TWI335321B - Imidazoline derivatives having cb1-antagonistic activity - Google Patents

Description

九、發明說明： 【發明所屬文^技術領域】 本發明涉及作為CBi拮抗劑的1，2,4-二取代的米唾嘴衍生物，製備 這些化合物的方法以及適用於合成所述咪吐淋衍生物的新型中間體。 5本發明還涉及本文公開的化合物在生產給出有益效果的藥物中的應 用。有益效果公開於本文中或者是本領域技術人員從本說明書和本領 域一般知識顯而易見的。本發明還涉及本發明的化合物在生產用於治 療或預防疾病或病況的藥物中的應用。更具體地說，本發明涉及治療 本文公開的或者本領域技術人員從本說明書和本領域一般知識顯而易 10 見的疾病或病況的新用途。在本發明的實施方案中，本文公開的特定 化合物被用來生產這樣的藥物，即，適用於治療涉及大麻素 (cannabinoid)受體的障礙，或者可通過控制這些受體來治療的障礙。 從WO 03/101954和WO 03/101969已知多取代的咪唑啉衍生物。 15本文描述的化合物是轉錄因子NF-KB的有效抑制劑，使它們適用於治 療某些類型的腫瘤。所述咪》坐啉衍生物還具有作為抗炎劑和抗生素的 有效活性，導致另一系列的指徵，其中，它們可能具有治療意義包 括炎性和傳染性疾病。沒有闡明上述專利申請中描述的化合物對大麻 素具有任何親合性，所以它們對涉及這些大麻素受體的障礙不可能有 20 治療價值。 本發明的目的是鑒定這樣的咪唑咐衍生物，即，具有作為大麻素 -匸8|受體調節劑的有效活性，同時基本保持使—些咪唑啦衍生物適用 作治療劑的物理化學性質。 丄）乃321 現已意外地發現了，大麻素<31受體的有效的拮抗作用或逆興| 作用存在於式（I)的新型4,5-二氫-1H-味唑衍生物及其互變異構體，立 姐異構體，前體藥物和鹽中

r2 (I) 5 其中： -艮和尺2獨立地表示苯基，噻吩基或吡啶基，這些基可被卜2戈3 個可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y選自下組基：支化或線艰 Cw烧基或Ci-r院氧基’苯基，經基，氣，溴，氟，峨，三氧甲義， 二#1甲硫基，二氟曱乳基，叛基，三氟^石夤酿，氰基，甲氨酿，氨巧 10 醯和乙趨基，或者Ri和/或R2表示蔡基， -X表示亞組(i)或(ii)之一，

其中： -¾表示氫原子或者支化或線形Ci3烷基， 15 -R4表示支化或線形0^-8烷基或C3·8·環烷基-Q.2-烷基，支化或線形 C,·8·烷氧基，C3-8il烷基，C5-IG雙環烷基，c61Gi環烷基，這些基可包 含一個或多個選自組(〇，N，S)的雜原子，而且這些基可被一個羥基，]_3 個甲基，一個乙基或I·3個說原子取代，或者心表示笨基，苯氧基，节 6 1335321 基’苯乙基或笨丙基’在它們的笨基環上任選被13個取代基¥取代， 其中γ具有上述含義’或者1^表示吼咬基或嗟吩基，或者&表示基 NR5R6，其中， 細如與它們連接的氮原子一起_形成一個具有4·10個環原子的 '5飽和或不飽和的、單環或雙_雜環基，該雜環基包含-個或兩個選 • 自組(〇期的雜原子，而且該雜環基可被支化或線形C,·3烧基，苯基， • 經基或三氟曱基或氟原子取代，或者 R3和R4與匕們連接的氮原子_起_形成一個具有贿環原子的 擊飽和或不飽和的、單環或雙環的雜環基，該雜環基包含—個或兩個選 H)自組(0，N，__子’而且該轉基可被支域_Ci·成基，笨基， 氨基，羥基或三氟甲基或氟原子取代， 也表示节基，笨基，嗟吩基或赠基，這些基在它們的芳環上 可被i，2 ’ 3或4個取代基Y取代，其中γ具有前述含義，它們可相同或 不同’或者R7表示Cl_8支化或線職基，Q姻基，^環絲，A·】。 b雙環院基，％三環烧基或&環稀基，或者&表示萘基，或执表示 • 氣基’或者R娘示。-8二烧基氨基，〜單燒基氨基或者具有4-雌環 原子的飽和或不飽和的、單環或雙環的雜環基，該雜環基包含阳個 亂原子，而且該雜環基可包含—個選自組(〇 s)_原子，並且該雜環 .基可被支化鱗形W基，苯基，織基或_子取代， 20 -R8表示氫原子或曱基， -R9表示氫原子或曱基，乙基或曱氧基。 式(I)的化合物中存在至少—個手性巾心(姊轉部分的C4位）。 本發明既涉及式_化合義外_物，雜映體的混合物又涉及 式⑴的化合物的單個立體異構體。本發明還涉及式_化合物邮異 7 1335321 構體，Z異構體和E/Z混合物。 前體藥物是本身無活性的但被轉化為一種或多種活性代謝物的 治療劑。前體藥物是用來克服利用母體藥物分子時某些障礙的、藥物 分子的生物可逆的衍生物。這些障礙包括但不限於，溶解度，渗透性， 5 穩定性，系統前代謝(presystemic metabolism)和尋靶的限制(Medicinal

