TWI334780B - Method of treating movement disorders using barbituric acid derivatives - Google Patents

Description

1334780 玖、發明說明： I：發明所屬之技術領域3 本申請案主張先前美國臨時申請案第60/432,470號的 優先權，其於2002年十二月十一日提出申請，其完整的内 5 容係被納入於此作為參考。 發明領域

本發明關於行動失調（諸如：原發性顫抖）之治療， 其經由一或更多5,5-二苯基巴比妥酸及其衍生物之投予。 I：先前技術3 10 發明背景 行動失調

行動失調包括廣泛種類的疾病狀態及生理學上的狀 況。非限制的實例包括多種異動症（dyskinesia)，諸如：顫 抖（tremor)、肌張力不全症（dystonia)、舞蹈症（chorea)、指 15 痙症（athetosis)、肌肉抽搐症（tic disorders)、眼險痙攣 (blepharospasm)、偏身顫搐（hemiballysmus)、肌陣攣 (myoclonus)、斜頸症（torticollis)、書寫者痙攣症（writer’s cramp)、睡眠腳動症候群（restless leg syndrome)以及震顫 (asterixis)。這些過度的或不正常的非自主性行動可能有速 20 度、頻率、週期性及進程的重大變化之特性。此種行動有 時可被見於伴隨疾患諸如：巴金森氏症；原發性顫抖、a.k.a. 良性顫抖或家族性顫抖症；肌肉抽搐症諸如：妥瑞氏症候 群（Tourette's syndrome);特發性肌張力不全症（包括書寫 痙攣症）、進行性核上眼神經麻痒症（progressive 5 1334780 supranuclear palsy)，以及威爾森氏症（Wilson’s disease)。行 動失調與癲癇之不同在於，行動失調通常係可壓抑的，其 等於睡覺期間係減退的或消失的且可轉移的並且不伴隨失 去意識。 5 所有行動失調中顫抖係最普遍的。顫抖係定義為一關 節處藉由神經分佈的促動/拮抗肌（agonist/antagonist muscles)相反地收縮而產生之不自主的節奏性、抖動性動 作，且有重複與規律的頻率。（Essential Tremor: A Practical Guide to Evaluation, Diagnosis, and Treatment, 10 C/z>nWa«, Vol. 19 (No. 2)，pgs· 1-15，2001)。其亦被列為所 有神經學中最耗弱的症狀。例如，出現於上肢的輕微顫抖 可使最簡單的工作無法進行。（Wasielewski P.G. et al.， Pharmacologic Treatment of Tremor, Movement Disorders, Vol. 13，Supplement 3，1998，pp 90-100)。與巴金森氏症關 15 連之原發性顫抖以及顫抖係臨床診療中最普遍形式的顫 抖。(Wasielewski P.G. et al_，Pharmacologic Treatment of Tremor, Movement Disorders, Vol. 13, Supplement 3, 1998, pp 90-100)。 原發性顫抖係最普遍型的顫抖且是所有行動失調的最 20 普遍者以及或許是最普遍的原發性神經性疾患。評估老年 族群中的盛行率係1至22%，一保守的數字係1至2%。 (Findley L.J., Epidemiology and Genetics of Essential Tremor, /V'ewro/ogy, 2000, 54 (Suppl· 4)，S8-S13)。然而通常 一次要問題且不與其他疾病相關者（因此稱為”良性顫抖或 6 1334780 良性原發性顫抖”），會引起許多個體的重大運動障礙。在 其典型的形式中，該顫抖係涉及上肢及/或頭部。通常地， 其具有一頻率為5-8 Hz，不休止，出現一持續的姿勢且動 作不重大地惡化。（Marsden CD. Origins of Normal and 5 Pathological Tremor in Movement Disorders : Tremor. Eds. L.J. Findley and R. Capildeo, New York. Oxford University Press, 1984, pp. 37-84) o 原發性顫抖的病因及病理學仍是未知的。未有病理受 體被展現於屍體解剖研究（autopsy)中。葡萄糖及血流的 10 正子放射型電腦斷層攝影（PET)研究已展現增加的活動於 腦幹（延腦）、視丘、小腦、紋狀體及感覺動作皮質中，此 等僅是一般的發現。 巴金森氏症係一進行性疾患，於50歲以上的人中盛行 率係1至2%。其具有全世界的分佈且無性別偏異。不像原 15 發性顫抖，巴金森氏症係生命威脅性的。在早期階段，症 狀包括（1)當患者在休息時，手、手臂、腿或腳搖晃。該搖 晃係較顯著在身體的一側，且影響手較多於腳。然而，當 該患者使用他或她的肌肉時，該搖晃通常馬上停止；（2)行 動緩慢或行動短暫的、暫時的遲緩；（3)難以維持個人的平 20 衡；及/或（4)患者的四肢僵化或僵硬》在晚期階段，症狀包 括（1)面具臉（一靜止的臉部表情且眼睛很少眨眼）；（2)說 話困難；以及（3)吞嚥困難。當巴金森氏症進展，患者可能 被迫工作更少時數且減低其活動程度。簡單的工作變成一 更大的挑戰，以及其可能需要某些家人及朋友來幫助。患 7 1334780 者會發現需使用輪椅來幫助其更容易活動，且其等曰常活 動可能需要幫助。 行動失調的現行治療 5 1.原發性顫抖的治療 酒精仍是用於原發性顫抖的治療之最有效的單一藥 劑。患者對酒精的反應之評估係從50至90°/c^ (Koller, W.C·， Hristove, A., Brin, M. Pharmacologic Treatment of Essential Tremor. Neurology 2000; 54 (Suppl 4), pp. 10 S30-S38.)於某些個體中其效果可為戲劇化的。然而，酒精 的半衰期係短的且其副作用係眾多的。 β-腎上腺素受器阻斷劑諸如普潘萘（propranolol)已被 廣泛地使用了 30年以上。然而’甚至有效益時，該臨床反 應係變異的且不完全的9並且，β-腎上腺素受器阻斷劑可 15 能係無效益於50%或更多患者中。 抗痙攣藥物撲米酮（primidone)已被展現有效於一重大 次族群患者。撲米酮及β·阻斷劑之比較性研究差異地報告 療效相等或撲米酮有較大的效果。撲米酮’不像β·阻斷藥 劑，會完全地抑制某些患者的顫抖。（Findley，LJ·，c丨eeves， 20 L., Caletti, S. Primidone in Essential Tremor of the Hands and Head : A Double Blind Controlled Clinical Study. J. Wewro/ iVeMroywrg 尸ac/z，1985，48, pp. 911-915.)然而，撲 米酮產生高發生率的副作用。並且’撲米酮對於頭部顫抖 有小或無副作用，甚至四肢有正向反應的患者也是。撲米 8 1334780 酿I係經轉換成兩種活性代謝物，苯巴比妥（phenobarbital)以 及苯乙基丙二醯胺（ΡΕΜΑ)。ΡΕΜΑ已被發現不具有抗顫抖 功效。

苯巴比妥具有某些抗顫抖效果，但不如撲米酮或β-阻 5 斷劑顯著，特別是當患者被以官能性改善來評估時。 (Findley, L.J. The Pharmacology of Essential Tremor in Movement Disorders 2nd Edition. Morsden, C.D.，Fahn S， Longdong : Butterworths，1987.)如下所述，苯巴比妥具有 鎮靜效用且可壓抑呼吸。 10 已有關於更新的抗痙攣藥之簡短報告，特別是加巴潘 汀（gabapentin)，提供原發性額抖的治療效益。（參見Gironell, A., Kulisevsky, J·，Lopez-Villegas, D., Hernandez, G.， Pascual-Sedano, B_， A Randomized Placebo-Control led Comparative Trial of Gabapentin and Propanolol in

