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CN107286074B - 3-羟基异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

3-羟基异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN107286074B
CN107286074B CN201710700378.6A CN201710700378A CN107286074B CN 107286074 B CN107286074 B CN 107286074B CN 201710700378 A CN201710700378 A CN 201710700378A CN 107286074 B CN107286074 B CN 107286074B
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Abstract

本发明公开了一种3‑羟基异吲哚‑1‑酮衍生物(式2)的制备方法，其由式(1)所示化合物在溶剂中，在碱和空气存在下进行取代反应即得

Description

3-羟基异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及3-羟基异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法。
背景技术
3-羟基异吲哚-1-酮衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的生物活性，天然产物chilenine，利尿药氯噻酮(chlortalidone)，催眠药艾司佐匹克隆(eszopiclone)，以及抗肿瘤小分子MDM2-p53抑制剂NU8231等分子都含有3-羟基异吲哚-1-酮结构。因此，3-羟基异吲哚-1-酮化合物及其类似物的新合成方法研究具有重要的运用价值，受到相关领域科研工作者的关注。
传统3-羟基异吲哚-1-酮化合物的合成主要通过邻苯二甲酰亚胺与格式试剂的加成反应得到，存在反应条件苛刻，区域选择性差的缺点。近年来发展的过渡金属催化的环化反应合成3-羟基异吲哚-1-酮的方法中，由于过渡金属的使用一方面增加了反应成本，另一方面容易造成产物金属残留问题，使其在大规模生产运用中使用受限。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种3-羟基异吲哚-1-酮衍生物的新制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
3-羟基异吲哚-1-酮衍生物(2)的制备方法，
其由式(1)所示化合物在溶剂中，在碱和空气存在下进行取代反应即得
其中，在式(1)和式(2)中：Q,Y分别独立地为C或N；
R1选自氢、卤素、烷基、取代或非取代的芳基、芳基烷基、取代或非取代的杂芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基；
R2选自氢、卤素、烷基、取代或非取代的芳基、芳基烷基、取代或非取代的杂芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基；
R3选自氢、卤素、烷基、取代或非取代的芳基、芳基烷基、取代或非取代的杂芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基；
在式(1)中，X为氟、氯、溴或碘。
在一些实施例中，R1选自苄基或烷基，R1优选为苄基、甲基、丙基或正丁基，R2选自取代或非取代的芳基或取代或非取代的杂芳基，R2优选为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基或吡啶基等，R3选自卤素、烷基，R3优选为氯、溴、甲基、丙基或正丁基。
在一些实施例中，所述溶剂选自二甲亚砜、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或几种。
在一些实施例中，式(1)所示化合物与碱的摩尔比为1:1.5～3。
在一些实施例中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种。
在一些实施例中，在反应体系中式(1)所示化合物的浓度为2～12mol/L。
在一些实施例中，所述取代反应温度为25～120℃，反应时间为1～10h。
在一些实施例中，在空气存在下进行，是指所述取代反应以空气氧为氧源参与反应，反应体系与空气相通即可。
反应完成后加入适量水或氯化钠溶液终止反应，然后用乙酸乙酯稀释后，再经水洗，得有机相；所得有机相经干燥、过滤、浓缩，柱层析或重结晶等方法进一步纯化，即可得到所述多取代3-羟基异吲哚-1-酮衍生物。
术语定义：
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。所述取代基可为甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)、甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)等。
本发明使用的术语“烷基”，即“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基可为烷氧基基团、卤素、烷氧基等。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，杂原子选自N、O、S或P，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本发明另一方面提供如下所示化合物：
本发明的有益效果是：
1、本发明提供一种新的制备具有多种取代基的3-羟基异吲哚-1-酮衍生物的方法；
2、本发明的方法以空气氧为氧源，所用原料易得，收率高，反应条件温和，底物范围广，反应专一性强，后处理简便且绿色。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
原料式(1)所示化合物的分别采用如下的反应式制备：
原料实施例1
N,N-二苄基-2-氟苯甲酰胺的制备
将二苄胺10mmol，三乙胺12mmol，二氯甲烷30mL，置于0℃的冰浴中搅拌，缓慢滴加2-氟苯甲酰氯10mmol，撤去冰浴，室温反应2h。加入适量水停止反应。反应液二氯甲烷稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，二氯甲烷/石油醚重结晶，得3.03g目标产物，收率为95％。