Chemistry: Principles and Practice, 1994，ISBN 0-85186-494-5,Ed·: F D

King,p. 215; J. Stella, uProdrugs as therapeutics' ,Expert Opin. Ther Patents, 14(3) > 277-280,2004; P. Ettmayer et al., uLessons learned from marketed and investigational prodrugs 10 J.Med.Chem.，47,2393-2404,2004)。前體藥物，即，當通過任何已知途 徑對人給藥時被代謝為式(I)化合物的化合物，屬於本發明。特別是這 涉及具有伯氨基或仲氨基或經基的化合物。這樣的化合物可與有機酸 反應而生成式(I)化合物’其中’存在給藥後容易除去的另外的基，例 如，但不限於，脒，烯胺，曼尼希域，羥基-亞甲基衍生物，〇·(酸基 15 亞曱基氨基曱酸酯)衍生物，氨基曱酸酯，酯，g!胺或稀胺酮。 本發明尤其涉及式（I)的化合物

r2 (|) 其中： -心和尺2獨立地表示苯基’該苯基可被卜2或3個可能相同或不同 20的取代基Y取代，取代基Y選自下組基：支化或線形c】_3-烷基或Cw-烷 氧基，苯基’經基，It ’溴，氟，埃，三氟曱基，三氟曱硫基，三氟 8 1335321 甲氧基，羧基，三氟甲磺醯，氰基，甲氨醯，氨磺醯和乙醯基，或者 R丨和/或R2表示萘基，嗔吩基或。比咬基， -X表示亞組(i)或(H)之一， 5

10

N (0 /闩3

R 其中： •R3表不風原子， -R4表不支化或線形口.8烧基，支化或線形Ci 8垸氧基或8環院 基’這些基可被-個經基，W個曱基，一個乙基或13錢原子取代， 或者R4表*苯基’笨氧基’赠基或€吩基，或者&絲基服而， 其中，

Rs和IV與它們連接的氮原子_起·形成一個具有4_1〇個環原子的 飽和或不飽和的、單環或雙環_環基，麵環基包含—個或兩個選 自組(0,N,S)的雜原子，或者

15 &和R4與匕們連接的氮原子—起形成一個具有4_1〇個環原子的 飽和或不飽和的、單環或雙環的雜環基，該雜環基包含—個或兩個選 自組(0，N，S)的雜原子，而且該雜·可被曱基，錄或三氟曱基或氣 原子取代， -R7表示苯基’鮮基在它咐環上可被丨，2 , 3或物取代基Y取 代，其中Y具有前述含義，它們可蝴或不同，或者R?表示支化或 20線形烧基’ C3.10環烧基或‘雙環燒基，或者&表示蔡基或者化表 示氨基，或者r7表示(^二燒基氨基，Ci 8單燒基氨基或具有4_職環 9 原子的飽和或不飽㈣、單縣雙環的雜縣， n K v α °^雜每·基包含1或2個 ”，_環基可包含-個選自組(〇，S)的雜原子，並且該 基可破支化或線形C|3烷基或羥基取代， 才'、 -Rs表示氫原子， -R9表示氫原子， 及其互變異構體、立體異構體'前體藥物和鹽。 由於有效的CB^抗活性，本發明的化合物適用於治療精神病學 =礙’例如精神病，焦慮，抑臀，注意缺陷，記憶障礙，認知障礙， 食懲障礙，轉症’制是解肥胖症㈣剌起的肥胖症，癖嗜， 衝動控制障礙，肉懲’藥物依賴性和神經障礙例如神經變性障礙礙 呆’張力障礙’肌肉強直，震顫，痛癇，多發性硬化，外傷性腦損傷， 中風，帕金森病，早老性癡呆，癲癇，亨廷頓舞蹈病，圖雷特综合徵， 腦缺血，大腦卒中’顱腦創傷，中風，脊髓損傷，神經炎性障礙，噬 斑硬化，病雜腦炎，脫讎相_障礙，以於治療疼痛障礙， 包括神經病性疼痛障礙，還有涉及大麻素神經傳遞的其他疾病，包括 下列疾病的治療：敗血症性休克，青光眼，癌症，糖尿病，嘔吐，噁 心，哮喘，呼吸疾病，胃腸障礙’胃潰瘍，腹瀉，心血管障礙，動脈 粥樣硬化，肝硬變和性障礙。 本發明的化合物的大麻素受體調節活性使它們在與脂肪酶抑制 劑結合使用時特別適用於治療肥胖症、幼年肥胖症和藥物引起的肥胖 症。可用於這種結合製劑的化合物的具體實例是(但不限於)合成脂肪 酶抑制劑奥利司他(orlistat)，從微生物分離的脂肪酶抑制劑，例如裏卜 斯他丁(lipstatin)[得自表£爹趣潑磨你冲7.cz.m.))]、抑脂酶 免疫銅B(ebelactone B)[得自夺在鏈潑盧 1335321 ，這些化合物的合成衍生物，以及已知具有脂肪酶抑制 活性的植物提取物，例如良薑(Alpinia officinarum)的提取物或者從這 樣的提取物分離的化合物，例如3-曱基醚高良薑精(得自良薑）。 合成的一般方面 5 圖解1中概述了其中X表示亞組(i)的式（I)化合物的合成。通式(π) 的中間體可根據已知方法獲得，參見例如：I. K. Khanna et al.，J. Med. Chem. 2000,43,3168-3185; I. K. Khanna et al.,J. Med. Chem. l"7,4〇，l634-l647; WO 〇3/〇27〇76或wo 〇3/〇4〇l〇7。通式(IV)的中間體 可根據已知方法獲得，參見例如：I. K. Khanna et al.，J. Med. Chem. 10 2000,43,3168-3185。 可將通式（Π)的甲脒化合物與2-氣丙烯猜(m)反應而給出通式(iv) 的4,5-二氫-1H-咪唑衍生物。該反應優選在域例如n，N-二異丙基乙胺存 在下進行。可用醇1110-〇118旨化獲得的通式(W)的衍生物而給出通式(v) 的4,5-二氫-1H-咪唑衍生物，其中’ R,〇表示支化或線形(^5烷基或苄 15 基。該反應優選在酸性條件下進行。可將通式（V)的化合物與胺 R&NH優選在三甲基鋁存在下反應，給出式（j )的化合物，其 中’ X表示亞組(i)，而且尺3和1^具有前文第2頁上給出的含義。關於三 曱基链A1(CH3)3促進的酯的醯胺化反應的更多資訊可見於：J.I. Levin,E. Turos,S. M. Weinreb,5y«i/z Commun.(\9%2) > 72.989-993 ° 20 備選地，可將通式(V)的化合物水解成相應的通式(VI)的羧酸衍 生物’其中’R〗i表示Η或驗土金屬’特別是Li、Ma或K。也可將通式(VI) 的化合物與氯化試劑例如亞硫酿氣反應而給出相應的醯氯。可將通式 (VI)的化合物與胺反應而給出式（j )的化合物，其中，χ表示亞 組(1)，而且尺3和1^具有前文第2頁上給出的含義，即，通過活化和偶聯 11 1335321 方法，例如活性酯的形成，或者在所謂的偶聯劑例如DCC、HBTU、 BOP(苯並三峻-1-基氧基三(二曱氨基)六氟磷酸鎮)等存在下。關於胺與 羧酸的活化和偶聯方法的更多資訊可見於： a) M.Bodanszky and A.Bodanszky · The Practice of Peptide 5 ,S>；«/A^/i,Springer-Verlag,New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7 ； b) K.Akai\ et al.,Tetrahedron Lett.(\994) , 35,3315-3318)；

