保護可任意以習知方式 進行。有關保護基及其用途之概略陳述可參考Greene，有 機合成保護基（Protect ive Groups in Organic
Synthesis) ’ 約翰威利父子公司（jonh Wiley and Sons)， 紐約，1991年。 當胺基藉苄氧基羰基保護時，保護基可於氫丁於適當 鲁溶劑’藉催化還原去除。 當經基係藉苄基保護時，保護基也可以前述類似方式 藉催化還原去除。 虽胺基係藉第三丁氧羰基保護時，保護基可經由以酸 (例如鹽酸、三氟乙酸、甲苯磺酸等）於適當溶劑處理去除。 當羥基係藉四氫吡喃基保護時，保護基也可以前述類 似方式，經由使用酸處理起始化合物而去除。 用於轉化R1、R5、R7、或R〗。之反應（1)至（58)也可以 鲁相同方式應用於轉化本化合物（丨）之其它取代基（視何者適 當而定）。 起始化合物（Π )為新穎化合物，可經由縮合式（χ)化合 物：
(X) 其中符號具有如前文定義之相同意義 與式（XI)化合物而製備： 1338684 … (XI) 其中Z4為離去基，以及R5具有如前文之相同定義。 至於離去基，較佳使用函原子包括氣原子、漠原子、 =原子及經取代之俩氧基包括氧基、對—甲笨項 醯氧基'三氟甲烷磺醯氧基。 、 反應可於適當溶劑（例如L4—二噁烷、二曱基甲醯 胺、1，3-二曱基咪唑啶酮等），於有或無鹼（例如二異丙基 乙基胺等）存在下，由室溫至加熱進行。 一若有所需，反應也可經由添加鈀催化劑（例如參（二亞 卞基丙嗣）一纪）及膦[例如三苯基膦、三丁基膦或2-(二- 第二丁基膦基）聯苯]’於室溫於鹼（例如第三丁氧化鈉）存 在下進行。 式（X)化合物可根據WOO0/1 7165或US 6313142所述方 法製備。 另外’化合物（X)可根據如下反應圖製備：
(XVII)
N人R2 R9 H (XV)
其中R15為胺基保護基，以及其它符號具有如前文定義之相 92 316921 !338684 同意義。 習知保護基包括〒氧羰基可用作為胺基保護基。此 外，旋光性化合物（X)之製法，可經由以胺基之旋光性保護 基（具有對掌中心於苄基位置之旋光性α經取代之苄氧羰 基，諸如α—曱基苄氧羰基）保護胺基，於化合物（XI丨）或化 5物（XIII)之製備方法光學解析（res〇lve)非對映異構 物，以及去除保護基而製備。 式（XV)化合物可經由苯并三唑、式（χνι)化合物及式 (XVII)化合物於適當溶劑（例如甲苯）於室溫反應而製備。 式（XIII)化合物之製法，係經由式（χιν)化合物與式 (ΧΌ化合物於酸性催化劑（例如有機酸包括對-甲苯磺酸、 :酸、甲烷磺酸或路易士酸包括三氟化硼—乙㈣合物、四 乳化鈦、氯化紹）存在下，於適當溶劑（例如甲苯、四氮咲 味、二氯甲院等），於加熱或於室溫（例如至⑽。C，且 較佳25t至120。〇反應而製備。 式（XII)化合物可經由式（ΧΙΙΙ)化合物進行燒酿化、烧 氧基幾基化、烧化等（視何者適當而定）而製備。 式⑴化合物可經由去除式（χιι)化合物之胺基保護基 2備Μ呆護基之去除可依據保護型別，以習知方式包括 2理^處理、還原等而進行。當使用节氧絲基細一 經取代之τ氧基羰基時，可餘由 、，工由於虱於適當溶劑（例如乙 Τ醇四氫α夫喃、乙酸等）藉催化還原去除。式⑴⑴ 胺基保護基之去除可以去除式则化合物之胺 基保護基之相同方式進行。 316921 ⑧ 93 1338684 至於離去基，較佳使用鹵原子包括氣原子、溴原子、 碘原子，經取代之磺醯氧基包括甲烷磺醯氧基、對_曱笨磺 酿氧基、三氟甲烷磺醯氧基。 縮合反應可以該化合物（X )與化合物（XI)之相同方式 進行。 此外’其中環A為四唑基及為氫原子之式（Ιχ)化合 物，可經由式（V)化合物與烷基金屬疊氮化物反應而製備。 該反應可以前文說明之（15)之相同方式進行。 此外其中X為沒基之式（I X )化合物可經由下列步驟 製備.（1)其中X1。為鹵原子之化合物與乙硼烷（dib〇r〇n) 或硼烷反應獲得其中χ1。為硼酸酯之化合物；以及其中 X〗°為硼酸酯之化合物與過氧化物反應而製備。 較佳使用過氧化氫溶液、間—氣過苯曱醆或奥克松 (OXONETM)(杜邦公司製造）作為過氧化物。 多種用於製備前述式ί化合物之起始物料及反應劑為 鲁市面上可購得或揭示於參考文獻，或方便經由參考文獻所 揭示之方法或有機合成一般使用之方法而製備。 如此處使用，「3,4_二氫-2Η-喹啉」表示Γ1，2,3,4_ 四氫化唼啉j之相同結構式。 ^ 實驗 ' 本發明化合物對CETP之抑制活性係於本實驗中試驗。 毯微乳液之f偌 1也τ'櫚L基油醯基-均（sn)-甘油碟脂膽鹼（3. 5 宅克），油酸膽固醇酯（3毫克）及三酸甘油酯 95 316921 1338684 (〇· 7毫克）於氯仿之溶液經混合’脂質於氮氣氣氛下風乾 來去除溶劑。然後加入1，4-二噁烧（〇. 25毫升），混合物經 攪拌而溶解。結果所得脂質溶液（〇. 2毫升）使用漢米頓注
射器（Hamiltin syringe)緩慢注射於Tris-食鹽水-EDTA (TSE)緩衝溶液[l〇mM Tris/HCl(pH 7. 4)，0. 15M NaCl，2mM EDTA](10毫升）表面下，同時於冰浴超音波振盪處理。於 冰浴經1小時超音波振盪處理後，溶液儲存於。 給予者（donor)微乳液之製備 籲 卵PC(鱗脂基膽鹼）（0.33毫克）及b〇dipy-ce(〇. 62毫 克）於氣仿之溶液經混合。於氮氣氣氛下藉風乾脂質而去除 溶劑後，加入TSE緩衝液（3毫升）’溶液於冰浴超音波振 盪處理。此溶液經0.22微米（/zm)過濾器過濾滅菌，且儲 存於4°C。 於試管内對CETP之抑告丨活枓 使用二甲亞楓作為溶劑製備試驗溶液。得自健康志願 鲁者之血漿以TSE緩衝液稀釋至〇64%，所得血漿溶液（I” 微升1))内加入試驗溶液（3微升）或單獨加入溶劑接著 於37°C培養24小時。於添加♦ 5%給予者微乳液及5%接受 者微乳液之TSE緩衝液（1〇微升）後，混合物於37t培養3 小時。培養前與培養後，於激光55〇奈米（nm)/發光 奈米測定螢光強度。CETP活性定義為培養前與培養後所得 剩量值之差。試樣之差下降比率定義為邙邝活性之抑制 率。各試樣之IG。係由CETP活性之抑制率計算而得。 316921 96 1338684 結果 實施例編號 --—-- 1 ] -------1_ 0.17 16 4. 2 127 174 198 0.66 231 __0.53 275 ---一- 實施例 藉實施例及參考例說明本發明之進一步細節，但本發 明不可視為囿限於此。 x 於實施例中，具有如下結構式之化合物：
N
指示其組態為（2R*，4S*)。此外’ Me表示甲基。 實施例1_ (1) (2R，4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H~ 唼啉-1-羧酸乙酯（3克）及5-溴氣-嘧啶（3. 7克）溶解於 Ν’ N-二甲基曱醯胺（3〇毫升），混合物於i5〇〇c攪拌5小時。 反應溶液冷卻至室溫，於其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及 乙g义乙酿。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫醆鈉脫水，及 於減愿下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己炫·乙 ⑧: 1338684 鲛乙西曰=8: 1—4: 1)純化，獲得（2R，4s)_4_(5m2_ ’基）胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4_二氫|_林+幾酸 乙酯（2.2 克）°MS (m/z) 473/475 [M+H] + (2) (2R’4S)-4-(5-溴嘧啶一2-基)胺基{乙基_6_三氟甲 基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（2 2克）溶解於n n—二 甲基甲醯胺（20毫升）’於其中於以冰冷卻下加入氣化鈉 (62. 7%，223毫克）’混合物於室溫攪拌3〇分鐘。於該混 合物於以冰冷卻下加入3,5 —貳（三氟甲基）苄基溴（1.3毫 •升)’混合物於室溫攪拌i小時。添加飽和食鹽水及乙酸乙 酯至混合物，有機層以硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。所 得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=1〇 :丨）純 化’擭得（2R, 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_(5_溴嘧啶 -2-基）丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基— 3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（2. 75 克）。MS (m/z) : 699/701 [M+H] + (3) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]一（5一溴嘧啶_2_ 鲁基））胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-211-¾啉-卜羧酸 乙3曰（94¾克）’參（二亞节基丙g同）二纪（2.5毫克），第三 丁氧化鈉（19毫克），2-(二-第三丁基膦基）聯苯（3毫克）， 嗎啉（18微升）溶解於甲苯（1毫升），混合物於室溫於氮氣 4 氣氛下攪拌6 0小時。於反應溶液内加入乙酸，於其中加水 :， 及乙酸乙酯。有機層以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所 得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=丨9 : 1 3 : 2)純化’獲得（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基）-嘧啶_2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4- 98 ⑧ x^8684
亡氣〜喹啉-卜羧酸乙酯（4〇毫克Cm/z^m [m+H] + ：Sl及氣2至6 得± 1〜起始化σ物以實施例1 - ( 3 )之類似方式處理而庐 于表1列舉之化合物。 又
MS (m/z): 694 [M+H]+
MS (m/z): 708 [M+H]+ MS (m/z): 763 (M+H]+ (2R餐謂基]爷（硫嗎琳 99 31692] 1338684 滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管方主 v 層析術（矽膠；己烷··乙酸乙酯=10 : 1-M : 1)純化，_得 ♦ (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）T基]-（5-氰基喷。定_2二 基）丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫喹啉-卜叛酸 乙酯（760 毫克）。MS (m/z) : 646 [Μ+ΗΓ 實施例11 (2尺，48)-4-{[3’5-貳（二氟甲基）卞基卜（5_氰基哺咬 -2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫一2H-喹啉-1- •羧酸乙酯（200毫克）溶解於乙醇（3毫升），於其中加入催化 量之阮尼鎳（Raney nickel)，混合物於室溫於氫氣氣氛下 攪拌隔夜。藉過濾去除催化劑，濾液於減壓下濃縮。殘餘 物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=1 :丨）純化，獲得 =R，4S)-4-K5-胺基甲基嘧啶-2-基）-[3, 5-貳（三氟甲基） 卞基])胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧 酸乙酯（142 毫克）。MS (m/z) : 650 [M + H] + •實施例12
(2R’4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]一（5_胺基曱基 °岔啶-2-基）胺基-2-乙基_6_三氟曱基_3, 4 —二氫_2H_喹啉 卜羧酸乙酯（92毫克）及過量三乙基胺溶解於二氣曱烷（2 毫升）於其中於以冰冷卻下加入過量n，N-二甲基胺基石黃 =氣。混合物於室溫攪拌2小時，於反應溶液内加入飽和 κ现水及乙酸乙酯。有機層以硫酸鈉脫水，及於減壓下濃 縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=4 ·· 卜6? : 33)純化，獲得（况4S)-4-{[3, 5-« (三氟甲基）T 102 3)6921 1338684 基]-[5-(N，N-二曱基胺基磺醯基）胺基曱基嘧啶_2一基]丨胺 基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯 (54 毫克）。MS (m/z) : 757 [M + H]4 實施例13
乙酸（88微升）溶解於曱苯（3毫升），於其中添加三乙 基胺（236微升）及二苯基磷醯疊氮（466微升）。混合物於 7〇C揽拌1.5小時。於反應溶液内加入（2R，4S)-4-{(5-胺 基甲基嘧啶-2-基）-[3, 5-貳（三氟曱基）节基;|}胺基_2—乙 基6-二氟甲基-3，二氫-2H -嗤琳-1-繞酸乙醋（1〇〇毫 克）’ ’tc*合物於同溫授掉4小時。讓混合物冷卻至室溫，於 反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。有機層以 飽和食鹽水洗蘇’以硫酸鎂脫.水，及於減壓下濃縮。所得 殘餘物藉管柱層析術（NH-矽朦；已烧：乙酸乙酯=丨：2)純 化，獲得（2R，4S)-4-([3,5-貳（三氟曱基）苄基]-丨5_[(3 一 甲基脲基）甲基]-嘧啶-2-基丨）胺基_2_乙基_6_三氟甲基 -3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（63毫克）。MS (m/z) : 707 [Μ+ΗΓ 實方fe {列14 4 (2胺基乙基）嗎啉（1〇〇毫克）溶解於四氫卩夫喃（3毫 升），於其中加入N，N，-羰基二咪唑（125毫克），混合物於 7〇C攪拌1小時。反應溶液内加入（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三 氟甲基）卞基]~(5~胺基甲基嘧啶-2-基）丨胺基-2-乙基-6— —氟曱基3’4~ —虱-2H-^啉-1-敌酸乙酷（1〇〇毫克），混 合物於同溫搜拌4小時。讓混合物冷卻至室溫，於其中加 316921 103 1338684 入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。有機層以飽和食鹽水 洗條，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管 柱層析術（NH-矽膠；乙酸乙酯）純化，獲得（2R，4S)-4-{[3,5-武（二氟甲基）卞基]-[5-[3-(2-嗎啉-4-基乙基）脲 基甲基]嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 - 2H-喹琳-1-羧酸乙酯（118 毫克）。MS (m/z) : 806 [Μ+ΗΓ 實施例15 (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]—(5一溴嘧啶_2_ _基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸 乙酯（300毫克）’乙酸鈀（12毫克），ι，ι，-貳（二笨基膦基） 二茂鐵（55毫克）’苄醇（970毫克）及三乙基胺（625微升） 溶解於N，N-二甲基甲醯胺（1毫升），混合物於室溫於一氧 化石反氣氣下授掉3分鐘。隨後’混合物於9 〇。(^加熱及授掉 隔夜。反應溶液冷卻至室溫’於其中加入飽和碳酸氫鈉水 溶液及乙酸乙酯。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 春水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己 烷：乙酸乙酯=24 : 1—3 : 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{(5-T氧基羰基嘧啶-2-基）-[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]丨胺基 -2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（25〇 毫克）。MS (m/z) : 755 [M+H] + 實施例16 、 (2R, 4S)-4_{(5 -卞氧基羰基。密咬—2-基）-[3, 5-貳（三 敦甲基）卞基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4-二氫—2H-嗤 啉-1-羧酸乙酯（220毫克）溶解於曱醇（2毫升）與四氫呋喃 3)6921 104 1338684 (6毫升）之混合物’於其中加八1 〇%纪-碳（1 〇〇毫克），混 δ物於室isn·於氫氣氣氣下视拌3 〇分鐘。藉過遽去除催化劑 (10%鈀-碳），濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析 術（石夕膠’乙酸乙酷）純化，獲得（2R，4S)-4-{ [3, 5-篆（三氟 甲基）T基]羧基嘧啶-2-基）}胺基-2-乙基三氣甲 基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（178毫克）<sMS (m/z): 665 [Μ + ΗΓ 貫施例1 7 • (2R，4S)-4-丨[3, 5-貳（三氟甲基）T基]-(5-羧基嘧啶 -2-基））胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-緩酸乙酯（100毫克）及過量卜羥基笨并三唑水合物溶解於 N，N-二甲基曱醯胺（5毫升），於其中加入過量卜乙基一3_ (3 一二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽，混合物於室溫授 拌1 0分鐘。於反應溶液添加甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽（5 〇毫 克）及過置二乙基胺’混合物於室溫搜拌1 〇分鐘。於反應 •溶液添加檸檬酸水溶液及乙酸乙酯，有機層以飽和碳酸氫 納水溶液洗務：’以硫酸錢脫水’及於減壓下濃縮。所得殘 餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=9 : i : ^ 純化’獲得〔21^，48)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）〒基]_(5_第二 丁氧基羰基甲基胺基甲醯基嘧啶-2-基）}胺基一2-乙基_6_ 二II曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-缓酸乙醋。然後於混合物 於室溫添加4N鹽酸於1，4-二噁烷（2毫升），混合物授拌隔 仪。反應溶液於減壓下濃縮，濃縮殘餘物藉管柱層析術（石夕 膠；己烷：乙酸乙酯=1 : 1—氯仿：甲醇=19 : i)純化，獲 316921 105 1338684 得（2145)-4-丨[3,5-貳（三氟曱基）苄基]-(5-羧基甲基胺 基曱醯基嘧啶-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 -2H-喹啉-卜羧酸乙酯U3毫克）。MS (m/z) : 722 [M+H] + 貫施例18 (1) (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-(5-溴嘧啶-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟j甲基-3，4 -二氫- 2H -嗤琳-1-缓酸 乙酯（300毫克），丙烯酸苄酯（125毫克），參（二亞苄基丙 酮）二鈀（12毫克），二異丙基乙基胺（9〇微升），四氟硼酸 鲁三-第三丁基鐫（7. 5毫克）溶解於1，4-二噁烷（3. 5毫升）， 混合物於氮氣氣氛下於室溫攪拌3日。於反應溶液添加檸 檬酸水溶液及乙酸乙酯，有機層以硫酸鎂脫水，及於減壓 下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯 =97 : 3—13 : 7)純化’獲得（2R，4S)-4-{[5-(2-苄氧基羰基 乙烯基）嘧啶-2-基）-[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]丨胺基-2-乙 基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（186毫 •克）。MS (m/z) : 781 [M+H]+ (2) (2R，4S)-4-{[5-(2-苄氧基羰基乙烯基）嘧咬—2-基]— [3,5-貳（三氟甲基）节基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（18〇毫克）溶解於甲醇（5毫升） 與四氫呋喃（10毫升）之混合物，於其中加入1〇%鈀-碳（3〇〇 毫克）。混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌3小時。藉過濾去 除催化劑，濾液於減壓下濃縮，獲得（21^，43)_4_丨[3,5_貳 (二氟曱基）卞基]-[5-(2-羧基乙基）嘧咬―2-基]}胺基一 2-乙基-6-二氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-叛酸乙酯（40毫 106 316921 ⑧ 1338684 克）。MS (m/z) : 693 [M+H]4 實施例19 (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基卜（5一氰基嘧啶 -2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1- 羧酸乙酯（880毫克），疊氮化鈉（886毫克）及氣化録（729 毫克）溶解於N，N-二曱基甲醯胺（5毫升），混合物於i〇〇°c 授拌4小時。讓混合物冷卻至室溫，於其中加水及乙酸乙 酉旨。有機層以飽和食鹽水洗條’以硫酸鎂脫水，及於減壓 鲁下濃縮獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基卜[5_(四 唑-5-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫 -2H-喹啉-卜羧酸乙酯（920毫克）。MS (m/z) : 689 [Μ+ΗΓ 實施例2 0 (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-[5-(四唑-5-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（150毫克），碳酸鉀（60毫克）及過量曱基 痛^埃溶解於N，N-二曱基甲醯胺（2毫升），混合物於5(TC攪拌 4小時。讓混合物冷卻至室溫，於其中加水及乙酸乙酯。 有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃 縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=9 :
1 —4: 1)純化’獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基卜 [5 (2 -曱基-基）〇密〇定-2 -基]}胺基-2-乙基_6~ 三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（107毫克）。MS (m/z) : 703 [Μ+ΗΓ 實施例2〗22 107 31692] ⑧ 1 1338684 對應起始化合物以實施例2 0之類似方式處理，择 2列舉之化合物。 又 Ν=Ν
表2 例 物理性皙笔 21 MS (m/z): 733 [M+H]+ 22 MS (m/z): 747 [M+H]+
實施例？J (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-[5-(四唑-5-基）°笛°$>2 -基]}胺基-2-乙基-6-三I甲基-3, 4 -二氫- 2Η-喹啉-1-羧酸乙酯（1 27毫克），4-(2-羥基乙基）嗎啉（35微 升）及三笨基膦（76毫克）溶解於四氫呋喃（3毫升），於其中 於以冰冷卻下逐滴添加40%偶氮二羧酸二乙酯於甲苯溶液 (113微升），混合物於室溫授拌4小時。於反應溶液加水 及乙酸乙酯，有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水， 108 ⑧ 1338684 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（NH_矽膠；己 烷：乙酸乙酯=9 : 67 : 33)純化，獲得（2R, 4S)-4-([3, 5- 貳（二氟甲基）卞基]-丨5-[2-(2-嗎啉-4-基乙基）-2H_四唑 -5-基]嘧义-2-基})胺基—2-乙基一6_三氟曱基_3, 4_二氫 -2H-喹啉-卜羧酸乙酯（136 毫克）。MS (m/z) : 8〇2 [M+H] + 實施例24 (1) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基卜（5_溴嘧啶一2_ 基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二氫_2H_喹啉_丨羧酸 乙酯（1. 00克）溶解於1，4-二噁烷（4. 〇毫升），於其中加入 碘化鈉（857毫克）’碘化銅（27毫克），及反_N，N，_二曱基 環己烷-1，2-二胺（43毫克），混合物於U(rc於氮氣氣氛下 攪拌隔夜。讓混合物冷卻至室溫，於其中加入稀氨水，混 合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽 膠，己烧.乙酸乙酯=97 : 3— 70 : 30)純化，獲得（2R, 4S)-4- 罐| ([3,5-貳（二氟甲基）卞基]_ (5_埃嘧啶_2_基）丨胺基_2—乙 基-6-二氟曱基-3’4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（969毫 克）。MS (m/z) : 747 [M+H] + (2) 於（2R，4S)-4-([3’ 5-貳（三氟甲基）苄基]_(5_碘嘧啶 -2-基））胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4-二氫_2H_喹啉一卜 羧酸乙酯（200毫克）添加2-曱氧基乙醇（1〇毫升），碳酸 铯（350毫克）’碘化銅（23毫克）及1，ι〇_菲繞啉（44毫克）， 混合物於litre攪拌4日。讓混合物冷卻至室溫，於其中 加水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌， 109 316921 ⑧ 1338684 合物又搜拌15分鐘。於反應溶液加入乙酸，於其中加入飽 和食鹽水及醚。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷： 乙酸乙酯=19: 1->17: 8)純化，獲得（2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三 氟曱基）苄基]-(5-氰基吡啶-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟 曱基-3, 4-二氬-2H-喹啉-1-緩酸乙酯（7〇〇毫克）。MS (m/z) : 645 [Μ+ΗΓ 實施例26 馨 （2R，4S)一4-丨[3, 5 —貳（三氟曱基）T基]-(5-氰基吡啶 -2-基）胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氩-2H-喹啉-卜羧 酸乙醋（127毫克）’疊氮化鈉（300毫克）及氣化銨（300毫 克）溶解於N，N-二曱基曱醯胺（5毫升），混合物於95°C攪 拌隔夜。讓混合物冷卻至室溫’及於其中加水及乙酸乙酯。 有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃 縮獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]一[5一（四唑 _ -5-基）吼啶-2-基]}胺基-2-乙基_6-三氟甲基-3, 4-二氫 -2H-喹啉-卜羧酸乙酯（128 毫克）。MS (m/z) : 688 [M+H]1 實施例27 (1) (2R，4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（1. 5克）及2-氣-5-硝基吡啶（3. 795克） 溶解於1，3-二甲基咪唑啶酮（25毫升），混合物於14〇°c攪 拌74小時。反應溶液冷卻至室溫，於其中加水及乙酸乙 酯。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓 下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；氣仿—己烷：乙 1]】 3_ ⑧ 1338684
表 3 實施例 RH 物理性質箅 29 MS (m/z): 655 [M+H]^ 30 MS (m/z): 669 [M+H]+ 實施例31 (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-(四唑-5-基）} 胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯 籲（100毫克）溶解於N，N-二甲基甲醯胺（1毫升），及於其中 加入3-溴丙酸曱酯（1〇3· 6微升），三乙基胺（2毫升）及催 化量之碘化鉀’混合物於701：攪拌48小時。添加蒸餾水 至混合物’混合物以醚萃取。萃取物以硫酸鎂脫水，及於 減歷下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸 乙醋=9 : 1 —4 : 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱 基）卞基]_[2-(2_曱氧基幾基乙基）-2H -四嗤-5-基]丨胺基 -2_乙基-6-三氟曱基_3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（581 毫克）° MS(m/z) : 697 [Μ+ΗΓ 114 316921 1338684 宜臭feLjj至34 對應起始化合物以實施例31之類似方式處理，獲得表 4所列舉之化合物。
實施例 32 - 物理性質箄 — Me Me MS (m/z): 683 [M+H]+ 33 Me Me 〇 ----- MS (m/z): 725 [M+H]+ 34 Me、 〇 & > 〇 MS (m/z): 697 [M+HJ+ 貫施例 (2R，4S)_4-{[3, 5-寒（三氟 ^基）〒基]_(四。坐_5_基）} 胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,[二氫啉+羧酸乙醋 (200毫克）溶解於四氫呋喃（5毫升），及於其中加入2一二 曱基胺基乙醇（50微升），4〇%偶氮二羧酸二乙酯於曱苯溶 液（220微升）及三苯基膦（131. 1毫克），混合物於室溫授拌 1.5小時。添加蒸館水至其+，混合物以乙酸乙醋萃取。 316921 ⑧ 115 I338684 萃取物以硫酸鎂脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管 柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=9 : 1—4 : 1)純化，獲得 (2R，4S)-4-{[3, 5-底（三氟甲基）T基]-[2-(2-二曱基胺基 乙基）-2H-四。坐-5-基]}胺基-2 -乙基-6-三氟曱基-3, 4-二 虱-2H-嗤啉-1-叛酸乙酯（155 毫克）。MS(m/z) : 682 [M+HJ + 實施例3 6至4 5 對應起始化合物以實施例35之類似方式處理，獲得表 5所列舉之化合物。
116 316921 ⑧ 1338684 m 表 實施例 Rii 物理性質等 36 MS (m/z): 724 [M+H]+ 37 MS (m/z): 708 [M+H]+ 38 MS (m/z): 736 [M+H]+ 39 MS (m/z): 683 [M+H]+ 40 。〇 MS (m/z): 695 [M+H]+ 41 Me Me Me"〇Y^ 〇 MS (m/z): 725 [M+H卜 42 Me''s/X/ MS (m/z): 685 [M+H]+ 43 Me MS (m/z): 725 {M+H]+ 44 MS (m/z): 667 [M+H]+ 45 Me\ MS (m/z): 699 [M+H]+ 117 316921 ⑧ 1338684 f施例4fi C2K’ 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）T基]-[2-(2-甲氧基 歹厌基_2_甲基丙基）-2H-四唑-5-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟 甲基—3, 二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（300毫克）溶解於乙 醇（3毫升）與蒸餾水（〇. 5毫升）之混合物，於其中於以冰冷 卻下加入氫氧化鋰一水合物（34. 7毫克）。混合物於室溫攪 拌4日，於其中加入飽和檸檬酸水溶液，混合物以二氣曱 烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於 減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸 乙醋1~M : 2)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲 基）卞基]-[2-(2-羧基-2-曱基丙基）_2H—四唑_5_基]丨胺基 2-乙基-6-二氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（262 毫克）。MS (m/z) : 709 [Μ+ΗΓ 實施例47 $ 49 對應起始化合物以實施例46之類似方式處理 ’獲得表
316921 118 1 1338684 表 貫施例 ~~ R” 物理性質算 47 Η〇γ-Ν/ 〇 MS (m/z):683 [M+H]+ 48 ㈠丫 MS (m/z):669 [M+H]+ 49 Me Me H0V^ 〇 MS (m/z):697 [M+H]+ 實施例50 (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）T基]-[2-(3-甲硫基 丙基）-2H-四唑-5-基；|}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二 氫-2H-喹啉羧酸乙酯（175毫克）溶解於氣仿（2毫升）， 於其中加入間-氣過苯甲酸（422. 8毫克），混合物於室溫攪 拌30分鐘。於混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物以 乙酸乙醋萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（石夕膠；己烧： 乙酸乙酯=7: 3—1 : 1)純化，獲得（2匕45)-4-{[3,5-貳（三 氟曱基）苄基]-[2-(3-曱烷磺醯基丙基）-2H-四唑-5-基;|} 胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯 (180 毫克）。MS (m/z) : 731 [M+H] + 實施例51 (2148)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）节基]_[2_(2-曱硫基 乙基）-2H-四唑-5-基])胺基-2〜乙基-6-三氟曱基-3, 4-二 119 316921 ⑧ 1338684 氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（200毫克）溶解於氯仿（2毫升）， 於其中加入間_氣過苯甲酸（100.丨毫克），混合物於室溫攪 拌2. 5小時。該混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物 以二氣甲烧萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；氣 仿：甲醇=49:1 — 19:1)純化’獲得（21^，45)-4-{[3,5-貳（三 氟甲基）苄基]-[2-(2-曱烷亞磺醯基乙基四唑-5-基]} 胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯 籲（91.9毫克，1^(111/2):701[1^ + 们 + )及（2148)-4-{[3,5-武（二氣甲基）卞基]-[2-(2 -曱烧石黃酿基乙基）— 2H-四0坐- 5_ 基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-竣酸 乙酯（118. 6 毫克，MS (m/z) : 717 [Μ+ΗΓ)。 實施例52 (2R，4S )-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[2-(2, 2-二甲 基[1，3] 一氧戊環-4-基曱基）-2H -四。坐-5-基]丨胺基-2-乙 孀|基-6-二氟曱基-3,4-二氫-2H-嗤啉-1-羧酸乙酯（26〇毫克） 溶解於乙醇（2毫升），於其中加入多瓦士（D〇wex)[H +型](陶 氏化學公司製造）（4克），混合物於室溫攪拌39. 5小時。 在合物使用曱醇過濾’濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物藉 管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=9 : 1—4 : 1)純化，獲 得（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]_[2-(2,3-二羥基 丙基）-2H-四唑-5-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二 氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（2〇〇 毫克 hMS (m/z): 685 [Μ+ΗΓ t施例53 120 3)6921 ⑧ 1338684 (2R’4S)_4-U3,5-貳(三氟甲基)苄基卜(2_氧雜 基甲基-2H，坐-5-基）}胺基_2_乙基_6_三敦甲基'4二 虱-2H-喹啉-丨-羧酸乙酯（1〇〇毫克）溶解於事先經由將 化鈉（62. 7%，0.6毫克）添加至乙醇（2毫升）製備之溶^， 於室溫攪拌5分鐘’混合物攪拌18小時4〇分鐘。添加蒗 餾水至其中’混合物以醚萃取。有機層以硫酸鎂脫水，： 於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙 酸乙酯=9 : 1—3 : 1)純化，獲得（2R，4S)_4—丨[3, 5貳（三# 曱基）〒基]-[2-(3-乙氧基-2-經基丙基）_2H-四ϋ基^ 胺基-2二乙基-6-三氟曱基一3,4_二氫_2Η—喹啉_丨_羧醆=酯 (92.7 宅克）。MS (m/z) : 71 3 [Μ+Η]4 實施你丨R 4 (找’48)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]—(2_氧雜戊環 基曱基-2H-四唑-5-基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 二 氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（12〇毫克）溶解於乙醇（1毫升）， .於其中加入28%氨水（1毫升）。混合物於室溫攪拌丨8 5小 吩。反應溶液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉管柱層析術（矽 膠，氣仿··甲醇=49:1~M9:1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[2-(3- 胺基~·2-羥基丙基）-2H-四唑-5-基]-[3,5-貳（三氟甲基）苄 基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-羧酸 乙酯（51.2毫克）。|^(!11/2):684 [1^11] + 至 58 對應起始化合物以實施例54之類似方式處理，獲得表 7所列舉之化合物。 316921 121 R- H〇
M
