TWI333491B

TWI333491B - Process for the preparation of chiral propionic acid derivatives

Info

Publication number: TWI333491B
Application number: TW093129276A
Authority: TW
Inventors: Kurt Puentener; Michelangelo Scalone
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2003-09-29
Filing date: 2004-09-27
Publication date: 2010-11-21
Also published as: CA2539176A1; IL174360A; KR20060056405A; TW200524919A; JP5279789B2; JP4627299B2; US7365207B2; WO2005030764A1; ES2297463T3; IL174360A0; JP2011037886A; JP2007506800A; US7262303B2; MXPA06003365A; CN1860115A; CA2539176C; DK1670792T3; DE602004010830T2; US20050070714A1; KR100854886B1

Description

1333491 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明揭示一種用於製備對掌性丙酸衍生物之新穎方法，尤其係涉及（S)-2-曱氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑 -4-基）-乙氧基]-苯幷噻吩基卜丙酸之製備方法。（s)_2_ 甲氧基-3-{4-[2-(5 -曱基-2-苯基-噁唾-4-基）-乙氧基]-笨幷[b] °塞吩-7-基}-丙酸及其鹽在醫藥上為活性化合物。該等化合物在此項技術中已為吾人所知且描述於（例如）國際專利申請案W0 02/092084中。其尤其適用於I型與η型糖尿病之預防及/或治療。本發明係關於一種用於製備式（I)化合物或其鹽之方法，

其包含在包含釕與對掌性二膦配位基或包含鍺與對掌性二膦配位基之催化劑存在下所進行之式（11)化合物或其鹽之催化不對稱氫化作用以生成該式（I)化合物，

R Ο OH (II) 其中， R1為芳基或雜芳基 R2為低碳數烧基， R3為低碳數炫基。 95746.doc 1333491 【先前技術】用於製備（S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-噁唑_4_ 基）-乙氧基]-苯幷[b]嘆吩-7-基}-丙酸之方法已描述於w〇 02/092084中。然而，該等方法包括大量獨特且昂貴的過程步驟並展示低產量。因此，該等在此項技術中已知之方法不適於（S)-2-曱氧基-3_{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑_4_基）_乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-基}-丙酸之商業大規模生產。【發明内容】吾人已驚奇地發現使用根據本發明之方法可更加經濟地製備（S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2·苯基-噁唑_4_基）_乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-基}-丙酸，在適當條件下以較少過程步驟得到顯著產量。另外，巾㈣粗產物無需任何額外的純化步驟即可主要用於隨後之反應步驟中。除非另外說明，否則下列定義之陳述係用以說明並定義用於描述本發明之各種術語的涵義及範疇。術語"齒素”係指氟、氣、漠及碘。術語”鹵化物"係指帶負電荷之i素陰離子。在該說明書中，術語”低碳數"係用，八心明田王-tr 1固較佳由一至四個碳原子組成之基團術語”烷基”係指一至二十個碳原子、較佳—至十六個与原子之分支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基。如 1尸叮疋義的a 石厌數烷基為較佳之烷基。術語"低碳數烷基，’係指一至七個碳原子、較佳一至四伯碳原子之分支鏈或直鏈單價烷基。該術語進—步由下列邊 95746.doc 1333491 團來例示，例如甲基、乙基、立丙基、異丙基、異丁基、立丁基、茗三丁基及其類似基團，甲基及乙基為較佳。術浯"烷氧基"係指基團烷基，術語"低碳數烷氧基,，係指基團低碳數烷基。術語"環烷基"係指3至1〇個碳原子、較佳3至6個碳原子之單價碳環基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。術語”芳基”係關於苯基或萘基，較佳係關於苯基，其可視情況經單取代或多取代，特定言之可經鹵素、羥基、CN、 CPs ' N〇2、NH2、N(H，低碳數烷基）、N(低碳數烷基）2、羧基、胺羰基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、苯基及/或苯氧基單取代、二取代或三取代。較佳之取代基為i素、低碳數烷基及/或低碳數烷氧基，尤其為低碳數烷基及/或低碳數烷氧基。術語”雜芳基，，係指可包含選自氮、氧及/或硫之1、2或3 個原子的5或6員芳族環，例如呋喃基、吡啶基、丨，2_、丨，3_ 及1，4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。術s吾|雜芳基"進一步係指包含兩個5_或6_員環之雙環芳族基’其中—或兩個環可包含選自氮、氧或硫之1、2或3 個原子’例如吲哚或喹啉；或係指部分氫化之雙環芳族基，例如吲哚啉基。雜芳基可具有如前所述之關於術語"芳基” 之取代型。較佳之雜芳基為噻吩基及呋喃基。術语醫藥上可接受之鹽"包括下列各物：式（I)化合物與醫藥上可接受之鹼所形成的鹽，例如鹼鹽（例如Na-及K-鹽）、鹼土鹽（例如Ca_及Mg·鹽）；及銨鹽或經低碳數烷基取. 95746.doc 1333491 代之銨鹽，例如三曱基銨鹽。詳言之’本發明係關於一種用於製備式⑴化合物或其鹽之方法，

