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TWI334865B - 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides - Google Patents

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TWI334865B
TWI334865B TW094114254A TW94114254A TWI334865B TW I334865 B TWI334865 B TW I334865B TW 094114254 A TW094114254 A TW 094114254A TW 94114254 A TW94114254 A TW 94114254A TW I334865 B TWI334865 B TW I334865B
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chloro
fluoro
cancer
anilino
quinazolin
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Application number
TW094114254A
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TW200540163A (en
Inventor
Stephen Alan Fakhoury
Helen Tsenwhei Lee
Jessica Elizabeth Reed
Kevin Matthew Schlosser
Karen Elaine Sexton
Haile Tecle
Roy Thomas Winters
Original Assignee
Warner Lambert Co
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34965519&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI334865(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of TW200540163A publication Critical patent/TW200540163A/zh
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Description

1334865 ⑴ 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 相關申請案的前後參照 參考在20 04年5月6日提出申請的美國申請案序號 第60/568,8"72號，將其揭示內容以全文併入本文以供參 考。 本發明係關於當作酪胺酸激酶抑制劑及有用於治療、 預防或抑制增殖性疾病之方法的新穎化合物，該疾病包括 癌症、動脈粥樣硬化症、再狹窄症、子宮內膜異位及牛皮 癖。本發明特別關於有用於治療這些異常的新穎4-苯胺 基-6-取代之烯醯胺基-喹唑啉化合物類。 【先前技術】 已在本技藝說明有用於癌症治療的經取代之4 -苯胺 基-喹唑啉-6-基-醯胺類’包括那些美國專利第5,457,1〇5 號（Barker)、美國專利第5,760,041號（Wissner等人）、美 國專利第5,770,599號（Gibson)、美國專利第5,929,080 號（Frost)、美國專利第5,955,464號（Barker)、美國專利 第6,251,912號（Wissner等人）、美國專利第6,344,455號 (Bridges等人）、美國專利第6,344,459號（Bridges等 人）、美國專利第6,414，148號（Thomas等人）、美國專利 第5，770，599號（Gibson等人）、美國專利申請案 2002/0173509(Himmelsbach 等人）及美國專利第 6,323,209 號（Frost)。 -6- (2)1334865 仍對用於治療增殖性異常之新穎及有效化合物有需 求。 【發明內容】 本發明包含式I喹唑啉化合物：
R3 其中：
Ri係選自F、Cl、Br或I; R2 係選自 H、F、Cl、Br 或 I; R3係選自： a) 以鹵素隨意取代之C^-C,直鏈或支鏈烷基；或 b) ~(CH2)n-嗎啉基、-(CH2)n-六氫吡啶、-（CH2)n-六氫 耻哄、~(CH2)n-六氫吡哄- NKC^-Cs烷基）、-（CH2)n-吡咯啶 或_(CH2)n-咪唑； n爲從1至4之整數； R4 ^ -(CH2)m-Het ； 1334865 ⑶
Het爲選自嗎啉、六氫吡啶、六氫吡哄、六氫耻哄_ Were：3烷基）、咪唑、吡咯啶、氮晔、八4-二氫_2H—啦淀 或3,6 -二氫- 2H -吡啶之雜環系部份，其中將每—個雜環 系部份隨意以從1至3個選自烷基、鹵素、0H、 NH2、NH^-C〗烷基）或I'UCrq烷基）2之基取代； m爲從1至3之整數；及 X 爲 〇、S 或 NH ; 或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明也包含使用本發明化合物治療、抑制、預防或 控制增殖性疾病惡化之方法，該疾病包括癌症、再狹窄 症、牛皮癖、動脈粥樣硬化症或子宮內膜異位，每一種方 法包含以醫藥或醫療有效量之本文化合物投予需要其之哺 乳類。本發明進一步包含醫藥組成物，其包含醫藥有效量 之本發明化合物及一或多種在醫藥上可接受之賦形劑及/ 或載體。本發明也包含有用於製備本文化合物之合成途徑 及中間化合物。 【實施方式】 本發明的一組化合物包含其中Ri爲鹵素及R2爲氫的 那些上述化合物。另一組包含其中R,爲氟及R2爲另一鹵 素的化合物。還有一組包含其中1^爲4-氟基及1^2爲3-氯基的那些化合物。 本發明的另一組化合物包含那些式Π化合物： -8- (4) (4)1334865
其中： R3係選自： a) 以鹵素隨意取代之直鏈或支鏈烷基；或 b) -(CH2)q-嗎啉基、-(CH2)q-六氫吡啶、_(CH2)q-六氫 吡哄、_(CH2)q-六氫吡哄-Nd-Cg烷基）、 _(CH2)q-吡咯啶或-(CH2)q-咪唑； q爲從1至2之整數； R4 爲 _(CH2)m_Het ;
Het爲六氫吡啶、六氫吡啡、六氫吡哄烷 基）、咪唑、吡咯啶、氮#或二氫吡啶基，將其隨意以1 或2個選自鹵素或烷基之基取代； m爲從1至3之整數；及 X 爲 Ο、S 或 NH ; 或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明的另一組化合物包含那些式ΠΙ化合物： (5) 1334865
R3爲以鹵素隨意取代之直鏈或支鏈烷基； R5及 R6係獨立選自 H'Ci-Cs烷基、F、Br、I或 C1 ； X爲〇、S或NH ;及 標示a及b之虛線各自代表隨意的雙鍵，其先決條件 爲只有一個雙鍵a或b存在於一個化合物中；
或其在醫藥上可接受之鹽。 本文所述的每一組化合物的副組包含其中X爲〇的 那些化合物。其它副組包括其中X爲NH或S的那些化合 物。本文的每一組的另一副組包含其中X爲0及R3爲以 從1至3個鹵素原子隨意取代之直鏈或支鏈烷基的 化合物。另一副組包括其中R3爲多氟化C2-C3烷基（如 1,1，2,2-四氟乙基或2,2,3,3,3-五氟丙基）或全氟化（：2-(：3 烷基（如五氟乙基或七氟丙基）。應瞭解可將如本文R3所定 義之直鏈或支鏈烷基以一或多個鹵基鹵化’包括全 鹵化，即以烷基的價位限制所允許的最多鹵素數（即I爲 -10- (6) 1334865 三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等）。
可以使用本發明化合物抑制酪胺酸激酶活性，特別包 括6 1^81、6叶82及61^84。可在治療、抑制、預防或控 制增殖性疾病惡化之方法中使用本發明化合物，該疾病包 括癌症、再狹窄症、牛皮癖、動脈粥樣硬化症或子宮內膜 異位。可以這些方法治療的細胞增殖性異常包括癌症、骨 骼異常、血管新生或血管增殖性異常、纖維變性異常及系 膜細胞增殖性異常。可以這些化合物及方法治療的纖維變 性異常（即不正常的細胞外基質形成）包括動脈粥樣硬化 症、肝硬化及系膜細胞增殖性異常（包括人類腎疾病，如 腎絲球腎炎、糖尿病腎病變、惡性腎硬化、栓塞性微血管 病變徵候群、移植性排斥及腎小球病變）。本文所述的每 一種方法包含以醫藥或醫療有效量之本發明化合物或其在 醫藥上可接受之鹽形式投予需要其之哺乳類。 本發明也提供治療或抑制哺乳類的多囊性腎疾病之方 法，該方法包含以醫藥有效量之本發明化合物投予遭遇多 囊性腎疾病之哺乳類。該方法適用於體染色體隱型和顯型 兩種多囊性腎疾病。 此外，本發明也提供治療或抑制哺乳類的結腸息肉之 方法，該方法包含以醫藥有效量之本發明化合物投予遭遇 結腸息肉之哺乳類。應瞭解抑制結腸息肉之方法包括減低 結腸息肉生長速度之方法》治療或抑制哺乳類的結腸息肉 之方法也可以包括使用另外的醫藥有效試劑共同投藥或週 期性攝取，該試劑如 C0X-2抑制劑，包括希樂葆 -11 - (7) 1334865
(c e 1 e c o x i b)、羅菲可西保（r 〇 f e c o x i b)、維德可西保 (valdecoxib) ' 路密拉可西保（lumiracoxib)(也已知爲 COX-189) 、 LAS-344 7 5、UR-8880、2-(3，4-二氟苯基）_4_(3-羥 基-3-甲基丁氧基）-5-[4-(甲基磺醯基）苯基]-3-(2H)_嗒啡 酮（ABT-963)、3-[(3_氯苯基）[4-(甲基磺醯基）苯基]亞甲 基]二氫-2(3H)-呋喃酮（BMS-347070)、提拉可西保 (tilacoxib)、化合物 4-[5-(2,4 -二氟苯基）-4,5 -二氫- 3- (三 氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]-苯磺醯胺（也已知爲 E 608 7)、 CS-502[美國化學摘要服務社（Chemical Abstracts Service) 登記號（“CAS Reg. NO.”）176429-82-6]、(6 a R , 1 0 a R) - 3 -(1，1-二甲庚基）-6&,7,10,10&-四氫-1-羥基-6,6-二甲基-6H)-二苯並[b，d]吡喃-9-羧酸（“CT-3”）、CV-247、2(5H)-呋喃酮、5,5-二甲基-3-(1-甲基乙氧基）-4-[4-(甲基磺醯 基）苯基]-(“DFP”）、卡洛芬（carprofen)、狄若可西保 (deracoxib)、伊托瑞可西保（etoricoxib)(以 ARCOXIA® 爲 商標，紐澤西州 Whitehouse Station 的 MERCK & CO.， I n c ·)、G W - 4 0 6 3 8 1、阿斯匹靈（a s p i r i η)、提若可西保 (tiracoxib)、米洛西肯姆（meloxicam)、尼密蘇利德 (nimesulide)、2-(乙醯氧基）苯甲酸、3-[(硝氧基）甲基]苯 酯（“NCX-4016”）、帕瑞可西保（parecoxib)(審理爲 DYNASTAT®之商標申請案’伊利諾州Skokie的G. D. Searle & Co.)、N-乙醯基-L-蘇胺醯基-L-輔胺酸基-L-精 胺醯基-D-輔胺醯基-L-谷胺醯基-L-絲胺醯基-L-組胺醯 基-L-天冬醯胺基—L-α -天冬胺醯基甘胺醯基-L-α -天冬 -12- (8) 1334865 胺醯基-L-苯基丙胺醯基- L-α -谷胺醯基-L-α谷胺醯基-L-異亮胺醯基-L-輔胺醯基-L-α -谷胺醯基-L-α -谷胺醯 基-L-酪胺醯基-L-亮胺醯基-L-谷胺醯胺（也已知爲P45，
CAS Reg. No. 1 3 0 9 9 6 - 2 8 - 0)、羅菲西可保（以 VI Ο X X ® 爲 商標，紐澤西州 Whitehouse Station 的 MERCK & CO., Inc·)、RevlMiD、2,6-雙（1,1-二甲乙基）-4-[(E)-(2-乙基-1，1-二氧基-5-異噻唑啶叉）甲基]酚（“S-2474”）、5(R)-硫 代-6-磺醯胺- 3(2H)_苯並呋喃酮（“SVT-2016”）及N-[3_(甲 醯基胺基）-4 -氧基-6-苯氧基- 4H-1-苯並吡喃-7-基]-甲烷 磺醯胺（“T-6 14”）或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明也關於治療哺乳類（包括人類）不正常的細胞生 長之方法，該方法包含將如上述定義之式1化合物、或其 在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前體藥物以有效治療不 正常的細胞生長的量投予該哺乳類。在該方法的一個具體 實施例中，不正常的細胞生長爲癌症，包括（但不限於此） 肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑 色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域癌、胃癌、 結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管瘤、子宮內膜瘤、子宮頸 瘤、陰道瘤、女陰瘤、何杰金氏病（Hodgkin)、食道癌、 小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎腺 癌、軟組織瘤、尿道癌、陰莖癌、攝護腺癌、慢性或急性 白血病、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細 胞瘤、腎盂瘤、中樞神經系統（CNS)腫瘤、原發性CNS淋 巴瘤、脊髓腫瘤、腦幹膠質瘤、腦下垂體腺瘤、或一或多 -13- (9) 1334865 種上述癌症的組合。在一個具體實施例中，該方法包含將 式1化合物以有效治療該癌症固體腫瘤的量投予哺乳類。 在一個較佳的具體實施例中，固體腫瘤爲乳癌、肺癌、結 腸癌、腦癌、攝護腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、皮膚癌 (黒色素瘤）、內分泌系統癌、子宮癌、睪九癌及膀胱癌。 在該方法的另一個具體實施例中，該不正常的細胞生 長爲良性增殖性疾病，包括（但不限於此）牛皮癖、良性攝 護腺肥大或再狹窄症。 本發明也關於治療哺乳類不正常的細胞生長之方法， 該方法包含將式1化合物、或其在醫藥上可接受之鹽、溶 劑化物或前體藥物以有效治療不正常的細胞生長的量與選 自有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗新陳代謝物、嵌入抗 體、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構 酶抑制劑、生物反應改良劑、抗體、胞毒劑、抗激素及抗 雄激素之抗種瘤試劑組合投予該哺乳類。