表 實施例 -~~~~·-^ 55 M Η Me一N—~· 56 \ Ν—- Me, 57 _·. .------ /~Λ 〇J〜 58 Me-h/~~~ 物理性質等 MS (m/z): 698 丨M+Hj- MS (m/z): 712 MS (m/z): 754 [M+H]+ MS (m/z): 767 [M+H]^ 實施例59 (1) (2R, 4S)-4-{ [ 35 ^ _ (二鼠甲基）苄基]氰基丨胺基一 2_ 乙基-b-二齓曱基-3,4--与。 — SL~2H-喹啉-卜羧酸乙酯（15克） 溶解於乙醇（150毫升），於其中加入經基胺鹽酸鹽（21克） 及三乙基胺（4. 2毫升），混合物於室溫攪拌18小時。添加 蒸餾水至混合物，混合物以醚萃取。有機層以飽和食鹽水 122 316921 1338684 洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管 柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=19 : 1—7 : 3)純化，獲 得（2R，4S)-4-{[胺基（羥基亞胺基）甲基]-[3, 5-貳（三氣ψ 基）卞基]}胺基-2-乙基-6-三It曱基- 3,4-二氫- 2H-喹啉 -卜羧酸乙酯（5· 02 克）。MS (m/z) : 601 [Μ+ΗΓ (2) (2R，4S)-4-{[胺基（經基亞胺基）曱基]- [3，5 -底（三氣 曱基）卞基]}胺基-2 -乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-211-(¾ π林 -1-羧酸乙酯（60毫克）溶解於二氣曱烷（1毫升）’及於其中 _添加二異丙基乙基胺（35微升）及己酸氣（18微升），混合物 授拌16小時。添加蒸館水至混合物，混合物以鍵萃取。有 機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下漢縮。 所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=丨9 : i —9: 1)純化’獲得（2R，4S)-4-[(胺基{[(1-酮基己基）氧基] 亞胺基}甲基）-[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]]胺基-2-乙基—6 — 一氟曱基-3,4-二氫- 2H-嗤啉-1-叛酸乙醋（60. 6毫克）。MS _ (m/z) : 699 [Μ + ΗΓ (3) (2R, 4S)-4-[(胺基{[(1-酮基己基）氧基]亞胺基丨曱基） 一[3,5~貳（三氟甲基）苄基]]胺基一2_乙基_6_三說甲基 3’4 —虱-2}]-_啉-1-緩酸乙酿（37毫克）溶解於乙醇（1 毫升），於其中加入甲氧化鈉（0.3毫克），混合物攪拌1小 時。添加蒸餾水至混合物，混合物以醚萃取。有機層以飽 和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘 餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=9 :丨）純化，獲 付（2只，48)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基]_(5_戊基_[1，2,4] 123 316921 ⑧ 1338684 噚二唑—3_基）丨胺基-2_乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹 啉-卜羧酸乙酯（60· 6毫克）。MS (m/z) : 681 [Μ+ΗΓ 貫施例6 0 (2R，4S)-4-{[胺基（羥基亞胺基）曱基]一 [3, 5-貳（三氟 曱基）卞基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-喹啉 -1-羧酸乙酯（154毫克）溶解於二氣曱烷（1.5毫升），於其 中添加二異丙基乙基胺（89微升）及甲氧基乙酸氯（3〇微 升）’混合物授拌18小時。添加蒸館水至混合物，混合物 以謎萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及 於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙 酸乙酯=2 : 1)純化’獲得（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基） 〒基]-(5-曱氧基甲-[1，2, 4]噚二唑-3-基）丨胺基-2-乙基 6 —氟甲基_3，4 - 一氫-211-嗤琳-1-緩酸乙醋（118.3毫 克）。MS (m/z) : 655 [M+H] + 宜HjL61 至 63 對應起始化合物以實施例6 0之類似方式處理而獲得 表8列舉之化合物。
1338684 表 貫施例 Rn 物理性皙笨 61 MeY0v 0 MS (m/z): 683 [M+H]+ 62 MS (m/z): 731 [M+H]+ 63 Brv/ MS (m/z): 703/705 [M+H]+ (2R，4S)-4-{(5-乙醯氧基甲基[ι 2, 4]噚二唑-3-基）- [3,5~貳（三氟甲基）苄基]丨胺基_2_乙基_6_三氟曱基_3, 4_ 一氫-2H-喹啉-1 —羧酸乙酯（3〇毫克）溶解於乙醇（丨毫 升）’於其中加入碳酸鉀（60. 8毫克），混合物攪拌30分鐘。 加入蒸顧水，混合物以醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌， 以硫酸鎮脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析 術（矽膠；己烷：乙酸乙酯二4 : 1->7 : 3)純化，獲得（2R，4S) -4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-(5-羥基曱基-[1，2, 4]噚二 α坐-3-基）丨胺基-2 -乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-嗤啉 -卜羧酸乙酯（22 毫克）。MS (m/z) : 641 [Μ+ΗΓ 艾生例65 (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-(5-溴曱基-[1，2, 4]噚二唑-3-基）丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二 氫一 2H_喹啉-卜羧酸乙酯（100毫克）溶解於曱醇（0.5毫升） 與四氫咲σ南（0. 5毫升）之混合物’於其中加入嗎琳（0. 1毫 125 316921 ⑧ 1338684 升）。混合物於45°C攪拌2小時，讓混合物冷卻至室溫， 於其中加入1N鹽酸，混合物以醚萃取。有機層以飽和食鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉 管柱層析術（石夕膠；己烧：乙酸乙酯=4 : 1 7 : 3)純化，許 得（2148)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]-[5-(嗎琳_4_基） 甲基-[1，2, 4]噚二唑-3-基）}胺基-2-乙基-6-三氟ι甲基 -3,4-二氫-2肝喹啉-卜羧酸乙酯（69毫克）。舵（111/^):71〇 [Μ+ΗΓ Φ實施例良6至67 對應起始化合物以實施例65之類似方式處理，獲得表 9所列舉之化合物。
貫施例 RU -- 物理性皙耸 66 Me、 N \ 1 Me MS (m/z): 668 [M+H]+ 67 Me 9 Μ4〇今)N〜 Me / \ MS (m/z): 794 [M+H]+ 實迤例| (2R，4S)-4-([3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-{[5-((2S)-2- 316921 ⑧ 126 1338684 第三丁氧基-羰基吡咯啶_丨_基）曱基卜[丨，2, 4 ]卩琴二唑一3_ 基丨）胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸 乙酯（55毫克）溶解於4N鹽酸之1，4-二噁烷溶液（〇. 5毫 升）’混合物於室溫攪拌隔夜。反應溶液於減壓下濃縮，所 得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=4 : 1—氣 仿）純化’獲得（找，48)-4-（[3,5-貳（三氟甲基）节基]- {[5-((2S)-2-羧基吡咯啶-卜基）曱基]—[L 2, 4]噚二唑-3- 基丨）胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸 乙酯（27. 5 毫克）。MS (m/z) : 738 [Μ+ΗΓ 貫施例6 9 (1) (2R，4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（1克）’ 4, 6-二氣嘧啶（1.9克），及二異 丙基胺（824毫克）溶解於N, N-二曱基甲醯胺（15毫升），混 合物於80°C攪拌3小時。反應溶液冷卻至室溫，於其中加 水及乙酸乙酯。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷： 乙酸乙酯=19 : 1-> 7 : 3)純化，獲得（2R，4S)-4-(6-氣嘧啶 -4-基）胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧 酸乙酯（1.088 克）。MS (m/z) : 429/431 [Μ+ΗΓ (2) (2R，4S)-4-(6-氣嘧啶-4-基）胺基-2-乙基-6-三氟甲 基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（1〇〇毫克），3, 5-貳（三 氟甲基）苄基溴（143毫克）及氫化鈉（62, 7%，18毫克）溶解 於N，N-二甲基甲醯胺（2毫升），混合物於55°C攪拌15分 鐘。反應溶液冷卻至室溫，於其中加入檸檬酸水溶液及乙 127 316921 ⑧ 1338684 酸乙酯。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於 減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己炫：乙酸 乙酯=49 : 1—3 : 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟 甲基）卞基]-(6 -氣°笛咬-4-基）丨胺基乙基-6-三氟曱基 -3,4-二氫-2}1-喹啉-1-羧酸乙酯（75毫克）。1^(111/2): 655/657 [Μ+ΗΓ (3) (2R，4S)-4-{[3,5-戴（三氟甲基）节基]-(6-氣。密 〇定_4_ 基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-嗤啉-1-竣酸 _乙酯（220毫克）及嗎啉（4毫升）之混合物於701授拌20分 鐘。反應溶液冷卻至室溫，於其中加水及乙酸乙酯。有機 層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。 所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=19 : j —3 : 2)純化，獲得（2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）节基]_ [6-(嗎啉-4-基密咬-4-基]丨胺基-2-乙基-6-三I甲基 -3,4-二氫-211-喹啉-：1-羧酸乙酯（110毫克）。]^(111/2): φ 706 [M+H]+ 實施例7 0至7 5 對應起始化合物以實施例69-(3)之類似方式處理，择 得表10所列舉之化合物。 又 128 316921 ⑧ 3 1338684
f3c
實施例 Rii 物理性質等 70 /\ Me-N N— \_f MS (m/z): 719 [M+H]+ 71 Me、N〜L 1 Me MS (m/z): 707 [M+H}+ 72 Me Me、N〜山、 1 Me MS (m/z): 721 [M+H]+ 73 Η MS (m/z): 708 丨M+H卜 74 ho\^n/ Η MS (m/z): 680 [M+H]+ 75 1 Me MS (m/z): 694 [M+H]+ 實施例76 (1) (2R，4S)_4-胺基-2 -乙基-6_三敦甲基-3，4-二氮_2H_ 喹啉-1-羧酸乙酯（1克），4-氣-2-曱硫基嘧啶（2. 04克）， 及二異丙基乙基胺（890微升）溶解於N, N-二曱基曱醯胺 129 316921 ⑧ 1338684 (15毫升），混合物於100°C攪拌隔夜。反應溶液冷卻至室 溫，於其中加入檸檬酸水溶液及乙酸乙酯。有機層以飽和 食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘 物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=9 : 1— 3 : 2)純化， 獲得（2148)-2-乙基-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基）胺基-6-三 氟曱基-3, 4-二氫-2H-嗤啉-1-竣酸乙酯（1.07克）。MS (m/z): 441 [Μ+ΗΓ (2) (2R，4S)-2 -乙基-4-(2 -甲硫基。密咬-4-基）胺基—6-三 •氟曱基-3, 4-二氫-2Η-喹啉-1-羧酸乙酯（L 〇5克）及3, 5一 貳（三氟甲基）苄基溴（1. 465克）溶解於ν，Ν-二甲基曱醯胺 (10毫升）’於其中於室溫加入氫化納（62.7%，137毫克）， 混合物授拌1小時。於反應溶液加入乙酸，於其中加水及 醚。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓 下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯 1—7: 3)純化，獲得（21^，48)_4_{[3,5_戴（三敦甲基3 籲Τ基]-(2-甲硫基嘧啶—4-基）丨胺基_2_乙基_6_三氟曱基 -3, 4-二氫-2Η-喹啉羧酸乙酷（1. 35 克）。Ms (m/z) ^67 [Μ+ΗΓ 實施例77 (2R，4S)+{[3,5 —以三氟甲基）节基]_(2_曱硫基。密 咬+基）}胺基|乙基i三i甲基_3,4_二氫鲁稱 +缓酸乙醋（133.2毫克）溶解於氣仿（3毫升），於 室溫添加間'氣過苯甲帽.5毫克)，混合物攪拌5;鐘 於反應溶液加入·，膠’藉過遽去除NH-石夕膠，濾、顧 316921 130 1338684
麼下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙 酯=4:1—0: 1)純化’獲得（找，45)_4_{[3,5_貳（三氟甲基） 卞基]-(2-甲基亞磺醯基-嘧啶_4_基）丨胺基_2_乙基_6_三 氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（53毫克，MS
(πι/ζ) : 683 [Μ+ΗΓ)及（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）T 基]-(2-甲基磺醯基嘧啶一4_基）丨胺基_2_乙基_6一三氟甲基 _3,4_二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（66 毫克，MS (m/z) : 699 [Μ+ΗΓ)。 •實施例78 赵基胺鹽酸鹽（269毫克）懸浮於二甲亞碉（3毫升），於 其中加入二乙基胺（〇. 54毫升）。藉過濾收集不溶性物質， 以四氫呋喃洗滌。於減壓下由濾液藉蒸發去除四氫呋喃， 獲得羥基胺於二甲亞碉之溶液。此溶液内加入（2R，4S)-4-{[3, 5-(三氟曱基）苄基]-(5-氰基嘧啶-2-基）}胺基_2一乙 基-6-三氟曱基_3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（5〇〇毫 _克）’混合物於7 5 C授摔3 0分鐘。讓混合物冷卻至室溫， 於反應溶液加入乙酸乙酯及飽和食鹽水。有機層以飽和食 鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水’及於減壓下濃縮，獲得（2r，4S)-4-{[3,5-(三氟甲基）苄基]-[5-(N-羥基胺基甲醯胺醯基）_ 嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-11啉 -1-叛酸乙酯（520 毫克）。MS (m/z) : 679 [M+H] + 實施例79 (2R，4S)-4-{ [3’ 5-貳（三氟曱基）苄基]_(2—曱基磺醯 基密。定-4-基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫- 2H- 31692) 131 1338684 喹啉-1-羧酸乙酯（100毫克）及過量2-胺基乙醇溶解於 1 ’ 3-二曱基咪唑啶酮（2毫升）’混合物於9〇°c攪拌}小時。 反應溶液冷卻至室溫，於其中加水及乙酸乙酯。有機層以 飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得 殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=3 : 1 ^ 純化，獲得⑽，似-4_{[3,5_武（三氣甲基）节基]_[2| 搜基乙基胺基）嘧啶-4-基]}胺基-2-乙基_6_三氟曱基 _3, 4-二氫-2H-喹啉羧酸乙酯（72毫 馨[M + H]+ 笔見）。恥 U/ζ): 680 至 82 79之颉似方式處理，獲得表 對應起始化合物以實施例 11所列舉之化合物。
316921 132 1338684 表 11 實施例 RH 物理性質等 80 H〇^Ny Me MS (m/z): 694 丨M+Hp 81 ΗΟγ^γ HO」 MS (m/z): 724 [M+H]+ 82 h〇v^n/ HO^J MS (m/z): 724 [M+H]+ 實施例83 4一曱氧基苄醇（136毫克）溶解於N, N-二曱基曱醯胺（3 毫升）’於其中於室溫添加氫化鈉（62. 7%，42毫克），混合 物攪拌30分鐘。於反應混合物又加入（2R，4S)-4-U3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-(2-曱基磺醯基嘧啶-4-基）}胺基-2-•乙基-6-三氟曱基-3,4一二氫_2H_喹啉-卜羧酸乙酯（686毫 克）’混合物攪拌5小時。添加乙酸至反應溶液，於其中加 水及乙酸乙酯。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷： 乙酸乙醋=9: 1—1 : 1)純化，獲得（2尺，45)-4-丨[3,5-貳（三 氣甲基）T基]-[2-(4-曱氧基苄氧基）-嘧啶-4-基]}胺基 一2_乙基三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（600 毫克）。MS (m/z) : 757 [Μ+ΗΓ 實施例84 133 316921 1338684 (1) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]一[2_(4_曱氧基 T氧基）-嘧啶-4-基]}胺基-2_乙基_6_三氟曱基_3, 4-二氫 -2H-11啉-1-缓酸乙g旨（57〇毫克）溶解於丨，4_二噁烷毫 升）’於其中於室溫添加濃鹽酸（4毫升）。反應溶液攪拌i5 分鐘，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。添加乙酸乙酯至反應 溶液，有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減 壓下'/辰縮。所得殘餘物藉管柱層析術（石夕膠；己烧：乙酸乙 δ!=ι: 1 —ο: 1)純化’獲得（2R，4S)—4_{[3,5一貳（三氟曱基） • T基]-(2-羥基嘧啶-4-基）丨胺基—2-乙基-6 —三氟甲基 -3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（410毫克）。MS (m/z): 637 [Μ+ΗΓ (2) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_(2-羥基嘧啶 -4-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1 -羧酸乙酯（376毫克），2-碘乙醇（305毫克），及碳酸铯 (1. 152克）溶解於N，N-二曱基甲醯胺（5毫升），混合物於 60°C攪拌3小時。反應溶液冷卻至室溫’於其中加水及乙 酸乙酯。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於 減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（NH-矽膠；己烷： 乙酸乙酯=1 : 1— 0 : 1)純化’進一步藉管柱層析術（矽膠； 己烷··乙酸乙酯=3 : 7->0 : 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[1-( 2-羥基乙基）-2-酮基-1，2-二氫 嘧啶-4-基；|}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉 -卜羧酸乙酯（240 毫克 ’ MS (m/z) : 681 [Μ+ΗΓ)及（2R，4S)-4-([3, 5-貳（三氟〒基）T基]-U-[2-(2-羥基乙氧基）乙基] 316921
134 1338684 -2-酮基-1，2-二氮嘧啶一4-基})胺基-2-乙基-6-三氟曱基 -3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（7毫克，MS (m/z) : 725 [Μ+ΗΓ)。 實施例8ft (1) (2R，4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-嗤啉-1-羧酸乙酯（5克）溶解於甲苯（50毫升），於其中加入 參（二亞苄基丙酮）二鈀（293毫克），第三丁氧化鈉（3.8 克）’ 2-(二-第三丁基膦基）聯苯（376毫克），及2, 6-二氣 零D比哄（4. 7克）。混合物於室溫於氮氣氣氛下攪拌23小時。 於混合物内加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物以醚萃取。 有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃 縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=6 : 1—3 : 1)純化’獲得（2R，4S)_4_(6_氣吡畊基）胺基_2_ 乙基6二氟甲基— 3,4 -二氣- 2H-嗤琳-1-繞酸乙S旨（5. 3 克）。MS (m/z) : 429 [Μ+ΗΓ _ (2) (2R，4S)-4-(6-氣吡哄-2-基）胺基-2-乙基-6-三氟甲 基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（3克）溶解於N，N-二曱 基曱酿胺（35毫升），於其中添加氫化鈉（62. 7%，348毫克） 及3, 5-貳（三氟曱基）苄基溴（9毫升），混合物於室溫攪拌 48小時。添加蒸餾水至混合物，混合物以醚萃取。有機層 以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所 得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烧：乙酸乙酯=9 : 1 — 7 : 3)純化，獲得（2尺，45)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]-(6-氣吡哄-2-基）丨胺基-2-乙基三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹 316921 ⑧ 1338684 啉-1-緩酸乙酯（1. 6 克）。MS (m/z) : 655 [Μ+ΗΓ (3) (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）〒基]-(6-氣吡畊-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1_羧酸 乙酷（200毫克）溶解於ι，3 -二甲基咪。坐咬_(2毫升），於 其中添加二異丙基乙基胺（80微升）及嗎啉（14〇微升）。混 合物於80°C攪拌51小時’讓其冷卻至室溫。飽和檸檬酸 水》谷液添加至混合物’混合物以_萃取。有機層以飽和食 鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物 藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=4 : 1 — 1 3 : 7)純化， 獲得（21^，45)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基]-[6-(嗎啉-4-基）卩比卩井-2-基;|}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（132. 8 毫克）。MS (m/z) : 706 [Μ+ΗΓ 實施例《7 Μ
對應起始化合物以實施例86之類似方式處理，而獲得 貫施例87之化合物。MS (m/z) : 708 [Μ+Η]4 (1) (2R，4S)-4-胺基-2-乙基_6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-嗤啉-1-羧酸乙酯（200毫克）及2-氣-5-硝基噻唑（416毫克） 溶解於N，N-二甲基甲醯胺（1毫升），混合物於i〇〇t：攪拌3 136 31692丨⑧ 1338684 乙醋萃取。有機層以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得 殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=4 : 1)純化， 獲得（2R，4S)-4-{l-[3, 5-貳（三氟曱基）节基]-2-(3-丁烯 -1-基）}異脲基—2—乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-211-嗤琳 -卜羧酸乙酯（186.3毫克）。糾8(111/2):640 [材+}]] + (2) (2尺’48)-4-{1-[3,5-貳（三氟甲基）苄基]一2-（3-丁烯 -1-基）}異脲基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-^啉 -1-竣酸乙酯（172毫克）溶解於氣仿（3毫升），於其中加入 N峡丁 一醯亞胺（7 2 _ 5宅克）。混合物於室溫攪拌1. 5小 時，於其中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液。混合物以醚萃取， 有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃 縮’獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]—(4_碘甲基 -5’ 6-二氫-4Η-Π，3]噚啶-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲 基-3,4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（211毫克）。酡（m/z): 766 [M+H]+ 實施例9 Π (1) (2R，4S)-4-(5-溴嘧啶-2-基）胺基-2-乙基-6-三氟甲 基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（1〇〇毫克）溶解於N，N_ 二甲基曱醯胺（1毫升），於其中加入氫化鈉（62 7%，1〇3 毫克）’混合物以冰冷卻於氮氣氣氛下攪拌1〇分鐘。於以 冰冷卻下添加3, 5-二曱氧基苄基溴（74毫克）至混合物，混 合物於室溫攪拌16. 5小時。於以冰冷卻下添加蒸餾水至混 合物，混合物以醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫 酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽 31692) 138 1338684 膠；己烷：乙酸乙酯=9: 1 — 4: 1)純化，獲得（2R，4S)-4-[(5-溴嘧啶-2-基）-(3, 5-二曱氧基节基）]胺基_2_乙基-6_三氟 甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（95.丨毫克）。MS (m/z) ： 623/625 [M+H] + (2)(2尺’48)-4-[(5-溴嘧啶-2-基）-(3,5-二甲氧基苄基）] 胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯 (290毫克）溶解於曱苯（4毫升），及參（二亞苄基丙酮）二鈀 (8.5毫克），第三丁氧化鈉（68 2毫克），2_(二—第三丁基 膦基）聯苯（11毫克）及嗎啉（62微升）添加至其中。反應混 合物於室溫於氮氣氣氛下攪拌4日。反應溶液於80。(：攪拌 5. 5 j時讓其冷卻至室溫。添加蒸館水至混合物，混合 物以醚=取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（NH_矽膠；己 烷·乙酸土酯=4 : H : 2)純化，獲得（2R，4S)-4-{(3,5-一曱氧基卞基）-[5-(嗎啉_4_基）嘧啶_2_基]丨胺基_2_乙基 _6_三氟甲基―3,4—二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（141· 5毫 克）。MS (m/z) : 630 [M+H]+ 實施例m s Q/j 對應起始化合物以實施例90之類似方式處理，獲得表 12所列舉之化合物。 139 316921 1338684
R4、R10
Me
Me 表12 實施例 RH R^-Rio 物理性質等 91 1~\ 〇 \~f Me Me MS (m/z): 598 [M+H]+ 92 /~·\ O—Me 〇ν Ν— ί~ύ> MS (m/z): 600 [M+H]+ /-V CN 93 〇、 Ν〜 r^j/ MS (m/z): 595 [M+H]* 94 Me CN M、〜l r^j/ MS (m/z): 597. [M+H卜
實施例9 5 (1) 6-溴吡啶-2-曱醛克）溶解於甲醇（1〇毫升）與四氫呋 喃（15毫升）之混合物，於其中於〇〇c加入硼氫化鈉（3. 〇5 克），此合物搜拌1 〇分鐘。於反應溶液加入擰檬酸水溶液 及乙酸乙醋，有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷： 140 316921 1338684 乙酸乙19 : 1—2 : 3)純化’獲得（6n定_2_基）曱醇 (3. 92 克）。MS (m/z) : 188/190 [M+H] + ⑵⑹臭基）甲醇（3.9克）及三苯基膦㈤克）溶 解於二氣曱烷（5 0毫升）’於其中於以冰冷卻下加入四溴化 奴（8. 25克）。反應溶液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉管柱 層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=49: 47: 3)純化，獲得 2-/臭-6-溴甲基吡啶（2. 96 克）。MS (m/z) : 250/252 [M+H] + (3) (2R’4S)-4-(5-溴嘧啶-2-基）胺基—2-乙基—6一三氟曱 基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（4〇〇毫克）溶解於N，N_ 二曱基甲醯胺（4毫升），於其中於1〇t加入氫化鈉 (62. 7%，42毫克）。混合物於同溫攪拌1〇分鐘，於反應溶 液加入2-溴-6-溴甲基吡啶（318毫克）。混合物於同溫攪拌 15分鐘，於其中添加乙酸。飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙 酯添加至混合物。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己 烷.乙酸乙酯=48 : 2— 3 : 2)純化，獲得（2R，4S)-4-[ (6- 溴吡啶-2-基）曱基-(5-溴嘧啶-2-基）]胺基-2_乙基-6-三 氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（47〇毫克）。MS (m/z) ： 642/644 [M+H] + (4) (2R，4S)-4-[(6-溴吡啶-2-基）曱基-(5-溴嘧啶—2一基）；] 胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯 (150毫克），肆（三笨基膦）鈀（28毫克）及氰化鋅（71. 2毫 克）溶解於N，N-二甲基甲醯胺（3毫升），混合物於95°C於 氮氣氣氛下搜拌隔夜。反應溶液冷卻至室溫，於其中加入 141 316921 1338684 飽和碳酸氫納水溶液及乙酸乙酷。有機層以硫酸鎮脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷： 乙酸乙酯=47 : 3^2 : 3)純化，獲得（2R，4S)-4-[(6-氰基吡 啶_2-基）曱基-（5-氰基嘧啶-2-基）]胺基-2-乙基-6-三氟 甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（1〇5毫克）。MS (m/z) : 536 [Μ+ΗΓ 實施例96至97 (2R*，4S*)-4_胺基-2-乙基-6-甲氧基-3, 4-二氫-2H〜 镰喹琳-1 -羧酸乙酯以實施例1之類似方式處理’獲得如表 13列舉之化合物。
實施例 組態 Rii 物理性質箅 ^ 96 (2R*,4S*) /~~\ 0 N一 N1 ·--- MS (m/z): 668 [M+H]+ Me ^----、 97 (2R*,4S*) 1 Me、N、 MS (m/z): 670 [M+H卜 實施例98 142 31692] ⑧ 1338684
對應起始化合物以實施例10之類似方式處理，而獲得 實施例98之化合物。MS (m/z) : 608 [Μ+ΗΓ 實施例99 ^ (2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-(5-溴嘧啶 -2-基）}胺基-2-乙基-6-曱氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧 酸乙酯（284毫克），丙烯酸苄酯（125毫克），參（二亞苄基 丙酮）二鈀（292毫克），二環己基甲基胺（11〇微升），及四 氟棚酸三（第三丁基）鎮（308毫克）溶解於1，4-二噁烷（4毫 升），混合物於室溫於氮氣氣氛下攪拌隔夜。反應溶液於減 壓下濃縮，所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙 _ 酯=9 : 1—4 : 1)純化，獲得（2R*，45*)-4-{[5-(2-苄氧基羰 基乙烯基）嘧啶-2-基]-[3, 5-貳（三氟甲基）苄基;)}胺基_2一 乙基-6-曱氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（266毫 克）。MS (m/z) : 743 [Μ+ΗΓ 實施例100 (2R*，4S*)-4-U5-(2-苄氧基羰基乙烯基）嘧啶_2_基] -[3,5-貳（三氟曱基）苄基]丨胺基_2_乙基_6_甲氧基_3,4_ 二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（265毫克）溶解於甲醇（4毫升） 及四氫呋喃（1毫升）之混合物，於其中加入催化量之1〇% 316921 (S)j 1338684 鈀-碳’混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌3小時。藉過遽去 除催化劑（10%鈀-碳）’濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物藉 管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=4 : 1)純化，獲得 (2R*，4S*)-4-{[3’ 5-貳（三氟曱基）苄基卜[5一（2 —羧基乙烯 基）°岔咬-2-基]丨胺基-2-乙基-6-曱氧基-3, 4-二氫- 2H-嗤 啉-1-羧酸乙酯（176 毫克）。MS (m/z) : 653 [Μ+ΗΓ 實施例101 (2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基；μ[5_(2_羧基 鲁乙烯基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-甲氧基-3, 4-二氕 -2Η-喹啉-卜羧酸乙酯（120毫克）溶解於甲醇（4毫升）與四 氫呋喃（1毫升）之混合物’於其中加入催化劑量之丨〇%绝_ 碳’混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌隔夜。藉過濾去除催 化劑’遽液於減壓下〉辰縮。所得殘餘物藉管柱層析術（石夕 膠；己烷：乙酸乙酯=4 : 1)純化，獲得（2R*, 4S*)-4-{ [3卜 武（二氟甲基）卞基]-[5-(2 -绩基乙基密咬-2-基]}胺基 鲁-2-乙基-6-曱氧基-3,4-二氫-2Η-喹啉-1-羧酸乙酯（35毫 克）。MS (m/z) : 655 [Μ+Η]+ 貫施例10 2
316921 144 1338684 (2148)-4-胺基-2-乙基-6-甲氧基_3,4 —二氫—烈_喹 獲得實施例 啉-1 -羧酸乙酯以實施例1之類似方式處理 102 之化合物。MS (m/z) : 668 [Μ+ΗΓ 實施例103
對應起始化合物以實施例19之類似方式處理，而獲得 實施例103之化合物。MS (m/z) : 651 [M + H] + 實施例104至105 對應起始化合物以實施例20之類似方式處理，而獲得 表14所列舉之化合物。
145 316921 1338684 表14 實施例 組態 Rn 物理性質等 104 (2R*，4S*) ch3- MS (m/z): 665 [M+H]+ 105 (2R*，4S*) MS (m/z): 695 [M+H]+ 實施例106至109 對應起始化合物以實施例35之類似方式處理，而獲得 表15所列舉之化合物。
146 ⑧ 1338684 表15 實施例 組態 Rn Π 物理性皙等 106 (2R‘，4S*} Me、s^/ MS (m/z): 647 [M+H]+ 107 (2R%4S*) HCI Me MS (m/z): 644 [M+H]+ 108 (2R‘，4S*) Mex〇1 MS (m/z): 687 [M+H]+ 109 (2R*,4S*) Me Me Me/〇V^^ 〇 MS (m/z): 687 [M+H)+ 實施例110 (2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基卜[2_(2_甲硫 基乙基）-2H-四唑-5-基]}胺基-2-乙基-6-曱氧基4_ 一 氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（22 6毫克）溶解於二氣甲烧（3黑 升）’於其中於室溫加入間-氣過苯曱酸（75奎古、β λ 七兄）’混合物 攪拌隔夜。於反應溶液加入碳酸鉀水溶液，古 男機盾以飽和 食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下澧始 ，辰辋。所得殘餘 物藉管柱層析術（矽膠；氣仿：曱醇=1 : 0—川. · 1)純化， 獲得（2R*，4S氺）-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基甲式 亞石黃酿基乙基）-211-四°坐-5-基]}胺基-2-乙基〜6_甲&芙 -3, 4-二氫-2H-嗤啉-1 -緩酸乙酯（176毫克）。ms (〕 663 [Μ+ΗΓ m 2 實施例111 31692] 147 1338684 (2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[2-(2-甲基 亞磺醯基乙基）-2H-四唑-5-基]丨胺基-2-乙基-6-曱氧基 -3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（in毫克）溶解於二氣曱 烷（2毫升）’於其中於室溫加入間-氣過苯甲酸（76毫克）。 混合物攪拌隔夜’於反應溶液加入碳酸鉀水溶液。有機層 以飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所 得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷··乙酸乙酯=2 : 1— 1 : 1)純化’獲得（2R*，4S*)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）▼基]-_ [2-(2-曱基磺醯基乙基）_2H-四唑-5-基]丨胺基-2-乙基-6-甲氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（108毫克）。MS (m/z) ： 679 [M+H]4 實施例112 (2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）T 基]-[2-(2, 2-二 曱基-[1，3]-二氧戊環-4-基甲基）_2H-四唑-5-基]}胺基 2乙基6甲氧基-3，4 -二氫- 2H-哇琳-1-叛酸乙g旨（129 _毫克）溶解於甲醇（3毫升）與水（〇. 3毫升）之混合物，於其 中於室溫加入強酸性樹脂IR_12〇，歐加儂（〇rgan〇)公司製 造（50毫克）及6N鹽酸（2毫升），混合物攪拌隔夜。樹脂藉 過滤去除’於濾液内加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙 酯。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓 下濃縮，獲得（2R*，4S*)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基]一 [2-(2, 3-二羥基丙基四唑_5_基]}胺基_2_乙基_6—曱 氧基-3,4-二氫-2H-唼啉_丨_羧酸乙酯（123毫克）。MS (m/z) ： 647 [M+H]+ 148 316921 1338684 f施例ΐϋ ^ 對應起始化合物以實施例46之類似方式處理，而獲知 下式化合物。MS (m/z) : 673 [Μ+Η] +
