TWI333872B - - Google Patents

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1333872 (1) 玖、發明'說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關，將酸加入有機酸鹽之溶液中，而使有 機酸結晶化之有機酸的晶析方法，及該方法適用之晶析裝 置。 【先前技術】 一般使羧酸般難溶或不溶於水之有機酸結晶化的方法 爲’存在水下使其鹽與酸反應而結晶化，即稱爲中和晶析 之反應晶析法。 己知之中和晶析如，將酸加入己二酸或煙酸等具有晶 結性之有機酸的水溶性鹽水溶液中，而得有機酸之結晶的 方法（例如，Fang Wang外 1名，AMonitoring pH Swing Crystallization of Notice Acid by the Use of Attenuated Total Reflection Fourier Transform Infrared Spectrometry 〃 > Ind. Eng. Chem. Res. Vol. 39, No. 6, 2000 ", p.2101— 2104參照。以下稱爲文獻1)。 該中和晶析法中，可利用唧筒等將酸滴法放入容器內 之有機化合物的鹼水溶液表面上，或利用滴管將酸滴入放 入容器內之有機化合物的鹼水溶液中，以析出有機化合物 之結晶。 根據上述文獻1所記載，將鹽酸滴入煙酸鈉水溶液時 ，最初係由煙酸之（I)未飽和狀態’經（II)超過煙酸 之飽和溶解度但未析出結晶之過飽和狀態’至（III )利 -4 - (2) (2)1333872 用結晶析出解除急速過度飽和狀態，而達（IV )以飽和狀 態析出結晶。 但’本發明者們根據文獻1所記載之方法，使己二酸 鈉鹽與鹽酸反應時，所得結晶之平均粒徑爲較小的1 2 9 "m，且僅得結晶容積密度較小爲2 6 7 kg / m3的己二酸結 晶。 因先前之中和晶析法僅可得平均粒徑及容積密度較小 之結晶’故例如以過濾法濾取晶析所得之結晶時，會有過 濾作業耗時等問題。 【發明內容】 發明之揭示 有鑑於此，故本發明之目的爲，提供利用稱爲中和晶 析之晶析方法可製得平均粒徑大於先前之結晶的晶析方法 〇 爲了達成該目的，經本發明者們專心檢討後發現，利 用先前中和晶析法卻僅得小平均粒徑之結晶的要因之一爲 ’ （iv )飽和狀態及特別是（In )利用結晶析出以解除 急速過飽和狀態時期會產生大量新核。即，經本發明者們 檢討後發現’供應晶析反應用之多數原料化合物會以核形 態析出，而幾乎無法供給結晶成長，故僅得平均粒徑較小 之結晶。 因此’本發明者們針對提高供結晶成長用化合物之比 率而提出檢討後發現，部分來自酸滴液而產生之核的微細 -5- (3) (3)1333872 結晶可利用鹼溶解爲鹽，再使該鹽與酸反應而使用於結晶 成長上。 又’本發明之晶析方法中’即使存在結晶之狀態下添 加酸及鹼’也幾乎不改變pH 。其因爲，本發明之晶析方 法既使添加鹼也僅使有機酸變成鹽，故添加鹼不會造成 pH大變動。因此，於反應液添加酸後，例如於中性以下 之pH値下進行晶析反應之中和晶析時，一旦晶析出結晶 後既使添加鹼，也幾乎不會改變pH之情形下乍看係無法 控制晶析反應。但是，本發明者們發現，於晶析途中添加 鹼以產生上述反應時，控制酸與鹼之添加比値，故可更有 效控制該晶析反應。又，本發明晶析時所需之酸量可因鹼 使用量而變動。 即’爲了解決上述問題，本發明之有機酸的晶析方法 爲，特徵係將鹼加入含有機酸結晶液中，使部分有機酸結 晶轉變爲有機酸鹽而溶解後，將酸加入該有機酸鹽之溶解 液中。 利用上述步驟可減少微細結晶，且可提高結晶成長用 化合物之比率，而更有效率使結晶成長，因此具有可安定 以良好再現性得到大平均粒徑及大容積密度之結晶的效果 〇 又，爲了解決上述問題，本發明之有機酸的晶析方法 可爲，將酸加入有機酸鹽之溶液中，使析出之全部有機酸 結晶中至少部分有機酸結晶析出後，將鹼加入該含有機酸 結晶液中，而使析出之部分有機酸結晶轉變爲有機酸鹽而 -6- (6) (6)1333872 / min )，以系內最大液量與最小液量之對數平均値爲L ( ml)時’ LxM/ (TxFxPxZ)所示式之値符合0.5以上 且低於1 . 5。 又’爲了解決上述問題’本發明之有機酸結晶的製造 方法爲，特徵係將鹼加入含有機酸結晶液中，使部分有機 酸結晶轉變爲有機酸鹽而溶解後，將酸加入有機酸鹽之溶 解液中，再由反應液單離有機酸結晶。 利用上述步驟可減少微細結晶，及提高結晶成長用化 合物之比率，而更有效率使結晶成長，因此具有可安定以 良好再現性得到大平均粒徑及大容積密度的有機酸結晶之 效果。 又，本發明之有機酸結晶的製造方法可爲將酸加入有 機酸鹽溶液中，使所析出之全部有機酸結晶中至少部分之 有機酸結晶析出後，將鹼加入含有機酸結晶液中，使部分 有機酸結晶轉變爲有機酸鹽而溶解後，再將酸加入有機酸 鹽之溶解液中，其後由反應液單離有機酸結晶。 利用上述步驟可減少微細結晶，及提高結晶成長用化 合物之比率，而更有效率使結晶成長，因此具有可安定以 良好再現性得到大平均粒徑及大容積密度的有機酸結晶之 效果。 另外，爲了解決上述問題，本發明之晶析裝置的特徵 爲，備有晶析反應器，將酸供給晶析反應容器內之設備及 將鹼供給晶析反應容器內之設備，且該酸供給設備及鹼供 給設備係將酸及鹼供給晶析反應容器內相互隔離之位置。 -9- (7) 1333872 以良好再現性得到大平均粒 〇 爲’備有具酸供給設備之第 之第2反應容器，且該第1 I連，而使反應液循環於第1 的液循環設備。 以良好再現性得到大平均粒 利用上述設備可具有安定 徑及大容積密度之結晶的效果 又，本發明之晶析裝置可 1反應容器及具鹼供給設備 反應容器及第2反應容器相ί 反應容器及第2反應容器之間 利用上述設備可具有安定 徑及大容積密度之結晶的效果 發明之實施形態 下面將依據圖1及圖2說明 該實施形態之晶析方法爲 以析出結晶之晶析方法中•利 晶析得到之部分有機酸結晶溶 結晶下，再度使溶解之有機酸 更具體而言，本實施形態 爲晶析用原料化合物，即晶析 下稱爲原料有機酸鹽），將酸 ’較佳爲水溶液中，使有機酸 機酸之結晶的方法中，係於供 應而晶析部分目的物有機酸後 分有機酸結晶轉變爲有機酸鹽 留之結晶狀態下，將酸加入有 本發明之一實施形態。 ，將酸加入有機酸鹽溶液中 用鹼使有機酸鹽與酸反應而 解後，於存在殘留之有機酸 鹽與酸反應的方法。 