TWI334348B - Process for preparing (3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-1-yl) acetylguanidine derivatives - Google Patents

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九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 . 本發明有關經由3·羥基-2,3-二氫-1H-異 呷哚-1-酮衍生物或3彳2_胺基甲醯基苯基）_丙. 埽酸酯衍生物中間物來製備（3-酮基-2,3-二氫i _1H-異吲哚基）乙醯基胍衍生物的方法、有 t 關光學離析之方法且有關本發明方法之中間 物。 【先前技術】 式I之（3-酮基-2,3-二氫-1H-異弓丨咕-1-基） . 乙醯基胍衍生物 15

係為NHE1抑制劑且描述於PCT/EP03/05279 中。然而，所 合物，其需要 低所需化合物 述之合成產生消旋區域異構物混 昂責且不簡便之分離程序，且降 之產率。目前，僅可藉著在對掌 20 性栽體 異構物之昂貴且不簡便之層析分離來得到 °然而’物質通量受限於層析分離。 二氣I此墓極有興趣來發現用於（3·綱基·2,3· 域撰组_ 哚_1_基）乙醯基胍衍生物之區 之方性製備方法及用於收回該鏡像異構物 法。消旋(3-酮基-2,3-二氫-1Η-異吲嗦 二醯基胍衍生物之改良區域選擇性製備係 ，出不於流程圖1及流程圖3之兩個別路徑達 成。消旋物之離析係藉著卩2,3·0-醯基化D 或L-酒石酸之鹽類形式來結晶而達成，如流 程圖5所示。在各情況下，不需要之鏡像異構 物以鹼催化之溫和消^化係得該消旋物可實 質轉化成所需之鏡像異構物。所提及之方法可 簡易地製備富含鏡像異槿你 ^兴構物或純鏡像異構物 之（3-酮基_2,3-二氫|異啼以·基）乙 胍衍生物。現在新賴方法可簡易地於工举規； 下製備大量之式I化合物物質。 規模 1334348 【發明内容】 本發明因此有關一種製備式I化合物之 方法

其中 R1 及 R2 ίο 個別係為氫、F、C1、三氟甲氧基、2,2,2- 三氟乙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或 具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R3 係為Alk-R4或三氟曱基；

Aik係為具有1、2、3或4個碳原子之烷 15 基； R4係為氫、三氟甲基或具有3、4、5、6 或7個碳原子之環烷基； 及其鹽類；

V 8 1334348 其中如流程圖1所示地包括

0H

流程圖1 a) 將式IV之醯胺甲醯化，之後環化成式VI之 化合物， b) 使式VI化合物與烷氧羰基亞甲基-三苯基磷 鲁 ίο 烷、與1-烷氧基-1-三甲基甲矽烷氧基乙烯或與 亞磷羧基乙酸三烷酯反應以產生式VII之化合 物，及 c) 使式VII化合物與胍反應以產生式I化合物， 其中，在式IV、VI及VII化合物中， 15 R1至R3各如式I所定義且 R5係為具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基； 及其鹽類。 9 1334348 本發明亦提供一種製備式I化合物之方法， 其中 R1 及 R2 個別係為氫、F、C1、三氟甲氧基、2,2,2· 5 三氟乙氧基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基或 具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R3 係為Alk-R4或三氟甲基；

Aik係為具有1、2、3或4個碳原子之烷 基； ίο R4係為氫、三氟甲基或具有 3、4、5、6 或7個碳原子之環烷基； 及其鹽類； 其中如流程圖2所示地包括

h2n、 R3 R1

!：)

R2 OH

10 1334348 流程圖2 a) 使式II化合物與式III之胺反應以產生式IV 5 之醢胺， b) 將式IV之醢胺於鄰位甲醯化成醯胺官能，以 產生式V之甲醯基醯胺， c) 使式V之甲醯基醢胺環化成式VI之化合物’ d) 使式VI化合物與烷氧羰基亞曱基-三苯基磷 ίο 烷、與1-烷氧基-1-三甲基曱矽烷氧基乙烯或與 亞磷羧基乙酸三烷酯反應以產生式VII之化合 物，及 e) 使式VII化合物與胍反應以產生式I化合物， 其中，在式II、III、IV、V、VI及VII化合物 15 中， R1至R3各如式I所定義且 R5係為具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基； X係為Cl、Br、OH或具有1、2、3或4個碳原 子之烷氧基； 20 及其鹽類。 式II之化合物一般係於惰性溶劑（諸如醚、 烴或齒化烴，例如二氯甲烧）中在介於-30 °c及 溶劑沸點間之溫度（以RT為佳）下與式III之胺 反應，若適當，則於活化劑存在下進行，以產 1334348 生式IV之醯胺。 鄰·甲醯化可例如藉著先在介於_1〇〇乞及 間之溫度（以介於-80 °C及-50 °C之間為佳）將烷 基·金屬化合物（例如烷基鋰化合物，以 5 為佳）與錯合物配位艎（以TMEDA)—起置入惰 性溶劑（諸如醚或烴，例如THF)中來進行。之 後，添加式IV之酿胺，於介於_1〇〇它及〇eC之 間的溫度（以介於-80 °C及-50 °C之間為佳）下進 行脫質子化歷經10分鐘及1 0小時之間的時間 10 (以介於1〇分鐘及60分鐘之間為佳之後， 添加甲醢化劑（以DMF為佳），於介於-1〇〇°c及 40 °C間之溫度（以介於-80。〇及室溫之間為佳） 下與陰離子進行反應。較佳係在添加DMF之 後使用1 〇分鐘至3小時之時間（例如在3 0分 15 鐘内）使溶液回到室溫。形成為中間物之式V 醢胺通常直接環化成式VI之異吲哚酮。 式VI之異吲哚酮於惰性溶劑（諸如醚、烴 或鹵化烴，例如甲苯）中，在介於0°C及溶劑 沸點間之溫度（以介於20°C及溶劑沸點間為佳） 20 下與（C1-C4) -炫氧幾基-亞甲基三苯基鱗烧反 應，或於鹼（例如氫化納）存在下，在惰性溶劑 (諸如醚、烴或齒化烴，例如12-二甲氧乙烷） 中，於介於0 °c及溶劑沸點間之溫度（以介於 20°C及溶劑沸點間為佳）下，與亞磷羧基乙酸 二（CrC4)-烷酯反應。或式VI之異吲哚酮於 路易士酸（例如氣化鈦（IV)或三氟曱磺酸三甲 基甲矽烷酯）存在下，於惰性溶劑（諸如醚、烴 或_化烴，例如二氣甲烷）中，在介於-8(rc及 溶劑沸點間之溫度（以介於-80ΐ及20°c之間 的溫度為佳）下與l-(Cl-C4)-烷氧基-1-三甲基 甲發燒氧基乙烯反應（Synth. Commun. 1987, 17, 1) 〇 式VII之酯可藉一般已知方法與胍反應 以產生式I之酿基胍。該反應較佳係依熟習此 技術者已知之方式於質子或非質子、極性但惰 性之有機溶劑中進行。例如，於甲酯（式VII ; R5 = 〇CH3)與胍之反應中，發現在20°C至此等 溶劑沸騰溫度之溫度下可使用之溶劑係為甲 醇、異丙醇或THF。式VII化合物與不含鹽之 胍的大部分反應中，操作係於例如質子、惰性 溶劑（例如鍵類，諸如THF、二甲氧乙炫或二 0亏燒）中進行。然而，當使用檢（例如NaOH) 時’亦可使用水作為式VII化合物與脈之反應 中的溶劑。式VII化合物與脈鹽（例如胍鹽酸 鹽）之反應中’反應一般係於驗（例如第三丁醇 鉀、甲醇鈉或乙醇鈉）存在不，在惰性溶劑（諸 如一甲基甲酿胺、NMP、2 -丙醇）中，於介於 2 0 C及溶劑沸點間之溫度下進行。 1334348 除了式VII之叛竣酯外，與胍之反應中亦可 使用其他活性酸衍生物，例如羰基氣、羧酸硫 酯或羧酸針。亦可進行使用例如DCC之羧酸 活化。該活性酸衍生物可依熟習此技術者已知 5 之方式’直接自式VI1之親代羧酸酯或自對應 之羧酸（可藉習用水解方法得自酯類）製備β 一 系列適用於製備活性羧酸衍生物的方法與文 獻來源係詳列於 J. March, Advanced Organie

Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 10 1985, p. 350) 〇 ’ 流程圖1及2所述之程序步驟個別可連續或 分批地進行。反應混合物之處理可於任何程序 步驟進行。該處理及（若需要）產物之純化係藉 習用方法進行，諸如萃取、pH分離、層析 15 結晶及習用乾燥。 — 式II及III之起始化合物係市售品或可根據 或如同文獻所述且熟習此技術者熟悉之 製備。 1334348 亦申請一種製備式I化合物之方法

5 其中 R1 及 R2 個別係為氫、F、C1、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或 10 具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R3 係為Alk-R4或三氟甲基；

Aik係為具有1、2、3或4個碳原子之烷 $ 基； R4係為氫、三氟甲基或具有3、4、5、6 15 或7個碳原子之環烷基； 及其鹽類； 其中如流程圖3所示地包括 15 1334348

流程圖3 a) 經由重氮錯鹽使式IX之胺與丙烯酸烷酯反 5 應，以產生式XI之肉桂酸衍生物， b) 使式XI化合物與式III之胺且與胍反應以產 生式I之醯基胍， 其中，在式III、IX及XI化合物中， R1至R3各如式I所定義且 ίο R6係為具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基； 及其鹽類。 本發明亦有關一種製備式I化合物之方法

16 1334348 其中 R1 及 R2 個別係為氫、F、CM、三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或 5 具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R3 係為Alk-R4或三氟甲基；