NH =<

CN

Cl R2 (il) (HI) DIPEA 回流

，38,4853-4856)。

(V)

(CH^aAI/RjR^NH

(V) (VI) (I) 其中X表示亞組（i) 圖解1

圖解2概述了其中X表示亞組(ii)的式（I)化合物的合成。 通式R7S02NH2的中間體是可商購的或者可通過標準合成方 法，例如從相應的化合物製備(參見例如McManus et al.,J. Med. Chem. 1965,8,766)。可將通式(IV)的化合物與通式R7s〇2NH2的化合物 在路易士酸例如AlMe3存在下在惰性有機溶劑例如笨中反應而給出通 式（I)的化合物，其中’ X表示亞組⑼，而且R1;R々R7具有前文第1〜 3頁上給出的含義’而且其中R8和R9表示氫原子。可將通式(v)的化合 物與通式R7S〇2NH2的化合物反應而給出通式⑽)的化合物。該反應優 12 15 1335321 選在強的非親核性域存在下進行。可將通式(νπ)的化合物與氣化劑在 氣醯亞胺化反應中反應，隨後用胺RsI^NH處理而給出式（1)的化人 物，其中，X表示亞組(ii)。

X I (0 其中X表示亞组（ii) 其中fe和R9表示Η

υ氣fe亞胺化 2) ReReNH

4

I 〇) 其中X表示亞组（i i) 圖解2 特疋的合成方法的選擇取決於這樣的因素，例如官能團與鹿用的 試劑的相谷性，應用保護基、催化劑、活化和偶聯劑的可能性，以及 製備的最终化合物中存在的最終結構特徵。 根據這些方法，可製備下列化合物。它們旨在進一步更詳細闡述 10本發明，所以不應被視為以任何方式限制本發明的範圍。 藥物製劑 可通過常規方法利用輔助物質例如液態或固態載體杨質將本發 明的化合物製成適合給藥的形式。可經腸、·經口、腸胃外(肌内或靜脈 内）、經直腸或局部給予本發明的藥學組成物。可呈溶液、粉末、片、 I5朦囊(包減M)、軟膏(乳膏錢膠)或栓綱形式將它們給藥。用於 這類製劑的合適的賦形劑是藥物上的常規液態或固態填充劑和增量 劑、冷劑、乳化劑、潤滑劑、調味劑、著色劑和/或緩衝物質。可提到 的常用輔助物質有碳酸鎂'二氧化欽、乳糖、甘露糖醇和其他糖，滑 13 石、乳蛋白、明膠、難、纖維素及其衍生物，動物油和植物油，例 如魚肝油、蔡花油、花生油多芝麻油，聚乙二醇和溶劑，例如無菌水 和一元醇或多元醇，例如甘油。 本發明的化合物通常作為藥學組成物給藥，它們是本發明重要的 和新的實施方案，這是由於所述化合物、更具體地說本文公開的特定 化合物的存在。可應用的藥學組成物類型包括但不限於：片劑、咀嚼 片、膠囊、溶液、腸胃外溶液、栓劑、懸浮液和本文公開的或者本領 域技術人員從本說明書和本領域一般知識顯而易見的其他類型。在本 發明的實施方案中’提供了包括—個或辣容器_物包或試劑盒， 所述谷器中裝填了本發明藥學組成物的組分令的一個或多個。與這樣 的容器相關的可以是各種書面材料，例如使用說明，或是呈管理藥品 生產、使用或銷售的政府機構規定的形式的注意事項，這些注意事項 反映了政府機構關於人或獸醫給藥的生產、使用或銷售的許可。 藥理方法 對大麻素-CB1受體的體外親合性 可利用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜製品測定本發明的化合物 對大麻素CB,受體的親合性’在所述細胞中穩定地轉染了人大麻素CBi 受體連同作為放射性配體的[3H]CP_55,94〇。將新鮮製備的細胞膜製品 與[3H]配體一起在添加或沒有添加本發明的化合物的情況下保溫後， 通過在玻璃纖維濾器上過濾而分離結合的和游離的配體。通過液體閃 爍計數測定了濾器上的放射性。 體外大麻素-CB,受體拮抗作用 可應用克隆在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中的人CB丨受體估測體外 CB〗受體拮抗作用。使CH〇細胞在添加了 1〇%熱滅活的胎牛血清的 1335321