之晶析方法爲，以有機酸鹽 反應開始時之開始物質（以 加入原料有機酸鹽之溶液中 鹽與酸反應而製造目的物有 晶析用原料有機酸鹽與酸反 ，利用鹼使該晶析所得之部 而溶解於液中，再於存在殘 機酸鹽溶解液中，而再度使 -10- (8) (8)1333872 系中之有機酸鹽與酸反應的方法。 本實施形態之晶析方法可大致區分爲下列所示2種方 法。 第1種方法爲，獨立進行使原料有機酸鹽與酸反應而 晶析目的物有機酸之原料至目的物的正反應，及再以鹼使 —旦析出之有機酸結晶溶解而返回有機酸鹽之目的物至原 料的逆反應，且（1 )交互進行該正反應及逆反應，及以 時間差進行該正反應及逆反應之方法。該方法如，於相同 容器中交互進行正反應及逆反應，且於相同領域中不同時 間進行正反應及逆反應之方法。又，該方法可爲，正反應 後將所得反應液移入另一容器再進行逆反應等，各反應後 將所得反應液移入另一容器再進行下列反應步驟之交互進 行正反應及逆反應的方法。 第1種方法之較佳例如，將酸加入原料有機酸鹽溶液 中’使析出之全部有機酸中至少部分結晶化後，將鹼加入 含有機酸結晶液中’使部分有機酸結晶轉變爲有機酸鹽而 溶解後，將酸加入有機酸鹽溶解液之有機酸的晶析方法， 具體而言即，將酸加入原料有機酸鹽溶液以析出有機酸結 晶之晶析方法中’係於有機酸鹽與酸完全反應時所析出之 全部有機酸結晶中至少部分析出後，將鹼加入該含有機酸 結晶液內’使部分有機酸結晶轉變爲有機酸鹽而溶解後， 再將酸加入該有機酸鹽溶解液中，而於存在殘留之有機酸 結晶下’使溶解之有機酸鹽再度與酸反應的方法。更具體 而言即’以有機酸鹽爲原料化合物，將酸加入該有機酸鹽 -11 - (9) ‘ (9) ‘1333872 之溶液中’較佳爲水溶液中，使原料有機酸鹽與酸反應而 使對應之部分有機酸晶析後，將鹼加入晶析所得之有機酸 結晶中’使部分結晶與鹼反應而轉變爲有機酸鹽而溶解後 ’於存在殘留之結晶下，將酸加入有機酸鹽溶解液中，使 有機酸鹽再度與酸反應而以殘留之結晶爲核進行結晶成長 的方法。 即’第1種方法爲，存在水之情形下，將酸滴入供本 實施形態之晶析用，即中和晶析用原料有機酸鹽中，而使 目的物有機酸由（I )未飽和狀態，經（11 )超過有機酸 之飽和溶解度而未析出結晶之過飽和狀態，至（III)利 用結晶析出解除急速過飽和狀態後，於（IV )飽和狀態下 任何時段（V )添加驗，其後爲了使因驗中和而減少的酸 量返回（II)時期，而於（III)及（IV)時期所析出之微 細結晶（所析出之結晶中較小之結晶）溶解後，（VI )再 度滴入酸，以使溶解成分進行結晶成長之方法。 相對地，第2種方法爲，並行且同時進行上述正反應 及逆反應之方法，例如（2)於相同容器內進行正反應的 同時進行逆反應，或（3)於相互連通設置之各別容器內 添加酸及添加鹼，而於容器內液循環於容器間下進行，即 於不同領域下並行且同時進行正反應及逆反應之方法。該 (2)之方法中，係將供給用酸及鹼滴在相互間離之位置 上，而於相同容器內所設置之正反應領域（結晶析出領域 )及逆反應領域（部分溶解領域）中，以不均勻狀態進行 正反應及逆反應。 12- 1333872 (10)， 參 具體而言，第2種方法爲，將酸加入原料有機酸鹽溶 液而使有機酸結晶化之有機酸的晶析方法中，係於添加酸 而開始使有機酸結晶化後，將鹼加入反應系中使部分有機 酸結晶溶解的同時添加酸之方法。更具體而言即，將鹼供 給有機酸鹽與酸反應而晶析得到之含有機酸結晶液中，使 部分結晶再度溶解的同時使有機酸鹽與酸反應之方法。 即，第2種方法爲，將酸供給有機酸鹽的同時加入鹼 之方法中，主要係以鹼使（IV)之飽和狀態下來自新產生 之核的微細結晶溶解，再添加過量之酸使該溶解成分進行 結晶成長的方法。 上述2種方法中，第1種方法適用於，經上述（II )所 示超過目的物有機酸之飽和溶解度而未析出結晶之過飽和 狀態，至（III )利用結晶析出解除急速過飽和狀態之狀 況，特別是過飽和度非常大，而能使滴液中一口氣析出結 晶之狀況。 該酸滴液過程中，例如滴液初期或滴液結束前爲過飽 和時將無法結晶，且滴液時一口氣析出結晶時，會因產核 而支配性干擾結晶成長，故易縮小所得結晶之粒徑。 因此於結晶析出後任何時段，即，解除（ΠΙ )急速 過飽和狀態後，於（IV )之狀態下任何時段添加鹼時，可 使粒徑較小之（IV )所析出的結晶溶解。其因爲，粒徑較 小之結晶的比表面積較大，故可溶解（IV )所析出之結晶 中的微細結晶，而使（V)再度滴入酸時，易因系內存在 結晶下，以未溶解殘留之結晶爲核（種晶）進行結晶成長 -13- (11) 1333872 舉例更具體而言即，有機酸之過飽和度非 飽和狀態持長時，例如以原料有機酸鹽添加量 以加入之原料有機酸鹽1分子所具有的陰離子 除以有機酸鹽分子量而得之値爲Z，以酸當量 添加量（g)而得之値爲Q 〃時，以Q> / (Ρχ 量進行滴液而開始析出有機酸結晶時，係一口 長爲結晶之一次核。 因此上述情形下，僅會使析出之結晶中殘 二十成長，而例如百分之八十所析出的結晶會 較結晶溶解前，可大大提升對所析出之結晶的 率，而大量增加供結晶成長用有機酸鹽量。又 之有機酸鹽再度滴入酸時，可以該結晶爲核（ 晶成長而安定以良好再現性得到大結晶。 βΡ，第1種方法爲，目的物有機酸之過飽 ，而使滴酸中一口氣析出結晶之情形下，因產 干擾結晶成長時，可使部分析出之結晶溶解， 結晶及增加供結晶成長用有機酸鹽量，而安定 性加大結晶粒徑。 因此，第1種方法適用於煙酸、水楊酸等 大之有機酸晶析用。 又，第1種方法適用於，（II)之範圍內上 Q / / (ΡχΖ) —般爲0.1至1.0，較佳爲0.3至1 常大，且過 (g )爲 Ρ， 性官能基數 (g)除以酸 z )爲0.8之 氣析出未成 存的百分之 溶解，故比 有機酸鹽比 ，對應殘留 種晶）使結 和度非常大 核而支配性 以減少微細 以良好再現 過飽和度較 述 .0之化合物 -14 - (12) (12)1333872 至於過飽和度非常小，而可於酸滴液附近即時析出結 晶時，會因滴酸而逐次產生新核，即產生微細結晶，故此 時較佳爲使用上述第2種方法。 即，第2種方法爲，目的物有機酸之過飽和度非常小 ，而使酸滴液附近即時析出結晶之情形下因產核而支配性 干擾結晶成長時，可利用酸析出結晶後利用鹼使來自新產 生之核的微細結晶溶解，而減少微細結晶及增加供結晶成 長用有機酸鹽量，而安定以良好再現性擴大結晶粒徑。 