對應起始化合物以實施例60之類似方式處理，而獲得 表1 6所列舉之化合物。
149 316921 ⑧ 1338684 表16 實施例 組態 Rn 物理性質算 114 (2R*,4Sk) Me,〇N/ MS (m/z): 634 [M+H2〇]+ 115 (2R%4S*) MeY〇v MS (m/z): 662 [M+H2O]4· 實施例llfi 對應起始化合物以實施例64之類似方式處理，而獲得 _ 下式化合物。MS (m/z) : 620 [M+H2〇] +
(2R*，4S*)-4-{[3, 5-武（三氟曱基）T基]-[5-溴。密0定 -2-基]丨胺基-6-溴-2-乙基_3, 4-二氫-2Η-喹啉-卜羧酸乙 S旨（1·48克），參（二亞〒基丙酮）二把（19〇毫克），第三丁 氧化納（401毫克），2-(二-第三丁基膦基）聯苯（124毫 克）’及嗎啉（1 97微升）溶解於曱苯（1 5毫升），混合物於氮 氣氣氛下於室溫攪拌96小時。於反應溶液内加入飽和食鹽 水及乙酸乙酯，有機層以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。 所得殘餘物藉管柱層析術（ΝΗ_矽膠；己烷：乙酸乙酯=9 : i 〜67 : 33)純化，獲得（2R*，4S*)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基） 3_⑧ 1338684 苄基：Κ5-(嗎啉-4-基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-(嗎啉 -4-基）-3,4-二氫-2H-喹啉-1-竣酸乙醋（320毫克，MS (ra/z) : 723 [Μ+ΗΓ)及（2R*，4S*)-4-{[3,5-貳（三氟甲基） 苄基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧啶-2-基;|}胺基-6-溴-2-乙基 -3,4-二氫-211-喹啉-：1-羧酸乙酯（568 毫克，1^(111/2): 716/718 [M+H]+)。 實施例118 對應起始化合物以實施例1之類似方式處理，而獲得 籲下式化合物。MS (m/z) : 696 [M + H] +
實施例Π 9 (2R’ 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）Τ基]-[5-(Ν-羥基胺 基甲酿胺亞酿基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基 ^-二氣^-喹啉-卜羧酸乙酯“⑽毫克：及^’ —羰基 米坐（7 2 4克）>谷解於乙膳（5毫升），混合物回流2小時。 讓：’見&物冷卻至至溫，於反應溶液添加乙酸乙醋及飽和水 性石反酸氣納溶液°有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己 坑·乙酸乙醋=4 : 1〜1 : 1)純化’獲得（2R, 4S)-4-{[3,5- 151 316921 (S) 1338684 系(二氟曱基）卞基]_[5-(5 -酮基-4, 5 -二氫-[1 2 4]哼二 唑-3-基）嘴啶-2-基;|}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫 _2H—喹啉—卜羧酸乙酯（60毫克）。MS (m/z) : 705 [Μ+ΗΓ 實施例120 (1) (2R, 4S)-4-{[3, 5-戴（三氟甲基）节基]一（5一溴0密咬_2_ 基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸 乙酯（1.83克），埃化銅（1)(150毫克），峨化納（2.36克） 及N，N _ —甲基伸乙基二胺（168微升）溶解於1，4一二鳴烧 鲁（8毫升），混合物於105。(：於氮氣氣氛下攪拌23小時。反 應/谷液冷卻至至溫’水及乙酸乙g旨加入其中。有機層以飽 和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘 餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9:丨―6:丨）純化， 獲得（2R, 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-(5-碘嘧啶-2-基）丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉_：l-羧酸 乙酯（1.70 克）°MS (m/z) 747 [Μ+ΗΓ _ (2) (2R，4S)-4-{[3,5-戴（三氟甲基）〒基]-(5-蛾 密咬一2一 基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2Η-唼啉-卜羧酸 乙酯（1.69克），3 -曱氧基-3-酮基丙烧-1-亞石黃酸納（158 克），及碘化銅（1)(1. 72克）溶解於二甲亞碉（2〇毫升），混 合物於110 C於氮氣氣氛下授拌2. 5小時。反應溶液冷卻 至室溫，於其中加水及乙酸乙酯。沉澱出之不溶性材料經 寅氏鹽（CeliteTM)過濾去除，有機層以飽和食鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱 層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : 1-> 2 : 1)純化，獲得（2R，4S)- 152 316921 1338684 4-U3’ 5-武（二氟甲基基卜[5_(2_曱氧基幾基乙燒續醯 基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2Η-喹啉-卜羧酸乙酯（1. 41克）。MS (m/z) : 771 [Μ + ΗΓ 實施例121至〗; 對應起始化合物以實施例1-(3)之類似方式處理，獲 得表17所列舉之化合物。
表Π — ριι ] 物理性質等 121 〜--—-_ 〜----------- κ> /—0 Me MS (m/z): 776 [M+H]+ 122 ^----- —--------—— Me 厂^ - 0 MS (m/z): 790 [M+H]+ 123 ^----- Me Me ° t~·-----—-----^*· MS (m/z): 778 [M+H]+ 153 ⑧ 1338684 膏施例124 (2R，4S)-4-{[3, 5-戴（三氣曱基）〒基]_[5_(4_乙氧基 羰基哌啶-1-基）嘧啶〜2_基]}胺基_2_乙基_6—三氟曱基 -3’ 4-二氫-2H-喹啉-1_羧酸乙酯（265毫克）溶解於乙醇（3 宅升），於其中添加2N氫氧化鈉水溶液（〇. 342毫升），混 合物於50 C授拌1小時。混合物冷卻至室溫，反應溶液以 1N鹽酸酸化。混合物以乙酸乙㉟萃取，有機層以飽和食鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉 籲矽膠管柱層析術（氣仿：曱醇=1 : 0—9 :丨）純化，獲得 (2R’4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）〒基]一[5一（4_羧基哌啶 -卜基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 -2H-喹啉-1-羧酸乙酯（241 毫克）。MS (m/z) : 748 [M + H] + 實施例125
對應起始化合物以實施例124之類似方式處理，而獲 得實施例125之化合物。MS (m/z) : 762 [M+H] +
f施例〗？.R (2R, 4S)-4-{[3, 5_貳（三氟甲基）苄基]-[5-(2-曱氧基 罗厌基乙烧石黃醯基）-。密σ定-2-基]}胺基-2-乙基-6~三氣曱基 316921 ⑧ 154 1338684 -3, 4〜二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（700毫克）及2N氫氧化鈉 水溶液（1. 8毫升）溶解於乙醇（1 〇毫升），混合物於$ 〇艺授 掉3 0分鐘。反應 >谷液冷卻至室溫，於其中於以冰冷卻下加 入2N鹽酸水溶液（1 · 8毫升）及乙酸乙酯。有機層以飽和食 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物 藉矽膠管柱層析術（氣仿：曱醇=99 : 1->4 : 1)純化，獲得 (2R，4S)-4_U3, 5-貳（三氟曱基）〒基卜（5_磺基嘧啶_2_ 基）}胺基-2-乙基-6-二氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸 肇乙酯（384 毫克）。MS (m/z) : 699 [M-H] — 實施例彳27
% ^對應起始化合物以實施例68之類似方式處理，而獲得 只把例127之化合物。MS (m/z) : 722 [M+H] + 實施例128 (2R’4S)_4_{[3,5 —氣（三氟甲基）节基]_(5_石黃基喊啶 羧酸乙醋（225毫克）及溶解於亞石簧醯氣（5毫升），混合物於 8〇°C㈣2小時。反應溶液冷卻至室溫，於減壓下濃縮。 所得殘餘物内添加氣仿（3毫升），於其中於以冰冷卻下加 入2N甲基胺於四氣如南之溶液（3毫升）。混合物於室溫搜 3_⑧ 1338684 拌2小時’於其中加入水及乙酸乙酯。有機層以飽和食鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉 矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : 2 : 1)純化，獲得 (2R’4S)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）〒基]一（5—曱基胺基磺醯 基嘧啶-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基一3, 4-二氫-2H-喹 啉-1-羧酸乙酯（68 毫克）。MS (m/z) : 714 [Μ+ΗΓ 實施例129 (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基卜（5 —磺基嘧啶 鲁_2-基Μ胺基-2-乙基_6一三氟甲基_3, 4_二氫_2H一喹啉_卜 敌酸乙酯（584毫克）及溶解於亞續醯氣（5毫升），混合物於 80 C攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫，及於減壓下濃縮。 所知殘餘物内添加氯仿（3毫升）’於其中於以冰冷卻下加 入7N氨於甲醇溶液（3毫升）^混合物於室溫攪拌2小時， 於其中加入水及乙酸乙酯。有機層以飽和食鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層 •析術（己烧：乙酸乙酯=4 : 1 2 : 1)純化，獲得（2R，4S)-β- ΐ [3, 5-貳 （三氟 曱基）苄基卜（5-甲氧基 亞磺醯基嘧啶_2— 基Μ胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4-二氫-2Η-喹啉_卜羧酸 乙酯（340 毫克 ’MS (m/z): 699 [Μ+Η] + )及（2R，4S)-4-{ [3, 5- 貳（三氟甲基）苄基]-(5-胺基磺醯基嘧啶-2-基）}胺基_2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉_：l-羧酸乙酯（22毫 克，MS (m/z) ·· 700 [Μ+ΗΓ)。 實施例130 [ 133 - 對應起始化合物以實施例9 0之類似方式處理，獲得表 156 316921 ⑧ 1338684 18所列舉之化合物。
表18
實施例 R^-Rio 物理性質等 Br / 130 /^\ Ο Ν- \/ Br MS (m/z): 726/728/730 [M+H卜 cf3 」 131 /^\ 0 Ν— \_/ CN MS (m/z): 663 [M+H]+ O—Me 〇、\ ί~、 132 ^-Ν N— Me7 ^ 〇一Me MS (m/z): 671 [M+H]+ cf3 〇、\ /~\ /=< 133 ν— /~ MS (m/z): 704 [M+H]+ Me Nf / CN 實施例134 (2R，4S)-4-{(3, 5-二溴 T基）-[(5-嗎啉-4-基）嘧啶 -2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜 羧酸乙酯（200毫克）溶解於Ν,Ν-二曱基曱醯胺（4毫升）， ]57 3)6921 ⑧ 1338684 於其中加入氰化鋅（71毫克）及催化量之肆（三苯基膦） 免，混合物於11 〇°C於氮氣氣氛下攪拌2· 5小時。讓混合 物冷卻至室溫’於其中加入飽和碳酸氫納水溶液，混合物 以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己 烧：乙酸乙酯=4 : 1-> 3 : 2)純化，獲得（2R，4S)-4-{ (3, 5-二氰基苄基）-[(5-嗎啉-4-基）嘧啶-2-基;1}胺基-2-乙基 -6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹琳-1-羧酸乙酯（124毫 •克）。MS (m/z) : 620 [M+H]+ 眚施例135至Ufi 對應起始化合物以實施例9 9之類似方式處理，獲得表 19所列舉之化合物。
158 316921 1338684 此：物於室溫於氮氣氣氛下攪拌2, 5小時，於其中加入飽 和故酸氫鈉水溶液。混合物以乙酸乙料取，有機層以飽 和食，水絲’以硫酸鎮脫水，及於減下濃縮。所得殘 餘物藉s柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=4 : 1 — 3 : 2) 純化’獲得（2R，4S)_4'i(第三丁氧基幾基）-[5-(2-T氧基 羰基乙烯基）嘧啶_2_基]丨胺基_2_乙基_6_三氟甲基_3,4_ 一氫 2Η 喹啉-1 —羧酸乙酯（3.65 克+ (3) (2R’4S)-4-{(第三丁氧基羰基Μ5_(2_τ氧基羰基乙 烯基）嘧啶-2-基]丨胺基_2_乙基_6_三氟甲基_34_二氫 2H喹啉-1-羧酸乙酯（】.65克）溶解於二氣甲烷（1〇毫 升）於其中加入二氟乙酸（1毫升）。混合物於室溫攪拌隔 仪及於減壓下〉辰縮。所得殘餘物藉管柱層析術（夕踢； 己烷.乙酸乙酯=4: 1—3: 2)純化，獲得（2R，4S)-4-[5-(2-卞氧基羰基乙烯基）嘧啶—2-基]胺基_2_乙基_6_三氟甲基 -3,4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（〗，38克）。奶（m/z): 555 [M + H] + (4) (2R，4S)-4-[5-(2-T氧基羰基乙烯基）嘧啶-2-基]胺 基2乙基-6-二氟甲基—3,4-二氫-2H-喹啉-1-缓酸乙酯 (3· 41克）溶解於n，N-二曱基曱醯胺（30毫升），於其中於 以冰冷卻下加入氫化鈉（62. 7%，36〇毫克）。混合物於以冷 卻下攪拌30分鐘，於其中添加3, 5_二溴苄基溴（3克）。混 合物於室溫攪拌1小時。反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶 液’及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析 160 316921 1338684 術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=9: 1— 7: 3)純化，獲得（2R，4S)-4-{[5-(2-T氧基羰基乙烯基）嘧啶-2-基]-(3, 5-二溴T基）} 胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4-二氫- 2Η-喹琳-1-叛酸乙醋 (1.84 克）。MS (m/z) : 801/803/805 [Μ+ΗΓ 實施例138
對應起始化合物以實施例134之類似方式處理，獲得 實施例138之化合物。MS (m/z) : 695 [Μ + ΗΓ 實遍_例13 9泛1 41 對應起始化合物以實施例18-(2)之類似方式處理，獲 得表20所列舉之化合物。
161 316921 ⑧ 1338684 •加入苄醇（〇·3毫升），碘化銅（1) (221毫克），碳酸绝（1·89 克）及1，10-菲繞啉（418毫克）。混合物於1〇(rc攪拌丨曰， 讓其冷卻至室溫。於反應溶液加水及乙酸乙酯，混合物經 寅氏鹽過濾去除不溶性物質。有機層以飽和食鹽水洗將， 以疏酸鎮齡，及於減壓下濃縮。所#殘餘物藉㈣管柱 層析術（己烷：乙酸乙酷=9 :丨―4 :丨）純化，獲得（2R，4S)_4_ [(3, 5-二甲氧基〒基）-(5 —苄氧基嘧啶_2_基）]胺基_2一乙 基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-唼啉一1 —羧酸乙酯（3. 〇9 響克）a MS (m/z) : 651 [M+H]+ (2) (2R，4S)-4-[(3,5-二曱氧基〒基）_(5_节氧基㈣ _2_ 基）]胺基-2-乙基-6-三氟甲基一3, 4一二氫_2H-喹啉+羧酸 M(3.G5克）溶解於？醇（1()毫升），於其中加人j㈣巴_ 奴（1克）。混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌丨小時。反應 溶液經過滤，及於減壓下濃縮β所得殘餘物藉石夕膠管㈣ 析m己烧：乙酸乙酷=4:卜！ ： υ純化，獲得（2R，4S)_4_ 着[(3’_5-二甲氧基〒基）_(5_羥基嘧啶_2_基）]胺基_2_乙基 -6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉一卜羧酸乙酯（184克）。 MS (m/z) ： 561 [M+H]+ ‘ （3) (2R’4S) + [(3,5-二曱氧基〒基）-(5-經基-2- 基）]胺基^一乙基I三氣甲基-3,4-二氫|_ +賴 乙酯（200耄克）溶解於四氫呋喃（2毫升），於其中加入2 — 甲基硫烧基乙醇（U5毫升），三苯基膦（15〇毫克），4〇% 偶氮二繞酸二乙能於甲笨溶液（〇 25毫升），混合物於室溫 攪拌2.5小時。加水至混合物，;昆合物以乙酸乙酯萃取。 316921 164 1338684 有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃 縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 —3 : 2)純化，獲得（2R，4S)-4-{(3, 5-二甲氧基T基）- [5-（2-甲基硫烧基乙氧基）„密咬_2_基]}胺基-2-乙基-6-三 氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（224毫克）。MS (m/z) ： 635 [M+H]+ 實施例145
入 對應起始化合物以實施例50之類似方式處理，獲得實 施例 145 之化合物。ms (m/z) ·· 667 [M+H]+ 、 實施例146乏149 • 對應起始化合物以實施例96之類似方式處理，辑得声 21所列舉之化合物。
316921 165 1338684
對應起始化合物以實施例124之類似方式處理，獲得 實施例152之化合物。MS (m/z) : 710 [Μ + ΗΓ •實施例]53
對應起始化合物以實施例68之類似方式處理，獲得實 馨施例153之化合物。MS (m/z) : 684 [M+H] + 實施例154 $ 1 Μ 對應起始化合物以實施例9〇之類似方式處 表22所列舉之化合物。
316921 168 1338684 表22 組熊 R4-R10 物理性皙算 154 (2R.4S) 0 — Me /-0 Ο—Me MS (m/z): 592[M+H]+ 155 (2R，4S) Me Me MS (m/z): 560 [M+H卜 156 (2R*,4S*) Br Br MS (m/z): 688/690/692 [M+H]+ 音施例157
對應起始化合物以實施例1 34之類似方式處理，獲得 實施例157之化合物。MS (m/z) : 582 [M+H] + 實施例158 (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-(6-氣嘧咬-4-基）丨胺基-2~乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜叛酸 乙醋（200毫克），過量三乙基胺，及胺基乙酸第三丁醋（5〇ι 毫克）溶解於丨，3-二曱基咪唑啶酮（4毫升）’混合物於9〇 C攪拌3日。反應〉谷液冷卻至室溫，於其中添加飽和檸檬 316921 ⑧ 169 1338684 水溶液及乙酸乙醋。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己 烷：乙酸乙酯=19: 1—13: 7)純化，獲得（2R，4S)_4_{[3,5_ 貳（三氟曱基）苄基]-[6~(第三丁氧基羰基曱基胺基）嘧啶 4基]}胺基-2-乙基-6、三氟曱基_3, 4_二氫_2H_喹啉一玉一 羧酸乙酯（22 毫克）。MS (m/z) : 750 [Μ+ΗΓ 實施例15 9 $_ 1 ft 1 對應起始化合物以實施例丨58之類似方式處理，而獲 得表23所列舉之化合物。 又
316921 ⑧ 170 1338684 表23 實施例 Rn 物理性質等 159 Me 〇 MS (m/z): 764 [M+H]+ 160 Ο Η Me 八。人Ν、 MS (m/z): 750 [M+H]+ 161 MS (m/z): 694 [M+H]+ 實施例162至163 對應起始化合物以實施例68之類似方式處理，而獲得 表24所列舉之化合物。 R11
171 316921 1338684 表24 實施例 物理性f算 162 J Η hc/^N\ MS (m/z): 694 [M+H]+ 163 ο MS (m/z): 708 [M+H]+ % f施例164
ho2c/^/^nh 對應起始化合物以實施例124之類似方式處理，而獲 得實施例164之化合物。MS (m/z) : 722 [Μ+ΗΓ 實施例165 (1) (2R，4S)-4-胺基-2 -乙基-6-三氟曱基_3, 4-二氫- 2H-喹啉-卜羧酸乙酯（1.5克）及3-溴苄醛（974毫克）溶解於 1’ 2-二氣乙烷（15毫升）’於其中於室溫加入三乙醯氧硼氫 化納（2. 14克）。混合物攪拌3小時，於其中加人碳酸氫納 液及乙S文乙g日。有機層以飽和食鹽水洗務，以硫酸鎮 脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉㈣管柱層析術（己 31692] 172 1338684 烷：乙酸乙酯=19 : 1—7 : 3)純化，獲得（2尺，48)-4-(3-漠 苄基）胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-I1啉-卜叛 酸乙酯（2.45 克）。MS (m/z) : 485/487 [Μ+ΗΓ (2) (2R，4S)-4-(3-漠卞基）胺基-2-乙基-6-三氟曱基 _3,4-二氫- 2H -嗤琳_1_竣酸乙酷（2.32克），';臭化氰（6〇9 毫克）及碳酸氫鈉（1. 22克）懸浮於乙醇（30毫升），混合物 於室溫攪拌隔夜。於反應溶液加入碳酸氫鈉水溶液及乙酸 乙酯。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減 鲁壓下濃縮’獲得（2R,4S)-4-[氰基-(3-溴苄基）]胺基-2-乙 基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（2. 43 克）。MS (m/z) : 527/529 [Μ+Η2〇Γ (3) (2R, 4S)-4-[氰基- (3-漠卞基）]胺基-2-乙基-6-三氟 曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（2.43克），疊氮化鈉 (3.12克），及氣化銨（2.56克）溶解於N，N-二甲基曱酷胺 (20毫升）’混合物於95。(：攪拌隔夜。反應溶液冷卻至室 鲁温’於其中加入水及乙酸乙酯。有機層以飽和食鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮，獲得（2R,4S)-4-[(3-溴 T基）-(四唑-5-基）]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 -2H-嘆啉-卜羧酸乙酯（2.58 克）。MS (m/z): 553/555 [Μ+ΗΓ (4) (2R,4S)-4-[(3-溴苄基）-(四唑-5-基）]胺基-2-乙基 -6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（500毫 克）’2-演乙醇（271毫克），及碳酸鉀（375毫克）溶解於N，N-二甲基甲酿胺（3毫升）’混合物於50 °c攪拌隔夜。反應溶 液冷卻至室溫，於其中添加水及乙酸乙酯。有機層以飽和 173 316921 ⑧ 1338684 食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘 物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1— 2 : 3)純化， 獲得（2R，4S)-4-{(3-溴苄基）-[2-(2-羥基-乙基2^四。坐 -5-基]}胺基-2-乙基-6-三I曱基_3, 4-二氫-211-喹[1 林 羧酸乙酯（394 毫克）。MS (m/z) : 597/599 [Μ+ΗΓ 實施例166
N=N
對應起始化合物以實施例16 5 - (4)之類似方式處理， 獲得實施例166之化合物。MS (m/z) : 611/613 [Μ+ΗΓ 實施例167 (1) (2R’ 4S)-4-[(3-溴苄基）—（四唑_5_基胺基_2_乙基 -6-二氟甲基_3, 4-二氫-2H-喹啉—卜羧酸乙酯（5〇〇毫 克），縮水甘油（89微升），及三笨基膦（711毫克）溶解於四 氫呋喃（3毫升）’於其中於室溫加入4〇%偶氮二羧酸二乙酯 於甲本（1180宅克），昆合物搜拌15分鐘。於反應溶液添 加水及乙g文乙g曰有機層以飽和食鹽水洗務，以硫酸鎂脫 水，及於減壓下漠縮。所得殘餘物藉石夕勝管柱層析術（己 炫二乙酸乙醋=19 士3:2)純化，獲得(2r，4s)_4_[(3_ >臭卞基—):(2-環氧乙垸基甲基_2Hh5 —基胺基_2_乙 基6 一氣甲I 3’4~二氫々Η-嗤啉+缓酸乙醋（347毫 31692) 174 1338684 克）。MS (m/z) : 609/611 [M+H]+ (2) (2R，4S)-4 - [(3->臭卞基）-(2-環氧乙烧基曱基- 2Η -四 唑-5-基）]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉 -卜羧酸乙酯（330毫克）及嗎啉（1毫升）溶解於乙醇（3毫 升）’混合物於室溫攪拌隔夜。於反應溶液添加水及乙酸乙 酯，有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓 下濃縮。所得殘餘物藉石夕谬管柱層析術（己烧：乙酸乙酯 =2 : 3—0 : 1)純化’獲得（2R，4S)-4-{(3-溴苄基）-[2-(2-鳙羥基-3-嗎啉-4-基丙基）-2H-四唑-5-基]}胺基-2 -乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2 H-嗤啉-1-竣酸乙酯（315毫克）。MS (m/z) : 696/698 [M+H] + 實施例168 (1) (2R，4S)-4-[(3-溴〒基）-(四唑-5-基）]胺基-2-乙基 -6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（5〇〇毫克） 以類似實施例167-(1)之方式處理，獲得（2R，4S)-4-{(3-,φ溴Τ基）-[2_(2 -曱基硫统基乙基）-2Η -四唾-5 -基]}胺基 -2 -乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2Η-喹啉-1-幾酸乙酯（524 毫克）。MS (m/z) : 627/629 [Μ+Η] + . (2) (2R，4S)-4-{ (3-溴苄基）-[2-(2-曱基硫烷基乙基） 一2H-四唑-5-基;|}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（520毫克）以類似實施例50之方式處 理’獲得（2R，4S)-4-{ (3-溴苄基）-[2-(2-曱基磺醯基乙基） -2H-四唑-5-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（474毫克）。MS (m/z) : 659/661 [Μ + ΗΓ 175 316921 ⑧ 1338684 實施例】fiQ $ 172 對應起始化合物以實施例1〇之類似方式處理，獲得表 25所列舉之化合物。
實施例 169 Η〇^χ 物理性t笨 MS (m/z): 544 [M+H]+ —-- 170 MS (m/z): 558 [M+H]+ 171 MS (m/z): 643 [M+HJ* 172 v° Me〆 一 — MS (m/z): 606 [M+H]+ 貫施例173 (1) (2R*，4S*)-4-T氧基羰基胺基—2-乙基-6-三氟曱基 -3, 4-二氫-2H-喹啉（112· 8克）溶解於乙醇（ 1 000毫升），於 其中加入1 0%把-碳（5. 64克），混合物於室溫於氫氣氣氛下 攪拌隔夜。藉過濾去除催化劑（1 0%鈀-碳），濾液於減壓下 濃縮。於殘餘物添加己烷，沉澱之晶體藉過濾收集，獲得 176 316921 1338684 (2R*’ 4S*) —4-胺基—2一乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-^ 啉（70. 3 克）。MS (m/z) : 245 [M+H] + (2) (2R*，4S*)-4-胺基-2-乙基|三氟甲基—3, 4一二氫 -2H-喹啉（70. 0克）溶解於四氫呋喃（5〇〇毫升），於其中添 加二碳酸二第三丁醋（68.2克）。混合物於室溫攪拌隔夜^ 及於減壓下濃縮。己烷添加至殘餘物，沉澱之晶體藉過濾 收集，獲得（2R*，4S*)-4-第三丁氧基羰基胺基_2_乙基_6_ 二氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉（90.7 克）。MS (m/z) : 345 • [M+H] + (3) (2R*，4S*)-4-第三丁氧基羰基胺基_2_乙基_6_三氟甲 基-3’ 4-二氫-2H-喹啉（90. 58克）及三乙基胺（44毫升）溶 解於二氯甲烷（900毫升）’於其中於以冰冷卻下添加三光 氣（31. 2克）。反應溶液於室溫攪拌1小時，及於減壓下濃 縮。所得殘餘物溶解於四氫呋（9〇〇毫升）’於其中於以冰 冷卻下添加T醇（54. 4毫升）及氫化鈉（60%，20.2克）。混 春合物於同溫攪拌3小時。水及乙酸乙酯添加至反應混合 物’混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水’及於減壓下濃縮。殘餘物由二異丙基醚結晶，獲得 (2料，4S*)-4-第三丁氧基羰基胺基-2-乙基-6-三氟甲基 -3’ 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸苄酯（104. 7 克）。MS (m/z) ·· 496 [M+H2〇] + (4) (2R*，4S*)-4-第三丁氧基羰基胺基-2-乙基-6-三氟曱 基~3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸T酯（104. 5克）溶解於氯仿 (500毫升），於其中於室溫加入4N鹽酸於乙酸乙酯（500 177 316921 ⑧ 1338684 完升）。混合物攪拌3〇分鐘，於減壓下濃縮。於殘餘物添 加二異丙基峻，沉澱之晶體藉過濾收集，獲得（2R*，4S*)_4_ 胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸苄酯 鹽酸鹽（88. 0 克）。MS (m/z) : 379 [Μ+ΗΓ (5) (2R*，4S*)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 -2H-喹啉-卜羧酸苄酯鹽酸鹽（25, 〇克）溶解於乙酸乙酯與 飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物，有機層以飽和食鹽水洗 滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物（23克） 及5-漠-2-氣嘧啶（29. 3克）溶解於1, 4-二噁烷（100毫 升）’於其中添加N，M-二異丙基乙基胺（32毫升），混合物 回流隔伙。反應溶液冷卻至室溫，於其中加水及乙醚，混 合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙 酸乙酯=6: 1—2: 1)純化，獲得（2R*，4S*)-4-(5-溴嘧啶-2-基）胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸 T 酯（24. 0 克）。MS (m/z) : 535/537 [Μ+ΗΓ (6) (2R*，4S*)-4-(5-溴嘧啶-2-基）胺基-2-乙基-6-三氟 甲基_3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸亨酯（13克）以類似實施 例1 -(2)之方式處理，獲得（2R木，4SM-4-丨[3, 5-貳（三氟曱 基）T基]-(5-溴嘧啶-2-基）}胺基-2-乙基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸 T 酯（20. 6 克）。MS (m/z) : 761/763 [Μ+ΗΓ (7) (2以，45*)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]_(5-溴嘧啶 -2-基）丨胺基-2-乙基-3, 4-二氫- 嘆啉-1-叛酸〒酯 (18. 3克）以實施例1 -(3)之類似方式處理，獲得（2R*，4S*) 178 316921 ⑧ 1338684 基~3,4-二氫- 2H -唼啉-1-缓酸乙酯2 -經基乙酯（430毫 克）。MS (m/z) : 722 [Μ + ΗΓ 實施例175 (1) (2R，4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟曱基—3,4-二氫-2H-唼啉-卜羧酸乙酯（1‘ 28克）’ 2-氣Of唑-4-羧酸乙酯（1· 44 克）及二異丙基乙基胺（1. 42毫升）溶解於1，4-二噁烷（1〇 毫升）’混合物於1 3 0 C攪拌隔夜。反應溶液冷卻至室溫， 加水及乙酸乙酯至反應溶液。有機層以飽和食鹽水洗滌， 春以硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱 層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : 1— 1 :])純化，獲得（2R，4S)-4-(4-乙氧基羰基卩琴唑-2-基）胺基-2-乙基_6-三氟曱基_3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯 d. 13 克）。]^ (m/z):456 [Μ+ΗΓ (2) (2R，4S)-4-(4-乙氧基羰基噚唑-2-基）胺基-2-乙基 -6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（1，12克）以 實施例1-(2)之類似方式處理，獲得（2R，4S)_4_{[3, 5_貳 鲁C三氟曱基）苄基]-(4_乙氧基羰基噚唑—2 —基）}胺基—2-乙 基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（928毫 克）a MS (m/z) : 682 [Μ+ΗΓ f施例176
180 316921 1338684 對應起始化合物以實施例124之類似方式處理’獲得 實施例176之化合物。MS (m/z) : 654 [M+H]4 實施例177 (1) (2R,4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-(5-溴嘧咬-2-基Μ胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸 乙酯（32· 25克），[1,1，-貳（二苯基膦基）二茂鐵]-二氣鈀 (1.012克），乙酸奸（13. 6克）及武（皮納可酸（pinacolate)) 一 τ hiL L\)y) 二硼 C17.56 克）溶解於'---〜，…__ .一. 一 °C於氮氣氣氛下攪拌1小時。反應溶液冷卻至室溫，於其 中加水及乙酸乙酯。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於四氫咲味（1 〇 〇 毫升），於其中於以冰冷卻下逐滴加入30%過氧化氫水溶液 (7 0毫升）。1小時後，添加飽和硫代硫酸納水溶液至混合 物’耗用過量過氧化氫。混合物分溶於水及乙酸乙酯。有 機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。 所得殘餘物藉矽膠管桎層析術（己烷：乙酸乙酯=5 : 1—3 : 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基]_(5_ 經基。密咬-2-基）}胺基—2_乙基_6_三氟甲基—34_二氫一 2H_ 唼林1羧馱乙酯（19.22克）。1^(11]/2):637 [1^+}1] + ⑵（2R’4S)~4~U3’5K三氟甲基）▼基]-(5-經基射 ,土）丨胺基2一乙基—6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(6·5克)及4~溴丁酸乙酯(2. 19克)溶解於N N_ :甲基甲醯胺(50¾升），於其中加入碳酸鉀(169克），混 3物於攸㈣隔夜。乙酸乙酿及水添加至混合物，有機 ]g] 316921 1338684 層以飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。 所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=95 : 5— 3 : 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基]_[5 一 (3-乙氧基羰基丙氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氣 曱基-3’ 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（6. 52克）。奶 (m/z): 751 [Μ+ΗΓ (3) (2R，4S)-4-丨[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]一[5_(3_乙氧基 羰基丙氧基）嘧啶-2-基；)}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3 籲二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（6.5克）溶解於乙醇（65毫 升），於其中加入2N氫氧化鈉水溶液（13毫升）。混合物於 至，孤攪拌隔仪。反應溶液於減壓下濃縮，於殘餘物添加乙 酸乙酯及1N鹽酸水溶液，混合物經分離。有機層以飽和食 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物 藉矽膠管柱層析術（氣仿：甲醇=1 : 〇—95 : 5)純化，獲得 (2R，4S) —4 一丨[3,5 —貳（三氟甲基）T基]-[5-(3-羧基丙氧 眷嘧啶-2-基]丨胺基_2_乙基—6_三氟甲基_3,4_二氫—2h_喹啉 1 緩酉义乙醋（6.16 克）°MS (m/z):723 [M+H] + 實施例178 (2148)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]_[5 — (3_羧基丙 氧基）嘧啶-2-基]丨胺基_2_乙基-6_三貌〒基_3,4-二氫 -2H-喹啉-卜羧酸乙酯（3〇〇毫克）溶解於乙醇（3毫升），於 =加入2N氫氧化鈉水溶液（2〇7微升反應溶液於減壓 下濃縮至乾，獲得（2R，4S)-4-U3,5-武（三默甲基）τ基]— [5-(3-羧基丙氧基）嘧啶_2—基]丨胺基_2—乙基三氟甲基 31692] 182 1338684 ^，彳-二氫^-喹啉-卜羧酸乙酯鈉鹽㈡⑽毫克）。]^ • (m/z) ： 721 [M-Na]' 實施例179 (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_[5_(3_羧基丙 氧基）咄啶-2-基;|}胺基-2-乙基三氟曱基_3,4_二氫 -2H-喹啉-1-羧酸乙酯鈉鹽（258毫克）懸浮於水（1()毫 升），於其中加入氣化鈣（154毫克）於水（〇. 6毫升）之溶 液’/% &物於至溫授拌隔夜。添加氣仿與水至混合物’將 籲混合物分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯，於其中加入正 己烷。沉澱晶體藉過濾收集獲得（2r，4s)-4-{[3, 5-貳（三氟 甲基）卞基]_[5-(3-羧基丙氧基）嘧啶_2-基]丨胺基_2_乙基 -6-二氟曱基-3,4-二氫- 2H-喹啉-1 -羧酸乙酯半鈣鹽（169 毫克）。MS (m/z) : 721 [M-l/2Ca] — 實施例180 % (2R，4S)—4一丨[3,5一貳（三氟甲基）苄基]-[5-(3-羧基丙 氧基）σ治0定-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4-二氫 -2 Η-嗤啉-1-竣酸乙g旨（250毫克）溶解於乙醇（2毫升），於 . 其中加入2N氫氧化鉀水溶液（173微升）。反應溶液於減壓 下濃縮至乾，獲得（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]_ [5-(3-羧基丙氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6_三氟甲基 -3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯鉀鹽（266毫克）。奶 (m/z) ： 721 [M-K]' 實施例181至186 31692] 183 1338684 對應起始化合物以實施例177( 2)之類似方式處理，獲 得表2 6所列舉之化合物。 R11