Dulbecco’ s Modified Eagle’ s medium(DMEM)培養基中生長。將培養 基抽出和用不含胎牛血清但包含[3H]-花生四烯酸的DMEM置換，在細 胞培養溫室(5%C02/95%空氣；37°C ;水飽和的氣氛)中培養一夜。在 此期間，將[3H]-花生四烯酸摻入膜磷脂中。在試驗日，將培養基抽出， 5 用〇.5 ml含有0.2%牛血清白蛋白(BSA)的DMEM將細胞洗滌三次。用 WIN 55,212-2刺激CB丨受體導致PLA2的活化，隨後將[3H]-花生四烯酸 釋放入培養基。該WIN 55,212-2-誘導的釋放被CB!受體拮抗劑依賴於 濃度地拮抗。 體内大麻素-CBi受體结抗作用 10 體内CB!拮抗作用可利用在大鼠中CP-55,940-誘導的低血壓試驗 來估測。用戊巴比妥(80 mg/kg廣廣痄)麻醉雄性血壓正常的大鼠 (225-300 g ; Harlan, Horst, The Netherlands)。通過Spectramed DTX-plus 壓力感測器(SpectramedB.V.,Bilthoven, The Netherlands)，經由插入左 頸動脈的插管測定了血壓。通過Nihon Kohden Carrier Amplifier (Type 15 AP-621G; Nihon Kohden B.V·，Amsterdam，The Netherlands)放大後，利

