CN1732035A

CN1732035A - 结晶方法和结晶装置

Info

Publication number: CN1732035A
Application number: CNA2003801077335A
Authority: CN
Inventors: 铃木信二; 大久保尚人
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2002-12-27
Filing date: 2003-12-25
Publication date: 2006-02-08
Anticipated expiration: 2023-12-25
Also published as: TWI333872B; KR101108310B1; WO2004060525A1; US20060210459A1; TW200418567A; KR20050088332A; AU2003296117A1; CN100368047C; US7550042B2; DE10393967T5

Abstract

在被称为所谓中和结晶的结晶方法中，是能够制造平均粒径比过去大的晶体的结晶方法。以原料有机酸盐溶液作为反应原液导入上述反应容器(2)中，用滴管(10)向该原料有机酸盐溶液供给酸，析出目的有机酸晶体后，用滴管(15)向该反应容器(2)内供给碱，将析出的一部分晶体溶解后，进一步用上述滴管(10)供给酸进行结晶。

Description

结晶方法和结晶装置

技术领域

本发明涉及包括向有机酸盐溶液中添加酸使有机酸结晶化的有机酸的结晶方法以及适于该方法的结晶装置。

背景技术

羧酸之类的难溶于水或不溶性有机酸的结晶化，一般采用在水存在下与酸反应使其盐结晶的，被称为所谓中和结晶的反应结晶法进行。

这种所谓中和结晶法，例如已知有向己二酸和烟酸等结晶性有机酸的水溶性盐的水溶液中添加酸，制造该有机酸晶体的方法(例如参见文献1：王芳二人“Monitoring pH Swing Crystallization of Notice Acid by the Use ofAttennuated Total Reflection Fourier Transform Infrared Spectrometry”，《Ind.Eng.Chem.Res.》39卷，6期，2000年，2101-2104页)。

上述中和结晶法中，利用泵等，向装在容器内的上述有机酸化合物的碱性水溶液表面滴加酸，或者用滴管，向装在容器内的上述有机酸化合物的碱性水溶液表面滴加酸，使上述有机化合物的晶体析出。

按照上述文献1的记载，向烟酸钠水溶液中逐渐滴加盐酸时，最初从烟酸的(I)不饱和状态，经过超过(II)烟酸饱和溶解度但不析出晶体的过饱和状态，直至(III)因晶体的析出而过饱和状态急速消除，在(IV)饱和状态下进行晶体的析出。

然而，本申请的发明人等用上述文献1记载的方法使己二酸钠与盐酸反应后，得到晶体的平均粒径小到129微米，仅能得到晶体的体积密度小到267千克/立方米的己二酸晶体。

这样一来，已有的中和结晶法，只能得到平均粒径和体积密度小的晶体，因此存在的问题，例如有在将结晶得到的晶体过滤取出的情况下，过滤操作耗费时间的问题等。

发明内容

本发明正是鉴于上述问题而提出的，其目的在于在被称为中和结晶的结晶方法中，提供一种能够制造具有比过去大的平均粒径的晶体的结晶方法。

本发明人等为达到上述目的经过深入研究的结果得出如下的结论：用上述已有中和结晶法只能得到平均粒径小的晶体的主要原因之一是，在(IV)饱和状态，特别是(III)因晶体的析出而使过饱和状态快速消除的时期内，新的晶核大量产生。也就是说，本发明人等经过深入研究的结果想到，被供给结晶反应的原料化合物大多以晶核析出，几乎未被用于晶体生长，因此只能得到平均粒径小的晶体。

于是本发明人等就尽可能提高供给晶体生长用化合物的比例进行了研究，结果发现：利用碱将滴加酸产生的晶核所形成的微细晶核的一部分溶解，使其形成盐，再使此盐与酸反应，可以用于晶体生长。

本发明的结晶方法中，在晶体存在的状态下即使添加酸或碱pH几乎不变。这是因为在本发明的结晶方法中，添加碱仅能使有机酸成盐，所以添加碱pH也不会有很大变化的缘故。因此，在添加酸使反应液处于例如中性以下的pH而进行结晶反应的中和结晶方法中，若一旦晶体析出，则即使添加碱pH也几乎不变，这样地控制结晶反应显然是不可能的。然而本发明人等发现，在结晶过程中添加碱时将会产生上述反应，同时在控制添加的酸与碱的比例的情况下，能够更好地控制上述结晶反应。其中在本发明中，结晶所需酸的添加量将因碱的用量而变。

也就是说，本发明涉及的有机酸的结晶方法，为解决上述课题，其特征在于通过在含有有机酸晶体的溶液中添加碱，将一部分有机酸晶体转变成有机酸盐而溶解，而且向该有机酸盐的溶解液中添加酸。

按照上述构成，由于能够减少微细的晶体，而且提高晶体生长用化合物的比例，使晶体高效生长，所以将产生能以高再现性稳定得到平均粒径大、体积密度也大的有机酸晶体的效果。

而且本发明涉及的有机酸的结晶方法，为解决上述课题，其中也可以通过在有机酸盐的溶液中添加酸，使析出的全部有机酸晶体中至少一部分有机酸晶体析出，向含有该有机酸晶体的溶液中添加碱，使析出的一部分上述有机酸晶体转变成有机酸盐溶解，而且向该有机酸盐的溶解液中添加酸。

按照上述构成，由于能够减少微细的晶体，而且还能提高晶体生长用化合物的比例，使晶体高效生长，所以将产生能以高再现性稳定得到平均粒径大、体积密度也大的晶体的效果。

而且在本发明涉及的有机酸结晶方法中，下记M优选处于满足下式的范围内。

Q/(P×Z)-0.3≤M/(P×Z)≤Q/(P×Z)-0.03式中

M：碱的添加量(克)除以该碱的当量(克)后得到的数值

Q：添加碱之前添加的酸添加量(克)除以该酸当量(克)后得到的数值

P：初期酸添加前有机酸盐溶液中的有机酸盐量(克)

Z：初期酸添加前有机酸盐溶液中有机酸盐的分子量，除以该有机酸盐一个分子具有的阴离子官能团数后得到的数值

按照上述构成，能够获得晶体生长期间延长的显著效果。

而且添加碱后残存的有机酸晶体的量，优选处于析出的全部晶体的1～30重量％范围内。

按照上述构成，能够获得晶体生长期间延长的显著效果。

本发明涉及的有机酸的结晶方法，为解决上述课题，是在有机酸盐的溶液中添加酸使有机酸结晶化的有机酸的结晶方法，其中也可以添加酸使有机酸开始结晶化后，一边向含有该有机酸晶体的溶液中添加碱，将一部分该有机酸的晶体转变成有机酸盐溶解，一边进行酸的添加。

按照上述构成，在目的有机酸的过饱和度非常小，晶体在酸的滴加附近立刻析出，从而核产生占支配地位而不利于晶体生长的情况下，一边用酸使晶体析出，一边用碱将源于新产生核的微细晶体溶解，使微细晶体减少，同时增加供给晶体生长所需的有机酸盐量，这样能够以高再现性稳定地使晶体粒径增大。

本发明的结晶方法中，下记M/(P×Z)优选处于满足下式的范围内。

Q/(P×Z)-0.3≤M/(P×Z)≤Q/(P×Z)-0.03式中

M：碱的添加量(克)除以该碱的当量(克)后得到的数值

P：初期酸添加前有机酸盐溶液中的有机酸盐量(克)