本發明也關於用於以治療哺乳類（包括人類）不正常的 細胞生長之醫藥組成物，該組成物包含有效治療不正常的 細胞生長的量之如上述定義之式1化合物、或其在醫藥上 可接受之鹽、溶劑化物或前體藥物及在醫藥上可接受之載 體。在該組成物的一個具體實施例中，該不正常的細胞生 長爲癌症，包括（但不限於此）肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚 癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、 直腸癌、肛門區域癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸 卵管瘤、子宮內膜瘤、子宮頸瘤、陰道瘤、女陰瘤、何杰 -14- (10) (10)1334865 金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副 甲狀腺癌、腎腺癌、軟組織瘤、尿道癌、陰莖癌、攝護腺 癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎或 輸尿管癌、腎細胞瘤、腎盂瘤、中樞神經系統（CNS)腫 瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊髓腫瘤、腦幹膠質瘤、腦下 垂體腺瘤、或一或多種上述癌症的組合。在該醫藥組成物 的一個具體實施例中，該不正常的細胞生長爲良性增殖性 疾病’包括（但不限於此）牛皮癬、良性攝護腺肥大或再狹 窄症。 本發明也關於治療哺乳類不正常的細胞生長之方法， 該方法包含將式1化合物、或其在醫藥上可接受之鹽、溶 劑化物或前體藥物以有效治療不正常的細胞生長的量與選 自有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗新陳代謝物、嵌入抗 體、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構 酶抑制劑、生物反應改良劑、抗體、胞毒劑、抗激素及抗 雄激素之抗種瘤試劑組合投予該哺乳類。本發明也包含用 以治療不正常的細胞生長之醫藥組成物，其中組合物包括 有效治療不正常的細胞生長的如上述定義之式1化合物、 或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前體藥物及另一選 自有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗新陳代謝物、嵌入抗 體、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構 酶抑制劑、生物反應改良劑、抗體、胞毒劑、抗激素及抗 雄激素之抗種瘤試劑。 本發明也關於治療哺乳類（包括人類）與血管新生有關 15- (11) 1334865 連的異常之方法，該方法包含將如上述定義之式1化合 物、或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前體藥物以有 效治療該異常的量與一或多種以上所列之抗腫瘤試劑組合 投予該哺乳類。這些異常包括癌性腫瘤（如黒色素瘤）、眼 部異常（如與老化相關之黃斑變性、擬眼部組織胞漿菌病
徵候群、及來自增殖性糖尿病視網膜病變的視網膜血管新 生）、類風濕性關節炎、骨流失異常（如骨質疏鬆症）、佩吉 特氏病（Paget)、惡性的體液性高血鈣症、來自腫瘤轉移 至骨頭的高血鈣症、及以糖皮質類固醇治療誘發的骨質疏 鬆症）、冠狀再狹窄症、以及特定的微生物感染（包括那些 與選自腺病毒、漢他病毒、伯氏疏螺旋菌、鼠疫菌、百曰 咳桿菌及A型鏈球菌之微生物病原有關連的感染 本發明也關於治療哺乳類不正常的細胞生長之方法 (及醫藥組成物），該方法包含以有效量的式1化合物、或 其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前體藥物與有效量的 一或多種選自抗血管新生劑、訊號傳導抑制劑及抗增殖性 試劑之物質組合投予該哺乳類。 可將抗血管新生劑，如MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑 制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-ΙΙ(環氧 化酶II)抑制劑連同式1化合物用於本文所述之方法及醫 藥組成物。有用的 COX-ΙΙ 抑制劑實例包括 C E L E B R E X ™ (希樂薛）、B e X t r a (維德可西保）、帕若可西保 (paracoxib)、Vioxx(羅菲可西保）及 Arcoxia(伊托瑞可西 保）。在 WO 96/3 3 1 7 2(發表於 1 99 6 年 10 月 24 日）、W0 -16- (12) 1334865
9 6/27583(發表於1996年3月7日）、歐洲專利申請案第 9 7 3049 7 1.1號（申請於1 997年7月8日）、歐洲專利申請 案第 9930861 7.2號（申請於 1999年 10月 29日）、WO 98/07697(發表於 1998 年 2 月 26 日）、WO 98/03516(發表 於1998年1月29日）、WO 98/34918(發表於1998年8月 13 日）、WO 98/349 1 5(發表於 1998 年 8 月 13 日）、WO 98/33 768(發表於 1998 年 8 月 6 日）、WO 98/30566(發表 於1998年7月16日）' 歐洲專利發表案606,046(發表於 1 994年7月13日）、歐洲專利發表案93 1,788(發表於 1999 年 7 月 28 日）、WO 90/05719(發表於 1990 年 5 月 31 曰）、WO 99/529 1 0(發表於 1999 年 10 月 21 日）、WO 99/52889(發表於 1999 年 10 月 21 日）、WO 99/29667(發 表於 1999 年 6 月 17日）、PC T 國際申請案第 PCT/IB98/01113(申請於1998年7月21日）、歐洲專利申 請案第99302232.1號（申請於1999年3月25日）、英國專 利申請案第9912961.1號（申請於1999年6月3日）、美國 臨時申請案第60/148,464號（申請於1999年8月12曰）、 美國專利5,863,949號（頒佈於1999年1月26日）、美國 專利5,861,510號（頒佈於1999年1月19日）及歐洲專利 發袠案780,386(發表於1997年6月25日）中說明有用的 基質金屬蛋白酶抑制劑實例，將所有以其全文倂入本文以 供參考。較佳的MMP-2及MMP-9抑制劑爲那些莫有些許 或不具任何抑制MMP-1之活性的試劑。以那些選擇性抑 制相對於其它的基質金屬蛋白酶（即 MMP-1、MMP-3、 -17- (13) (13)1334865 MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、 MMP-1 1、MMP-12 及 Μ Μ P-1 3 )的 Μ Μ P-2 及 / 或 M μ P - 9 之 試劑更佳。 可用於與本發明的化合物組合的MMP抑制劑的一些 特殊實例爲 AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830 及在下 列名單所列舉之化合物：3-[[4-(4 -氟基苯氧基）_苯磺醯 基]-(1-羥基胺甲醯基環戊基）-胺基]-丙酸、3-外-3-[4-(4-氟基苯氧基）-苯磺醯基胺基]-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛 烷-3-羧酸羥基醯胺、（2R,3R)l-[4-(2 -氯基-4-氟基苯甲氧 基）-苯磺醯基]-3 -羥基-3-甲基-六氫吡啶-2-羧酸羥基醯 胺' 4-[4-(4-氟基苯氧基）-苯磺醯基胺基]-四氫吡喃_4_羧 酸羥基醯胺' 3-[[4-(4-氟基苯氧基）-苯磺酿基]_(1-羥基 胺甲醯基-環丁基）-胺基]-丙酸、4-[4-(4_氯基苯氧基）-苯 磺醯基胺基]-四氫吡喃-4-羧酸羥基醯胺、3-[4-(4_氯基 苯氧基）-苯磺醯基胺基]-四氫吡喃-3-羧酸羥基醯胺、 (2R，3R)1-[4-(4-氟基-2-甲基-苯甲氧基）-苯磺醯基]_3_羥 基-3-甲基六氫吡啶-2-羧酸羥基醯胺、3-[[4-(4_氟基苯 氧基）-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-1-甲基-乙基）_胺基卜 丙酸、3-[[4-(4_氟基苯氧基）_苯磺醯基]-(4-羥基胺甲醯 基-四氯卩it喃_4_基）_胺基]-丙酸、3 -外氣基本氧 基）_苯磺醯基胺基]-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸經基 醯胺、3-內-3-[4-(4-氟基苯氧基）-苯磺醯基胺基]—8-氧 雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺及3-[4-(4-氟基苯氧 基）_苯磺醯基胺基]-四氫呋喃-3-羧酸羥基酿胺；以及該 -18- (14) 1334865 化合物在醫藥上可接受之鹽'溶劑化物或前體藥物。 也可將 VEGF抑制劑（例如 SU-11248、SU-5416及 SU-6668(美國加州南舊金山市的Sugen Inc.))與式1化合 物組合。在例如 WO 99/24440(發表於 1999年 5月 20 日）、PCT國際申請案PCT/IB99/00797(申請於1999年5 月3日）、WO 95/21613(發表於 1995 年 8 月 17 曰） 、WO 99/6 1 422(發表 於 1999 年 12 月 2 曰 ) 、美 國 專利 5,883,1 13(頒佈 於 1999 年 3 月 16 曰 ) 、美 國 專利 5,886,020(頒佈 於 1999 年 3 月 23 曰 ) 、美 國 專利 5,792,783(頒佈 於 1998 年 8 月 11 曰 ) 、美 國 專利 6,653,308(頒佈於 2003 年 11 月 25 日）、 WO 99/ 1 0349(發
表於1999年3月4日）、WO 97/32856(發表於1997年9 月 12 日）、WO 97/22596(發表於 1997 年 6 月 26 日）、WO 98/54093(發表於 1998 年 12 月 3 日）、WO 98/02438(發表 於1998年1月22日）、WO 99/16755(發表於1999年4月 8日）及WO 98/0 243 7(發表於1 998年1月22日）中說明 V E G F抑制劑，將所有專利以其全文倂入本文以供參考。 —些特殊的 VEGF抑制劑實例爲IM8 62 (美國華盛頓州 Kirkland 的 Cytran Inc.)、阿瓦斯丁（Avastin)(美國加州南 舊金山市的Genentech，Inc.之抗VEGF單株抗體）及血管 酵素（angiozyme)，來自 Ribozyme(科羅拉多州 Boulder)及 Chiron(加州Emeryville)之合成核酶。 可將 ErbB2 受體抑制劑，如 GW-282974(Glaxo Wellcome pic)、CP-724,7 1 4(Pfizer Inc.)及單株抗體 AR- (15) 1334865