用Po-Ne-Mah資訊-獲取程式(Po-Ne-Mah Inc·，Storrs, USA)在個人電腦 (Comp叫Deskpro 386s)上記錄了血壓信號。從脈動壓力信號推導了心 率。所有化合物都在引起麻醉前30分鐘以1%曱基纖維素中的微懸浮液 的形式經口給予，它比給予CB,受體興奮劑CP-55,940早60分鐘。注射 20 量是10 ml/kg。血液動力學穩定化以後，給予CB丨受體興奮劑CP-55,940 (0·1 mg/kg#靡巧)而產生低血壓效果。（Wagner, J. A.; Jarai，Z.; Batkai， S. ； Kunos, G.Hemodynamic effects of cannabinoidsxoronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB] receptors. Eur.J.Pharmacol. 2001,423, 203-10) « 15 1335321 藥物上可接受的鹽可利用本領域熟知的標準方法獲得例如通過 將本發明的化合物與合適的酸，例如無機酸，如鹽酸，或者與有機酸 混合。 劑量 5 如上述測疋了本發明的化合物對大麻素受體的親合性。從關於一 個給定的式(1)化合物測定的結合親合性，人們可估測理論最低有效劑 量。在等於兩倍測定的κΓ值的化合物濃度下，100%大麻素受體很可 能將被化合物佔用。假定理想的生物利用率，將該濃度轉化為mg化合 物/kg患者產生理論最低有效劑量。藥代動力學的、藥效學的和其他考 10慮因素可將實際給予的劑量改變為更高或更低的值◊給予的適當劑量 是0.001-1000 mg/kg，優選是0.1-100 mg/kg患者體重。 C實施方式3 實施例1 :特定的化合物的合成 化合物1-2 15 ㊃分:將队(4~氯笨基)-2,4-二氣笨甲脒(1〇.〇克，〇.〇33 mol)，2- 氯丙烯腈(5.7克’〇.〇65 mol)和N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(12.5 ml，0.069 mol)在四氫呋喃(150 ml)中的磁力攪拌混合物在回流溫度下加熱4〇小 時(N2氣氛）。冷卻到室溫後將混合物真空濃縮。將殘餘物溶於二氣甲 烷和水(200 ml/200 ml)的混合物中。收集二氣曱烷層，在MgS04上乾 20 燥，過濾後真空濃縮。將殘餘物從乙醇/水中重結晶而給出1-(4-氣笨 基)-2-(2,4-二氣笨基)·4,5-二氫-1Η-°米唑-4-曱腈(11_23克，97%產率）。 'H-NMR(400 MHz5CDC13) ： δ 4.28(ddJ = 10#〇8 Ηζ,ΙΗ) > 4.36(t;J = l〇 Hz51H)，5.07(dd,J = i〇和8 Hz;lH)，6.68(br ty = 8 Hz,2H)，7.16(br d,J = 8Hz，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.45(d，J=8Hz，lH)。 16 1335321 蹄分:將乙醯氣(17.76 m1，0·25 mol)緩慢地加到乙醇(1丨)中而給 出溶液A。將1-(4-氣苯基)-2-(2,4-二氣笨基)_4,5_二氫_出_咪唑斗曱腈 (17.52克’ 〇.〇5 mol) —次性加到溶液A中。冷卻到室溫後將混合物又攪 拌40小時，真空濃縮。將殘餘物溶於二氯曱烷，用含水(5%)NaHC〇3 5洗滌(3x)。分離二氣曱烷層，在MgS〇4上乾燥，過濾後真空濃縮而給 出1 -(4-氣本基)-2-(2,4-二氣苯基)-4,5-二氫-1H- 〇米唾-4-緩酸乙酯（18 ·0 克，90%產率）’為標色油’它在靜置時緩慢地固化 MHz，CDC13) : δ 1.34(t，J = 7 Hz，3H) ’ 4.15(dd，J = 1〇和 8 Ηζ,ΙΗ)， 4.22-4.41(m，3H)，4.91(dd，J = 10和8 Ηζ，1Η)，6.66(br d，J = 8 Hz,2H)， 10 7.11(br d，J = 8 Hz，2H)，7.30(dd，J = 8和2 Hz，lH)，7.33(d,J = 2 Hz，lH)， 7.46(dd，J=8Hz，lH)。 部分:向外型-2_氨基雙環卩·2·1]庚烷(〇·67 ml,0.009 mol)在無水 一氣曱坑(10 ml)中的磁力搜拌溶液中添加三甲基铭(5·4 m丨的2n己烧溶 液’ 0.0108 mol) ’在室溫下將所得溶液攪拌20分鐘。緩慢地添加1(4_ 15 乳本基)-2-(2,4-二氣苯基)-4,5-二氫-1H-0米》坐-4-缓酸乙醋(2.385 g，0.006 mol)在無水一氣曱院(10 ml)中的溶液’使形成的混合物在4〇〇c下反應 40小時(N2氣氣）。冷卻到室溫後’用含水(5%) NaHC03猝滅混合物並 用一氣甲烧萃取。分離二氣曱院層’在MgS〇4上乾燥，過渡後真空濃 .½而給出粗的黃色激料(2.58克）’用急驟色譜法(石夕膠，乙酸乙醋/石油 20 驗=8/2(v/v))將它進一步純化而給出更迅速移動的丨_(4·氣苯基)·2_(2 4_ 一乳本基)_Ν-(外型-2-雙％[2.2.1]庚基)-4,5-二氫-1Η-°米〇坐-4-甲醒胺(非 對映體Α)(0·70克’ 25%產率)和更緩慢移動的ΐ-(4·氯苯基)_2_(2,4-二氣 苯基)-N-(外型-2-雙環[2.2.1]庚基)-4;5-二氫-1H-咪唑-4-曱醯胺(非對映 體Β)(0·69克，25%產率）。 17 1335321

非對映體A : b-NMRGOO MHz，CDC13) : δ l.l〇-l.58(m7H)， 1.76-1.84 (m，lH)，2.26-2.30(m，2H)，3.74-3.82(m，lH)，4.27(d，J 〜10 Hz，2H) ’ 4.78(t，J 〜i〇 Ηζ,ΙΗ)，6_65(br d，J = 8 Hz，2H) ’ 6.70-6.78(m,lH)， 7.12(brd，J = 8Hz，2H)，7.29(brs，2H)，7.40(brs，lH)。 非對映體B : Α-ΝΜΙ^ΟΟ MHz，CDC13) : δ l.l〇-i.56(m7H)， 1.78-1,85 (m，lH)，2.17-2.20(m,lH)，2.26-2.30(m，lH)，3.76-3.82 (m,lH)， 4.25- 4_30(m，2H)，4_78(dd,J = 10和8 Hz，lH)，0.66(br d，J = 8 Hz 2H)， 6.80(br d，J 〜7 Ηζ,ΙΗ) ’ 7.11(br d，J = 8 Hz，2H)，7.30(br S，2H) , 7.4l(br s，lH)。

化合物3和4 A較:在室溫下將1-(4-氣苯基)-2-(2,4-二氣苯基)·4,5_二氮_1H_ 咪唑-4-羧酸乙酯(3.97 g，0.〇l mol)在甲醇/水中的混合物與Li〇H(13 克，0.054 mol)反應16小時。將形成的混合物真空濃縮而給出粗的丨_(4· 氣苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氫-1Η-°米唑-4-羧酸經(4.7克）。 B部分:在室溫下將粗的1-(4-氣苯基)-2-(2,4-二氣苯基)-4,5-二氫 -1H-咪0坐-4-叛酸裡(1·〇克’〜0.0027 mol)、笨並三坐_ι·基氧基三(二甲氛 基)六磷酸啳(Β〇Ρ)(1·2克 ’ 0.0027 mol)、1-氨基呱咬(0 3克，0.003 mol) 和三乙胺(1 ml)在DMF(30 ml)中的混合物攪拌16小時。真空濃縮後， 18 1335321 添加水，用二氣曱烷萃取(2χ)形成的混合物。收集二氣曱烷層，在 MgS04上乾燥，過濾後真空濃縮而給出殘餘物，通過急驟色譜法(矽 膠，二氣曱烷/曱醇=95/5(v/v))將它進一步純化而給出1-(4-氣苯 基)-2-(2,4-二氯苯基)-N-(呱啶-1 -基)-4,5-二氫-1H-咪唑-4-曱醯胺(3 80 5 mg,31%產率）。熔點：113-116°C。W-NMRPOO MHz,CDC13) : δ 1.33-1.48(m,2H) > 1.60-1.80(m,4H) > 2.68-2.82 (m,4H) > 4.28-4.35(m,2H) > 4.84(dd,J = 11 和9 Ηζ,ΙΗ)，6.65(br d,J = 8 Hz，2H)，7.11(br d，J = 8 Hz，2H)，7.23-7.33(m,2H)，7.41(d,J = 2Hz，lH)，7.57(brs，lH)。

