TWI334352B - Vinflunine pharmaceutical composition for parenteral administration, preparation process and use thereof - Google Patents
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Description
1334352
【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於非經腸胃投藥之長春1 寧（vinflunine)醫藥組成物。 5【先前技術】 長春花（夾竹桃科）生物驗的研究已證實其 吲哚構造的化合物具有抑制腫瘤的活性，例如 長春新鹼（vincristine)、長春鹼（vinblastine)或 其衍生物’如下式（a)長春氟寧：2〇，，2〇，_二氟 ίο _3’，4’-二氫長春瑞賓。
其說明於專利 然而，令匕诫 刀之可注射配製物的 水溶液中不穩定的問 其說明於專利EP 〇 71〇 24q 然而，含上述活性成分之 ^展過程中冑常會遇到於水溶液
牛來，僅有冷凍乾燥的產 需即時重建溶劑瓶内 的產品上市。由於 的内容物，因此冷 5 ;東乾燥劑在此處理過程中 為： 、牲中所產生的主要問題 •重建過程中操作錯 人員或環境的危險； 作中常會造成溶劑量不的瓶内時’操 量。 不足或不當的活性成分劑 發生後者的問題特別重要。此時可能 發生病人投與過低的治療 物的危險。 里4暴路於過置樂 即使當St 2 -I 619 935中提供-種配製可立 Ρ使用之長春化生物鹼注射溶液的方法。 性成之配製物極為複雜。除活 f生成刀之外其另外逛含有： 15 •糖或糖化多元醇，如甘露糖醇； #使溶液維持在PH 3.〇〜5.0特別是在 4.4〜4‘8之間範圍的醋酸緩衝液。其克分子= 為介於0.02 # 〇._5莫耳之間 是； 於〇.〇1和0‘002莫耳之間； 竹引疋" 20 籲抗微生物保存劑。 應注意，醋酸緩衝液除了具有避免因生 鹼分解所造成pH改變之裂解的穩定效果 ^卜性該發明配製物在5t：下僅能維持一年的穩 6 1334352 發明配製物的複雜度有日益增加的趨勢： ="R2653 998提出一種非經腸胃投與的醫 樂、、且成物，其含有雙吲哚（bis_indole)s的生物 2如長春新鹼、長春鹼或5，_正_單水長春鹼。 5 5特點為水溶液内含有雙吲哚型生物鹼的鋅複 =物鹽、葡萄糖酸雙價金屬以及溶於一元醇或 多元醇内的保存劑。 這些組成物的穩定性當貯存於冰箱内時 少可維持24個月。 1〇 歐洲專利EP 〇 298 192述及乙二胺四乙酸 (ethylene diamine tetraacetic acid)鹽，特別是 /、納鹽，對一聚体長春驗在水溶液内穩定性的 效果。這些水溶液以醋酸鹽作為其緩衝液而將 pH維持在3.0和5 5之間以及較佳為4 〇和5 〇 15 之間。 在上述條件下，配合說明書採用的規格（生 物驗的理論含量為介於90%和11〇%之間），此 溶液在2至8°C的溫度下可穩定保存3〇個月。 加拿大專利2 001 提及一種長春新鹼 20的可注射溶液，其亦強調使用醋酸/醋酸納緩衝 液使溶液pH維持在3.5和5.5特別是4.0和4.5 之間的需要性。該發明之配製物在5時可穩 疋貯存18個月’在5°C時甚至可穩定貯存24 個月。 7 長春氧寧雙酒石酸鹽 必;4二，♦瑞賓左叫酒石酸：為一； 必需貯存於零下。敗现為一種 的白色粉末。 之如亂或氬惰性氣体内