Aik係為具有1、2、3或4個碳原子之烷 基； R4係為氫、三氟曱基或具有3、4、5、6 ίο 或7個碳原子之環烷基； 及其鹽類；

17 1334348 其中如流程圖4所示 〇

XIV 5 流程圖4 a) 式VIII之硝基化合物轉化成式IX之胺， b) 式IX之胺轉化成式X之重氮錆鹽， e)式X之重氮鑌鹽與丙烯酸烷酯反應以產生式 XI之肉桂酸衍生物， ίο d)式XI化合物轉化成式XII之醯胺及 18 e)式χιι化合物轉化成式i之醯基脈，其或藉著 於檢存在下將式ΧΠ化合物轉化成式χΙΠ之異 巧1«|_衍生物，之後於活化下與胍反應，以產 生式I之醯基胍（備擇法Α)，或在鹼存在下， 藉著將式XIII化合物轉化成式XIV之酯，以自 式II化合物形成式χΙΠ之異吲哚酮衍生物之 後’與胍反應產生式醮基胍（備擇方法Β), 或藉著於強鹼存在下將式ΧΙΙ化合物轉化成式 XIV之醋’之後與胍反應產生式！之醯基胍（備 擇方法C)’或藉著式χπ化合物與胍於鹼存在 下直接反應’同時進行脒化及環化，而產生式 I之異吲哚酮（備擇方法D)， 其中，在式 VIII、IX、X、XI、XII、xm 及 XIv 化合物中， R1至R3各如式I所定義且 R6及R7個別係為具有1、2、3或4個碳原子 之烷氧基； 及其鹽類》 式VIII之硝基化合物可藉已知方法還原（例 如 ’ Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie , Volume XI/1, Nitrogen compounds II, Georg Thieme Verlag Stussgart, 1957, p. 360ff 所述）成式IX之苯胺《較佳係催化氫化，例如 使用Pd/C ’例如使用5〇/〇 Pd/C或10% Pd/C， 1334348 於溶劑（例如醇，以乙醇為佳）中，在i巴至2〇〇 巴壓力（以1巴至10巴壓力為佳）之氫氛圍下。 式IX之笨胺的後續重氮化係於惰性溶劑（以 乙醇為佳）中’於酸（其陰離子不會置換重氮鑌 5 離子本身，例如hbf4或hpf6，以HBF4為佳， * 或例如H2S〇4)存在下，在亞硝酸鹽（以NaN〇2 ‘ 為佳）存在下，在介於-3(TC及溶劑沸點間之溫 度（以介於0°C及30。〇之間為佳）下進行。 式x之重氮錆鹽較佳係於把觸媒（以 _ 1〇 Pd(〇Ac)2為佳）存在下在介於〇〇c及溶劑沸點 間之溫度（以介於45°C至55Ϊ之間為佳）下直 接與丙烯酸（C1-C4)-烧酯（以丙稀酸乙酯為佳） 反應，產生式XI之肉桂酸衍生物。 式XI化合物之苄酸官能可藉熟習此技術者 15 已知之方法轉化成式χπ之酿胺，較佳係經由 醯基氣或借助DCC。此反應亦可依式χπ醯胺 於反應混合物中直接環化成式XIV之酯的方 鲁 式進行，即式XI化合物產生式XIV之酯的反 應係於單一步驟中進行。此可在醯胺形成之鹼 20 性反應條件下完成，或環化可藉著添加鹼（例 如三乙胺、Httnig氏鹼或第三丁醇鉀）來進行。 另一備擇方法係藉著於相同反應器中連續進 行醯胺形成、環化及脒化而將式XI化合物直 接轉化成式I化合物，此情況下，可在不單離 20 1334348 中間物下進行反應。 將式ΧΠ化合物進一步轉化成式！之醯基胍 有4種備擇法： 備擇法Α:式XU之醯胺的轉化較佳係使用 5鹼水溶液（以Na0H水溶液為佳），於溶劑（諸如 - 醇，以甲醇或乙醇為佳）中，在介於·3〇χ：及溶 · 劑沸點間之溫度（以室溫為佳）下進行。進行輯 官能之水解及環化成為式XIII之異吲崎嗣衍 生物兩反應。式XIII化合物藉一般已知方法 φ 10 (諸如流程圖1所述）加以活化以進行醯化，例 如使用醯基氣或使用DCC，得到式I之醢基胍。 備擇法B:在備擇法A中，合成式χιπ之竣 酸。之後，使用製備酯之標準方法（以於醇諸 如甲醇或己醇中使用SOCh為佳）製備例如式 15 XIV之甲醋或乙酯。式XIV之輯隨之如流程圖 1所述般地轉化成式I之醯基胍。 備擇法C:式XII之醢胺的轉化係於強鹼（以 _ 甲醇鹽或第三丁醇鹽為佳）在醇（諸如甲醇或乙 醇）中之溶液内進行，得到式XIV之甲酯或乙 0 知。式XIV酯轉化成式I之醯基胍係如流程圖 1所述般地進行。 備擇法D:式XII之醯胺係於習用於胍之醯 化的條件下轉化^所用之溶劑係為惰性溶劑， 諸如越、烴或鹵化烴，以DMF為佳。一般， 21 1334348 胍鑌鹽係先與強鹼（以KOtBu為佳）反應，釋出 游離胍。該混合物添加至式χπ化合物於溶劑 (諸如醇、謎、烴或齒化烴，例如DMF、ΝΜΡ 或2 -丙醇）中之溶液内。在添加過程中，脒化 5 及環化成為式I之異吲哚酮係同時發生《»於一 變化型式中，式ΧΪ化合物係環化成式χιν化 合物，之後在時間上連續地使用催化量之強鹼 (例如第三丁醇鉀或甲醇鈉或乙醇鈉）於溶劑 (例如DMF、NMP或2 -丙醇）中於原位轉化成 ίο 式I化合物。 較佳係備擇法D，其中式XI苄酸衍生物之轉 化係依單鋼法進行，產生式I之醯基胍。 流程圖2所述之程序步驟可連續或分批地進 行。反應混合物之處理可在任何程序步驟之後 15 進行。該處理及（若需要）產物之純化係藉習用 方法進行，諸如萃取、PH分離、層析或結晶 及習用乾燥。 $ 式1Π及VIII之起始化合物係市售品或可根 據或依類似文獻所述且熟習此技術者已知 2〇 古、i ^ ^ 方法製備。 4發明亦提供式XH之化合物 22 1334348 ο

R6 5 R1 及 R2 個別係為氫、F、CM、三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基或 具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R3 係為Alk-R4或三氟甲基； ίο Aik係為具有1、2、3或4個碳原子之烷 基； R4係為氫、三氟甲基或具有3、4、5、6 或7個碳原子之環烷基； R6 係為具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基； 15 及其鹽類。 亦申請式ΧΠ化合物作為合成中間物的用 途。 富含鏡像異構物或純鏡像異構物形式之式I 化合物可有利地藉新穎之光學離析法製備，其 23 1334348 亦形成本發明標的之一部分。結果，式I化合 物之消旋物以2,3-0-醯化D-或L-酒石酸之鹽 類的形式結晶，期間鏡像異構物係富含於結晶 或母液中。之後，再次自該等鹽類釋出游離鹼。 5 本發明因此有關單離式la及lb之化合物的方法

10 其中 R1 及 R2 個別係為氫、F、（M、三氟甲氧基、2,2,2- · 三氟乙氧基、三氟甲基、2，2,2-三氟乙基或 具有1、2、3或4偭碳原子之烷基； is R3 係為Alk-R4或三氟甲基；

Alic係為具有1、2、3或4個碳原子之烷 基； R4係為氫、三氟甲基或具有3、4、5、〜6 或7個碳原子之環烷基； 24 1334348 及其鹽類； 其如同流程圖5所示般地包括

10 流程圖5 a) 將式I化合物轉化成2,3-0-醯化D-或L-酒石酸之鹽類，並藉結晶個別得到兩種式 XVa及XVb之鹽類，及 is b) 個別自兩種式XVa及XVb之鹽類釋出式 25 1334348 la及lb之游離鹼， 其中，在式I、XVa及XVb化合物中， R1至R3各如式la及lb所定義 R*係為

R8係為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之 ίο. 烷基或苯基，其未經取代或經1、2或3個選 自F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原 子之烷基或具有1、2、3或4個碳原子之烷 氧基之群的取代基所取代。 亦申請前述方法，其中不需要之式la或lb 15 鏡像異構物係再次消旋化。 式I化合物之消旋物係使用酒石酸衍生物 R*(例如二苄醯基-D-酒石酸、二苄 醯基-L-酒石酸、二（4·曱基苄醯基）-L-酒 石酸、二（4-甲基苄醯基）-D-酒石酸、 26 1334348 甲氧节酿基）-L·酒石酸或。，〇，-二· 予酸基）-D-酒石酸，以〇〇’-二苄釀基 -L-酒石酴忐η Λ 5 10 15 20 $ $夕Ϊ或、二苄醯基-D-酒石酸為佳）於 醚备_ 、劑（例如於醚例如二乙醚、二異丙 二甲氣基乙烷、四氫呋喃或二崎烷中，於 一例如二氣甲烷、三氣甲烷、四氣甲烷、· ’2 —氣甲燒或三氯乙烯中於醇例如甲醇、 乙醇正丙醇、2-丙醇、丁醇中，於酯例如乙 :乙酯或乙酸丁酯中’於水中，或於溶劑之混· :物中’以於2_丙醇、=甲氧乙炫或乙酸乙酯 。為佳）在介於-1〇〇c及溶劑沸點間之溫度（以〇 c至40°C為佳）下結晶》於該方法之一變化型 式中’使用二或多種具有相同結構而帶有不同 酿基之2,3-0-酿化〇_或L酒石酸的混 行分齙。 自式I化合物及酒石酸衍生物尺，形成鹽可使 ^量進行’即每莫耳式！化合物使用〇 耳含有兩個竣酸基團之酒石酸衍生物R*。. 2而’式I化合物亦可使用低於〇 5莫耳當量之 ，-0-醢化D·或酒石酸來結晶，例如， ::“匕,物使用〇25莫耳至〇 耳酒石酸 生物R*，尤其是每莫耳式【化合物〇 25莫 = 0.3莫耳之酒石酸衍生物卜所需之鏡像 構物則於式XVa或xvb之鹽的形式下結晶 27 !334348 5 出來，而不需要之鏡像異構物則大部分以式Ib 或la之鏡像異構物的形式存在於母液中，而非 式XVa或Xvb之鹽的形式。式XVa及XVb之 鹽類的鏡像異構純度可藉著重複結晶或藉著 於高溫下以新鮮之溶劑攪拌原始結晶並隨之 冷卻而增高° 10 分離兩種式XVa及XVb之鹽類及分離式 或XVb之鹽與不需要之鏡像異構物Ib或ia之 後’富含鏡像異構物之式la及ib化合物隨之 一般藉著添加辅助鹼（例如胺，例如三乙胺， 15 無機鹼諸如NaHC〇3、Na2C〇3或其水溶液）而 自該鹽類釋出。傳統上係於適當之溶劑（例如 於韃例如二乙醚、二異丙醚、二甲氧乙烷、四 氫呋喃或二哼烧中，於齒化烴例如二氣甲院、 三氣甲烷、四氣甲烷、1，2-二氣乙烷或三氣乙 烯中，於醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、丙醇 或丁醇中，於酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯中， 於水中，或於溶劑之混合物中，以於乙酸乙 酯、2-芮醇、二氣甲烷或水t或於其混合物中 為佳）在介於- l〇°C及溶劑 °C至4〇°c為佳）下而自該 依該鹽溶解於NaHC03水 劑（例如乙酸乙酯）萃取式 ϋ方式完成。 彿點間之溫度（以1 〇 遵類釋出。此可例如 溶液中並使用有機溶 Ia或Ib之鏡像異構 20 1334348 在各情況下，不需要之鏡像異構物la或lb 可藉消旋化方法轉化回式I之消旋物，因此可 使用於另一光學離析步驟。此情況下，不需要 之鏡像異構物較佳係於溶劑（諸如醇，例如 2-5 丙醇）中於介於-1 o°c及溶劑沸點間之溫度（以〇 °C至40t為佳）使用少量鹼（例如KOH)處理， 反應混合物經中和，在水溶液-萃取處理之後 單離消旋物。此方法可藉著適當地選擇鹼之量 及反應溫度來進行，使得該物質實質上僅進行 ίο 消旋化，而無化學變化。 本發明亦提供式XVa及XVb之化合物

XVa Ο NH2

XVb

其中 R1 及 R2 個別係為氫、F、CM、三氟甲氧基、2,2,2- 29 1334348 三氟乙氧基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙.基或 具有1、2、3或4個碳原子之炫基’ R3 係為Alk-R4或三氟^甲基； A ik係為具有1、2、3或4個碳原子之烷 5 基； R4係為氫、三氟甲基或具有3、4、5、ό 或7個碳原子之環烷基； R*係為

R8係為具有1、2、3、4、5或ό個碳原子之 燒基或苯基’其未經取代或經1、2、或3 個選自卩、（：111'、具有1、2、3或4個 碳原子之烷基或具有1、2、3或4個碳原 子之烧氧基之群的取代基所取代。 當前述化合物（例如式I、la、lb、VII、XIII、 XIV、XVa或XVb之化合物）含有一或多個不 30 1334348 5 :::心時，其可個別具有8或汉構型，除非 另有陳述。該等化合物可存在為光學異構物、 非鏡像異構物、消旋物或其混合物之形弋，除 非有更明確之定義。在雙鍵上可存在z構 型，除非另有陳述。本發明涵蓋前述化合物（例 如式I、la、lb、XVa及XVb化合物）之所 變異構形式》 10 烧基可為直鏈或分支鏈。此亦適用於當其帶 有取代基或作為其他基團之取代基時，例^氣 烷基或烷氧基。烷基之實例有甲基、乙基、疋 丙基、異丙基（=1-曱基乙基）、正丁基、異丁基 ( = 2-曱基丙基）、第二丁基（==1-甲基丙基）、第 二丁基（=1，1_二甲基乙基）、正戊基、異戊基、 第三戊基、新戊基及己基。較佳炫基有甲基、 乙基、正丙基及異丙基，更佳係為甲基或乙 基。在烧基中，一或多個（例如1、2、3、4或 5個）氫原子可經氟原子所取代。該等氟垸基之 實例有三氟甲基、2,2,2-三氟乙基及五氟乙 基，以三氟甲基或2,2,2-三氟乙基為佳。經取 代之烷基可於任何位置經取代。 環烷基之實例有環丙基、環丁基、環戍基、 環己基或環庚基。 苯基可為未經取代或經相同或相異基圈所單 -或多取代，例如單-、二·或三取代。當笨基係 20 1334348 為取代基時，其較佳帶有一或兩個相同或相異 之取代基。在經單取代之苯基中，該取代基可 位於2 -位置、3 -位置或4 -位置。經二取代之苯 基可於2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置經取代。在經三取 代之苯基中’該取代基可位於2,3,4-位置、 2,3,5-位置、2,4,5-位置、2 4 6_位置、2 3 6_ 位置或3,4,5-位置。 ίο 前述化合物（例如式I、Ia及Ib之化合物 於其鹽形式下使用於本發明方法中且/或於項 鹽形式下單離。鹽類可藉習用方法製得，例如 與酸或驗於溶劑中反應，或藉陰離子交換或釋 離子交換自其他鹽類製得。可使用之酸加成鹽 (例如式卜Ia及Ib之化合物者）有例如_ 物，尤其是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、硫 鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、 甲基續酸鹽、苯續酸鹽、對-甲苯磺酸聲、 二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、榖胺酸鹽 甘油磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、苄酸鹽、草酸 及雙經茶酸鹽及三氟乙酸鹽。當製備活性成 時，較佳係為生理上可容受之鹽類及醫藥上 接受之鹽類。實例包括式Ϊ、Ia及Ib之化合 與反丁烯二酸之鹽類，尤其是每莫耳式工。 或ID化合物含有i莫耳反丁烯二'酸=蜜頬 32 20 1334348 因此係為反丁烯二酸氫鹽或半反丁烯二酸 鹽。較佳性質諸如結晶性、安定性（尤其是低 吸濕性）、低消旋化傾向及良好溶解度尤其是 例如式乂\^1之（8)-^^-{2-[3-明基-2-(2,2,2-三氣 5 乙基）-6-三氟甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基] 乙酿基}胍反丁烯二酸氫鹽水合物的特性，其 所有互變異構形式亦形成本發明標的之一部 分。 10