其包含在包含釕與對掌性二膦配位基或包含鍺與對掌性二膦配位基之催化劑存在下所進行之式（π)化合物或其鹽之催化不對稱氫化作5以生成該式⑴化合物，〇皿

R1-^ || 0人R2 其中， R為芳基或雜芳基， R2為低碳數烷基， R3為低碳數烷基。以上所提及之催化劑為釕或 ·< 4姹刀別與對掌性二麟所形成之錯合物。在該等釕 _位基數為Η。該等釕錯合物可視〜、乳化基。該等中性配減之實例以—巾性或陰離子配位環辛烯、1,3-己二烯、正茨乙烯丙烯、美苯、135 -… U-環辛二婦、苯、六甲，，5·二甲基本、對異丙基苯甲院，亦或諸如… 喃、二甲基甲醯胺、乙腈、爷 L戈堵如四虱呋卞腈、丙酮及甲醇之溶劑。該 95746.doc 1333491 荨陰離子配位基之實例為rw 為CH3C〇〇-、CF3C〇〇·或鹵化物。若該釕錯合物帶有電荷，則在

J伟在非配位陰離子，例如齒化物、 BF4_、C104-、SbF6·、PF 、B β(本基）4、B(3,5-二-三氟甲基 -苯基）4_、cf3so3-、C6HAn · ^ Λ 5S〇3 °包含釕及對掌性二膦之較佳催化劑具有式[Ru(對掌性-脑 —膦）B2] ’ 其中 B 為 CH3COO_、 CF3COO或鹵化物。在以上所涉及之錢錯合妝由曰口物中，铑之特徵係其氧化數為I。該等鍺錯合物可視情況包含盆亡 e u匕3具匕中性或陰離子配位基。該等中性配位基之實例為（例如）嫌、丨J 7 ;碲烴，例如乙烯、丙烯、環辛知、1,3 -己二稀、正兹-嫌、坎一埒、1，5-環辛二烯（C〇D)、苯、六甲基本、1，3,5-二甲基笨 '斜里$ y· 4 m ^ 對異丙基本甲烷，亦或諸如四氫夫南一曱基曱醯胺、乙腈、苄腈、丙酮及曱醇之溶齊卜該等陰離子配位基之實例㈣化物、CH3C⑽或CF3C00_。若該錢錯合物帶有電荷，則存在非配位陰離子，例如齒化物、bf4-、acv、SbF6-、PF6-、B(笨基）4·、b(3 5 二三貌曱基-苯基）4、CF3S〇3、C^sSCV。包含铑及對掌性二膦之較佳催化劑具有式[Rh(對掌性二膦）L]B，其中6為BFV、 CKV、SbF6_、PF6-、B(苯基）4-、扣，5_二三氣甲基苯基）4.、 CF3S〇3或C6H5S〇3且L為1，5-環辛二稀、2 -乙烯、2-丙烯、 2-環辛烯、l，3-己二烯、正莰二烯。若七為包含2個雙鍵之配位基（例如1，5-環辛二烯）’則僅存在丨個該L。若L為僅包含ι 個雙鍵之配位基（例如乙稀），則存在2個該l。如式（I)及式（II)化合物之鹽分別考慮鹼鹽（例如K*Na)、驗土鹽（例如Mg或Ca)及銨鹽或經低碳數烷基取代之銨鹽 95746.doc -10- 1333491 (例如三甲基銨鹽）0如ρ _ 上所述之方法為較佳，其分別係指式 (I)及式(II)之化合物而非指該等鹽。【實施方式】在本發明之較佳實施例中，該對掌性二膦配位基之特徵為式（III)、（IV)、（V)、（VI)或（VII)，