又，採用第2種方法時，因粒徑較小之結晶的比表面 積較大，故對鹼滴入過量酸之狀態下，即超過鹼中和量之 酸時，可僅完全溶解新產生之微細結晶，而使未完全溶解 殘留之結晶與酸反應使結晶成長。因此重覆該步驟下，既 使目的物有機酸之過飽和度非常小，而使酸滴液附近即時 析出結晶時，仍可減小微細結晶及增加供結晶成長用原料 化合物量，故可增加存在核之結晶的粒徑。 —般佔有滴液時間之（II)範圍較大時，（III )會析 出大量微細結晶，故比較第2種方法下，第1種方法之擴大 粒徑的效果較大。相反地，滴入酸後馬上析出結晶時因佔 有滴液時間之（II )範圍較小，而佔有滴液時間之（IV ) 範圍較大，故比較第1種方法下，第2種方法之擴大粒徑的 效果較大。但除非完全未出現（IV )範圍，否則該第2種 方法係非常有效。 因此第2種方法適用於所有之中和晶析，即除了己二 酸等過飽和度較大之化合物外，亦適用於生物素般過飽和 -15- (13) 1333872 度不大之化合物晶析。 又，第2種方法適用於，（II )之範圍內 PxZ)—般爲0.4以下，較佳爲0.1以下之有機酸 本發明適用之有機酸爲，具有羧基、磺酸 基、膦酸基、苯酚性羥基等熔點爲50t以上之 如己二酸、棕櫚酸、硬脂酸、生物素等脂肪族 香酸、煙酸、水楊酸等芳香族羧酸；苯磺酸等 :苯基次磺酸等芳香族次磺酸；苯基隣酸等芳 雙酚A、二甲苯酚、萘酚等苯酚衍生物等。有 可溶於上述有機酸之溶劑的鹽，例如鈉鹽 '鉀 鹽。 原料有機酸鹽係以原料有機酸鹽之溶液形 晶析反應。該溶液中有機酸鹽爲陰離子，故與 析出有機酸結晶，再與鹼反應可使該結晶溶解 又’以精製上述晶析物爲目的時，有機酸 酸溶解於鹼之物。 存在水之情形下’使有機酸鹽與酸及鹼接 用與酸及鹼反應而進行晶析或溶解。 本實施形態雖以例如有機酸溶解於水或鹼 酸鹽溶液，較佳爲有機酸鹽水溶液爲反應原料 /或鹼加入反應原料之例爲說明例，但非限於 對有機酸鹽添加酸或鹼時，該酸或鹼可連同水 可預先調製原料有機酸鹽溶液，或可將水混合 後再添加。 :述 Q / / ( 〇 基、次磺酸 化合物，例 羧酸；安息 芳香族磺酸 香族膦酸； 機酸鹽爲， 鹽等鹼金屬 態供給上述 酸反應後會 〇 鹽可爲有機 觸下，可利 而得之有機 ，再將酸及 該例，例如 添加。又， 酸及/或鹼 -16- (14) (14)1333872 溶解有機酸鹽用之溶劑如水系溶劑，具體例如，水、 可與水混合之有機溶劑或其混合物等。該溶劑可爲能與水 均勻混合之物，並無特別限制，但最佳爲水。 該有機溶劑之具體例如，甲醇、乙醇、異丙酮、丙酮 、四氫呋喃、二噁烷、N —甲基—2_吡咯烷酮、二甲基 亞碼、二甲基甲醯胺等，但非限於該例。又，該有機溶劑 可單獨使用或二種以上適當混用。 所使用之鹼可爲，加入該鹼可使用有機酸溶解之物， 例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨氣、氨水、碳酸鉀、碳酸鈉 、碳酸氫鈉，較佳如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸 鈉及碳酸氫鈉。本發明之添加用原料有機酸鹽的陽離子部 較佳爲，同驗之陽離子部。 又，所使用之酸可爲，組合使用溶劑時能降低，上述 目的化合物的溶解度之物，即，可與原料化合物反應而晶 析得到目的化合物之物，例如硫酸銨、碳酸氣體、鹽酸氣 體、SOx、NOx等。該酸中又以易處理之鹽酸、硫酸爲佳 〇 本實施形態之晶析方法適用於，例如於中性以下之 PH下製造結晶用。 本實施形態之晶析方法對上述難溶或不溶於水之有機 酸結晶化特別有效，故適用於製造該有機酸結晶。 本實施形態之晶析方法中，係以何時及何程度下利用 驗將一旦因晶析而析出之有機酸結晶返回有機酸鹽，來決 定最終所需酸添加量。 -17- (15) (15)1333872 下面將參照各圖具體說明上述第1種方法及第2種方法 〇 首先將說明第1種方法。 第1種方法所使用之反應容器（晶析反應槽）如，備 有盤狀渦輪翼、攪拌翼、3枚後退翼等後退翼、固定翼等 之附攪拌機的攪拌槽等，又，該反應容器可爲，能使原料 用有機酸鹽與酸及鹼反應之物，並無特別限制，且其規模 (容量）、形狀及材質等並無特別限制。 另外，適用之上述反應容器外壁側可設有，例如通導 冷媒或熱媒用而使反應容器內反應液冷卻或加熱之套管。 該反應容器因具有套管，故易去除中和熱及控制反應溫度 〇 上述攪拌機（攪拌翼）之攪拌回轉數較佳係設定爲， 使反應容器內每1單位容積之攪拌動力爲0.05至2.0 kW/ m3，又以0.1至0.4kW/m3更佳。 上述反應容器除了攪拌翼外，可具備板狀擋板、纖維 狀擋板、指型擋板、盤狀擋板、甜甜圈型擋板等緩衝板。 圖1爲，第1種方法所適用之晶析裝置一例。 圖1所示晶析裝置1係備有，晶析反應用晶析反應槽之 反應容器2、將酸供給反應容器2用酸供給管線3 (酸供給 設備）、將鹼供給反應容器2用鹼供給管線4(鹼供給設備 )° 又’反應容器2內設有攪拌導入反應容器2之反應原料 ，以進行反應用之攪拌機5。該反應容器2之外壁側備有， -18- (16) (16)1333872 具有未圖示溫水等熱媒用入口及出口的通導口之套管6。 上述酸供給管線3備有，貯藏酸用酸貯藏槽7、酸供給 路線（流路）用中空狀之連結管8及9、將酸滴入反應容器 2用之滴液管10、介於連結管8及9之間將酸貯藏槽7所貯藏 之酸經由連結管8及9送入滴液管1〇用之酸供給用套管11。 上述鹼供給管線4備有，貯藏鹼用鹼貯藏槽〗2、鹼供 給路線（流路）用中空狀之連結管13及14、將鹼滴入反應 容器2用之滴液管15、介於連結管13及14之間將鹼貯藏槽 1 2所貯藏之鹼經由連結管1 3及1 4送至滴液管1 5用之鹼供給 用唧筒1 6。 其次將說明使用上述晶析裝置1之一晶析步驟例。 首先將原料有機酸鹽溶解於水或鹼中，得原料有機酸 鹽溶液後，將反應原液用該原料有機酸鹽溶液導入反應容 器2。其後利用唧筒1 1經由連結管8及9將貯藏於酸貯藏槽7 之酸送至滴液管10，再供給反應容器2內之反應液。該酸 可爲，預先以水稀釋爲所需濃度後再貯藏於酸貯藏槽7。 本實施形態例如可使用6N鹽酸水溶液，但本發明非限定 於該例。 如上述般使反應原液中之有機酸鹽與導入反應容器2 內之酸反應，而使有機酸經（Π )之過飽和狀態及（III ) 之解除急速過飽和狀態至（IV )之飽和狀態而析出結晶。 其次於（IV )之任何時段利用唧筒16經由連結管13及 14將貯藏於鹼貯藏槽12之鹼送至滴液管15 ’再供給反應容 器2內之反應液，而使反應容器2內之微細結晶’即析出之 -19· (17) (17)1333872 部分結晶溶解。 