而且在上述结晶方法中，优选在互相连通设置的不同反应容器内，使该反应容器内的溶液在反应容器之间一边循环一边进行酸的添加和碱的添加，而且当将初期酸添加前有机酸盐溶液中的有机酸盐量(克)设定为P、该有机酸盐的分子量除以该有机酸盐一个分子具有的阴离子官能团数后得到的数值设定为Z、碱的添加量(克)除以该碱当量(克)后得到的数值设定为M、添加时间设定为T(分钟)、上述溶液的单位时间循环量设定为F(毫升/分钟)、以及体系内最大液量与最小液量的对数平均值设定为L(毫升)时，将上述碱量调整得满足由公式L×M/(T×F×P×Z)所示的数值处于0.5以上但小于1.5。

而且本发明涉及的有机酸晶体的制造方法，为解决上述课题，其特征在于通过在含有有机酸晶体的溶液中添加碱，将一部分有机酸晶体转变成有机酸盐溶解，向该有机酸盐的溶解液中添加酸，然后从反应液中分离有机酸晶体。

按照上述构成，由于能够减少微细的晶体，而且提高供给晶体生长用化合物的比例，使晶体高效生长，所以将产生能以高再现性稳定地得到平均粒径大、体积密度也大的有机酸晶体的效果。

而且本发明涉及的有机酸晶体的制造方法，也可以通过在有机酸盐的溶液中添加酸，使析出的全部有机酸晶体中至少一部分有机酸晶体析出，向含有该有机酸晶体的溶液中添加碱，使析出的一部分上述有机酸晶体转变成有机酸盐并溶解，向该有机酸盐的溶解液中添加酸，然后从反应液中分离有机酸晶体。

而且本发明涉及的结晶装置，为解决上述课题，其特征在于其中包括：结晶反应容器、向该结晶反应容器内供给酸的酸供给机构、向该结晶反应容器内供给碱的碱供给机构，该酸供给机构和碱供给机构将酸和碱供给在该结晶反应容器内互相分离的位置。

按照上述构成，具有能以高再现性稳定地得到平均粒径大、体积密度也大的晶体的效果。

而且本发明涉及的结晶装置，包括备有酸供给机构的第一反应容器、备有碱供给机构的第二反应容器、连通上述第一反应容器与第二反应容器以使反应液在上述第一反应容器与第二反应容器之间循环的液体循环机构。

附图说明

图1是表示本发明的结晶方法用结晶装置结构的示意图。

图2是表示本发明的结晶方法用其他结晶装置结构的示意图。

具体实施方式

就本发明的实施方式之一说明如下。

本发明实施方式涉及的结晶方法，是在有机酸盐溶液中添加酸使晶体析出的结晶方法，用碱将通过有机酸盐与酸反应而析出的一部分有机酸晶体溶解，在残余有机酸晶体的存在下使该溶解的有机酸盐再次与酸反应的方法。

更具体讲，本实施方式涉及的结晶方法，是以有机酸盐作为结晶用原料化合物，即析出反应开始时的原料物质(以下有时也记作原料有机酸盐)，通过在原料有机酸盐的溶液优选在水溶液中添加酸，使该有机酸盐与酸进行反应，制造目的有机酸晶体的方法；本实施方式涉及的结晶方法还是如下的方法：在使供给进行结晶的原料有机酸盐和酸进行反应而析出一部分目的有机酸之后，用碱将通过进行该结晶而析出的一部分有机酸晶体转变成有机酸盐使之溶解在溶液中，在残余晶体存在的状态下，向该有机酸盐溶液中添加酸，使体系中的有机酸盐再次与酸反应的方法。

作为本实施方式涉及的结晶方法，大体上可分为如下所述的两种方法。

第一种方法是，使原料有机酸盐与酸进行反应而使目的有机酸晶体析出的、从原料向目的物进行的正反应，和用碱将已经析出的有机酸晶体再次溶解使之返回有机酸盐的、从目的物向原料进行的逆反应，使这两种反应独立进行的方法，是(1)通过使上述正反应与逆反应交替进行，而使上述正反应与逆反应以时间差进行的方法。作为该方法，例如可以举出通过在同一容器中使上述正反应与逆反应交替进行，而在相同区域于不同时间内进行上述正反应和逆反应的方法。其中在上述方法中，正反应后将该反应中的反应液转移到其他容器中进行逆反应等，也可以通过将上述的各反应之后的反应液转移到其他容器中进行下一工序反应，而使正反应与逆反应交替进行。

作为第一种方法的优选实例，是包括向原料有机酸盐溶液中添加酸，使应当析出的至少一部分有机酸结晶化，向含有有机酸晶体的溶液中添加碱，将一部分有机酸晶体转变成有机酸盐并溶解，向该有机酸盐溶液中添加酸的有机酸的结晶方法；具体而言，是在原料有机酸盐溶液中添加酸而析出有机酸晶体的结晶方法，可以举出如下方法：使该有机酸盐与酸完全反应时析出的全部有机酸晶体的至少一部分析出后，向这种含有有机酸晶体的溶液内添加碱，将一部分有机酸晶体转变成有机酸盐，然后再向该有机酸盐溶液中添加酸，使溶解的有机酸盐在残存有机酸晶体的情况下再次与酸反应的方法。更具体讲是，以有机酸盐作原料化合物，向该有机酸盐溶液，优选向水溶液中添加酸，使原料有机酸盐与酸反应，而使对应有机酸的至少一部分晶体析出后，向因结晶而析出的有机酸晶体中添加碱，使该晶体的一部分与碱反应而转变成有机酸盐并溶解，然后向有机酸盐溶液中添加酸，在残存晶体的存在下，使有机酸盐再次与酸反应，以残存的晶体作为晶核(晶种)使晶体生长的方法。

也就是说，上述第一种方法是，在水存在下向供给本实施方式涉及的结晶操作即中和结晶操作的原料有机酸盐中逐渐滴加酸，目的有机酸从(I)未饱和的状态，经过(II)超过有机酸的饱和溶解度但不析出晶体的过饱和状态，(III)由晶体的析出而急速消除过饱和状态后，在(IV)饱和状态的任意时刻(V)加入碱，使除去了碱中和成分的酸量返回(II)的时刻，将据认为是在上述(III)和(IV)时期析出的微细晶体(析出的晶体中较小的晶体)溶解，(IV)再次滴加酸，将该溶解的部分返回供给晶体生长的方法。

与此相比，第二种方法是同时并行进行上述的正反应和逆反应的方法，例如(2)在相同容器内进行正反应的同时进行逆反应，或者(3)在互相连通设置的不同容器内，一边使该容器内的溶液在容器之间循环一边进行酸的添加和碱的添加，在不同区域内同时并行进行上述的正反应和逆反应的方法。在上述(2)方法中，由于在互相离开的位置上利用滴加法供给酸和碱，因而在相同容器内设置有进行正反应的区域(晶体析出区域)和进行逆反应的区域(部分溶解区域)，在不均匀状态下进行上述的正反应和逆反应。

具体讲，第二种方法是向原料有机酸盐溶液中添加酸使有机酸结晶化的有机酸的结晶方法，其中包括通过添加酸使有机酸的结晶化开始后，一边向反应体系中添加碱使该有机酸晶体部分溶解，一边进行酸的添加的方法。更具体讲，向含有通过使有机酸盐与酸反应而析出了有机酸晶体的溶液中供给碱，一边使该晶体再次部分溶解一边使有机酸盐与酸进行反应的方法。

也就是说，第二种方法是在向有机酸盐供给酸的过程中同时加入碱的方法，主要用碱溶解在(IV)饱和状态下由新生成的晶核而产生的微细晶体，添加过量酸使该溶解部分回到晶体生长过程中的方法。

上述两种方法中，第一种方法适用于如上(II)中所述，经过即使超过目的有机酸的饱和溶解度也不会析出晶体的过饱和状态而达到因(III)晶体析出而快速消除过饱和状态的情况，特别是过饱和度非常大，滴加中晶体一气析出的情况。