XVI 當該等化合物含有酸基時，其可與鹼形成 鹽，例如鹼金屬鹽，以鈉鹽或鉀鹽為佳，或銨 15 鹽，例如與氨或有機胺或胺基酸形成之鹽。含 有鹼性基團及酸基團之化合物亦可存在兩性 離子形式。 本發明之一具體實施樣態係有關其中R1及 R2非同時為氫之化合物，尤其是其中R1係為 2〇 氫且R2係為氟、氯或三氟曱基（尤其是三氟甲 33 基）的化合物。在其中R1為氫的化合物中，R2 取代基較佳係位於苯環相對於異吲哚酮系統 中之C = 0基團的對位上。 該烧基較佳係為具有1、2或3個碳原子之燒 5基，尤其是具有1或2個碳原子，尤其是具有 1個碳原子。R4較佳係為三氟甲基或具有3、 5或6個碳原子之環烷基，尤其是3個碳原子， 更佳為三氟甲基。本發明之一具體實施樣態係 有關其中R3為三氟甲基或2,2,2-三氟乙基之⑩ 1〇 化合物，尤其是2,2,2-三氟乙基。 本發明之特別具體實施樣態係有關N_{2_[3_ 網基-2-(2,2,2-三氟乙基）-6-三氟甲基-2,3·二 ， 氫-1H·異吲哚-i_基]乙醯基}_胍及其鏡像異構 形式及其鹽之製備。 15 X較佳係為氣或甲氧基，尤其是氣。R5較佳 係為甲氧基或乙氧基，尤其是乙氧基。R6較 佳係為甲氡基或乙氧基，尤其是乙氧基。厌7籲 較佳係為甲氧基或乙氧基，尤其是乙氧基。 本發明之一具體實施樣態中，R8係為笨基， 20 其未經取代或經1、2或3個選自F、（M、具有 ^ 2、3或4個碳原子之烷基或具有1、2、3 或4個碳原子之烷氧基之群的取代基所取代， 尤其是未經取代之苯基。 式I、la、lb、XVa及XVb之化合物及其醫 34 1334348 藥上可容受之鹽類係為經取代之醯基胍，抑制 細胞鈉-質子相向轉運子（Na+/H+交換劑， NHE)，尤其是亞型NHE-1。 因為該NHE抑制性，式I、ia、ib、XVa、 5 xvb及XVI之化合物及/或其醫藥上可接受之 鹽類適於預防及治療因為NHE之活化或因為 活性NHE所致之疾病，及具有與NHE有關之 損傷的繼發原因的疾病。式I、la、lb、XVa 及XVb之化合物亦可用於治療及預防其中僅 ίο 部分抑制NHE之疾病，例如使用較低劑量。 因為NHE抑制劑主要係經由其對於細胞pH 調節之影響來作用，故其通常可較佳地與其他 調節細胞内pH值之化合物結合，可使用之結 合配合物係為碳酸酐酶之酶群的抑制劑、系統 15 運輸碳酸氫根離子（諸如碳酸氫鈉協同轉運子 (NBC)或鈉依賴性氣-破酸氫根交換劑（NCBE)) 之抑制劑及對其他NHE亞型產生抑制作用之 NHE抑制劑，因其可強化或調節此處所述之 NHE抑制劑與醫藥相關之pH調節效果。 2〇 式1、Ia、lb、xva、XVb或XVI之化合物的 用途係有關在獸醫學及人類醫學中預防及治 療急性及慢性疾病。例如，本發明NHE抑制 劑適用於治療因為局部缺血及因為再灌旖所 誘發之疾病。 35 1334348 5 因其醫藥性質的結果，本發明所述化合物適 於作為抗心律不整藥劑。其心臟保護成份使得 NHE抑制劑特別適用於梗塞預防及梗塞治 療，亦用於治療心絞痛，此情況下其亦預防性 地抑制或大幅減少產生因局部缺血誘發損傷 之病理過程，尤其當局部缺血誘發心律不整被 啟動時。因其對於病理性缺氧及局部缺血情況 的保護作用，本發明所使用之式I、Ia、Ib、 10 XVa、XVb及XVI化合物及/或其醫藥上可接受 鲁 之鹽類因為抑制細胞Na + /H+交換機制之故，而 可作為用以治療所有因為局部缺也所誘發之 急性或慢性損傷或由其原發或繼發所致之疾 病的藥劑。 本發明亦有關其作為供手術使用之藥劑的用 途。因此，該等化合物可使用於器官移植此 情況下，該等化合物可在移除之前及期間用於 保護捐增者之器官，例如在治療期間或其於生聲 理浴液中儲存之期間，及在移植至受贈生物體 之期間用以保護所移除之器官。 20 本發明化合物亦為對於血管成形手術性能 (例如對於心躁且對於末稍器官及血 護作用之有價值藥劑。 ）具有保 本發明化合物亦可使用於進行分流手術例 如在分流手術中使用於冠狀血管及使用於冠 36 1334348 狀動脈分流移植（CABG)中。 視其對抗由局部缺血所透發之損傷的作用而 定’本發明式I化合物甚至可在心臟停止之後 用於復蘇。 5 本發明化合物可用於對抗威脅生命之心律不 · 整的藥劑。终止心室纖維顫動，恢復心贓之生 理竇性節律。 因為人類組織及器官（尤其是心臟）之NHE1 抑制劑不僅有效地保護對抗因局部缺血及再 _ 10 灌流所致之損傷，亦對抗藥劑之胞毒性作用， 如其在（尤其是）癌症治療及自體免疫疾病治療 中所發現之用途，同時投予NHE抑制劑適於 抑制所提及之化合物的胞毒性（尤其是心臟毒 1 性）副作用。因共同投予NHE1抑制劑所致之胞 15 毒作用（尤其是心臟毒性）降低亦使得其可增加 胞毒性療劑之劑量且/或延長該等藥劑之用 藥❶該種胞毒性治療的療效可藉著結合NHe 抑制劑而大幅增加。 而且，NHE1抑制劑可使用於傷害心臟之甲 狀腺激素過度生產，或由外界提供甲狀腺激素 時。式I、la、lb、XVa、XVb及XVI化合物及 /或其醫藥上可接受之鹽類因此適於改善使用 心臟毒性藥劑的治療。 根據其對抗由局部缺血所誘發之損傷的保護 37 1334348 效果’本發明化合物亦適於作為用以治療神經 系統（尤其是中枢神經系統）之局部缺血的藥 劑’且其適於例如治療中風或腦水腫。 NHE抑制劑亦適於治療及預防因中插神經系 5 統之過度興奮所誘發的疾病及障礙，尤其是用 於治療癲癇性疾病、陣攣性及強直性痙攣、心 理抑鬱狀態、焦慮障礙及精神病。此等情況 下’可單獨使用本發明所述之NHE抑制劑或 結合使用其他具有抗癲癇活性或抗精神病活籲 10 性成份之物質或碳酸酐酶抑制劑，例如乙酿醋 胺（acetazolamide),及其他NHE抑制劑或鈉依 賴性氣-碳酸氫根交換劑（NCBE)。 此外，NHE抑制劑亦適用於治療數種類型之 休克，例如過敏性、心源性、低血容量及細菌 15 性休克。 、 式 I、la、lb、XVa、XVb 及 XVI 化合物及 / 或其醫藥上可接受之鹽類亦可用於預防及治春 療血栓性疾病，其其在作為NHE抑制劑時本 身可抑制血小板凝集。此外，其可抑制或防止 2〇 發炎及凝血介體在局部缺血及再灌流之後過 度釋出，尤其是 von Willebrand氏因子及血拾 形成性選擇素蛋白。因此可降低且消除重要之 血检形成因子的致病作用。本發明Nhe抑制 劑因此可與其他抗凝血劑及/或血栓溶解活性 38 山4348 成份結合，例如重組或天然組織成纖維蛋白溶 轉原活化劑、鏈激酶、尿激酶、乙醯基水揚酸、 凝金酶拮抗劑、Xa因子拮抗劑、具有纖維蛋 白溶解活性之醫藥物質、前列凝素受體拮抗 5 劑、磷酸二酯酶抑制劑、Vila因子拮抗劑、克 洛比朵吉（clopidogrel)、提克洛比啶 (ticlopidine)等。尤其有利地係使用本發明 NHE抑制劑組合NCBE抑制劑及/或碳酸酐酶 之抑制劑，例如與N-(5-胺磺醯基-1,3,4-噻二 ίο 峻-2-基）乙醯胺（acetazolamide)組合。 此外，NHE抑制劑對於細胞增殖具有強抑制 效果特性，例如纖維母細胞增殖及血管平滑肌 細胞之增殖。式I、la、lb、XVa、XVb及XVI 之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽因此可作 15 為其中增殖顯然係為原發或繼發病因之疾病 的有價值療劑，因此可作為抗動脈硬化劑、慢 性腎衰竭、癌症用療劑。 已顯示細胞移動可能受到NHE抑制劑所抑 制。式I、la、lb、xva、XVb及XVI之化合物 2〇 及/或其醫藥上可接受之鹽因此適於作為其中 細胞移動顯然為原發或繼發病因之疾病的有 效價療劑’例如具有明顯之轉移傾向的癌症。 NHE抑制劑具有延遲或防止纖維變性疾病的 特色。因此適於作為治療心贜纖維組織形成、 1334348 及治療肺纖維組織生成、肝纖維組織生成、腎 纖維組織生成及其他織維變性疾病的優越藥 劑。其因此可用於治療器官肥大及增生，例如 心臟及前列腺。其因此適於預防及治療心臟衰 5 竭（充血性心臟衰竭==C H F)及治療與預防前列 腺增生或前列腺肥大。 因為在原發性高血壓中ΝΗΕ明顯升高，故式 I、la、lb、XVa、XVb及XVI之化合物及/或 其醫藥上可接受之鹽適於用以預防及治療高 _ 10 也麼及治療心血管疾病。在此等情況下，其可 單獨使用或與適當之組合物及調配配合物一 起用以治療高血壓及心血管疾病β例如，可結 合一或多種具有類似噻畊類作用之利尿劑、襻 利尿劑、醛固輞及擬醛固酮拮抗劑，諸如氫氣 15 嘆啡（hydrochlorothiazide)、茚確苯酿胺 (indapamide)、聚嗔讲（p〇iythiazide)、弗若西 鲁 買（furosemide)、比瑞塔耐（piretanide)、托瑞 西買（torasemide)、布美滇尼（bumetanide)、氨 氣 11 比咬（amiloride)、氨苯蝶咬（triamtrenene)、 20 螺内酯或伊波列酮（eplerone)。本發明ΝΗΕ抑 制劑亦可與鈣拮抗劑結合使用，諸如維拉帕米 (verapamil)、氏提真（diitiazem)、阿洛氏平 (amlodipine)或尼非氐平（nifedipine)，且與 ACE抑制劑結合使用，例如瑞米普利 40 (ramipril)、乙氧苯丙脯酸（enalapril)、里辛諾 普利（lisinopril)、弗辛諾普利（fosin〇pril)或 Μ 甲丙脯酸（capiopril)。其他有利之結合配合劑 亦有/5 -阻斷劑，諸如曱氧乙心安 (metoprolol)、舒喘寧（albuterol)等；血管緊缩 素受體及其受體亞型之拮抗劑，諸如洛沙滇 (losartan)、爾貝沙滇（irbesartan)、唯沙滇 (valsartan)、歐馬帕垂列（〇mapatrilat)、吉莫帕 垂列（gemopatrilat);内皮素拮抗劑；腎素抑制 劑；腺嘌呤核苷受體促效劑；鉀通道之抑制劑 及活化命丨’諸如葛本克酿胺（glibenclamide)、 葛美皮瑞（glimepiride)、二氮畊（diazoxide)、 克馬卡林（cromakalim)、長壓定（minoxidil)及 其衍生物；粒線體 ATP-敏感性鉀通道 (mitoK(ATP)通道）之活化劑；κνΐ.5之抑制劑 等。 NHE1抑制劑顯然具有重要之消炎效果，因 此可作為消炎藥物。發炎介體之釋放的抑制對 此點相當重要。該等化合物因此可單獨或與消 炎藥物結合使用以預防或治療慢性及急性發 炎疾病。所使用之結合配合劑較佳係類固醇及 非類固醇消炎藥物。本發明化合物亦可用於預 ^或治療由原生動物所致之疾病，諸如瘧疾或 家禽之球孢子菌病。 1334348 亦已發現NHE抑制劑對於血清脂蛋白具有 益處。通常已知血脂濃度太高（稱為血中脂蛋 白過高）係為動脈硬化性血管損傷發展的主要 危險因子，尤其是冠狀心臟疾病。高血清脂蛋 5 白之降低對於預防及使動脈硬化損傷復原特 別重要。除了整體血清膽固醇之降低外，特別 重要的是降低此整體膽固醇中特定致動脈粥 樣化脂質部分的比例，尤其是低密度脂蛋白 (LDL)及極低密度脂蛋白（VLDL)，因為此等月旨 1〇 質部分係為致動脈粥樣化危險因子。相反地， 對抗冠狀心臟病之保護功能係歸因於高密度 脂蛋白。是故，降血脂劑應不僅可降低總膽固 醇，亦特別可降低VLDL及LDL血清膽固醇部 分。現在已發現NHE 1抑制劑對於影響血清脂 15 質濃度具有價值之治療有效性質。