cf3 表26 實施例編號 Rii 物理性質等 181 〇 Me 八 MS (m/z): 723 [M+H]+ 182 Mev0y^^。、 Ο MS (m/z): 765 [M+H]+ 183 〇 Me 八 MS (m/z): 779 [M+H]+ 184 Ο MS (m/z): 793 [M+H]+ 185 "Λχ。、 MS (m/z): 785 [M+H]- 186 Ο MS (m/z): 785 [M+H]+
實施例187 (1) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-(5-羥基嘧啶 1338684 • 2_基）丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1- 羧酸乙酯（2. 0克）溶解於N，二甲基甲醯胺（3〇毫升），於 其中添加溴乙酸乙酯（520微升），碳酸鉀（65〇毫克）。混合 物於室溫攪拌3.5小時。將水及乙酸乙酯添加至混合物， 混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙 酸乙酯=19: 1 —41 : 9)純化，獲得（2尺，48)-4-{[3,5-貳（三 氟甲基）T基]-(5-乙氧基羰基甲氧基嘧啶_2—基）丨胺基_2_ 乙基-6-二氟甲基-3, 4-二氫-2Η-喹啉-卜羧酸乙酯（2. 〇7 克）。MS (m/z) : 723 [Μ+Η] + (2) (2R, 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_(5_乙氧基羰 基甲氧基°岔啶-2-基）}胺基-2-乙基-6 —三氟甲基_3, 4_二氫 -2H-喹啉-1-羧酸乙酯（2. 〇7克）溶解於乙醇（3〇毫升），於 其中逐滴加入1N氫氧化鈉水溶液。混合物攪拌2. 5小時， 於其中加入6N鹽酸及乙酸乙酯。混合物經分離’有機層以 鲁飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得 殘餘物藉碎勝管柱層析術（氣仿：甲醇=1 : 9 : 1 )純化， 獲得（2R，4S)-4-丨[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]—(5一羧基甲氧 基嘧啶-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4_二氫_2H一喹 啉-卜羧酸乙酯（1. 83 克）。MS (m/z) : 695 [Μ+ΗΓ (3) (2R，4S)-4-{[3, 5_貳（三氟甲基）苄基]一（5_羧基甲氧 基嘧啶-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4_二氫_2H—喹 啉-1-羧酸乙酯（200毫克）溶解於四氫呋喃"毫升），於其 中加入胺基乙酸乙酯鹽酸鹽（48毫克），1 —羥基苯并三唑二 316921 185 1338684 表27 實施例編號 Rn 物理性質等 188 〜0Y-人〇、 MS (m/z): 794 [M+H]+ 189 以 〇 MS (m/z): 834 [M+H]+ 190 〇 f N^O、 〇、Me MS (m/z): 806 [M+H]+ . 實施例191 (1) (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）苄基]—(5-羥基嘧啶 -2-基）丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基—3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（300毫克）溶解於四氫呋喃（4毫升），於其中加入 (2R，4S)-1-T氧基羰基_2_曱氧基羰基_4_羥基吡咯啶（395 鲁笔克）及二苯基膦（7 4 0毫克）。於混合物於以冰冷卻下逐滴 加入40%偶氮二羧酸二乙酯於甲苯溶液（丨_ 23毫升），混合 物於室溫攪拌隔夜。加水及乙酸乙酯至混合物，混合物經 分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減 壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯 1~>4: 1)純化，獲得（^，“、^(^^巧^三氟甲基） 卞基]-丨5-[(8)-2-((5)-曱氧基羰基）-1 —苄氧基羰基吡咯 定4基氧基]%、啶_2 一基丨）胺基_2_乙基_6_三氟曱基_3,4_ 二氫-2H-喹啉-丨_羧酸乙酯（543毫克），為粗產物。奶 316921 187 1338684 (m/z) : 898 [Μ + ΗΓ •⑵粗產物（2R，4S) + a3,5j(三氣曱基）〒基Η5_ [⑻-2-(⑻-甲氧基縣）+节氧基幾㈣0 +基氧 基]。密。定-2-基})胺基I乙基+三氣甲基—3,4—二氣_2h_ 喹啉-1-緩酸乙酯（1.39克）溶解於甲醇（15毫升），於I中 加入胸巴-碳（300毫克）。混合物於氮氣氣氛下㈣3小 時’過濾及於減廢下漠縮。所得殘餘物藉石夕膠管柱層析術 (己烷：乙酸乙醋=3:2~>2:3—〇:1)純化，獲得（况4幻_4_ ⑴，5-¾ (三I甲基）▼基]务[⑸_2 —(⑸—甲氧基羰基） 吡咯啶-4-基]嘧啶-2-基氧基丨）胺基_2—乙基_6_三氟曱基 _3’4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（667毫克）。Ms (m/z): 764 [Μ+ΗΓ 實施例1叩 (2R，4S)-4-([3, 5-貳（三氟甲基）节基]—{5一[(s)_2_ ((S)-曱氧基羰基）吡咯啶_4 —基氧基]嘧啶_2_基丨）胺基_2_ 鲁乙基_6_二氟曱基_3, 4_二氫_2H—嗤啉-1 —绩酸乙酯（2〇〇毫 克）溶解於四氫呋喃（5毫升）’於其中於以冰冷卻下加入乙 I鼠（4 4微升）及二乙基胺（8 8微升）。混合物於室溫授拌4 小時，分溶於飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯b有機層以 飽和食鹽水洗條，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得 殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=3 : 2->2 : 3) 純化，獲得（2R，4S)-4-([3,5-貳（三氟甲基）苄基;|-{5-[(S)-2-((S) -〒氧基幾基）-1-乙酿基卩比σ各U定-4-基氧基]。密 °定~2-基})胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2}1-喹啉 188 316921 1338684 -卜羧酸乙酯（212毫克）。奶（m/z): 8〇6 [M+HK ' 實施例193 (1) (2143)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]_(5_羥基嘧啶 -2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4_二氫—2H_喹啉一卜 羧酸乙酯（1.5克）溶解於N，N_二甲基曱醯胺（2〇毫升），於 其中加入2-溴乙醇（1. 25毫升）及碳酸鉀（49〇毫克），混合 物於60°C攪拌隔夜。反應溶液冷卻至室溫，添加水及乙酸 乙酯至其中，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫纟’及於減壓下濃缩。所得殘餘物藉石夕膠管柱 層析術（己烷.乙酸乙酯=4 : 1— 1 : 1)純化，獲得（2r，4S)-4-{[3, 5-貳（二氟曱基）苄基]羥基乙氧基）嘧啶-2_ 基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4_二氫—2H_唼啉―卜羧酸 乙酯（493 毫克）。MS (m/z) : 681 [M+H] + (2) (2R’ 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_[5_(2_羥基乙 氧基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4-二氫 鲁-2H-嗤啉-卜羧酸乙酯（493毫克）溶解於二氣甲烷（1◦毫 升），於其中加入二苯基膦（38〇毫克）及四溴化碳（48〇毫 克）。混合物於室溫攪拌30分鐘，於其中加入飽和碳酸氫 鈉水溶液及氣仿，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠 管柱層析術（己烷：乙酸乙酯: 1 — 4 : 1)純化，獲得 (2R’4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基卜[5_(2_溴乙氧基） 嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4_二氫_2H—唼啉 —1-幾酸乙酯（298 毫克）。MS (m/z) : 743/745 [M+H] + ⑧ 189 1338684 (3) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基卜[5_(2_溴乙氧 基）。岔啶-2-基]丨胺基-2_乙基-6-三氟甲基_3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（298毫克）溶解於N，N_二曱基甲醯胺（5 毫升），於其中加入哌啶-4-綾酸乙酯（185微升）及碳酸鉀 (166毫克）’混合物於室溫攪拌〖5小時。混合物於6〇°c 擾拌2. 5小時。飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯添加至混 合物’混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸 鎖脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術 (己烷：乙酸乙酯=1 : 1— 1 : 4)純化，獲得（2R，4S)-4-( [3, 5-戴（三氧曱基）苄基]-f5-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-1—基）乙 氧基]嘧啶-2-基丨）胺基_2_乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 -2H-喹啉-卜羧酸乙酯（245毫克）。MS (m/z) : 820 [Μ+ΗΓ 實施例194
對應起始化合物以實施例177(3)及實施例178之類似 方式處理，獲得實施例194之化合物。MS (m/z) : 790 [M-Na]_ f施例195 190 31692) ⑧ 1338684 ο
理，獲得實施例195之化合物。MS (m/z) : 721 [Μ + Η] # |施_例19R 0 〇
對應起始化合物以實施例187(3)及實施例177(3)之 類似方式處理，獲得實施例1 96之化合物。MS (m/z) : 794 [Μ + ΗΓ 實施例lj 7至2 〇 8 對應起始化合物以實施例17 7 (3 )之類似方式處理，獲 得下表28列舉之化合物。 191 31692! ⑧ 1338684
192 1338684 表28
實施例編號 Rii 物理性質等 197 丄。、 MS (m/z): 695 [M+H]+ 198 ΗΟγ^^〇\ 0 MS (m/z): 737 [M+H]+ 199 〇 MS (m/z): 751 [M+H]+ 200 ο MS (m/z): 765 [M+H]+ 201 ηΛιΧ。、 MS (m/z): 771 [M+H]+ 202 Η0γθ^-。、 0 MS (m/z): 771 [M+H]+ 203 Ην^' 〇 Μ MS (m/z): 752 [M+H]+ 204 Η〇γ-ΝΛ.〇. ° Me MS (m/z): 766 [M+H]+ 205 广人〇、 Η〇γ〇 0 MS (m/z): 806 [M+H]+ 206 〇 广N人/〇、 isir° OH MS (m/z): 792 [M+H]+ 193 316921 ⑧ 1338684 207 208
MS (m/z): 750 [M+H]+ MS (m/z): 792 {M+H]+ 實施例209 (2R,4S)-4-{[3,5^(- -2-基)}胺基-2-乙基—6一三氟甲基_3, 4_二氫鲁喹啉+ 魏酸乙醋（300毫克）溶解於四氫咲味（3毫升），於室溫，於 其中加入第三丁氧化鉀（53毫克）及丙内醋⑽微升）。 反應溶液於室溫搜拌隔夜，於其中加入乙酸乙酿及⑽鹽 酉夂心σ物、二刀離。有機層以飽和食鹽水洗〉條，以硫酸鎮 脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於四氣咲π南盘甲 醇之混合物(5:1’2毫升）’於其中加入2Μ三甲基我基 重氮甲烧於己烧溶液（353微升）。3()分鐘後，反應溶液於 減壓下濃縮，所得殘餘物藉，一矽膠管柱層析術(己烷：乙 酸乙 δΙ=·· ^3··1)純化，獲得（2R,4S) + {[3,5-戴（三 氟f基）卞基]-[5-(2-甲氧基幾基乙氧基定_2_基])胺 基-2:乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫—2}]_喹啉+羧酸乙酯 (27 毫克）。MS (m/z) : 723 [Μ+ίίΓ 實施例21fl (2R，4S) —4_U3,5'戴（三氟甲基）T基]-(5-經基㈣ -2-基)}胺基-2—乙基_6 —三氟甲基_3，[二氫，，啉+ 316921 ⑧ 1338684 羧酸乙酯（900毫克）溶解於四氫D夫喃（9毫升），於室溫，於 其中加入第三丁氧化鉀（158毫克）及点〜丙内酯（89微 升）°反應溶液於室溫攪拌隔夜，於其中加入乙酸乙酯及 1N鹽酸，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫 酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析 術（氣仿：曱醇=1 : 〇—9 : 1)純化，獲得（2R, 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基;K5-(2-羧基乙氧基）嘧啶_2_基；|}胺基 -2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2Η-喹啉-1-羧酸乙酯（178 籲毫克）。MS (m/z) : 709 [Μ+ΗΓ 實施例211 (1) (2R’ 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）节基]_(5_羥基嘧啶 -2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4一二氫_2}1_喹啉一卜 羧酸乙酯（500宅克）溶解於n，n-二曱基曱醯胺（5毫升）， 於其中加入2·~(2-氣乙氧基）乙醇（83〇微升）及碳酸鉀 (1‘09克），混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物於6〇 • C攪拌Pm仪。反應溶液冷卻至室溫，混合物分溶於水及乙 酸乙酯。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於 減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙 f =4: 1—3:2)純化，獲得（2{^，48)一4_([3,5_貳（三氟曱基） T基]-丨5-[2-(2-羥基乙氧基）乙氧基]嘧啶_2_基丨）胺基 -2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（71〇 毫克）’為粗產物。MS (m/z) : 725 [M + H] + (2) 粗產物（2R’ 4S)-4-([3, 5-貳（三氟甲基）〒基]一{5一[2_ (2-羥基乙氧基）乙氧基]嘧啶_2_基丨）胺基_2_乙基_6_三氟 195 31692) ⑧ 1338684 曱基-3’ 4-二氫-2H-喹啉-i-羧酸乙酯（7〇6毫克）溶解於二 氣甲烷（10毫升），於其中加入丨，丨，卜參（乙醯氧基）_丨，卜 二氫-1，2-苯并碘氧烯戊環_3_(11])_酮（826毫克），混合物 於室溫攪拌隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯， 混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙 酸乙酯=4 : 1— 3 : 2)純化，獲得（2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟 曱基）卞基]-[5-(2-甲醯基曱氧基乙氧基）嘧啶_2_基]丨胺 _基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉_卜羧酸乙酯 (190 毫克）。MS (m/z) : 723 [M+H] + 實施例212 (2R，4S)-4-([3, 5-武（三氟曱基）节基]-{5-[2-(2-酮 基乙氧基）乙氧基]嘧啶-2-基})胺基-2-乙基-6-三氟曱基 -3, 4-二氫-2H-喹啉-1-緩酸乙酯（16〇毫克）溶解於第三丁 醇（3耄升）與水（〇. 8毫升）之混合物，於其中加入填酸二氫 •奸二水合物（41.4毫克），次氣酸納（85毫克）及2-甲基-2-丁烤（10 3微升），混合物於室溫攪拌2小時。於反應溶液 内’於以冰冷卻下加入1N鹽酸及乙酸乙酯，混合物經分 離。有機層以飽和食鹽水洗蘇，以硫酸鎮脫水，及於減壓 下濃縮。所得殘餘物藉石夕膠管柱層析術（氣仿：甲醇=1 : 〇 —9 : 1)純化，獲得（2R，4S)_4-{[3,5-貳（三氟曱基）〒基] -[5-(2-叛基曱氧基乙氧基）。密咬-2-基])胺基-2-乙基- 6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（132毫克）。MS (m/z) : 739 [M+H] + 196 31692] ⑧ 1338684 _實施例Ϊ23 (1) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-(5-羥基嘧啶 -2-基）丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-幾酸乙酯（500毫克）溶解於N，N-二曱基曱醯胺（5毫升）， 於其中加入2-氯乙基胺基曱酸苄酯（402毫克）及碳酸鉀 (260毫克），混合物於8〇°C攪拌隔夜。反應溶液冷卻至室 溫’於其中加水及乙酸乙酯’混合物經分離。有機層以飽 和食鹽水洗務’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘 _餘物藉NH-矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1—4 : υ 純化，獲得（2R，4S)-4-{[5-(2-T氧基羰基胺基乙氧基）嘧 啶-2-基]-[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]}胺基_2_乙基_6_三氟 甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（249毫克）。MS (m/z) : 814 [M+H]+ (2) (21^，48)-4-{[5-(2-苄氧基羰基胺基乙氧基）嘧啶_2一 基]-[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]丨胺基_2_乙基_6 一三氟甲基 鲁-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（24〇毫克）溶解於甲醇（5 毫升），於其中加入10%鈀—碳（100毫克），混合物於氫氣氣 氛下攪拌2小時。反應溶液經過濾及於減壓下濃縮。所得 殘餘物藉NH-石夕膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=7 : 3—2: 3)純化’獲得（2R，4S)-4-U5-(2-胺基乙氧基）嘧啶-2-基] _[3’ 5-貳（三氟甲基）苄基]丨胺基_2乙基_6_三氟甲基一 3,4-二氫-2}]-喹啉-1-羧酸乙酯（167毫克）。奶（11]/2):68〇 [Μ + ΗΓ 實施例214 197 316921 1338684 實施例21ft (2R’4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）τ基]—[5 —(3_氰基丙 '氧基）嘧啶—2_基]丨胺基—2-乙基-6-三氟曱4_-奇 ，-2H-喹琳+幾酸乙以·毫克），經基胺鹽酸鹽（⑽毫克） 及碳酸鈉（212毫克）溶解於乙醇（3毫升），混合物於回流 41小時。反應溶液冷卻至室溫，於其中加水及乙酸乙_， 作匕5物了刀喊有機層以飽和食鹽水洗條，以硫酸鎮脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙 ♦酸乙醋^7: 3一1 : 1)純化’獲得（狀⑹+⑴”—以三氟 甲基）苄基]-{5-[3-(N-羥基胺基甲醯胺醯基）丙氧基]嘧啶 -2-基})胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫—2H_喹啉 叛酸乙 S旨（502 毫克）。MS (m/z) : 737 [M+H] + 實施例217 (2R，4S)-4-([3, 5-貳（三氟甲基）〒基]一{5_[3_(N一羥 基胺基曱醯胺醯基）丙氧基]嘧啶_2_基丨）胺基_2_乙基_6_ _三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（2〇〇毫克）及 1，1’-羰基二咪唑（66毫克）溶解於乙腈（1. 5毫升），混合物 於60°C攪拌16. 5小時。反應溶液冷卻至室溫，於其中加 '水及乙酸乙酯，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌， ，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱 層析術（己烧.乙酸乙醋=7 : 3— 1 : 1)純化，獲得（2R，4S) -4-([3, 5-貳（三氟曱基）苄基卜丨5_ [3_(5一酮基_4, 5_二氫 [1，2, 4]噚二唑-3-基）丙氧基]嘧啶_2 —基丨）胺基_2_乙基 -6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉_卜羧酸乙酯（115毫 316921 199 1338684 克）。MS (m/z) : 736 [Μ + ΗΓ 實施例218 (2R，4S)-4-( [3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_{5_[3_(ν_μ "基胺基甲醯胺醯基）丙氧基]嘧啶-2-基})胺基_2_乙基-6_ 二氟甲基-3,4-二氫-2[1-喹啉-1-殘酸乙酯（24〇毫克）及(]比 啶（106微升）溶解於四氫呋喃（7, 5毫升），於其中逐滴加入 亞石?'醯氣（48微升）於二氣甲烷（3毫升）之溶液，混合物攪 拌2小時40分。反應溶液於減壓下濃縮，於其中加水及乙 鲁酸乙酯，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫 酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析 術（己烧·乙酸乙酯=4 ·· 1 : 1)純化，獲得（2R，4s)_4一 ([3, 5 -家（二說甲基）卞基]_{5-[3-(2-_基-3}]-[1，2, 3 5] 酮基噻唑―4 —基）丙氧基]嘧啶-2-基丨）胺基-2-乙基-6-三氟 甲基_3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（181毫克）。MS (m/z) ： 783 [M+H]4 鲁實施例219 3-氣丙烷-1-磺醯氣（〇· 38毫升）溶解於二氣甲烷（15 毫升），氨氣吹送入混合物15分鐘。反應溶液經攪拌隔夜， 、所得氣化銨經過濾去除…濾液經濃縮，所得3_氣丙烷一卜 、磺醯胺及（21^，4$)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）〒基]_(5_羥基 ώ σ疋2-基）}胺基一2-乙基_6一三氟甲基—3, 4 —二氫_2H—唾啉 -1-羧酸乙酯（500毫克），碘化鉀（13克）及氫氧化鉀（352 宅克）溶解於二甲亞碉（4毫升），混合物於6(rc攪拌24小 時。混合物冷卻至室溫，於其中加水及乙酸乙酯，混合物 316921 ⑧ 1 200 1338684 經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於 減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙 v 酯=9: 1—1: 1)純化，獲得（2匕45)-4-{[3,5-貳（三氟甲基） τ基]-[5-(3-胺基磺醯基丙氧基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙 基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（22毫 克）。MS (m/z) : 758 [M+H]+ f施例220 (1) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-(5-羥基嘧啶 鲁-2-基）丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1- 羧酸乙酯（300毫克）溶解於四氫呋喃（5毫升），於其中加入 4-(羥基甲基）環己基乙酸乙酯（141毫克）及三苯基膦（3 7〇 毫克）。於混合物内於以冰冷卻下逐滴加入40%偶氮二敌酸 二乙醋於曱苯之溶液（6 0 0微升）’混合物於室溫搜拌2 5 小時。水及乙酸乙酯添加至混合物，混合物經分離。有機 層以飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下漢縮。 鲁所得殘餘物藉NH-石夕膠管柱層析術（己烧：乙酸乙酷9 : 1 —4 ‘ 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟曱基）苄基] -[5-(4-乙氧基羰基曱基環己基曱氧基）嘧啶_2_基]丨胺基 2乙基-6-二氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（275 ^ 毫克）。MS (m/z) : 819 [M+H] + (2) ^K,4S)-4-{[3,5-C( - 幾基甲基環己基甲氧基）嘧啶-2-基]丨胺基乙基_6_三氣 曱基-3,4-二氫-2Η-喹啉-1-羧酸乙酯（22〇毫克）溶解於乙 醇（5毫升），於其中逐滴加入^氫氧化納水溶液（丨毫升）， 201 1338684 混合物於室溫攪拌隔夜。於混合物内加入1N鹽酸及乙酸乙 酯，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（氣 仿：曱醇=1 : 9: 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三 氟曱基）T基]-[5-(4-羧基甲基環己基曱氧基）嘧啶_2_基]} 胺基—2_乙基_6~三氟曱基_3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯 (181 毫克）。MS (m/z) : 791 [Μ + ΗΓ 實施例221 〇
對應起始化合物以實施例178之類似方式處理，獲得 實施例 221 之化合物。MS (m/z) : 746 [M-Na]-每實施—例一?22至224 對應起始化合物以實施例1 (3)之類似方式處理，獲得 下表2 9列舉之化合物。
202 316921 1338684 表29 實施例編號 物理性質等 222 Me—^/ 。 MS (m/z): 790 [M+H]+ 223 MS (m/z): 790 [M+H]+ 224 Me^ :eVy-N、 Me ° MS (m/z): 792 [M+H]+ 實施例225至226 對應起始化合物以實施例177(3)之類似方式處理，獲 得下表30列舉之化合物。
實施例編號 物理性質等 225 〇 MS (m/z): 762[M+H]+ 226 MS (m/z): 762[M+H]+ 203 316921 1338684 實施例2 2 7 (2R，4S)-4-[[3, 5-貳（三氟甲基）T基]-(5-{[乙基-(2-第三丁氧羰基乙基）]胺基}嘧啶-2-基）]胺基-2-乙基 < -6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（70毫克）溶 解於4N鹽酸於乙酸乙酯（〇_ 5毫升），混合物於室溫攪拌3 小時。於反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯， 混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮’獲得（2R，4S)-4-[[3,5-貳（三氟曱基）苄 %基]-(5-{[乙基-(2-羧基乙基）]胺基}嘧啶-2-基）]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（65毫 克）。MS (m/z) : 736 [Μ + ΗΓ 實施例228 (1) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）节基]-(5-埃。密咬一 2__ 基）丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2Η-喹啉_1-羧酸 乙酯（1. 0克），碘化銅（13毫克），碳酸鉀（370毫克），乙 鲁二醇（0· 15毫升）及4-毓基丁醇（〇_ 14毫升）溶解於異丙醇 (1 · 5毫升），混合物於8〇°C於氮氣氣氛下攪拌！ 5小時。混 合物冷卻至室溫，於其中加入乙酸乙酯。不溶性物質藉過 、濾去除，濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析 術（己烧.乙酸乙酯=9 : 1 —► 7 : 3)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3, 貳（二氟曱基）苄基]_[5_(4_羥基丁基硫烷基）嘧啶 一2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1 — 緩酸乙酯（705 毫克）。MS (m/z) : 725 [M+H] + (2) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_[5_(4_羥基丁 316921 ⑧ 204 1338684 基硫燒基）°密咬-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4 -二 氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（500毫克）溶解於氣仿（2毫升）， 於其中於以冰冷卻下加入間-氣過苯曱酸（75%，636毫 克）。混合物於室溫撲拌1小時，於其中加入飽和碳酸氫納 水溶液及乙酸乙酯’混合物經分離。有機層以飽和食鹽水 洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉NH_矽 膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=7 : 3—1 : 1)純化，獲得 (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]一[5-(4_羥基丁基石夤 %酿基）°密π定—2-基]}胺基-2 -乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫 -2H-嘆啉-1-敌酸乙酯（309 毫克）。MS (m/z) : 757 [M+H] + (3) (2R，4S)-4_{[3，5-武（二氟 f 基）〒基]-[5-(4_經基丁 基磺醯基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二 氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（300毫克）及1，1，卜參（乙醯氧 基）-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧烯戊環-3-(1Η)-酮（269毫克） 溶解於二氣曱烧（2毫升）’混合物攪拌2. 5小時。水及乙 •酸乙酷添加至混合物’混合物經分離《有機層以飽和食鹽 水洗條，以硫酸鎖脫水，及於減壓下 '濃縮。所得殘餘物藉 矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 — 1 : 1)純化，獲得 、（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）T基]-[5-(3-羧基丙基磺 ' 醯基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 -2H-喹啉-卜羧酸乙酯（103毫克）。MS (m/z) : 771 [Μ+ΗΓ 實施例229 (1) (2R，4S)~4-胺基-2 -乙基-6-三氣曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉〜1-羧酸乙酯（3克），2-氣-4-曱基噻唑-5-羧酸乙酯 3_⑧ 1338684 (5. 85克）及二異丙基乙基胺（3· 3毫升）溶解於丨，4_二噁烷 (25耄升），混合物於13〇°c攪拌丨週。反應溶液冷卻至室 溫，水及乙酸乙酯添加至其中，混合物經分離。有機層以 飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得 殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=6 : 1 — 4 : J) 純化，後得（2R，4S)-4-(5-乙氧基羰基-4-曱基噻唑-2-基） 胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1_羧酸乙酯 (1. 93 克）。MS (m/z) : 486 [Μ+ΗΓ 鲁（2) (2R，4S)-4-(5-乙氧基羰基—4-甲基噻唑-2_基）胺基 -2乙基-6-二氟曱基- 3,4-二氫- 2H-喹啉-1-緩酸乙酯（1.9 克）溶解於N’N-二甲基曱醯胺（2〇毫升），於其中於以冰冷 卻下加入氫化鈉（62. 7%，282毫克）。反應混合物於室溫攪 拌30分鐘，於其中於以冰冷卻下加入3, 5_貳（三氟甲基） 苄基溴（1 · 56毫升）。混合物於室溫攪拌3小時，飽和檸檬 酸水溶液及乙酸乙酯添加至其中，混合物經分離。有機層 •以飽和食鹽水洗務’以硫酸鎖脫水’及於減壓下濃縮。所 得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烧：乙酸乙酯=9 : 1 — 4 : 1) 純化’獲得（21^，43)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）节基]_(5_乙氧 "基羰基甲基噻唑-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基 、—3,4-— iL-2H-嗤啉-1-缓酸乙酿（1. 62 克）°MS (m/z): 712 [Μ+ΗΓ 眚施例230 (2R, 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）节基]-(5-乙氧基羰 基-4-曱基噻唑-2-基）丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二 316921 206 1338684 氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（250毫克）及氫氧化鋰一水合物 (147毫克）溶解於乙醇（5毫升）與2N氫氧化鈉水溶液（7〇3 ， 微升）之混合物’混合物於70°C攪拌2小時。反應溶液冷 • 卻至室溫，以2N水性鹽酸酸化。隨後，於混合物内加入乙 酸乙自旨’混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗蘇，以硫 酸鎂脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析 術（氯仿：曱醇=1 : Ο— 19 : 1)純化，獲得（2R，4S)-4- {[ 3 5-貳（三氟曱基）苄基]-(5-羧基-4-曱基噻唑-2-基）}胺基_2一 鲁乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-叛酸乙酯（189毫 克）。MS (m/z) : 684 [Μ+ΗΓ f施例231 (1) (2R，4S)-4-胺基-2 -乙基-6-三氟曱基-3, 4 -二氮- 2H~ 唾啉-1 -羧酸乙酯（10. 0克）’ 2，5 -二溴D比咬（15克），象（_ 亞苄基丙酮）二鈀（2.9克），2-二環己基膦基-2,-(Ν,Ν-二 曱基胺基）聯苯（2_ 5克），及第三丁氧化鈉（6·〗克）溶解於 _曱苯（100毫升），混合物於80°C於氮氣氣氛下授拌i 5小 時。混合物冷卻至室溫，水及乙酸乙酯添加至其中，混人 物經分離。有機層以水及飽和食鹽水洗滌，於其中加入nh_ 矽膠’混合物經過濾。濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物夢 石夕膠管柱層析術（己烧：乙酸乙S旨=9 : 1 4 : 1)純化，_ ^ (2R，4S)-4-(5 -漠D比咬-2-基）胺基-2-乙基-6-三氣曱美 -3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（3. 56克）。MS (m/z): 472/474 [Μ+ΗΓ (2) (2R，4S)-4-(5->臭卩比咬-2-基）胺基-2 -乙基- 氣甲 31692] 207 1338684 基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（2·4克）溶解於n,n_: 曱基甲醯胺（15毫升），於其中於以冰冷卻下加入氫化鈉 (40%，335毫克）。混合物於室溫攪拌3〇分鐘，於其中加 *入3’ 5-貳（二氟曱基）卞基溴（丨·丨毫升）。混合物於室溫攪 拌5小時。於混合物内於以冰冷卻下加入水及乙醚，混合 物經分離。有機層以1Ν鹽酸、水及飽和食鹽水洗滌，以硫 酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析 術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1—7 : 3)純化，獲得（2R，4S)-4-鲁{[3, 5-貳（二氟甲基）卞基]—(5—溴吡啶_2_基）丨胺基_2—乙 基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（1. 72 克）。MS (m/z) : 698/700 [M+H] + (3) (2R’ 4S)-4-U3, 5-貳（三氟甲基）节基]_(5_溴吡啶_2_ 基）丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫_2H_喹啉羧酸 乙酯（1. 72克），[1，1，-貳（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（54 笔克），乙酸鉀（725毫克）及貳（皮納可酸）二硼（938毫克） 鲁溶解於經除氣之二甲亞碉（7毫升），混合物於8〇它攪拌ι 小時。反應溶液冷卻至室溫，加水及乙酸乙酯至其中，混 合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水， 及於減壓下，辰縮。所得殘餘物溶解於四氫卩夫喃（7 . 5毫 =)，於其中於以冰冷卻下加入3〇%水性過氧化氫溶液（2, 8 笔升）’混合物攪拌3小時。於以冰冷卻下，飽和硫代硫酸 納水溶液及乙酸乙酷添加至混合物，混合物經分離。有機 層以水及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃 縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : ! 316921 ⑧ 208 1338684 —3 · 2)純化，獲得（21^,43)_4_{[3,5_貳（三氟曱基）苄基] (5-輕基[1比咬-2-基）丨胺基一2_乙基_6_三氟曱基一3, 4_二氫 -2H-喹啉-卜羧酸乙酯（851 毫克）。ms (m/z) : 636 [M+H] + (4) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_(5_羥基吡啶 —2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4-二氫—2H_喹啉_卜 羧酸乙酯（200毫克）溶解於N，N_二曱基曱醯胺（15毫 升）’於其中於以冰冷卻下加入氫化鈉（丨5毫克）。混合物 攪拌15分鐘，於其中加入4_溴丁酸乙酯（69微升），混合 物於至溫攪拌1. 5小時。於反應溶液内加入水及乙酸乙 S曰，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己 烷：乙酸乙酯=9 : 1~>4 : 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）T基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基）吡啶_2_ 基]丨胺基-2·~乙基-6-三氟曱基_3, 4_二氫_2H_喹啉_丨_羧酸 乙酯（132 毫克）。MS (m/z) : 750 [Μ+ΗΓ _ (5) (2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]一 [5一（3_乙氧基 羰基丙氧基）吡啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（120毫克）溶解於乙醇（〇 8毫 升），於其中加入2N氫氧化納水溶液（〇. 24毫升），混合物 '攪拌3小時。於反應溶液添加2N鹽酸溶液（0.24毫升）及 乙酸乙酯，混合物經分離。有機層以水及飽和食鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱 詹析術（己烷：乙酸乙酯=7 : 3-M : 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3,5-戴（二氟甲基）卞基]一[5_(3-叛基丙氧基）[]比1；|定_2_ 316921 ⑧ 209 1338684 基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉_卜羧酸 乙酯（105 毫克）。MS (m/z) : 722 [Μ+ΗΓ 實施例232