10 按類似方法製備了化合物4 : 化合物4 : 1-(4-氣苯基)-2-(2,4-二氣苯基)-N-環己基-4,5-二氫-1H-咪唑-4-曱醯胺。熔點：127-129°C。W-NMRPOO MHz,CDC13) : δ 1.04-2.03 (m，10H)，3_73-3.92(m,lH)，4.23-4.33(m，2H)，4.81(t，J 〜10 Ηζ,ΙΗ)，6.66(br d5J = 8 Hz，2H)，6.79(br d,J ~ 7 Hz，lH)，7.12(br d，J = 8 15 Hz,2H)，7.25-7_32(m，2H)，7.41(br s，lH)。 19 化合物4 化合物5-8 :往4-氣苯確醯胺(0.45克，0.00236 mol)在苯(5 ml)中的懸 斤液中滴加三甲基鋁(1.2 ml的2N甲苯溶液，0.0024 mol)而給出清亮的 》谷液’在室溫下將它攪拌i小時。添加1-(4-氣苯基)-2-(2,4-二氣苯基)-4,5- —氣-1H-°米哇-4·甲腈(0.55克，0.00157 mol)，在90°C下將形成的混合物加 熱16小時。冷卻到室溫後，缓慢地添加曱醇/水(8/2(v/v))的混合物，通 過過濾除去固體物並用氯仿(50 ml)洗滌。真空濃縮濾液。將殘餘物與 正戍烧一起研製，從甲醇中重結晶兩次而給出1-(4-氣苯基)-2-(2,4-二氣 1〇笨基)·Ν_[(4·氯笨基)續酿]4,5-二氫-1私咪》坐·4-甲脒(0.435克，產率）。 熔點.165~166°C。,H-NMR(200 MHZ,CDC13) : δ 4.11-4.35(m，2H)， (94(dd，J =12 和 i〇 Hz，1H)，6 63(br d J = 8 Hz，2H)，7 12扣 d J = 8

Hz,2H) > 7.22-7.52(m,6H) > 7.90(br d,J = 8 Hz,2H) » 8.10-8.20 (m,lH)。 20 1335321

=〇

按類似方法製備了下文給出的式（i)的化合物： 化合物6:1-(4-氣苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-N-[(4-氟苯基)-磺醯]-4,5-二氫-1H-咪唑-4-曱脒。熔點：172-175°C。W-NMRpOOMHzfDCb): 5 δ 4.12-4.35(m，2H)，4.93(dd，J=12和 10 Ηζ,ΙΗ)，6.63(br d，J = 8 Hz，2H)， 7.08-7.43(m，8H)，7.90-8.02(m,2H)，8.10-8.20 (m，lH)。

化合物7 : 2-(4-氣苯基)-N-(二曱氨基磺醯)-1-苯基-4,5-二氫-1H-咪 唑-4-曱脒。熔點：136-139°C。W-NMRPOO MHz,CDC13) : δ 2.79(s,6H)， 4_20-4.40(m;2H)，4.97(t，J 〜10 Ηζ，1Η)，6.83(br d，J = 8 Hz，2H)， 7.05-7_50(m,8H)，7_80-7.90(m，lH)。 21 丄州5321

化S物8 . 1_(4_氣笨基)_2《2,4_二氣苯基)冰(二曱氨基磺醯)_4 5_ 二氫-1H-咪唆.4_曱肼'。溶點：i46_i4rc。

實施例2 :動物研究中應用的製劑 化合物1的製劑： 經口㈣給予：向玻璃管内所需量(05〜15mg)的前文作為“化 合物1給出的化合物中添加一些玻璃珠，通過渦旋將所述物質研磨2 分鐘。添加1 ml的1%甲基纖維素水溶液後，通過渦旋使化合物懸浮】〇 分鐘。為了使濃度達到和高於1 mg/mi，利用超聲浴使餘下的顆粒在懸 浮液中進一步懸浮。 實施例3 :藥理試驗結果 下表中顯示了根據前文給出的方案獲得的體外大麻素受體親合 性和功能資料。 22 1335321 表1:藥理數據 人大麻素-CB!受體 禮分親合性 邀分拮抗作用 化合物編號 pKi值 pA2-值(花生四烯酸釋放） 化合物1 7.7 - 化合物2 7.0 - 化合物4 7.0 7.7 化合物8 6.8 - I：圖式簡單說明3 (無） 5 【主要元件符號說明】 (無）

23

Claims (1)