例如，其大 幅降低LDL及VLDL之高血清濃度，該高血清 濃度可如同在例如增加富含膽固醇-及脂質-飲 食之攝取增加或在致病性代謝改變（例如與遺 傳有關之高血脂）導致之情況所見。其因此可 20 藉著消除病因危險因子而用於預防及復原動 脈硬化損傷。此等不僅包括原發性高血脂，亦 包括特定繼發性高血脂，如例如糖尿病中所發 生。此外，NHE抑制劑導致因代謝異常所誘發 之梗塞大幅縮小，尤其導致所誘發之梗塞尺寸 42 1334348 及其嚴重性大幅降低。 本發明式I、la、lb、XVa、XVb及XVI化合 物因此有利地發現可用於製備治療血中膽固 醇過高之藥劑；製備預防動脈粥樣化形成之藥 5 劑；製備預防及治療動脈硬化之藥劑，製備預 · 防及治療由高膽固醇濃度所透發之疾病的藥 劑，製備預防及治療由内皮功能障礙所誘發之 疾病的藥劑，製備預防及治療由動脈硬化所誘 發之高血壓的藥劑，製備預防及治療動脈硬化 _ 10 所誘發之血栓形成的藥劑，製備預防及治療由 血中膽固醇過高所誘發及内皮功能障礙所誘 發之局部缺血損傷及局部缺血後之再灌流損 傷的藥劑，製備預防及治療由血中膽固醇過高 所誘發及由内皮功能障礙所誘發之心臟肥大 15 及心肌病及充血性心藏衰竭（CHF)的藥剩，製 備預防及治療由血中膽固醇過高所誘發及内 鲁 皮功能障礙所誘發之冠狀血管癌攣及心肌梗 塞的藥劑，製備與降血壓物質結合以治療前述 疾病的藥劑，較佳係結合血管緊缩素轉化酶 2〇 (ACE)抑制劑及灰管緊縮素受體拮抗劑p已發 現NHE抑制劑與降低血脂濃度之活性成份的 組合物（以HMG-CoA還原酶抑制劑為佳，例如 洛唯司特汀（lovastatin)或普瑞唯司特汀 (pravastatin)，後者產生降血脂作用，因而增 43 加NHE抑制劑之降血脂性質）係為含有增強作 用且減少使用活性成份的有利組合物。 例如，NHE抑制劑對於各種器官之内皮損傷 產生有效之保護。此種對抗内皮功能障礙之血 管保護使得式I、la、lb、XVa、XVb及XVI 之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽成為預防 及治療冠狀血管痙攣、末稍血管疾病（尤其是 間歇性跛行）、動脈粥樣化形成及動脈硬化、 左心室肥大及擴張型心肌病及血栓形成疾病 的有價值藥劑。 亦發現NHE抑制劑適於治療非胰島素依賴 型糖尿病（NIDDM)，期間限制胰島素抵抗性。 此情況下，本發明化合物可有利地藉著使其結 合以雙胍諸如二甲雙胍（metformin)、抗糖尿病 續酿脲諸如優降糖（glyburide)、葛來米比瑞 (glimepiride)、甲苯磺丁脲（tolbutamide)等、 糖苷酶抑制劑、PPAR促效劑諸如若西葛塔宗 (rosiglitazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)等、 不同投藥形式之胰島素產物、DB4抑制劑、騰 島素敏化劑或美葛提尼（meglitinide)增進抗糖 尿病活性及作用品質。 除了強烈抗糖尿病效果外，NHE抑制劑對抗 糖尿病之晚期併發症的發展，且因此可作為預 防及治療糖尿病晚期損傷的藥劑，諸如糖尿病 1334348 性腎病、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜 病、糖尿病性心肌病及其他因糖尿病所致之疾 病°就此言之，其可較佳地與在NIDdm治療 所述之抗糖尿病藥劑結合。與有益之膜島素劑 5 型結合對此尤其重要。 * NHE抑制劑除了對抗急性局部缺血病及後續 同樣有急迫性之再灌流的保護效果之外，亦針 對整趙哺乳類有機體對抗與慢性漸進老化過 程有關且與急性血流灌注過少無關並發生於籲 ίο 正常非局部缺血狀況下之疾病及障礙的治療 有效作用。此等現在可使用NHE抑制劑治療 之在長期老化過程所誘發的與年齡有關之致 病性現象，諸如疾病、虛弱及死亡，基本上係 由生命器官及其功能與年齡有關之變化所 15 致’在老化有機體中變得愈來愈重要。 與年齡有關之功能受損或與年齡有關之器官 磨損的障礙係為例如血管對收縮及放鬆反應 # 的不當反應及反應性。此種與年齡有關之也管 對收縮及放鬆刺激之反應性降低（其係為心血 20 管且因而係為生命及鍵康之必然過程）可藉由 NHE抑制劑來明顯消除或降低。保持金管反應 性之一重要功能及策略係阻斷或延遲與年齡 有關之内皮功能障礙加劇，其可藉著NHE抑 制劑來大幅消除^ NHE抑制劑因此極適於治療 45 1334348 及預防與年齡有關之内皮功能障礙加劇，尤其 是間歇性跛行。 另一種具有老化過程特色之變數的實例為心 臟收縮力之降低及心臟對於必要心臟泵出之 5適應的降低。此種因為老化過程結果而降低之 心職效率在大部分情況下係與心臟功能障礙 有關’尤其是因為結締組織沈積於心肌組織中 所致°結締组織之沈積具有心臟重量增加、心 臟擴大及心功能受限的特色。意外的是可實質 10完全抑制該種心臟器官之老化。NHE抑制劑因 此極適於治療及預防心臟衰竭、充血性心臟衰 竭（CHF) 〇 增殖之抑制不僅治癒已發生之形式的癌症， 亦經由ΝΗΕ抑制劑降低且大幅延遲與年齡有 15關之癌症發生。特別值得注意之發現係因老化 所致之所有器官障礙及不僅特定類型之癌症 且被抑制或極明顯地延遲發生。ΝΗΕ抑制劑因 此極適於治療及（尤其是）預防與年齡有關之類 型的癌症。 10 使用ΝΗΕ抑制劑，發現所有所研究之器官（包 括心臟、血管、肝等）與年齡相關之障礙的發 生明顯延遲、改變，且老年人癌症之發生大幅 延遲。而且，亦意外的是生命延長至目前無法 使用其他類型藥劑或任何天然產物達到之程 1334348 度。NHE抑制劑之此種獨特效果除了單獨使用 活性成份於人類及動物外，亦使得此等 抑制劑與其他活性主成份、策略、物質及天然 產物（其係使用於老化現象研究且係基於不同 5作用機制）結合。該等使用於老化現象治療之 · 類型的活性成份有：尤其是維生素及具有抗氧 化劑活性之物質。因為熱量負荷或食物攝取與 老化過程之間有關係，故可與飲食策略結合， 例如與食慾抑制劑結合。亦可考慮結合降血壓馨 10藥劑（諸如ace抑制劑）、灰管緊缩素受體拮抗 劑、利尿劑、Ca2 +拮抗劑等或代謝正常化藥劑 (諸如膽固醇降低劑）。NHE抑制劑因此極適於 預防與年齡有關之組織變化及延長生命，同時 保持高生活品質。 15 本發明化合物係為細胞鈉-質子相向轉運子 (Na /H交換劑）之有效抑制劑，於數種疾病（原 發性高血壓、動脈硬化、糖尿病等）中可輕易 鲁 測量之細胞（例如紅血球、血小板或白血球）亦 增加。本發明所使用之化合物因此適於作為傑 20出且簡易之科學工具，例如作為界量及區分不 同類型高企麼之診斷劑’但亦可用於動脈硬 化、糖尿病及糖尿病之晚期併發症、增殖性疾 病等。 亦申請人類、獸類或植物保護用之藥劑，其 47 1334348 與醫藥上可接受之載體及賦形劍一起包含有 效量之一或多種式XVa、xvb及XVI之化合物 及/或其醫藥上可接受之鹽本身或結合其他醫 藥活性之成份或藥劑。包含式1、Ia、、XVa、 5 XVb及XVI之化合物及/或其醫藥上可接受之 . 鹽的藥劑可例如經口、非經腸、靜脈、直腸、 . 經皮或藉吸入投藥，較佳投藥係視疾病之特別 性質而定。式 I、Ia、Ib、XVa、XVb 及 χνι 之化合物可單獨或與醫藥賦形劑一起使用於 _ 10 獸類藥劑及人類藥劑兩者中。該等藥劑通常包 含式I、la、lb、XVa、xvb及XVI之化合物及 /或其醫藥上可接受之鹽類，每劑量單元為〇.〇1 毫克至1克之量。 何種賦形劑適用於所需之醫藥調配物係熟習 15 此技術者基於其專業知識為已知。除了溶劑、 凝膠形成劑、栓劑基質、錠劑賦形劑及其他成 伤載體之外，可使用例如抗氧化劑、分散劑、· 乳化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、促溶解劑 或著色劑。 2〇 就經口投藥形式而言，活性化合物係與適當 之添加劑混合，諸如載體、安定性或惰性稀釋 劑，且藉習用方式轉化成適當之劑型，諸如錠 劑、塗錠、硬質明膠膠囊、水溶液、醇溶液戋 油溶液》可使用之惰性載體的實例有阿拉伯 1334348 膠、氧化鎮、碳酸鎂、填酸卸、乳糖、葡萄糖- 或澱粉’尤其是玉米粉。該調配物可或為乾燥 顆粒或潮濕顆粒形式。適當之油狀載體或溶劑 的實例係為植物或動物油，諸如葵花油或魚肝 5 油。 . 就經皮、肌内或靜脈内投藥而言，所用之活 性化合物（若需要則同時使用習用之物質諸如 促溶解劑、乳化劑或其他賦形劑）係調成溶 液、懸浮液或乳液❶可使用之溶劑的實例有：φ 10 水、生理食鹽水或醇，例如乙醇、丙醇、二醇， 及糖溶液’諸如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或所 提及之不同溶劑的混合物。 以氣溶膠或喷劑形式投藥的適當之醫藥調配 物有例如式1、la、lb、XVa、XVb及XVI之化 15 合物及/或其醫藥上可接受之鹽於醫藥上可接 受之溶劑（尤其是乙醇或水或該等溶劑之混合 鲁 物）中之溶液、懸浮液或乳液。若需要，則該 調配物亦含有其他醫藥賦形劑，諸如界面活性 劑、乳化劑及安定劑，及推進劑氣體，該調配 20 物一般含有濃度約0.1至10%之活性成份，尤 其是約0.3至3重量0/〇。 式卜1a、lb、XVa、XVb及XVI之活性成份 之投藥劑量及投藥頻率視所使用之化合物的 效能及作用持續時間而定，亦視待治療之疾病 49 J334348 - • * 的性質及嚴重性及待治療之哺乳類的性別、年 齡、趙重及個別反應而定。 式I、la、lb、xVa、XVb及χνι之化合物及 /成其醫藥上可接受之鹽對於體重約75公斤之 患I的平均曰劑量至少為〇·001毫克/公斤，以 〇〇1毫克/公斤為佳’最高達10毫克/公斤，以 1篆克/公斤艘重為佳。若疾病急性發作，例如 在心肌梗塞之後立即發作，則亦可能需要較高 且尤其是較頻繁之投藥，例如每日高達4次單 _ 10 —劑量。尤其是在靜脈内投藥時，例如在加護 病房内之梗塞患者，可能需要高達700毫克每 日，而本發明化合物可藉輸液投藥》 【實施方式】 15 縮寫表列： DCC 二環己基碳化二醯亞胺 DIP 二異丙醚 TLC 薄層層析 DMF 二甲基甲醯胺 20 EA 乙酸乙酯 eq. 當量 Et3N 三乙胺 Et20 二乙醚 EtOH 乙醇 50 1334348 h 小時 HEP 正庚烷 HOAc 乙酸 KOtBu 2-甲基-2-丙醇鉀 5 MeOH 甲醇 min 分鐘 mp 熔點 MTB 第三丁基甲基醚 NMP 1-甲基吡咯烷-2-酮 ίο Pd(OAc)2 .乙酸鈀（II) RT 室溫 rt 滯留時間. tBu 第三丁基 THF 四氫呋喃 15 TMEDA Ν,Ν,Ν’，Ν’-四甲基乙烷-1,2-二 胺 以下所記錄之滯留時間（rt)係有關具有下列 參數之HPLC分析： 方法A : 20 靜止相：Waters Symmetry C8 (5//) 3.9x1 50mm 移動相：等濃度CH3CN/0.1% CF3C02H水溶 液35:65;又=22〇奈米；1毫升/分鐘 方法B : 51 1334348 靜止相：Waters Symmetry C8 (5 μ ) 3.9x1 50mm 移動相：等濃度CH3CN/0.1% CF3C02H水溶 液40:60; λ =2 30奈米；1毫升/分鐘 5 方法C : * 靜止相：Waters Symmetry C8 (5 β ) 3.9x1 50mm 移動相：等濃度CH3CN/0.1% CF3C02H水溶 液50:50 ; λ =220奈米；1亳升/分鐘 ·