I非預期之下已發規I 溶於水中時較其：ί!】ί春氟寧雙酒石酸鹽 明確：：粉末型式更為穩定。 和+rc之間：由溶液可貯存於+2〇c 更易發生化學液態媒体内較固態 予裂解反應，故此發現極令人意外。 【發明内容】 物此本發明係關於一種長春氟室> 物’其特點為在nW 2 4 z 平既T 4樂組成 春氟寧鹽的可h σ之間可形成水溶性長 丁I的可溶滅菌水溶液。 1茛 種極ί 5：先前專利所述的組成物相較為一 砀間早的配製物。 千乂鈞 其優點為使用長春氟宜 長春氟寧鹽。 π夺齓Τ雙酒石酸鹽作為其 根據本發明之醫 穩定、滅菌和盔埶眉极『：的馒點為可形成 液。 …、熱原性、即用型的可注射水溶 防腐2據本發明之組成物的優點為不含任何的 在本發明的第—且佚办丨士 ^ 醫藥組成物為含長春^☆雜、，根據本發明的 3長春齓卞雙酒石酸鹽的簡單水 1334352 溶液，其不需另外添加緩衝溶液。因此，該組 成物為僅含長春氟寧雙酒石酸鹽和 製備物。此溶液之PH較佳為等於3=T庄射 —在本發明的第二具体例中，根據本發明的 5醫藥組成物具有一種PH缓衝系統以將ρΗ維持 在約3和4之間。根據本發明的醫藥組成物更 佳為含有長春氟寧雙酒石酸鹽、可注射製備物 的水以及pH緩衝液以將ρίί維持在約3和4之 間。pH緩衝系統的克分子濃度較佳為介於 ίο 0.002和0.2莫耳之間。 此緩衝系統較佳為含有醋酸/醋酸鈉或檸 檬酸/檸檬酸鈉緩衝劑。 醋酸/醋酸鈉或擰檬酸/檸檬酸鈉缓衝液之 pH的克分子濃度較佳為介於〇 〇5和〇 2莫耳之 15 間。 、 含醋酸/醋酸鈉之緩衝液的pH以及組成物 /的pH更佳為3.5，或含檸檬酸/檸檬酸鈉之缓 衝液的pH以及組成物的pH為4。 根據本發明含有長春氟寧雙酒石酸鹽之組 20 ，物的驗基長春氟寧濃度為介於1和50毫克/ 毫升之間’較佳為介於25和30毫克/毫升之間 以及更佳為25毫克/毫升或3〇毫克/毫升。因 而以此表示驗基長春氟寧的濃度。投與量視病 人身体表面積而定。 1334352 10 在一較佳具体例中，根據本 相當於下列配製物之一 ：68 35 ^明的組成物 雙酒石酸鹽於2毫升水中，戈 毫克長春氟寧 氟寧雙酒石酸鹽於4毫升水中，。6·7〇毫克長春 長春氟寧雙酒石酸鹽於1〇毫升f 341.75毫克 寧雙酒石酸鹽的量在各配製7中；此長春氟 5〇毫克鹼基長春a寧’ 1〇〇毫驗當於 以及250毫克鹼基長春氟寧。長春氟寧 下列表1。 。二貝料整理於 水溶液的單位紐出你實广1 成分名稱 春氟寧雙酒石酸 鹽 相對的鹼基長春氟 寧 注射製劑用水 68.35毫克 50.00毫克 2毫升足量 #氟寧單 136.70毫克 100.00毫克 4毫升足量 341.75毫克 250.00毫克 1〇毫升足量 氟室ϋΐ -1顯示可從25毫克/毫升鹼基長妻 二，不同体積的長春氟寧雙酒石酸鹽水溶 液於瓶内配製成3單位的長春氟寧。 组忐Ϊ Ϊ ί明的另一具体例_，根據本發明的 、’、 〇穩定貯存於5〇C ±3〇C下至少36個月。 f本發明一特定具体例中，根據本發明的 樂、、且成物為在溶解於如〇9〇/〇氯化鈉或5〇/〇葡 15 1334352 ::溶液的注射溶液内之後以靜脈灌注的方式 因此本發明亦係關於根據本 5 10 15 藥組成物’其特別指用於治療癌症: 胃投與，較佳為經由靜脈灌注4 :更佳為在化學治療中作為一種抗癌和抗腫瘤 本發明亦係關於利用根據 製造非經腸胃投與的華物，i = 且成物 灌注’以及較佳為=療2佳為經由靜脈 根據本發明之非經腸胃特別是可姐 2與；醫藥上長春氟寧組成物可用於：療= 春齓争具敏感性的癌症。 ’、卞長 的方製備根據本發明之組成物 友，、包括下列連續的步驟： ⑷=長春氟寧鹽溶解於水中作為注射製 (b)視需要添加pH緩衝劑； ⑷以過濾法進行散裝溶液的滅菌。 方法特定具体例中，根據本發明之 的滅菌組成物無菌上i於、一在容鼠二下將μ t驟⑷ 的玻璃瓶，更佳為具有彈性 20 任何適用协Pn m β