又，供給鹼之時間可爲，一旦原料有機酸鹽完全晶析 爲目的物有機酸後’或原料有機酸鹽部分晶析爲目的有機 酸後’但爲了盡可能抑制鹼及酸使用量，又以後者，特別 是析出結晶時將鹼供給反應液爲佳。 析出結晶可由目視方式加以確認，或利用析出結晶之 瞬間pH會產生大變動之事實，以pH計檢測pH變化。 又’當然可於無需確認析出結晶下使用，以加入之原料有 機酸鹽的陰離子性官能基數爲1時，以酸當量除以酸添加 量而得之値爲1或以上之過剩量析出結晶，而控制一連串 反應自動進行。 接著利用唧筒1 1經由連結管8及9再度將貯藏於酸貯藏 槽7之酸送入滴液管10’再供給反應容器2內之反應液。其 後再度以鹼溶解有機酸結晶，及供應晶析，以使結晶成長 而得平均粒徑較大之結晶。 本實施形態之晶析方法中，對有機酸鹽係使用，以供 給之鹼當量（g)除以鹼添加量（g)而得之値（以下稱爲 鹼當量値），小於以供給之酸當量（g)除以酸添加量（g )而得之値（以下稱爲酸當量値），且能使有機酸鹽中所 含陰離子性官能基完全酸性化所需之酸量，加上鹸中和之 酸量的的酸量。即，本實施形態之晶析方法係由，以添加 之有機酸鹽當量（g)除以有機酸鹽添加量（g)而得之値 及供給用鹼當量値之和，小於供給用酸當量値之方式，決 定酸及驗之使用量。該驗使用量可設定爲，能使除去驗中 -20- (18) (18)1333872 和部分的酸量減少至（π)之領域，或以有機酸當量除以 一旦加入酸而晶析後既使加入鹼溶解也能殘留有機酸結晶 之量而得的値爲Q，以添加用原料有機酸鹽量（g)爲Ρ， 以該有機酸鹽1分子所具有之陰離子性官能基數除以添加 用原料有機酸鹽之分子量而得的値爲Z時，Q/ (ΡχΖ) —般可爲0.01至0.3，較佳爲0.05至0.2之使用量。如此可 增加結晶成長期而得更高效果。 例如有機酸爲己二酸時，所添加之鹼量一般可爲，對 加入之原料有機酸鹽與酸完全反應時所析出的全部結晶， 能使加入鹼而溶解後所殘留之結晶量爲1至3 0重量％ (即 ，加入之有機酸鹽的1至30重量％ )，較佳爲5至20重量％ 之量。 更具體而言即，上述反應中以上述（ΡχΖ)除以最初 所添加之酸當量値一般爲0.33至3，較佳爲0.5至1.3。又， 以（ΡχΖ)除以所使用之鹼當量値一般爲，以（ΡΧΖ)除 以最初添加之酸當量値而得的値減少0 · 0 3至0 · 3之値，較 佳爲以（Ρ X Ζ )除以最初所添加之酸當量値而得的値減少 0 · 0 5至0 . 1 5之値。又，以（Ρ X Ζ )除以滴入鹼後所使用之 酸當量値而得的値一般爲，由以（Ρ X Ζ )除以最初所使用 之酸當量値而得之値，及以（Ρ X Ζ )除以滴入鹼後所使用 之酸當量値的和，減去以（ΡχΖ)除以所使用之鹼當量値 爲0.9至3，較佳爲1至1.3之値。 上述供給酸及鹼之時間、位置及方法並無特別限制， 又，供給酸及鹼時無需必使用具有上述設備之酸供給管線 -21 - (19) (19)1333872 3或鹼供給管線4，當然也無需必使用滴液管1 0及1 5。另外 使用滴液管10及15時。該滴液管1〇及15可各自設置於反應 容器2之任何位置。 構成晶析裝置1之各零件的材質及大小等可爲’能使 上述原料有機酸鹽與酸及鹼反應之物’並無特別限制。 又，可因應晶析對象成分之濃度’所使用的酸量及鹼 量等適當設定對反應容器2之反應原料投入量，並無特別 限制。 另外可因應原料有機酸鹽之種類、量及與酸或鹼之組 合方式等適當設定上述各反應之反應時間、反應溫度及反 應壓力等條件，並無特別限制。 又，晶析時非僅將酸及鹼加入反應原料中，爲了增加 反應液液量，可考慮使用能增加該液量之反應容器2及反 應條件。 下面將說明上述第2種方法。 該弟2種方法爲，於问上述反應容器內同時進行正反 應及逆反應時’所使用之晶析裝置可如圖1所示晶析裝置1 0 又，第2種方法所使用之反應容器2(晶析反應槽）可 爲’備有盤狀渦輪翼、攪拌翼、3枚後退翼等後退翼、固 定翼等之附攪拌機的攪拌槽等，同上述第1種方法所使用 的反應容器2之反應容器。該反應容器2可爲，能使有機酸 鹽與酸及鹼反應之物，並無特別限制，又，其規模（容量 )、形狀及材質等並無特別限制。 -22- (20) (20)1333872 第2種方法適用之反應容器2可同上述，於反應容器外 臂側具有例如通導冷媒或熱媒用，而能使流通於反應容器 內之反應液冷卻或加熱的套管。該具有套管之反應容器2 易去除中和熱及控制反應溫度等。 又，攪拌機5 (攪拌翼）之攪拌回轉數較佳係設定爲 ’反應容器2之每單位容積的攪拌動力爲〇.〇5至2.0 kW/ m3，更佳係設定爲0.05至0.3kW/m3。 上述反應容器2除了攪拌翼以外，可備有板狀擋板、 纖維狀擋板、指型擋板、盤狀擋板、甜甜圏型擋板等緩衝 板。特別是第2種方法如上述（2 )所示，於相同反應容器 2內同時進行正反應及逆反應時，可利用緩衝板等將反應 容器2內部部分切割，而控制因酸與鹼中和所造成的無謂 浪費。 又，滴液管10及15可各自設置於圖1所示之反應容器2 的任何位置上，但利用反應容器2內部不均勻狀添加鹼時 ，爲了控制因酸與鹽中和所造成的無謂浪費較佳爲，各自 將酸及鹼供給反應容器2內流體模型中相互難混合之位置 ，即使滴入之酸及鹽不易接觸的位置，且兩滴液管10及15 盡可能間隔設置。 如圖1所示晶析裝置1，係將酸供給用滴液管1 〇設於反 應容器2之底部，又，將鹼供給用滴液管15設於反應容器2 內之反應液液面上方，即設於反應容器2內之上方，而由 反應容器2之底部供給酸及由反應容器2之上方供給鹼般， 使兩滴液管10及15設於相互隔離之位置上，但並無特別限 -23- (21) (21)1333872 制。 又，攪拌時易使微細結晶往上方移動，故可如圖1所 示利用滴液管10及15，將酸供給反應容器2內之攪拌機5 ( 攪拌翼）附近，及將鹼供給攪拌液之反應液表面。即，爲 了減少微細結晶以製造大平均粒徑之結晶，上述晶析裝置 1較佳爲，將酸供給用滴液管10設於反應容器2之底部，且 將鹼供給用滴液管15設於反應容器2之上方。 下面將說明第2種方法使用上述晶析裝置1之一晶析步 驟例。 首先將原料有機酸鹽溶解於水或鹼中，得原料有機酸 鹽溶液後，將反應原料用該原料有機酸鹽溶液導入反應容 器2，到此爲止雖同上述第1種方法，但使用第2種方法時 ，係利用唧筒1 1經由連結管8及9將貯藏於酸貯藏槽7之酸 送至滴液管1 〇，再供給反應容器2內之反應液，同時係利 用啷筒16經由連結管13及14將貯藏於鹼貯藏槽12之鹼送至 滴液管1 5，再供給反應容器2內之反應液。 