52 1334348 實施例1 a) N-(2,2,2 氣乙基）-4 氟曱基笨 醯胺

5.0克（24毫莫耳）4-三氟甲基苄醯 毫升（30毫莫耳）三乙胺溶解於5〇亳升 · 中，於室溫下緩緩逐滴添加2 2Ch 10 耳)2,2,2-三氟乙基胺。混合物於室溫下授 小時’之後於減壓下移除揮發性成 使用糾升ΜΤΒ溶解，先=

Na^O3水溶液且隨之使用3〇毫升飽和 NaHSCU水溶液洗膝。乾燥係使用進 15 行’付到6.1克（94%)無色樹脂，其於放置時結 晶；熔點：117°C。

Rf(DIP) = 0.50 MS (El) ： 271 (M+l) + 53 1334348 b) (R，S)-3-羥基·2_(2,2,八三氟乙基）_5•三氟 甲基-2,3-二氫異吲唏-丨_酮

〇·37亳升（2.4亳莫耳）TMEDA及i 4亳升（2 3 。毫莫耳）t-BuLi於正戊烷中之i 5 M溶液於_75 t下溶解於2毫升THF (無水）中，於-75它下 1〇逐滴添加〇.3〇克（1.1毫莫耳）Ν-(2,22-三氟乙 基）-4-二氟甲基笨醮胺於2亳升THF中之溶液 中。混合物於-75。^拌3小時，之後逐滴添 加〇·43毫升（5.5毫莫耳）DMF，混合物以3〇分 鐘溫至室溫。反應混合物倒於丨〇〇毫升飽和 15 NaHC〇3水溶液上，並以每次各30毫升之EA 萃取3次。乾燥係使用MgS〇4進行，於減壓下 移除溶劑。於矽膠上使用DIP層析除110毫克 與起始物質之混合物外，亦產生80毫克 (R，S)-3-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基）-5-三氟甲基 20 ·2,3·二氫異吲哚·1_ _。此混合物再以逆相 54 1334348 HPLC(條件參照下文）分離，另 (R，S)·3,基Μ…氣乙基)-5-三氣甲^ -2,3-二氫異吲哚;總產率3〇%。 HPLC :梯度，運作時間2〇分鐘 溶離劑：0.1% CF3C〇2h水溶液，乙腈 (Chromasolv);流速：30毫升/分鐘 管柱·· Waters XterraTM MS C18 m，30x100 mm 梯度： ίο 〇·25分鐘 10%乙腈 3.0分鐘25%乙腈 14.0分鐘 75%乙腈 15.0分鐘 95%乙腈 17.5%分鐘10%乙腈 15 Rf (DIP)-0.50 〇(118)-[3-酮基-2-(2,2,2-三氟乙基）-6-三氟 甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-卜基]乙酸乙酯

55 20 "氬下，將（二乙氧磷醯基）乙酸乙酯（1 10 升)中0莫耳)溶解於無水二曱氧乙烷(10亳 ;至溫下將17.6毫克NaH (於油中 、’、加於此溶液中，其於室溫下攪拌1〇分男 =後’添加120毫克（0.04毫莫耳）（R s) ^經 2 (2,2,2-二氟乙基）_5-三氟甲基二氫 異吲哚-1-酮於無水二甲氧乙烷（5毫升）中之溶 液，混合物隨之回流攪拌2小時。使反應溶= 冷卻；將反應溶液倒於50毫升5%碳睃氣納溶 液上並以每次各20毫升之乙酸乙酯萃取 次；有機相以Mg S〇4乾燥並於減壓下濃缩，， 留物於矽膠上以層析純化，使用DIP作為您離 劑。得到 90 亳克（61%)(RS)-[3-_ 基-2-(2 2 之 15 60%) 鐘。 三氟乙基）-6-三氟甲基-2,3 -二氫-1H-異邮 -1-基】乙酸6酯之無色油，其自庚烧結晶為米 黃色固體。 ' 鲁

Rf (DIP) = 0.31 該NMR光譜與實施例4所製備之物質相同 d) (R,S)-N-{2-[3-酮基-2-(2,2,2·三氟己 基）-6·三氟甲基-2,3-二氫-Η-異吲哚-1-基]己隨 基}胍 56 20 1334348

如實施例28)所述，（118)_[3-酮基-2-(2,2,2· 三氟乙基）-6-三氟甲基·2,3 -二氫-1H-異吲哚 -1-基]己酸乙酯可與胍反應° 實施例2 a) 2-硝基-4-三氟甲基苄酸 10

Sr〇 〇

OH 11.97克4-三氟甲基苄酸（63毫莫耳）於室溫 下緩緩分批添加於48毫升ηΝ03 (100%)中 混合物隨後加熱至回流 溫並倒於約600克冰上 之後濾出沉澱物並以1 t 1小時，之後冷郤至 。混合物攪拌1小時 公升水洗滌。濾潘 15 1334348 300亳升cich萃取，有機相與沉澱物結合並. 以Na2S〇4乾燥。於減壓下移除溶劑，殘留物 藉著於68Ϊ下溶解於i公升Dlp中而再結晶， 於此溫度T添加2公升HEp，最後緩緩將溶液 5冷卻至室溫。催化劑之產物以1公升HEP洗滌 並於減壓下乾燥，得到7.1克（48%)，熔點136 eC 至 138°C。 b) 2-胺基-4-三敗甲基午酸 10

OH 250克2-硝基-4-三氟甲基苄酸（106莫耳）溶 解於1公升EtOH中並添加7.5克Pd/C (5%)。 15 混合物於1至2.5巴氫壓下氫化。在吸收氫期 間，溫度短暫地自l〇eC升高至l〇4°C。2小時 後’氫吸收完全。之後，濾出觸媒，於減壓下 移除溶劑，得到215克（99%)淡黃色固體，熔 點 174 至 176°C » S8 1334348 C) 2-((E)-2-乙氧幾基乙烯基）·4•三氟甲基午 酸

5 520毫克NaN〇2(7·6毫莫耳）溶解於2毫升水 中，於（TC下逐滴添加於1<3 a 2_胺基_心三氣. 甲基+酸（6.5毫莫耳）於2 6亳升“％ Η%水· 溶液及30毫升乙醇中之溶液中。混合物隨之 於VC下授拌1〇分鐘，隨後溫至室溫。隨後添 加另外0.3毫升48〇/〇 HBF4水溶液，後續3〇毫 升乙醇、0.9克丙烯酸乙酯（9 〇亳莫耳）及％ 9 毫克Pd(〇Ac)2 ((M2毫莫耳）。之後，該混合 物於50至601C攪拌i小時。於減壓下移除溶 劑’殘留物以25毫升EA溶解，先以25毫升 IN HC1水溶液且隨後以25毫升飽和Na(：丨水 溶液洗滌。有機相以NaJO4乾燥，於減壓下 移除溶劑。殘留物懸浮於25毫升庚烷中，濾 59 1334348 出沉派產物。產量：U克帶淡標色固 體。分析試樣藉著自庚烧/乙酸乙酯結晶而純 化0 NMR光譜與實施例3a所黎備之物質相同。 5 d) (E)_3-[2-(2,2,2-三氟乙基胺基甲醯基）_5- 三氟甲基苯基]丙烯酸乙醋

10 15 鲁 1.3克2-(2-乙氧羰基乙烯基卜扣三氟甲美 酸（4·5毫莫耳）及453毫克2,2,2-三氟乙^ (4.5毫莫耳）溶解於5毫升麵中並添加^ 克DCC。混合物於室溫下擾拌4小時. 除脉副產物，之後於減壓下移 ：：移 自⑽再結晶㈣J以克⑽。）白色殘留物 疆光譜與實施例Μ所製備之物質二。 60 1334348 e) (RS)-[3_飼基-2-(2,2,2-三象乙基）-6-三氣 曱基- 2,3-二氮-ΙΗ-異弓丨崎-1-基]乙酸

Ο F F 2.2 克（E)-3-[2-(2,2,2-三氟乙基胺基甲醯 基）-5-三氟甲基苯基]丙烯酸乙酯（5.9毫莫耳） 溶解於 10毫升甲醇中並添加 1.5毫升 5M 10 NaOH水溶液（7.5毫莫耳）。混合物於室溫下攪 拌18小時，之後使用HC1水溶液將pH設定 =7。於減壓下移除溶劑且殘留物懸浮於10毫 升水中。懸浮液使用 2N HC1水溶液設定於 pH = 2，並以每次10毫升EA萃取3次。乾燥 15 係以Na2S04進行，於減壓下移除溶劑。殘留 物以二乙醚/DIP結晶，熔點：202-204°C。 產量：1.8 克（89%)。 JH NMR (400 MHz, CDC13)： δ = 3.07 (dd, 20 J! = 17 Hz, 12==6 Hz, 1 H), 3.23 (dd, Ji = 17 Hz, 1334348 J2 = 5 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.58 (m> 1H), 5.08 (t, J = 5Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.96 (d, Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 12.50 (bs, 1H) ppm. 燃燒分析：C13H9F6N03 (341.2):計算值. 5 C 45.76 Η 2.66 N4.10;實驗值 c 45.71 Η 2.43 N 4.11. 0(尺8)_[3-酮基-2-(2,2,2-三氟乙基）_6_三氟 甲基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-1-基]乙酸乙醋