1335321 第94104182號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：99年9月 十、申請專利範圍： 1. 一種通式（I)的化合物： 双面影印I If! Μ r2 (I) 其中： 5

10 -Rj〇R2獨立地表示笨基，噻吩基或吡啶基，這些基可被卜2 或3個可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y選自下組基：支 化或線形(^-3-烷基或CK3-烷氧基，苯基，羥基，氣，溴，氟，碘， 三氟曱基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，羧基，三氟曱磺醯，氰基， 甲氨醯，氨磺醯和乙醯基，或者Rja/或R2表示萘基， -X表示亞組⑴或(ii)之一，

其中： ΙΑ (0

-R3表示氫原子或者支化或線形cN3院基， -R4表示支化或線形CN8烷基或C3_8-環烷基-Cw烷基，支化或 線形Cm烷氧基，<：3_8環烷基，c5-1G雙環烷基，CV1Q三環烷基，這些 基可包含一個或多個選自組(〇，N,S)的雜原子，而且這些基可被一 個羥基，1-3個甲基，一個乙基或丨_3個氟原子取代，或者^表示苯 氧基’苄基’苯乙基或苯丙基’在它們的苯基環上任選被丨_3個取 24 15 1335321 第 94104182號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：99年9月 5 10 15 代基Y取代，其中Y具有上述含義，或者R4表示吡啶基或噻吩基， 或者R4表示基NR5R6，其中， ^和!^-與它們連接的氮原子一起-形成一個具有4-1〇個環原 子的飽和或不飽和的、單環或雙環的雜環基，該雜環基包含一個 或兩個選自組(〇，N，S)的雜原子，而且該雜環基可被支化或線形c13 烷基，苯基，羥基或三氟甲基或氟原子取代，或者 &和Rr與它們連接的氮原子一起-形成一個具有4-1〇個環原 子的飽和或不飽和的、單環或雙環的雜環基，該雜環基包含一個 或兩個選自組(0，N，S)的雜原子，而且該雜環基可被支化或線形Cl 3 烷基，笨基，氨基，羥基或三氟甲基或氟屌子取代， -R7表示卞基，苯基，嗟吩基或η比咬基，這些基在它們的芳環 上可被卜2，3或4個取代基γ取代，其中γ具有前述含義，它們可 相同或不同，或者心表示Cm支化或線形烷基，C3 8鏈烯基， 環烧基，Q.—環烧基’ 三環烧基或Q8環烯基，或者&表示 萘基，或者R7表示氨基，或者R?表示Cl 8二烷基氨基，Ci 8單烷基 氨基或具有4-10個環原子的飽和或不飽和的、單環或雙環的雜環 基，该雜環基包含一個或兩個氮原子，而且該雜環基可包含—個 選自組(0，S)的雜原子，並且該雜環基可被支化或線形院基笨 基’經基或三氟甲基或氟原子取代， -Rs表示氫原子或甲基， •仏表示氫原子或甲基，乙基或甲氧基， 及其互變異構體，立體異構體和鹽。 2.如申專利範圍第1項所述之通式（I)的化合物

25 1335321 修正曰期：99年9月 第94讀82號專利申請案巾請專利範圍修正本

(I) X 其中： 5

R!和&獨立地表示苯基，該苯基可被卜2或3個可能相同或 不同的取代基Y取代，取代基γ具有如巾請專利額第丨項之含 義，或者R1和/或尺2表示萘基，噻吩基或吡啶基， -X表示亞組(i)或(ii)之一，

JL /R3 \ \r4 (0 其中： -R3表不氯原子， -R4表示支化或線形烷基，支化或線形CN8烷氧基，或c3.8 環烷基，這些基可被一個羥基，1-3個甲基，一個乙基或1-3個氟原 子取代’或者R4表示苯氧基，D比咬基或嗟吩基，或者R4表示基 欺也，其中， R5和R6-與它們連接的氮原子一起-形成一個具有4-10個環原 15 子的飽和或不飽和的、單環或雙環的雜環基，該雜環基包含一個 或兩個選自組(〇，N,S)的雜原子，或者 r3和I-與它們連接的氮原子一起-形成一個具有4-10個環原 子的飽和或不飽和的、單環或雙環的雜環基，該雜環基包含一個 26 1335321 第9410樣號專利申請案申請專利範圍修正本修正日期：99年9月 或兩個選自組(〇，N，S)的雜原子，而且該雜環基可被甲基，經基或 三氟甲基或氟原子取代， -r7表示苯基，該笨基在它的芳環上可被i，2,3或4個取代基 Y取代’其中γ具有前述含義，它們可相同或不同，或者心表示Ο 8 5 統或線雜基’ C3.1G環絲或Q—U)雙觀基，或者r7表示萘基， 或者R7表示氨基，或者r7表示Q 8二垸基氨基，Ci 8單烧基氧基或 具有4-10個環原子的飽和或不飽和的、單環或雙環的雜環基，該雜 環基包含一個或兩個氮原子，而且該雜環基可包含一個選自組 (o，s)的雜原子，並且該雜環基可被支化或線形& 3烧基或經基取 10 代， -Κ·8表示氫原子， -Κ·9表示氫原子， 及其互變異構體、立體異構體和鹽。 3.如申專利範圍第1項所述之化合物，其係 15 1_(4_ 氣笨基)-1 2·(2,4-二氣苯基)-Ν-(外型-2-雙環[2.2.1]庚基 Η，5·二 氫-1Η-咪唑冰甲醯胺(非對映體Α)， Η4-氯笨基氣苯基>Ν_(外型：雙環[2 2 η庚基)4 5_二 氫·1Η-咪唑·4-曱醯胺(非對映體Β)， Η4-氣笨基)_2-(2,4-二氣苯基)-Ν-(»瓜啶-1-基)_4,5-二氫_出_咪唑·4· 2〇 曱酿胺， 27 1 (4氣表基)_2_(2,4_二氣苯基)-Ν-環己基-4,5-二氫_1心米。坐_4-甲醯 胺， 2 Η4-氣笨基)-2_(2,4_二氣苯基>Ν-[(4_氯苯基鴻酿]#二氮]Η-咪唑 •4*曱脒， [£] 1335321 第94104182號專利申請案申請專利範圍修正本修正日期：99年9月 H4-氣苯基)-2-(2,4-二氣笨基)-N-[(4-氟笨基)-續醯]_45_二氮·1H_ 咪唑-4-曱脒， 2_(4_氯笨基)善(二曱氨基磺醯Μ-笨基-4,5_二氫-1H-咪。坐_4_甲 脒，及 5