此時爲了更有效率進行正反應及逆反應，較佳於開始 供給酸後析出結晶起，開始供給鹼。 上述反應液係於供給酸位置附近支配性產生正反應， 及於供給鹼位置附近支配性產生逆反應。又，析出於供給 酸位置附近之結晶可因攪拌，而使供給鹼位置附近之微細 結晶溶解，又，殘留之結晶可於滴入酸之位置附近進行結 晶成長。因該方法係於反應容器2內重覆進行該反應，故 殘留之結晶可逐次增大爲大結晶。 -24- (22) (22)1333872 又，該晶析方法可以，供給之酸當量値大於以有機酸 鹽當量除以加入之原料有機酸鹽量而得的値及供給之鹼當 量値的和之方式，決定酸及鹼之使用量。 即，以上述（P X Z )除以所使用的鹼當量値而得之値 —般爲0.5至10，較佳爲0.8至2.5。 又，以（Px Z )除以所使用的酸當量値而得之値一般 爲’以（P X Z )除以所使用的鹼當量値而得之値加上〇.9 至1 . 5，較佳爲加上1 . 0至1 . 3之値。 又，可以一定速度供給鹼，但以間歇式滴入時能擴大 反應容器2內不均勻程度，而增加結晶平均粒徑爲佳。 上述晶析方法又以，對供給之酸當量値的鹼當量値較 大時，可增加結晶平均粒徑而爲佳。另外較濃之鹼濃度可 增加結晶平均粒徑而爲佳。 又，鹼使用量及滴液時間等可依起因於晶析裝置之流 體模型’即此時反應容器2之流體模型的混合狀態而有所 改變，故較佳爲更改條件下使其最適化。即，上述方法較 佳爲，使攪拌條件、滴液位置、滴液速度及滴液量間具最 佳平衡性，而適度停滯於反應容器2內。 如上述般，可不直接將鹼加入晶析反應容器內，而將 反應液移入不同於晶析反應容器之反應容器內再加入鹼， 其後再送返晶析反應容器以進行上述一連串反應。 下面將參考圖2以上述（3)所示於不同反應容器內各 自進行正反應及逆反應，而使容器內液循環於不同反應容 器間以交互重覆正反應及逆反應的方法，具體說明將反應 -25- (23) (23)1333872 液移入不同於晶析反應容器內再加入鹼，其後再送返晶析 反應容器以進行上述一連串反應之方法。 圖2爲’上述方法所適用之晶析裝置一例。 圖2所示晶析裝置2 0係備有，利用酸使原料有機酸鹽 晶析之晶析反應容器用第1反應容器2 1、利用鹼使部分 第1反應容器2 1內晶析得到之結晶溶解的反應容器用第2 反應容器31’將酸供給第1反應容器21內之酸供給管線 4〇(酸供給設備）’將鹼供給第2反應容器31內之鹼供 給管線5 0 (鹼供給設備），使反應液循環於第1反應容 器2 1及第2反應容器3 1之間的反應液循環管線6〇 (反應 液循環設備）。 其中’第1反應容器21內設有攪拌導入第1反應容 器21內之反應原液’以進行反應用之攪拌機22。又，第1 反應容器21之外壁側備有，具有未圖示溫水等熱媒用入口 或出口之通導口的套管23。 同樣地第2反應容器31內設有攪拌導入第2反應容 器31內之反應液，以進行反應用之攪拌機32。又，第2 反應容器3 1之外壁側備有，具有未圖示溫水等熱媒用入口 或出口之通導口的套管33。 又，酸供給管線40係備有，貯藏酸用之酸貯藏槽41、 酸供給路線（流路）用中空狀之連結管42及43，將酸滴入 第1反應容器21內之供給用滴液管44，介於連結管42及 43之間且經由連結管42及43將貯藏於酸貯藏槽41之酸送至 滴液管44的酸供給用啷筒45。 -26 - (24) (24)1333872 鹼供給管線50係備有，貯藏鹼用之酸貯藏槽51，鹼供 給路線（流路）用中空狀之連結管52及53，將鹼滴入第2 反應容器31內之供給用滴液管54，介於連結管5 2及53之間 且經由連結管52及53將貯藏於鹼貯藏槽51之鹼送至滴液管 5 4的鹼供給用啷筒5 5。 又，第1及第2之各反應容器21及3 1、酸供給管線40、 鹼供給管線5 0等各種設備，與第1及第2之各反應容器2 1及 3 1的各反應攪拌回轉數等晶析條件可如上述般，同晶析裝 置1之方式設定。即，晶析裝置20除了各自於不同反應容 器進行正反應及逆反應，且利用反應液循環管線60使反應 液循環於第1反應容器2 1及第2反應容器3 1之間以外， 其晶析條件可設定爲，同上述使用晶析裝置1之第2方法的 晶析條件。 該反應液循環管線60係備有，連結第1反應容器2 1 與第2反應容器31，且將第1反應容器21內之反應液送 入第2反應容器31用之送路，及連結第1反應容器21與 第2反應容器31，且將第2反應容器31內之反應液送返 第1反應容器21用之返路。 又，反應液循環管線60之送路中設有’吸引第1反 應容器21內之反應液用吸引管61、反應液流路用中空狀之 連結管62及63’介於連結管62及63之間且經由連結管62及 63將第1反應容器21內之反應液送入第2反應容器31用 的反應液循環用唧筒64° 反應液循環管線60之返路中設有’吸引第2反應容 -27- (25) (25)1333872 器31內之反應液用吸引管67，反應液流路用中空狀之連結 管68及69，介於連結管68及69之間且經由連結管68及69將 第2反應容器31內之反應液送返第1反應容液21用的反 應液循環用唧筒7 0。 因此各晶析裝置2 1及3 1內之反應液可利用各啷筒6 4及 70由各吸引管61及67經各連結管62及68取出，再經各連結 管63及69導入各反應容器21及31內，而循環於各反應容器 2 1及3 1之間。 上述反應容器2 1及3 1如，攪拌混合槽、管線用攪拌機 、靜力混合機等，並無特別限制。所使用之反應容器2 1及 31可同上述反應容器2爲，能使原料有機酸鹽與酸及鹼反 應之物，並無特別限制，又，其規模（容量）、形狀及材 質等並無特別限制。 下面將說明使用上述晶析裝置2〇之一晶析步驟例。 首先將原料有機酸鹽溶解於水或鹼中，得原料有機酸 鹽溶液後，將反應原液用該原料有機酸鹽導入第1反應 容器21內》其後利用啷筒45經由連結管42及43，將貯藏於 酸貯藏槽41之酸送至滴液管44，再供給反應容器21內之反 應液。又，該酸可同上述，例如先以水稀釋爲所需濃度後 再貯藏於酸貯藏槽4 1內。 使上述第1反應容器21中之原料有機酸鹽與導入第1 反應容器2 1內之酸反應，析出結晶後，利用設於反應液循 環管線60之送路的唧筒64，以吸引管61由第1反應容器 21取出分散著析出之結晶的反應液，再經由連結管62及63 •28- (26) (26)1333872 導入第2反應容器31內。 又’貯藏於第2反應容器31內之鹼貯藏槽51的鹼， 係利用唧筒55經由連結管52及53送至滴液管54再供給。