2.6毫升SOC12(35毫莫耳）溶解於2〇毫升乙 15醇中並於-1〇°C添加3·4克（RSH3•酮美 -2-(2,2,2-三氟乙基）-6_三氟甲基_23·二氫·ih' 異喷呼'-1-基]乙酸（1〇毫莫耳卜混合物於室溫 下攪拌18小時，之後於減壓下移除揮發性成 份。殘留物於矽膠上使用3:1 HEp/EA層析。 1334348 產量：3·〇克（81%)之無色油 米黃色固體。 次：風結晶為 Ν·光譜與實施例4所製備 三t 基-2·(2,2,2-三氟乙 ^-6- 土 ， 一氫-Η-異吲哚-1-基]乙醯基}胍

鹽酸胍（11.5克，120毫莫耳）溶解於ΝΜρ(45 1〇毫升）中並於攪拌下添加KOtBu (II.2克，1〇〇 毫莫耳），混合物於室溫下攪拌15小時並過 濾。濾液於室溫下在攪拌下逐滴添加於 # (尺8)-[3-鲷基-2-(2,2,2-三氟乙基）_6_三氟甲基 -2,3-二氫·1H•異吲哚·卜基】乙酸乙酯（7以 15 克，20毫莫耳）於NMP (12毫升）中之溶液中， 並於至溫攪拌另外60分鐘。之後，添加冰-水 (270毫升），混合物使用2N HC1設定於pH 7 , . 添加乙酸乙酯（60毫升），pH藉著添加NaHC03 溶液而調至8至8.5。混合物於室溫下劇烈攪 63 1334348 拌1小時，抽氣濾除所形成之沉澱物，並以水 洗滌。得到 7.06 克（83%)(R，S)-N-{2-[3-酮基 -2-(2，2,2-三氣乙基）-6-二氣甲基-2,3 -二氮-H-異吲哚-1-基]乙醯基}胍，含有0.5當量乙酸乙 5 S旨之包含化合物，的淡黃色結晶，緩緩加熱下 熔點160至161°C，乙酸乙酯自約90°C逸除。 · Rf (乙酸乙酯/甲醇）= 0.45 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ = 2.54 (dd, ® ίο Hz, J2=16 Hz, 1 H), 3.09 (dd, Ji = 4 Hz, J2=16 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.65 (bs, 2 H), 7.75 (bs, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, ’ 1H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), ppm. * C14H12F6N4〇2 · l/2 C4H802 (426.33):計算值.C 15 45.08 H 3.78 N 13.14;實驗值 C 45.07, H 3 .79， N 13.01. _ 64 1334348 實施例3 a) 2·((ε)-2-乙氧羰基乙烯基）·4三氟甲基苄 酸（實施例2c之變化形式）

5

658毫升48至5〇% HBF4水溶液於室溫下添加 於在6.8公升Et0H (無水）中之339克2胺基 ίο ·4-二氟甲基苄酸Π，65莫耳）内。溫度自21〇c升 高至26°C。混合物隨之冷卻至〇β(：，在介於〇 C及5 C間以17分鐘逐滴添加125克NaN〇2 於500毫升水中之溶液。原先淡黃色溶液先變 成橘紅色懸浮液，最後變成淡黃色懸浮液。反 15 應之進行係藉HPLC偵測（方法b ; 2·甲基_4· 三氟甲基苄酸rt=6.4分鐘；2-叛基-5-三氣甲基 苯重氮鏘鹽中間物=1.1分鐘》在30分鐘内， 成為2 -羧基-5 -三氟甲基笨重氮鑌鹽之轉化 >99%完全。混合物隨之添加於231克丙稀酸乙 65 U34348 酯（2·31 莫耳）、lla 克 Pd(OAc)2 (49 毫莫耳） 及6.8公升乙醇（無水）中，反應混合物加熱至 49至51 °C °發現均勻之氮釋出係隨著溫度増 高而增加。反應係藉HPLC偵測（方法B ; 5 2-((E)_2·乙氧羰基乙烯基）-4-三氟甲基苄酸 · rt=16.4分鐘）。在45分鐘後，轉化程度高於 -99%。混合物隨後冷卻至室溫，於減壓下移除 溶劑。殘留物吸收於3公升Ea中並過濾。據 液先以每次2.1公升之HC丨水溶液洗滌，隨後 φ 10 以1公升飽和NaCl水溶液洗滌。乾燥係以 Na2S04進行，於減壓下移除溶劑，得到449 克淡棕色固體。考慮雜質（4-三氟甲基苄酸； 6.3%)及溶劑殘留物（EA ; 4%)，得到產率83%。 . 分析試樣係藉著自庚烷/乙酸乙酯結晶來純 15 化。熔點：1 3 2 至 1 3 3 °C。 66 1 H NMR (400 MHz, CDC13)： δ = 1.36 (t, J = 7 Hz,鲁 3 Η), 4.31 (q, J-7 Hz, 2 H), 6.41 (d, J=i6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.21 20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=16 Hz, l H), 8.5-9.5 (bs, 1 H) ppm. 燃燒分析：(288.23):計算值.c 54.17, H 3.85;實驗值 C 54.24, H 3.74. 1334348 b) (E)-3-[2-(2,2,2-三氟乙基胺基甲醯基卜5_ 三氟甲基苯基]丙稀酸乙醋

315克草酿氣（2·4·8莫耳）於介於15及is 間 之溫度下以24分鐘添加於650克2-((E )-2-乙 氧羰基乙烯基）-4-三氟甲基苄酸（2 25莫耳）、 10 33毫升DMF及7·8公升CH2Cl2之混合物中。 添加期間，觀察到釋出氣體《混合物於室溫下 攪拌1小時，之後冷卻至5它，於介於及 l〇°C間之溫度下以27分鐘時間添加'克 Et3N (2·81莫耳）。混合物於5»c另外授拌1〇 15分鐘’之後於介於9Ϊ及20它間之溫度下以27 刀鐘時間添加279克2，2,2-二氟乙基胺（2 81莫 耳）。混合物於室溫下攪拌10分鐘，期間沉澱 析出濃厚之沉澱物，為改善該混合物之授拌 67 1334348

性，添加另外1公升之ch2ci2。反應藉HPLC 偵測（方法C ; 2-((E)-2-乙氧羰基6烯基）-4-三 氟甲基节酸rt = 5.9分鐘；（E)-3-[2-(2,2,2-二敦 乙基胺基甲酿基）_5-三氟甲基笨基]丙烯酸乙 5 酯rt= 13.2分鐘）。於室溫攪拌另外50分鐘後’ 反應完全。於減壓下移除反應混合物之揮發性 · 成份，殘留物以12公升EA溶解，以每次各 2.5公升水洗滌3次，之後以每次2.5公升飽 和NaHC03水溶液洗滌兩次，最後以I.5公升鲁 1〇 飽和NaCl水溶液洗滌。乾燥係以MgS〇4進 行’於減壓下移除溶劑，得到802克 (E)-3-[2-(2,2,2-三氟乙基胺基甲醢基）-5·三氟 · 甲基苯基]丙稀酸乙醋之棕色固體。此粗製物 質結合另一批粗產物（177克），於60至70芄溶 15 解於3公升EA中，於此溫度下以1公升批量 添加14公升HEP。混合物隨後於7〇°C下添加 至5.6公升HEP，之後於攪拌下使用5小時之 鲁 時間冷卻至室溫。濾出產物，以3公升Hei> 洗滌或於空氣下乾燥，得到 689 2〇 克 (£)-3-[2-(2,2,2_三氟乙基胺基甲醯基）-^三氣 曱基苯基]丙烯酸乙酯（67%)之淡棕色固體β & 點：161.5 至 162¾。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ = 1.33 (t, J^7 ^ 68 1334348 3 Η), 4.05 (m, 2 Η), 4.26 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.19 (bs, 1 H), 6.46 (d, J=16 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.90 (d, J=16 Hz, 1 H) ppm. 5 燃燒分析：C15H13F6N03 (369.27):計算值.C 48.79, H 3.55, N 3.79;實驗值 C48.93H3.51N 3.92.

c) (R,S)-N- {2 -[3 -嗣基-2-(2，2，2·三氣乙 10 基）-6-三氟甲基-2,3-二氫-H-異吲哚-1-基]乙醯 .基}胍

15 386克（Ε)-3-[2-(2,2,2-三氟乙基胺基甲酿 基）-5-三氟甲基苯基]丙烯酸乙酯（1.05莫耳）懸 浮於600毫升DMF中，在介於5°C及5°C間之 溫度下分批緩緩添加於4.7克KOtBu (42毫莫 20 耳）中。成為異吲哚酮之環化係藉 TLC偵測 69 1334348 ίο 15 20 (HEP/EA = 2:1;乙酸乙醋：Rf=〇 32;異1嗣： Rf=0.41)。在一小時後’反應完全。期間，將 587克KOtBu懸浮於2.2公升j)MF中，並於介 於20C及25C間之溫度下添加6〇〇克氣化胍 鐵。混合物於25C授掉1小時，之後滤出KC1。 將包含釋出之脈錢的遽液添加於包含異巧丨鳴 酮之反應混合物中並於室溫下搜拌2小時。成 為酿基胍之轉化係經由HPLC偵測（方法b ;波 長230奈米及254奈米；異气丨鳴嗣：rt=i 51 分鐘；醯基胍：rt = 2.9分鐘p之後，反應倒於 14公升冰-水上，使用HCL水溶液設定於pH 8.5至9.0,且以每次各3公升之EA萃取4次。 混合物隨後以每次各3公升之飽和NaC1水溶 液洗蘇3次’以Na2S〇4乾燥，於減壓下移除 溶劑。得到329克（82%)棕色固體。產物與其 他3批相同製備方法者結合；總量84 ❿ m克(2·2莫耳)於2公升…公升心二 在30°C下煮解2小時。之後濾出固被 ^ ，么升Et2〇洗務，於減虔下乾燥。得到… 回收率82%)幾近白色之固體。 :醇結晶成為…·5當…醇I;::: 物1ΤΙ光譜與實施例5b所製傷之s-鏡像異構 70 1334348 實施例4 藉單鍋反應自2-((E)-2-乙氧羰基乙烯基）-4-三氟甲基苄酸製備（RS)-(2-(2,2,2-三氟乙 基）-3 -嗣基-6-三氣甲基-2,3 -二氮-1H -異弓丨蜂 5 - 1 -基）乙酸乙酯

10 SOC12 (1.98克，27.2毫莫耳）於室溫下添加於 2-((E)-2-乙氧羰基乙烯基）-4-三氟曱基苄酸 (2.9克，10.1毫莫耳）於甲苯（30毫升）中之懸 浮液中。混合物於室溫下攪拌5分鐘，之後於 30分鐘内加熱至105t：(浴溫）。在約70°C下， 15 開始氣體釋出。混合物於 105 °C下攪拌3小 時，之後冷卻至室溫，抽氣經矽藻土層（2.5 X 0.5厘米）過濾，以甲苯洗滌，濾液藉著於減壓 下蒸發而濃縮。得到紅棕色油（3.34克）形式之 醯基氯。2,2,2-三氟乙基胺（1.2克，12.1毫莫 20 耳）及三乙胺（2.58克，25.3毫莫耳）於5 °C下溶 解於-氣甲烷⑴亳升)中，於冰冷卻下逐 :溶解於二氣甲烧(20毫升)中之酿基 ： 10 係使得溫度保持介於代及1(rc之間。之後： 除冰洛，力溫和真空下餾除過量三&乙基胺及 一部分-氯甲烷。之後，混合物於回流下加熱 至沸騰歷經10小時。冷卻之後，混合物以： 氣甲烷（50毫升）稀釋，以2N HC1水溶液（每次 各50毫升）萃取，結合之有機相以水（100毫升） 洗滌，以NhSO4乾燥並於減壓下濃縮。得到 (RS)-(2-(2,2,2-三氟乙基）_3_酮基_6_三氟甲基 -2,3 -二氫-1H-異吲哚·基）乙酸乙酯（3 51 克’ 94%)之暗棕色油，其藉著自正庚烷結晶而 純化。溶點54.5至55.5 。 15 NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.15 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.85 (dd, Hz, J2=16 Hz, 1H), 3.01 (dd, J! = 5 Hz, J2=16 Hz, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.73 (m, 1 H), 5.17 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1 20 H), ppm. 燃燒分析：C15HuF6N03 (369.27):計算值· C 48.79, H 3.55, N 3.79;實驗值 C 48.54, H 3.49, N 3.79. 72 1334348 實施例5 &)(8)-1^-{2-[3-嗣基-2-(2,2,2-三氣乙基）-6-三氟甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙醯基} 胍，二苄醯基-L-酒石酸鹽