15 Essential Tremor. Arch. Neurol., 1999, 56, pp. 475-480.) 然而，沒有其他已被廣泛地用於此適應症之藥劑，或許是 因為其神經學上的副作用及/或有限的功效。醋曱唑胺 (Methazolamide)，一種碳酸酶抑制劑，已被報告有某些效 益。（Meunter，M.D·，Daube，J.R·，Caviness, J.N.，Miller, P.M. 20 Treatment of Essential Tremor with Methazolamide. Mayo C/imc Proc，1991，66, pp· 991-997.)然而，撲米酮與普潘萘 係僅有之兩種已在一般臨床診療中被證明有功效之處方 藥。（Louis, E.D.，Μ 五”g· */. Mec?·，345，（12)，2001，pp. 887-891.) 9 1334780

Richter等人的美國專利第6,28 號揭露藉由投予米 氣平㈣加叩⑹）來對抗行動失調（諸如原發性顫抖）之方 法。 手術治療對嚴重的失能原發性顏抖有時是有用的。這 5最通常涉及視丘切除術（視丘的損害）以及最新地，手 術植入電極之使用。然而這些方式具有相當的潛在致病率。 因此’存在對於治療原發性顏抖及其他行動失調的方 法之需求，該方法應具有最小副作用、高财受性以及重大 的有效性。 1〇 2 ♦巴金森氏症之治療 最廣泛地被認知用於巴金森氏症治療的藥物為左旋多 巴（levodopa)，係一藥物當其通過腦時可被轉換成多巴胺 (d〇pamine)。左旋多巴減輕此疾病的症狀，因為多巴胺係人 類肌肉正常功能所需的化學物質。其被稱為一替補藥因為 Μ其替補了多巴胺。對於絕大多數的巴金森氏症患者，左旋 多巴提供許多症狀的重大改善，包括顏抖。然而，此藥物 的治療效益通常僅維持一有限的期間。約3至5年的治療 後，左旋多巴變的較無效於許多患者之症狀減輕。若當該 藥效係減弱時，有時該患者能輕易地行動或有輕微的顏抖 20及僵硬，以及在其他時間該患者難以行動。因為此一原因， 醫生嘗試將左旋多巴的劑量維持儘可能的低或可能非到該 症狀無法由其他方式處理時不開始以左旋多巴治療仏⑽已 A.E. al, N. Eng. J. Med., 339 (16), 1998,pp. 113〇-H43) 〇 左旋多巴的副作用包括噁心、嘔吐、失去胃口、心跳 10 1334780 加速以及當人從一坐姿而站立時有降低的血壓。為了減輕 這些副作用，左旋多巴通常與卡比多巴（carbidopa)合併處 方，並且此藥物組合係以商品名SinemetTM (Bristol-Myers Squibb)被銷售。在Sinemet™中卡比多巴防止左旋多巴在胃 5 及肝臟中被代謝，所以較多的左旋多巴能進入腦中，其容 許較低劑量的左旋多巴投予或增加了一經投予的左旋多巴 劑量之功效。雖然卡比多巴有助於減輕左旋多巴的副作 用，但是一少數百分比的服用Sinemet™之患者在開始服用 時或劑量增加時，仍有噁心、嘔吐及失去胃口。其他卡比 10 多巴/左旋多巴組合藥劑的副作用包括口乾、白天嗜睡、緊 張、做惡夢、失眠以及一種形式的運動功能波動稱為異動 症，特點在於不自主的扭動。有時運動異常係因該藥劑的 劑量太高而導致。 另一類的巴金森氏症醫藥係多巴胺促動劑（agonist)。多 15 巴胺促動劑係能刺激人類腦中正常地反應於多巴胺的部 份。在作用上，腦”認為”其正接收多巴胺，所以這些藥物 有助於滿足腦對於多巴胺的需求。在美國最普遍被使用的 多巴胺促動劑包括Parlodel™ (溴隱亭（bromocriptine)， Novartis ) ' Permax™ (曱績酸培高利特（pergolide 20 mesylate)，Amarin )、MIRAPEX™ (鹽酸普拉克索 (pramipexole hydrochloride)，Pharmacia & Upjohn )以及 Requip™ (羅匹尼洛（ropinirole)，GlaxoSmithKline )。 ParlodelTM&Permax™係一化學品，，麥角驗（erg〇t)”的合成衍 生物。其副作用係相似於左旋多巴：噁心、嘔吐、焦慮、 11 1334780 幻覺、頭重腳輕以及眩暈。一已知稀少的副作用係纖維化 症（身體器官的膜内襯變厚或結疤）已被報告。MIRAPEX™ 已被顯示有效於治療該疾病早期的症狀而不需左旋多巴。 在晚期期間，併用MIRAPEXTM與左旋多巴可減少所需的左 5 旋多巴劑量。MIRAPEXTM之使用可引起嗜睡以及在日常活 動中突然地昏睡之可能性，其可能造成駕駛時的意外。 MIRAPEX™最普遍的副作用係噁心、失眠、便秘、部自主 運動、想睡、站立時頭暈以及幻覺。 另一類的巴金森氏症醫藥係兒茶酚氧位甲基移轉酵素 10 (catechol-O-methyltransferase，COMT)抑制劑（如： Tasmar™(多加邦（tolcapone，Roche Laboratories))以及 Comtan™(恩卡朋（entacapone，Novartis)) COMT係在腦將左 旋多巴轉換成多巴胺之前，破壞左旋多巴的兩種酵素之一 者。當COMT酵素被COMT抑制劑阻斷時，多巴胺停留在腦 15 中一段更長期間。該由已服用COMT抑制劑的患者報告出之 最普遍的副作用包括：經常做惡夢或視覺幻覺、°惡心、難 入睡、白天嗜睡、頭痛以及過度的不自主動作。此外，在 1998年美國食品及藥物管理局報告Tasmar™可引起肝臟損 害，所以現在醫生係被建議經常地監控服用此藥患者以確 20 定其等的肝臟功能係正常。 抗乙醯膽鹼也已被用於巴金森氏症之治療。在醫生開 始以左旋多巴治療巴金森氏症患者前，其等可能處方抗乙 醯膽驗藥（諸如Artane™)來解除症狀。當腦部不能獲得足 夠的多巴胺時，其產生增高量的稱為乙醢膽鹼之化學物 12 1334780 質，並且過多的乙醯膽鹼引起患者之顫抖及僵硬。抗乙醯 膽鹼藥阻斷乙醯膽鹼的作用，所以其等係有效於減輕患者 之顫抖及僵硬。抗乙醯膽鹼通常不被長期間處方，因為其 等引起患者的副作用，包括口乾、視覺模糊、便秘、小便 5 困難、昏亂以及幻覺。

多巴胺係在腦中由一稱為單胺氧化酶（ΜΑΟ)的酵素破 壞。因此，司吉寧（selegiline)以及其他ΜΑΟ抑制劑幫助腦 最佳地利用仍經產生的多巴胺及/或經其他藥物而被補充 入腦的多巴胺。當一巴金森氏症患者服用一 MAO抑制劑 10 時，其減緩此酵素的進展，而增加可獲得於腦中之多巴胺 的量。司吉寧的副作用包括胃灼熱、食慾不振、噁心、口 乾、頭暈、便秘及失眠。

抗病毒藥劑諸如Symmetrel™ (金剛烧胺（amantadine)， Endo Labs)於最新診斷的患者中提供輕微解除巴金森氏症 15 狀。其已被用以治療此疾病許多年，但至今醫學研究者及 醫生仍不能真正確定其如何作用於人腦中。不幸地，其傾 向引起失眠及白天疲勞，以及其他已被報告的副作用包括 紅或紫色皮膚斑點（同常在患者腿上）、腳腫、焦慮、頭暈、 小便困難以及幻覺。（Lang，A.E. ei αΛ, M 乂 Mei，339 20 (16), 1998, pp. 1130-1143)