209(美國德州 Woodlands 的 Aronex Pharmaceuticals Inc_) 和2B-l(Chiron)與式1化合物組合投藥。這些erbB2抑制 劑也包括賀癌平（Herceptin)、2C4 及派烏如麥伯 (pertuzumab)。這些 erbB2 抑制劑包括那些在 WO 98/02434(發表於 1998 年 1 月 22 日）、WO 99/35146(發表 於1999年7月15日）、WO 99/35132(發表於1999年7月 15 日）、WO 98/02437(發表於 1 998 年 1 月 22 日）、WO 97/13760(發表於 1997 年 4 月 17 日）、WO 95/19970(發表 於1995年7月27日）、美國專利5,587,458(頒佈於1996 年12月24日）及美國專利5,877，305(頒佈於1999年3月 2曰）所述之抑制劑，將每一個專利以其全文倂入本文以 供參考。也在1999年1月27日申請的美國臨時申請案第 60/117,341號及在1999年1月27日申請的美國臨時申 請案第60/ 1 1 7,346號中說明有用於本發明的erbB2受體 抑制劑，將兩者以其全文倂入本文以供參考。其它的 erbB2 受體抑制劑包括 T A K - 1 6 5 (T a k e d a)及 GW- 5 7 2 0 1 6(Glaxo_Wellcome)。 也已經證明各種其它的化合物，如苯乙烯衍生物具有 酪胺酸激酶抑制特性，並已證實一些酪胺酸激酶抑制劑爲 erbB2受體抑制劑。更在最近有5個歐洲專利發表案，即 EP 0 566 226 Al(發表於 1993 年 10 月 20 曰）、EP 0 602 851 Al(發表於 1994 年 6 月 22 曰）、EP 0 635 507 A1(發 表於 1995 年 1 月 25 日）、EP 0 635 498 Al(發表於 1995 年1月25日）及EP 0 520 722 Al(發表於1992年12月30 -20- (16) (16)1334865 日）說明特定的二環衍生物，特別爲喹唑啉衍生物，其具 有來自彼等的酪胺酸激酶抑制特性的抗癌特性。也在世界 專利申請案WO 92/20642(發表於1992年11月26日）說 明特定的雙-單及二-環芳基及雜芳基化合物，作爲抑制不 正常的細胞增殖有用的酪胺酸激酶抑制劑的，其有。世界 專利申請案WO 96/16960(發表於1996年6月6日）' WO 96/09294(發表於 1996 年 3 月 6 日）、WO 97/30034(發表 於1997年8月21日）、WO 98/02434(發表於1998年1月 22 日）、WO 98/02437(發表於 1998 年 1 月 22 日）及 WO 98/02438(發表於1998年1月22日）也說明二環系雜芳族 衍生物，作爲就相同的目的而言有用的酪胺酸激酶抑制 劑。其它說明抗癌化合物的專利申請案爲世界專利申請案 WO 00/44 728(發表於 20 00 年 8 月 3 日）、EP 1 029853A1 (發表於2000年8月3日）及WO 01 /98277(發表於200 1 年1 2月2日），將所有專利以其全文併入本文以供參考。 可與本發明化合物使用的其它抗增殖性試劑包括酵素 法呢基蛋白轉移酶抑制劑及受體酪胺酸激酶PDGFr抑制 劑，包括在下列美國專利申請案所揭示及申請的化合物： 09/22 1946(申請於 1998 年 12 月 28 日）、09/454058(申請 於1999年12月2日）、09/501163(申請於2000年2月9 日）、09/539930(申請於 2000 年 3 月 31 日）、09/202 796 (申請於1997年5月22日）、09/384339(申請於1999年8 月26日）及09/383755(申請於1999年8月26日）；以及 在下列美國臨時專利申請案所掲示及申請的化合物： -21 - (17) (17)1334865 60/168207(申請於 1999 年 11 月 30 日）、60/ 1 70 1 19(申請 於1 999年12月10日）、60/ 1 777 18(申請於2000年1月 21日）、6 0/ 1 682 1 7(申請於 1999年 11月 30日）及 60/200834(申請於2000年5月1日）。將每一個上述專利 申請案及臨時專利申請案以其全文倂入本文以供參考。 也可以使用式1化合物與其它有用於治療不正常的細 胞生長或癌症之試劑，包括（但不限於此）能夠增強抗腫瘤 免疫反應之試劑（如CTLA4(胞毒淋巴細胞抗原4)抗體）和 其它能夠阻斷CTLA4之試劑；以及抗增殖性試劑，如其 它的法呢基蛋白轉移酶抑制劑，例如在上述“先前技術” 所列舉之參考文獻所述之法呢基蛋白轉移酶抑制劑。可在 本發明使用的特異性CTLA4抗體包括那些在美國臨時申 請案6 0/ 1 1 3,64 7 (發表於1998年12月23日）所述之抗 體，將其全文併入本文以供參考。 可以單獨醫療法使用式1化合物，或可以包含一或多 種其它的抗腫瘤物質，例如那些選自例如有絲分裂抑制劑 (例如長春花驗）、院基化試劑（例如順銷（cis-platin)、奧沙 利銷（oxaliplatin)、卡鉑（carboplatin)和環憐酿胺）、抗新 陳代謝物（例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱（capecitabine)、胞 嘧啶阿糖胞苷和羥基尿素，或例如在歐洲專利申請案第 239362號所揭示之較佳的抗新陳代謝物之一，如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧基喹唑啉-6-基甲基）-n -甲基 胺基]-2 -蘇胺醯基）-L -谷胺酸）、生長因子抑制劑、細胞 週期抑制劑、嵌入抗體（例如亞德里亞霉素和博萊霉素）、 -22 - (18) 1334865 酵素（例如干擾素）及抗激素（例如抗雌激素，如
Nolvadex)(塔莫西芬（tamoxifen))，或抗雄激素，如 Casodex(4’-氰基- 3-(4-氟苯基磺醯基）-2-羥基-2-甲基-3’_(氟甲基）丙醯替苯胺））之物質。
也可以單獨使用或與一或多種各種抗癌試劑或支援護 理劑組合使用。例如，可將本發明化合物與胞毒劑使用，例如 一或多種選自喜樹驗、伊立特康（irinotecan)HCl(Camptosar)、 伊多替卡瑞（edotecarin) 、 SU-1 1248 、 表阿霉素 (EpirubicinKEllence)、多稀紫杉醇（docetaxel)(Taxotere)、 太平洋紫杉醇、美羅華（rituximab)、貝伐單抗 (bevacizumab)(Avastin)、甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate)(Gleevac)、艾數元思（erbitux)、吉非替尼 (gefitinib)(易瑞沙（Iressa))及其組合物。本發明也涵蓋本 發明化合物與激素醫療法一起的應用，例如依西美坦 (exemestaneHAromasin)、醋酸亮丙瑞林（lupron)、安美達 (anastrozole)(Aromasin)、塔莫西芬棒樣酸鹽（Nolvadex)、 Tr el star及其組合物。本發明進一步提供單獨或與一或多 種支援護理劑組合的本發明化合物，例如選自非格司亭 (filgrastim)(Neupogen)、恩丹西酮（〇ndansetron)(Zofran)、 法安明（Fragmin)、普羅克里特（procrit)、阿樂喜（Ai〇xi)、 艾媚得（Emend)或其組合物。以同時、依序或分開服用各 個治療組份的方式可以達成該聯合治療。 可以使用本發明化合物與抗腫瘤劑、烷基化試劑、抗 新陳代謝物、抗體、以植物衍生的抗腫瘤劑、喜樹鹼衍生 -23- (19) 1334865 物、酪胺酸激酶抑制劑、抗體、干擾素、及/或生物反應 改良劑。就此而論，下列爲可與本發明化合物使用的的第 二種試劑的非限制性實例名單：
•烷基化試劑，包括（但不限於此）氮芥氣N-氧化物、 環磷酸胺、異環磷酸胺（ifosfamide)、威克瘤（melphalan)、 白消安（busulfan)、二溴甘露醇（mitobronitol)、卡波醒 (carboquone)、 噻替派（thiotepa)、雷莫 司 汀 (ranimustine)、尼莫司汀（nimustine) ' 替莫哩胺 (temozolomide)、AMD-473、六甲唆淀（altretamine)、A P - 5280 、 阿帕奇醌 （apaziquone)、 波司塔林辛 (brostallicin)、苯達莫司汀（bendamustine)、卡莫司汀 (carmustine)、雌莫司汀（estramustine)、福莫司汀 (fotemustine)、谷福斯發麥得（glufosfamide)、異環碟醒 胺、KW-2170、馬磷酰胺（mafosfamide)及二溴衛矛醇 (mitolactol);與銷配位之院基化化合物包括（但不限於此） 順鈾、卡銷、依 IS(eptaplatin)、洛銷（lobaplatin)、奈達 銷（nedaplatin)、奧沙利銷或賽特鎖（satraplatin); •抗新陳代謝物包括（但不限於此）胺甲蝶呤、6-巯基 嘌呤核苷、锍基嘌呤、單獨或與甲醯四氫葉酸組合的5-氟尿嘧啶（5-FU) '替加氟（tegafur)、UFT、去氧氟尿苷 (doxifl uridine) 卡莫氟（c ar mofur)、阿糖胞苷 (cytarabine)、歐克佛斯費特（ocfosfate) '依諾他濱 (enocitabine)、S-1、二氟胞暗陡（gemcitabine)、氟達拉濱 (fludarabine)、5-阿扎胞苷（azacitidine)、卡培他濱、克拉 -24- (20) 1334865
利賓（cladribine)、可洛發瑞賓（clofarabine)、地西他濱 (decitabine)、依氟鳥氨酸（eflornithine)、乙炔基胞苷、胞 嘧啶阿糖胞苷、羥基尿素、TS-1、威克瘤、耐拉濱 (nelarabine)、諾拉曲特（nolatrexed)、歐克佛斯費特、普 密曲賽二鈉（disodium premetrexed) 潘司他汀 (pentostatin)、皮利退索（pelitrexol)、雷替曲賽 (reltitrexed)、三阿平（triapine)、三甲曲沙 (trimetrexate)、阿糖腺（vidarabine)、長春新驗、長春 花；或例如在歐洲專利申請案第239362號所揭示之較佳 的新陳代謝物之一，如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧 基噁唑啉-6-基甲基）-N-甲基胺基]-2-蘇胺醯基）-L-谷胺 酸； •抗體包括（但不限於此）阿柔比星（aclarubicin)、放 線菌素 D(actinomycin)、氨柔比星（amrubicin)、安納霉素 (annamycin)、博萊霉素、道諾紅霉素、阿霉素 (d ο X 〇 r u b i c i η)、依沙蘆星（e 1 s a m i t r u c i η)、表阿霉素 '葛拉 柔比星（galarubicin)、伊達比星（idarubicin)、絲裂霉素C、 奈莫柔比星（nemorubicin)、新制癌菌素（neocarzinostatin)、 培洛霉素（peplomycin)、卩比柔比星（pirarubicin)'瑞畢卡霉素 (rebeccamycin)、司它馬拉莫（stimalamer)、鍵脲佐菌素 (streptozocin)、維柔比星（valrubicin)或淨司他丁 (zinostatin)； •激素醫療劑，例如依西美坦（Aromasin)、醋酸亮丙 瑞林、安美達（Arimidex)、度骨化醇（doxercalciferol)、法 -25- (21) 1334865
倔嗤（fadrozole)、福美斯坦（formestane)、抗雌激素（如塔 莫西芬檸檬酸鹽（Nolvadex)和氟維司群（fulvestrant))、 Trelstar、托瑞米芬（toremifene)、拉樂西芬（raloxifene)、 拉索昔芬（1a s 〇 f 〇 X i f e n e)、來曲哩（1 e t r ο ζ ο 1 e) (F e m a r a)或抗 雄激素（如白卡羅他邁（bicalutamide)、氟他邁 (fl utamide)、美服培酮（mifepristone) ' 尼路他邁 (nilutamide)、Casodex®(4’ -氰基- 3- (4-氟苯基擴酿基）-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基）丙醯替苯胺）及其組合物； •以植物衍生的抗腫瘤劑包括例如那些衍生自有絲分 裂抑制劑之試劑，例如長春花鹼、多烯紫杉醇（Taxotere) 及太平洋紫杉醇； •拓樸異構酶抑制劑包括一或多種選自阿柔比星、氨 萘非特（amonafide)、貝羅特肯（belotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、二氟羅莫特肯 (diflomotecan)、伊立特康 HCl(Camptosar)、伊多替卡 瑞、表阿霉素（Ellence)、依託泊苷（etoposide)、依喜特康 (exatecan) ' 吉馬特肯 （gimatecan)、 路托特肯 (lurtotecan)、米托蒽_(mitoxantrone)、卩比柔比星、皮杉 托恩（pixantrone)、如比特肯（rubitecan)、索布柔山 (sobuzoxane)、SN-38、塔氟波賽德（tafluposide)和托波特 肯（topotecan)之試劑及其組合物； •免疫劑包括干擾素和數種其它的免疫增強劑。干擾 素包括干擾素α、干擾素α -2a、干擾素α -2b、干擾素 冷、干擾素r-ia或干擾其它的免疫增強劑包 -26- (22) 1334865
括惠爾血（f i 1 g r a s t i m)、蘑薛多糖（1 e n t i n a η)、辛柔菲蘭 (sizofilan)、TheraCys、烏苯美司（ubenimex)、WF-10、阿 地白介素（aldesleukin)、阿來組單抗（alemtuzumab)、BAM-002、氮烧味胺（dacarbazine)、達克力莫（daclizumab)、地 尼白介素（denileukin)、吉西他濱（gemtuzumab)、奧佐米星 (ozogamicin)、伊布瑞土莫馬伯（ibritumomob)、咪嗤莫特 (imiquimod)、雷諾格拉斯蒂姆（lenograstim)、蘑菇多糖、 黑色素瘤疫苗（C 〇 r i X a)、莫雷司替姆（m ο 1 g r a m 〇 s t i m)、 OncoVAX-CL、沙格司亭姆（sargramostim)、塔索奈密 (tasonermin) 、 泰 可 流 金(tecleukin)、 賽 馬 拉 辛 (thymalasin) 、 托 西 莫 (tositumomab) 、 維 如 利 金 (virulizin)、Z-100、伊普突如馬伯（epratuzumab)、米突莫 馬伯（mitumomab)、歐高伏馬伯（oregovomab)、皮突莫馬伯 (pemtumomab)、普羅文奇（provenge); •生物反應改良劑爲改良活的有機體或生物反應的防 禦機制的試劑，如組織細胞存活、生長或分化，使組織直 接具有抗腫瘤活性。這些試劑包括雲芝多糖（krest in)、蘑 菇多糖、西佐糖（sizofiran)、溶鏈菌（picibanil)或烏苯美 司； •其它的抗癌劑包括阿利退提諾因（alitretinoin)、聚 肌胞（ampligen)、阿退森坦（atrasentan)、視黃醇 (bexarotene)、玻提柔密伯（bortezomib)、波森坦 (bosentan)、卡西退歐（calcitriol)、艾克斯蘇利德 (exisulind)、柔沛（finasteride)、福莫司汀、依班鱗酸 -27- (23) 1334865 (ibandronic acid)、米特福辛（miltefosine)、米托惠酷、1-天冬醯胺酶、丙卡巴肼（procarbazine)、氮烦咪胺、經基 脲（hydroxycarbamide)、培門冬酶（pegaspargase)、潘司他 汀、塔扎若恩（tazarotne)、TLK-286、維卡德（velcade)、 它賽瓦（tarceva)、A 酸（tretinoin);