(RS)-N-{2-[3-酮基-2_(2,2,2-三氟乙基）-6-三氟 _ 1 〇 甲基_2,3_二氮-H -異弓丨咕-1-基]乙酿基}脈（含有 乙酸乙酯之包含化合物，以 NMR測量含量 87.06%，44克，100毫莫耳）及二苄醯基 -L-酒石酸（11.2克，31毫莫耳）先以固體形式置 入，且於攪拌下逐滴添加2-丙醇（5 00毫升）。 15 該固體先完全溶解，沉澱析出白色固體。30分 鐘後，混合物加熱至70°C。此再產生幾乎透明 73 1334348 之溶液。此者於4小時内冷卻至室溫，之後於 ^ 此溫度攪拌隔夜。之後，混合物於10 °C攪拌4 小時，之後抽氣過濾。殘留物以2-丙醇（每次各 100亳升）洗滌兩次並於空氣下乾燥。得到28.05 5 克（S)-N-{2-[3-酮基-2-(2,2,2-三氟乙基）_6_三 氣甲基-2,3 -二氮-1H-異3丨崎-1-基]乙酿基} 胍，0,0，二苄醯基-L-酒石酸鹽（基於（S)-鏡像 異構物之產率74%)，以HPLC測得之鏡像異構 純度 82% ee (Chiracel OD/2 1，250 X 4.6 毫求， _ ίο 50:5:2正庚烷/乙醇/甲醇，1毫升/分鐘，3(rc) 之無色結晶。先置入20克（14.6毫莫耳）此結 晶，逐滴添加2-丙醇（4 00毫升）。混合物於攪 、 拌下加熱至801，之後緩緩冷卻至室溫。混合 · 物吟此溫度授拌另外2小時，之後抽氣過濾， 15殘留物以2_丙醇（每次各50毫升）洗滌兩次，於 空氣下乾燥。得到16.3克（以（s)_鏡像異構物計 為 100% 產率）之（S)-N-{2-[3-酮基-2·(2,2,2-三籲 氟乙基）-6-三氟甲基-2,3·二氫·1Η異吲哚·卜基] 乙醯基}胍，0,0’-二苄醢基_L·酒石酸鹽之無色 〇結晶，熔點192至193<C，以HPLC測得之鏡 像異構純度>97〇/❶ee (條件同前）。 燃燒分析：c14Hi2F6n4〇2 . 1/2 CigHi4()8 ( 56 1 43 ):

计算值.C 49.21，Η 3.41，N 9.98;實驗值 C 74 1^^4348 49*17, Η 3·3〇, Ν 9.97. b) (S)-N-{2-[3·酮基-2-(2,2,2-三氟乙基）-6- 一氣甲基-2,3-二氫_1Η_異吲哚-1-基]乙醯基} 5 胍

(S)-N-{2-[3-酮基·2·(2,2,2-三氟乙基）-6-三 氣甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙醯基} 脈’ 〇,0、二苄醯基-L-酒石酸鹽（113毫克，0,20 毫莫耳）溶解於水（1毫升）與乙酸乙酯（5毫升） 之、展合物中，添加NaHC03 (50毫克）於水（7.5 毫升）中之溶液。混合物於室溫下攪拌16小 時 之後以乙後乙醋（每次各5毫升）萃取三 次。結合之有機相與NaHC〇3(5〇毫克）於水（2〇 毫升）中之溶液且後續與純水（2〇毫升）搖動一 2〇 次’以Na2S〇4乾燥並於減壓下蒸發濃縮。得 〇 到 75 毫克（97%)(S)-N-{2-[3·酮基·2-(2,2,2-三 75 1334348 氟乙基）-6-三氟甲基-2,3-二氫-1 Η-異吲哚-l-基]乙醯基}胍。該產物自2-丙醇結晶為含有0.5 當量2-丙醇之包含化合物，熔點：80至82 °c。 該物質可自乙酸乙酯再結晶，且以0.5當量乙 5 酸乙酯結晶，熔點：121.5°C至122°C。 以 HPLC 鏡像異構純度>97% (Chiracel OD/21，250· 4.6 毫米，4:1 正庚烧/2-丙醇，1 毫升/分鐘，30°C )。 10 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ = 2.54 (dd, Ji = 8 Hz, J2=16 Hz, 1 H), 3.09 (dd, Ji=4 Hz, J2=16 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.64 (m, 1H), 5.18 (m, 1 H), 6.65 (bs, 2 H) 7.75 (bs, 2 H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1 K H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), ppm. 15 燃燒分析（包含0.5當量2-丙醇之包含化合物）： C14H12F6N402 . % C3H80 (41 2.32):計算值.C 45.15，Η 3.91，N 13.59;實驗值 C 45.23，Η · 4.27, N 13.10. 76 1334348 實施例6 藉著將（R)-N-{2-[3-酮基-2-(2,2,2-三氟乙 基）-6-三氟甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙 醯基}胍消旋化製備（RS)-N-{2-[3-酮基 5 -2-(2,2,2-三氣乙基）-6·三氟甲基-2,3 -二氮-1H- 異吲哚-1-基]乙醯基}胍

10 (R)-N- {2 · [3 -嗣基-2 -(2，2，2 -二氣乙基）-6 -三 鲁 氟曱基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙醢基}胍 15 (含有 0.5 當量 2-丙醇之包含化合物 (M = 412.3)，43克，104毫莫耳；藉著將在實 施例5a中之（S)-N-{2-[3-酮基-2-(2,2,2-三氟乙 基）-6-三氣甲基-2,3 -二氮-1H-異弓丨鳴-1-基]乙 醯基}胍，〇,〇’·二苄醯基-L-酒石酸鹽濃縮中所 2〇 得之母液濃縮，且可實施例 5b所述般地以 NaHC03處理而製得）溶解於2-丙醇（1.8公升） 77 1334348 ίο 15 20 中，於室溫攪拌下添加KOH溶液（85百分比， 660毫克’ 1〇毫莫耳）。混合物於室溫下授拌 24小時，之後使用冰醋酸（72〇毫克，1 5毫升） 酸化，於最高浴溫401下於減壓下蒸發濃縮， 殘留物分配於水（500亳升）與乙酸乙酯（4〇〇毫 升）之間。水相以乙酸乙酯（每次各3〇〇毫升） 萃取兩次。結合之有機相與NaHC〇3(l〇克）在 水（500毫升）中之溶液一起搖動，之後以純水 再，行一次。有機相以Na2S〇4乾燥，在4〇t 最高浴溫下於減壓下蒸發濃縮。得到39 8 (RS)-N-{2-[3-嗣基·2ϋ2-三氟乙基）_6··三氟 甲基二氳-1Η-異基]乙醢基}脈之 淡黃色結晶，NMR含量87%，含有〇 5當量乙 =之包含化合物，產率：87%。在溫和加 熱時熔點164至166。(：，6奶1Λλ〇 υ自約l〇〇°C逸出乙酸 _ 〇

HPLC之鏡像異構比例49:51 (Chira< 〇Dm，250 x 4.6 mm，4:1 正庚燒/2 丙醇，^ 升/分鐘，3 0 °C )。 實施例7 氣乙基）·6 -三 基]乙醯基}胍 (S)-N-{2-[3-酮基-2·(2,2,2-三 氟甲基-2,3 -二氫-1Η -異〇5丨％ 反丁烯二酸氫鹽水合物 78 1334348

Ρ)_Ν-{2-[3·酮基- [含有 0.5當量 2-丙醇之包 心已含化合物 (Μ = 412.3)，110克，266毫莫耳]溶解於二甲 乙烷（2公升）中且摻合反丁烯二酸溶液（於9ι 10 二曱氧乙烷/水中〇·5Μ，512亳升），所形成之 透明溶液於減壓下蒸發濃縮。殘留物置於二氣 甲烧（2公升）中’混合物再於減壓下蒸發浪 縮。殘留物懸浮於水（1.5公升）中，於室;溫下抽 氣過濾，於空氣下在室溫乾燥隔夜。得到"9 15

$ (95〆二）（S)-N-{2-[3-酮基-2_(2,2,2-三氟乙 二其^二氟甲基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基]匕 醯基}脈反丁祕_ 暴】 溶點21()ΐ。酸氫鹽水合物之無色結晶， ΝΗΕ抑制之測定 ΝΗΕ-1抑制 ΝΗΕ- 1 3e〇 Α 制濃度ICw係如下測定： 抑制1Go係於FLIPR檢定中藉著測* 79 20 1334348 表現人類NHE-l之經轉染細胞總中的pHi的復 原而測定》 該檢定係於FLIPR (螢光成像板讀取機）中使 用具有透明底座之黑牆96井洞微量滴定板來 5 進行。表現不同NHE亞型之經轉染細胞系（親 代細胞系LAP-1未因誘變及後續選擇而顯示 出内源NHE活性）在前一日於〜25 〇〇〇細胞/ 井洞之密度下接種》經轉染細胞所使用之培養 基（Iscove+10%牛胎兒血清）另外含有G418作 鲁 10 為選擇抗生素’以確定經轉染序列之存在。 實際檢定係自移除培養基及每個井洞添加 100微升裝料緩衝劑（5以MBCECF-AM [2，，7，- * 雙（羧基乙基）-5·(及-6-)羧基螢光素，乙醯氧甲 · 基酯]於20mMNH4Cl，115mM氯化膽驗，lmM 15 MgCl2, lmM CaCl2, 5 mM KC1, 20 mM HEPES, 5mM葡萄糖；pH7.4 [以KOH調整])而開始。 細胞隨之於37°C下培育20分鐘。此培育使得 ® 細胞帶有螢光染料，其螢光強度視pHi而定， 且帶有使得細胞稍帶鹼性之NH4C1。 2〇 非螢光染料前驅物BCECF-AM在酯形式下 係為膜可穿透性。在細胞内，酯酶釋出實際 BCECF染料，其係膜不可穿透性。 在培育20分鐘後，藉著於細胞洗滌器（Tecan Columbus)中使用每次400微升洗滌緩衝劑 80 1334348 (133.8 mM 氣化膽驗，4.7 mM KCl，1.25 mM MgCl2, 1.25 mM CaCl2, 0.97 mM K2HP〇4, 0.23 mM KH2P〇4，5 mM HEPES, 5 mM 葡萄糖；pH 7.4 [以KOH調整])洗滌三次而移除含有NH4C1 5 及游離BCECF-AM之裝料緩衝劑。井洞中所殘 留之體積係為90微升（可能50至125微升）。 此洗滌步驟移除游離 BCECF-AM，因為移除 NHU +離子之結果，導致細胞内駿化（〜pHi 6.3 至 6·4) 〇 10 因為胞内ΝΗ/與ΝΗ3及Η +之平衡因移除胞 外Nil/及接著該NH3m時通經細胞膜而被擾 亂’因此洗滌程序導致H +保留於細胞内部，其 係為胞内酸化之原因。此情況若持續得夠久， 則最終導致細胞死亡。此時重要的是洗滌緩衝 15 劑不含鈉（<1 mM)，因為胞外鈉離子會因為無 性繁殖之NHE等形物之活性而使pHi即時復 原。 對所有緩衝劑（裝料緩衝劑、洗滌緩衝劑、復 原緩衝劑）亦重要的是不含任何hco3·離子，因 20 為碳酸氫根之存在會導致干擾性碳酸氫根依 賴性pHi調節系統（存於親代LAP-1細胞系）的 活化。 含有經酸化之細胞的微量滴定板隨後（在酸 化後長達20分鐘）移至FLIPR〇在該FLIPR中， 1334348 胞外螢光染料藉著由氬雷射所生成波長488奈 米之光來激發，選擇測量之參數（雷射功率、 照明時間及收納於FLIPR中之CCD照相機的 隙孔）’使得每個井洞之平均螢光信號介於30 0 00及35 000相對螢光單位之間。 FLIPR之實際測量係使用於軟體控制下以 CCD照相機每兩秒取得之影像來開始。在十秒 後，藉著以收納於FLIPR中之96井洞吸量器 添加90微升復原緩衝劑（133 8 mM NaCl，4.7 · mM KC1, 1.25 mM MgCl2, 1.25 mM CaCl2, 0.97 mM K2HP04, 0.23 mM KH2P04, 10 mM HEPES, 5 mM葡萄糖；pH 7 4 [以Na〇H調整而開始 · 胞内pH之復原。 ， 15 所使用之陽性對照組（100〇/〇 NHE活性）係為 添加純復原緩衝劑之井洞，而陰性對照組（〇% NHE活性）則裝有洗滌緩衝劑。有兩倍試驗物 質濃度之復原緩衝劑添加於所有其他井洞 # 中。在FLIPR中之測量係於6〇次測量後终 (兩分鐘）。 、 20 入了、阳双 miiviiyDdbe往八円。此程式 先計算各個所試驗物質濃度的NHE活性，: 該等值計算該等物質之ic50值。因為pHi 之過程在整個實驗中並非線性，在結束時因= 刪活性在較高PHi值下降低而降低，故為評 82 1334348 估該測量，重點是選擇陽性對照組之螢光的增 加係為線性的部分》 物質 NHE1 抑制 IC5〇 [nM] (S)-N-{2-[3-酮基 -2-(2,2,2-三氟乙基）-6-三氟曱基-2,3-二氫-1H· 異弓丨咕-1-基]乙酿基}脈 0.3