Richter等人的美國專利第6,281，207號揭露藉由投予米 氮平（mirtazapine)來對抗行動失調（諸如原發性顫抖）之方 法。 手術能戲劇性地減輕某些晚期巴金森氏症患者的症 13 1334780 狀。醫生可能建議此患者手術之選擇，因為其已服用藥物 之組合一段長期時間，且這些藥物已變成越來越無效。蒼 白球切除術（pallidectomy)或蒼白球燒灼術（paind〇t〇my)係 一手術療程其中一損害係被產生於腦中的一特定區域（蒼 5白球（globus pallidus))來助以回復正常活動所需之平衡。 已進行此一手術之多數患者獲得即時的、重大的改善於其 等運作能力且此效益被延續至少一年。深部腦刺激術（DBS) 已被臨床醫生使用作為蒼白球燒灼術之較佳替代。雖然這 些手術療程已被產生某些所欲的結果，這些手術對巴金森 10氏症的長期效用係未知的。因此，醫生一般地保留這些作 為其等患者之最後治療手段。（Lang，A.E. ei a/.,见 Med., 339 (16), 1998, pp. 1130-1143) 觀諸前述’存在關於使用一具有最小副作用、高耐受 性以及重大的有效性之活性藥劑來治療有關或無關於巴金 15 森氏症狀之行動失調的方法之需求。 巴比妥酸衍生物 1_鎮靜性巴比妥酸衍生物 巴比妥酸（或巴比妥酸衍生物）已被發展且被用作為 首要的治療失眠藥物許多年。巴比妥酸壓抑呼吸驅動以及 2〇專責於呼吸卽律特性之機制。（Goodman & Gilman's，77ie Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 17, 9th Edition，McGraw-Hill)。其等已牽涉數千死亡導因於意外的 (或故意的）攝取（導致殺人、自殺或意外死亡），因為隨 著急性藥劑過量其等係關連於嚴重的，通常致命的，中樞 14 1334780

神經系統（CNS)壓抑作用。巴比妥酸已被一實際部份的族群 慢性地濫用。當與其他藥物共同投予時，巴比妥酸可與其 等交互作用而有一潛在的致命結果。目前地或先前地臨床 上使用之巴比妥酸包括異戊巴比妥（amobarbital)、巴比妥 5 (barbital)、丁巴比妥（butabarbital)以及己巴比妥 (hexobarbital)、曱基苯巴比妥（mephobarbital)、戊巴比妥 (pentobarbital)、苯巴比妥（phenobarbital)、司可巴比妥 (secobarbital)、硫巴比妥（thiamylal)、硫喷巴比妥 (thiopental)。短至中期作用之巴比妥酸（諸如：異戊巴比 10 妥、丁巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥以及艾巴比妥 (vibarbital))係被用作鎮靜-安眠劑。苯巴比妥係被用作抗 痙攣劑用於癲癇症的治療。超短效型巴比妥酸（諸如：硫 巴比妥以及硫喷巴比妥）可被用作麻醉劑。（Craig, C.R. and Stitzel R.E., Modern Pharmacology, Chapter IV, 2nd Edition, 15 1986, Little, Brown and Company, Boston/Toronto)

如前述，鎮靜性巴比妥酸諸如苯巴比妥已被發現具有 某些抗顫抖效用。然而，其功效係被其強烈的副作用所嚴 重地囿限。 2.非鎮靜性巴比妥酸衍生物 20 Levitt等人的美國專利第4,628,056號（’056號專利）揭 露新穎側氧嘧啶衍生物，其化學式係 15 1334780 依據本發明的一較佳具體例，一治療原發性顫抖之方 法，其包含投予一有效於該目的之量的如下述化學式（II) 的化合物之至少一者：

或其等之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 依據本發明的另一較佳具體例，一治療原發性顫抖之. 方法，其包含投予一有效於該目的之量的如下述化學式（III) 的化合物之至少一者：

10 或其等之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 依據本發明的另一較佳具體例，一治療原發性顫抖之 方法，其包含投予一有效於該目的之量的如下述化學式（IV) 的化合物之至少一者： 18 1334780 ο ΗΝ ΝΗ