这样在酸滴加的过程中，例如在滴加初期或滴加终止之前在过饱和状态下不会析出晶体，而在滴加过程中晶体一气析出的情况下，因为核产生占支配性地位，因而晶体难以生长，所以得到的晶体粒径容易减小。

因此，在晶体析出后的任意时刻，即(III)急冷的过饱和状态消除后，在(IV)状态的任意时刻加入碱，则(IV)中析出的晶体就从粒径小的开始溶解。这是因为粒径小的晶体比表面大，因此在(IV)中析出的晶体中微小晶体被溶解，当(V)中再次滴加酸的情况下由于体系内已经存在晶体，所以就容易以未被溶解而残存的晶体为晶核(晶种)进行晶体生长。

以下举例具体说明。当有机酸的过饱和度非常大，过饱和状态长时间持续的情况下，例如当将加入的原料有机酸盐量(克)设定为P、加入的原料有机酸盐的分子量除以一个分子该有机酸盐具有的阴离子官能团数后得到的数值设定为Z、酸的添加量(克)除以该酸当量(克)后得到的数值设定为Q’时，在滴加Q’/(P×Z)等于0.8的量的酸时开始析出有机酸晶体的情况下，一气析出晶体不会生长的初级晶核。

因此，这种情况下析出的晶体中仅是残余的二成生长。而且使析出晶体中的例如八成溶解时，反应液中残余的有机酸盐量就会增加，另一方面由于有其余的二成残存晶体，所以有机酸盐与析出晶体之比与晶体溶解之前相比显著增大，供给晶体生长的有机酸盐量大大增多。于是如果再次滴加与残余的有机酸盐对应的酸量，则残存的晶体就会以该晶体作为晶核(晶种)进行晶体生长，因而可以以高再现性稳定地得到大晶体。

也就是说，上述第一种方法，在目的有机酸的过饱和度非常大，滴加酸的过程中一气析出晶体而使晶核产生处于支配地位从而不利于晶体生长的情况下，通过使析出的一部分晶体溶解，使微细晶体减少，同时增加供给晶体生长的有机酸盐量，从而以高再现性稳定地增大晶体粒径。

因此上述第一种方法可以很好地用于烟酸、水杨酸等过饱和度较大的有机酸的晶体析出。

上述第一种方法，适用于在(II)范围内上述Q’/(P×Z)通常为0.1～1.0范围的，优选为0.3～1.0范围内的化合物。

另一方面，在过饱和度极小，在滴加酸附近立刻析出晶体的情况下，因酸的滴加而逐渐产生新的晶核即产生微细晶体，因而在这种情况下优选采用上述第二种方法。

也就是说，上述第二种方法，在目的有机酸的过饱和度非常小，在滴加酸附近立刻析出晶体而使晶核的产生处于支配地位从而不利于晶体生长的情况下，通过用酸使晶体析出，并且还用碱将由新晶核产生的微细结体溶解，能使微细晶体减少，同时还能使供给晶体生长的有机酸盐量增加，因而能以高再现性稳定地使晶体粒径增大。

采用上述第二种方法的情况下，因粒径小的晶体的比表面大，所以当酸相对于碱常处于过量的状态下，也就是说当滴加的酸量超过被碱中和部分的量时，仅是新产生的微细晶体完全溶解，而未完全溶解还残留的晶体与酸反应后使晶体进一步生长。因此，通过重复此项操作，即使在目的有机酸的过饱和度非常小，在酸滴加附近立刻析出晶体的情况下，由于微细晶体减少同时供给晶体生长的原料化合物量增加，所以能够使以晶核形式存在的晶体粒径增大。

通常当(II)在滴加时间中所占的比例大的情况下，由于(III)中微细晶体析出的多，所以上述第一种方法与第二种方法相比，使粒径增大的效果更大。反之，正如一旦滴加酸就立即析出晶体的情况那样，当(II)在滴加时间中所占的比例小的情况下，由于(IV)在滴加时间中所占比例增大，所以上述第二种方法与第一种方法相比，使粒径增大的效果更大。但是除(IV)所占的比例为0的情况以外，上述第二种方法都非常有效。

因此上述第二种方法能够很好地用于全部中和结晶过程，即不仅适用于己二酸之类过饱和度较大的化合物的结晶，而且也适用于像生物素之类过饱和度不大的化合物的结晶。

上述第二种方法，适用于在(II)的范围内上述Q’/(P×Z)通常为0.4以下的，优选为0.1以下的有机酸。

作为本发明中可以适用的有机酸，是具有羧基、磺酸基、次磺酸基、膦酸基、酚羟基等熔点处于50℃以上的化合物，可以举出己二酸、棕榈酸、硬脂酸、生物素等脂肪族羧酸，苯甲酸、烟酸、水杨酸等芳香族羧酸，苯基磺酸等芳香族磺酸，苯基次磺酸等芳香族次磺酸，双酚A、二甲苯酚、萘酚等苯酚衍生物等。作为有机酸盐，是在上述的有机酸溶剂中可溶的盐，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐。

原料有机酸盐是以原料有机酸盐的溶液形式供给上述结晶反应的。在该溶液中，有机酸盐形成阴离子，与酸反应析出有机酸晶体，通过与碱反应将该晶体溶解。

作为有机酸盐，在以精制上述晶体为目的的情况下等，也可以将有机酸溶解在碱中。

有机酸盐在水存在下通过与酸或碱接触，与该酸或碱反应，发生结晶或溶解。

本实施方式中，例如虽然是以将有机酸盐溶解在水或碱中制备的有机酸盐溶液，优选以有机酸盐的水溶液作为反应原液，在该反应原液中添加酸和/或碱的情况为例加以说明的，但是本发明并不限于这种情况，也可以对于有机酸盐，在后例如在添加酸或碱时与该酸或碱同时添加水。而且，即使在事先制备原料有机酸盐溶液的情况下，还可以将酸和/或碱与水混合后添加。

作为溶解有机酸盐用的溶剂，可以举出水系溶剂，具体讲例如水、与水互相混溶的有机溶剂或其混合物。上述溶剂只要是能与水均匀混合的就无特别限制，但是最好是水。

而且作为上述有机溶剂，具体可以举出例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二恶烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等，但是并不限于这些。这些有机溶剂可以单独使用一种，或者将两种以上适当混合使用。

使用的碱只要加入该碱就能将有机酸溶解的即可，例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氨气、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠。本发明中，加入的原料有机酸盐的阳离子部分与使用的碱的阳离子部分优选是相同的。

而且，关于使用的酸，在与使用的溶剂的组合中，只要是上述目的化合物的溶解度小的，即能与上述原料化合物进行反应使目的化合物析出的即可，例如可以举出硫酸铵、二氧化碳、氯化氢、SOx、Nox等。这些酸中，从容易处理的观点来看，盐酸、硫酸是适用的。

本实施方式涉及的结晶方法，例如可以适用于在中性以下pH进行的晶体的制造中。

本实施方式涉及的结晶方法，正如上述那样，对于在水中难溶或不溶的有机酸的结晶化特别有效，可以适用于这种有机酸晶体的制造中。

在本实施方式涉及的结晶方法中，根据在哪一时刻以何种程度用碱将已经析出的有机酸晶体返回有机酸盐，决定最终所需的酸添加量。

以下参照附图分别就上述第一种方法和第二种方法作具体说明。

作为上述第一种方法用的反应容器(结晶反应槽)，可以举出备有圆盘透涡轮叶片、搅拌桨叶、三片后掠翼等后掠翼、锚叶等的带搅拌机的搅拌槽等，作为该反应容器只要是能够用于作为原料的有机酸盐与酸和碱反应的就无特别限制，关于其规模(容积)、形状和材质等没有特别限制。