因 此’導入第2反應容器3丨之反應液中的部分結晶會與供 給第2反應容器31之鹼反應而溶解，故反應液內僅殘留 較大之結晶。又，該鹼可同上述，例如先以水稀釋爲所需 濃度後’再貯藏於鹼貯藏槽51。 接著利用設於反應循環管線60之返路的啣筒70，以吸 引管67由第2反應容器31取出第2反應容器31內微細結 晶溶解後之反應液，再經由連結管68及69送返第1反應 容器21內。 故於第1反應容器內，除了利用滴液管44經由酸貯 藏槽4 1所供給的酸生成新結晶外，並藉由第2反應容器 31以循環之反應液內的結晶爲核（種晶）進彳了結晶成長。 再度經反應液循環管線60之送路將第1反應容器21 內之反應液導入第2反應容器31內，使第1反應容器21 內所新生成之微細結晶溶液後再送返第1反應容器21。 重覆該步驟後，可得平均粒徑更大之結晶。 又，使用上述晶析裝置20時，因供給第2反應容器 31之鹼可使利用反應液循環管線60之送路送入第2反應 容器31的反應液中微細結晶溶解，故可於反應液循環管線 60之返路上觀察到較大的結晶，經由反應液循環管線60之 返路送返第1反應容器21的情形。 使用上述晶析裝置20時，可利用啷筒64及70控制反應 -29- (27) (27)1333872 液循環時之循環量及送入反應液之時間等。因此，使用該 晶析裝置20時，可調整例如各反應容器，即第1反應容 器21及第2反應容器31之反應時間。又，使用該晶析裝 置2 0時當然可於一般反應液循環狀態下進行晶析。 使用上述晶析裝置20之晶析條件可設定爲，同上述使 用晶析裝置1之第2種方法的晶析條件。 例如利用上述攪拌機22 (攪拌翼）之攪拌回轉數較佳 係設定爲，第1反應容器21之每單位容積的攪拌動力爲 0.05 至 2.0 kW/m3，更佳係設定爲，0.05 至 0.3 kW/m3。 但使用上述晶析裝置20時，供給鹼側之攪拌回數可爲 ，能充分溶解結晶之程度，例如利用攪拌機32 (攪拌翼） 之攪拌回轉數較佳係設定爲，第2反應容器31之每單位 容積的攪拌動力爲0.1至2.0 kW/m3。 即，攪拌機22之攪拌方式較佳爲，不破壞結晶般較緩 和方式，又，攪拌機32並無特別限制，但以使用較強之攪 拌方式而快速溶解結晶爲佳。 同樣地上述晶析方法可以，使供給之酸當量値小於以 加入之有機酸鹽當量除以原料有機酸鹽量而得之値及供給 的鹼當量値的和之方式，決定酸及鹼使用量。 以上述（PxZ)除以所使用之鹼當量値一般爲0.1至 2.5，較佳爲0.75至1.5。 又，以（Px Z )除以所使用之酸當量値一般爲，以（ P X Z )除以所使用之鹼當量値而得之値加上〇 . 9至1 · 5，較 佳爲加上1.0至1.2之値。 -30- (28) (28)1333872 但上述方法中，鹼使用量較佳爲，能加長反應容器31 之鹼性時間，故以加入之原料有機酸鹽量（g )爲P，以該 有機酸鹽1分子所具有之陰離子性官能基數除以加入之原 料有機酸鹽分子量而得之値爲Z，以鹼當量値（以鹼當量 (g )除以鹼添加量（g )而得之値）爲Μ，以滴液時間爲 T ( min )，以每單位時間之反應液的循環量爲F ( ml / min )，以系內，即晶析裝置2 0之最大液量與最小液量的 對數平均値（第1反應容器21及第2反應容器31中之液 量與連結管62、63、68及69內之液量的總和最大量與最小 量之對數平均値）爲L(ml)時’將（LxM) / (TxFx Ρ χ Z )所示之値（Q：)設定爲Ο · 5以上且低於1 · 5，較佳爲 0.7以上且低於1.1。 又，圖2所示之晶析裝置係利用吸引管61及67，由第1 反應容器2 1及第2反應容器3 1取出反應液’但本發明非 限於該例，例如可於第1反應容器2 1及第2反應容器3 1 之底部或周圍壁等設置反應液排出口，而由該反應液排出 口取出反應液。即，構成反應液循環管線60之各連結管62 、63、68、69及吸引管61、67及滴液管44、54可接連於各 反應容器21及31之任何部分。 又，圖2所示之晶析裝置20係利用反應液循環管線60 之送路，將第1反應容器2 1所排出之反應液供給第2反 應容器31之上方，再利用反應液循環管線60之返路’將第 2反應容器31所排出之反應液供給第1反應容器21之上 方，但晶析裝置2 0之結構非限於該例。又’可設置複數之 -31 - (29) (29)1333872 各反應容器、供給管線、循環管線等。 另外上述第2種方法可因應原料有機酸鹽之種類及量 '與酸或鹼之組合方式等適當設定初次投入第1反應容 器3 1之反應液投入量，各反應之反應時間 '反應溫度及反 應壓力等條件，並無特別限制。 所得之有機酸結晶液可利用一般性過濾法進行單離》 所採用之過濾法如，離心過濾、加壓過濾、減壓過濾、自 然流下式過濾等任何過濾法。 如上述般，利用本實施形態可以各晶析方法進行晶析 及減少微細結晶，且可提高結晶成長用之有機酸比率，而 更有效率使結晶成長，故可安定以良知再現性得到平均晶 徑較大及容積密度較大之粉體。 利用上述各晶析方法製得之結晶可期待其平均粒徑往 大粒徑側移動。因此，濾取含結晶之反應液時，可得更良 好之反應液過濾性，且所得目的物有機酸之粉體可得更大 的容積密度及更良好之流動性。 本發明之實施形態非限於此，於符合上述範圍下可有 各種變更方式。即，符合上述範圍下，適當變更技術設備 組合而得之實施形態亦屬本發明技術範疇內。 【實施方式】 下面將以實施例及比較例更詳細說明本發明，但本發 明非限於該例。 -32- (30) (30)1333872 〔實施例1〕 將水楊酸12.02 g、8 mol/l(20°C)之氫氧化鈉水溶 液15.17 g及水499.8 7 g加入半徑30 mm之備有3枚後退翼（ 攪拌機）的1000 ml可分式燒瓶（反應容器）中，使水楊 酸完全溶解後得原料有機酸鹽溶液（反應原料）。 其次將3枚後退翼之攪拌回轉數設定爲3 70 rpm、內溫 3〇°C下利用定量唧筒以29分鐘將6 mol/ 1 ( 2〇t )之鹽酸 19.14 g滴在燒瓶內液表面上。開始鹽酸滴液後7分鐘可以 目視觀察到急烈之結晶析出。 其後以8分鐘將8 mol / 1之氫氧化鈉水溶液（20°C ) 1 1 ·〇2 g加入燒瓶內液表面，再利用定量啷筒以2〇分鐘將6 mo 1/1 (20°C )之鹽酸12.75 g滴在燒瓶內液表面上。 接著將燒瓶內反應液減壓過濾，再減壓乾燥，得水楊 酸結晶1 0 · 3 5 g。利用雷射折射式粒度分布測定機（英國