原料实施例2
N,N-二苄基-2-氟烟酰胺的制备
将二苄胺10mmol，2-氟烟酸12mmol，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)12mmol，1-羟基苯并三唑(HOBT)12mmol，二异丙基乙基胺20mmol溶解于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌24h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到2.75g目标产物，收率为86％。
以下实施例1-13是3-羟基异吲哚-1-酮衍生物的制备方法
实施例1
2-苄基-3-苯基-3-羟基异吲哚-1-酮的制备
将N,N-二苄基-2-溴苯甲酰胺(1a)0.5mmol，氢氧化钾1mmol，二甲亚砜10mL，置于100℃的油浴中，反应5h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到127.6mg目标产物，收率为81％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝6.1,1.8Hz,1H),7.49–7.41(m,2H),7.32(dd,J＝6.8,3.0Hz,2H),7.25(dd,J＝6.5,2.0Hz,4H),7.22–7.00(m,5H),4.69(dd,J＝15.0,6.9Hz,1H),4.06(d,J＝15.0Hz,1H),3.29(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.8,149.0,138.2,138.0,132.8,130.2,129.5,128.7,128.4,128.4,128.2,127.0,126.3,123.4,122.7,91.7,43.0。
实施例2
2-苄基-3-苯基-4-甲基-3-羟基异吲哚-1-酮的制备
将N,N-二苄基-3-甲基-2-氟苯甲酰胺(1b)0.5mmol，叔丁醇钠1.5mmol，N-甲基吡咯烷酮2mL，置于50℃的油浴中，反应10h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到116.8mg目标产物，收率为71％。该化合物的核磁表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.30–7.17(m,6H),7.07(d,J＝1.9Hz,5H),4.52–4.43(m,1H),3.97(d,J＝15.0Hz,1H),3.66(s,1H),2.03(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.9,146.0,138.1,137.5,134.7,134.0,130.7,129.7,128.6,128.1,128.0,126.8,126.6,120.8,91.5,42.5,17.1。
实施例3
2-苄基-3-苯基-6-甲基-3-羟基异吲哚-1-酮的制备
将N,N-二苄基-4-甲基-2-溴苯甲酰胺(1c)0.5mmol，叔丁醇钾1mmol，二甲亚砜3mL，置于50℃的油浴中，反应8h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到113.5mg目标产物，收率为69％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ7.57(s,1H),7.33(dd,J＝6.8,2.9Hz,2H),7.29–7.24(m,4H),7.23–7.08(m,6H),4.71(dd,J＝15.0,2.0Hz,1H),4.13(d,J＝15.0Hz,1H),3.33(s,1H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.0,146.4,139.7,138.4,138.1,133.6,130.4,128.6,128.3,128.3,128.1,126.9,126.3,123.6,122.4,91.5,42.9,21.4。
实施例4
2-苄基-3-苯基-4-氯-3-羟基异吲哚-1-酮的制备
将N,N-二苄基-2,3-二氯苯甲酰胺(1d)0.5mmol，氢氧化钠1mmol，N,N-二甲基甲酰胺10mL，置于120℃的油浴中，反应10h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到71.5mg目标产物，收率为51％。该化合物的核磁表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.71(m,1H),7.43(dd,J＝5.0,1.4Hz,2H),7.30(t,J＝10.3Hz,4H),7.26–7.25(m,1H),7.23–7.12(m,5H),4.70(d,J＝15.1Hz,1H),4.03(d,J＝15.1Hz,1H),3.15(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.3,144.3,137.7,136.4,133.8,133.2,131.2,129.6,128.7,128.6,128.3,128.2,127.1,126.7,121.9,91.5,42.9。
实施例5
6-苄基-7-羟基-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮的制备
将N,N-二苄基-2-氯烟酰胺(1e)0.5mmol，甲醇钠1.5mmol，N,N-二甲基乙酰胺2mL，置于120℃的油浴中，反应8h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到83.7mg目标产物，收率为53％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝4.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.34(m,2H),7.31–7.24(m,6H),7.15(q,J＝5.4Hz,3H),4.76(d,J＝15.0Hz,2H),4.20(d,J＝15.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,165.8,152.9,137.6,136.9,132.1,128.8,128.7,128.6,128.2,127.1,126.4,124.6,124.3,91.5,43.3。