零 對應起始化合物以實施例231(4)-(5)之類似方式處 理，獲得實施例232之化合物。MS (m/z) : 736 [Μ+ΗΓ 實施例233 (1) (2R，4S)-4-(5-溴嘧啶-2-基）胺基-2-乙基-6-三氟曱 基一3, 4-二氫-2H-喹琳-1-叛酸乙酯（18克）溶解四氫卩夫喃 (180毫升）’於其中加入二碳酸二—第三丁酯（24. 8克）及催 化量之二甲基胺基吡啶，混合物於室溫攪拌隔夜。於混合 癱物加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，混合物經分離。 有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃 縮。所得殘餘物藉NH-矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯 * =8:丨）純化，獲得（2R，4S)-4-[(5-溴嘧啶-2-基）-第三丁氧 基羰基]胺基-2-乙基-6一三氟甲基_3, 4_二氫_2H_喹啉y — 羧酸乙酯（22· 5 克）。MS (m/z) : 573/575 [Μ+ΗΓ ⑵（找’48)~4、[(5-漠射-2-基）-第三丁氧基幾基]胺基 2乙基-6-二氟甲基_3, 4_二氫-2H_喹啉_丨_羧酸乙酯 (2. 5克）命解於丨，4_二噁烷（丨丨〇毫升），於其中加入碘化 316921 210 1338684 銅（1)(375毫克）’碘化鈉⑴.8克）及Ν，ν’一二曱基乙烷 -1，2-二胺（0.42毫升），混合物於氮氣氣氛下回流隔夜。 反應/谷液冷卻至室溫’於其中加水及乙酸乙酯，混合物經 分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減 壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯 =4: 1)純化，獲得（2R，4S)-4-[第三丁氧基羰基-(5-碘嘧啶 -2-基）]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4_二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（21. 6 克）。MS (m/z) : 621 [Μ+ΗΓ 鲁（3) (2R，4S)-4-[第三丁氧基羰基-(5-蛾嘧啶_2 —基）]胺基 _2_乙基-6-三氟曱基—3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯d. 〇 克）’ [1’1 -武（一本基膦基）二茂鐵]二氣飽（35毫克），乙 酸鉀（475毫克）及貳（皮納可酸）二硼（6丨5毫克）溶解於經 除氣之二曱亞楓（8毫升），混合物於8 〇它授拌18小時。反 應溶液冷卻至室溫，加水及乙酸乙酯至其中，混合物經分 離。有機層以飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓 鲁下濃縮。所得殘餘物溶解於四氫I]夫喃（8毫升），於其中於 以冰冷卻下加入30%過氧化氫水溶液，混合物攪拌6小時。 於以冰冷卻下’飽和硫代硫酸鈉水溶液及乙酸乙酯添加至 一 混合物，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫 ，酸鎂脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管桎層析 術（氣仿.甲—醇一:一1-9十i今純-化一，得七 丁氧基羰基-（5-羥基嘧啶-2-基）]胺基-2-乙基-6-三氟ι甲 基-3, 4-二氫-2H-唼啉-卜羧酸乙酯（1. 7克）。MS (m/z): 511 [M+H]+ 316921 211 1338684 (4) (2R, 4S)-4-[第三丁氧基羰基-(5-羥基嘧啶_2_基）]胺 基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯 (800毫克）溶解於N，N-二曱基曱醯胺（5毫升），於其中於 以冰冷卻下加入氫化鈉（62.7%，72毫克）。混合物於室溫 攪拌15分鐘，於其中加入卜氣_2一曱基硫烷基乙烷（259 毫克）’混合物於室溫攪拌24小時。於以冰冷卻下加入水 及乙酸乙酯至反應混合物，混合物經分離。有機層以飽和 食鹽水洗條，以硫酸鎮脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘 鲁物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 ·· 1 — 3 ·· 7)純化， 獲得（2R，4S)-4-{第三丁氧基羰基—[5-(2-甲基硫烷基乙氧 基）°治咬-2-基]}胺基—2 -乙基—6-三氟甲基_3,4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（200毫克）。Ms (m/z) : 585 [M+H] + (5) (2143)-4-{第三丁氧基羰基_[5_(2-曱基硫烷基乙氧 基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基_6_三氟甲基_3, 4 —二氫_2H_ 嘆啉-1-叛酸乙酯（200毫克）溶解於4N鹽酸於1，4-二嗔垸 鲁（1.5毫升）’混合物於室溫攪拌ι7.5小時。於反應溶液加 入2N氫氧化納水溶液（3毫升）及乙醚，混合物經分離。有 機層於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷： '乙酸乙酯=4:1 — 1:1)純化，獲得（2145)-2-乙基-4-[5-(2-，f基硫炫•基乙氧基）嘧啶_2_基]胺基_6_三氟甲基_3, 4_二 氫一2H —喹啉羧酸乙酯（170 毫克）。MS (m/z): 485 [Μ+ΗΓ (6) (21^，48)-2-乙基-4-[5-(2-曱基硫院基乙氧基）嘧啶 -2-基]胺基-6-三氟曱基_3, 4_二氫_2H_喹啉_卜羧酸乙酯 (160耄克）溶解於n，N-二曱基曱醯胺（1.5毫升），於其中 212 316921 (I： 1338684 於以冰冷卻下加入氫化鈉（62. 7%，15毫克）^混合物於室 溫攪拌30分鐘，於其中加入3, 5_二溴苄基溴（141亳克）， 混合物於室溫授拌19小時。於混合物内於以冰冷卻下加入 0. 5N鹽酸及乙醚，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠 管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 7 : 3)純化，獲得 (2R，4S)-{ [3, 5-二溴苄基]-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基）嘧 °疋2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫- 2H-嗤啉 ♦-卜羧酸乙酯（110 毫克）。MS (m/z) : 733 [Μ+ΗΓ (7)(21^，43)-{[3,5-二溴〒基]-[5-(2-曱基硫烷基乙氧基） 嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉 -1-竣酸乙酯（1〇〇毫克）溶解於N，N_二甲基曱醯胺（2毫 升）’於其中加入氰化辞（35.3毫克）及催化量之肆（三苯基 膦基）把’混合物於11(TC攪拌17.5小時。反應溶液冷卻 至室溫’添加水及乙醚至其中，混合物經分離。有機層以 鲁飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得 殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 — 7 : 3) 純化，獲得（2R，4S)-4-{(3_溴-5-氰基苄基）-[5-(2-甲基硫 烷基乙氧基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4- ’二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（28 毫克，MS (m/z) : 678/680 [Μ+ΗΓ)及（2R，4S)-4-{(3, 5-二氰基苄基）-[5-(2-甲基硫 垸基乙氧基）嘧啶~2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（50毫克，ms (m/z) : 625 [Μ + ΗΓ) 〇 213 316921 ⑧ 1338684 (8) (2R，4S)-4-{(3-溴-5-氰基T 基）-[5-(2-曱基硫烷基 乙氧基）嘧啶-2-基])胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫 -2H-喹啉-1-羧酸乙酯（25毫克）溶解於氣仿（〇. 5毫升），於 其中加入間·'氣過苯曱酸（75%，17毫克），混合物於室溫攪 拌35分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯至混合 物，混合物經分離。有機層於減壓下濃縮，所得殘餘物藉 石夕膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=7 : 3— i :丨）純化，獲得 (2R，4S)-4-{(3-溴-5-氰基苄基）-[5-(2_曱基磺醯基乙氧 _基）。&'咬-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟^甲基- 3,4-二氫- 2H~ 喹啉-1-緩酸乙 g 旨（29 毫克）。MS (m/z) : 710/712 [m+H] + 實施例234
對應起始化合物以實施例2 3 3 (8)之類似方式處理，辦 得實施例234之化合物。MS (m/z) : 657 [M+H] + 實施例235 (1) (2R，4S)-4-(5-溴嘧啶-2-基）胺基-2-乙基·三氟甲 基_3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（1· 〇克）溶解於n 甲基甲醯胺（10毫升），於其中於以冰冷卻下加入气化鈉 (62‘ 7%，89毫克）。混合物於室溫攪拌15分鐘’於其中加 入3-氰基-5-三氟甲基T基溴（669毫克），混合物於室溫攪 316921 ⑧ 214 !338684 拌20小時。加水及乙醚至混合物，混合物經分離。有機層 以水及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。 所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 — 4 : 1)純化’獲得（2R，4S)-4-[(5-溴嘧啶-2-基）-(3-氰基-5-三氟曱基苄基）]胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-嘆啉-1-羧酸乙酯（1‘ 08 克）。MS (m/z) : 656/658 [Μ+ΗΓ (2) (2R, 4S)-4-[ (5-溴嘧啶-2-基）-(3-氰基-5-三氟曱基 卞基）]胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧 _酸乙酯（250毫克）’參（二亞节基丙酮）二鈀（35毫克）， 2-(二-第三丁基膦基）聯苯（45毫克）’第三丁氧化鈉（55 毫克）及哌啶-4-羧酸乙酯（88微升）溶解於甲苯（2毫升）， 混合物於室溫擾拌2. 5小時。反應溶液於8 〇。(：授拌15小 時。於反應溶液加水及乙酸乙酯，混合物經分離。有機層 以飽和水性碳酸氫鈉溶液及水、飽和食鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術 馨（己烧.乙酸乙酯=4 : 1— 3 : 2)純化，獲得（2R, 4S)-4- { (3-氰基-5-三氟曱基苄基）—[5-(4-乙氧基羰基哌啶_卜基）嘧 啶-2-基;|}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4-二氫-2H-喹啉 -1-竣酸乙酯（126.8毫克）。以5(111/2):733|^ + }1] + 、（3) (2R，4S)-4-K3-氰基-5_三氟甲基苄基）-[5-(4-乙氧 基羰基哌啶-1-基）嘧啶-2-基：Π胺基-2-乙基-6-三氟曱基 -3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（120毫克）溶解於乙醇（4 耄升）’於其中加入2N氫氧化鈉水溶液（1毫升），混合物 於室溫攪拌3小時。於混合物内加入2N鹽酸（1毫升）及乙 215 316921 ⑧ 1338684 酸乙酯，混合物經分離。有機層於減壓下濃縮，所得殘餘 物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=7: 3—1 : 1}純化'， 以及藉LC/MS [卡普塞派克（CAPCEL PAK)MG II(資生堂公 司）’水：曱醇=60: 40’ 40毫升/分鐘]純化，獲得（2R,4s)〜 4-{[5-(4-羧基哌啶-1-基）嘧啶一2-基]_(3一氰基_5_三氟甲 基〒基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4一二氫一2H_喹啉一卜 羧酸乙酯（18.6毫克）。肘3(111/2):719|^+11] + 實施例236
對應起始化合物以實施例235(2)_(3)之類似方式處 理，獲得實施例236之化合物。MS (m/z) : 719 [M+H] + 實施例LS7 (2R’4S)-4-[(5-溴嘧啶-2-基）-(3 一氰基—5 —三氟甲基 卞基）]胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二氫_2H_喹啉一卜羧 敲乙8曰（1〇克）’[1，1’_貳（二苯基膦基）二茂鐵]_二氣鈀 (395笔克）’乙酸鉀（5. 3克）及貳（皮納可酸）二硼（6. 8克） '合解於除氣之二甲亞碉（50毫升），混合物於8(TC攪拌30 分鐘。反應溶液冷卻至室溫，於其中加水及乙酸乙酯，混 合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於四氫呋喃（5()毫升）， 316921 216 1338684 於其中於以冰冷卻下加入3〇%過氧化氫水溶液（9毫升），混 合物攪拌1 6小時。於以冰冷卻下添加飽和硫代硫酸鈉水溶 液及乙S欠乙自曰至/tG合物，混合物經分離。有機層以飽和食 鹽水洗滌’以硫酸鎮脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物 藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 7 : 3)純化，獲 得（2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基苄基）-(5-羥基嘧啶 -2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（7. 7 克）。MS (m/z) : 594 [Μ+ΗΓ _ (2) (2R4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基节基）一（5-羥基。密〇定 -2-基）]胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（500毫克）溶解於n，N-二甲基甲醯胺（2.5毫 升）’氫化鈉（62. 7%’ 119毫克）於以冰冷卻下添加至其中， 混合物於室溫攪拌3 0分鐘。反應溶液内加入4 -溴丁酸乙 酯（185微升）’混合物於室溫攪拌1 7小時。於反應溶液内 於以冰冷卻下加水及乙酸乙酯，混合物經分離。有機層以 馨1Ν鹽酸、水及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓 下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烧：乙酸乙醋 =9 : 1 —7 : 3)純化，獲得（2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟曱基 卞基）-[5-(3 -乙氧基幾基丙氧基）。密η定-2-基]}胺基-2-乙 " 基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-211-¾啉-1-緩酸乙酯（38〇毫 克）。MS (m/z) : 708 [Μ+ΗΓ (3) (2R，4S)-4-{(3 -氰基-5-三氟甲基节基）-[5-(3 -乙氧 基魏基丙氧基）°密。定-2_基]}胺基-乙基-6-三氟甲基 -3, 4 -二氫- 2H -嗤啉-I-缓酸乙酷（370毫克）溶解於乙醇 316921 217 1338684 (1. 5毫升）與四氫卩夫喃（1毫升）之混合物’於其中加入μ 氫氧化鈉水溶液（0.79毫升），混合物於室溫攪拌3小時。 於反應溶液加入2N鹽酸（〇. 8毫升），混合物於減壓下濃 縮。所得殘餘物内加水及乙酸乙酯’混合物經分離。有機 層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水’及於減壓下濃縮。 所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 7 : 3)純化’以及藉LC/MS [卡普塞派克MG II(資生堂公司）’ 水.曱醇=50 : 50 ’ 40毫升/分鐘]純化’獲得（2R，4S)-4- {[5 —(3~羧基丙氧基）嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟曱基节 基）丨胺基-2-乙基—6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-緩酸 乙酷（167 毫克）。MS (m/z) : 680 [Μ+ΗΓ 實施例2.S8
對應起始化合物以實施例237(2)-(3)之類似方式處 理，獲得貫施例238之化合物。MS (m/z) : 694 + 實施例239
酯（330毫克）溶解於二甲亞楓（2. 5毫升），於其中加入 [1,1家（一本基膦基）一戊鐵]二氣|巴（I】毫克） 乙酸鉀 31692] ⑧ 218 1 1338684 (147毫克）及貳（皮納可酸）二硼（19〇毫克），混合物於⑽ C於氮氣氣氛下搜拌1小時。反應溶液冷卻至室溫，於其 中添加飽和食鹽水及乙酸乙酯，混合物經分離。有機屛以 飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得 殘餘物溶解於四氫呋喃（3毫升），及於其中添加2N水性1 氧化鈉溶液（0. 3毫升），及又於其中於以冰冷卻下逐滴加 入30%過氧化氫水溶液（3毫升）。混合物於室溫攪拌}小 時，於以冰冷卻下添加飽和硫代硫酸鈉水溶液至其中。然 馨後將10%檸檬酸水溶液及乙酸乙酯添加至混合物，有機層 以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水’及於減壓下濃縮。所 得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 :丨〜3 :） 純化，獲得（2R，4S)-4-U3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_(5一羥基 密定2基）}胺基-2-乙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-嗤啉 -卜羧酸乙酯（144 毫克）。MS (m/z) : 599 [M+H] + (2) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_(5_羥基嘧啶 龜基）丨胺基-2-乙基_6_甲氧基—3,4一二氫_別_喹啉—卜羧 酸乙酯（141毫克）溶解於N，N一二甲基曱醯胺（15毫升）， 於其中加入碳酸鉀（65毫克）及4-溴丁酸乙酯（44微升）。 此合物於至溫攪拌隔夜。飽和食鹽水及乙酸乙酯添加至混 .合物，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術 γ己烷.乙酸乙酯=4:3: 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（二氟甲基）节基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基）嘧啶_2_ 基]丨胺基一 2〜乙基―6-甲氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙 219 316921 ⑧ 1338684 酯（141 毫克）。MS (m/z) : 713 [Μ+ΗΓ (3) (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟曱基）苄基]一[5-(3-乙氧基 羰基丙氧基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-曱氧基-3, 4-二 氫-2Η-喹啉-卜羧酸乙酯（137毫克）溶解於ι,4-二噁烷 毫升）’於其中加入2N水性氫氧化鈉溶液（1毫升），混合 物於40 C攪拌1小時。反應溶液冷卻至室溫，以} 擰檬 酸水溶液酸化。隨後，乙酸乙酯添加至混合物，有機層以 飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得 馨殘餘物藉矽膠管柱層析術（氯仿：曱醇=1 9 : 1)純化，獲得 (2只，48)-4-丨[3,5-貳（三氟甲基）苄基]—[5_(3 —羧基丙氧基） 咄0疋-2-基;|}胺基-2-乙基-6-甲氧基_3, 4_二氫_2H_喹啉 -1-缓酸乙酯（123 毫克）。MS (m/z) : 685 [M+H] + 實施例240 (1) (2R’4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）τ基]_(5_溴嘧啶_2_ 基）丨胺基-2-乙基-6-羥基-3, 4-二氫-2Η-喹啉-1-羧酸乙酯 暴（2. 28克）溶解於四氫呋喃（7毫升），於其中於以冰冷卻下 加入氫化鈉（63%，107毫克），混合物於〇它於氮氣氣氛下 攪拌30分鐘。於反應混合物内於以冰冷卻下加入氣f基甲 -基醚（0.40毫升）’混合物於室溫攪拌丨小時。飽和碳酸氫 •納水溶液及乙酸乙醋添加至其混合4勿，混合物經分離。有 機層以飽和食鹽水洗條’以硫酸鎮脫水，及於減壓下濃縮。 所付殘餘藉石夕耀管柱層析術（己烧：乙酸乙醋=1〇: ^純化， 獲得（2R，4S)-4-{[3,5-武（三敦f基）节基]_(5漠嘴咬_2_ 基))胺基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基_3，[二氫普喹啉+ 316921 220 1338684 羧酸乙酯（1. 95 克）。MS (m/z) : 693/691 [M+H] + (2) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）节基卜（5_溴嘧啶_2_ 基）}胺基-2-乙基-6-曱氧基曱氧基_3, 4-二氫-2H-喹啉-1-叛酸乙醋（1. 93克）溶解於二曱亞楓（8毫升），混合物經除 氣。於混合物加入[1，1，-貳（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀 (61毫克）’乙酸鉀（822毫克）及貳（皮納可酸）二硼（丨 克），混合物於80°C於氮氣氣氛下攪拌45分鐘。反應溶液 冷卻至室溫，於其中加入飽和食鹽水及乙酸乙酯，混合物 _經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於 減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於四氫呋喃（24毫升），於其 中加入2N氫氧化納水溶液（】4毫升），又於以冰冷卻下逐 滴添加30%過氧化氫水溶液（1 〇毫升）。混合物於同溫攪拌 3 0刀知，於其中於以冰冷卻下加入飽和琉代硫酸納水溶 液’又於其中加入1 〇%檸檬酸水溶液及乙酸乙酯。有機層 以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所 鲁知殘餘物藉石夕勝管柱層析術（己淀：乙酸乙酯=4 : 1 3 : 1) 純化，獲得（2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_(5一羥基 %'啶-2-基）丨胺基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基_3, 4-二氫-2H-•喹啉羧酸乙酯（1.49 克）。MS (m/Z) : 629 [Μ+ΗΓ • (3) (2R’4S)-4-U3,5-貳（三氟甲基）节基]一（5 —羥基嘧啶 -2-基）}胺基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基—3,4_二氫—2H_喹啉 -卜羧酸乙酯（1，49毫克）溶解於N，N-二曱基甲醯胺（7毫 升），於其中於以冰冷卻下加入氫化鈉（62. 7%，1〇9毫克）， 此合物於室溫攪拌4〇分鐘。於反應溶液内加入4_溴丁酸 221 316921 1338684 乙酷（0. 5 2爱升）’混合物於室溫授拌3小時。於反應溶液 内於以冰冷卻下加水及乙酸乙自旨-己院=4 : 1，混合物經分 離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓 下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯 =4 : 1—7 : 3)純化’獲得（21^，43)-4-{[3,5-貳（三氟曱基） 卞基]-[5-(3 -乙氧基幾基丙氧基）。密咬—2 -基）丨胺基-2-乙 基_6甲氧基甲氧基-3，4_二鼠-2H-嘆琳-1-緩酸乙g旨（1.29 克）。MS (m/z) : 743 [M+H]+ ♦ (4) ^牝}-4-“3,5 —貳（三氟甲基）苄基]_[5_(3_乙氧基 羰基丙氧基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-甲氧基曱氧基 -3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（1· 29克）溶解於四氫呋 °南（5· 2毫升）’於其中於以冰冷卻下加入6N鹽酸（〇. 58毫 升）’混合物於50°C攪拌2. 5小時。反應溶液冷卻至室溫， 於其中加水及乙酸乙酯，混合物經分離。有機層以飽和食 鹽水洗條’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物 馨藉石夕膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯: 1 7 : 3—氯仿： 甲醇=9 : D純化，獲得（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）T 基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基）嘧啶_2_基]丨胺基_2_乙基 -6-經基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（614毫克，MS 1 (m/z) : 699 [M+H] + )及（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄 基]-[5-(3-羧基丙氧基）嘧啶-2_基]丨胺基_2—乙基-6_羥基 ~3’4-二氫-2H-喳啉-1—羧酸乙酯（550 毫克，MS (m/z): 671 [Μ+ΗΓ)。 (5) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-[5-(3-乙氧基 222 316921 ⑧ 1338684 羰基丙氧基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-羥基-3, 4-二氫 -2H-喹啉-卜羧酸乙酯（610毫克）及吡啶（424微升）溶解於 二氣曱烷（4毫升），於其中於以冰冷卻下逐滴加入三氟甲 烧磺酐（354微升）。反應溶液攪拌3. 5小時，於其中加入 飽和檸檬酸水溶液及乙醚，混合物經分離。有機層以飽和 食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘 物藉矽膠管柱層析術（己烷··乙酸乙酯=9 : 1 — 7 : 3)純化， 獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）T基]-[5-(3-乙氧基 _ 基丙氧基）°密。定-2-基]}胺基-2-乙基-6 -三氟曱炫^黃自盘氧 基-3,4-二氫-2Η-喹啉-卜羧酸乙酯（555毫克）。MS (m/z): 831 [Μ+ΗΓ (6) (2尺，48)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基]-[5-(3-乙氧基 罗反基丙氧基）¾、。定-2-基]}胺基-2-乙基-6-三象J曱烧石黃酿氧 基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-叛酸乙酯（220毫克），二曱基胺 (2N四氫咲喃溶液’ 〇. 16毫升），乙酸把（〇,6毫克），2_(二 鲁-第三丁基膦基）聯苯（3.3毫克）及第三丁氧化鈉（36毫克） 溶解於曱笨（0.52耄升），混合物於°c於氮氣氣氛下於密 封容器内授拌21小時。反應溶液冷卻至室溫，於其中加水 '* 及乙酸乙酯’混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌， "以硫酸錢脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉石夕膠管柱 層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : I— 7 : 3)純化，獲得（2R，4S)-4-U 3, 5-戴（三I甲基）T基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基）嘧 °疋_2 -基]}胺基_6~—曱基胺基-2-乙基一3, 4 -二氫- 2H-嗤啉 -卜羧酸乙酯（53 毫克）。MS (m/z) : 726 [Μ+ΗΓ ⑧ 223 1338684 (7) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）τ基]_[5_(3_乙氧基 羰基丙氧基）嘧啶-2-基]丨胺基-6_二甲基胺基_2-乙基 -3’4-二氫-211-喹啉-1-羧酸乙酯（48毫克）溶解於乙醇 (〇·3毫升）’於其中加入2Ν水性氫氧化鈉溶液（〇1毫升）， 混合物於室溫攪拌30分鐘。於反應溶液加入飽和檸檬酸水 >谷液及乙酸乙酯，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠 管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : 1— 1 : 1)純化，獲得 _(2尺’48)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基]_[5-(3_羧基丙氧基） 嘧啶-2-基]丨胺基-6-二曱基胺基_2—乙基_3,4-二氫-2Η-喹 啉-1-羧酸乙酯（29 毫克）。MS (m/z) : 698 [Μ+Η] + 實施例241 (1) (2R*，4S*)-4-苄氧基羰基胺基-2-乙基-6-三氟曱基 -1,2, 3, 4-四氫化喹啉（112.8克）溶解於曱醇（1〇〇〇毫 升），於其中加入1 〇%纪-碳（5. 64克），混合物於室溫於氫 _氣氣氛下授拌隔夜。纪-碳藉過濾去除，滤液於減壓下濃 縮。於所得殘餘物内加入正己烷’沉澱之晶體藉過濾收集 及洗滌’獲得（2R*，4S*)-4-胺基-2-乙基-6-三氟曱基 • -1，2, 3, 4-四氫化喹啉（70. 3 克）。MS (m/z) : 245 [M+H] + ，（2) (2R*，4S*)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2,3,4-四 氫化喹啉（70克）及二碳酸二-第三丁酯（68. 2克）溶解於四 氫呋喃（500毫升）’混合物於室溫攪拌隔夜。反應溶液於 減壓下濃縮，於其中加入正己烧。沉殿之晶體藉過濾收集， 獲得（2R*，4S>i〇-4-第三丁氧基羰基胺基-2-乙基-6-三氟甲 224 1338684 基〜1，2, 3, 4-四氫化喹啉（90. 7 克）。MS (m/z) : 3託[μ+ηΓ ~ ) (2R气4S*)-4-第三丁氧羰基胺基_2_乙基_6_三氟甲基 =，2,3,4-四氫化喹啉（90.58克）及三乙基胺（44毫升）溶 ^於一氣甲烷（900毫升），於其中於以冰冷卻下加入三光 克），混合物於室溫攪拌隔夜。反應溶液於減壓下 一、&所彳于殘餘物及卞醇（54.4毫升）溶解於四氫咲喃（9〇〇 毛升），於其中於以冰冷卻下加入氫化鈉（2〇. 2克），混合 ，於同溫攪拌3小時。加水及乙酸乙酯至混合物，混合物 經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於 減壓下濃縮。所得殘餘物由異丙基醚結晶，獲得（2R*，4s*) 4第二丁氧基羰基胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 ~2H~ 喹啉-卜羧酸 T 酯（104. 7 克）。MS (m/ζ) : 496 [M + H2〇] + (4) (2R*，4S*)-4-第三丁氧基羰基胺基-2_乙基_6_三氟甲 基-3,4-二氫-2Η-喹啉-1-羧酸苄酯（104. 5克）溶解於氣仿 (500毫升）’於其中加入4Ν鹽酸於乙酸乙酯（500毫升）， 鲁混合物於室溫攪拌30分鐘。反應溶液於減壓下濃縮，所得 殘餘物内加入異丙基醚’沉澱晶體藉過濾收集及洗滌，獲 知（2R*，4S*)-4-胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫- 2Η-• 喹啉-卜羧酸苄酯鹽酸鹽（88. 0克>MS (m/z):379 [M-HCir ' (5) (2R*，4S*)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 -211-¾啉-1-羧酸苄酯鹽酸鹽（12克）溶解於2N氫氧化納水 溶液與乙酸乙酯之混合物，混合物經分離。有機層以飽和 食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘 物及5-溴-2-氣嘧啶（16. 8克）及二異丙基乙基胺（15毫升） 225 316921 ⑧ 1338684 溶解於1，4-二噁烷（loo毫升），混合物於i3〇°c攪拌24小 時。反應溶液冷卻至室溫，添加水及乙酸乙酯至其中，混 合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉石夕膠管柱層析術（己炫：乙 酸乙醋=9: 1—4: 1)純化，獲得（2R*，4S*)-4-(5-溴嘧啶-2-基）胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸 T 酯（9. 39 克）。MS (m/z) : 535/537 [Μ+ΗΓ (6) (2R*，4S*)-4-(5-溴嘧啶-2-基）胺基-2-乙基-6-三氟 鲁曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸苄酯（5克），參（二亞苄基 丙嗣）二把（1.71克）’第三丁氧化鈉（135克），2-(二-第 三丁基膦基）聯苯（2·22克）及嗎啉（1.22毫升）溶解於曱苯 (50毫升）’混合物於5〇°C於氤氣氣氛下攪拌5小時。反應 溶液冷卻至室溫，於其中加水及乙酸乙酯，混合物經分離。 有機層以飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃 縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 • —1 : 1)純化’然後經由NH-矽膠管柱層析術（己烷：乙酸 乙酯=2 : 1— 1 : 1 )純化’獲得（2R*，4S*)-2-乙基-4-[5-(嗎 啉-4-基）嘧啶-2-基]胺基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉 ’-卜羧酸苄酯（2. 58 克）。MS (m/z) : 542 [Μ+ΗΓ ，（7) (2R*，4S*)-2-乙基-4-[5-(嗎啉-4-基）嘧啶-2-基]胺 基-6-三氟曱基-3, 4_二氫-2H-喹啉-卜羧酸苄酯（2. 57克） 溶解於N，N-二曱基曱醯胺（2〇毫升），於其中於以冰冷卻下 加入氫化鈉（62.7%，257毫克），混合物於室溫攪拌30分 鐘。於混合物内於以冰冷卻下加入3, 5_二溴苄基溴（2. 64 226 316921 1338684 克），混合物於室溫攪拌隔夜。於反應溶液内加水及乙酸乙 酯，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉石夕膠管柱層析術（己 烷：乙酸乙酯=6 : 1—4 : 1)純化，獲得（2R*，4S*)-4-{(3, 5-二溴T基）-[5-(嗎啉-4-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸苄酯（2. 41克）。MS (m/z) : 788/780 [Μ + ΗΓ (8) (2R*, 4S*)-{(3，5-二>臭卞基）-[5-（嗎琳-4-基）〇密咬 修-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸苄酯（2.38克）’催化量之肆（三苯基膦）鈀（2· 38克） 及氰化鋅（779毫克）溶解於n，N-二曱基甲醯胺（4〇毫升）， 混合物於110°C於氮氣氣氛下攪拌4小時。反應溶液冰冷 至室溫’於其中加水及乙酸乙酯，有機層以飽和食鹽水洗 滌’以硫酸鎮脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉石夕膠 管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 — 2 : 1)純化，獲得 鲁（2R*’ 4S*)-4-{(3, 5-二氰基苄基）—[5-(嗎啉_4-基）嘧啶 -2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1 — 羧酸T 酯（1· 66 克）。MS (m/z) : 682 [M+H]. '* 實施例242 .(Π (2R*’4S*)-4-丨（3,5-二氰基苄基嗎啉 _4_基）嘧 啶-2_基胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4—二氫—2H_喹啉 -卜羧酸T酯（1.6克）溶解於甲醇（丨〇毫升）與四氫呋喃（1〇 毫升）之混合物，於其中加入催化量之1〇%鈀—碳混合物 於室溫於氫氣氣氛下攪拌1小時。過濾去除催化劑，濾液 316921 227 1338684 於減壓下濃縮。 所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=2 : : 1)純化，獲得（2R气4S*)-4-K3,5-二氰基苄基）-[5-(嗎琳 —4-基）嘧啶-2 —基]}胺基—2_乙基_6_三氟甲基^，^扣四 氫化喹啉（1. 07 克）。MS (m/z) : 548 [Μ+ΗΓ (2) (2R*，4S*)-4-{ (3, 5-二氰基苄基）-[5-(嗎啉-4-基）嘧 啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2, 3, 4-四氫化喹啉 (150笔克）及三乙基胺（76微升）溶解於二氣甲坑（1.5毫 ®升）’於其中於以冰冷卻下加入三光氣（33毫克），混合物 於室溫攪拌3小時。於反應溶液内加水及乙酸乙酯，有機 層以飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。 所得殘餘物及乙二醇（1毫升）溶解於四氫呋喃（2. 5毫 升）’於其中於以冰冷卻下加入三乙基胺（4〇〇微升）及催化 量之4-二曱基胺基吡啶，混合物於室溫攪拌1小時。