另外作为上述反应容器，可以适当采用在该反应容器外壁侧具有换热用夹套的反应容器，例如将冷介质或热介质导入，使其通过上述反应容器将该反应容器内的反应液冷却或加热。上述反应容器由于具有这种夹套，所以除去中和热，反应温度的控制变得容易。

上述搅拌机(搅拌桨叶)的搅拌转数，优选设定成在反应容器中每单位容积的搅拌动力处于0.05～2.0Kw/m³范围内，更优选设定成该搅拌动力处于0.1～0.4Kw/m³范围内。

此外，上述反应容器，除搅拌桨叶以外也可以有板状挡板、扇形挡板、指状挡板、圆盘形挡板、环状挡板等挡板。

图1示出适于上述第一种方法采用的结晶装置的一个实例。图1所示的结晶装置1，备有作为结晶反应用结晶反应槽的反应容器2、向该反应容器2内供给酸的酸供给路线3(酸供给机构)、向该反应容器2内供给碱用的碱供给路线4(碱供给机构)。

在上述反应容器2上设置有对导入上述反应容器2内的反应原液进行搅拌使其反应的搅拌机5。而且该反应容器2在其外壁侧备有带有温水等热介质入口或出口的未图示的导通口的夹套6。

上述酸供给路线3备有，储存酸的酸储槽7、形成酸供给管路(流路)的中空状连接管8和9、向上述反应容器2内滴加供给酸用的滴加管10、以及在上述连接管8和9之间设置的将上述酸储槽7储存的酸通过连接管8和9送入上述滴加管10的酸供给用泵11。

而且，上述碱中供给路线4备有，储存碱的碱储槽12、形成碱供给管路(流路)的中空状的连接管13和14、向上述反应容器2内滴加供给碱用的滴加管15、以及在上述连接管13和14之间设置的将上述碱储槽12储存的碱通过连接管13和14送入上述滴加管15的碱供给用泵16。

以下说明采用上述结晶装置1进行结晶操作的一个实例。首先将原料有机酸盐溶解在水或碱中，制备原料有机酸盐溶液。接着以原料有机酸盐溶液作为反应原液，导入上述反应容器2中。然后用泵11通过连接管路8和9从滴加管向上述反应容器内的反应液供给储存在酸储槽7中的酸。上述酸例如事先用水稀释成所需浓度后储藏在酸储槽7中。本实施方式中，例如虽然使用了6N的盐酸水溶液，但是本发明并不限于此。

如上所述，上述反应原液中的有机酸盐，与被导入该反应容器2内的酸反应，这样有机酸经历(II)的过饱和状态及(III)过饱和状态的急速消除阶段，直至(IV)的饱和状态，以晶体形式析出。

接着在上述(IV)的任意时刻，用泵16将被储存在碱储槽12中的碱，通过连接管13和14从滴加管15供给上述反应容器2内的反应液，将该反应容器内的微细晶体，即一部分析出的晶体溶解。

上述碱的供给时刻，既可以在上述原料有机酸盐已经全部析出目的有机酸之后，也可以从原料有机酸盐中已经部分析出目的有机酸之后，但是为了尽可能按少的用量来控制碱和酸的用量，从后一时刻特别优选从晶体析出时刻向上述反应液中供给碱。

晶体的析出既可以用肉眼确认，也可以利用在晶体析出瞬间pH波动显著的特点，利用pH计检出pH的变化。当然，还可以不必确认晶体的析出，而是按照当加入原料有机酸盐中阴离子性官能团数目为1时，使酸的添加量除以该酸的当量的数值为1或大于1的方式添加过量的酸，使晶体析出，以此控制一系列反应全部自动进行。

然后用泵11将储存在酸储槽7中的酸，通过连接管8和9从滴管10再次供给上述反应容器2内。这样一来，被碱溶解的晶体所产生的有机酸盐被再次提供给结晶操作，通过晶体生长可以得到平均粒径大的晶体。

本实施方式涉及的结晶方法中，与被供给的酸的添加量(克)除以该酸当量(克)的数值(以下往往记作酸当量值)相比，被供给的碱的添加量(克)除以该酸当量(克)的数值(以下往往记作碱当量值)少，而且对添加的有机酸盐使用将有机酸盐中所含阴离子性官能团全部氧化所需的酸量和用碱中和的酸量之和的酸量。也就是说，在本实施方式的结晶方法中，按照以下方式决定酸和碱的用量，即，使加入的有机酸盐量(克)除以有机酸盐当量(克)的数值与所供给的碱当量值之和，比所供给的酸当量值小。关于上述碱的用量，设定成用碱中和部分以外的酸量减少到上述(II)的区域为止即可，当将一旦添加酸析出晶体后，即使供给碱溶解也还残留的有机酸晶体量除以该有机酸的当量后得到的数值设定为Q，将加入的原料有机酸盐量(克)设定为P，将加入的原料有机酸盐的分子量除以一个该有机酸盐分子具有的阴离子官能团数后得到的数值设定为Z时，可以将上述碱的用量设定得使Q/(P×Z)通常处于0.01～0.3范围内，优选处于0.05～0.2范围内。这样能够延长晶体生长的时间，获得优良效果。

例如当有机酸是己二酸的情况下，按照即使供给碱溶解也还残留的晶体量，通常为加入的原料有机酸盐与酸完全反应时析出的全部晶体的1～30重量％范围内(换言之，加入的有机酸盐的1～30重量％范围内)，优选为5～20重量％范围内的方式添加上述碱即可。

更具体讲，上述反应中最初添加的酸当量值除以上述(P×Z)后得到的数值，通常处于0.33～3范围内，优选处于0.5～1.3范围内。而且使用的碱当量值除以上述(P×Z)后得到的数值，通常处于从最初添加的酸当量值除以上述(P×Z)后得到的数值中减去0.03～3后的值的范围内，优选处于从最初添加的酸当量值除以上述(P×Z)后得到的数值中减去0.05～0.15后的值的范围内。关于滴加碱后使用的酸的当量值除以上述(P×Z)后得到的数值，从最初使用的酸当量值除以上述(P×Z)后得到的数值与滴加碱后使用的酸的当量值除以上述(P×Z)后得到的数值之和中，减去使用的碱的当量值除以上述(P×Z)后得到的数值的差值，通常处于0.9～3范围内，优选处于1～1.3范围内。

其中，关于上述酸和碱的供给时间、供给位置和供给方法并无特别限制，对于酸和碱的供给而言，不一定使用具有上述结构的酸供给路线3或碱供给路线4，当然酸和碱的供给也不一定需要滴管10和15。而且当采用滴管10和15的情况下，上述各滴管10和15可以设置在上述反应容器2的任意位置上。

而且构成上述结晶装置1的各部件和材料等，只要能用于上述的原料有机酸盐与酸或碱反应的就无特别限制。

此外，向上述反应容器2加入的反应原液的加入量，可以根据结晶对象成分的浓度和所用的酸和碱的量等适当设定，没有特别限制。

而且上述各反应的反应时间和反应温度、反应压力等条件，可以根据原料有机酸盐的种类和数量、酸或碱的组合等适当设定，没有特别限制。

其中在结晶时，在上述反应原液中添加酸和碱时，每次少量添加，但是由于反应液增加，优选采用考虑到这种液量增加的反应容器2和反应条件。

以下说明上述第二种方法。

上述第二种方法，当在与上述同样的反应容器内一边进行正反应一边进行逆反应的情况下，可以使用上述图1所示的结晶装置1作为该方法使用的结晶装置。

上述第二种方法采用的反应容器2(结晶反应槽)，可以使用备有圆盘透涡轮叶片、搅拌桨叶、三片后掠翼等后掠翼、锚叶等的带搅拌机的搅拌槽等，与上述第一种方法用的反应容器2同样的反应容器。作为该反应容器2只要是能够用于有机酸盐与酸和盐反应的就无特别限制，关于其规模(容积)、形状和材质等没有特别限制。