•其它的抗血管新生化合物包括維生素 A酸 (acitretin)、芬維 A 胺（fenretinide)、沙利寶邁 (thalidomide)、哇來隣酸（zoledronic acid)、血管阻斷素 (angiostatin) ' 阿普利陡（aplidine)、西雷泰德 (cilengtide)、康布瑞塔卡汀（combretastatin)A_4、血管內 皮抑素（endostatin)、鹵夫酮（halofuginone)、瑞畢馬斯塔 特（rebimastat)、瑞莫維伯（removal·»)、瑞伏利密德 (revlimid)、黨肝萃取物（squalamine)、烏克恩（ukrain)及維 塔辛（vitaxin); •與鉑配位之化合物包括（但不限於此）順鉑、卡鉑、 奈達鉑或奧沙利鈾； •喜樹鹼衍生物包括（但不限於此）喜樹鹼、10-羥基 喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、伊立特康、SN-38、伊多替卡瑞 及托波特肯； •酪胺酸激酶抑制劑爲易瑞沙或SU 54 16 ; •抗體包括賀癌平、艾數元思、阿瓦斯丁或美羅華； •干擾素包括干擾素α、干擾素a-2a、干擾素、干 擾素a_2b、干擾素冷、干擾素r-ia或干擾素r-nl。 •生物反應改良劑爲改良活的有機體或生物反應的防 -28- (24) 1334865 禦機制的試劑，如組織細胞存活、生長或分化，使組織直 接具有抗腫瘤活性。這些試劑包括雲芝多糖、蘑菇多糖、 西佐糖、溶鏈菌或烏苯美司；及 其它抗腫瘤劑包括米托蒽醌、1-天冬醯胺酶、丙卡巴 . 肼、氮烯咪胺、羥基脲、潘司他汀或A酸。 如本文所使用的“不正常的細胞生長”係指與正常的 調節機制無關的細胞生長（例如接觸抑制作用的喪失），除 ® 非有其它另外的指示。其包括下列細胞的不正常生長：（1) 以表現突變的酪胺酸激酶或過度表現受體酪胺酸激酶所增 殖之腫瘤細胞（腫瘤）；（2)其中發生異常的酪胺酸激酶激活 - 作用的其它增殖性疾病的良性及惡性細胞；（4)以受體酪 胺酸激酶增殖的任何腫瘤：（5)以異常的絲胺酸/蘇胺酸激 酶激活作用增殖的任何腫瘤；（6)其中發生異常的絲胺酸/ 蘇胺酸激酶激活作用的其它增殖性疾病的良性及惡性細 胞。 t 本發明也提供用於抑制哺乳類的酪胺酸激酶之方法， . 該方法包含以醫藥或醫療有效量之本發明化合物或其在醫 藥上可接受之鹽形式投予需要其之哺乳類。更特定言之， 本發明進一步提供用以不可逆抑制哺乳類的酪胺酸激酶之 方法。 本文的方法也包括用以不可逆抑制酪胺酸激酶之方 法，該激酶包括 EGFR、PDGFR、c_src、erbBl、erbB2 及 erbB4。本發明也以包括用以抑制哺乳類的VEGF分泌之 方法爲特徵。進一步的方法包含抑制哺乳類的erbB3之酪 -29 - (25) 1334865 胺酸磷酸化作用。本文的化合物也用作pan-erbB抑制 劑，即以每一次投藥抑制多重erbB激酶。
那些熟諳本技藝者可輕易證實需要本文所述之方法的 病患。例如，那些發生再狹窄症的高風險病患包括接受血 管成形術、繞道或接枝手術的個體，或曾爲其它的血管手 術或創傷的接受個體。發生動脈粥樣硬化症的個體包括那 些肥胖、食用高脂肪飲食、具有上升的膽固醇値或具有高 血壓的人。本文的方法有用於治療哺乳類，包括人類、寵 物（如狗和貓）及農場動物（如馬、羊、豬、山羊、牛等）。 “癌症”術語包括（但不限於此）下列癌症：乳癌、卵巢 癌、子宮頸癌、攝護腺癌、睪九癌、食道癌、神經膠質細 胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌、皮膚癌、棘皮瘤、肺癌、表 皮樣癌、大細胞癌、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、 骨癌、結腸癌、結腸腺癌、腺瘤、胰臟癌、胰臟腺癌、甲 狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳突狀癌、精母細胞瘤、黑 色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、髓細胞異 常、淋巴異常、何杰金氏病、毛細胞癌、口腔癌和咽（口） 癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、結腸-直腸癌、大腸 癌、直腸癌、腦癌和中樞神經系統癌及白血病。 此外’可以使用本發明化合物治療需要抑制血管內皮 生長因子（V E G F)分泌之病患。需要抑制V E G F分泌之病患 包括那些具有癌症、糖尿病視網膜病變、類風濕性關節 炎' 牛皮癬、再狹窄症、動脈粥樣硬化症、骨質疏鬆症、 子宮內膜異位、接受胚胎移植或具有其中血管新生或新血 -30- (26) 1334865 管生成作用扮演一角色之其它疾病的病患。 可在抑制erbBl、erbB2及erbB4之酪胺酸磷酸化作 用的方法中使用本發明的化合物。需要抑制 erbBl、 erbB2及erbB4之酪胺酸磷酸化作用的病患爲具有本文關 於抑制EGFR及抑制VEFG分泌所述之疾病或具有該疾病 風險之病患。 可將本文的化合物或經口服、直腸、非經腸（靜脈 內、肌肉內或皮下）、腦池內、陰道內' 腹膜內、膀胱 內、局部（粉劑、軟膏或滴劑），或成爲頰內或鼻噴霧投予 人類及動物。可將化合物單獨或成爲包括在醫藥上可接受 之賦形劑的醫藥上可接受之組成物的一部份投藥。
適合於非經腸注射的組成物可以包含生理上可接受之 無菌水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及重組成 無菌可注射溶液或分散液的無菌粉劑。適合的水及非水性 載體、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇 (丙二醇、聚乙二醇、甘油及類似物）、適合的其混合物、 植物油（如橄欖油）及可注射有機酯，如油酸乙酯。例如， 使用塗料（如卵磷脂），在分散液的例子中以維持必要的粒 子尺寸及使用界面活性劑可以維持正確的流動性。可將本 發明的化合物輕易改造成水性調配物。例如，4-六氫吡 陡1 —基丁 烧酸[4_(3_氯基-4_氣苯基胺基）_7_甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺在ρΗ6·3下具有約10微克/毫升之水 溶解度，並且溶解度會在較低的pH下增加。 這些組成物也可以包括佐劑，如保存劑、濕潤劑 '乳 -31 - (27) (27)1334865 化劑及分散劑。以各種抗細菌劑及抗霉菌劑可以確定避免 微生物的作用，例如安息香酸酚酯、環丁醇、酚、山梨酸 及類似物。也可能希望包括等滲劑，例如糖、氯化鈉及類 似物。使用延緩吸收之試劑可以達成延緩可注射之醫藥形 式的吸收，例如單硬脂酸鋁及白明膠。 用以可服投藥的固體劑型膠囊、藥片、藥九、粉劑及 顆粒。在該固體劑型中，將活性化合物與至少一種慣用的 惰性賦形劑（或載體）摻合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或（a) 塡充劑或延長劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露 醇及矽酸；（b)結合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸酯、白 明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；（c)潤膚 劑，例如甘油；（d)崩散劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯 或樹薯澱粉、藻酸、特定的複合矽酸鹽及碳酸鈉；（e)溶 液延遲劑，例如石躐；（f)吸收加速劑，例如四級銨化合 物；（g)濕潤劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；（h)吸收 劑，例如高嶺土及膨潤土；及（i)潤滑劑，例如滑石粉、硬 脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混 合物。在膠囊、藥片及藥九的例子中，劑型也可以包含緩 衝劑。 也可將類似型式的固體組成物用作使用如乳糖或牛奶 糖、與高分子量聚乙二醇及類似物之類的賦形劑之軟-及 硬-塡充式膠囊中的塡充劑。 可以包膜及殻，如本技藝熟知的腸溶性包膜及其它等 製備固體劑型，如藥片、糖衣錠、藥九及顆粒。彼等可以 -32- (28) (28)1334865 包括遮光劑，並可爲在特定部位的腸道以延緩方式釋放活 性化合物的該組成物。可以使用的嵌入組成物的實例爲聚 合物質及蠟。活性化合物可以具有微包膠型式，若適當 時’具有一或多種上述賦形劑。 用於口服投藥的液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、 溶液' 懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物之外，液體 劑型可以包括常在本技藝使用的惰性稀釋劑，如水或其它 溶劑、溶解劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、 醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、]_，3_ 丁二 醇、二甲基甲醯胺、油（特別爲棉籽油、花生油、玉米 油、橄欖油、篦麻油和芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙 二醇、花椒聚糖之脂肪酸酯、這些物質的混合物及類似 物。 除了這些惰性稀釋劑之外，組成物也可以包括佐劑， 如濕潤劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調味劑及香料試劑。 除了活性化合物之外，懸浮液可以包括懸浮劑，例如 乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和花椒聚糖酯、微結 晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、壇脂和黃耆膠、或這些 物質的混合物及類似物。 用於直腸投藥的組成物以栓劑較佳，以本發明的化合 物與適合的無刺激性賦形劑或載體，如可可油、聚乙二醇 或栓劑蠟混合可以製備該栓劑，其在一般溫度下爲固體， 但是在體溫下爲液體，在直腸或陰道內熔融及釋放活性組 份。 -33- (29) (29)1334865 用於局部投藥的劑型包括軟膏、粉劑、噴霧及吸入 劑。將活性組份在無菌條件下與生理上可接受之載體及任 何可能需要的保存劑、緩衝劑或推進劑摻合。眼用調配 物、眼用軟膏、粉劑及溶液也涵蓋在本發明的範圍內。 本發明也包含本發明化合物在醫藥上或醫療上可接受 之鹽類、酯類、醯胺類及前體藥物形式。如本文所使用的 “在醫藥上或醫療上可接受之鹽類、酯類、醯胺類及前體 藥物”術語係指本發明化合物的那些羧酸鹽類、胺基酸加 成鹽類、酯類、醯胺類及前體藥物，彼等在合理範圍的醫 療判斷內，適合與病患組織接觸使用，無不當的毒性、刺 激性、過敏反應及類似現象，相稱合理的利益/風險比及 對彼等希望的應用有效，以及在可能時，該術語係指本發 明化合物的兩性離子形式。“鹽類”術語係指本發明化合 物相對無毒性的無機及有機酸加成鹽類。在最終的化合物 分離及純化期間，或以自由鹼形式的純化化合物與適合的 有機或無機酸單獨反應及分離所形成的鹽，可以當場製備 這些鹽類。代表性鹽類包括氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸 鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸 鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、 磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、 琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、 乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽及類似物。這些可以包括以鹼及 鹸土金屬爲主之陽離子，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似 物，與無毒性銨、四級銨及胺陽離子，包括（但不限於此） -34- (30) (30)1334865 銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、 乙胺及類似物（參考例如 S.M.Berge 等人之 M Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci·，1977; 66:1-19，將 其併入本文以供參考）。 本發明化合物在醫藥上可接受之無毒性酯類的實例包 括其中烷基爲直鏈或支鏈的C^-Ce烷基酯。可接受之酯類 也包括C5-C7環烷基酯與芳烷基酯，如（但不限於此）苯甲 基。以烷基酯較佳。可以根據慣例方法製備本發明 化合物的酯類。 