实施例6
2-苄基-3-羟基-3-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮的制备
将N,N-二苄基-3-氟异烟酰胺(1f)0.5mmol，氢氧化钠1.5mmol，二甲亚砜5mL，置于100℃的油浴中，反应3h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到101.1mg目标产物，收率为64％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝4.9Hz,1H),7.96(s,1H),7.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.30(s,5H),7.19(dd,J＝6.3,2.7Hz,2H),7.12–7.03(m,3H),5.50(s,1H),4.62(d,J＝14.8Hz,1H),4.13(d,J＝14.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.4,149.4,143.9,143.8,138.5,137.3,137.1,129.0,128.8,128.6,128.1,127.2,126.1,117.2,91.4,43.3。
实施例7
2-丙基-3-(4-氯苯基)-3-羟基异吲哚-1-酮的制备
将N-(4-氯苄基)-2-氯-N-丙基苯甲酰胺(1g)0.5mmol，氢氧化钠1mmol，N,N-二甲基乙酰胺12mL，置于120℃的油浴中，反应10h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到88.8mg目标产物，收率为69％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(dt,J＝25.4,7.3Hz,2H),7.36–7.27(m,4H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),3.88(s,1H),3.33(ddd,J＝14.1,10.2,5.6Hz,1H),2.88(ddd,J＝14.0,10.1,5.7Hz,1H),1.54–1.42(m,1H),1.34(ddt,J＝13.1,10.3,5.8Hz,1H),0.77(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,148.6,137.4,134.4,132.7,130.4,129.6,128.7,127.7,123.3,122.5,90.9,41.3,22.0,11.6。
实施例8
2-丁基-3-苯基-3-羟基异吲哚-1-酮的制备
将N-苄基-2-碘-N-丁基苯甲酰胺(1h)0.5mmol，氢氧化钾1mmol，N,N-二甲基甲酰胺2mL，置于110℃的油浴中，反应1h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到92.7mg目标产物，收率为66％。该化合物的核磁表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.47–7.23(m,8H),4.29(s,1H),3.33(ddd,J＝15.1,10.1,5.1Hz,1H),2.98–2.83(m,1H),1.47–1.34(m,1H),1.26–1.11(m,3H),0.76(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.9,149.1,138.8,132.4,130.5,129.3,128.4,126.2,123.1,122.6,91.3,39.3,30.6,20.34,13.6。
实施例9
2-丁基-3-(对甲苯基)-3-羟基异吲哚-1-酮的制备
将N-(对甲苄基)-2-氟-N-丁基苯甲酰胺(1i)0.5mmol，加入叔丁醇钾1mmol，二甲亚砜5mL，置于100℃的油浴中，反应2h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到118.0mg目标产物，收率为80％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.51–7.37(m,2H),7.26(t,J＝4.1Hz,3H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),3.47–3.40(m,1H),2.94(ddd,J＝14.0,9.8,5.8Hz,1H),2.33(s,3H),1.52–1.35(m,2H),1.22(dd,J＝14.9,7.5Hz,2H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,149.1,138.2,135.6,132.5,130.6,129.4,129.2,126.1,123.2,122.5,91.5,39.5,30.9,21.1,20.5,13.7。
实施例10
2-丁基-3-(2-萘基)-3-羟基异吲哚-1-酮的制备
将N-(2-萘甲基)-2-氟-N-丁基苯甲酰胺(1j)0.5mmol，叔丁醇钠1.5mmol，二甲亚砜2mL，置于60℃的油浴中，反应3h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到134.1mg目标产物，收率为81％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.92(dd,J＝6.1,3.1Hz,1H),7.83(dd,J＝5.9,3.2Hz,1H),7.77–7.68(m,2H),7.56–7.50(m,2H),7.49–7.41(m,2H),7.29(d,J＝6.4Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),3.97(s,1H),3.43(ddd,J＝14.1,10.0,5.4Hz,1H),2.97(ddd,J＝14.0,9.9,5.8Hz,1H),1.47(ddt,J＝15.5,10.0,6.5Hz,1H),1.35–1.27(m,1H),1.19(dt,J＝14.9,7.4Hz,2H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.0,148.9,136.0133.1,132.5,130.6,129.4,128.4,128.2,127.6,126.5,126.4,125.7,123.8,123.2,122.7,91.5,39.430.8,20.4,13.6。