而且在上述第二种方法中，作为上述反应容器2，可以适当采用在该反应容器外壁侧具有换热用夹套的反应容器，例如将冷介质或热介质导入并使其通过上述反应容器从而将该反应容器内的反应液冷却或加热。上述反应容器2由于具有这种夹套，所以容易除去中和热等而使反应温度的控制变得容易。

上述搅拌机5(搅拌桨叶)的搅拌转数，优选设定成，反应容器2中每单位容积的搅拌动力处于0.05～2.0Kw/m³范围内，更优选设定成，处于0.05～0.3Kw/m³范围内。

此外，上述反应容器2，除搅拌桨叶以外也可以有板状挡板、扇形挡板、指状挡板、圆盘形挡板、环状挡板等挡板。尤其是作为上述第二种方法，如上述(2)中所示，在相同的反应容器2内一边进行正反应一边进行逆反应的情况下，通过按此方式将上述反应容器2用挡板等部分分隔，能够抑制酸和碱因中和而被浪费掉。

另外，在这种情况下也可以将各滴管10和15设置在图1所示反应容器2的任意位置上。像这样在利用反应容器2内的不均匀性加入碱的情况下，为了抑制因酸和碱中和而引起的无谓的浪费，希望向使用的反应容器2中因该反应容器2内流动方式而难于互相混合的位置上，即滴加的酸和碱互相难于接触的位置上供给酸和碱，两个滴管10和15应当设置得尽可能互相分开。

另外，在图1所示的结晶装置1中，酸供给用滴管10被设置在上述反应容器2的底部，而碱供给用的滴管15则被设置在上述反应容器2内的反应液的液面上方，即被设置在反应容器2内的上部，这样一来，从上述反应容器2内的底部供给酸，而从上述反应容器2内的上部供给碱。但是像上述那样两个滴管14和15只要是在互相分离的位置形成的，就无特别限制。

但是微细晶体由于有因搅拌而容易向上方移动的趋势，所以如图1所示，可以利用滴管10和15向反应容器2内的搅拌机5(搅拌桨叶)附近供给酸，而向作为搅拌液的反应液的表面供给碱。也就是说，上述结晶装置1，从减少微细晶体，制造平均粒径大的晶体的角度考虑，希望将酸供给用滴管10设置在上述反应容器2的底部，同时将碱供给用的滴管15设置在上述反应容器2的上部。

以下说明第二种方法中用上述结晶装置1进行结晶动作的一个实例。

首先将原料有机酸盐溶解在水或碱中，制备原料有机酸盐溶液。接着以该原料有机酸盐溶液作为反应原液，导入上述反应容器2中。在此虽然与上述第一种方法相同，但是采用上述(2)方法的情况下，一边用泵11经过连接管路8和9从滴加管10向上述反应容器2内的反应液供给储存在酸储槽7中的酸，一边用泵16经过连接管路13和14从滴加管15向上述反应容器2内的反应液供给储存在碱储槽12中的碱。

这种情况下，为使上述正反应和逆反应高效进行，希望在开始供给酸后、晶体开始析出后供给碱。

上述反应液中，在酸供给位置附近正反应占支配地位，而在碱供给附近逆反应占支配地位。在酸供给位置附近析出的晶体，因搅拌而在碱供给附近微细晶体溶解，残留的晶体在酸滴加位置附近进行晶体生长。上述方法中，在上述反应容器2内，通过反复进行此反应，残留的晶体逐渐成为大的晶体。

另外，在上述结晶方法中按如下方式决定酸和碱的使用量，即，加入的原料有机酸盐量除以该有机酸盐的当量后得到的数值与供给的碱当量值之和小于供给的酸当量值。

使用的碱当量值除以上述(P×Z)后得到的值，通常处于0.5～10范围内，优选处于0.8～2.5范围内。

而且使用的酸当量值除以上述(P×Z)后得到的值，在所用的碱当量值除以上述(P×Z)的后得到的值中通常加0.9～1.5，优选加1.0～1.3的值的范围内。

碱的供给虽然可以以一定速度进行，但是间歇滴加的方法能使反应容器2内的不均匀性增大，具有使晶体的平均粒径增大的趋势，因而优选。

上述结晶方法中，当碱的当量值相对于所供给的酸当量值比较大时，晶体的平均粒径有增大的趋势因而优选。而且碱的浓度大时，因晶体的平均粒径有增大的趋势而优选。

另外，碱的使用量、滴加时间等，由于根据上述结晶装置1的流动方式即这种情况下根据起因于上述反应容器2的流动方式的混合状态而改变，所以希望通过改变条件实现最佳化。也就是说，在上述方法中，希望将搅拌条件、滴加位置、滴加速度、滴加量的平衡关系最佳化，以便于在反应容器2内有适度的沉淀。

而且如上所述，也可以不向结晶反应容器内直接加入碱，而是将反应液移入与结晶反应容器不同的反应容器内之后加入碱，然后再将其返回到结晶反应容器中进行上述一系列反应。

以下，作为将反应液移入与结晶反应容器不同的反应容器内之后加入碱，然后再将其返回到结晶反应容器中进行上述一系列反应的方法，参照图2对上述(3)中所示，在不同反应容器内进行正反应和逆反应，使容器内液体在这两个不同反应容器间循环，以此方式来交替进行上述的正反应和逆反应的方法进行具体说明。

图2是表示适于上述方法采用的结晶装置的一个实例。

图2所示的结晶装置20备有：作为用酸使原料有机酸盐结晶的结晶反应容器的第一反应容器21，和作为把在上述第一反应容器21中结晶析出的一部分晶体用盐溶解的逆反应用反应容器的第二反应容器31，和向上述第一反应容器21内供给酸的酸供给路线40(酸供给机构)，和向上述第二反应容器31内供给碱的碱供给路线50(碱供给机构)，和使反应液在上述第一反应容器21与上述第二反应容器31之间循环的反应液循环路线60(反应液循环机构)。

在上述第一反应容器21中，设置有将向上述第一反应容器21内导入的反应液进行搅拌使其反应的搅拌机22。而且该第一反应容器21，在其外壁侧上设置有夹套23，该夹套23具有图中未示出的成为温水等热介质的入口和出口的导通口。

同样在上述第二反应容器31中，设置有将向上述第二反应容器31内导入的反应液进行搅拌使其反应的搅拌机32。而且该第二反应容器31，在其外壁侧上夹套33，该夹套33具有图中未示出的成为温水等热介质的入口和出口的导通口。

上述酸供给管路40备有：储存酸的酸储槽41，和形成酸供给管路(流路)的中空状连接管42和43，和向上述第一反应容器21内滴加供给酸用的滴管44，以及在上述连接管42和43之间设置的、将储存在上述酸储槽41中的酸经过连接管42和43送入上述滴管44的、供给酸用的泵45。

而且上述碱供给路线50备有：储存碱的碱储槽51，和形成碱供给管路(流路)的中空状连接管52和53，和向上述第二反应容器31内滴加供给碱用的滴管54，以及在上述连接管52和53之间设置的、将储存在上述碱储槽51中的碱经过连接管52和53送入上述滴管54的、供给碱用的泵55。

其中，第一和第二反应容器21和31，和酸供给路线40、碱供给路线50等的结构，以及第一和第二反应容器21和31中各反应搅拌的转数等结晶条件，都可以与采用如上所述的上述结晶装置1的情况同样设定。也就是说，上述结晶装置20中的结晶条件，除了分别用各自反应容器进行正反应和逆反应，同时利用上述反应液循环路线60使反应液在上述第一反应容器21与上述第二反应容器31之间循环以外，与采用上述结晶装置1的第二种方法中的结晶条件同样设定。