因此本發明亦係關於一 之組成物的包裝容器。 ζ統的第一類琥珀或無色容 種含有根據本發明 5沾诂Ϊ包装容器較佳為選自第一類琥珀或無色 、、璃瓶’其更佳為具有彈性塞和鋁製皇冠蓋 ，任何適用於即用系統的第一類琥珀或無色容 器’例如預充填注射筒。 下列實施例為本發明的非限制性說明。 10【實施方式】 實施例1 :粉狀長春氟寧雙酒石酸鹽和水溶液 内長春氟寧雙酒石酸鹽（根據本發明之組成物） 的穩定性比較 下列表2為以相同批次的長春氟寧雙酒石 15酸鹽所製造的一批粉狀冷凍乾燥長春氟寧雙酒 石酸鹽（批號503)和一批含25毫克/毫升鹼基長 春氟寧水溶液（批號SB〇222)在25°C下貯存3和 6個月之後的穩定性比較結果。藉由觀察長春 氟寧之相對不純度出現總量的變化檢測其穩定 2〇 性。 表2 ·長春氣寧雙酒石知》鹽/水溶液的穩定性比 較結果 _ I县春氟寧雙i石酸鹽毫克/毫升的水溶| 12 1334352 (批次503) 液 (相對100%活性成分的 (批次 SB0222) %不純度） (相對100%活性成分的 %不純庶） t〇 1.17 1.23 months 2.75 1.45 months 3.48 2.00 在2 5 °C下貯存6個月之後，長春氟寧相關 不純度的總量增加： 籲 鲁水溶性長春氟寧雙酒石酸鹽溶液為 5 62% ； •粉狀長春氟寧雙酒石酸鹽為1 97%。 實施例2 :以pH為函數研究根據本發明組成物 的穩定性 在pH於2.5和5.0之間範圍及特別在3.0 10 和4 · 0之間的範圍内測試水溶性長春氟寧雙酒 石酸鹽水溶液的穩定性。利用0.2莫耳醋酸/醋 隹 酸鈉或檸檬酸/檸檬酸鈉緩衝液調整其pH值。 下列表3為配製物的成分百分比。其相當 於30毫克/毫升的驗基長春氟寧濃度。 15 表3 :緩衝水溶液的配製物 組成物 BS1332 BS1330 BS1327 (pH=3.5) (pH=3.5) (pH=4.0) 長春氟寧雙酒石酸 4.101 克 4.101 克 4.101 克 13 鹽 相對的驗基長春氟 寧 3克 3克 3克 冰醋酸 1.185 克 醋酸鈉 (U00 克 檸檬酸單水化合物 2.885 克 2.460 克 檸檬酸鈉二水化合 物 1.903 克 2.497 克 注射製劑用水 100毫升足 100毫升足 100毫升足 量 量 量 1334352 此結果和貯存於相同條件下之未添加緩衝 劑的簡單長春氟寧雙酒石酸鹽水溶液相比較。 該溶液的pH為3.5。 測試溶液的組成物和對照批次列於下述的 5 1334352 表4 :測試溶液的組成物和對照批次 組成物 配製物對照批次 PH=2.5溶液(擰檬酸鹽緩衝劑） BS 1325 PH=3溶液(擰檬酸鹽緩衝劑） BS 1326 ΡΗ=3·5溶液(獰檬酸鹽缓衝劑） BS 1330 ΡΗ=4溶液(檸檬酸鹽緩衝劑） BS 1327 ΡΗ=5溶液(檸檬酸鹽緩衝劑） BS 1328 ΡΗ=3.5溶液(檸檬酸鹽緩衝劑） BS 1332 未緩衝之水溶液 BS 1331 第1圖顯示表3的各配製物利用高性能液 相層析法（HPLC)測定在嚴酷條件下（於60°C下 45天）以時間為函數之長春氟寧相關不純度的 5 總量變化。 其配合表4的結果如下述顯示溶液在60°C 下第7天的顏色變化。 這些溶液在4 1 0奈米紫外線下監測之吸光 度顯示無法以HPLC層析出其長春氟寧氧化衍 10 生物的存在。 15 1334352 表5 :吸光度的變化 在410奈> 民的吸光度 批次 t〇 t7天 BS 1325 ； PH=2.5 0.021 0.645 擰檬酸緩衝液：0.2莫耳 BS 1326 ; PH=3.0 0.020 0.520 擰檬酸緩衝液：0.2莫耳 BS 1330 ； PH=3.5 0.020 0.354 檸檬酸緩衝液：0.2莫耳 BS 1327 ； PH=4.0 0.023 0.346 檸檬酸緩衝液：0.2莫耳 BS 1328 ； PH=5.0 0.020 0.96 檸檬酸緩衝液：0.2莫耳 BS 1332 ； PH=3.5 0.021 0.226 醋酸緩衝液：0.2莫耳 BS 1331 ； PH=3.5 0.019 0.171 無緩衝液 僅pH = 3.5的無緩衝溶液在60°C下7天後 具有低於0.200的吸光度。 