或其等之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 圖式簡單說明 5 第1圖呈現，原發性顫抖患者在口服多次劑量的安慰 劑或DMMDPB後，於基礎顫抖分數之平均絕對改變值以及 DMMDBP、MMMDPB與DPB的血漿濃度，此係在下述實 例2載示之研究中所觀測得者。 第2圖呈現，原發性顫抖患者在口服多次劑量的安慰 10 劑或DMMDPB後，基礎顫抖分數之平均絕對改變值相對於 MMMDPB與DPB的血漿濃度，此係在下述實例2載示之 研究中所觀測得者。 本發明之詳細說明 15 本發明的特定具體例之描述中，爲了清楚起見特別的 用語係被使用。但是，本發明係不欲被限制於該特定選擇 的用語，並且被了解的是各特定的元件包括所有技術均等 物，其係操作於一相似的方式以完成一相似的目的。然而， 某些用語係被給予特定的定義，如下述： 19 1334780 該應用於活性成份之，，組合物，，用語係被用於此來定義 一包含至少兩種活性成份之單一藥學組成物（配方），或兩 種或更多分開的藥學組成物（配方），其各自包含至少一活 性成份，該等分開的藥學組成物係欲被相連地投予。 5 該”相連投予’’用語以及其變異者（如，，，被相連地投 予”）被用來指稱兩種或更多活性成份係於不同的組成物中 被同時地，或連續地投予。該連續的投予係被認為，，相連 的，可疋，該活性成份應被分開的投予，但不分開多於一 時間間隔以仍能准許產生有益的效用，該效用係治療、防 ίο止、停止、延緩發展一行動失調之發生及/或減低其危險 性。例如，該等活性成份應被在同一天投予（如，各活性 成份係每天一次或兩次）’較佳地各活性成份被在一小時内 投予’且最佳地被同時投予。 該”治療’，用語以及其變異者（如，，，治療，，、”治療，，） 15係用來意指緩和、減輕或消除一受試者（subject)的至少一疾 病症狀。例如，關於顫抖，該，，治療”用語意指減少或消除 顫抖或減低其強度或改善與顫抖相關的對等損傷。此減少 或減低應為該患者的主治醫師可測量的或可認知的。 本發明目標係提供一用於治療諸如原發性顫抖或巴金 2〇森氏症之行動失調的方法。更特定地，其目標於有效地治 療仃動失調且無嚴重的危險性及/或副作用（通常與其他治 療方式相關），或對於此等副作用及/或危險性有重大地數 量之減低。該等危險性及副作用包括但不限於鎮靜、服藥 過量的危險’以及啤吸停止。 20 有用於本發明治療方法之化合物可藉由任何已知的合 成技術製得。爲了例示，美國專利第4,628,056號及第 6’〇93’82〇號的整體係被納入於此作為參考，其等揭露被用 於本發明的化合物之製備方法。用於製造MMMDPB的較 5佳路徑係載述於實例1。 有用於本發明治療方法之化合物可被配製成組成物或 配方’其等可額外地或選擇地包含任何適合的佐劑、賦形 劑、添加劑、載劑、溶劑、額外的治療劑（例如，爲了相 連使用作為一組合治療，而包括一或更多，例如，額外的 10藥劑用於對抗行動失調及/或一並存的生理學狀況）、生物 可用性增強劑、副作用抑止劑或其他對該組成物對抗行動 失調的效用不會有相反效果之成份。 本發明之抗行動失調化合物的藥學上可接受鹽類以及 其生理學上功能性衍生物，包括衍生自一恰當鹼基之鹽 15 類，該鹼基係諸如：一驗金屬（如，鈉、鉀）、一鹼土金屬 (如，鈣、鎂）、銨以及NX/ (其中X係C丨_c4烷基）。 含一胺基的藥學上可接受鹽類包括有機羧酸鹽類，該有機 羧酸係諸如：酒石酸、脂肪酸、環脂肪酸、芳族酸、雜環 酸、叛酸以及續酸類有機酸，諸如：例如，蟻酸、葡萄搭 20 酸、蘋果酸、順丁稀二酸 '反丁稀二酸 '丙酮酸、天冬胺 酸、楚胺酸、苯甲酸、鄰胺苯曱酸、曱續醯酸、水楊酸、 經苯曱酸、苯乙酸、杏仁酸、恩貝酸（embonic)(雙烴萘酸 (pamoic))、曱基續酸、乙基續酸、苯基確酸、泛酸、曱笨 續酸、2-經乙基續酸、績胺酸、硬脂酸、藻酸、經丁酸、 22 1334780 環己基胺基磺酸、半乳糖酸以及半乳糖醛酸以及相似者、 乳糖酸、反丁二烯酸以及琥珀酸；有機磺酸，諸如：甲基 磺酸、乙基磺酸、異硫羰酸（isothionic)、苯基確酸以及對 甲苯磺酸；以及無機酸，諸如：氫氣酸、氫溴酸、氫碘酸、 5 硝酸、碳酸、硫酸、磺胺酸、磷酸以及相似者具有一 羥基的化合物之藥學上可接受的鹽係由該化合物的陰離子 與一合適的陽離子構成，該陽離子諸如：Na+、NH4+或 NX4+(其中 X 係，例如，一 Cl - C4 烧基）、Ca++、Li+、Mg++ 或K以及辞或由以下所製成之有機鹽：一級、二級與三級 10胺、環胺、Ν，Ν，-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙 醇胺、乙二胺、葡甲胺（Ν_葡甲胺）以及普卡因以及相似 者。所有這些鹽類可藉由傳統手段自其相對應化合物製 得’例如，藉由游離態之化合物與恰當的酸或鹼反應。 爲了如此所述之治療使用，本發明之抗行動失調化合 15物的鹽類將是藥學上可接受的，亦即，其等將是衍生自一 藥學上可接受的酸或驗。然而，不是藥學上可接受的酸或 鹼之鹽類可能發現有用於一藥學上可接受的化合物之製備 或純化。所有的鹽類，不論是否衍生自一藥學上可接受的 馱或鹼，係落入本發明範疇。於此所揭露的前驅藥以及活 20性代謝物亦落入本發明範疇》 前堪藥 前驅藥係一藥學上活性的化合物或更典型地，一非 活性化合物其係藉由一代謝性轉型被轉換成一藥學上活性 齊J在/舌體内，一前驅藥輕易地於生理狀況下進行化學變 23 1334780 化（如，被自然存在的酵素作用）導致該藥學上活性劑之 釋放。前驅藥可被以一相同於其所欲轉換成之活性成份之 方式被投予或其等可於一儲存器形式中被傳送，例如，一 穿透皮膚貼片或其他儲存器，其係被採用以准許（於一酵 素或其他恰當反應劑供應下）一前驅藥隨時間緩慢地轉換 成其活性成份，以及傳遞該活性成份至患者。 DMMDPB之適合前驅藥包括，但不受限於，DMMDPB 的單及二璘酸鹽以及單及二膦氧烧基（phosphonooxyalkyl) 衍生物。較佳的前驅藥係該單及二膦氧甲基衍生物。 10 該等前驅藥的例示性合成方法涉及一由如下所示化學 式代表之誘導劑（derivatizing agent):

15 其中A係一離去基（leaving group)，在本發明化合物中其係 被一親核性四級基取代。合適的離去基A包括，但不受限 於，甲苯磺酸基、三氟酸基、溴、氣、醋酸基以及羥基。 合適的離去基之進一步討論可被獲得於Hatshorn，S.R.， Aliphatic Nucelophilic Substitution, Cambridge University Press, 1973 o R7及Rs係獨立地表示任何合適的有機或無機殘基 (residue)，諸如，但不受限於，直鏈或支鏈烷基，諸如：甲 基、乙基、丙基…等，一芳基，諸如：苄基或苯基，一環 24 1334780 煙’諸如：環己烷，或經一或更多異原子取代之任何上述 者，諸如：S、N或0。 各個Y獨立地代表·一填酸保濩基(protecting group)， 諸如’但不受限於，甲基、乙基、四級丁基、苄基、異丙 5 基或更一般地低級（C! - C4)烧基或苄基。其他合適的填酸保 護基之實例可被獲得於Green T.W.，ei a/.，Protective Groups In Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley, New York, 1991。 合適的前驅藥之合成法可設想依據下述流程： 10

其中R丨、R2、R3及R_4係如前述。 該前驅藥之另—合成法係如下流程所示。 25 15 1334780

其中W及Z係相似於A之離去基，且可為相同的或不同 的。T係任何有機或無機的陽離子種類。用於該前驅藥的 合成之合適的反應條件係被載述於美國專利第5,985,856 5 號，其整體係被納入於此作為參考。隨後者係特定地欲被 用於本發明之前驅藥的非限制性實例： 化學式（V)

26 10 1334780 化學式（VI)

另外的前驅藥可輕易地藉由將本發明的一化合物的一 羥基衍生物與一經活化的胺醯基、半琥珀基或醯基反應而 10 被製備以產生一前驅藥酯。任擇地，該羥基衍生物可被與 鹵烷酯或雙烷基縮醛反應或與醋酸酐縮合以產生另外的前 驅藥。亦參見美國專利第4,260,769號及第3,679,683號， 其等整體係被納入於此作為參考。 活性代謝物 15 —活性代謝物係一化合物其得自於另一化合物被投予 至一受試者之後的代謝作用。代謝物能藉由詳知於習知技 27 1334780 藝的技術被確認。活性代謝物的實例係MMMDPB及DPB， 其等係各自產生於DMMDPB接受者。相反地，MMMDPB 及DMMDPB係各自為一 DPB的前驅藥，且DMMDPB係 一 MMMDPB的前驅藥。 本發明亦企及行動失調之治療，其使用含有至少一為 以下化學式之化合物的藥學劑型：