上述反应液循环60路线具有：连接上述第一反应容器21与上述第二反应容器31、将上述第一反应容器21内的反应液送入上述第二反应容器31的输送通路，以及连接上述第一反应容器21与上述第二反应容器31、将上述第二反应容器31内的反应液返送到上述第一反应容器21的返回通路。

在上述反应液循环路线60的输送通路中设有：抽吸上述第一反应容器21内反应液的吸管61，和形成反应液流路的中空状连接管62和63，在上述连接管62和63之间设置的、借助于连接管62和63将上述第一反应容器21内反应液输送到上述第二反应容器31的反应液循环用泵64。

而且在上述反应液循环路线60的返回通路中设有：抽吸上述第二反应容器31内反应液的吸管67，和形成反应液流路的中空状连接管68和69，和在上述连接管68和69之间设置的、借助于连接管68和69将上述第二反应容器31内反应液输送到上述第一反应容器21的反应液循环用泵70。

这样一来，上述结晶装置21和31内的反应液，可以用各吸管61和67经由各连接管62和68被各泵64和70抽出，进而经由各连接管62和68被导入各反应容器21和31内，使其在各反应容器21和31之间循环。

另外，作为上述反应容器21和31，例如可以举出搅拌混合槽、在线混合器、静态混合器等，没有特别限制。作为这些反应容器21和31，也可以使用与上述反应容器2同样的反应容器，只要能够用于原料有机酸盐与酸和碱的反应的就无特别限制，对其规格(容积)和形状、材质等也无特别限制。

以下说明利用上述结晶装置20进行结晶操作的一个实例。

首先将原料有机酸盐溶解在水或碱中，制备原料有机酸盐溶液。接着将该原料有机酸盐溶液作为反应原液，导入上述第一反应容器21中。然后用泵45经由连接管路42和43从滴加管44向上述反应容器21内的反应液输送储存在酸储槽41中的酸。上述酸，如上所述，例如事先用水稀释成所需浓度后储藏在酸储槽41中。

上述第一反应容器21中的原料有机酸盐，与导入该上述第一反应容器21内的酸反应，以晶体形式析出。分散有该被析出的晶体的反应液，利用设置在反应液循环路线60通路上的泵64，用吸管61从上述第一反应容器21中抽出，经由连接管62和63被导入第二反应容器31内。

利用泵55经由连接管52和53从滴管31向上述第二反应容器31内滴加供给储藏在碱储槽51内的碱。为此，被导入上述第二反应容器31内的反应液中的晶体，与提供给该第二反应容器31内的碱反应使其一部分溶解，仅使较大的晶体残留在反应液内。其中，如上所述，上述碱例如事先用水稀释至所需浓度后被储存在碱储槽51中。

上述第二反应容器31内的微细晶体被溶解的反应液，利用设置在反应液循环路线60的返回通路上的泵70，用吸管67从上述第二反应容器31抽出，经由连接管68和69被返回到第一反应容器21内。

在第一反应容器21内，在经过滴管44从酸储槽41滴加供给酸的作用下，一方面生成新的晶体，另一方面以经由上述第二反应容器31循环的反应液内的晶体作晶核(晶种)进行晶体生长。

该第一反应容器21内的反应液，经过反应液循环路线60的通路再次被导入第二反应容器31，在该第二反应容器31中溶解第一反应容器21内新生成的微细晶体后，再次返送到第一反应容器21。多次重复此项操作，可以制造具有更大平均粒径的晶体。

另外，采用上述结晶装置20的情况下，向第二反应容器31供给碱，将经过上述反应液循环路线60的通路供给上述第二反应容器31的反应液中的微细晶体溶解，因而在上述反应液循环路线60的返回通路中能够观察到较大的晶体经过该反应液循环路线50的返回通路返回第一反应容器21的状况。

若采用上述的结晶装置20，则对于上述反应液的循环，能够用泵64和70控制其循环量以及送出反应液的时机等。因此，采用上述结晶装置20的情况下，能够对上述的反应容器，即第一反应容器21和第二反应容器31内的反应时间进行调整。另外，采用上述结晶装置20可以在反应液不断进行循环的状态下进行结晶。

采用上述的结晶装置20情况下的结晶条件，可以与采用上述结晶装置1的第二种方法中的结晶条件同样设定。

例如上述搅拌机22(搅拌桨叶)的旋转数，优选设定成，上述第一反应容器21中单位容积的搅拌动力处于0.05～2.0Kw/m³范围内，更优选设定成上述搅拌动力在0.05～0.3Kw/m³范围内。

但是采用上述结晶装置20的情况下，在碱供给侧的搅拌转数只要是足以溶解晶体的转数即可，例如利用上述各种搅拌机32(搅拌桨叶)的搅拌转数，优选被设定成，在上述第二反应容器31中每单位容积的搅拌动力处于0.12～2.0Kw/m³范围内。

也就是说，虽然希望用上述搅拌机22以较慢的速度搅拌以免晶体被破坏，但是对于上述搅拌机32而言并无特别限制，从加速溶解晶体的观点来看优选采用较强的搅拌方式。

在上述结晶方法中按如下方式决定酸和碱的用量，即，使加入的原料有机酸盐的量除以该有机酸盐的当量后得到的数值与供给的碱当量值之和，小于供给的酸的当量值。

使用的碱的当量值除以上述(P×Z)后得到的数值，通常处于0.1～2.5范围内，优选处于0.75～1.5范围内。

而且使用的酸的当量值除以上述(P×Z)后得到的数值，通常处于使用的碱的当量值除以上述(P×Z)后得到的数值加上0.9～1.5、优选处于加上1.0～1.2的值的范围内。

但是在上述方法中，碱的用量以反应容器31处于碱性下的时间长为好，若将加入的原料有机酸盐量(克)设定为P，将加入的原料有机酸盐的分子量除以该有机酸盐一个分子具有的阴离子官能团数后得到的数值设定为Z，碱当量值(碱的添加量(克)除以该碱的当量(克)后得到的数值)为M，滴加时间为T(分钟)，单位时间内反应液的循环量为F(毫升/分钟)，体系内即上述结晶装置20中的最大液量与最小液量的对数平均值(即第一反应容器21和第二反应容器31中的液量和连接管62、63、68和69内液量的总和的最大值与最小值的对数平均值)设定为L(ml)，则希望由公式(L×M)/(T×F×P×Z)表示的数值(α)处于0.5以上、小于1.5的范围，优选处于0.7以上、小于1.1的范围。

另外，在图2所示的结晶装置20中，虽然制成了用吸管61和67将反应液从第一反应容器21和第二反应容器31中抽出的结构，但是本发明并不限于此，例如也可以制成在第一反应容器21和第二反应容器31的底部或周壁等上设置反应液排出口，从该反应液排出口排出反应液的结构。也就是说，构成上述反应液循环路线60的各连接管62、63、68和69以及吸管61和67，也可以与滴管44和54同样，被设置在上述各反应容器21和31的的任意部分上。

而且在图2所示的结晶装置20中，虽然具有如下结构，即利用反应液循环路线60的输送通路向第二反应容器31的上部供给从第一反应容器21排出的反应液，利用反应液循环路线60的返回通路向第一反应容器21的上部供给从第二反应容器31排出的反应液的结构，但是上述结晶装置20的结构并不限于此。而且各反应容器和供给路线、循环路线等也可以设置多个。

而且在上述第二种方法中，最初向上述第一反应容器31中投入的反应液量、各反应中的反应时间和反应温度、反应压力等条件，可以根据原料有机酸盐的种类和数量、与酸或碱的组合等适当设定，没有特别限制。