Malvarn Instruments【“製「Master Sizer s Long bed」 (商品名））測定該結晶之體積基準平均徑，結果體積基 準平均徑爲75.8ym。 〔比較例1〕 將水楊酸12.02 g' 8 m〇l/l(20t )之氫氧化鈉水溶 液15.18 g及水500.01 g加入半徑3〇 之備有3枚後退翼（ 擾梓機）的1000 ml可分式燒瓶中，使水楊酸完全溶解後 得原料有機酸鹽溶液（反應原料）。 其次將3枚後退翼之攪拌回轉數設定爲37〇 rpm、內溫 -33- (31) (31)1333872 3〇°C下利用定量啷筒以3〇分鐘將6 mol/l(20°C)之鹽酸 19·15 g滴在燒瓶內液表面上。開始鹽酸滴液後10分鐘可 以目視觀察到急烈之結晶析出。 其後將燒瓶內之反應液減壓過濾，再減壓乾燥，得水 楊酸結晶9.97 g。利用同實施例1之雷射折射式粒度分布 '測定機測定結晶之體積基準平均徑，結果體積基準平均徑 爲 5 3 · 3 /z m。 〔實施例2〕 將己二酸14.62 g、8 mol / 1 ( 20°C )之氫氧化鈉水溶 液^.53及水199.01 g加入之半徑23 mm之備有3枚後退翼 (攪拌機）的5 00 mi可分式燒瓶（反應容器）中，使己二 酸完全溶解後得原料有機酸鹽溶液（反應原液）。 其次將3枚後退翼之攪拌回轉數設定爲171 rpm，內溫 3〇°C下利用滴液漏斗（滴液管）以40分鐘將6 mol/l(20 °C )之鹽酸4〇·26 g滴在燒瓶內下半部。 開始鹽酸滴液後1 6分鐘，與酸滴液並行式同時利用滴 液漏斗將8 mol/l(2(TC)之氫氧化鈉水溶液15.95 g滴在 燒瓶內反應液表面上，24分鐘後結束滴液。 其後各自利用3.19 g及2.08 g之水洗淨上述反應用的 鹽滴液用之滴液漏斗及氫氧化鈉滴液用之滴液漏斗。 接著將燒瓶內之反應液減壓過濾，再減壓乾燥，得己 二酸結晶。利用同實施例1之雷射折射式粒度分布測定機 測定結晶之體積基準平均徑，結果體積基準平均徑爲〗7 5 -34 - (32) (32)1333872 ym，將所得己二酸結晶1·5〇 g放入內徑8 mm之玻璃管 內’結果粉體高度爲9〇 mm’粉體容積密度爲332 kg/m3 〇 〔比較例2〕 將己二酸14.62 g、8 mo 1/1 (20 °C)之氫氧化鈉水溶 液17.53及水1 99.04 g加入半徑23 mm之備有3枚後退翼的 5 00 ml可分式燒瓶中，使己二酸完全溶解後得原料有機酸 鹽溶液（反應原液）。 其次將3枚後退翼之攪拌回轉數設定爲3 1 6 rpm，內溫 30°C下利用滴液漏斗以26分鐘將6 mol/l(20°C)之鹽酸 2 1.96 g滴在燒瓶內反應液表面上，再以4.12 g之水洗淨滴 液漏斗。 其後將燒瓶內之反應液減壓過濾，再減壓乾燥，得己 二酸結晶。利用同實施例1之雷射折射式粒度分布測定機 測定結晶之體積基準平均徑，結果體積基準平均徑爲129 μ m 。 將所得己二酸結晶丨.50 g放入內徑8 mm之玻璃管中， 結果粉體高度爲112 mm，粉體容積密度爲267 kg/m3。 〔實施例3〕 將生物素50.13 g、8 m〇1/i(2〇〇c)之氫氧化鈉水溶 液3 5.88 g及水600·] g加入半徑3〇 mm之備有3枚後退翼（ 潰样機）的10 00⑴可分式燒瓶（第1反應容器）中，使 -35- (33) (33)1333872 生物素完全溶解後得原料有機酸鹽溶液（反應原液），再 將3枚後退翼之攪伴回轉數設定爲300 rpm。另外將水 1 00.22 g加入半徑23 mm之備有3枚後退翼（攪拌機）的 5〇0 ml可分式燒瓶（第2反應容器）中，再將3枚後退翼 之攪拌回轉數設定爲350 rpm。其後於第1反應容器設置 滴管，且利用啷筒以32.8 ml/ min流量將第1反應容器內 之內容物（反應液）送至第2反應容器內之內容物液面 。同時於第2反應容器設置滴管，且利用啷筒以32.8 ml / min流量將第2反應容器內之內容物（反應液）送至第 1反應容器內之內容物液面，以使兩反應容器內之內容 物循環1 0分鐘。

其次於上述流量下持續循環時，於內溫3 (TC下利用定 量唧筒以45分鐘將6 mol/l(2(TC)之鹽酸10K25 g滴在 第1反應容器內液面上。同時於上述流量下持續循環時 ，於內溫30°C下利角定量啣筒以45分鐘將8 mol / 1 ( 20 °C )之氫氧化鈉水溶液48.96 g滴在第2反應容器內液面上 〇 結束滴液後以上述流量使兩反應容器內之內容物循環 10分鐘，再將兩反應容器內之反應液減壓過濾，減壓乾燥 後得生物素結晶49.8 3 g。利用同實施例1之雷射折射式粒 度分布測定機測定結晶之體積基準平均徑，結果體積基準 平均徑爲24.1 // m。又，利用粉體物性測定機（哈索卡製 「粉體試驗機」（商品名））測定結晶之疏容積密度及密 容積密度，結果各自爲219kg/m3及402 kg/n^。 -36- (34) (34)1333872 〔比較例3〕 將生物素50.02 g、8 m〇l/l(2(rC)之氫氧化鈉水溶 '液^5.87 g及水700.1 g加入半徑3〇 mm之備有3枚後退翼（ 擾伴機）的1000 ml可分式燒瓶中，使生物素完全溶解後 得原料有機酸鹽溶液（反應原液），再將3枚後退翼之攪 样回轉數設定爲300 rpm。其後於內溫3〇〇c下利用定量啷 筒以40分鐘將6 mol/1(2〇t：)之鹽酸“Μ g滴在燒瓶內 之內容物（反應液）液面上。 接著將燒瓶內之反應液減壓過濾後，再減壓乾燥，得 生物素結晶49 _96 g。利用同實施例1之雷射折射式粒度分 布測定機測定結晶之體積基準平均徑，結果體積基準平均 徑爲1 4.6 // m。又，利用同實施例3之粉體物性測定機測 定結晶之疏容積密度及密容積密度，結果各自爲188 kg/ m3 及 3 4 8 kg/ m3。 〔實施例4〕 將煙酸20.13 g、8 mo 1/1 (20 °C)之氫氧化鈉水溶液 28.50 g及水300.73 g加入半徑23 mm之備有3枚後退翼（攪 拌機）的500 ml可分式燒瓶中，使煙酸完全溶解後得原料 有機酸鹽溶液（反應原液）。其後將3枚後退翼之攪伴回 轉數設定爲3 00 rpm，內溫5°C下利用滴液漏斗以3分鐘將6 mol/l(20eC)之鹽酸36.38 g滴在燒瓶內之內容物（反應 液）液面上。開始鹽酸滴液後1分1 0秒時可以目視觀察到 -37- (35) (35)1333872 激烈之結晶析出。 