或一其等之藥學上可接受的鹽、代謝物、或前驅藥，其中 Rl5 R2, R3及R4係如前述者，該藥學劑型可用於獸醫與人類 10 醫藥用途。 在此藥學劑型中，該活性劑較佳的係被與一或更多其 等之藥學上可接受的載劑一起利用以及可選擇的與任何其 他治療成份一起使用。該（等）載劑必須是藥學上可接受 的，其被認為相容於該配方之其他成份且不過度有害於其 15 接受者。 被投予一對疾病或疾患有效的治療療程之該治療性化 合物之一受試者較佳地係一哺乳類，更佳地係一人類，但 可以是任何動物，包括一實驗動物其係於採用一動物模式 之臨床試驗或篩選内容或活性實驗中。因此，如容易地被 20 一具有通常技藝者所認知者，本發明方法及化合物係特定 28 1334780 地適於投予至任何動物，較佳地一哺 丨王吧*南孔類，以及包括，但 不受限於’豕畜（諸如：|苗电狗笼典4土、 細次狗导文喊者）、農場動物（諸 如但不受限於：牛、馬、山革、娩 山手綿羊以及豬等受試者）、研 究動物（諸如：小鼠、大鼠' #、丨，呈 ^ 叫八既鬼、山羊、豬、狗、貓等等）、 5 鳥類（邊如·基、火雞、n良為·楚梦、 、馬禽等等），用於獸醫醫藥使用。 依據該欲被治療的特定行動失調，一可被投予至受試 者之適合的治療有效且安全的劑量，可容易地被熟習該項 技藝者所界定’且無須過度實驗。 有效量 10 一般地，儘管本發明化合物用於依據本發明之治療用 途的有效劑量可為廣泛地變異，但根據該特定的應用、行 動失調或涉及的、可容易地被熟習該項技藝者所測量之生 理狀態，該等被描述於此之化合物及組成物的適合有效劑 量，以及用於達致治療效益者，將廣泛地為該受試者每天 15每公斤體重為10微克（Kg)至150毫克（mg)範圍之間，以及 最佳地為母天母公斤體重為1 〇〇叩至120 mg範圍之間。 該所欲的劑量可被呈現作為一或更多次劑量而在一天内適 當的間隔被投予，或任擇地在單一劑量中，較佳地用於早 上或傍晚投予。這些每曰的劑量或次劑量可以單元劑型被 20 投予，例如，含有從約150 mg至約1500 mg，較佳地從約 200 mg至約1200 mg，更佳地從約250 mg至約850 mg， 以及最佳地每單元劑型係約450 mg之活性成份被每天地 或每天兩次地投予。於特定具體例中，該每天劑量係相等 於或較大於每單元劑型係約200、250、300、350、400、450 29 1334780 mg之活性成份被每天地或每天兩次地投予。少於約1500 mg之活性成份的每單元劑型或較佳地少於1200 mg係欲被 每天地投予。該等上述較小的量能各自被每天一次或兩次 地投予，只要該總量不超過1500 mg或較佳地1200 mg。 5 最佳地，該每天的總量將不超過1000 mg。任擇地，若該 接受者的狀況需要，該劑量可以一連續式或脈動式注入被 投予。治療的持續期間可為數十年、數年、數月、數週或 數天。 被認知的是該有效劑量可依據下列事項而異：該患者 10 的年齡、性別、生理狀況、症狀的持續期間及嚴重度、任 何的潛在疾病或疾患（如果有）之持續期間及嚴重度，以 及對該被投予的化合物之反應性。依據地，該等前述範圍 係最佳化的準則及目標。一劑量的有效性可被評估藉由使 用，例如，被描述於 Fahn S. ei a/·，Clinical rating scale for 15 tremor, In: Parkinson’s Disease and Movement Disorders, Jancovic J., Tolosa E. (Eds.) 1998 Urban & Swarzenberg,

Inc· Baltimore, MD，USA 225-234之標準，此部份係被納入 作為參考。 投予的模式及劑型係緊密相關於該等化合物或組成物 20 之所欲的治療量以及其用於所給予的治療應用之有效性。 合適的劑型包括但不限於口服的、經直腸的、舌下的、 黏膜的、經鼻的、眼科的、皮下的、肌肉内的、靜脈内、 穿透皮膚的、脊柱的、脊髓内、關節内、動脈内、缺1蛛膜 下、支氣管、淋巴的以及子宮内的投予，以及其他用於活 30 1334780 性成份之全身性傳遞的劑型。適於口服投予之配方係較佳 的0 爲了製備此等藥學劑型，一或更多前述化學式⑴之化 合物係密切地被與一藥學載劑混合，依據傳統的藥學調配 5技術。依據所欲投予之製備物的型式，該載劑可具有一廣 泛的變異型式。 爲了製備該口服劑型之組成物，任何慣用的藥學基質 可被採用。因此，用於液態口服製備物諸如，例如，懸浮 液、藥水以及溶液，合適的載劑以及添加劑包括水、乙二 10醇、油、酒精 '香味劑、保存劑、著色劑以及相似者。用 於固態口服製備物諸如，例如，粉末、膠囊以及藥片，合 適的載劑以及添加劑包括澱粉、糖類、稀釋劑、顆粒化劑、 潤滑劑、結合劑、破碎劑以及相似者。由於其等係易於投 予，藥片及膠囊代表最有利的口服單元劑型。若所欲的， 15藥片可藉由標準技術被糖類塗覆或腸溶膜塗覆。 用於非口服的配方，該載劑將通常地包含無菌水，而 其他成份，例如，幫助溶解度或保存之成份，可被包括。 可注射的溶液也可被製備，在其中恰當的安定劑可被採 用。在某些應用中，有利的係利用該活性劑於一"經負載的 20 (vectorized)”型式，諸如藉由膠囊化該活性劑於一脂質體中 或勝囊化的媒介，或藉由固定化該活性劑（例如，藉由共 價結合、螯合或關聯性配位）在一合適的生物分子上該 生物分子係選自於蛋白質、脂蛋白、醣蛋白以及多醣。 本發月的/0療方法使用之適於口服投予的配方可被呈 31 1334780 現為分離的單元’諸如膠囊、藥包、藥片或錠劑，各自含 有一預定量的活性成份之粉末或顆粒。任擇地，於一水性 藥液或一非水性液體中之懸浮液可被採用，諸如糖漿、藥 液、乳劑或藥飲。 5 一藥片可藉由壓縮或塑形、或濕顆粒成形作用被製

做’可選擇的有一或更多輔助成份。經壓縮的藥片可藉由 於一合適的機械中與該活性化合物被壓縮而製備，該活性 化合物係為一自由流動形態諸如粉末或顆粒，其可選擇地 與一結合劑、破碎劑'潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活性劑 10 或釋放劑混合。包含粉末狀活性化合物與一合適載劑之混 合物之經塑形的藥片可被製作，藉由塑形於一合適的機械。