这样得到的有机酸晶体溶液，能够利用通常的过滤进行分离。作为过滤方式，可以采用例如离心过滤、加压过滤、减压过滤、自然流下过滤等任何过滤方法。

如上所述，按照本实施方式，利用上述的各种结晶方法结晶时，由于能够减少微细晶体，而且能够提高晶体生长用有机酸的比例，使晶体高效生长，所以能够以高再现性稳定地得到平均粒径大的晶体、体积密度大的粉末。

采用上述各种结晶方法得到的晶体，可以期待朝着平均粒径大的粒子一侧移动。这样一来，当过滤含有上述晶体的反应液时，能够获得该反应液的过滤性得到改善的效果，以及所得到的目的物的有机酸的粉末具有体积密度增大、流动性改善的效果。

本发明并不限于上述实施方式，可以在本发明要求保护的范围内作出各种变更。也就是说，将在本发明要求保护的范围内作适当变更后的技术手段组合而得到的实施方式，也包含在本发明的技术范围内。

以下利用实施例和对照例进一步详细说明本发明，但是本发明并不受这些实例的任何限制。

<实施例1>

在备有三个半径30毫米的后掠翼(搅拌机)的1000毫升可拆装的烧瓶(反应容器)中加入12.02克水杨酸、15.17克8摩尔/升(20℃)的氢氧化钠水溶液和499.87克水，使水杨酸完全溶解制成了原料有机酸盐溶液(反应原液)。

接着，将上述三个后掠翼的搅拌转数设定为370rpm，并且在内部温度30℃下使用定量泵，用29分钟向上述可拆装烧瓶内的溶液表面滴加19.14克6摩尔/升(20℃)盐酸。在盐酸滴加开始后第7分钟时，用肉眼观察到晶体的急剧析出。

接着，用8分钟向上述可拆装烧瓶内的溶液表面加入11.02克8摩尔/升氢氧化钠水溶液(20℃)后，使用定量泵、用20分钟向上述可拆装烧瓶内的溶液表面滴加12.75克6摩尔/升(20℃)盐酸。

然后将上述可拆装烧瓶内的反应液减压过滤后，将其减压干燥，得到了10.35克水杨酸晶体。接着，用激光衍射式粒度分布测定器(英国Malvarn仪器有限公司制造的“Master Sizer S Long bed”(商品名))测定该晶体的体积平均粒径的结果，其体积平均粒径为75.8微米。

<对照例1>

在备有三个半径30毫米的后掠翼(搅拌机)的1000毫升可拆装的烧瓶(反应容器)中，加入12.02克水杨酸、15.18克8摩尔/升(20℃)的氢氧化钠水溶液和500.01克水，使水杨酸完全溶解后制成了原料有机酸盐溶液(反应原液)。

接着，将上述三个后掠翼的搅拌转数设定在370rpm，并且在内部温度30℃下使用定量泵，用30分钟向上述可拆装烧瓶内的溶液表面滴加19.15克6摩尔/升(20℃)盐酸。在盐酸滴加开始后第10分钟时，用肉眼观察到晶体的急剧析出。

然后将上述可拆装烧瓶内的反应液减压过滤后，将其减压干燥，得到了9.97克水杨酸晶体。接着用与实施例1相同的激光衍射式粒度分布测定器测定该晶体的体积平均粒径的结果，其体积平均粒径为53.3微米。

<实施例2>

在备有三个半径23毫米的后掠翼(搅拌机)的500毫升可拆装的烧瓶(反应容器)中，加入14.62克己二酸、17.53克8摩尔/升(20℃)的氢氧化钠水溶液和199.01克水，使己二酸完全溶解后制成了原料有机酸盐溶液(反应原液)。

接着，将上述三个后掠翼的搅拌转数设定在171rpm，并且在内部温度30℃下使用滴液漏斗(滴管)，用40分钟向上述可拆装烧瓶内下部滴加40.26克6摩尔/升(20℃)盐酸。

在盐酸滴加开始后第16分钟，与上述酸的滴加同时用滴液漏斗向上述可拆装烧瓶内的反应液的液面，滴加15.95克8摩尔/升(20℃)氢氧化钠水溶液，滴加操作使用了24分钟。

然后，分别用3.19克和2.08克水洗涤上述反应中使用的滴加盐酸用的滴液漏斗和滴加氢氧化钠用的滴液漏斗。

接着，将上述可拆装烧瓶内的反应液减压过滤后，将其减压干燥，得到了己二酸的晶体。进而用与实施例1相同的激光衍射式粒度分布测定器测定该晶体的体积平均粒径的结果，其体积平均粒径为175微米。将得到的1.50克己二酸晶体装入内径8毫米的玻璃管中后粉末的高度达到90毫米，粉末的体积密度为332千克/立方米。

<对照例2>

在备有三个半径23毫米的后掠翼(搅拌机)的500毫升可拆装的烧瓶中，加入14.62克己二酸、17.53克8摩尔/升(20℃)的氢氧化钠水溶液和199.04克水，使己二酸完全溶解后制成了原料有机酸盐溶液(反应原液)。

接着，将上述三个后掠翼的搅拌转数设定在316rpm，并且在内部温度30℃下使用滴液漏斗，用26分钟向上述可拆装烧瓶内的反应液的表面滴加21.96克6摩尔/升(20℃)盐酸，用4.12克水洗涤上述滴液漏斗。

然后，将上述可拆装烧瓶内的反应液减压过滤后，将其减压干燥，得到了己二酸。接着用与实施例1相同的激光衍射式粒度分布测定器测定了该晶体的体积平均粒径的结果，其体积平均粒径为129微米。

将得到的1.50克己二酸晶体装入内径8毫米的玻璃管中后，粉末的高度达到112毫米，粉末的体积密度为267千克/立方米。

<实施例3>

在备有三个半径30毫米的后掠翼(搅拌机)的1000毫升可拆装的烧瓶(第一反应容器)中，加入50.13克生物素、35.88克8摩尔/升(20℃)的氢氧化钠水溶液和600.1克水，使生物素完全溶解后作为原料有机酸盐溶液(反应原液)。将上述三个后掠翼的搅拌转数设定在300rpm。而且在备有三个半径23毫米的后掠翼(搅拌机)的500毫升可拆装的烧瓶(第二反应容器)中，加入100.22克水，将上述三个后掠翼的搅拌转数设定在350rpm。在上述第一反应容器中设置浸入管，用泵以32.8毫升/分钟的速度将该第一反应容器内的内容物(反应液)送入上述第二反应容器内的内容物的液表面上。同时在上述第二反应容器设置浸入管，以32.8毫升/分钟的速度用泵将该第二反应容器内的内容物(反应液)送入上述第一反应容器内的内容物的液表面上，使两个反应容器内的内容物循环10分钟。

然后，一边以上述流量继续循环，一边在内部温度30℃下用定量泵使用45分钟向上述第一反应容器内的液表面滴加101.25克6摩尔/升(20℃)盐酸。同时一边以上述流量继续循环，一边在内部温度30℃下用定量泵使用45分钟向上述第二反应容器内的内容物的液表面滴加48.96克8摩尔/升(20℃)的氢氧化钠水溶液。

滴加结束后，在上述流量下使两个反应容器内的内容物循环10分钟。接着将两个反应容器内的反应液减压过滤后，将其减压干燥，得到了49.83克生物素晶体。进而用与实施例1相同的激光衍射式粒度分布测定器测定该晶体的体积平均粒径的结果，该体积平均粒径为24.1微米。而且将该晶体的疏松体积密度和致密体积密度用粉末性能测定仪(ホソカワミクロン制造的“粉末测试器”(商品名))测定的结果，分别为219千克/立方米和402千克/立方米。