本發明化合物在醫藥上可接受之無毒性醯胺類的實例 包括衍生自氨、一級Ci-C^烷基胺及二級二烷基胺 之醯胺類，其中烷基爲直鏈或支鏈。在二級胺的例子中， 胺也可以具有包括一個氮原子之5-或6-員雜環。以衍生 自氨、一級Crq烷基胺及二級C「C2二烷基胺之醯胺類 較佳。可以根據慣例方法製備本發明化合物的醯胺類。 “前體藥物”術語係指在活體內以在血液中的水解作 用快速轉變爲上式母體化合物的化合物。在T.Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems”， Vol.12 of the A.C.S.Symposium Series 及在 Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B. Roche .American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1 987 中 提供完整的討論，將兩者倂入本文以供參考。 可將本發明化合物以每天約0.1至約1,000毫克爲範 圍之醫藥或醫療有效劑量投予病患。以每公斤體重計每天 -35- (31) (31)1334865 約0.01至約100毫克爲範圍之劑量對體重約70公斤的一 般成人爲充份的劑量。但是，可以變更所使用的特殊劑 量。例如，劑量可依據數個因素而定，包括病患的需求' 欲治療之症狀嚴重性及欲使用之化合物的藥理活性。那些 熟諳本技藝者熟知對特殊病患最適宜的劑量測定。人類的 劑量攝取包含以每天從約500毫克至約1,000毫克之劑量 範圍的本發明化合物（如4-六氫吡啶-1-基丁 -2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺） 或其在醫藥上可接受之鹽、酯或醯胺形式以單次或多次服 用方式投藥。用以該攝取方式的醫藥上有用的組成物可以 包含單獨的劑型，其包括100毫克、200毫克、250毫 克、500毫克或1,〇〇〇毫克活性化合物及—或多種在醫藥 上可接受之載體或賦形劑。 可將本發明化合物以慣用方式調配，提供以各種途徑 輸予哺乳類的方便劑型，包括經口服、非經腸（即經·皮 下、靜脈內及肌肉內）、皮膚內（例如緩釋型皮膚貼片或乳 膏’與以緩釋型輸送裝置，如滲透幫浦）、栓劑及頰內封 片。下列的非限制性實例進一步例證如何可輕易調配本發 明化合物。 -36- (32) 1334865
100毫克藥片調片物 每一個藥 片（公克） 每10,000個 藥片（公克） 0.10 4 -六氫咀陡-1-基丁 - 2-燃酸 [4-(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺 1000 0.080 乳糖 800 0.010 玉米澱粉（用於混合） 100 0.008 玉米澱粉（用於糊狀物） 80 每一個藥 每10,000個 片（公克） 藥片（公克） 0.148 1480 0.002 硬脂酸鎂（％) 20 0.150 1500 將本發明的活性試劑、乳糖及玉米澱粉（用於混合）混 合均勻。將玉米澱粉（用於糊狀物）懸浮在600毫升水中及 以擾拌加熱，形成糊狀物。使用該糊狀物使混合的粉末粒 化。將濕顆粒通過8號手動篩網及在80°C下乾燥。接著 粒通過16號篩網。將混合物以1%硬脂酸鎂潤滑及 在ti用的製錠機中壓縮成藥片。該藥片有用於治療癌症， 如乳癌、攝護腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、胰臟癌、黑 色素瘤、食道癌、腦癌、卡波西（Kap〇si)肉瘤及淋巴瘤。 -37- (33) 1334865 口服懸浮液的製備作用 直腸或局部方式C,-CfiC,-C6烷基酯。 归·卿 % /口J 口丨j 人/ ^ 1 ^6^1 ^ 6 /yu _ 成份 量 4-六氫吡啶-1-基丁 - 2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺 500毫克 山梨醇溶液（7〇%N.F.) 40毫升 苯甲酸鈉 150毫克 糖精 10毫克 櫻桃調味劑 50毫克 加滿的蒸餾水 100毫升
將山梨醇溶液加入40毫升蒸餾水中’並將吡啶並嘧 啶懸浮在其中。加入及溶解糖精、苯甲酸鈉及調味劑。將 體積以蒸餾水調整成100毫升。每毫升糖漿包括5毫克本 發明化合物。 非經腸溶液的製備作用 將20.0公克4-六氫吡啶-1-基丁 -2-烯酸[4-(3-氯基-4 -氟基-苯胺基）-7 -甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺以攪拌懸 浮在用於注射的700毫升丙二醇及200毫升水之溶液中。 在懸浮液完成之後，將pH以氫氯酸調整成5.5’並將體 積以用於注射的水組合成1000毫升。將調配物消毒，塡 充在5.0毫升安瓶中，每一個安瓶包括2.0毫升（代表40 毫克本發明化合物）及在氮氣下密封。 -38- (34) (34)
1334865 栓劑 將400毫克4 -六氫吡啶-1-3 4-氟基-苯胺基）-7 -甲氧基-喹唑咐 克可可油之混合物在60 °C下攪拌 允許在錐形模型中硬化，提供1公 緩釋型調配物 將500毫克4-六氫吡啶-1-3 氟基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑印 氯酸及放入用於控制釋放供治療震 滲透幫浦中。 皮膚貼片調配物 將100毫克4 -六氫吡啶-1-4-氟基-苯胺基）-7_甲氧基-喹唑[ 克丙二醇單月桂酸酯在聚二甲基ί 混合物層壓在以聚丁烯、聚異丁 J 黏著調配物所製成的塑料膜上。將 酯膜層之間。將復貼膠帶黏附於 表面之前移除。丙二醇單月桂酸醋 本發明的化合物可以非溶劑伐 接受之溶劑的溶劑化物形式存在， 就本發明的目的而言，通常將溶齊 化物形式的同等物。希望或以合戽 I 丁 - 2-烯酸[4-(3-氯基--6-基]-醯胺與600毫 均勻。將混合物冷卻及 克栓劑。 丁 -2-烯酸[4-(3-氯基--6-基]-醯胺轉化成氫 脈粥樣硬化症之Oros 丁 -2-烯酸[4-(3-氯基--6-基]-醒胺與1〇〇毫 氧烷黏著劑中摻合。將 及丙二醇單月桂酸酯之 層放在2個聚胺基甲酸 著表面，並在貼於皮膚 當作滲透加強劑。 物形式與具有醫藥上可 如水、乙醇及類似物。 化物形式視爲與非溶劑 方式生產或以生物方式 -39- (35) 1334865 生產（如經由新生代謝）討論中的化合物。 應瞭解本文化合物的醫藥或醫療有效量爲充份使本文 所述之哺乳類的蛋白質及磷酸化機制活性受到抑制的量， 使討論中的增殖性疾病或其它以酪胺酸激酶調停之疾病的 進展及發生達到成限制、抑制或預防程度。也應瞭解以治 療、抑制、預防或控制細胞增殖異常惡化所述及之醫藥或 醫療有效量爲充份達到細胞死亡、抑制造成異常的細胞生 長、減輕由於異常的不舒服感或延長遭遇異常之病患壽命 的量。 代表本發明範圍的化合物的非限制性實例包括： 4_六氣卩比旋-1_基-丁 - 2_稀酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7 -甲氧基-唾哩啉-6-基]-酿胺； 4_六氫吡啶-1-基-丁 - 2-烯酸[4 (3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-甲硫烷基-喹唑啉-6-基]-醯胺；
4-六氫吡啶-1-基-丁 - 2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7_甲基胺基-喹唑啉-6-基]-醯胺： 4-六氫吡啶-1-基-丁- 2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-異丙氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 4_六氫吡啶-1-基-丁 - 2-烯酸[4 (3-溴基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 4-六氫吡啶-1-基-丁 - 2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）_7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 4-六氫吡啶-1-基-丁- 2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7~丙氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； -40- (36) 1334865 4-(4 -氟(基-六氣卩比陡-1-基）_ 丁 - 2-燒酸[4_(3 -氯基- 4-氟基-苯胺基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 4_(3_氛基-六氣卩比陡-1-基）-丁 - 2-稀酸[4-(3 -氯基- 4-氟基-苯胺基）-7 -甲氧基-唾哩啉-6-基]-醯胺； 4-(2-氣基-六氫卩比陡-1-基）-丁 - 2-稀酸[4-(3 -氯基- 4-氟基-苯胺基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺；
4 -嗎啉-4-基-丁 - 2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7 -甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 4-氮晔-1-基-丁 -2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 4_六氫吡啶-1-基-丁 - 2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-三氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 4 -六氫卩J± Π定-1-基-丁 - 2-嫌酸[4(3 -氯基-4-氟基-苯胺 基）-7_氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 4_六氫吡啶-1-基-丁 - 2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 4 -六氫卩比陡-1-基-丁 - 2-稀酸[4(3-氯基-4-贏基-苯胺 基）-7-(2-氟基乙硫烷基）_喹唑啉-6-基]-醯胺； 4-六氫啦陡-1-基-丁 _2_稀酸[4(3 -氯基-4-集基-苯胺 基）_7 -三氟乙氧基-嗤哩啉-6-基]-醯胺； 4-六氫耻陡-1-基-丁 - 2-燃酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-二氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 4-六氫吡啶-1-基-丁 - 2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-(3 -嗎啉-4-基丙氧基）-喹唑啉-6-基]-醯胺； -41 - (37) 1334865 4-六氫吡啶- I-基-丁 -2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-(2-六氫吡啶-1-基-乙氧基）-喹唑啉-6-基]-醯胺； 4-(3,4 -二氣- 陡-1-基）-丁 - 2-燒酸[4(3 -氯基- 4- 氟基-苯胺基）-7-甲氧基_喹唑啉-6-基]醯胺； 4-(3,4-二氫-2?^-吡啶-1-基）-丁-2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7_乙氧基-喹唑啉-6-基]醯胺；
4-(3,4 -二氫- 2H-U比 B定-1-基）_ 丁 - 2-嫌酸[4(3 -氯基- 4-氟基-苯胺基）-7_甲硫烷基-喹唑啉-6-基]醯胺； 4-(3,4-二氫-2H-吡啶-l-基）-丁-2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7_氟乙氧基-喹唑啉-6-基]醯胺； 4-(3,6-二氫_214-吡啶-1-基）-丁-2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]醯胺； 4-(3,6 -二氫- 2H -妣陡-1-基）_ 丁 - 2-燃酸[4(3 -氯基- 4-氟基-苯胺基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]醯胺； 4-(3,6-二氫-2H-吡啶-l-基）-丁-2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7-氟乙氧基-喹唑啉-6-基]醯胺； 4**(3,6_二氫-陡-1-基）-丁 **2 -燒酸[4(3-氯基- 4-氟基-苯胺基）-7_甲硫烷基-喹唑啉-6-基]醯胺； 4 -六氫卩比哄-1-基-丁 - 2-嫌酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]醯胺； 4-(4-甲基六氫吡哄-1-基）-丁 - 2-烯酸[4 (3-氯基-4-氟 基-苯胺基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]醯胺； 4-咪唑-1-基-丁 - 2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]醯胺； -42- (38) 1334865 4 -啦略D定-1-基-丁 - 2-燦酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]醯胺； 5-六氫批陡-1-基-戊_2_稀酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5 -六氣卩比陡-1-基-戊-2-稀酸[4(3-氯基-4-議基-苯胺 基）-7-甲硫烷基-喹唑啉-6-基]-醯胺；