其次將8 mol/ 1 ( 20°C )之氫氧化鈉水溶液20.71 g加 入燒瓶內之內容物液面，再利用滴液漏斗以2分鐘將6 m〇l /1 (20 °C )之鹽酸24.02 g滴在燒瓶內之內容物液面。 接著將燒瓶內之反應液減壓過濾，再減壓乾燥，得煙 酸結晶13.28 g。利用同實施例1之雷射折射式粒度分布測 定機測定結晶之體積基準平均徑，結果體積基準平均徑爲 2 0 · 4 仁 m 。 〔比較例4〕 將煙酸20.02 g、8 mol/ 1 ( 20°C )之氫氧化鈉水溶液 2 8.49 g及水3 00.3 1 g加入半徑23 mm之備有3枚後退翼（攪 拌機）的5 00 ml可分式燒瓶中，使煙酸完全溶解後得原料 有機酸鹽溶液（反應原液）。 其後將3枚後退翼之攪拌回轉數設定爲3 00 rpm，內溫 5 °C下利用滴液漏斗以3分鐘將6 mol/ 1 ( 20 °C )之鹽酸 36.16 g滴在燒瓶內之內容物（反應液）液面上。開始鹽 酸滴 '液後1分1 0秒時可以目視觀察到激烈之結晶析出。 接著將燒瓶內之反應液減壓過濾，再減壓乾燥，得煙 酸結晶1 4 · 1 0 g。利用同實施例1之雷射折射式粒度分布測 定機測定結晶之體積基準平均徑，結果體積基準平均徑爲 1 8 · 4 // m。 因本發明係利用鹼將部分之原料有機酸鹽與酸反應後 晶析而得的結晶轉變爲有機酸鹽而溶解後，於存在殘留之 -38- (36) (36)1333872 結晶下使該含有機酸鹽液再與酸反應，故可減少微細結晶 及提高結晶成長用化合物之比率，而更有效率使結晶成長 ，因此具有可安定以良好再現性得到大平均粒徑及大容積 密度之結晶的效果。 又，本發明之晶析裝置適用於上述晶析反應，故使用 該晶析裝置可具有安定以良好再現性得到大平均粒徑及大 容積密度之結晶的效果。 本發明可由詳細說明項所記載之具體實施形態及實施 例明確得知本發明之技術內容，但非限定於該具體例之狹 義解釋，即’於本發明之精神及後述申請專利範圍下，可 變更實施。 【圖式簡單說明】 圖1爲，本發明之晶析方法所使用的晶析裝置結構模 式圖。 圖2爲，本發明之晶析方法所使用的另—晶析裝置結 構模式圖。 〔主要元件對照表〕 1 晶析裝置 2 反應容器（晶析反應槽） 3 酸供給管線（酸供給設備） 4 鹼供給管線（鹼供給設備） 5 攪拌機 -39- (37) (37)1333872 7 酸貯藏槽 8 連結管 9 連結管 10 滴液管 12 鹼貯藏槽 13 連結管 14 連結管 15 滴液管 20 晶析裝置 2 1 第1反應容器 22 攪拌機 3 1 第2反應容器 32 攪拌機 40 酸供給管線（酸供給設備） 4 1 酸貯藏槽 42 連結管 43 連結管 44 滴液管 5 0 鹼供給管線（鹼供給設備） 51 鹼貯藏槽 52 連結管 53 連結管 5 4 滴液管 60 反應循環管線（反應液循環設備） -40- (38) (38)1333872 61 吸引管 62 連結管 63 連結管 67 吸引管 68 連結管 69 連結管

Claims (1)

1333872 -- .^~： 拾、申請專利範圍 第92 1 37 1 26號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國99年6月23曰修正 1· 一種有機酸之晶析方法，其特徵爲包含，將驗加 入經由添加酸於有機酸鹽之溶液所得之含有機酸結晶之溶 液中’使有機酸結晶之一部分轉變爲有機酸鹽而溶解後， 再將酸加入該有機酸鹽之溶解液中。 2. —種有機酸之晶析方法，其特徵爲包含，將酸加 入有機酸鹽之溶液中，使析出之全部有機酸結晶中至少部 分有機酸結晶析出後，將鹼加入含有機酸結晶之溶液中， 使析出之上述有機酸結晶之一部分轉變爲有機酸鹽而溶解 後，再將酸加入該有機酸鹽之溶解液中。 3 .如申請專利範圍第1或2項之晶析方法，其中，下 列Μ符合下列式範圍； Q/(PxZ) - 0.3^ Μ/ ( PxZ ) ^ Q/ ( PxZ ) - 0.03 M:以鹼當量（g)除以鹼添加量（g)而得之値 Q:以酸當量（g)除以添加鹼之前的酸添加量（g) 而得之値 P:初期添加酸之前的有機酸鹽溶液中的有機酸鹽量 (g) Z:以該有機酸鹽1分子所具有的陰離子性官能基數除 以初期添加酸之前的有機酸鹽溶液中的有機酸鹽分子 得的値。 1333872 病::. 4·如申請專利範圍第1或2項之晶析方法，其中，添 加鹼後所殘留之有機酸結晶量爲，析出之全部結晶的1至 3 0重量％。 5. —種有機酸之晶析方法，其爲將酸加入有機酸鹽 溶液中使有機酸結晶化之有機酸的晶析方法中，其特徵爲 包含’於添加酸而使有機酸開始結晶化後，將鹼加入含該 有機酸結晶之溶液中，使部分該有機酸之結晶轉變爲有機 酸鹽而溶解的同時添加酸。 6 ·如申請專利範圍第5項之晶析方法，其中，下列μ / ( ΡχΖ)符合下列式範圍： Q/(PxZ) - 0.3 ^ Μ/ ( ΡχΖ ) ‘Q/(PxZ) - 0.03 Μ :以鹼當量（g )除以鹼添加量（g )而得之値 Q :以酸當量（g )除以添加鹼之前的酸添加量（g ) 而得之値 P:初期添加酸之前的有機酸鹽溶液中的有機酸鹽量 (g ) Z:以有機酸鹽1分子所具有的陰離子性官能基數除以 初期添加酸之前的有機酸鹽溶液中的有機酸鹽分子量而得 的値。 7.如申請專利範圍第5項之晶析方法，其係於互相連 通設置之各列反應容器內，使反應容器內液循環於反應容 器間之情形下添加酸及鹼，又，以初期添加酸之前的有機 酸鹽的溶液中的有機酸鹽量（g)爲P，以該有機酸鹽1分 子所具有的陰離子性官能基數除以該有機酸鹽之分子量而 -2- 1333872 得之値爲z ’以鹼當量（g )除以鹼添加量（g )而得之値 爲Μ ’以添加時間爲T ( min )，以每單位時間之溶液循環 量爲F(ml/min)及以系內最大液量與最小液量之對數平 均爲L(ml)時，LxM/ (TxFxPxZ)所示式之値符合〇5 以上且低於1 .5。 8. —種有機酸結晶之製造方法，其特徵爲包含，將 鹼加入經由添加酸於有機酸鹽之溶液所得之含有機酸結晶 液中，使有機酸結晶之一部分轉變爲有機酸鹽而溶解後， 將酸加入該有機酸鹽之溶解液中，再由反應液單離出有機 酸結晶。 9. 一種有機酸結晶之製造方法，其特徵爲包含，將 酸加入有機酸鹽溶液中，使析出之全部有機酸結晶中之至 少部分析出後，將鹼加入含該有機酸結晶之溶液中，使析 出之上述有機酸結晶之一部分轉變爲有機酸鹽而溶解後， 再將酸加入該有機酸鹽之溶解液中，其後由反應液單離出 有機酸結晶。 -3-