一糖漿可被製作，藉由添加該活性化合物至一濃縮的 有糖（例如，蔗糖）之水性溶液中，其中也可被添加任何 辅助的成份。此輔助劑成份可包括香味劑、合適的保存劑、 15延緩該糖結晶化的藥劑，以及增加任何其他成份的溶解度 之藥劑’諸如一聚經基醇，例如甘油或山梨醇。 適用於非口服投予之配方通常包含該活性化合物之一 無菌水性製備物，其較佳的係等張於該接受者的血液（如， 生理食鹽水溶液）。此類配方可包括懸浮劑以及稠化劑，以 20及脂質體或其他微顆粒系統，其被設計來將該化合物標的 至血液組份或一或更多器官。該等配方可被呈現於單元劑 量或多次劑量形式。 非口服投予可包含任何適於全身性投遞或直接投予至 CNS之形式。投予可為，例如，靜脈内、動脈内、脊髓腔 32 1334780 内、肌肉内、皮下、肌肉内、腹部内（如，腹腔内）等等， 以及可被藉由注入幫浦（外在的或可植入的）或任何其他 合適的手段以恰當作用至該所欲的投予形態。 鼻腔或其他黏膜喷霧配方（如，可吸入形式）能包含 5 經純化的水性溶液其具有該活性化合物與保存劑及等張 劑。此等配方係較佳地被調整至一相容於該鼻腔或其他黏 膜之pH及等張狀態。任擇地，其等可為經精細地分割之粉 末被懸浮於一氣體載劑中之形式。此等配方可藉由任何合 適的手段或方法，如：噴霧器、霧化器、定劑量吸入器或 10 相似者，被傳遞。 用於直腸投予的配方可被呈現為一栓劑其有一合適的 載劑，諸如可可脂、氫化脂肪或氫化脂肪羧酸。 穿透皮膚的配方可藉由使於一變凝性（thjX〇tr〇pic)或膠 質性載劑中之該活性劑納入產生的配方中來製備，該載劑 15係諸如纖維素基質，如：甲基纖維素或羥乙基纖維素，該 產生的配方接著被包裝於一穿透皮膚裝置中而被採用來固 定與穿戴者的皮膚接觸。 除了前述成份，本發明喷方可進一不包括一或更多輔 助成份係選自於稀釋劑、，緩衝劑、香味冑、結合劑、破碎 2〇劑、界面活性劑、稠化劑、湖滑劑、保存劑（包括抗氧化 劑），以及相似者。 本發明的配方可具有立即釋放、持續釋放、延緩發生 釋放或任何其他習知技藝者已知之釋放廓形。 DMMDPB的藥物動力學研究暗示在人類中該藥物係迅 33 1334780 速地被代謝成MMMDPB且之後緩慢地被代謝成DPB〇DPB 已被顯示其於某些癲癇活性的動物模式產生抗痙攣特質。 (然而，本案發明者已指出在行動失調中MMMDPB本身 可為活性的。）在任何情況，DMMDPB之投予產生DPB 5 的持續來源，其已被顯示提供延長的抗痙攣活性。 DMMDPB係一非鎮靜性巴比妥酸化合物類型之一員。 其已被展現於動物模式中持有苯巴比妥之抗痙攣特性（‘056 Patent)。因此，其提供巴比妥酸抗痙攣劑有一廣範圍的可 能性，而無鎮定之副作用的劑量限制。藉減除鎮定作用， 10 以及增加該而才受的劑量，藉由促使更高劑量之使用的因 素，DMMDPB更進一步提供一更有效的抗痙攣劑之可能 性。所預期的是，當這些化合物（或其代謝物，如MMMDPB 及DPB)被用於治療行動失調時，這些效益的性質仍存留。 DMMDPB係一前驅藥且係被轉換成MMMDPB再被轉 15 換成DPB，DPB係DMMDPB的一活性代謝物》該後者轉 換作用已被觀察於大鼠及狗以及人類中。DPB係巴比妥類 之一員，其顯現持有抗痙攣活性而無某些巴比妥酸之鎮靜 催眠性質。其具有一更短於DMMDPB之作用時間》在人類 中的藥物動力學研究指出DPB具有一排除半衰期為55小 20 時，建議DMMDPB可以每天一次地投予而對患者順從度有 好的影響。此訊息具有關連於行動失調之治療。 已有一實質體的科學工作研究該DPB於動物之效用。 DPB產生抗痙攣性質於某些癲癇活性之動物模式。 DMMDPB之利用產生了 DPB的一持續來源，其提供延長 34 1334780 的抗痙攣活性。 爲了評估在人類之安全性以及獲得藥物動物學訊息， 一第I期單次劑量研究係被進行於全部有64個健康男性受 試者。48個受試者接受DMMDPB以及16個受試者接受安 5 慰劑。全部64個受試者成功地完成該研究。該等受試者係 健康的、不抽煙的男性介於18至55歲間。於膠囊中被口 服地投予之DMMDPB的劑量係25 mg、50 mg、1〇〇 mg、 200 mg、400 mg、600 mg、900 mg 或 1200 mg 於用餐狀況 下（高脂肪早餐）。 10 DMMDPB、MMMDPB以及DPB藥物動力學顯現高達 1200 mg間，經投予的劑量及經測量的血漿位準之間近於 線性。沒有神經學變化被觀察到。DMMDPB劑量增加時對 於認知或精神運動功能不具有清楚的影響。 一第I期多次劑量臨床研究係被進行於全部有40個健 15 康男性受試者。30個受試者接受DMMDPB以及10個受試 者接受安慰劑。全部40個受試者成功地完成該研究。該等 受試者係健康的、不抽煙的男性介於18至55歲間。全部 16次劑量之DMMDPB係被口服地投予至各個受試者，第1 週有一單次劑量，隨後一週内每天有兩次劑量。該等劑量 20 係 150 mg、200 mg、300 mg、450 mg 或 600 mg 於用餐狀 況下。DMMDPB係可耐受的。輕微的不利事情係被觀察 到，其亦發生於該等安慰劑受試者。高達600 mg間， DMMDPB、MMMDPB以及DPB的藥物動力學呈現近於線 性。DMMDPB、MMMDPB以及DPB的最少血漿濃度在第 35 1334780 13、14及15天神經學改變係被觀察到。DMMDPB劑量增 加時對於認知或精神運動功能不具有清楚的影響》 一第I期臨床研究係被進行於全部有16個健康男性受 試者。12個受試者接受DMMDPB以及4個受試者接受安 5 慰劑。15個受試者成功地完成該研究。該等受試者係健康 的，不抽煙的男性介於18至55歲間。全部28次劑量之 DMMDPB係被口服地投予，每天給予兩次共兩週。該等劑 量係450 mg或600 mg於用餐狀況下。 DMMDPB係可耐受的。輕微的不利事情係被觀察到， 10 其亦發生於該等安慰劑受試者。高達600 mg間， DMMDPB、MMMDPB以及DPB的藥物動力學呈現近於線 性。DMMDPB、MMMDPB以及DPB的最少血漿濃度在第 13、14及15天其指出穩定狀態（DMMDPB、MMMDPB)以 及近穩定狀態（DPB)係於劑量的第14天達到◊沒有神經學 15 改變被觀察到。DMMDPB對於認知或精神運動功能具有小 小的的影響或沒有。 對於視丘腹中間核之刺激作用顯現非常有效於顫抖之 治療，不只在巴金森氏患者中且在原發性顫抖患者中。 Lozano. Arch. Med. Res. 2000, 31(3):266-269; Kiss et al., 20 Neuroscience, 2002，113(1):137-143.立體定位視丘切除術 (stereotactic thalamotomy)已被用於巴金森氏症治療以及原 發性顏抖之選擇病例。Balas ei 〇/·，Rev· Neurol. 2001， 32(6):520-524.這些發現暗示巴金森氏症與原發性顫抖的顫 抖症狀可能是相似的，且本發明人全然預期其等係反應於 36 1334780 相同的治療。而且’本發明人引證的觀察性證據（本發明 之治療係有效於書寫者痙攣症以及睡眠腳動症候群）支持 本發明係有用於所有的行動失調之治療，無論該行動失調 是否相關於一疾病（如，巴金森氏症）未知的或特發性的 5 原因。 【實施方式3 較佳實施例之詳細說明 實例 10 本發明特徵及優點係更完整地藉由以下非限制性實例 呈現。 實例1 : MMMDPB之合成 一反應器係被裝有氣苯（15 ml)，以及攪拌且n2流係被 啟動。N，N’-雙甲氧甲基巴比妥酸（1.84 g)係被加入該反應 15 器。該混合物係被攪拌10分鐘且之後被加熱至55-601。 該混合物再被攪拌10分鐘。氣化銨（A1C13，0.66 g)係被加 入。該混合物係被在約60°C下攪拌10分鐘。該混合物係被 至100-110°C且再被攪拌10分鐘。該混合物係被冷卻至60 °C。該N2流係被停止。一冷的氫氣酸溶液（32%，0.5 ml)於 20 去離子水（30 ml)中係被加入《該混合物係被在5°C下攪拌 30分鐘。該懸浮液係經過濾，且該過濾物餅係被以冷氣苯 (2 ml)清洗。來自該清洗動作之過濾液係被添加至該過濾動 作之過濾液中。該氣苯（下方）相係經分離β該下方相之 氣苯的多數係能蒸發的。產生的殘餘物係被以乙酸乙酯（10 37 1334780 ml)稀釋。在維持該溶液的溫度為20°C或更低時，該溶液係 被以0.5 N氫氧化鈉（15 ml)萃取。該乙酸乙酯相係被以冷 的去離子水（15 ml)清洗。水係被加入該驗性萃取物中。在 維持該溶液的溫度為低於20°C時，該萃取物係被以氫氯酸 5 溶液（32%，1 ml)酸化。該混合物係被攪拌30分鐘。該懸浮 液接著被過濾。該過濾物餅係被以去離子水（5 ml)清洗而產 生粗製的MMMDPB。 該粗製的產物係如下述被純化。一第二反應器係被裝 有乙醇（95%，4.5 ml)。開始攪拌。該粗製的MMMDPB(0.87 10 g)係被加入該反應器中。該混合物係被加熱至60°C以及攪 拌30分鐘。該混合物係被冷卻至室溫且攪拌30分鐘。該 產生的懸浮液係被過濾。該過濾物餅係被以乙醇（95%, 1 ml) 清洗。該濕產物係在一真空烤箱内於60°C下被乾燥約10 分鐘。 15 實例2 :原發性顫抖的治療於第II期雙盲研究 使用確定的原發性顫抖之準則（由國家衛生組織（NIH) 原發性顫抖之診斷準則以及顫抖觀察會（TRIG)提出的用 於原發性顫抖之診斷準則所分類），十二個病人係被選擇。 20 參見 Jankovic J. Essential Tremor: Clinical Characteristics, Neurology, 20000:54 (Suppl 4); S21-25，其整體係被納入於 此作為參考。依據這些規則，患者必須雙側上肢都姿勢性 顫抖且幅度評分一手為2或更高以及另一隻手為1或更 高，其係可見的、持續的以及長期的（較佳地> 3年）。在 38 1334780 開始本研究之前，患者係被縮減用藥及維生素、能量飲料、 葡萄柚以及補充品7天。在縮減用藥後，開始本研究之前 其等係被指示停止顫抖醫藥14天。有些飲食限制： 該等患者係隨機的接受DMMDPB 400 mg每天兩次於 5 早上及傍晚（12小時間隔，每天全部劑量800 mg)或安慰 劑（9個患者服藥，3個患者服安慰劑）共14天。在用藥 之前1天及開始用藥的兩天該等患者係被限制於評估神經 學評量基礎值。顫抖之評估係在第0、1、2、4、6、8、10、 12、14、15、16、18、20及最少治療終止後兩週，使用經 10 建立的評分方法。參見 See Fahn S· ei a/.，Clinical rating scale for tremor, In: Parkinson’s Disease and Movement Disorders, Jancovic J.，Tolosa E. (Eds.) 1998 Urban & Swarzenberg，Inc. Baltimore, MD，USA 225-34.同時的 DMMDPB血漿濃度係被測量❶血液檢體係在下述時間被收 15 集：第1、2、4、6、8、10、12、14天以及於第16、18、 20、22天的早上面談時以及試驗投藥後的第2、4、8及12 小時。負面事件也被評估。 顫抖之評估係被進行於至少以下之一者：一臨床評分 表進行、一患者報告式失能/症狀表以及神經生理學測量 20 (諸如，加速測量紀錄（accelerometric recordings) ) ° 因為 加速測量分數與官能失能分數之相關性已被評論於文獻 中，臨床分級表及患者報告係被用來作為基本參數（Primary parameters) 〇 解密（unblinding)後，患者2-4，6-9及11係被治療以 39 1334780 及患者1、5及10係服用安慰劑。如第1表所示，在以 DMMDBP治療14天後’相較於基礎值，九個經治療的串 者中有五個呈現大於50%的改善《安慰劑患者展現少於 50%的改善。呈現於經藥物治療的患者之改善程度係有統 5 計地意義的（ρ<〇·〇2)，藉由單尾t檢定（one-taii t test)。 第1表 藥物反應 (C-B) (D -B) (D - C) 受試 者# 基礎分 數 “B” 第1、 2、4天 的平均 值“C” 第6、 8、10、 12 > 14 天的平 均值 “D” 第一期 間的絕 對變化 第一 期間 的 %變 化 整體 變化 @14 天 整體 %變 化 第二期 間差異 第二 期間 %變 化 9 31.0 11.3 6.8 09.7) -64% (24.2) -78% (4.5) -40% 3 33.0 15.7 9.5 Π7.3) -52% (23.5) -71% (6.2) -39% 7 20.0 10.7 6.2 (9.3) -47% (13.8) -69% (4.5) -42% 4 25.0 18.3 15.2 (6.7) -27% (9.8) -39% (3.1) -17% 6 17.0 10.7 9.8 (6.3) -37% (7.2) •42% · (0.9) -8% 11 16.0 9.7 9.2 (6.3) -39% (6.8) -43% (0.5) -5% 8 21.0 15.0 9.2 (6.0) -29% (11.8) -56% (5.8) -39% 2 24.0 18.7 11.8 (5.3) -22% (12.2) •51% (6.9) -37% 10 14.0 9.0 8.0 (5.0) -36% (6.0) -43% Π.0) -11 % 1 17.0 14.0 13.8 (3.0) -18% (3.2) -19% (0.2) -1% 12 22.0 19.0 13.8 (3.0) -14% (8.2) -37% (5.2) -27% 5 22.0 20,7 13.8 (1.3) -6% (8.2) -37% (6.9) -33% 基礎顫抖分數之平均絕對改變值以及DMMDBP、 MMMDPB與DPB的血漿濃度係呈現於第2表及第1圖中。 40 10 1334780 第2表