5_六氫咀陡-1-基-戊-2 -燦酸[4(3 -氯基-4 -氟基-苯胺 基）-7-甲基胺基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5 -六氫啦陡_1_基-戊_2_稀酸[4(3-氯基_4_氟基-苯胺 基）-7-異丙氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5_六氫吡啶-1-基-戊-2-烯酸[4 (3-溴基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5 -六氫卩J±陡-1-基-戊_2-稀酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7 -乙氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5 -六氫啦Π定-1-基-戊-2-稀酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-丙氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5-（4-氟基-六氣卩比症-卜基）-戊-2 -燦酸[4-(3-氯基- 4-氟基-苯胺基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5-(3-氟基-六氫吡啶-1-基）_戊-2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5-(2_氟基-六氣卩比陡-1-基）-戊-2-燃酸[4-(3-氯基- 4-氟基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5-嗎啉-4-基-戊-2-燦酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺基）_ 7_甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； -43- (39) 1334865 5 -氮昨_1-基-戊_2_燃酸[4-(3 -氯基-4 -氟基-苯胺 基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5 -六氣卩比陡-1-基-戊-2-稀酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-三氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5_六氫卩比D定-1-基-戊-2-稀酸[4(3-氯基-4-靝基-苯胺 基）-7-氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺；
六氫卩比陡-卜基-戊-2-稀酸[4(3 -氯基-4-氣基-苯胺 基）-7_氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5-六氫啦陡-1-基-戊-2-稀酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-(2-氟基乙硫烷基）_喹唑啉-6-基]-醯胺； 5 -六氫啦卩定-1-基-戊-2-燒酸[4(3-氯基-4-氣基-苯胺 基）-7-三氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5-六氫吡啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-二氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5_六氫啦陡_1_基-戊-2-稀酸[4(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基）-喹唑啉-6-基]-醯胺； 5 -六氫卩比症-1-基-戊-2-燒酸[4(3 -氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-(2-六氫吡啶-1-基乙氧基）_喹唑啉-6-基]-醯胺； 6 -六氣卩比U定-1-基-己_2_燃酸[4-(3-氯基-4 -氟基-苯 胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； 六氫耻陡-1-基-己-2 -燒酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯 胺基）-7_甲硫院基-喹哩啉-6-基]-醯胺； 6_六氫吡啶-1-基-己-2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯 胺基）-7_甲基胺基-嗤哗啉-6-基]-醯胺； -44 - (40) 1^34865 6 一六氫吡啶-1-基-己-2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯 fee基）-卜乙氧基-喹唑啉—6_基]_醯胺；及 6~六氫吡啶-卜基-己-2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯 胺基）_7-氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺； • 或其在醫藥上可接受之鹽形式。 . 可以使用本技藝已知的方法及材料製備本發明的化合 物。如下列的流程1所例證，可以製備其中X爲氧的本發 φ 明化合物’其中4 -位置苯胺基代表4_氟基-3-氯基苯胺 基。 流程1
-45- (41) (41)1334865 以類似於·Ι· Med. Chem. 1996，39，918-928 所述的那 些方法可以製備4-氯基-7-氟基-6-硝基喹唑啉（7)。通常 可將2-胺基-4-氟基-苯甲酸（1)與甲脒（2)及醋酸（3)在2-甲氧基乙醇的存在下反應，提供7-氟基-3H-唾唑啉-4-酮 (4)°接著可將7-氟基-3H-喹唑啉-4-酮（4)硝化成7-氟 基-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮（5)，可將其以亞磺醯氯處 理，得到4 -氯基-6-硝基-7-氟基- 3H -喹唑啉（6)。可將4-氯基-6-硝基-7-氟基- 3H-喹唑啉（6)與上述以4-氟基- 3-氯基-苯胺所代表的希望取代之苯胺基在三級胺及異丙醇 的存在下組合，提供4-氯基-7-氟基-6-硝基喹唑啉（7)。 可將4-氯基-7-氟基-6-硝基喹唑啉（7)與式R3〇H醇 (其中 R3如上述之定義）反應，得到7-烷氧基化化合物 (8)。將6-硝基化合物（8)還原，提供6-胺基類似物（9)。 可將6-位置胺基化合物（9)與鹵基烯醯氯（12)(如4-溴 基-丁 - 2-烯醯氯、5-溴基-戊-2-烯醯氯、4_氯基-丁 - 2-烯 醯氯或5-氯基-戊-2-烯醯氯）反應，提供烯酸[4-苯胺基]-7-烷氧基化-喹唑啉-6-基-醯胺（13)。以本技藝已知的方 法可以製備在流程中有用的鹵基烯醯氯試劑，如以一級醇 處理以溴基烯酸酯（10)所代表的相對鹵基烯酸，得到對應 的鹵基烯酸（11)，可依次將其以草醯氯處理，得到希望的 鹵基烯醯氯（12)。 最終可將喹唑啉-6-烷酸化合物（13)以環系胺（如六氫 吡啶、六氫吡啡等）處理，提供希望的最終產物（14)。 應瞭解可如上述製備具有7 -位置院氧基的本文化合 -46- (42) 1334865 物，其係藉由使用本技藝已知的式R3〇H醇’其中I如 上述定義之烷基，包括（但不限於此）甲醇 '乙醇、丙醇、 異丙醇、氟甲醇、氯甲醇、二氟甲醇、二氯甲醇、三氟甲 醇、三氯甲醇、1-氟乙醇、2-氟乙醇、2-氯乙醇、2-碘乙 醇、2-溴乙醇、1,1-二氟乙醇' 2,2-二氟乙醇、2,2_二氯 乙醇、1，2,2-三氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、1，1,2,2-四氟乙 醇、五氟乙醇、3-氟基-1-丙醇、2,3-二氟基-1-丙醇、 3.3- 二氟基-I-丙醇、2,3,3-三氟基-I-丙醇、3,3,3-三氟 基-卜丙醇、1,1,3-三氟基-1-丙醇' 1，2,2,3-四氟基-1-丙 醇、2,3,3,3_四氟丙醇、2,2,3,3,3_五氟基-1-丙醇、 1，2,3,3,3_五氟基-1-丙醇、1，1,2,3,3,3_六氟基-1-丙醇、 七氣基-卜丙醇、2_氟基_2 -丙醇、1，1_二氟基-2-丙醇、 1.3- 二氟基-2-丙醇、1-氟基-2-丙醇、1,1,1-三氟基-2-
丙醇、1，1，3,3_四氟基-2-丙醇、1,1，3,3,3-五氟基-2-丙 醇、1,1,2,3,3-六氟基-2-丙醇、i,l，l,3,3,3-六氟基-2-丙 醇、1,1,1，2,3,3,3-七氟基-2-丙醇等》 在本發明的範圍內，下式爲有用的中間化合物：
其中： Y 爲 N〇2' NH2 ^^S-(CH2)m-CH = CH-C(0)-NH2-*)5 份： -47- (43)1334865 鹵基爲F' Cl、Br或I: m爲從1至3之整數； R3係選自： a) 單-、二-或三-鹵化甲基； b) 以鹵素隨意取代之C2-C3直鏈或支鏈烷基；或
c) -(CH2)n_嗎啉基、-(CH2)n-六氫咀陡、_(CH2)n-六氫 吡畊、-(CH2)n-六氫吡哄-NKCi-C^烷基）、_(CH2)n-吡咯啶 或-(CH2)n-咪唑。
這些化合物尤其包括那些其中R3爲甲烷、乙烷、丙 烷、異丙烷、氟甲烷、氯甲烷、二氟甲烷'二氯甲烷、三 氟甲烷、三氯甲烷、1-氟乙烷、2-氟乙烷、2-氯乙烷、2-碘乙烷、2-溴乙烷、1，1-二氟乙烷、2，2-二氟乙烷、2,2-二氯乙烷、1,2,2-三氟乙烷、2,2,2-三氟乙烷、1,1,2,2-四 氟乙烷、五氟乙烷、3-氟基-1-丙烷、2,3-二氟基-1-丙 烷、3,3-二氟基-1-丙烷、2,3,3-三氟基-1-丙烷、3,3,3-三氟基-1-丙烷、1,1,3-三氟基-1-丙烷、1,2,2,3-四氟基-1-丙烷、2,3,3,3-四氟丙烷、2,2,3,3,3-五氟基-1-丙烷、 1.2.3.3.3- 五氟基-1-丙烷、1,1,2,3,3,3_六氟基-1-丙烷、 七氟基-1-丙烷、2-氟基-2-丙烷、1,1-二氟基-2-丙烷、 1.3- 二氟基-2-丙烷、1-氟基-2-丙烷、1,1,1-三氟基-2-丙烷、1,1,3,3-四氟基-2-丙烷、1,1,3,3,3-五氟基-2-丙 烷、1,1,2,3,3-六氟基-2-丙烷、1,1,1,3,3,3-六氟基-2-丙 烷、1，1,1，2,3,3,3-七氟基-2-丙烷基團的上式化合物。 如下列的流程1所例證，可以製備其中X爲硫的本發 -48- (44) 1334865 明化合物，其係藉由以適當的式R3SH院硫醇（其中R3如 本文之定義）置換與4-氯基-卜氟基硝基喹唑啉（化合物 7)反應的醇R3OH»有用的式RsSH烷硫醇化合物包括（但 不限於此）甲硫醇、乙硫醇、1_丙硫醇、2_丙硫醇、氟基 甲硫醇、2 -氟基乙硫醇、2,2-二氟基乙硫醇、2,2,2 -三氟 基乙硫醇等。 如下列的流程1所例證’同樣可以製備其中X爲-NH -的本發明化合物，其係藉由以適當的式R3NH烷基胺 (其中R3如本文之定義）置換與4_氯基_7_氟基—6_硝基喹 唑啉（化合物7)反應的醇R3〇H。有用的烷基胺包括（但不 限於此）甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、1-氟基甲胺、1,1-二氟基乙胺、1，1,1_三氟基甲胺、2-氟基乙胺、2,2-二氟 基乙胺、2,2,2-三氟基乙胺、3-氟基丙胺、3,3-二氟基丙 胺、3,3,3-三氟基丙胺、2,3,3-四氟基丙胺、2,2,3,3,3_五 氟基丙胺、1,1,2,2,3,3,3-七氟基丙胺等。
在製備本發明化合物中的R4基時有用的六氫吡啶化 合物包括（但不限於此）六氫吡啶、2 -氟基-六氫吡啶、4-氣基-六氮卩比陡、4 -漠基-六氨啦陡、4 -氯基-六氮啦症、 2 -羥基-六氫吡啶、3 -羥基-六氫吡啶、2 -甲基-六氫吡 啶、3-甲基-六氫毗啶、4-甲基-六氫吡啶、4-乙基-六氫 吡啶、4-丙基-六氫吡啶、2-胺基-六氫吡啶、3-胺基_六 氫吡啶、4 -胺基-六氫吡啶' 2 -甲基-六氫吡啶、2,3 -二甲 基-六氫吡啶、3,3-二甲基-六氫吡啶、2,4-二甲基-六氫 吡啶、2,5-二甲基-六氫吡啶、2,6_二甲基—六氫吡啶、 -49- (45) 1334865 3, 5 -二甲基-六氫吡啶、2 -甲基-5 -乙基-六氫吡啶、3_甲 基-4-羥基-六氫吡啶、2,6_二甲基-4-羥基-六氫吡啶、 2,5-二甲基-4-羥基-六氫吡啶、2,3-二甲基-4-羥基-六氫 吡啶、3,3 -二氟基-六氫吡啶、4,4 -二氟基-六氫吡啶、 4,4 -二羥基-六氫吡啶、2,4,6 -三甲基-六氫吡啶等。 實例1
4-六氫吡啶-1-基-丁 -2-烯酸[4-(3-氯基-4 -氟基-苯胺 基）_7_(2-氟基-乙氧基）-喹唑啉-6-基]-醯胺