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Claims (1)

1. 專利申請案第93】36804號 ROC Patent Application No, 93136804 土孽專利範圍之修正頁替換本一附件(三) 1334348 公告本 干專利範圍: ^ 一/^nended claims in Chinese - Enel. ΠΙΙ、 (民國99年3月2曰送呈）. 〜 (Submitted on March 2, 2010) 1. 一種製備式I之化合物的方法，

   其中 R1 及 R2 , 個別係為氫、F、C1、三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三 氟曱基、2,2,2-三氟乙基或具有1、2、3或4個碳原子之烷 基； R3 係為Alk-R4或三氟曱基； _ Aik係為具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R4係為氫、三氟曱基或具有3、4、5、6或7個碳原子之 環烷基； 及其鹽類； 其包括 84 1334348

   a) 將式IV之醯胺曱醯化，之後環化成式VI之化合物， b) 使式VI化合物與烷氧羰基亞甲基-三苯基磷烷、與1-烷氧基-1-三曱基曱矽烷氧基乙烯或與亞磷羧基乙酸三烷酯反應以產生式 VII之化合物，及 C)使式VII化合物與胍反應以產生式I化合物， 其中，在式IV、VI及VII化合物中， R1至R3各如式I所定義且 R5係為具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基； 及其鹽類。 2·如申請專利範圍第1項之製備式I化合物的方法 其中 85 1334348 R1 及 R2 個別係為氫、F、Q、三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三 氟曱基、2,2,2-三氟乙基或具有1、2、3或4個碳原子之烷 基； R3 係為Alk-R4或三氟甲基； Aik係為具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R4係為氫、三氟曱基或具有3、4、5、6或7個碳原子之 環烷基；

   及其鹽類； 其中

   86 1334348 a)使式II化合物與式III之胺反應以產生式IV之醯胺， b)將式IV之醯胺於鄰位甲醯化成醯胺官能，以產生式V之曱醯 基醯胺， c) 使式V之甲醯基醯胺環化成式VI之化合物， d) 使式VI化合物與烷氧羰基亞甲基-三苯基磷烷、與丨_烷氧基 三甲基曱石夕烧氧基乙焊或與亞碟羧基乙酸三院酯反應以產生式 VII之化合物，及

   e)使式VII化合物與胍反應以產生式I化合物， 其中’在式II、III、IV、V、VI及VII化合物甲， R1至R3各如式I所定義且 R5係為具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基； X係為α、Br、OH或具有卜2、3或4個碳原子之烧氧基； 及其鹽類。 3 .如申請專利範圍» !_或2項之方法，其中該 係連續或分批地進行。 μ ’ 乂驟低

   4·如申請專利範圍第i或2 義為—基-2似2·^ 異啊'-丨你崎胍及其上可接受之鹽類T，.一純 87 1334348 5·—種製備式I化合物之方法，

   其中 R1 及 R2 個別係為氫、F、Ο[、三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三 氟甲基、2,2,2-三氟乙基或具有1、2、3或4個碳原子之烷 基； R3 係為Alk-R4或三氟甲基； Aik係為具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R4係為氫、三氟曱基或具有3、4、5、6或7個碳原子之 環烧基， 及其鹽類； 88 1334348 其包括

   a) 經由重氮鏑鹽使式IX之胺與丙稀酸烧醋反應 ’以產生式XI之 肉桂酸衍生物， b) 使式XI化合物與式III之胺且與胍反應以產生式丨之酿基胍，- 其中，在式III、IX及XI化合物中， · R1至R3各如式I所定義且 R6係為具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基； 及其鹽類。 6·如申請專利範圍第5項之製備式I化合物的方法， 馨 其中 及 R2 個別係為鼠、F C1、二既曱氧基、2,2,2-三氟乙氧美、一 ll曱基、2,2,2-二氟乙基或具有卜2、3或4個石炭原^之烧 基； ^ R3 係為Alk-R4或三氟曱基； 89 1334348 Aik係為具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R4係為氫、三氟曱基或具有3、4、5、6或7個碳原子之 環烧基； 及其鹽類； 其中

   鬌

   90 1334348 a) 式VIII之硝基化合物轉化成式IX之胺， b) 式IX之胺轉化成式X之重氮錆鹽’ c) 式X之重氮鑌鹽與丙烯酸烷酯反應以產生式XI之肉桂酸衍生 物， d) 式XI化合物轉化成式ΧΠ之醯胺及 e) 式XII化合物轉化成式I之醯基胍，其或藉著於驗存在下將式 XII化合物轉化成式XIII之異吲哚酮衍生物，之後於活化丁與 胍反應，以產生式I之醯基胍(備擇法A)，或 在鹼存在下，藉著將式XIII化合物轉化成式XIV之酯，以自式 II化合物形成式XIII之異巧丨哚_衍生物之後，與脈反應產生式 I之醯基胍(備擇法B)，或 藉著於強鹼存在下將式XII化合物轉化成式XIV之酯，之後與 胍反應產生式I之醯基胍(備擇法C)，或 藉著式XII化合物與胍於鹼存在下直接反應，同時進行脒化及 環化’而產生式I之異吲哚酮(備擇法’ 其中’在式VIII、IX、X、ΧΙ、χπ、xm及XIV化合物中， R1至R3各如式I所定義且 R6及R7個職為具有丨、2、3或4個碳原子之烧氧基； 及其鹽類。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中在方法步驟e)中使用備擇 法D。 8. 如申凊專利範圍第6或7項之方法’其中方法步驟d)及e)係 依早法進^亍。 91 1334348 9. 如申請專利範圍第5或6項之方法，其中該方法步驟個別係連 續或分批地進行。 10. 如申請專利範圍第5或6項之方法，其中式I化合物係定義為 N-{2-[3-酮基_2-(2, 2, 2-三氟乙基）-6-三氟曱基-2, 3_二氫 -1H-異吲哚-1-基]乙醯基}胍及其醫藥上可接受之鹽類。 11 · 一種式XII之化合物， 0 _

   其中 R1 及 R2 個別係為氫或三氟曱基； R3 係為Alk-R4;其中 Aik係為具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R4係為三氟甲基； R6 係為具有卜2、3或4個碳原子之烷氧基； 及其鹽類。 92 1334348 12 .如申請專利範圍第11項之式XII化合物，其係作為合成中門 物。 13 種單離式la及lb之化合物的方法，

   其中 R1 及 R2 個別係為氫、f、α、三氟甲氧基、·2,2,2_三氟乙氧基、三 氟甲基、2,2,2·三氟乙基或具有丨、2、3或4個碳原子之烧 R3 係為Alk-R4或三氟甲基；

   、6或7個碳原子之 Aik係為具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R4係為氫、三氟甲基或具有3、4、 環烷基； 及其鹽類； 其包括 93 1334348

   a) 將式I化合物轉化成2,3-0-醯化D-或L-酒石酸冬鹽類，並 藉結晶個別得到兩種式XVa及XVb之鹽類，及 b) 個別自兩種式XVa及XVb之鹽類釋出式la及lb之游離鹼， 其中，在式I、XVa及XVb化合物中， R1至R3各如式la及lb所定義 R*係為 94 1334348 Λ H〇^CY^co2h 又 O 、R8 ho2c^A τ R8 或 C0oH °γό R8 R8係為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基，其未經 取代或經1、2或3個選自F、Π、Br、I、具有卜2、3或4個碳 原子之烷基或具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基之群的取代基 所取代。 14 ·如申請專利範圍第13項之方法，其中不需要之式la或lb鏡 像異構物係再次加以消旋化。 15 ·如申請專利範圍第13或14項之方法，其中式la及lb之化 合物係為（1〇-1{2-[3-嗣基-2-(2,2,2-三氟1乙基）-6_三氟甲基 -2, 3_二氮-1H-異巧丨σ朵-1-基]乙酿基}脈及（S)_N-{2-[3-嗣基 -2-(2, 2, 2-三氟乙基）-6-三氟甲基-2, 3-二氫-1H-異。弓卜朵-1-基] 乙醯基}胍。 1334348 16 . —種式XVa及/或XVb之化合物， Ο NH

   nh2 */2 XVa

   XVb

   其中 R1 及 R2 ， 個別係為氫、F、a、三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三 \ 氟甲基、2,2,2-三氟乙基或具有1、2、3或4個碳原子之烷 基； R3 係為Alk-R4或三氟曱基； Aik係為具有1、2、3或4個碳原子之烷基； _ R4係為氫、三氟曱基或具有3、4、5、6或7個碳原子之 環烷基； 96 1334348 R*係為 ο

   co2h ho2c

   〇 p 人 R8

   C02H R8 O ο r

   R8係為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基，其未經 取代或經1、2、或3個選自F、Cl、Br、具有1、2、3或4個碳 、 原子之烷基或具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基之群的取代基 U 所取代。

   97 丄 土’氧1H異口引啤，1-基]乙醯基}胍反丁烯二酸氫鹽水 合物，

   18 ·如申請專利範圍第16 範_項之式奶化合物化合物或如申請專利 專：及/一^ 弋"丨化&物的用途，其係單獨或與其他藥 :所致之，以製造供治療或預防因為局部缺血或再 、、崎㈣的急性紐性縣、赫細接後遺症、 口;’、5、不整、威脅生命之心血管纖維顫動、心肌梗塞、 八中磁增殖顯然為原發性或繼發性原因之疾病、癌症、轉移、 動脈硬化或脂質代謝障礙、高血壓、原發性高 ，因為《之過度刺激所致的疾病、瘤瘤或中== 羊、Μ神經系統障礙、尤其是焦慮狀態、抑鬱或精神病、治療 或預防非胰島素依賴型糖尿病（NiDDM)或糖尿病之晚期併損害了血 98 2形成、_皮功騎綱狀棘、PB 内部器官之纖_性疾病、賴彳τ 4或預防 ^ ^ 吖贓之纖維變性疾病、腎臟之纖雒㈣ ! 生疾病、岭之纖_性_及續 療= 防心臟衰竭或充血性心、齡㈤m I絲々療或預 動物紐或慢性發炎疾病、因為原生 彳^^之赫、#疾或讀之軸子8病使關義、用於手 :及:官移植、保持並儲存供外科手術用之移植物、用於= ==於在心臟停止後之復穌、預防與年齡有關之組織變化、用 之Si老化或延長壽命之藥劑或用於治療及降低甲狀腺毒症 之心臟中毒效應。 2〇 · -種胁人類、獸肢/或_倾之餘疆㈣—相關之 2及/或病況的藥劑，其包含有效量之如申請專利範圍第Μ項 的式XVa或XVb化合物與醫藥上可接受之賦形劑及添加劑。 21種用於人類、獸醫及/或植物保護之對抗匪抑制-相關之 疾病及/或病況的藥劑，其包含有效量之如申請專利範圍第Μ項 的式或XVb化合物與醫藥上可接受之賦形劑及添加劑，且結 合有其他醫藥活性成份或藥劑。 22 -種用於人類、獸醫及/或植物保護之對抗疆抑制—相關之 疾病及/或病況的藥劑’其包含有效量之如申請專利範圍第Η項 的式XVI化合物與醫藥上可接受之賦湖及添加劑。 23 · -種用於人類、獸醫及/或植物保護之對抗醒抑制-相關之 疾病及/或病況的藥劑’其包含有效量之如中請專利範圍第Η項 的式XVI化合物與醫藥上可接受之賦形劑及添加劑，且結合有其 他醫藥活性成份或藥劑。 99