時 間 基礎顫抖分數 之絕對改變值 血漿濃度（pg/ml) 天 小時 安慰劑 藥物 DMMDPB MMMDPB DPB 1 0 0 0.00 0.00 0.00 1 1 ~ND^ ND 0.03 0.21 0.11 1 2 ~ND~~~~ ND 0.19 0.71 0.29 1 4 ND 0.33 1.73 0.97 1 8 ND ND 0.11 1.27 1.44 1 12 1 ' -10 0.10 1.22 1 78 2 36 -3 -12 0.42 4.96 3.72 4 84 -7 -14 0.50 11.50 9.11 6 132 -8 -16 0.37 14.54 14.67 8 180 -8 -17 0.33 17.61 21.23 10 228 -7 -18 0.27 18.27 25.62 12 276 -7 -19 0.22 17.96 30.13 14 324 -9 -18 0.19 16.21 33.90 16 372 -7 -11 0.07 9.12 32.74 18 420 -6 -5 0.03 5.43 25.70 20 468 -3 -3 0.03 1.37 14.13 22 516 -9 -3 0.02 0.31 7.68 24 684 -7 -6 ND ND ND ND =未測定 原發性顫抖患者在口服多次劑量的DMMDBP後，基礎 5顫抖分數之平均絕對改變值相對於MMMDPB與DPB的血 漿濃度係被呈現於第2圖。 第3表呈現經該藥物（DMMDBP)治療之患者與經一安 慰劑治療之患者之間’自基礎值（第-1天）至一複合終點 (composite endpoint)(第12及14天的平均）顫抖分數的 10 平均改變值之比較。該經治療的組別之平均絕對改變值係 18_3 ’相對於該安慰劑組別係8.0。此差異係有統計地意義 的，藉由對獨立的組別之一 2-尾（2-tailed) Student，s t-檢定 (ρ=0·05) 〇 41 1334780 第3表 治療 Ν 基礎顫抖分數 (第-1天） 自基礎顗抖分數之絕 對改變值ί第-1天） P谧r 安慰劑 3 25.0 藥物 8 32.0 ^ -18.3 0.05 N係該組別之患者數。 患者的t-檢定（t-test),經藥物治療的vs安慰劑，2·尾的（2诚⑴。 5 第4表呈現經該藥物（DMMDBP)治療之患者與經給予 一安慰劑的患者之間，自基礎值（第0天）至單一終點 endpoint)(第14天）顫抖分數的線性趨勢之比較。所有介 於第0天及第14天間的資料點係被用於此分析。該基礎值 及第14天表現分數於該經藥物治療的組別中係個別為〇 10以及13.9，相較於該安慰劑組別係25 〇及16 〇。該經藥物 治療的及安慰劑組別之從第〇天至第14天的表現分數線性 趨勢係經發現有重大地差異，其使用一 2因子混合an〇va (2-factor mixed ANOVA)模式接著藉由一單尾f-測試來用 於線性趨勢之比較（p=0 _ 0 5)。這些重複的測量之統計分析 15中’線性趨勢係被發現於這些受試者中，在被選擇的受試 者效用之間。 第4表 治療 N 基礎顫抖分數 (第-1天） 自基礎顫抖-分數之絕 對改變值ί篦-1夭、 Ρ值1 安慰劑 3 25.0 16.0 0.05 藥物 8 32.0 13.9 N係該組別之患者數。 1線性趨勢之差異，經藥物治療的vs_安慰劑，丨-尾的（Mailed) β 42 20 1334780 實例3 :巴金森氏症之治療 有經治療的、症狀性巴金森氏症之患者通常有以下困 擾：顫抖、肌張力不全症以及次發於多巴胺性激導性劑 (dopaminergic agents)之舞蹈症行動（異動症）以及全天性 5 顯著的運動機能波動（”藥效減弱（wearing-off)’’或”活動-安 靜（on-off)”）。此外，巴金森氏症可能有時有内在肌張力不 全性徵。這些顫抖性徵可能藉由T2000或相關化合物之治 療被減緩。 我們將選擇25個具有時好時壞現象之患者以及25個 10 有顫抖之患者（該兩組別可部份地重疊，亦即，某些患者 可能展現兩種症狀）。這些患者將每天被口服地處理400至 800 mg的DMMDPB共二至三週。患者將被隔天地觀察以 評估該顫抖程度之減輕以及該表示”安靜（off)”狀態的時 間，此觀察係使用統一巴金森氏症評定量表（UPDRS)之變 15 化。Koller，W.C·，and Tolosa, E.，Current and Emerging Drug Therapies in the Management of Parkinson’s Disease, 50(6): S1-S48 (1998).被預期的是治療兩週後，該經治療的患者將 呈現如例行神經學檢視所例證之一 25-50%之顫抖減輕以 及一 25-50%之安靜狀態的時間。 20 異動症（肌張力不全症以及舞蹈症）之改善亦將被評 估。初步的觀察指出原發性顫抖患者之肌張力不全症狀 (如，書寫阻滯（writer’s block))係被減緩，藉由使用每天 450 mg的DMMDPB來治療顫抖之療法。被預期的是前述 療程將呈現於肌張力不全及更多巴金森氏症患者之一般性 43 1334780 異動症中之有效性。 實例4.以二膦氧甲基衍生物來治療原發性颤抖 使用確定的原發性顫抖之準則（由國家衛生組織（nih) 5原發性顫抖之診斷準則以及顫抖觀察會（TRIG)提出的用 於原發性顫抖之診斷準則所分類），二十個病人將被選擇。 參見 Jankovic J· Essential Trem〇r:⑶心以㈤咖㈤·，