10 15

20 ^(4-氣苯基)-2-(2,4-二氣苯基)具(二甲氨基磺醯)-4,5-二氫·1H_味 唾-4-甲脒。 4· 一種藥學組成物，其包含除了藥物上可接受的載體和/或至少一種 藥物上可接受的輔助物質以外，還包含藥物活性量的如申請專利 範圍第1至3項中任一項之化合物的至少一者或其鹽作為活性成 分。 5. 如申請專利範圍第丨至3項中任一項的化合物，或其鹽其係供用 於醫藥。 · 6. —種如申請專利範圍第丨至3項中任一項的化合物的用途，其係供 製備一用於治療下列障礙的藥學組成物：精神病，焦慮，抑營， 注意缺陷，記憶障礙，認知障礙，食慾障礙，肥胖症，特別是幼 年肥胖症和藥物引起的肥胖症，癖嗜，衝動控制障礙，肉懲，藥 物依賴性和神經障礙例如神經退化障礙，癡呆，張力障礙，肌肉 強直，震顫，癲癇，多發性硬化，外傷性腦損傷，中風，帕金森 病(Parkinson’s disease) ’ 阿茲海默病(Alzheimer’s disease)，癲痛’ 亨廷頓舞蹈病(Huntington’s disease)，圖雷特綜合症(Tourette’s syndrome)，腦缺血，大腦卒中，顱腦創傷，中風，脊髓損傷，神 經炎性障礙，噬斑硬化，病毒性腦炎，脫髓鞘相關的障礙，以及 疼痛障礙’包括神經病性疼痛障礙，和涉及大麻素神經傳遞的其 他疾病’包括敗血症性休克，青光眼，癌症，糖尿病，嘔吐，噁 28 1335321 第94104182號專利申請案申請專利範圍修正本修正日期：99年9月 心’哮喘，呼吸疾病，胃腸障礙，胃潰癌，腹瀉，心血管障礙， 動脈粥樣硬化，肝硬變和性障礙。 7. -種如下式⑴化合物的用途，其係供製儀一用於治療下列障礙的 藥學組成物：精神病，域’抑t，注意缺陷，記憶障礙，認知 5 賴，食您障礙，肥胖症，特別是幼年肥胖症和藥㈣起的肥胖 症，癖嗜，衝動控制障礙，肉您，藥物依賴性和神經障礙例如神 經退化障礙，癡呆，張力障礙，肌肉強直，震顫，癲痛，多發性 硬化’外傷性腦損傷，中風，帕金森病，阿茲海默病，瘤痛，亨 廷頓舞蹈病’圖雷特綜合症’腦缺血，大腦卒中，顱腦創傷，中 10 風，脊髓損傷，神經炎性障礙，噬斑硬化，病毒性腦炎，脫髓鞘 相關的障礙，以及神經舰疼鑛礙，和涉及大麻素神經傳遞的 其他疾病，包括敗血症性休克，青光眼，癌症，糖尿病，嘔吐， 噁心，哮喘，呼吸疾病，胃腸障礙，胃潰瘍，腹瀉，心血管障礙， 動脈粥樣硬化，肝硬變和性障礙， 15 X

r2 (I) 其中： -尺丨和尺2具有如申請專利範圍第丨項之含義，但也可獨立地表 示甲磺醯基， 2〇 -X表示亞組⑴， [S] 29 1335321 第94104182號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：99年9 月 X /¾ N、 0) 其中： %及R4具有如巾請專職圍第丨項之含義，但其中〜也可表示 苯基，任選.3個取代基Y取代，其中Y具有如申請專利範圍第！項之 5 含義。 8. 如申請專利第6項_途’其特徵在於，所述障礙是進食障 礙，特別是肥胖症、幼年肥胖症和藥物引起的肥胖症。 9. 一種如申請專利範圍第⑴項中任一項的化合物的用途，其係供 製備用於治療進食障礙’制是肥胖症、幼年肥胖症和藥物引起 的肥胖症的-藥學組成物，其特徵在於，所述藥學組成物還包含 至少一種脂肪酶抑制劑。 10. 如申請專利範圍第9項的用途’其特徵在於，所述脂肪酶抑制劑是 奥利司他(orlistat)或裏卜斯他丁(iipstatin)。 30