反應 溶液内加水及乙酸乙酯’有機層以飽和食鹽水洗務，以硫 鲁酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析 術（己烧：乙酸乙酯=1 : 2—1 : 4)純化，獲得（2R*, 4S*)-4-((3,5-二氰基节基）-[5-(嗎啉-4-基）《>密。定-2-基]}胺基 -2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-叛酸2-經基 .乙酯（156 毫克）。MS (m/z) : 636 [Μ+ΗΓ 實施例243 (2R*，4S*)-4-{(3, 5-二氰基苄基）-[5-(嗎啉-4-基）續啶 -2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-1，2, 3, 4-四氫化喹啉 (200毫克）及異氰酸2-溴乙酯（200微升）溶解於曱笨（2毫 228 3,6921 (S) 1338684 升）’混合物於90°C攪拌8小時。反應溶液冷卻至室溫， 於其中加水及乙酸乙酯’混合物經分離。有機層以飽和食 鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物 溶解於N，N-二甲基甲醯胺（2毫升），於其中於以冰冷卻下 加入氫化鈉（62. 7% ’ 100毫克）。混合物於9〇°c授拌30分 鐘。反應溶液冷卻至室溫，於其中加水及乙酸乙酷，混合 物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸錢脫水，及 於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己院：乙酸 _ 乙酯=1 : 4—0 : 1)純化，獲得（2R*，4S*)-4-{(3, 5-二氛基 T基）-[5-(嗎啉-4-基）°密咬-2-基]}胺基— 5-二氣曙 唑-2-基）-2-乙基-6-三氟甲基-1，2, 3, 4-四氫化喹啉（97 毫克）。MS (m/z) : 617 [M + H] + 實施例244 (1) 4-胺基三氟曱苯（1〇〇克）及笨并三唑（74克）溶解於曱 苯（1 200毫升）’於其中於以冰冷卻下逐滴加入丙醛（49 3 _宅升）’反應溶液於室溫授拌隔夜。加入庚烧（6〇〇毫升）， 混合物又攪拌30分鐘。藉過濾收集沉澱，以庚烷洗條，獲 得{[1-(苯并三唑-1-基）丙基]-(4-三氟甲基苯基）丨胺 ' (140.9 克）。 ’ （2)丨[卜（笨并三唑-卜基）丙基]-(4-三氟甲基苯基）丨胺 (140克），（S)-乙烯基胺基甲酸卜苯基乙酯（83. 5克）及對 -甲苯磺酸（1. 66克）溶解於曱笨（ 1 500毫升），混合物於8〇 °C攪拌3小時。於混合物内加入2N氫氧化鈉水溶液及乙酸 乙醋，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸 31692] 229 1338684 鎂$水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物由異丙基醚再結晶 獲传（2R，4S)-4-((S)-l-苯基乙氧基羰基胺基）_6_三氟曱 基一1，2,3,4~四氫化喹啉（36·4 克）。Ms (m/z) : 393 [M+H] + (3) (2R，4S)-4-((S)-l-苯基乙氧基羰基胺基）_6_三氟曱 基_1，2’3, 4-四氫化喹啉（2. 25克）溶解於曱醇（15毫升）與 四氫呋喃（5毫升）之混合物，於其中加入丨〇 %鈀_碳（2 〇 〇毫 克）。混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌4小時。藉過濾去除 鈀碳，濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於四氫呋喃（1 $ 書宅升）’於其中加入二碳酸二一第三丁醋（125克），混合物 於室溫攪拌隔夜。反應溶液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉 石夕膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=95 : 5—7 : 3)純化，獲 得（2R’4S)-4-第三丁氧基羰基胺基—2_乙基_6_三氟曱基 一U，3,4—四氫化喹啉（2·〇 克）。MS (m/z广 345 [M+H] + (4) (2R，4S)-4-(第三丁氧羰基胺基）_2_乙基_6_三氟甲基 一1，2’ 3’ 4-四氫化喹啉（2. 0克）及三乙基胺（972微升）溶解 _於二氣甲烷（20毫升）’於其中於以冰冷卻下加入三光氣 (690毫克），混合物於室溫攪拌i小時。乙酸乙酯及飽和 碳酸氫鈉水溶液添加至混合物’混合物經分離。有機層以 ’‘飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘 '物及节醇（1. 2毫升）溶解於四氫呋喃（30毫升），於其中於 以冰冷卻下加入氫化鈉（446毫克），混合物於室溫攪拌隔 夜。加水及乙酸乙酯至混合物，混合物經分離。有機層以 飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘 物溶解於氣仿（1 〇毫升），於其中加入4N鹽酸於乙酸乙酯 3169^' (S) 1338684 (10毫升）’混合物於室溫攪拌1小時。於反應溶液加入乙 酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經分離。有機層以 飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮，獲得 (2尺，48)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-.211-喹啉 -卜羧酸苄酯（1. 73 克）。MS (m/z) : 379 [M+H] + (5) (2R，4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸苄酯（1· 73克）及5-溴-2-氣嘧啶（2, 21克）溶 解於1，4-二噁烧（20毫升）’於其中加入N, N-二異丙基乙 •基胺（1. 9 9宅升）’混合物回流隔夜。於反應溶液内加入飽 和食鹽水及乙酸乙酯，混合物經分離。有機層以飽和食鹽 水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉石夕膠 管柱層析術（己烧：乙酸乙酯=95 : 5— 3 : 1)純化，獲得 (2R，4S)-4-(5-溴嘧啶-2-基）胺基-2-乙基-6-三敦甲基 -3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸苄酯（2. 〇2 克）。MS (m/z): 535/537 [M+H]+ 修（6) 4-（5-溴嘧啶一2-基}胺基_2_乙基三氟甲 基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸〒酯（2. 〇克）溶解於N，卜二 甲基甲醯胺（15毫升），於其中於以冰冷卻下加入氫化鈉 ♦ (177毫克）。混合物於同溫攪拌2〇分鐘，於其中加入3,卜 ，氣（二氟曱基）卞基〉臭（1, 〇 3毫升），混合物於同溫授拌1小 時。於反應溶液内加入乙酸乙酯及水，混合物經分離。有 機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。 殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=95 : 5— 3 :丨> 純化’獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-(5 —溴嘧 31692] 231 1338684
Cm/z) ： 704 [M+H] + (9) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基;μ[5_(4_乙氧基 羰基脈咬-I-基）嘧啶-2-基_]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基 -1，2, 3, 4-四氫化喹啉（250毫克）及三乙基胺（6〇微升）溶 解於二氯曱烷（3毫升）’於其中於以冰冷卻下加入三光氣 (42毫克）。混合物於室溫攪拌30分鐘，於其中加入乙酸 乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經分離。有機層以飽 和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物 暑藉四氫呋喃（1毫升）溶解，於其中加入2-氟乙醇（〇.5毫 升）’三乙基胺（0.5毫升）及4-二曱基胺基吡啶〇〇毫克）， 混合物於室溫授摔隔仪。於混合物加水及乙酸乙g旨，混合 物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及 於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯 = 95: 5->4: 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基） 苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-_乙基二氟曱基-3,4-二氫-2只-_琳-1-緩酸2 -氟乙醋 (215 克）。MS (m/z) : 794 [M+H]+ 竟施例245免247 ‘對應起始化合物以實施例244(9)之類似方式處理，獲 ’ 得表31所列舉之化合物。 233 316921 1338684
表31 實施例編號 Rn RA 物理性質等 245 Me ^VF F MS (m/z): 812 [M+H]+ 246 厂。H>-Me MS (m/z): 830 [M+H]+ 〇y\ /\ 247 广/Ό-Me MS (m/z): 792 [M+H]+ 實施，J 248 鲁（1) (2R，4S) - 4-丨[3,5-貳（三氟甲基）T基]-(5-溴嘧啶-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2Η-喹啉-1-羧酸 〒醋（4. 87克），[1，1，—貳（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（14〇 •毫克）’乙酸鉀（1· 88克），及貳（皮納可酸）二硼（3. 25克） ，溶解於二曱亞楓（45毫升），混合物於80°C於氮氣氣氛下攪 拌1小時。反應溶液冷卻至室溫，於其中加水及乙酸乙酯， 混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於四氫呋喃（5〇毫升）， 於其中於以冰冷卻下逐滴加入3〇%過氧化氫水溶液（丨〇毫 234 ⑧ 1338684 升）。1小时後，於以冰冷卻下添加飽和硫代硫酸鈉水溶液 及乙酸乙酯至混合物，耗用過量過氧化氫。水及乙酸乙酯 添加至反應混合物，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水 洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽 膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=95 : 5—4 :丨）純化，獲得 (2148)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基]_(5_羥基嘧啶_2_ 基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4_二氫_2Η_喹啉_丨_羧酸 Τ 酯（2.73 克）。MS (m/z) : 699 [Μ+ΗΓ 參（2) (2R’4S)-4-{[3,5-武（三氟曱基）节基卜（5_經基。密啶 -2-基）丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二氫_2H_喹啉—卜 羧酸卞酯（2. 71克）及4-溴丁酸乙酯（617微升）溶解於N，N_ 一曱基曱醯胺（ίο毫）’於其中加入碳酸鉀（644毫克），混 合物於45°C攪拌隔夜。乙酸乙酯及飽和食鹽水添加至混合 物，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己 鲁烷.乙酸乙酯=95:5—4:1)純化，獲得（21^，43)-4-{[3,5- 貳（二氟甲基）T基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基）嘧啶_2_ 基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4_二氫_2H_喹啉―卜羧酸 卞酯（2.78 克）。MS (m/z) : 813 [M+H] + ，（3) (2R’4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]一 [5_(3-乙氧基 羰基丙氧基）嘧啶—2_基]丨胺基_2_乙基_6_三氟甲基_3,4_ 二氫-2H-喹啉羧酸苄酯（2 77克）溶解於乙醇（3()毫 升）’於其中加入10%鈀-碳（5〇〇毫克；)，混合物於室溫於氫 氣氣氛下攪拌3小時。鈀-碳藉過濾去除，所得濾液於減壓 235 316921 1338684 下〉農縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=95 : 4 —4 : 1)純化’獲得（2R，4S)_4_{[3,5一貳（三氟甲基）苄基] -[5-(3-乙氧基羰基丙氧基）嘧啶_2_基]丨胺基-2_乙基一6_ 三氟曱基-1，2, 3, 4-四氫化喹啉（2. 23克）。MS (m/z) : 679 [Μ+ΗΓ (4) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-[5-(3-乙氧基 羰基丙氧基）嘧啶—2 —基]丨胺基_2-乙基三氟甲基 -1，2, 3, 4-四氫化喹啉（319毫克）及三乙基胺（79微升）溶 解於二氣甲烷（2毫升）’於其中於以冰冷卻下加入三光氣 (56毫克）’混合物於室溫攪拌3〇分鐘。於混合物内加入 乙酸乙醋及飽和水性碳酸氫鈉溶液，混合物經分離。有機 層以飽和食鹽水洗條，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。 殘餘物溶解於四氫呋喃（1毫升），於其中加入2_氟乙醇 (0.5笔升）’二乙基胺（ο』毫升）及4 -二甲基胺基D比咬（1〇 宅克），混合物於室溫攪拌隔夜。於混合物加水及乙酸乙 酯，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷： 乙酸乙酯=95: 5~>4: 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三 氟甲基）T基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基）嘧啶_2_基u胺 基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4_二氫_2H_喹啉_卜羧酸2_氟 乙酯（Π3 毫克）。MS (m/z) : 769 [Μ+ΗΓ 實施例249至253 對應起始化合物以實施例248(4)之類似方式處理，獲 得表32所列舉之化合物。 236 316921 1338684
實施例編號 RH RA 物理性質等 249 0 Me 八 I MS (m/z): 805 [M+H]+ 250 〇 Me 八 /^yMe Me MS (m/z): 779 [M+H]+ 251 〇 ΜβΑ〇Λ^〇\ Me Me MS (m/z): 793 [M+H]+ 252 〇 Me 八 Me Me MS (m/z): 765 (M+H]+ 253 〇 Me 八 H MS (m/z): 781 [M+H]+ 實施例254至261 對應起始化合物以實施例1 77(3)之類似方式處理，獲 得表3 3所列舉之化合物。 237 316921 ⑧ 1338684
cf3 實施例編號 RA 物理性質等 254 K3- HO N~f MS (m/z): 766 [M+H]+ 255 °xy- HO Nf /y MS (m/z): 784 [M+H]+ 256 HO Nf MS (m/z): 802 [M+H]+ 257 〇 H◦人八/。\ MS (m/z): 741 [M+H]+ 258 0 MS (m/z): 777 [M+H]+ 259 0 HO 人 Me MS (m/z): 751 [M+H]+ 260 〇 η〇Λ^/°χ Me Me MS (m/z): 765 [M+H卜 261 〇 H〇A^s/°x Me Me MS (m/z): 737 [M+H]+ 238 316921 ⑧丨 1338684 實施例26? ο
對應起始化合物以實施例248(4)及實施例177(3)之 籲類似方式處理，獲得實施例262之化合物。MS (m/z) : 791 [Μ+ΗΓ 實施例 (2R’ 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）T基]-[5-(4-乙氧基 羰基哌啶-卜基）嘧啶—2-基]}胺基_2_乙基_6_三氟甲基 -3’4-二氫-2H-嘆啉―卜羧酸2-羥基乙酯（215毫克）溶解於 四氫卩夫喊（2毫升），於其中加入in氫氧化納水溶液（2毫 鲁升），混合物於50°C攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫， 於其中加入乙酸乙酯及1N鹽酸，混合物經分離。有機層以 飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得 •殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : : ，純化，獲得（2143)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基]-[5_(4一 羧基哌啶-卜基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基—三氟曱基 -3,4~二氫-2H-嗤啉_卜羧酸2-羥基乙酯（47毫克，Ms (m/z) : 764 [Μ+ΗΓ)及（2145)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄 基]-[5-(4-叛基哌。定-1-基）。密咬-2-基]丨胺基乙其一6_ 316921 239 1338684 二氟甲基_1，2，3，4-四氫化嘆琳（90毫克，MS (m/z) : 676 [M+H] + )。 實施例264 (2R, 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基卜[5_(3_乙氧基 Ik基丙乳基）¾、。定-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基—3 4-二氫- 2H-喹啉-1-羧酸3-羥基丙酯（165毫克）溶解於乙醇 (2毫升），於其中加入2N氫氧化鈉水溶液（317微升），混 合物於室溫攪拌3小時。於混合物内加入乙酸乙酯及1N 馨鹽酸，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術 (己烷：乙酸乙酯=1 : 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三 氟曱基）卞基]-[5-(3-羧基丙氧基）嘧啶_2-基]丨胺基_2-乙 基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸3_羥基丙酯 (37 毫克，MS (m/Z) : 753 [Μ+ΗΓ)及（2R，4S)-4-{[3,5-貳 (三氟曱基）T基]-[5-(3-羧基丙氧基）嘧啶—2_基]丨胺基 • -2-乙基-6-二氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙醯 氧基丙酯（116 毫克 ’ MS (m/z) : 795 [Μ+ΗΓ)。 貫施例2 6 5 (1) (2R，4S)-4-(5-溴嘧啶-2-基）胺基乙基_6_三氟曱 ，基—3,4_二氫_2H-喹啉-1-羧酸苄酯（7. 9克）溶解於N，N_二 曱基甲醯胺（35¾升）’於其中於以冰冷卻下加入氫化鈉 (737毫克）。混合物於同溫攪拌2〇分鐘，於其中加入 溴甲基-5-氰基三氟曱苯（5. 85克），混合物於同溫攪拌j 小時。於反應溶液内加入乙酸乙醋及飽和食鹽纟，混合物 ®1 240 1338684 經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於 減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯 45:543:1)純化’獲得（21^，45)_4_[(5_溴嘧啶_2_基）_(3_ 氰基-5-二氟甲基卞基）]胺基一2一乙基—6_三氟甲基_3, 4_二 氫-2H~喹啉-卜羧酸节酯（4.84克）。Ms (m/z) : 718/72〇 [Μ+ΗΓ 2) (2R，4S)-4-[(5-溴嘧啶-2-基）-(3_氰基_5_三氟曱基 卞f )]胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4-二氫_2H_喹啉羧 馨酸节醋（4.82克），[m (二笨基膦基）二茂鐵]二氯把 (147毫克），乙酸鉀（1.98克）及貳（皮納可酸）二硼（256 克）溶解於二甲亞楓（30毫升），混合物於8〇。〇於氮氣氣氛 下攪拌1小時。反應溶液冷卻至室溫，於其中加入乙酸乙 酯及飽和食鹽水，混合物經分離.有機層以飽和食鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於 四氫呋喃（80毫升）’於其中於以冰冷卻下逐滴加入3〇%過 傷氧化氫水溶液（50毫升）。1小時後，於以冰冷卻下添加飽 和硫代硫酸鈉水溶液至混合物，耗用過量過氧化氫。於混 合物内加入乙酸乙酯及水，混合物經分離。有機層以飽和 '食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘 •物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 — 7 : 3)純化， 獲得（2R’4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基T基）_(5_羥基嘧啶 -2-基）]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉_ι_ 羧酸 T 酯（2.47 克）。MS (m/z) : 656 [Μ+ΗΓ (3) (2R’4S)-4-[(3-氱基-5-三氟甲基T基卜（5一羥基嘧啶 31692) 24】 1338684 -2-基）]胺基-2-乙基_6_三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸T酯（2.46克）及4-溴丁酸乙酯（597微升）溶解於n，N-二曱基曱醯胺（20毫升），於其中加入碳酸钟（622毫克）， 混合物於5 0 °C攪拌5小時。反應溶液冷卻至室溫，於其中 加入乙酸乙酯及水’混合物經分離。有機層以飽和食鹽水 洗務’以硫酸鎂脫水’及於減壓下漠縮。所得殘餘物藉石夕 膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=95 : 5—3 : 2)純化，獲得 (21^’4$)-4-{(3-氰基-5-三氟曱基节基）-[5-(3-乙氧基羰 籲基丙氧基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三敗曱基_3, 4-二 氫-2H-喹啉-卜羧酸〒酯（2. 29 克）。MS (m/z) 770 [M+H] + (4) (2R，4S)-4-U3-氰基-5-三氟甲基苄基）45-(3-乙氧 基羰基丙氧基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基_6_三氟甲基 -3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸苄酯（2. 28克）溶解於乙醇（25 毫升）’於其中加入10%鈀—碳（5〇〇毫克），混合物於室溫於 ^氣氣氛下攪拌1小時。鈀—碳藉過濾去除，濾液於減壓下 鲁濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=95 : 5 —3. 1)純化，獲得（2R，4S)_4_{(3一氰基〜5_三氟曱基苄基） .~[5-(3-乙氧基羰基丙氧基）嘧啶_2_基u胺基_2_乙基_6一 三氟甲基-1，2,3,4-四氫化喹啉（1.77克）。MS(m/z) : 636 ’ [Μ+ΗΓ (5) (2R, 4S)-4-{(3-l基-5-三氟曱基节基一乙氧 基幾基丙氧基 ’2，_3^4四氫化喹啉（5〇〇毫克）及三乙基胺（1犯微升）溶 於-氣甲燒（5宅升）’於其中於以冰冷卻下加入三光氣 31692! 242 1338684 (93毫克）’混合物於室溫攪拌1小時。於混合物内加入乙 酸乙酯及飽和碳酸氫納水溶液，混合物經分離。有機層以 飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘 物溶解於四氫呋喃（5毫升），於其中加入2, 2, 2-三氟乙醇 (0.5毫升）及三乙基胺（〇.5毫升），混合物於室溫攪拌隔 夜。於混合物内加水及乙酸乙酯，混合物經分離。有機層 以飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘 餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=95 : 5— 7 : 3)純 _化’獲得（2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟曱基苄基）-[5-(3- 乙氧基羰基丙氡基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基 -3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2, 2, 2-三氟乙酯（457毫克）。 MS (m/z) ： 762 [M+H] + (6) (2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基）-[5-(3-乙氧 基羰基丙氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基 -3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸2, 2, 2-三氟乙酯（436毫克）溶 鲁解於乙醇（2毫升）’於其中加入2N氫氧化鈉水溶液（859 微升）’混合物於室溫授拌1小時。於混合物内添加乙酸乙 酯及飽和擰檬酸水溶液’混合物經分離。有機層以飽和食 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物 ’ 藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1— 3 : 2)純化，以 及藉LC/MS[卡普塞派克mg II (資生堂公司），水：曱醇=60 : 40 ’ 40毫升/分鐘]純化，獲得（2R，4S)-4-U5-(3-羧基丙 氧基）嘧咬-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基〒基）丨胺基-2-乙 基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2, 2, 2-三氟乙 243 3,6921 ⑧ 1338684 酯（82 毫克，MS (m/z) : 734 [Μ+ΗΓ)及（2R，4S)-4~{(3-羧 基-5-三氟甲基苄基）-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基）嘧啶_2一 基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸 2, 2, 2-三氟乙酯（70 毫克，MS (m/z) : 781 [Μ+ΗΓ) 實施例266 (1) (2R*，4S*)-4-( 5-溴嘧啶-2-基）胺基-2-乙基-6-三氟 曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸苄酯（13克）溶解於n，N- 二甲基曱臨胺（1〇〇毫升）’於其中於以冰冷卻下加入氫化 籲鈉（62. 7%，1.2克）’以及隨後加入3, 5-貳（三氟甲基）苄基 溴（6. 68毫升），混合物於室溫攪拌17. 5小時。加水及乙 醚至混合物’混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗條， 以硫酸鎮脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉石夕膠管柱 層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1)純化，獲得 (2R*，4S* )-4-{[3,5-貳（三氟曱基）节基]-(5-溴嘧。定_2-基）]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-211-喹啉-1-羧酸 麵 T 酯（20.6 克）°MS (m/z) : 761/763 [M+H] + (2) (2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基;|_(5_漠嘧咬 -2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-嘆啉-1- • 羧酸T酯08.3克）’參（二亞苄基丙酮）二鈀（439 5毫 ， 克），2-(二-第三丁基膦基）聯苯（572. 3毫克），第三丁氧 化納（3.46克）’及嗎啉（3. 14毫升）溶解於曱苯（12〇毫 升）’混合物於室溫授拌1小時。反應溶液於8 〇 攪拌1 小時。於反應溶液内加入NH-石夕膠’混合物經過遽^於遽 液加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙_，混合物經分離。有機 244 1338684 層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。 所得殘餘物藉石夕膠管柱層析術（己炫•：乙酸乙酯=9 : 1 — 6 : 1)純化，獲得（21^*，4$*)-4-{[3,5-底（三氟甲基）节基]_ [5-(嗎啉-4-基）σ密咬-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基 -3,4-二氫-211-喹啉-：1-羧酸苄酯（11.2克）。1^(111/2):768 [Μ+ΗΓ (3) (2R*，4S*)-4-U3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_[5-(嗎啉 _4_基）。密0定-2 -基]}胺基-2-乙基-6-三氣甲基~3, 4-二氮 參-2H-喹啉-1-缓酸T酯（11. 2克）溶解於四氫卩夫喃（9〇毫升） 與甲醇（30毫升）之混合物’於其中加入1 〇%鈀—碳（5克）， 混合物於氫氣氣氛下授拌21小時。催化劑藉過濾去除，淚 液於減壓下濃縮。殘餘物藉NH-矽膠管柱層析術（氣仿）及 矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1-> 7 : 3)純化，獲得 (2以，48*)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基]—[5_(嗎啉_4_基） 嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-1，2, 3, 4-四氫化喹 鲁啉（8.9 克）°MS (m/z):634 [M+H] + (4) (2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基卜[5-(嗎啉 -4-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-；[，2, 3, 4_四 -氫化喹啉（300毫克）溶解於二氣曱烷（2.5毫升），於其中加 *入二乙基胺（1 97微升）及三光氣（147毫克），混合物於室溫 授拌2小％ 4 0分。反應溶液經濃縮，殘餘物溶解於四氫吹 喃（2.5毫升）’於其中加入三乙基胺（〇 6毫升），催化量之 4-（二甲基胺基）吡啶及戊烷--二醇（〇·6毫升），混合物 於室溫搜拌14丨時。於反應溶液加水及乙酸乙酷，混合物 31692] 245 1338684 經分離。有機層以以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得 殘餘物藉石夕膠管柱層析術（己烧：乙酸乙酯=9 : 1 ― 1 : 1) 純化，獲得（2R*，4S*)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]一 [5-(嗎啉-4-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羥基戊酯（261毫克）。MS (m/z): 764 [Μ+ΗΓ 實施例267 (1) (2R*，4S*)-4-{ [3,5-貳（三氟曱基）苄基]一[5-(嗎啉 籲-4-基）《密咬-2-基]}胺基-2 -乙基-6-三氟甲基-1，2, 3, 4-四 氫化喹啉（500毫克）溶解於二氣甲烷（3毫升），於其中加入 三乙基胺（212微升）及三光氣（150毫克），混合物於室溫授 拌2小時。反應溶液於減壓下濃縮，於其中加入飽和碳酸 氫鈉水溶液及乙酸乙酯，混合物經分離。有機層以飽和食 鹽水洗 >條’以硫酸鎮脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物 溶解於四氫咲喃（5毫升），於其中加入4-羥基甲基-1-第三 ^丁氧基羰基脈啶（204毫克）及氫化鈉（30毫克），混合物於 室溫授拌3日。於混合物内加入飽和食鹽水及乙酸乙酯， 混合物經分離。有機層以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。 '* 所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1-> 3 : ’ 2)純化’獲得（2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[5- (嗎啉-4-基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2 H-喹啉-1-羧酸（1-第三丁氧基幾基脈咬-4-基）甲酯 (282 毫克）。MS (m/z) : 875 [Μ+ΗΓ。 (2) (2R*，4S*)-4-{ [3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_[5-(嗎啉 246 316921 1338684 _4_基）°密°定-2-基]}胺基-2 -乙基-6-三氟甲基_3, 4-二氣 _2H-®啉_1_竣酸（1-第三丁氧基幾基脈<1 定-4-基）曱酯（282 毫克）溶解於乙酸乙酯（3毫升），於其中加入4N鹽酸於乙 酸乙酯（1毫升）’混合物於室溫攪拌隔夜。於混合物加入 飽和奴酸氮納水〉谷液及乙酸乙醋’混合物經分離。有機声 以飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所 得殘餘物藉梦膠官柱層析術（氣仿：甲醇：=9 : 1 7 : 3 )純化， 獲得（2以，43*)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]_[5_(嗎啉 • -4-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 -2H-唼啉-1-羧酸哌啶-4-基甲酯（38毫克）。MS (m/z): 775 [M+H]+ 。 實施例268 (1) (2R*’ 4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-(5-溴嘧啶 -2-基）}胺基-2-乙基-6-曱氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧 酸乙酯（13. 7克）溶解於二氣甲烷（1〇〇毫升），混合物冷卻 鲁至-70°C ’於其中於氮氣氣氛下逐滴加入三溴化硼（1M二氣 曱烧溶液’ 41. 4毫升）。反應溶液以1. 5小時時間以攪拌 徐緩溫熱至室溫。混合物又於室溫授拌21小時。於反應溶 ’ 液加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，混合物經分離。 ，有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃 縮。所彳于殘餘物藉石夕膠管柱層析術（己烧：乙酸乙酯=1 9 : 1 —1 : 1)純化’獲得（2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄 基]-(5-溴嘧啶-2-基）丨胺基-2-乙基-6-羥基-3, 4-二氫 _2H一嘆啉―1 一羧酸乙酯（3. 1 克）。MS (m/z) : 647/649 247 316921 1338684 [μ+ηΓ。 (2) (2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）节基]-(5-溴嘧啶 -2-基）丨胺基_2—乙基-6-羥基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸 乙酯（3. 1克），咪唑（0, 98克）及第三丁基二甲基矽烷基氣 溶解於N，N-二曱基曱醯胺（25毫升），混合物於室溫攪拌 15 · 5小時。反應溶液加水及乙酸乙酯，混合物經分離。有 機層以水及飽和食鹽水洗條，以硫酸鎮脫水，及於減壓下 濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : • 1->4 : 1)純化，猹得（2R*，4S*)-4-{ [3,5-貳（三氟甲基）〒 基]-(5-溴嘧啶-2-基）丨胺基-6-(第三丁基二甲基矽烷氧 基）-2-乙基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（3. 88克）。MS (m/z) : 761/763 [Μ+ΗΓ。 (3) (2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_(5一溴嘧咬 -2_基）丨胺基-6-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_乙基_3,4一 二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（3.85克），[ι，ι，-貳（二苯基膦 •基）二茂鐵]-二氣鈀（111毫克）’乙酸鉀（1.5克）及貳（皮納 可酸）二硼（1. 9克）溶解於除氣二甲亞楓（50毫升），混合物 於8 0 °C授拌3 0分鐘。反應溶液冷卻至室溫，於其中加水 * 及乙酸乙酯’混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗條， ， 以硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於四氫 口夫喃（15毫升），於其中於以冰冷卻下加入3〇%過氧化氫水 溶液（3. 4宅升）’混合物稅摔1小時4 5分。於以冰冷卻下 添加飽和硫代硫酸鈉水溶液及乙酸乙酯至混合物，混合物 經分離。有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎮脫水， 248 316921 @ 1338684 及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙 酸乙酯=4: : 1)純化，獲得（2R*，4S*)-4-)[3,5-貳（三 氟曱基）苄基]-(5-羥基嘧啶—2-基）}胺基-2-乙基-6-羥基 -3’ 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（2. 〇 克）。Ms (m/z) : 585 [Μ+ΗΓ (4) (2R*’4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）T 基]_(5_羥基嘧 啶-2-基）丨胺基-2-乙基-6-羥基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧 酸乙酯（2.0克）溶解於n，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升），於其 雜中於以冰冷卻下加入氫化鈉（62. 75，144毫克），混合物於 室溫擾拌3 0分鐘。於反應溶液添加4 -溴丁酸乙酯（5 〇 2微 升），混合物於室溫攪拌6小時。於反應溶液於以冰冷卻下 加水及乙酸乙酯，有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己 烷：乙酸乙酯=9 : 1-M : 1)純化，獲得（2R*，4S*)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基）嘧啶-2-鲁基]}胺基-6-(3-乙氧基羰基丙氧基）-2-乙基-3, 4-二氫 -2H-喹啉-卜羧酸乙酯（578毫克）。MS (m/z) : 813 [Μ + ΗΓ (5) (2R*，4S*)-4-f [3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-[5-(3-乙氧 ^基羰基丙氧基）嘧啶-2-基；1}胺基-6-(3-乙氧基羰基丙氧基） ._2—乙基4-二氫-2H-喹啉-1_羧酸乙酯（300毫克）溶解 於乙醇（1.75毫升）’於其中加入2N氫氧化鈉水溶液（0.55 宅升）’混合物於室溫攪拌3小時。於混合物加入2 N鹽酸 (0. 5 5毫升）及乙酸乙酯’混合物經分離。有機層以飽和食 鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物 249 316921 ⑧ 1338684 藉石夕膠管柱層析術（氣仿：曱醇=1 : 9 : υ純化，獲得 (2R*,4S*)-4-{ [3,5-^( - ^ -基）嘧啶―2 —基]丨胺基_6 — (3 —羧基丙氧基）-2-乙基-3, 4-二 *氫_2肝喹啉_1—羧酸乙酯（2〇7毫克）〇MS(m/z广757 [Μ+ΗΓ f施例269 (1) (2R*’4S*)-4-U3, 5-氣（三I曱基）节基卜[5_(嗎啉 _4-基）嘧啶-2-基]丨胺基一2-乙基-6 —三氟甲基^，2, 3, 4_四 氫化喹啉（1.0克），及三乙基胺（424微升）溶解於二氣甲烷 春（6.5毫升）’於其中於以冰冷卻下加入三光氣（3〇〇毫克）， 混合物於室溫攪拌2小時。反應溶液於減壓下濃縮，於殘 餘物加入飽和水性碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯，混合物經分 離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓 下濃縮。所得殘餘物及2-溴乙醇（1毫升）溶解於四氫呋喃 (10毫升）’於其中加入三乙基胺（460微升）及催化量之4_ 二甲基胺基吡啶’混合物於室溫攪拌3日。於反應溶液加 鲁入儉和食鹽水及乙酸乙酯’混合物經分離。有機層以硫酸 鎂脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術 (己烷：乙酸乙酯=9 : 1— 7 : 3)純化，獲得（2R*，4S*)-4-’ {[3，5 -底（二氟甲基）卞基]-[5-(嗎琳-4-基）。密。定-2-基]} ’ 胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2Η-喹啉-1-绩酸2-溴乙酯（1. 51 克），為粗產物。MS (m/z) : 784/786 [Μ+ΗΓ。 (2) 粗產物（2R*，4S*)-4-{[3，5 -戴（二氟曱基）节基]一[5-(嗎啉-4 -基）°密°定-2-基]丨胺基_2 -乙基-6-三氟甲基-3,4-二氮-2H-喹啉-1-羧酸2-溴乙酯（750毫克）溶解於N，N-二 250 316921 ⑧ 1338684 曱基甲醯胺（5毫升），於其中加入峨啶-4-羧酸乙酯（442 微升）及碳酸鉀（400毫克），混合物於601攪拌隔夜。於反 應溶液加水及乙酸乙酯’混合物經分離。有機層以飽和食 鹽水洗務’以硫酸錢脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物 藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=7 : 3— 1 : 1)純化，獲 得（2R*，4S*)-4-丨[3, 5-貳（三氟甲基）〒基]-[5-(嗎啉_4一 基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-唼啉-1-羧酸2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基）乙酯（439毫 翁克）e MS (m/z) : 861 [M+H]+ (3) (2只*，4$*)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）〒基]-[5-(嗎啉 -4-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4_二氫 -2H-喹啉-卜羧酸2-(4-乙氧基羰基哌啶-1 —基）乙酯（439 毫克）溶解於乙醇（8毫升）’於其中逐滴加入in氫氧化鈉 水溶液（4毫升）’混合物於室溫攪拌隔夜。於反應溶液加 入1N鹽酸及乙酸乙酯’混合物經分離。有機層以飽和食鹽 •水洗蘇’以硫酸鎮脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉 矽膠管柱層析術（氣仿：甲醇=1 : 0—9 : 1)純化，獲得 (2(^，45*)-4-丨[3,5-貳（三氟曱基）苄基]_[5_(嗎啉_4_基） -嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氤曱基-3, 4-二氫-2卜喹啉 -卜羧酸2-(4-羧基哌啶-卜基）乙酯（3〇7毫克）。奶（m/z): 833 [M+H]+ f施例270 316921 251 1338684