將7 -氟基-6-硝基-4-氯基喹唑啉（14.73公克，65毫 莫耳）與3-氯基-4-氟基苯胺（9.49公克，65毫莫耳）及三 乙胺（10毫升，72毫莫耳）在150毫升異丙醇中組合。將 反應在室溫下攪拌1.5小時，得到黃色漿液。以過濾收集 固體，以異丙醇及接著以水沖洗。將固體在40°C之真空 烘箱中經隔夜乾燥，得到成爲橘色固體的19.83公克（91%) 產物。 MS(APCI, m/z，M + 1 ): 3 37.0 -50- (46) (46)1334865 將NaH(在礦物油中60%，3.55公克，88毫莫耳）分批 加入在200毫升THF中的2_氟乙醇（5.19公克’ 80毫莫 耳）之溶液中。將反應在室溫下攪泮60分鐘。將以THF 沖洗之成爲固體的氟基—6-硝基-4-(3-氯基-4-氟基苯 胺）喹唑啉（18.11公克，54毫莫耳）加入溶液中。將反應加 熱至65°C經26小時。將反應冷卻至室溫及以水中止。在 真空中移除THF。將所得殘餘物在水中經短暫的超聲波處 理，接著以過濾收集固體。將固體以Me〇H濕磨，過濾及 在40 °C之真空烘箱中經隔夜乾燥成12.63公克產物。以 MeOH過濾物濃縮至乾燥及以50%EtOAc/己烷溶離之色層 分離法獲得額外的產物。將所分離的物質以MeOH(2X)濕 磨，過濾及乾燥。3.90公克。 總產量：16.53公克，81% MS(APCI, m/z，Μ十 1): 381 .〇 將在50毫升THF中的7-(2 -氟基乙氧基）-6 -硝基- ΙΟ-氯基 -4-氟基 苯胺） 喹唑啉 （0.845 公克， 2.2 毫莫耳 ） 以 作爲觸媒的雷尼（Raney)鎳（0.5公克）氫化15分鐘。將觸媒 濾掉及將過濾物蒸發，得到0.77公克產物（99%)。 MS(APCI, m/z, M + 1): 351.2 將4 -溴基巴丑酸甲醋（8 5 %，2 0毫升，1 4 4毫莫耳）以 在 EtOH/H20 中的 Ba(OH)2 水解，如 j Med Chem. 2001, 44(17), 2729-2734 所述。 MS(APCI, m/z, M~l): 163.0 將草薩氯（33晕升，38毫莫耳）及數滴dMF加入在 -51 · (47) (47)1334865 CH2C12(20毫升）中的4-溴基巴豆酸（4_17公克，25毫莫耳） 之溶液中。將反應在室溫下擾持I·5小時。在真空中移除 溶劑及過量試劑。將所得殘餘物溶解在10毫升THF中， 並加入6 -胺基_7-(2 -氟基乙氧基）-4-(3 -氯基-4-氟基苯胺） 喹唑啉（5.28公克，15毫莫耳）與三乙胺（5·2毫升，37毫 莫耳）之〇°C混合物中。將反應在0°C下攪拌1小時。將水 加入反應中及在真空中移除 THF。將產物至 CH2C12(400毫升）中。將有機層經MgS〇4乾燥，過濾及濃 縮。將粗物質在以〇-4%Me〇H/CH2Cl2溶離之砂膠上經色 層分離。分離出單獨的金色泡沬。產量：4.58公克， 61%。 MS(APCI, m/z, M-l): 497.1 將六氫吡啶（0.75毫升，6·7毫莫耳）加入在〇 下在 10毫升DMA中的上述化合物（3.35公克，6.7毫莫耳）及 ΤΕΑ(2·80毫升，20毫莫耳）之溶液中。將反應在（TC下攪 拌17小時。將水加入反應中，直到有明顯的沉澱物爲 止。將反應經40分鐘超聲波處理，並將液體棄置。將殘 餘物溶解在CH2C12中，經MgS04乾燥，過濾及濃縮。將 該物質在以4-10%MeOH/CH2Cl2溶離之矽膠上經色層分 離。將所分離的殘餘物以乙腈（2X)濕磨及以過濾收集。雜 質的測定：六氫吡啶的麥可（Michael)加成反應（在第一次 乙腈濕磨中爲2.2%)。可自乙腈過濾物獲得額外的物質》 產量：0.95公克，27%。 MS(APCI, m/z, M + l): 502.3 -52- (48) 1334865 實例2 4 -六氫卩比陡_1_基-丁 -2 -燒酸[4-(3 -氯基-4 -氟基-苯胺 基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺（第一個合成途徑）
如實例1所述，以化學計量的甲醇置換在實例1所使 用的2-氟乙醇，可以製備標題化合物及本發明其它的7-甲氧基類似物。
Ν-[4-(3 -氯基-4-氟基-苯胺基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]_ 3_六氫吡啶-1-基-丙烯醯胺（第二個合成途徑） 本發明化合物的可替換合成途徑包含製備作爲Het-烯醯氯的6-位置取代鏈，如以下的流程2所述。 -53- (49) 1334865 流程2
應瞭解可以使用下式的Het-丁烯醯基鹵、Het-戊烯 醯基鹵及Het-己烯醯基鹵製備在本發明範圍內的其它化 合物：
halo -54- (50) (50)
1334865 其中R4如本文所述，以及鹵基代表F、Cl Cl或Br較佳。這些Het -烧醯基鹵的一個特 些其中鹵基爲C1或Br，1爲-((^2)01-?14, 之整數及Het爲上述所揭示的六氫吡啶或經 啶部份的化合物。 實例4 4 -六氫卩比陡-1-基-丁 -2-燦酸[4-(3 -氯基-基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺（第三個合 、Br或I ，以 殊群組包括那 m爲從1至3 取代之六氫吡 4-氟基-苯胺 成途徑） -55- (51)1334865
COOH
HN X CH3COOH 流程3 2-甲氧 基乙醇霣 77.86%
HN〇3/H2S04 81.36% 4
1 2 3
〇^Χ0Η^〇_Λα 13 14
將3-氯基-4-氟基-苯胺15(50.31，3 4 5.6毫莫耳）及 3,4-二甲氧基-苯醛1 6(5 7.4 3公克，345.6毫莫耳）在500 -56- (52) (52)1334865 毫升IPA中混合及在冰水中冷卻。加入冰醋酸（2〇 76公 克，345.6毫莫耳），並接著加入—份氰基硼氫化鈉。將反 應在室溫（RT)下攪拌24小時。在反應完成之後，在室溫 下逐滴加入250毫升i〇%Na〇H«將混合物攪拌1/2小 時。接著將漿液過濾’並以IPA清洗及在真空中乾燥。質 量爲 88.75 公克（17，87%)。 將化合物6(3公克，13.18毫莫耳）與17(3.9公克， 13.18毫旲耳）在CH3CN(25毫升）中組合及加熱1小時。 質譜法顯示沒有任何原料。加入飽和K2C03，並將反應以 EtOAc萃取3X。將有機層合併，以食鹽水清洗及在真空 中濃縮，得到6.48公克7(78.4%)。 將化合物7 (7 2.76公克，149.4毫莫耳）加入在N2下 在1.5公升無水MeOH中的NaOMe之冷溶液中。移除冷 卻浴’並將混合物加熱至回流及攪拌1小時。將反應冷卻 至室溫及以水中止，直到產物沉澱爲止。將固體過濾，並 以水及己烷清洗。將產物在回流的EtOAc中漿化及以熱 過濾，提供68.7 5公克黃色固體8(73%)。
將化合物8 (6 3.62公克，127·5莫耳）使用作爲觸媒的 雷尼/ Ni氫化，獲得43.82公克9(100%)。將草醯氯（6.5公 克，51.18毫莫耳）緩慢加入在包括8滴DMF的200毫升 二氯甲烷中的13(10.5公克，51.2毫莫耳）之懸浮液中， 在反應變均勻之後，移除溶劑，將殘餘的淺黃色固體在 200毫升DMAC中漿化，並逐滴加入成爲固體的9(20公 克，42.65毫莫耳）。將反應攪拌15分鐘，並緩慢倒入1N -57- (53) (53)1334865
NaOH中。將混合物以EtOAc萃取3X。將合併的有機層 以食鹽水清洗，過濾及在真空中濃縮，獲得28.4公克 10(100%)。 將化合物10(13.07公克，21.08毫莫耳）溶解在三氟 醋酸（TFA)(74公克，649毫莫耳）中及加熱至30°C經24小 時。將反應冷卻至RT及逐漸倒入冷卻的IN NaOH-食鹽 水溶液中。形成沉澱物，並過濾及以水清洗3X，接著乾 燥。自甲苯再結晶，獲得純N-[4-(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-3-六氫吡啶-1-基-丙烯醯胺 (9.90 公克，89%)。 從上述實例瞭解本發明包括有用的下式中間化合物：
其中 γ 爲 NH2 ' N02 m R4-(CH2)m-CH = CH-C(0)-NH2-部份；以及m爲從1至3之整數； R3係選自： a) 以鹵素隨意取代之直鏈或支鏈烷基；或 b) -(CH2)n-嗎啉基、-(CH2)n-六氫吡啶、-(CH2)n-六氫 吡畊、_(CH2)n-六氫吡畊- WCrCs烷基）、-(CH2)n_吡咯啶 或_(CH2)n-咪唑； η爲從1至4之整數； R 4 爲-（C Η 2) - H e t : -58- (54) 1334865
Het爲選自嗎啉、六氫吡啶、六氫吡畊、六氨比哄_ WC^-C3烷基）、咪唑、吡咯啶、氮晔、3,4_二氮_2h_卩比陡 或3,4_ —氨_2H -卩比陡之雑環系部份，其中將每__個雜環 系部份隨意以從1至3個選自C^-C：3烷基、_素、〇H、 NH2、NHiC^-Cs院基）或N(C丨-C3院基）2之基取代； m爲從1至3之整數；及 X 爲 〇、S 或 NH。 實例5 4-六氫吡啶-1-基-丁 -2 -烯酸[4-(3 -氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺（第四個合成途徑） 流程4
17.979 (92.4%), 99.5% HPLC A%
(3) 16.75g (94.49%), 100% HPLC A% DMAc 草荸氯 (4) 咖 O *HCI 〇 (4)
(Q 8^5g (S4J»7%), 94.43% HPLC A% 1,2-二氯 乙院，水
^叫0 -59- (5) (55) (55)1334865 將（3-氯基-4-氟基-苯基）-(7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基）_胺（1)(17.26公克，〇·〇495毫莫耳）在氮氣下在350 毫升醋酸酐中漿化，並溫熱及在9 0°C下維持24小時，並 逐漸冷卻至RT。出現淡色漿液。冷卻至〇°C經1小時。 將固體過濾，並將燒瓶及濾塊以2x50毫升IPA清洗。將 產物N-(3-氯基-4-氟基-苯基）-N_(7-甲氧基-6-硝基-喹唑 啉-4-基）-乙醯胺（2)在60°C之真空烘箱中經24小時乾 燥。質量：17.97 公克（92.4%)。HPLC : 99.45%， rt= 1 3.7 05 分鐘。 將雷尼Ni(5.0公克）在MeOH中漿化，接著以THF漿 化，移除水。將N-(3_氯基-4-氟基-苯基）-N-(7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基）_乙醯胺（2)(19.2公克，49毫莫耳） 在THF(500毫升）中漿化及裝入反應器中。將反應加熱至 60 °C及以氫施壓至60 p si。在幾乎17小時之後，裝入另外 1〇·〇公克觸媒，並以38小時完成反應。將反應過濾及以 THF清洗。將固體在旋轉蒸發器上濃縮及將溶劑交換成己 烷。在加入己烷時，沉澱出淡黃色固體。在真空下移除溶 劑，將任何其餘的THF蒸餾。過濾及以大量己烷清洗。 將產物N-(6-胺基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基）-N-(3-氯基- 4-氟基-苯基）-乙醯胺（3)在7(TC之真空烘箱中經24小時乾 燥。質量爲 16.75 公克（94.49%)。HPLC: tm(100%)。 將草醯氯加入在室溫下在40毫升DCM中的DMF(60 毫克），4-六氫吡啶-1-基-丁 -2-烯酸之溶液中，並將反應 攪拌1小時》將溶劑在真空下蒸發及將所得固體在150毫 -60- (56) (56)1334865 升 DMAC中漿化。將 n-(6 -胺基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基）-N-(3-氯基-4-氟基-苯基）-乙醯胺（3)加入成爲固體的 反應混合物中’在45分鐘之後，反應完成。接著將混合 物逐滴加入300毫升2N NaOH中，並將水層萃取至 EtO Ac中。將合倂的有機層濃縮成100毫升及在室溫下攪 拌2天。加入300毫升乙醚及1〇〇毫升2N NaOH，並以 過濾收集所沉澱的固體。自二氯乙烷再結晶最終產物，獲 得5 _ 5公克純產物。 如以上所述，在使用之前，可先將雷尼鎳觸媒以醇處 理’如甲醇或乙醇，接著在使用之前，先以THF清洗。 供該反應所使用的另外的觸媒包括鉬/碳或鉑/碳觸媒，在 1-4當量醋酸的存在下較佳。 應瞭解以本技藝已知的方法可以完成移除在化合物（5) 上的乙醯基，以提供上述化合物（6)，包括以鹼性及酸性 條件兩種方法。使用在本技藝已知的其它酸之中的醋酸或 甲烷磺酸可以完成在酸性條件下的該移除。 在本發明的範圍內，下式爲有用的中間化合物：
其中 Y 爲 NH2、叫或 R4-(CH2)m-CH = CH-C(0)-NH2-部份；以及m爲從1至3之整數； -61 - (57) (57)1334865 R3係選自： a) 以鹵素隨意取代之（^-(：3直鏈或支鏈烷基；或 b) -(CH2)n_嗎啉基、-(CH2)n-六氫吡啶、_(CH丄六氫 吡畊、_(CH2)n-六氫吡啡-NKCrCs烷基）、_(CH2)n_毗咯啶 或-(CH2)n-咪唑； η爲從1至4之整數； R 4 爲-（C H 2) ra - H e t ;
Het爲選自嗎啉、六氫吡啶、六氫吡哄、六氫吡畊一 N(C「C3烷基）、咪唑、吡咯啶、氮晔' 3,4_二氫_2H_吡啶 或3,4-—氫- 2H-U比陡之雜環系部份，其中將每一個雜環 系部份隨意以從1至3個選自Ci_C3烷基、鹵素、〇H、 NH2、1^((：丨-(：3烷基）或N(C丨-C3烷基）2之基取代； m爲從1至3之整數；及 X 爲 〇、S 或 NH。 這些化合物實例包括N-(3-氯基-4-氟基〜苯基）_N_(7_ 甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基）-乙醯胺、n-(6_胺基_7_甲 氧基-喹唑啉-4-基）-N-(3-氯基-4-氟基-苯基乙酿胺及 N-{4-[乙醯基-(3-氯基-4-氟基-苯基）-胺基]甲氧基一喹 唑啉-6-基}-3-六氫吡啶-1-基丙烯醯胺。 實例6 4-六氫吡啶-1-基-丁 -2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）_7_(2,2-二氟基乙氧基）-喹唑啉-6-基]-醯胺 -62- (58) (58)1334865