5 此結果顯示長春氟寧的穩定性在pH值介 於3.0和4.0之間時較佳，但得視加入之缓衝 劑的離子性質而定。在pH3.5時，醋酸/醋酸鈉 緩衝液可提供較擰檬酸/擰檬酸鈉緩衝液為佳 的穩定性。後者之緩衝液在pH4時有較佳的結 10 果。 已驚奇地發現，在自然為PH3.5之水溶性 16 1334352 液的穩定性較緩衝至 &鹽的水溶性溶液為 長春氟寧雙酒石酸鹽溶 pH3.5之長春氟寧雙酒石 佳。 这些結果和表 性，其顯=?*拍J· A D 期觀察結果有—祕 丨王丹顯不根據本發明之可 不另 致 寧醫藥組成物可在5t： ±3 j，主射水溶性長春氟 而不產生任_ f質上的裂解下。至少貝宁纟36個月 表6 :根據本發明之水溶性
性結果 诸求、、且成物的穩定
第1圖為表3的各配製物在嚴酷條件下以 時間為函數之長春氟寧相關不純度的總量變 化。
【元件代表符號簡單說明 15 無 17
Claims (1)
- —一一^—— 、申請專利範圍 Q Ο - 專利申請案第93139925號 »9·. ^ ROC Patent Appln, No. 93 Ϊ 39925 月〖；·修正後無劃線之申請專利範®中文本-附件(二） ^/ΓΛ\ Anejpded Claims in Chinese - EnclYin 、id ’4(民國99年3月2日送呈） - …—rSubmitted on March 2,2010) 在P Η \ : 4種之長,?氟f醫藥組成物，其特徵在於 滅菌水溶液之性長春氟寧鹽的穩定及 防腐劑。 、特徵在於其不含有任何 特徵2在專又範圍第1項之組成物’其 鹽。、Μ春氟.寧鹽為長春氟寧雙酒石酸 在二3 ; 4H氣長寧春醫藥=物，其特徵在於 及滅菌水溶液=春：寧雙酒石酸鹽的穩定 \根據申請專利範圍第2或3 物，八特徵在於該組成物係由長春宜雔洒 酸鹽和水組成作為-種可注射製ί物 5. 根據申請專利範圍第 物，其特徵在於其包含一籍第L或2項之組成 ρίί維持在約3和4之間。種PH緩衝系統以將 6. 根據申請專利範圍第5項之έ # 特徵在於pH緩衝系統的吞八^之、，且成物，其 於0.002和〇.2莫耳之間。刀/辰度較佳為介 7. 根據申請專利範圍第5項之扭& & 特徵在於pH緩衝系統係由、二:且成物，其 或擰檬酸/擰檬酸鈉緩衝劑組|。/醋酸納緩衝劑 8. 根據申請專利範圍第2或3項之組成 1334352 物，其特徵在於該組成物含有長春氟寧雙酒石 酸鹽，其鹼基長春氟寧濃度為介於1和50毫克 /毫升之間，較佳為介於25和30毫克/毫升之 間以及更佳為25毫克/毫升。 9. 根據申請專利範圍第2或3項之組成 物，其特徵在於其相當於下列配製物之一： 68.35毫克長春氟寧雙酒石酸鹽於2毫升水 中，或136.70毫克長春氟寧雙酒石酸鹽於4毫 升水中，或341.75毫克長春氟寧雙酒石酸鹽於 10毫升水中；該長春氟寧雙酒石酸鹽的量在各 配製物中分別相當於50毫克鹼基長春氟寧， 100毫克鹼基長春氟寧以及250毫克鹼基長春 II寧。 1 0.根據申請專利範圍第1至3項中任一項 之組成物，其特徵在於其於5°c ±3°c下至少36 個月保持穩定。 1 1. 一種根據申請專利範圍第1至1 〇項中 任一項之組成物之用途，其用於製造非經腸胃 投與之醫藥產品，其較佳為經由靜脈灌注。 12.根據申請專利範圍第1 1項之用途，其 特徵在於該醫藥產品為用於治療癌症。 1 3 . —種製備根據申請專利範圍第1至1 0 項中任一項之組成物的方法，其包括下列連續 的步驟： 19 1334352 (a) 將長春氟寧鹽溶解於水中作為注射製 劑； (b) 視需要添加pH緩衝劑； (c) 以過濾法進行本體溶液的滅菌； (d) 在氮氣下將步驟（c)得到的滅菌組成物 無菌分裝於一容器内，其較佳為選自玻璃小 瓶、玻璃瓶及預充填入注射筒内。20
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