Neurology，20000:54 (Suppi 4); S21_25，其整體係被納入於 此作為參考。 10 依據這些規則，患者必須雙側上肢都姿勢性顫抖且幅 度評分一手為2或更高以及另一隻手為i或更高，其係可 見的、持續的以及長期的（較佳地> 3年）。在開始本研究 之前，患者係被縮減用藥及維生素、能量飲料、葡萄柚以 及補充品7天》在縮減用藥後，開始本研究之前其等係被 15 指示停止顫抖醫藥14天。 該等患者係隨機的接受二膦氧甲基衍生物，4〇〇 mg每 天兩次於早上及傍晚（12小時間隔，每天全部劑量8〇〇 mg ) 或安慰劑（9個患者服藥，3個患者服安慰劑）共14天。 在用藥之刖1天及開始用藥的兩天該等患者係被限制於評 20估神經學評量基礎值。在用藥之前1天及開始用藥的兩天 該等患者係被限制於評估神經學評量基礎值。顏抖之評估 係在第 0、1、2'4、6、8、10、12、14' 15、16、18、20 及最少治療終止後兩週，使用經建立的評分方法。參見See Fahn S. et al., Clinical rating scale for tremor, In- 44 1334780

Parkinson’s Disease and Movement Disorders，Jancovic J.， Tolosa E. (Eds.) 1998 Urban & Swarzenberg, Inc. Baltimore, MD，USA 225-34.同時，二膦氧曱基衍生物、MMMDPB以 及DPB之血漿濃度係被測量。血液檢體係在下述時間被收 5 集：第 1、2、4、6、8、10、12、14 天以及於第 16、18、 20、22天的早上面談時以及試驗投藥後的第2、4、8及12 小時。 顫抖之評估係至少被進行於以下之一者：一臨床評分 表、一患者報告式失能/症狀表以及神經生理學測量（諸 10 如，加速測量紀錄（accelerometric recordings))。因為加速 測量分數與官能失能分數之相關性已被評論於文獻中，臨 床分級表及患者報告係被用來作為基本參數（primary parameters) ° 開示後，我們預期經二膦氧曱基衍生物治療之患者將 15 呈現一重大地減少之顫抖，相對於經安慰劑治療者。 丰 氺 氺氺幸 本說明書中所例示及討論之具體例係欲教示熟習本項 技藝者該已知於發明者之最佳的實行及利用本發明之方 法。本發明書中沒有一者係被視為限制本發明範疇者。在 20 不悖離本發明下，本發明上述具體例的變化及變異係可能 的，且係被熟習本項技藝者認知為於本發明之前述整體教 示下。因此被了解的是，除了經特定地描述於本發明者以 外，本發明所宣稱者及其等之均等物的範疇係可被實行。 所有經載述於此之專利案、申請案、公開案、測試方 45 1334780 法、文獻以及其他材料係被納入於此作為參考。 【圖式簡單說明】 第1圖呈現，原發性顫抖患者在口服多次劑量的安慰 劑或DMMDPB後，於基礎顫抖分數之平均絕對改變值以及 5 DMMDPB、MMMDPB與DPB的血漿濃度，此係在實例2 載示之研究中所觀測得者。 第2圖呈現，原發性顫抖患者在口服多次劑量的安慰劑 或DMMDPB後，基礎顫抖分數之平均絕對改變值相對於 MMMDPB與DPB的血漿濃度，此係在實例2載示之研究中所 10 觀測得者。 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 46

Claims (1)

1334780 拾、申請專利範圍： 第092135084號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：96年9月 1 · 一種組成物於製造用於治療原發性顫抖之藥品的用途，該 組成物包含如下述化學式之化合物：

或其之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 2. 一種組成物於製造用於治療原發性顫抖之藥品的用途，該 組成物包含如下述化學式之化合物：

或其之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 3. 一種組成物於製造用於治療原發性顫抖之藥品的用途，該 組成物包含一治療上有效量的如下述化學式之化合物： 47 10 1334780

或其之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 4. 一種組成物於製造用於治療巴金森氏症之藥品的用途，該 組成物包含如下述化學式之化合物： 5

或其之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 5. 一種組成物於製造用於治療巴金森氏症之藥品的用途，該 組成物包含如下述化學式之化合物：

48 1334780 或其之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 6. 一種組成物於製造用於治療巴金森氏症之藥品的用途，該 組成物包含如下述化學式之化合物： 〇 HN NH

5 或其之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 7. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該組成物包含該化合 物之一藥學上可接受的鹽。 8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該藥學上可接受的鹽 包含一納鹽。 10 9.如申請專利範圍第3項之用途，其中該組成物包含該化合 物之一藥學上可接受的鹽。 10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該藥學上可接受的鹽 包含一納鹽。 11. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該組成物包含該化合 15 物之一藥學上可接受的鹽。 12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該藥學上可接受的鹽 包含一鈉鹽。 13. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該組成物包含該化合 物之一藥學上可接受的鹽。 49 1334780 I4·如申請專利範圍第13項之用途，其中該藥學上可接受的鹽 包含一納鹽。 50