实施例11
2-丁基-3-(2-呋喃基)-3-羟基异吲哚-1-酮的制备
将N-(2-呋喃甲基)-2-氟-N-丁基苯甲酰胺(1k)0.5mmol，加入氢氧化钠1.5mmol，二甲亚砜2mL，置于110℃的油浴中，反应3h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到78.6mg目标产物，收率为68％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(t,J＝6.4Hz,1H),7.52–7.48(m,1H),7.45–7.36(m,2H),6.60(d,J＝3.2Hz,1H),6.36(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),4.67(s,1H),3.27(ddd,J＝14.4,9.7,5.0Hz,1H),3.06–2.95(m,1H),1.30(ddd,J＝12.6,6.4,3.3Hz,1H),1.22–1.12(m,2H),1.07–0.98(m,1H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,150.9,146.2,142.6,132.3,130.7,129.7,123.2,122.6,110.6,109.0,87.8,38.9,30.2,20.2,13.6。
实施例12
2-丁基-3-(3-吡啶基)-3-羟基异吲哚-1-酮的制备
将N-(3-吡啶甲基)-2-氯-N-丁基苯甲酰胺(1l)0.5mmol，叔丁醇钾1mmol，N-甲基吡咯烷酮5mL，置于80℃的油浴中，反应2h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到97.3mg目标产物，收率为69％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.17(d,J＝4.1Hz,1H),7.63(dd,J＝11.6,7.7Hz,2H),7.41(ddt,J＝20.6,14.0,6.9Hz,2H),7.20(dd,J＝7.7,4.4Hz,2H),6.83(s,1H),3.37(ddd,J＝14.2,10.0,5.5Hz,1H),2.95–2.87(m,1H),1.50–1.42(m,1H),1.34–1.28(m,1H),1.18(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.5,148.4,148.4,147.2,135.8,134.6,132.5,130.5,129.5,123.3,123.1,122.5,90.0,39.2,30.9,20.3,13.6。
实施例13
3-溴-12b-羟基-5,6-二氢异吲哚并[1,2-a]异喹啉-8(12bH)-酮的制备
将相应的邻氟苯甲酰胺原料(1m)0.5mmol,叔丁醇钠1mmol，二甲亚砜2mL，置于25℃的油浴中，反应10h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到79.0mg目标产物，收率为48％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),4.21(s,1H),4.06(ddd,J＝13.1,6.0,2.1Hz,1H),3.37(ddd,J＝13.1,11.6,4.5Hz,1H),2.92(ddd,J＝17.1,11.3,6.1Hz,1H),2.83–2.73(m,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.3,147.4,137.0,134.9,132.8,132.0,130.4,130.0,129.8,129.2,123.6,123.2,122.6,86.2,34.5,29.1。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围。

Claims (9)

1.3-羟基异吲哚-1-酮衍生物(2)的制备方法，
其由式(1)所示化合物在溶剂中，在碱和空气存在下进行取代反应即得
其中，在式(1)和式(2)中：Q和Y分别独立地为C或N；
R1为氢、卤素、烷基、取代或非取代的芳基、芳基烷基、取代或非取代的杂芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基；
R2为氢、卤素、烷基、取代或非取代的芳基、芳基烷基、取代或非取代的杂芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基；
R3为氢、卤素、烷基、取代或非取代的芳基、芳基烷基、取代或非取代的杂芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基；
在式(1)中，X为氟、氯、溴或碘。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，R1为苄基或烷基，R2为取代或非取代的芳基或取代或非取代的杂芳基，R3为卤素或烷基。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，所述取代的取代基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、氟、氯、溴或碘、甲氧基、乙氧基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，R1为苄基、甲基、丙基或正丁基，R2为苯基、对甲基苯基、对氯代苯基、呋喃基或吡啶基，R3为氯、溴、甲基、丙基或正丁基。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二甲亚砜、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式(1)所示化合物与所述碱的摩尔比为1:1.5～3。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在反应体系中式(1)所示化合物的浓度为2～12mol/L。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述取代反应温度为25～120℃，反应时间为1～10h。
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