<对照例3>

在备有三个半径30毫米的后掠翼(搅拌机)的1000毫升可拆装的烧瓶(反应容器)中，加入50.02克生物素、35.87克的8摩尔/升(20℃)的氢氧化钠水溶液和700.1克水，使生物素完全溶解后作为原料有机酸盐溶液(反应原液)。将上述三个后掠翼的搅拌转数设定在300rprn。接着在内部温度30℃下用定量泵使用40分钟向上述可拆装的烧瓶内的内容物(反应液)的溶液表面滴加“.93克的6摩尔/升(20℃)盐酸。

接着将上述可拆装的烧瓶内的反应液减压过滤后，将其减压干燥，得到了49.96克生物素晶体。接着用与实施例3相同的激光衍射式粒度分布测定器测定该晶体的体积平均粒径的结果，该体积平均粒径为14.6微米。而且将该晶体的疏松体积密度和致密体积密度用与实施例3相同的粉体性能测定仪测定的结果，分别为188千克/立方米和348千克/立方米。

<实施例4>

在备有三个半径23毫米的后掠翼(搅拌机)的500毫升可拆装的烧瓶(反应容器)中，加入20.13克烟酸、28.50克的8摩尔/升(20℃)的氢氧化钠水溶液和300.73克水，使烟酸完全溶解后作为原料有机酸盐溶液(反应原液)。接着，将上述三个后掠翼的搅拌转数设定在300rpm。在内部温度5℃下用滴液漏斗使用3分钟向上述可拆装的烧瓶内的内容物(反应液)的液表面滴加36.38克6摩尔/升(20℃)盐酸。在开始滴加盐酸后的第1分10秒钟，肉眼观察到晶体的急剧析出。

然后向上述可拆装的烧瓶内的内容物的液表面加入20.71克8摩尔/升(20℃)的氢氧化钠水溶液后，利用滴液漏斗使用2分钟滴加24.02克6摩尔/升(20℃)的盐酸。

接着将上述可拆装的烧瓶内的反应液减压过滤后，将其减压干燥，得到了13.28克烟酸晶体。进而用与实施例1相同的激光衍射式粒度分布测定器测定该晶体的体积平均粒径的结果，体积平均粒径为20.4微米。

<对照例4>

在备有三个半径23毫米的后掠翼(搅拌机)的500毫升可拆装的烧瓶(反应容器)中，加入20.02克烟酸、28.49克8摩尔/升(20℃)的氢氧化钠水溶液和300.31克水，使烟酸完全溶解后作为原料有机酸盐溶液(反应原液)。

然后将上述三个后掠翼的搅拌转数设定在300rpm，在内部温度5℃下用滴液漏斗使用3分钟向上述可拆装的烧瓶内的内容物(反应液)的液表面上滴加36.16克6摩尔/升(20℃)的盐酸。在开始滴加盐酸后的第1分10秒钟，肉眼观察到晶体的急剧析出。

接着将上述可拆装的烧瓶内的反应液减压过滤后，将其减压干燥，得到了14.10克烟酸晶体。进而用与实施例1相同的激光衍射式粒度分布测定器测定该晶体的体积平均粒径的结果，体积平均粒径为18.4微米。

产业上利用的可能性

本发明涉及一种向有机酸盐的溶液中添加酸，制造具有大的平均粒径和体积密度的晶体的有机酸的结晶方法以及适于该方法采用的结晶装置，如上所述，除了过滤操作变得容易以外还有各种有用性。因此，本发明不仅在有机酸的制造中，而且也可以利用于以有机酸为原料的医药品制造业、农药制造业、食品制造业、添加剂制造业等工业药品制造业等各种化学工业中。

Claims

1.一种有机酸的结晶方法，其中通过在含有有机酸晶体的溶液中添加碱，使一部分有机酸晶体转变成有机酸盐而溶解，而且向该有机酸盐的溶解液中添加酸。

2.一种有机酸的结晶方法，其中通过在有机酸盐的溶液中添加酸，使析出的全部有机酸晶体中的至少一部分有机酸晶体析出，并通过向含有该有机酸晶体的溶液中添加碱，使析出的一部分上述有机酸晶体转变成有机酸盐而溶解，而且向该有机酸盐的溶解液中添加酸。

3.按照权利要求1或2所述的方法，其中下记M处于满足下式的范围内，

Q/(P×Z)-0.3≤M/(P×Z)≤Q/(P×Z)-0.03

式中

M：碱的添加量(克)除以该碱的当量(克)后得到的数值

Q：添加碱之前添加的酸添加量(克)除以该酸当量(克)后得到的数

P：初期酸添加之前有机酸盐溶液中的有机酸盐量(克)

Z：初期酸添加前有机酸盐溶液中有机酸盐的分子量，除以该有机酸盐一个分子具有的阴离子官能团数后得到的数值。

4.按照权利要求1或2所述的方法，其中添加碱后残存的有机酸晶体的量处于析出的全部晶体的1～30重量％范围。

5.一种有机酸的结晶方法，是向有机酸盐的溶液中添加酸使有机酸结晶化的有机酸的结晶方法，其中添加酸使有机酸开始结晶后，一边向含有该有机酸晶体的溶液中添加碱，将一部分该有机酸的晶体转变成有机酸盐而溶解，一边进行酸的添加。

6.按照权利要求5所述的方法，其中下记M/(P×Z)处于满足下式的范围内，

Q/(P×Z)-0.3≤M/(P×Z)≤Q/(P×Z)-0.03

式中

M：碱的添加量(克)除以该碱的当量(克)后得到的数值

P：初期酸添加之前有机酸盐溶液中的有机酸盐量(克)

Z：初期酸添加之前有机酸盐溶液中的有机酸盐的分子量，除以该有机酸盐一个分子具有的阴离子官能团数后得到的数值

7.按照权利要求5所述的方法，其中在互相连通设置的不同反应容器内，使该反应容器内的溶液在反应容器之间一边循环一边进行酸的添加和碱的添加，而且当将初期酸添加之前的有机酸盐溶液中的有机酸盐量(克)设定为P、该有机酸盐的分子量除以该有机酸盐一个分子具有的阴离子官能团数后得到的数值设定为Z、碱的添加量(克)除以该碱当量(克)后得到的数值设定为M、添加时间设定为T(分钟)、上述溶液的单位时间循环量设定为F(毫升/分钟)、以及体系内最大液量与最小液量的对数平均值设定为L(毫升)时，将上述碱量调整得满足由公式L×M/(T×F×P×Z)所示的数值处于0.5以上但小于1.5。

8.一种有机酸晶体的制造方法，其中通过在含有有机酸晶体的溶液中添加碱，将一部分有机酸晶体转变成有机酸盐而溶解，并且向该有机酸盐的溶解液中添加酸，然后从反应液中分离有机酸晶体。

9.一种有机酸晶体的制造方法，其中通过在有机酸盐的溶液中添加酸，使析出的全部有机酸晶体中的至少一部分有机酸晶体析出后，向含有该有机酸晶体的溶液中添加碱，使析出的一部分上述有机酸晶体转变成有机酸盐而溶解，并且向该有机酸盐的溶解液中添加酸，然后从反应液中分离有机酸晶体。

10.一种结晶装置，备有结晶反应容器、向该结晶反应容器内供给酸的酸供给机构、向该结晶反应容器内供给碱的碱供给机构，该酸供给机构和碱供给机构从在该结晶反应容器内互相分离的位置供给酸和碱。

11.一种结晶装置，包括备有酸供给机构的第一反应容器、备有碱供给机构的第二反应容器、连通上述第一反应容器与第二反应容器使反应液在上述第一反应容器与第二反应容器之间循环的液体循环机构。