將〇·6公克60%NaH分批加入在20毫升THF中的 1-23公克2,2-二氟乙醇之溶液中及在室溫下攪拌15分 鐘。加入成爲固體的2.02公克（3-氯基-4-氟基-苯基）-(7-氟基-6-硝基-喹唑啉-4-基）-胺，並將混合物加熱至65 °C 經1小時，接著冷卻至室溫。加入水及在真空下移除 THF。將混合物以超聲波處理，並以過濾收集所得固體及 在真空下經隔夜乾燥，得到2.93公克粗（3-氯基-4-氟基-苯基）-[7-(2,2-二氟基乙氧基）-6-硝基-唾唑啉-4-基]-胺。 將粗（3-氯基-4-氟基-苯基）-[7-(2,2-二氟基乙氧基）- 硝基-喹唑啉_4_基]-胺溶解在THF中及使用雷尼鎳觸 媒還原，得到N4-(3-氯基-4-氟基-苯基）-7-(2,2-二氟基 乙氧基）_唾唑啉-4,6-二胺。 將0.45公克溴基-丁-2-烯酸溶解在10毫升CH2C12 與2滴DMF中。在室溫下加入0.47毫升草醯氯及攪拌隔 夜。將混合物蒸發至乾燥，得到4-溴基-丁 -2-烯醯氯。 將〇·5公克N4-(3-氯基-4-氟基-苯基）-7-(2,2-二氟基 乙氧基）_喹唑啉_4,6-二胺溶解在1〇毫升THF及1.2毫升 N，N-二異丙基乙胺（DIEA)中，並加入0.48公克4-溴基- 丁 -2-烯醯氯’將混合物在室溫下攪拌2小時。加入0.27 -63-. (59) (59)1334865 毫升六氫吡啶及在室溫下攪拌隔夜。加入另外0.7毫升六 氫吡啶及將混合物加熱至70 °C。在3小時之後，將反應 混合物倒入水中，將固體以醋酸乙酯萃取，以水及食鹽水 清洗’經Na2S04乾燥及在氯仿中的0-4%甲醇下經閃蒸色 層分離，得到0.2公克4 -六氫吡啶-1-基-丁 -2 -烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7-(2,2-二氟基乙氧基）-喹唑啉-基]-醯胺。 MS(M + H)+ @520 實例7 4-六氫吡啶-1-基-丁 -2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯胺 基）-7_(3 -嗎啉-4-基丙氧基）-喹唑啉-6_基]_醯胺
。驟1: 4-六氫吡啶-1-基-丁 _2_烯酸甲酯 將4-溴基巴豆酸甲酯（2公克，n2毫莫耳）溶解在二 氯甲烷（2〇毫升）中及冷卻至〇°C。緩慢加入六氫吡啶（1 u 笔升，11.2毫莫耳）。將混合物在〇它下攪拌i小時。在 真空中移除溶劑。使用原樣子的粗物質。Ms m/z 1 8 4(M+1) 〇 -64- (60) 1334865 步驟2: 4 -六氫卩比陡-1-基-丁 - 2-燒酸- HC1 將4-六氫吡啶-1-基-丁 -2-烯酸甲酯（2.05公克，11.2 毫莫耳）與濃縮氫氯酸（10毫升）在二噁烷（30毫升）中組合 及加熱至回流隔夜。將混合物在真空中濃縮。自丨PA結晶 殘餘物’得到希望產物（390毫克，17%)。400MHz， NMR(DMSO-d6) (5 6.80(dt, 1H, J = 15.6, 7.1Hz), 6.14(d, 1H, J=15.6Hz), 3.85(d, 1H, J = 7.1Hz), 2.89(m, 4H), 1.54(m,
6H)。MS m/z 170(M + 1)。 步驟3: 4 -六氫吡啶-l-基-丁 - 2-烯醯氯 將4-六氫吡啶-1-基-丁- 2-烯酸之HC1鹽（250毫克， 1_48毫莫耳）溶解在二氯甲烷（15毫升）中。加入二甲基甲 醯胺（3滴）。緩慢加入草醯氯（155微升，1.77毫莫耳），並 將反應在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮及使 用原樣子的殘餘物。 步驟4: 4-六氫吡啶-1-基—丁 -2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7-(3 -嗎啉-4-基丙氧基）-喹唑啉-6-基]-醯胺 將N*4*-(3_氯基-4-氟基-苯基）-7-(3-嗎啉-4-基-丙 氧基）-喹唑啉-4,6-二胺（510毫克，1.18毫莫耳）與 DIPEA(62Q微升’ 3·55毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）中組 合及冷卻至〇°C。加入4-六氫吡啶-1-基-丁 -2-烯醯氯 (278毫克’ 1.48毫莫耳）及將反應在〇〇C下攪拌2小時。 將混合物以醋酸乙酯中止，以MgS04乾燥及濃縮。將殘 -65- (61) (61)1334865 餘物使用在二氧化砂上以在CH2Cl2中的15%_20%MeOH溶 離之色層分離法純化，得到希望產物（20毫克）。400MHZ， *H NMR(DMS〇-d6) 5 8.82(s, 1Η), 8.50(s, 1H), 8.11(dd, 1H, J = 6.9, 2.6Hz), 7.77(m, 1H), 7.40(t, 1H, J = 9.0Hz), 7.25(s, 1H), 6.76(m, 1H), 6.53(m, 1H), 4.23(t, 2H, J = 6.0Hz), 3.55(m, 4H), 3.08(m, 2H), 2.40(m, 10H), 1.96(m, 2H), 1.29(m，6H)。MS m/z 584(M+1)»
實例8 4-(3-氟基-六氫卩比陡- I-基）-丁 -2 -稀酸[4-(3 -氯基-4 -氟 基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺
將99毫克3-氟基-六氫吡啶氫氯酸鹽、300毫克4-氯基-丁 -2 -稀酸[4-(3 -氯基-4-氟基-苯胺基）-7 -甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺及0.37毫升DIEA溶解在5毫升THF 中及在70 °C下攪拌隔夜。接著將混合物以醋酸乙酯稀 釋’以水及食鹽水清洗，並經Na2S04乾燥。將所得固體 以在氯仿中的0-4%甲醇經閃蒸色層分離，得到2 7 5毫克 4-(3-氟基-六氫吡啶-1-基）-丁 - 2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟 基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺。 -66- (62)1334865 (M + H) + @488 實例9 4-(4 -氟基-六氫卩比陡-1-基）_ 丁 - 2_燃酸[4-(3-氯基-4-氟 基-苯胺基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺
將131毫克4-氟基-六氫吡啶氫溴酸鹽、300毫克4-氯基·丁 - 2-嫌酸[4-(3 -氯基-4-氟基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺及0.37毫升DIEA溶解在5毫升THF 中及在 70 °C下攪拌隔夜。接著將混合物以醋酸乙酯稀 釋，以水及食鹽水清洗，並經Na2S04乾燥。將所得固體 以在氯仿中的0-4%甲醇經閃蒸色層分離，得到189.4毫 克 4-(4-氟基-六氫耻陡-1-基）_ 丁 - 2-燏酸[4-(3 -氯基- 4-氟基-苯胺基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺。 (M + H) + @488 實例1 〇 4 -氮泮_卜基-丁 -2 -燃酸[4-(3-氯基-4 -氟基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺 -67 - (63) 1334865
將（3 -氯基-4_氟基-苯基）-(7 -氟基-6-硝基-喹唑啉-4 -基）_胺懸浮在100毫升甲醇中，並加入2毫升在水中的 50%NaOH，將混合物在70°C下加熱2小時。接著將混合 物倒入水中及劇烈攪拌3 0分鐘，接著過濾及以水清洗， 並在60 °C之真空下經隔夜乾燥，得到7.2公克（3-氯基-4-氟基-苯胺基）-(7 -甲氧基-6-硝基-喹嗤啉_4~基）-胺。 將7.1公克（3 -氯基-4-氟基-苯胺基）-(7 -甲氧基-6-硝 基-喹唑啉-4-基）-胺使用在THF中的雷尼鎳觸媒還原， 接著過濾及蒸發，得到6.4公克N4-(3 -氯基-4-氟基-苯胺 基）-7-甲氧基-喹唑啉-4,6-二胺（99%產量）。將該產物與如 流程1所述之4-氯基-丁 -2-烯醯氯反應，提供4-氯基-丁 -2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7 -甲氧基-喹唑 啉基]-醯胺。 將300公克4-氯基-丁 -2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯 胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺及78毫克氮晔溶解 在5毫升THF中及以氮沖洗。加入0.25毫升DIEA，並將 混合物在70 °C下攪拌2天。接著將混合物以20毫升醋酸 乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，並經Na2S04乾燥。將所 得固體以在氯仿中的0-4%甲醇經閃蒸色層分離》將產物 溶解在CH2C12*，並以過量HC1及醚處理，接著蒸發至 -68- (64) 1334865 乾燥，得到115毫克4-氮晔-1-基-丁 - 2-烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺（33%產 量）。 (M + H) + @484 實例11-以ELISA-爲基準之erbB2激酶檢定法
將 erbBl 序列（Met-668 至 Alal211)、erbB2(Ile-675 至 Val-1256)及 erbB4 序列（Gly-259 至 Gly-690)使用聚合 酶鏈反應（PCR)選殖至桿狀病毒載體pFastBac中，製成 erbBl、erbB2及erbB4細胞質融合蛋白質。在以桿狀病 毒感染的Sf9昆蟲細胞中的蛋白質以谷胱甘胺S-轉移酶 (GST)融合蛋白質表現。將蛋白質以使用谷胱甘胺瓊脂糖 珠的親和性色層分離法純化。 使用以ELISA-爲基準之受體酪胺酸激酶檢定法評定 erbB酪胺酸激酶活性之抑制作用。在以0.25毫克/毫升之 poly-Glu-Tyr (Sigma)塗佈之96-井平盤中進行激酶反應（以 每 50 微升反應計 50mM HEPES, pH7.4，125mM NaCl、 10mM MgCl2、100/zM 原釩酸鈉、2mM 二硫蘇糖醇、20// M ATP、試驗化合物或媒劑控制品及l_5nM GST-erbB^ 將反應在室溫下培育6分鐘，同時搖動。以移除反應混合 物終止激酶反應，接著將井以包含在磷酸鹽緩衝之食鹽水 (PBS)中的3%胎牛血清白蛋白及0.1%Tween20之清洗緩衝 液清洗。經25分鐘加入與山葵過氧化酶（HRP)偶合之0.2 微克/毫升之抗磷酸酪胺酸抗體（Oncogene Ab-4; 50微升 -69- (65) 1334865 /井）及同時在室溫下搖動，以偵測磷酸化酪胺酸殘基。移 除抗體，並將平盤清洗（在 PBS 中的 3%BSA 及 0· l%Tween20) »力□入HPR基質3,3’，5,5’-四甲基對聯苯二 胺；（S u r e B1 u e Τ Μ B，K i r k e g aar d & P e r r y L a b s)(每一個井 50微升），並培育10-20分鐘，同時在室溫下搖動。以加 入50微升終止溶液（0.09N H2S04)終止TMB反應。以在 450nm下測量吸收値的方式定量信號。使用 Microsoft Excel測定試驗化合物的IC5。値。
化合物 e r b B 1 IC50(nM) 實 例 1 6 _ 44 實 例 2 6 • 9 實 例 6 9 · 87 實 例 7 11 .35 實 例 8 45 • 34 實 例 9 18 • 08 實 例 10 12 • 13 e r b B 2 e rb B 4 IC50(nM) IC50(nM 77.5 16.7 83.67 244.39 154 84.05 61.5 212.11 233.8 247.12 147 85.98 41.33 -70-

Claims (1)

1334865 十、申請專利範圍 公告本| 附件2A : 第941 14254號專利申請案 中文申請專利範圍(替換本------- 民國^7年9月μ日修正 1. 一種化合物，其爲 4_六氫吡啶-1-基-丁 _2_烯酸[4-(3-氯基-4-氟基-苯 胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺或其在醫藥上可接受 之鹽。 2. —種用於治療哺乳類的增殖性異常之醫藥組成物， 其包含醫藥有效量之4-六氫吡啶-1-基-丁 - 2-烯酸[4-(3_ 氯基_4-氟基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺或其 在醫藥上可接受之鹽。 ^ 3·—種用於治療哺乳類的乳癌之醫藥組成物，其包含 醫藥有效量之4-六氫吡啶-1-基-丁 - 2-烯酸[4-(3-氯基- 4-氟基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺或其在醫藥 上可接受之鹽。 4. 一種用於治療哺乳類的結腸癌之醫藥組成物，其包 含醫藥有效量之4-六氫吡啶-1-基-丁 - 2-烯酸[4-(3-氯基-4_氟基-苯胺基）-7_甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺或其在醫 藥上可接受之鹽。 5 . —種用於治療哺乳類的非小細胞肺癌之醫藥組成物 ，其包含醫藥有效量之4-六氫吡啶-1-基-丁 -2-烯酸[4_ (3-氯基-4-氟基-苯胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-醯胺或 其在醫藥上可接受之鹽。
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