對應起始化合物以實施例269之類似方式處理，獲得 實施例270之化合物。MS (m/z) : 847 [Μ+ΗΓ •實施例271 (1) (2R*，4S*)-4-{[3, 5一貳（三氟曱基）苄基]_[5一（嗎啉 4基）°治〇疋-2-基]}胺基-2—乙基-6-三說曱基-3, 4 -二氫 -2H-喹啉-卜羧酸5-羥基戊酯（2〇〇毫克）溶解於二氣甲烧 (1.5毫升），於其中加入[1;1，卜參（乙醯氧基^一込卜二氫 -1，2-苯并碘氧烯戊環_3_(1H)_酮](124毫克），混合物於 室溫攪拌30分鐘。反應溶液内加水及乙酸乙酯，混合物經 •分離。有機層於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠管柱層析 術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=9 : 1 — 3 : 2)純化，獲得 (2R*，4S*)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_[5_(嗎啉_4_基） .嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4 —二氫一2H一喹啉 ，-卜羧酸 4-曱醯基丁酯（1〇4 毫克）。MS (m/z) : 762 [Μ+Η] + (2) (2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_[5_(嗎啉 -4-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基一3, 4_二氫 -2H-喹啉-卜羧酸4-甲醯基丁酯（1〇〇毫克）溶解於第三丁 醇：水之混合物（4: 1，1.5毫升），於其中於室溫加入2_ 316921 ⑧ 252 1338684 甲基-2-丁烯（77微升），磷酸二氫鈉二水合物（28毫克）及 次氣酸納（47毫克），混合物攪拌1. 5小時。於反應溶液加 入1N鹽酸及乙酸乙酯’混合物經分離。有機層以水及飽和 食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘 物藉石夕膠管柱層析術（氣仿：甲醇=1 : 〇— 19 : 1)純化，獲 得（2R*，4S*)-4-{ [3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_[5-（嗎啉-4-基密啶-2-基;|}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹琳-1-羧酸4-羧基丁酯（43. 1毫克）。MS (m/z) : 778 # [Μ + ΗΓ 實施例272 (1) (2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）节基]-(5-溴。密咬-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3,4-二氫-2H-喹啉_l-羧酸 乙S日（3克）/谷解於四氮咲喃：乙醇（1 : 1毫升），於其 中添加氫氧化鈉（858毫克），混合物於擾拌9小時。 反應溶液冷卻至室溫，於其中加入1N鹽酸（2 2毫升），混 鲁合物於減壓下濃縮。所得殘餘物内加水及乙醚，混合物經 分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減 壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管桎層析術（己烷：乙酸乙酯 .=9:丨―3:丨）純化，及藉NH-石夕膠管柱層析術（己烷：乙酸 .乙酷二9: 1—3: 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟曱 基）卞基]-(5 ->臭。密咬-2-基）}胺基-2-乙基—三氣曱基 _1，2,3,4-四氫化喹啉（1.79克）。^^(111/2):626/628[11+}^ + (2) (2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]一（5_溴嘧啶_2_ 基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4~二氫-2H-喹啉（800毫 316921 253 1338684 f施例273
對應起始化合物以實施例272之類似方式處理，獲得 •實施例273之化合物。MS (m/z) : 764 [Μ+ΗΓ 實施例274 (1) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-(5-溴嘧啶-2-基）}胺基-2 -乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-叛酸 6 -甲氧基羰基己酯（5 7 4毫克）（係經由以類似實施例2 7 2 (1 ) 至（4)之方式處理對應起始化合物獲得）溶解於甲苯（4.5 毫升）’於其中添加參（二亞苄基丙酮）二纪（〇)(M毫克）， 泰2-(—-第三丁基膦基）聯苯（84亳克）’嗎啉（123微升），及 第二丁氧化鈉（136毫克）’混合物於室溫於氮氣氣氛下授 拌5小時。反應混合物以1 〇%檸檬酸水溶液中和，於其中 " 加入飽和食鹽水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和 艮鹽水洗務’以硫酸鎮脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘 物藉石夕膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 :丨―2 :丨―氣仿： 甲醇= 100 19 : 純化，獲得（2R，4S)-4-{[3,5Ki 氣甲基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧啶-2-基]丨胺基乙基 6 —鼠甲基-3,4-二氫-2H -喹啉-1-幾酸6 -甲氧基越某己 316921 256 1338684 酯（119 毫克）。MS (m/z) : 820 [Μ+ΗΓ (2) (2R，4S)-4-{ [3, 5-C (三氟甲基）节基「[Η嗎啉 + 基）嘧啶-2-基;|}胺基—2-乙基-6-三氟曱基_3, 4_二氫-2Η_ 喹啉-1-羧酸6-曱氧基羰基己酯（116毫克）溶解於四氫呋 喃（2毫升）及曱醇（1毫升）之混合物，於混合物内加入ιμ 氫氧化納水溶液（1毫升）’混合物於室溫攪拌1小時。反 應混合物以1 0%擰檬酸水溶液酸化，於其中加入飽和食鹽 水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗條， 4^以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱 層析術（己烧.乙酸乙S旨=4 : 1— 3 ·· 2)純化，獲得（2R，4S)-4~ {[3，5 -戴（二氟甲基）卞基]-[5-(嗎琳-4-基）p密咬-2-基]} 胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-唼啉-1-羧酸6-绩基己酯（85 毫克）°MS (m/z):806 [M+H] + 貫施例2 7 5 (1) (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟曱基）苄基]一（5-溴嘧咬_2-馨基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-叛酸 乙δ旨（3. 01克）溶解於氣仿（20毫升）’於其中加入三甲基妙 烷基碘（5克），混合物於氮氣氣氛下於55°C攪拌隔夜。於 ‘·反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物以乙酸乙酷 '萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減 壓下濃縮。所得殘餘物藉NH-矽膠管柱層析術（己烷：乙酸 乙酯=9:1)純化，獲得（2148)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）节 基]-（5 -漠°密咬-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基 -1，2, 3, 4-四氫化喹啉（2. 22 克）。MS (m/z): 626/628 [Μ+ΗΓ 316921 ⑧ 1338684 滌’以硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠 管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1—1 : 1)純化，獲得 (2R，4S)-4-( [3, 5-貳（三氟曱基）苄基]一[5-(嗎啉-4-基）嘧 啶-2-基;|}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4-二氫-2H-喹啉 1缓0文5-乙氧基％基戊醋（9〇.3毫克，]^8(111/2):82〇 [Μ+ΗΓ)及（2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_[5-(嗎 啉-4-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 -2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊酯（67. 7毫克，MS (m/z) : 792 • [M+H] + )。 (4) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基卜[5_(嗎啉_4_ 基）嘧啶-2-基；|}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4—二氫_2h— 唼啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯（9〇毫克）溶解於乙醇（1毫 升），於其中加入2N氫氧化鈉水溶液（〇. 16毫升），混合物 於室溫攪拌2小時。於反應溶液加入1N鹽酸（〇. 32毫升） 及乙酸乙酯，混合物經分離。有機層以水及飽和食鹽水洗 鲁滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠 管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : : n純化，#楫 (2148)-4-([3,5-氣（三氟甲基）苄基]_[5一（嗎啉_4：基）。密 '啶_2_基]}胺基—2-乙基-6 —三氟甲基-3,4-二氫-21]-喹啉 ，—卜羧酸羧基戊酯（53毫克，MS (m/z) : 792 [Μ+ΗΓ 實施例276 (1) (2R,4S)-4-{[3,5-^( - 基）}胺基-2-乙基-6-三氟曱基—υ，3, 4_四氫化喹啉（1克） 溶解於甲苯（3.5毫升），於其中加入參（二亞节基丙嗣）二 316921 (s) 1338684 鈀（137毫克），2-(二-第三丁基膦基）聯苯（95毫克），第三 丁氧化鈉（460毫克）及嗎啉（〇. 28毫升），混合物於室溫攪 拌17小時。於反應溶液内加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸 乙酯’混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗條，以硫酸 鈉脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術 (己烷：乙酸乙酯=9: 1—7: 3)純化，獲得（2R，4S)-4- {[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧啶-2-基；]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-1,2, 3, 4-四氫化喹啉（780. 3毫克）。MS φ (m/z) ： 634 [M+H] + (2) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[5-(嗎啉一4-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2, 3, 4-四氫 化喹啉（300毫克）溶解於二氣曱烷（2毫升），於其中加入三 乙基胺（310微升）及三光氣（208毫克），混合物於室溫攪拌 1小時。反應溶液於減壓下濃縮，於其中加入乙醚，過濾 去除不溶性物質。濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物溶解於 魯四氫呋喃（2毫升），於以冰冷卻下將6〇%氫化鈉（36毫克） 及3-羥基丙酸第三丁酯（131微升）添加至其中。混合物於 室溫攪拌16小時，於其中加水及乙酸乙酯，混合物經分 一離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓 ‘，下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯 1—3: 2)純化，獲得（讥48)_4_{[3,5_戴（三氣甲基） 苄基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧啶-2-基]}胺基_2_乙基三氟 曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-第三丁氧基羰基乙酯 (207 宅克）。MS (m/z) : 806 [M + H] + 316921 260 1338684 ⑶於（2R，4S)-4_{[3,5-武（三氣甲基）〒基卜[5 —(嗎啉 -4-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基—3 f 一？ -2H-嗤啉-1-叛酸2-第二丁氧基綠基乙醋（2〇〇亳克）添力 4N鹽酸於1,4-二噁烷（2毫升），混合物攪拌2小時/應 溶液經濃縮，所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（氣仿：甲醇u =1 : 0—19: 1)純化，獲得（2R，4S)一4_{[3 5_貳（三氟甲I) T基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧啶-2-基]}胺基—2-乙基_6_三說 曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯（176 籲克）。MS (m/z) : 750 [Μ+ΗΓ 實施例277 (1) ^，48)-4-{[3,5-戴（三1甲基）〒基]_[5一（嗎琳_4_ 基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_丨，2, 3, 4-四氫 化喹啉（250毫克）溶解於二氣甲烷（3毫升），於其中添加三 乙基胺（ill微升）’進一步於以冰冷卻下加入三光氣（316 t克）。於氮氣氣氛下，混合物於同溫攪拌！小時，反應混 魯合物於減壓下濃縮。殘餘物内添加醚，沉澱之不溶性物質 藉過濾去除。濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物内添加四氫 呋喃（4毫升），乙醇酸曱酯（62微升）及氫化鈉（62 7%，3〇 '毫克），混合物於氮氣氣氛下於室溫攪拌2小時。反應混合 ，物以10%檸檬酸水溶液中和，於其中添加飽和食鹽水，混 合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術 (己烷：乙酸乙酯=4: 1)純化，獲得（2R，4S)_4_{[3, 5_貳（三 氟甲基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧啶_2_基]丨胺基-2_乙基 261 316921 1338684 -6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-綾酸曱氧基羰基曱酯 (166 毫克）。MS (m/z) : 750 [M+H] + (2) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧啶-2-基；Π胺基-2-乙基-6-三氟曱基一3, 4-二氫-2H-喹琳-1-缓酸甲氧基幾基曱醋（163宅克）溶解於四氫d夫喃 (2毫升）與甲醇（2毫升）之混合物，於其中加入1N氫氧化 鈉水溶液（1毫升），混合物於室溫攪拌1小時。反應混合 物以10%水性檸檬酸溶液酸化，於其中加入飽和食鹽水， •混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和食鹽水洗務，以硫 酸鎂脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析 術（氣仿：曱醇=1 : 0— 19 : 1)純化’獲得（2R，4S)-4- {[ 3 武（二氣甲基）卞基]-[5-(嗎琳-4 -基）〇密π定-2-基]丨胺基_2_ 乙基6二氟曱基-3，4 - 一氣- 2Η -嗤琳-1-幾酸叛基甲酉旨 (125 毫克）。MS (m/z) : 736 [Μ+ΗΓ 實施例j78至282 鲁 對應起始化合物以實施例277之類似方式處理，獲得 表3 4所列舉之化合物。
A 316921 262 1338684 表34 實施例編號 組態 Ra 1 物理性質箄 278 (2R*,4S*) Xr1- MS (m/z): 804 [M+H]+ 279 (2R*,4S*) ^XXa MS (m/z): 832 [M+H]* OH 280 (2R*,4S*) 〇 MS (m/z): 812 [M+H]+ 281 PR，4S) MS (m/z): 778 [M+H]+ Me Me 282 PR，4S) MS (m/z): 786 [M+H]+ 實施例2 8 3 於（2R*，4S*)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）〒基]_[5-(嗎啉 鲁-4-基）嘧啶-2-基；|}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4-二氫 -2H-嘆啉-1-緩酸[(2S，4R)-(1-第三丁氧基羰基—2-曱氧基 羰基）吡咯啶-4-基]酯（230毫克）（係經由以實施例277(1 ) 之類似方式處理對應起始化合物製備）添加鹽酸於丨，4_ 1二噁烷（1.5毫升）’混合物於室溫攪拌丨小時4〇分鐘◊反 應冷液於減壓下濃縮，所得粗產物（2 2 3毫克）溶解於甲醇 (3笔升）’於其中加入2N氫氧化鈉水溶液（〇. 4毫升），混 ί物於室溫攪拌3. 5小時。於反應溶液加入1N鹽酸(0.U 宅升），混合物於減壓下濃縮。所得殘餘物内添加乙鍵，不 3)6921 263 1338684 溶性物質藉過濾去除。濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物内 加水及乙酸乙Sb，混合物經分離。有機層於減壓下濃縮， 殘餘物内加入己烷及乙醚，混合物藉加熱溶解。混合物冷 卻至室溫，所得粉狀產物於減壓下乾燥，獲得（2R*，4S*)_4_ {[3,5-戴（二氟甲基）卞基]-[5-（嗎啉_4-基）11密咬_2-基]} 胺基_2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸 [(2S，4R)-2-羧基吡咯啶-4-基]酯（116 毫克）。Ms (m/z): 791 [Μ+ΗΓ φ實施例284 (1) (2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基卜[5_(嗎啉 -4-基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫 -2H-喹啉（2.0克）溶解於四氫呋喃（3〇毫升），於其中於以 冰冷卻下加入丙烯醯氣（770微升）及三乙基胺（14毫 升）’混合物於室溫攪拌隔夜。於反應溶液加入飽和碳酸氫 鈉水溶液及乙酸乙酯，混合物經分離。有機層以飽和食鹽 鲁水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮❶所得殘餘物藉 矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 3 : 2)純化，獲得 (2以’45*)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]一[5_(嗎啉_4_基） -嘧啶_2_基]}胺基-1_丙烯醯基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4~ ，一氫— 2Η-嗤啉（1.52 克）°MS (m/z):688 [Μ+Η] + (2) (2R*’4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基；)_[5一（嗎啉 -4-基）嘧啶-2-基;]}胺基-1-丙烯醯基_2_乙基—6_三氟甲基 _3’4-二氫-2H-喹啉（500毫克）溶解於四氫呋喃（5毫升）， 於其中加入哌啶-4-羧酸乙酯（1.丨毫升），混合物於託它攪 316921 264 1338684 拌3日。於反應溶液内加入飽和氣化錢水溶液及乙酸乙 酯’混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗務，以硫酸鎂 脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉NH-矽膠管柱層析 術（己烧.乙酸乙醋=4 ·· 1 — 3 : 2 )純化，獲得（2 R *，4 S *) - 4 -{[3, 5-貳（三氟甲基）节基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧啶-2-基]} 胺基-2-乙基-l-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-卜基）乙基]羰基 -6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉（539毫克）。MS (m/z): 845 [Μ+ΗΓ
(3) (2R*，4S*)-4-{[3, 5_貳（三氟甲基）节基]_[5一（嗎啉 -4-基）％啶-2-基；|}胺基-2-乙基—卜[2-(4-乙氧基羰基哌 啶-卜基）乙基]羰基-6-三氟曱基—3, 4-二氫-2H-喹啉（150 毫克）溶解於乙醇（4毫升），於其中逐滴加入…氫氧化鈉 水溶液（2毫升），混合物於室溫攪拌隔夜。於反應溶液加 入1N鹽酸及乙酸乙酯，混合物經分離。有機層以飽和食鹽 水洗，，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉 矽膠官柱層析術（氯仿：甲醇=49 : 1—17 : 3)純化，獲得 (2R*’4S*)-4-U3,5-« (三氣曱基）τ：&]_[5 —(嗎琳_4_基） :°疋—2~基]}胺基乙基-1-[2-(4-叛基哌°定+基）乙基] m基6 —氟甲基—3,4_二氫_2H—喹啉（128毫克）。化 (m/z) ： 817 [M+H] + 實施例2 8 5 3)6921 ⑧ 1338684
對應起始化合物以實施例284之類似方式處理，獲得 實施例285之化合物。(m/z) : 831 [Μ+ΗΓ φ實施例286 (1) (2R*，4S*)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[5-(嗎啉 4基）法0疋2基]}胺基-2-乙基-6-三氟i甲基-1，2，3,4 -四 氫化喹啉（670毫克）溶解於二氣甲烷（5毫升），於其中加入 吡啶（342微升）及4-氣羰基丁酸曱酯（440微升），混合物 於室溫攪拌24小時。反應溶液内加水及乙酸乙酯，有機層 以飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所 鲁得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 :丨〜！ ： i) 純化，獲得（2R*，4S*)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基]_[5_ (嗎啉-4-基）嘧啶-2-基]}胺基乙基-1-(3-甲氧基羰基 "丙基）羰基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-211-¾啉（460. 3毫 ，克）。MS (m/z) : 762 [Μ+ΗΓ (2) (2R*，4S*)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）苄基]一[5__(嗎啉 -4-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-1-(3-甲氧基羰基丙基） 羰基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉（100毫克）溶解於四 氫呋喃：曱醇之混合物（1 : 1，2毫升），於其中加入2N氮 266 316921 ⑧ 1338684 氧化鈉水溶液（〇. 2毫升），混合物攪拌7. 5小時。於反應 溶液加入2 N鹽酸（0. 2毫升），有機層以飽和食鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱 層析術（氣仿：曱醇: 0— 9 : 1)純化，獲得（2R*，4S*)-4-([3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基）嘧咬_2一基]} 胺基-1-(3 -緩基丙基）幾基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4 -二氫 ~211-喹啉（92.6毫克）。^13(111/2):748 [1^+11] + 實施例287 暑（1) (2R*，4S*)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）节基]_[5 一（嗎啉 -4-基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-3-(甲氧基羰基丙基）羰 基6 -二氟曱基-3,4 - 一虱- 2H -嗤琳（450毫克）溶解於四氫 呋喃（6毫升）’於其中於以冰冷卻下加入1M硼烷-四氫咲 喃錯合物於四氫呋喃之溶液（2. 95毫升），混合物於室溫搜 拌2小時。於反應溶液内加入乙_水溶液，混合物搜拌3 〇 分鐘。於混合物添加乙酸乙酯及水，混合物經分離。有機 鲁層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。 所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : 夏： 1)純化，獲得（2R*，4S*)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基μ '[5-(嗎啉-4-基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-1-(4-甲氧基截 ，基丁基）-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉（90. 0毫克）。Ms (m/z) : 747 [Μ+ΗΓ (2)(21^*，45*)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）节基]-[5-(嗎[]林 -4-基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-1-(4-曱氧基羰基丁基） -6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉（85毫克）溶解於四氫口夫 316921 ⑧ 267 1338684 南.曱醇之此。物（1 .卜2毫升）’於其中加入2N水性氫 氧化鈉溶液（0. 16 €升），混合物㈣4. 5 ^、時。於反㈣ 液加入2N鹽S夂（〇 16宅升），冑機層以飽和食鹽水洗務， 以硫酸錢脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉石夕膠管柱 層析術（氣仿：曱醇=1 : 〇 —19 : υ純化’獲得（2R木，4s*)_4_ {[3,5-戴（二氟甲基）节基]_[5一（嗎琳_4_基）嘴口定_2_基” 胺基-2-乙基+ (4-縣丁基）_6_三氣甲基_34_二氮| 喹啉（82 毫克）。MS (m/z) : 732 [Μ-ΗΓ φ實施例288 (1) (2^4S)-4-{[3, 5-^( - 基)}胺基2乙基-6 —二氟甲基-i，2,3,4-四氳化喹啉。克) 溶解^甲苯（5毫升），於其中加入參（二亞▼基丙嗣）二鈀 (147宅克）’2-(二-第三丁基膦基）聯苯（95毫克），第三丁 氧化鈉（307 ¾克）及2Ν二甲基胺於四氫呋喃之溶液（1 6 毫升），混合物於密封容器内於室溫攪拌丨小時。反應溶液 •内加水及乙酸乙酯，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水 洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽 夥管柱層析術（己烧：乙酸乙醋=9: 1—7 : 3)純化，獲得 -(2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]一（5_二甲基胺基嘧 ，啶-2-基)}胺基_2_乙基-6-三氟甲基-i，2,3,4_四氫化喹啉 (500 毫克）。MS (m/z) : 592 [Μ + ΗΓ (2) (214$)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]_(5_二甲基胺 基嘧啶-2-基）丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基―丨，2, 3, 4_四氫化 喹啉（470毫克）以類似實施例276(2)-(3)之方式處理^庐 316921 268 1338684 得（2R，4S)-4_U3,5-武（三氟甲基）节基H5-二曱基胺基 射+基）丨胺基|乙基|三氟甲基m_2H_喹啉 -卜缓酸2-緩基乙酷（1 95 5毫克）eMs(m/z):7G8[M+H]+ 實施例289 (1) (2148)-4-{[3,5-戴（三氣曱基汀基]_(5_漠。密咬_2_ 基）}胺基2乙基-6-二氟甲基—m 4—四氮化嗤琳（7.〇〇 克）溶解於二氣甲院⑽毫升），於其中加入三乙基胺（42 耄升）’又於以冰冷卻下添加三光氣（2 99克）。於氮氣氣 ’氛下，混合物於同溫授拌15小時，及於減壓下漠縮，於 其:添㈣。沉殿之不溶性物質藉過遽去除，渡液於減壓 下濃縮。於所得殘餘物添加四氫呋喃（8〇毫升），3_羥基丙 酸第二丁酯（2· 64毫升）及氫化鈉（62. 7%，68〇毫克），混合 物於室溫於氮下攪拌隔夜。反應混合物以1〇%檸檬酸水溶 液中和，於其中加入飽和食鹽水。混合物以乙酸乙酯萃取， 有機層以飽和食鹽水洗兩次，以硫酸鎂脫水，及於減壓下 鲁濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=1〇: 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）节基]_(5 — /臭嘧啶-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹 '啉-卜羧酸2-第三丁氧基羰基乙酯（6. 1〇克）。ms (m/z): 801/799 [Μ+ΗΓ (2) (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）节基]-(5-溴嘧啶-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸 2""第二丁氧基羰基乙酯（5.00克）溶解於二甲亞楓（2〇毫 升），混合物經除氣。於混合物内加入[I，丨，—貳（二苯基膦 269 3)692) 1338684 基）二茂鐵]二氣化鈀（II)(177毫克），乙酸鉀（1. 84克）及 貳（皮納可酸）二硼（2. 38克），混合物於80°c於氮氣氣氛下 攪拌1小打。反應溶液冷卻至室溫，於其中添加飽和食鹽 水及乙酸乙酯，有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水， 及於減壓下；辰縮。所得殘餘物溶解於四氫卩夫。南（3 〇毫升）， 於其中於以冰冷卻下逐滴加入3〇%過氧化氫水溶液（丨〇毫 升）’混合物於同溫攪拌丨小時。於反應混合物内於以冰冷 卻下加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，混合物以乙酸乙酯萃 f取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓 下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯 二4 : 1—3 : 1)純化，獲得（2R，4S)_4_{[3,5_k (三氟甲基） 苄基]-(5-羥基嘧啶-2-基）丨胺基_2_乙基_6_三氟甲基 -3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-第三丁氧基羰基乙酯（2 94 克）。MS (m/z) : 737 [Μ+ΗΓ (3) (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）苄基]一羥基嘧啶 修_2_基}丨胺基-2-乙基-6~三氟甲基_3,4 —二氫_2H_喹啉_卜 幾酸2-第二丁氧基幾基乙酯（3〇〇毫克）溶解於四氫咲。南 (2.5毫升）與N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）之混合物’於其 y中加入4_溴丁腈（244微升）及碳酸鉀（281毫克），混合物 ,於6〇°C攪拌1.5小時。於反應混合物加入飽和食鹽水，混 合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗祿，以硫酸 鎂脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉薄層矽膠管 析術（己烧：乙酸乙醋=3 : 1)純化，獲得（2R，丨[3 5 貳（三IL甲基）T基]-[5_(3_氰基丙氧基）嘧啶—基]丨胺基 31692] 270 1338684 2乙基-6-二氣曱基- 3，4 -二氮-2H-嗤琳-1-缓酸2 -第三 丁氧基羰基乙酯（107毫克）。MS (m/z) : 804 [Μ+ΗΓ (4) (2R，4S)_4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基;]_[5_(3-氰基丙 氧基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫 啉-1-羧酸2-第三丁氧基羰基乙酯（1〇3毫克）溶解 於二氣甲烷（1毫升），於其中於以冰冷卻下加入4N鹽酸於 1，4-二。惡院（1毫升）’混合物於室溫攪拌2小時。反應混 合物於減壓下濃縮，於其中加入小量飽和碳酸氫鈉水溶 液’混合物經中和。然後混合物以檸檬酸水溶液調整 為弱酸性’及以乙酸乙酯萃取’有機層以飽和食鹽水洗兩 次，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠 官柱層析術（氣仿：甲醇=19 : 1)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3, 5 -系（二氟甲基）卞基]一 [5-(3 -氰基丙氧基密咬_2_ 基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸 2-羧基乙酯（71 毫克）。MS (m/z) : 748 [Μ+ΗΓ 實施例290
對應起始化合物以實施例2 8 9之類似方式處理，獲得 實施例290之化合物。奶（m/z) : 725 [M+H] + 實施例291 316921 (S) 1338684 (1) (2R，4S)-4-{[3, 5-武（三 |l 甲基）T 基]-(5-經基。密。定 -2-基）丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1- 竣酸2-第三丁氧基羰基乙酯（220毫克）溶解於四氫呋喃 (1.5毫升），於其中加入2-甲氧基乙醇（35微升）及三苯基 膦（118毫克），又於以水冷卻下逐滴加入4〇%偶氮二羧酸二 乙酯於甲苯之溶液（19 5微升）。混合物於室溫擾拌1小時， 於反應混合物加入飽和食鹽水，混合物以乙酸乙醋萃取。 有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃 f縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=1?: 3 —4 : 1)純化’獲得（^，“^^{[^^ —，（三氟曱基）〒*] -[5-(2-曱氧基乙氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三1 甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸2-第三丁氧羰基乙酯 (193 毫克）。MS (m/z) : 795 [Μ+ΗΓ (2) 於（21^，45)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）〒基]-[5_(2-曱氧 基乙氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二 $氫-2H-喹啉-卜羧酸2-第三丁氧羰基乙酯（丨90毫克）加入 4N鹽酸於1，4-二噁烷（2毫升），混合物於室溫攪拌2小 時°反應混合物於減壓下濃縮，於其中加入飽和食鹽水， ' 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗兩次，以 ， 硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層 析術（氣仿：甲醇= 19: 1)純化’獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三 氣曱基）苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基—3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯 (168 毫克）。MS (m/z) : 739 [Μ + ΗΓ 272 316921 ⑧ 1338684 膏施例292
對應起始化合物以實施例291之類似方式處理，#得 實施例292之化合物。MS (m/z) : 769 + 籲實施例293
對應起始化合物以實施例50之類似方式處理，獲得實 施例 293 之化合物。MS (m/z) : 801 [M+H] + 實施例294 (1) (2R, 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）节基]_(5_ 溴 0密0定 _2_ 基））胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸 4-甲氧基羰基丁酯（1.08克）溶解於二甲亞碾（4毫升），及 於其中加入[1，1 -貳（二笨基膦基）二茂鐵]二氯鈀錯合二 氣曱烷（1:1’30毫克），乙酸鉀（4〇3毫克）及貳（皮納可酸） 一硼（522宅克）混合物於8{rc攪拌2小時。反應溶液冷 273 31692] ⑧ 1338684 卻至至溫’於其中加水及乙趟’混合物經分離。有機層以 飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得 殘餘物溶解於四氫咲喃（4毫升），於其中於以冰冷卻下逐 滴加入30%過氧化氫水溶液（1. 〇毫升），混合物於室溫授拌 7. 5小時。於反應溶液内於以冰冷卻下加入飽和硫代硫酸 納水溶液’又加入乙醚’混合物經分離。有機層以水及飽 和食鹽水洗蘇，以硫酸錢脫水’及於減壓下濃縮。所得殘 餘物藉石夕膠管柱層析術（己烧：乙酸乙酯=4: 1 — 3 : 2)純化， •獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基卜（5 一羥基嘧啶 -2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-叛酸4-曱氧基羰基丁酯（1. 〇6毫克）。倾8 (πι/ζ): 723 [M+H] + (2) (2R，4S)-4-{[3, 5-家（三II甲基）节基]-(5 -羥基。密η定 -2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-1-叛酸4 -曱氧基幾基丁醋（2〇〇毫克）溶解於四氫咲喃（3毫 升）’於其中加入40%偶氮二羧酸二乙酯於曱笨之溶液（255 $毫升）’三苯基膦（147毫克），及2-甲氧基乙醇（44微升）， 混合物於室溫搜拌2小時。於反應溶液内加入飽和碳酸氫 鈉水溶液及乙酸乙酯’混合物經分離。有機層以飽和食鹽 ^ 水洗滌’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉 ， 矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : 1— 63 : 37)純化，獲 得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）〒基]-[5-(2-甲氧基乙
乳基）°岔。疋-2-基]}胺基-2-乙基-6-三敦曱基-3, 4 -二氫 -2H-喹啉-1-羧酸4-曱氧基羰基丁酯（Π1. 4毫克）。MS (m/z) : 781 [Μ + ΗΓ 274 31692) 1338684 (3) (2R，4S)-4-{ [3, 5一貳（三氟曱基）苄基]_[5-(2-甲氧基 乙氧基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4_二氫 -2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯（〗63亳克）溶解於四 氫呋喃：甲醇（1 : 1 ’ 4毫升），於其令加入2N氫氧化納水 溶液（0.315毫升）’混合物於室溫攪拌15.5小時。反應溶 液内加入1N鹽酸（〇. 63毫升）’有機層以飽和食鹽水洗游， 以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱 層析術（氣仿.甲醇=1 . 0— 24 : 1)純化，進一步藉凝膠滲 透管柱層析術（傑膠（JAIGEL)-IH及傑膠-2H，日本分析工 業公司製造；4毫升/分鐘，氣仿）純化，獲得（2r，π)_4-{[3,5-貳（三氟曱基）节基]一[5_(2_甲氧基乙氧基）嘧啶_2_ 基]丨胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2Η-喹啉-1 —羧酸 4-叛基丁酯（36.5毫克）。^(111/2):767 [肘+11] + 實施例295
對應起始化合物以實施例294之類似方式處理，獲得 貫施例295之化合物。MS (m/z) : 753 [Μ+ΗΓ 實施例296 (1) (2R，4S)〜4-丨[3,5一貳（三氟曱基）苄基]-(5_溴嘧啶—2一 275 316921 ⑧ 1338684 基）丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸 5-乙氧基羰基戊酯（4〇〇毫克）溶解於二曱亞楓（丨.5毫 升），及於其中加入[丨，丨、貳（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀 錯合二氣曱烷（1: 1，11亳克），乙酸鉀（145毫克）及貳（皮 納可酸）二硼（187毫克），混合物於80°C攪拌2小時20分 釦。反應溶液冷卻至室溫，於其中加水及乙酸乙酯，混合 物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及 於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於四氫呋喃（1. 5毫升）， ，於其中於以冰冷卻下逐滴加入3〇%過氧化氫水溶液（〇 56 毫升），混合物於同溫攪拌丨.5小時。於反應混合物内於以 冰冷卻下加入飽和水性硫代硫酸鈉溶液，混合物以乙酸乙 酷萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於 減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙 酯=9 : 1—7: 3)純化，獲得（2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基） T基]-(5-羥基嘧啶-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基 • -3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯（319毫 克）。MS (m/z) : 751 [Μ+ΗΓ (2) (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）〒*基]一（5_羥基嘧啶 < —2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4-二氫-2H-喹啉-1- 、 鲮酸5-乙氧基羰基戊酯（31〇毫克）溶解於N，N-二甲基甲醯 胺（4毫升）’於其中加入碳酸鉀（340毫克）及2-溴乙醇（160 微升），混合物於室溫攪拌23.5小時。於反應溶液加入飽 和檸檬酸水溶液及乙酸乙酯、己烷，混合物經分離。有機 層以水及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃 276 316921 ⑧ 1338684 縮。所得殘餘物藉石夕膠管柱層析術（己燒：乙酸乙酉匕十^ —H純化’獲得⑽，处4〜{[3,5_戴（三氟甲基）节基] -[5-(2-羥基乙氧基）嘧啶-2_基]丨胺基_2_乙基—6_三氟甲 基-3,4-二氫-2H-喹啉+㈣5〜乙氧基幾基戊醋（146毫 克）。MS (m/z) : 795 [M+H]+ ⑶（2R，4S) + U3’5_武（三氟甲基）节基H5_(2_經基乙 氧基）嘧啶-2-基]丨胺基-2-乙基_6_三氟甲基_3,4_二氫 -2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯（13〇毫克）溶解於乙 f醇（1.6毫升），於其中加入2N氫氧化鈉水溶液（〇 25毫 升），混合物於室溫攪拌4小時。於反應溶液内加入⑽鹽 酸，有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於 減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（氣仿：甲醇 j : 0—19: 1)純化，獲得（21?，43)一4_{[3,5_貳（三氟曱基） T基]-[5-(2-羥基乙氧基）嘧啶_2_基]}胺基_2_乙基-6一三 氟曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊酯（1丨9毫 _ 克）。MS (m/z) : 767 [Μ + ΗΓ 參考例1 於疊氮化鈉（19, 2克）於水（75毫升）之溶液内，於以冰 ‘冷卻下逐滴加入丙烯醯氱（20毫升）於曱笨之溶液（75毫 '升）’混合物於同溫攪拌3小時。飽和碳酸氫鈉水溶液添加 至其中’有機層以飽和食鹽水洗滌，及以硫酸鎂脫水。所 得曱苯溶液逐滴添加至於85〇c溫熱之（S)-!-笨乙醇（38. 6 爱升），卩比。定（9. 9毫升）及氫（1. 49克）之混合物，混合物 於同溫攪拌2小時。讓混合物冷卻至室溫，於其中加入飽 277 316921 ⑧ 1338684 和碳酸氫鈉水溶液。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠； 己烷：乙酸乙酯=8 : 1)純化，獲得乙烯基胺基甲酸（s)M- 笨乙酯（28. 9 克）。MS (m/z) : 191 [Μ+ΗΓ 春者例2 (1) 於對-茴香胺（50克）及苯并三唑（48. 4克）於曱苯（700 毫升）之溶液内，於以冰冷卻下逐滴加入丙醛（32· 2毫升） 於曱苯（40毫升）之溶液，混合物於室溫攪拌隔夜。於混合 |物内加入庚烧（7 0 0毫升），混合物又授拌1小時。沉殺藉 過濾收集，以庚烷洗滌，獲得{[(1-苯并三唑-1-基）丙基] -(4-曱氧基苯基）丨胺（105. 8克）。 (2) {[(1-苯并三唾-1-基）丙基]-(4 -曱氧基苯基）}胺 (45. 8克）’乙烯基胺基曱酸（s)-i-苯乙酯（31克）及對-甲 苯磺酸（616毫克）溶解於曱苯（5〇〇毫升），混合物於801： 攪拌4小時。於混合物内加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸 •乙S旨，有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減 壓下濃縮。所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙 酯=6 : 1->3 : 1)純化’獲得（2R，4S)-2-乙基-6-曱氧基-4 ^ ((s)_1 —苯基乙氧基羰基胺基）-1，2, 3, 4-四氫化喹啉與 ,(2S，4R)-2-乙基-6-甲氧基-4((S)-卜笨基乙氧基羰基胺基） -1，2, 3, 4-四氫化喹啉之混合物（46. 4克）。MS (m/z) : 355 [Μ+ΗΓ (3) (2R，4S)-2-乙基-6-曱氧基-4((S)_卜苯基乙氧基羰基 胺基）-1，2, 3, 4-四氫化喹啉與（2S，4R)_2-乙基-6-甲氧基 278 316921 ⑧ 1338684 -4((S)-卜苯基乙氧基羰基胺基）―丨，2, 3, 4-四氫化喹啉之 混合物（45. 1克）由異丙基醚（150毫升）再結晶獲得 (2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4((S)-1-苯基乙氧基羰基胺基） -1，2,3,4-四氫化喹啉（9.56 克）。MS (m/z) : 355 [M+H] + (4) (2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4((S)-1-苯基乙氧基羰基 胺基）-1，2’3, 4-四氫化喹啉（7. 5克）及吡啶（8. 56毫升）溶 解於二氣甲烷（75毫升）’於其中於以冰冷卻下逐滴加入氣 碳酸乙酯（10. 1亳升）於二氣甲烷（20毫升）之溶液，混合物 •於室溫攪拌3小時。反應溶液以1 μ氫氧化鈉水溶液、j N 鹽酸、及飽和食鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。 所得殘餘物藉管柱層析術（矽膠；己烷：乙酸乙酯=9〇 :丄〇 — 60· 40)純化，獲得（2R，4S)-2 -乙基-6-甲氧基-4((S)-1_ 本基乙氧基幾基胺基）-3, 4-二氫-2 Η-嗤琳-1-緩酸乙g旨 (7. 61 克）。MS (m/z) : 444 [M+NH4] + (5) 於（2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4((S)-1_苯基乙氧基羰 基胺基）-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（9. 32克）於乙醇 (1〇〇毫升）之溶液内’加入10%鈀-碳，混合物於氫氣氣氛 下攪拌3小時。催化劑藉過濾去除，濾液於減壓下濃縮， 後得（2R，4S)-4-胺基-2-乙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-嗤 、啉-1-羧酸乙酯（6.09 克）。MS (m/z) : 279 [Μ+ΗΓ 參考例《3 (1) 3, 4-伸乙基二氧基苯胺（17. 68克）及笨并三唑（13. 93 克）溶解於曱苯（200毫升）’於其中於以冰冷卻下逐滴加入 两酸（9. 2毫升）。反應溶液於室溫攪拌隔夜。於混合物内 279 316921 丄划8684 加入庚烷（200毫升），混合物又攪拌丨小時。沉澱藉過濾 收集及以庚烷洗滌，獲得{[丨_ (笨并三唑+基）丙基]一 «’心伸乙基二氧基苯基川胺^“克）。 (2) {[1-(笨并三唑_丨—基）丙基卜（34_伸乙基二氧基笨 基）丨胺（30· 〇〇克），乙烯基胺基甲酸苄酯（17. 13克），及對 -曱苯磺酸（184毫克）溶解於曱笨（31〇毫升），混合物於7〇 C攪拌3小時。於混合物添加丨N氫氧化鈉水溶液及乙酸乙 酯，混合物經分離。有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以硫 ，酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析 術（氣仿.丙酮二2〇 : 1)純化，獲得（2r*，4S*)-4-苄氧基羰 基胺基-2-乙基-6, 7-伸乙基二氧基— ；[，2, 3, 4-四氫化喹啉 (5· 63 克）。MS (m/z) : 369 [Μ+ΗΓ (3) (2R*，4S*)-4-T氧基羰基胺基-2-乙基-6, 7-伸乙基二 氧基-1,2, 3, 4-四氫化喹啉（5.62克）及吡啶（6.2毫升）溶 解於二氯曱烧（45毫升）’於其中於以冰冷卻下逐滴加入氣 霧碳酸乙酯（7· 3毫升）於二氣甲烷（15毫升）之溶液，混合物 於室溫攪拌3小時。反應溶液内加入in氫氧化鈉水溶液（83 毫升）’混合物於室溫攪拌30分鐘。混合物經分離，有機 ， 層以1 N鹽酸、飽和水性碳酸氫鈉溶液及飽和食鹽水洗滌， ， 以硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙醇（40 毫升），於其中逐滴加水（17毫升）。沉澱之晶體藉過濾收 集’以乙醇-水=7 : 3之混合物洗滌’獲得（2R*, 4S*)-2-乙 基-6, 7-伸乙基二氧基-4-T氧基羰基胺基—3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯（5. 98 克）。MS (m/z) : 458 [Μ+Η2ΟΓ 280 316921 1338684 參考例5 (1) 溴丙酮酸乙酯（29. 9克）及尿素（ΐ3· 8克）溶解於乙醇 (110毫升），混合物回流24小時。反應溶液冷卻至室溫， 於減壓下濃縮。於殘餘物内加水及醚，混合物之ρΗ值藉添 加2Ν氫氧化鈉水溶液而調整為1 〇。有機層以硫酸鎂脫水， 及於減壓下濃縮。所得殘餘物由異丙基醚結晶，獲得2〜胺 基曙唾-4-羧酸乙酯（7. 53 克）。MS (m/z) : 157 [Μ+ΗΓ (2) 2-胺基Pf唑-4-羧酸乙酯（7. 3克），亞硝酸第三丁酯 署（9.4愛升）及氣化銅（丨丨^㈠^克）溶解於乙腈（21〇毫升）， 混合物於60至8(TC攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫， 於其中加入2N鹽酸水溶液及二氣曱烷。有機層以飽和食鹽 水洗條’以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉 石夕勝€柱層析術（己烧：乙酸乙g旨=4 : 1 — 2 : 1)純化，獲得 2-氣曙唾—4-羧酸乙酯（5. 57 克）°MS (m/z): 1 76/1 78 [Μ+ΗΓ .參考例fi 參 2~胺基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯（8. 72克），亞硝酸第 二丁酿（9. 4毫升）及氣化銅（π)(9.4克）溶解於乙腈（210 宅升），混合物於80°C攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫， 《 於其中加入2N鹽酸水溶液及二氣甲烷，混合物經分離。有 ’機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。 所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=99 : 1 — 23 : 2)純化’獲得2-氯-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯（8. 83 克）。MS (m/z) : 206/208 [Μ+ΗΓ 282 1338684 (1) 4_鋼基環己院羧酸乙酯（5克）溶解於乙醇（20毫升）， 於其中加入氫氧化鈉（1. 29克），混合物於室溫攪拌1小 守於’匕&物加入一乙基膦基乙酸乙g旨（6.4毫升），又於 其中於以冰冷卻下’以30分鐘時間逐滴加入21%乙氧化鈉 於乙醇溶液（12毫升）。反應溶液於以冰冷卻下攪拌3. 5小 時’於減壓下濃縮。於所得殘餘物加入2N鹽酸及乙酸乙 酯，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水’及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己 ’烷.乙酸乙酯=9 : 1—1 : 1)純化’獲得4_(乙氧基羰基亞 甲基）環己烧羧酸（2. 05克）’為粗產物。MS (m/z) : 213 [Μ+ΗΓ (2) 粗產物4-(乙氧基羰基亞甲基）環己烷羧酸（2. 〇5克） 溶解於乙醇（20毫升），於其中加入1〇%鈀_碳（5〇〇毫克）， 甲酸銨（3. 7克）及乙酸（4. 2毫升），混合物於6(TC攪拌隔 仗。反應溶液冷卻至室溫，反應溶液經過濾。於濾液添加 ,2N鹽酸及乙酸乙酯，混合物經分離。有機層以飽和食鹽水 洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽 膠管柱層析術（己烷··乙酸乙酯=7 : 3-> 1 : 1)純化，獲得 "4_(乙氧基羰基甲基）環己烷羧酸（1. 97克）。MS (m/z) : 215 ' [Μ+ΗΓ (3) 4-(乙氧基羰基甲基）環己烷羧酸（1.97克）溶解於四氫 呋喃（20毫升）’於其中於以冰冷卻下添加氣碳酸乙酯（65〇 微升）及三乙基胺（9 5 0微升）’混合物於以冰冷卻下攪拌3 〇 分鐘。反應溶液經過濾’濾液添加至硼氫化鈉（515毫克） 316921 283 1338684 於四氫呋喃（10毫升）之懸浮液，混合物於以冰冷卻下搜掉 1小時。1Ν鹽酸及乙酸乙酯添加至混合物，混合物經分離。 有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃 縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4: 1 —1 : 1)純化，獲得4-(羥基甲基）環己烷乙酸乙酯（36〇毫 克）。MS (m/z) : 201 [Μ + ΗΓ 參者例8 對應起始化合物以參考例 (2R*，4S*)-4-胺基 乙基-6- -1-羧酸乙酯。 3之類似方式處理獲得 甲氧基-3, 4-二氫-2H-喹啉 284 316921 ⑧

Claims (1)

1^38684 十、申請專利範園：
第94109940號專利申請案 —99年12月20日修正替換 之鹽 一種式（I)化合物或其醫藥上可接受
[式中，R1為C1-6烷氧基-羰基，其可經獨立選自羥基、 羧基C1 6烧氧基-幾基、齒原子、C3_8環烧基（該環 院基可經絲取代）以及苯基（該笨基可經誠取代）之 1至5個取代基取代； R為C1-6烧基； R3為氫原子； R4為C2-6伸烷基； R為選自嘧咬基及α比啶基之雜環基； 此處，該雜環基可經由以下所成群組獨立選出之丨至4 個取代基取代： 羧基； 經羧基取代之C1-6烷基； 可經羧基取代之C2-6烯基氧基； C1-6烷氧基，其可經選自氰基、羥基、羧基、C1_6烷 氧基—羰基、四唑基、C1-6烷氧基（該烷氧基可經羧基 取代）、Cl-6烷硫基、ci-6烷基磺醯基、胺基、可經羧 基取代之笨基、可經羧基取代之哌啶基、以及可經酮基 取代之Π萼二。坐基之基團取代； 285 (修正本)316921 1338684 r----- . 第94109940號專利申請案 . 99年12月20日修正替換^ . 可經羧基取代之單或二-烷基胺基； 以及下式所示基團： (式中，X1表示CH2、NH或0’n表示1至4之整數，再 者此處，上述式所示基團可經由以下所成群組選出之取 代基予以取代：羧基、Cl_6烷基、C1_6烷氧基-羰基
_C卜6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷醯基以及羥基 -C1*~6烧醒基）； R6、R8及R9為氫原子； R為C1-6烷基、C1-6烷氧基或單_或二_烷基胺基 此處該烷基可經1至6個鹵原子取代； 為苯基 此處該苯基可經獨立選自鹵原？、幾基、Cl6烧基、 C1-6燒氧基以及氡基之！至4個取代基取代，再者此 處，該烷基可經_原子取代]。 申請專利範圍第i項所述之化合物或其醫藥上可接 又之鹽，其中R為下式所示基團： R1l-0- [式中，環A為嘧啶基或吡啶基， 尺丨丨為 羧基； (修正本)316921 286 1338684 _ ' 第94109940號專利申請案 * 99年12月20日修正替換頁 . 經羧基取代之C1-6烷基； C1-6烷氧基，其可經選自氰基、羥基、羧基、C1_6烷 氧基-幾基、四唾基、C1-6烷氧基（該烷氧基可經羧基 •取代）、C1_6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、胺基、以及可 經羧基取代之哌啶基之基團取代； 可經羧基取代之單-或二-烷基胺基； 嗎啉基； 哌畊基，其可經選自C1-6烷基、以^烷醯基以及羥基 鲁 -Cl-6烧醯基之基團取代； 可經羧基、羧基-C1-6烷基取代之哌啶基]; R7為可經齒原子取代之C1_6烷基、C1_6烷氧基或單一 或二-烷基胺基； R10為苯基，其可經獨立選自可經鹵原子取代之C1_6烷 基、C1-6烷氧基、鹵原子、氰基之1至4個取代基取 代。 鲁3.如申明專利範圍第2項所述之化合物或其醫藥上可接 文之鹽，其中R11為羧基、經羧基取代之Cl_6烧基；C1_6 烷氧基，其可經選自氰基、羥基、羧基、C1_6烷氧基_ 羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、 以及胺基取代之基團取代；可經羧基取代之單_或二一 烷基胺基；嗎啉基；哌哄基，其可經選自C1 _6烷基、 C1-6烷醯基以及羥基-c 1-6烷醯基之基團取代；可經羧 基或幾基-C1-6烧基取代之派咬基。 4.如申請專利範圍第2項所述之化合物或其醫藥上可接 (修正本)316921 287 1338684 第9410994〇號專利申請案 99年12月20日修正替換^ 受之鹽，其中 R為C1-6炫氧基-幾基，其可經獨立選自叛基、ci 一 6 燒氧基-羰基、鹵原子、以及羥基之1至5個取代基取 代； & R1()為苯基，其可經獨立選自氰基、可經齒原子取代之 C1-6炫基、以及C1-6烧氧基之1至3個取代基取代； R 1為羧基；經羧基取代之C1-6烧基；可經羧基、氮基、 羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷基磺醯基取 代之C1-6烷氧基；可經羧基取代之單-或二_烷基胺 基；嗎啉基；經羧基取代之哌啶基。 5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽，其中R1為乙氧基羰基、羥基乙氧基羰基、2一 氟乙氣基Ik基、2, 2-二It乙氧基幾基、或2, 2, 2-三氣 乙氧基羰基’ R2為乙基，R7為三氟甲基或曱氧基，Rl0 為經以選自氰基、三氟甲基或甲氧基之丨至2個取代基 取代之苯基。 & 6. 如申請專利範圍第4項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽’其中R1為竣基取代（礙數2至1〇個的烧 氧基）羰基或C1-6烷氧基-羰基取代（碳數2至1〇個的 C1-6烷氧基）羰基，R2為乙基，Ri。為經以選自氰基、三 氟甲基或甲氧基之1至2個取代基取代之苯基，R7為三 氟甲基或甲氧基。 7. —種化合物，其係選自下列化合物或其醫藥上可接受之 鹽： (修正本)316921 288 1338684 第94109940號專利申請案 99年12月20日修正替換頁 (2R，4S)-4-{ [3’ 5-貳（二氟甲基）苄基]_[5一（嗎啉基） 嘧啶-2-基;|}胺基-2-乙基-6-三氟甲基一3, 4_二氫—2H_ 嗤琳-1-叛酸乙醋； (2R，4S)-4-{ [3, 5-似三氟甲基）节基]—(5_緩基射_2_基）} 胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉+麟乙酯； (2R, 4S)-4-{ [3, 5-戴（三氟甲基）节基]_[5_(2_叛基乙 基)嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基+三氟曱基_3，[二氫 -2H -嗤琳-1-叛酸乙g旨；
(2R，4S)-4-{(3,5-4&U)_[5_(_—4j)〇^m]} 胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4—二氫一2H_喹啉+羧酸乙酯； (21^’43)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基节基）_[5_(嗎琳_4_ 基）嗔咬-2-基]}胺基-2-乙基+三氟曱基_3,[二氫 -2H-喹啉-1-羧酸乙酯； ⑽*，4S*)-4-{[3,5-家（三氟？基）节基]_[5_(嗎琳+ 基密咬-2-基]}胺基-2-乙基+三氟曱基_3，[二氫 -2H-喹啉-1-敌酸2-經基乙酉旨； (2R，4S)-4-{[3’5-A (三氟甲基）节基]_[5_([致基哌 啶-1-基）嘧啶-2-基]}胺基一2_乙基—6一甲氧基_3,4_二 氫- 2H -嗤琳-1-緩酸乙g旨； (21^)-4-丨（3-氰基-5-三氟甲基节基）_[5_(2_緩基乙 基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基_6_三氟曱基_3,4_二氫 -2H-喹啉-1-羧酸乙酯； (2143)-4-[[3,5-貳（三氟？基）苄基]_(5_{[曱基一（2 — 羧基乙基）]胺基}嘧啶-2~基）]胺基_2_乙基_6_三氟甲 (修正本)316921 289 1338684 ________ • 第94109940號專利申請案 99年12月20日修正替換頁 • 基-3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）T基]-[5-(3-羧基丙 氧基）》密咬-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4~二氫 -2Η-喹琳-1-缓酸乙醋； (2R，4S)-4-([3, 5-貳（三氟甲基）〒基]-{5-[3-(四嗤 -5-基）-丙氧基]°密咬-2-基})胺基-2-乙基-6-三氟甲基 -3, 4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-武（三氟甲基）节基]-[5-(4-幾基丁 鲁 氧基）嘴°定-2-基]}胺基-2-乙基-6 -三敦甲基-3,4 -二氫 -2H-喹啉-1-羧酸乙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）T基]-[5-(5-羧基戊 氧基）0密咬-2-基]}胺基-2 -乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 -2H-喹啉-1-羧酸乙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）T基]-[5-(2-羧基乙 氧基）σ密咬-2-基]}胺基_2_乙基-6-三氟甲基—3, 4-二氫 鲁 -2Η-嗤琳竣酸乙S旨， (2R，4S)-4 -{[3，5-戴（二氟甲基）卞基]-[5-(4 -緩基甲 基脈唆-1-基密咬_2 -基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基 -3,4-二氫-2Η-喹啉-卜羧酸乙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）Τ基]-[5-(3-緩基丙 氧基）吼啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4一二氫 -2H-喹啉-1-羧酸乙酯； (2R，4S)-4_{[3，5_;iC(二氣曱基）卞基]-[5-(4~ 緣基丁 氧基）口比咬-2-基]}胺基-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氫 (修正本)316921 290 1338684 __ 第94109940號專利申請案 | 99年12月20日修正替換頁 • -2H-喹啉-1 -敌酸乙酯； (2R’ 4S)-4-{(3-氰基-5-三氟曱基苄基）一[5_(4__鲮基丁 氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4_二氫 -2H-喹啉-1-緩酸乙酯； (2R’ 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]羧基丙 氧基）唯咬-2-基]}胺基-2-乙基-6-甲氧基_3, 4~•二氮 -2H-嗤琳-1-羧酸乙酯；
(2R’ 4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_[5_(3_羧基丙 氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-二曱基胺基一3, 4_二 氫-2H-喹啉-卜羧酸乙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_[5_(4_羧基哌 啶-卜基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6 —三氟甲基一3, 4_ 二氫-2H-喹啉-1-羧酸2,2,2-三氟乙酯； (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（二氟甲基）节基]_[5 一（4 —鲮基· 咬-1-基）略咬-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4一 二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]—[5一（3_綾基丙 氧基咬-2-基]}胺基-2-乙基-6一三氟曱基一3, 4一二氮 -2H-喹啉-1-羧酸2,2, 2-三氟乙酯； (2143)-4-{(3-氰基-5-三氟曱基苄基）_[5_(3_羧基丙 氧基）嘧啶-2-基;|}胺基-2-乙基—6一三氟曱基_3,4一二氫 -2H-喹啉-1-羧酸2, 2, 2~三氟乙醋； (2R,4S)-4-{[3,5-€(-t.f&)T^]_[5_(4_^^njg 啶-1-基）嘧啶-2-基]丨胺基-2一乙基_6_三氟曱基一3,4_ (修正本>316921 291 1338684 γ—--- • 第94109940號專利申請案 99年12月20曰修正替換頁 . 二氫-2H-喹啉-I-羧酸2_經基乙酯； (2R，4S)_4-{[3，5-^(>=·氟曱基）卞基]-[5-(嗎琳 _4-基） 〇密咬-2-基]}胺基乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-喹琳-1-叛酸2 -叛基乙醋； (2R，4S)_4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]-[5-(嗎啉-4-基） 〇密咬-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H- 唾琳-1_缓酸3 -竣基丙S曰’ (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]-[5-(嗎啉_4一基） # 0密咬-2-基]}胺基乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H- 喹啉-1_羧酸4-羧基丁酯； (2尺，45)-4-{[3,5-貳（三氟曱基）苄基]_[5 —(嗎啉_4_基） 嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基—3, 4-二氫-2H-喹琳-1-竣酸2 -缓基-2-曱基丙g旨； (2R，4S)-4-{ [3, 5-貳（三氟甲基）苄基]_[5_(嗎啉—4_基） 嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基-3, 4-二氫-2H-^ 喹啉-1-羧酸5-羧基戊酯； (2R, 4S)-4-{[3, 5-底（二氟曱基）节基]_[5_(2一經基乙 氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟曱基_3, 4_二氫 -2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯； (2R，4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_[5_(2_羥基乙 氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6_三氟甲基_3, 4_二氫 -2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊酯； (2R’4S)-4-{[3,5-貳（三氟甲基）苄基]_[5 — (2_甲氧基 乙氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4_二 (修正本)316921 292 1338684 t ' ________ 第94】09940號專利申請案 99年12月20曰修正替換頁 • 氫〜2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯； (2R’ 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]一[5_(2_甲氧基 乙氧基）嘧啶-2-基;|}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4-二 氫-2H-喹啉-卜羧酸3-羧基丙酯； (2R’ 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟甲基）苄基]曱氧基 乙氧基）嘧啶-2-基]}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3, 4-二 氫-2H-喹啉-卜羧酸4-羧基丁酯； β (找，43)-4-{[3’5一貳（三氟曱基）苄基]-[5-(3-氰基丙 氧基咬-2 -基]丨胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4 -二氫 -2Η-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；及 (2R, 4S)-4-{[3, 5-貳（三氟曱基）苄基]_(5一二甲基胺基 鳴疋-2-基）}胺基-2-乙基-6-三氟甲基_3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯。 8. —種化合物，其係（2R，4S)_4 一丨[3,5_貳（三氟甲基）苄 基]-[5-(4-羧基丙氧基）嘧啶_2 —基]丨胺基_2-乙基一6_ .# 二氟甲基_3, 4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯或其醫藥上 可接受之鹽。 9. 一種化合物，其係（2R，4幻_4_丨[3,5_貳（三氟甲基）苄 基]-[5-(3-羧基丙氧基）嘧啶—2 —基;]}胺基_2_乙基_6_ 二氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-：[-羧酸乙酯或其醫藥上 可接受之鹽。 1〇. 一種製備式（I)之四氫化喹啉衍生物之方法： (修正本)316921 293 丄 第94109940號專利申請案 99年12月20日修正替換頁'
虎 \m、R5、R6、R7、R8、RiRi〇w ⑴)化合物： 彡該方法包含經由縮合式
(II) 其中各符號具有如 與式（III)化合物： 則文定義之相同意義 m cm)
其中Z1為離去基，其它各符 意義。 號具有如 則文定義之相同 11. 一種式（Π)化合物或其鹽： R6 N .H
(II) R及R9具有如申 混合物之方法： 其中各符號 請專利範圍第1項定義之相同意義。、 -種製備式um-a)之非對映異構物 (修正本)316921 294 12. 1338684
第94109940號專利申請案 99年12月20日修正替換頁 ^中R為胺基之旋光性保護基，以及各符號R2、K3、 ^、R7、R8及R9具有如申請專利範圍第丨項定義之相同 意義，該方法包含式（χν)化合物：
其中各符號具有如前文定義之相同意義 與式（Xiv-a)化合物反應： r3~~c==>--NHR15' (XIV-a) 13. 其中各符號具有如 —種製備式（ΧΙΠ-合物之方法： 别文定義之相同意義。 b)之旋光性（optically active)化
(Xlll-b) 其中各符號R2、R3 6 圍第1項定義之相同咅、義，該大及'9具有如申請專利範 7 R6 3一〇 ^方法包含式（XV)化合物： ：7\ n1 II I hr · · ，、中各捋唬具有如前 我之相同意義， (修正本)316921 295 (XV) 1338684 _ ' 第94109940號專利申請案 • 99年12月20日修正替換頁 ，· 與式（XIV-a)化合物反應： R3-^=^-NHR15' (Xiv-a) 其中R15為胺基之旋光性保護基，以及R3具有如上定 義之相同意義，光學解析所得之式（XIII_a)之非對映異 構物混合物：
其中各符號具有如上定義之相同意義，以及去除胺基之 旋光性保護基。 14.如申明專利範圍第丨2或13項之方法其中式（XVI Η) 化合物：
(XVIII) 參 I中各符號r2、r6U8及R9具有如申請專利範圍第 1項定義之相同意義， 係用來置換化合物（XV):
(XV) 其中各符號具有h前文定義之相同意義。 15· 一種醫藥組成物，包含申請專利範圍第i至9項中任 項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽料活性成分 (修正本)316921 296 1338684 第94109940號專利申請案 99年12月20曰修正替換頁 16. —種申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其醫 藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造醫藥品用於選自 下述之疾病：動脈硬化、周邊血管病、血脂異常、高万 脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高三酸 甘油醋血症、家族性高膽固醇血症、心血管病、心絞痛、 缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌流傷害、血管 成形術後再狹窄、高血壓、腦梗塞、腦中風、糖尿病、 糖尿病之血管併發症、血栓病、肥胖、或内毒素血症。
297 (修正本)316921
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