R 12

11 (VI!) R 其中， R4為低碳數烷基； 95746.doc -ιι - 1333491 R5為低碳數烷基； R6獨立為芳基、雜芳基、環烷基或低碳數烷基； R7為N(低碳數烷基）2或六氫吼啶基； R8為低碳數烷基、低碳數烷氧基、羥基或低碳數烷基 -C(0)0-； R9及R1G獨立為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基或二（低碳數烷基）胺基；或連結至相同苯基之R8及R9，或連結至相同苯基之R9及 R1G ’或兩個R8合起來為-X_(CH2)n-Y-，其中X為-〇·或 -C(0)0- ’ Y為-〇_或_N(低碳數烷基）_且n為丨至6之整數；或 R8及R9或R9及R1G與其所連結之碳原子一起形成萘基、四氫萘基或二苯幷吱喃環； R11獨立為笨基或萘基’其係經〇至7個獨立選自由低碳數烷基、低碳數烷氧基、二（低碳數烷基）胺基、嗎福啉基、苯基及二（低碳數院基）甲石夕烧基組成之群之取代基取代； R12獨立為低碳數烷基。若R11為苯基，則其係經〇至5個、較佳〇至3個如上所述之取代基取代。在一更佳貧施例中，該催化劑具有式[Ru(對掌性二膦）B2]，其中該對掌性二膦之特徵係如請求項2所定義之式 (VI)或（VII)且其中b為Ch3C〇〇-' CF3C〇〇-或齒化物。對掌性二膦較佳係選自由下列各物組成之群： (S)-MeOBIPHEP、⑻_BIPHEMp、⑻·TMBTp、（s) (2-萘基）-Me〇BIPHEP、⑻·（6長〇·2_ 萘基）_Me〇Bn>HEp、 95746.doc •12- 1333491 (S)-TriMeOBIPHEP、（R，R，S，S)-Mandyphos、（S)-BnOBIPHEP、 (S)-苯甲醯基BIPHEP、（S)-pTo卜 BIPHEMP、（S)-第三丁基 COOBIPHEP、（S)-iPrOBIPHEP、（S)-對苯基-MeOBIPHEP、 (S)-pAn-MeOBIPHEP、pTol-MeOBIPHEP、（S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP、 (S)-3, 5-Xyl-BIPHEMP、（S)-BINAP及（S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP。對掌性二膦更佳為（S)-TMBTP、（S)-(2-萘基）-MeOBIPHEP 或（S)-(6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP。各該等對掌性二膦個別地構成本發明之較佳實施例。

阻轉異構二膦、尤其阻轉異構二芳基二膦為較佳。在阻轉異構體中，因下列事實而引起光學活性：圍繞單鍵之旋轉受到阻止或極大減慢。（Lit·: J. March, "Advanced Organic Chemistry"，Wiley interscience，第 4版，1992年，第 102頁）。

在上述催化劑中，B較佳為CH3COO_或CF3COCT。本發明之其它較佳實施例係關於如上所述之方法，其中該催化劑係選自由下列各物組成之群：[Ru(CH3COO_)2((S)-TMBTP)]、 [Ru(CF3COCT)2((S)-TMBTP)] 、[Ru(CH3CO〇-)2((S)_(2-萘基）-MeOBI PHEP)]、[Ru(CF3CO〇-)2((S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP)]、[Ru(CH3CO〇-)2((S)_ (6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP)]及[Ru(CF3COO )2(⑸-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)]。各該等催化劑個別地構成較佳實施例。如上所定義之方法可在熟習此項技術者已知之條件下進行。在（例如）1至120巴範圍内選擇反應壓力為宜。如上所述之方法為較佳，其中在20至40巴之壓力下進行催化氫化作用。在0至120°C範圍内選擇反應溫度為宜。如上所定義之方法為較佳，其中在20至60°C之溫度下進行催化氫化作用。 95746.doc 13 1333491 如上所；t義之方法亦較佳，其中在驗存在下進行催化氮化作用。使用約〇.〇5至lt4鹼為宜，較佳使用約當量驗。諸如 NaOH、KOH、HU r 廿 a 本乙基-胺、Et3N或NaHP〇4之鹼在考慮之列，（S)-苯乙胺為較佳。本發明之方法可在溶劑中進行為宜。如上所定義之方法亦較佳’其中在溶劑中進行催化氫化作用，該溶劑為甲醇、二氯甲烷、乙醇、四氫咳°南、乙酸乙醋或甲苯或其组合。該催化氫化作用更佳係在甲醇與二氯甲烧的3: 2混合物之溶劑中進行。較佳地’如上所定義之方法另外包含式⑴化合物之結晶作用更佳地，如上所定義之方法另外包含作為—級胺的鹽之式⑴化合物的結晶作用。該一級胺較佳為（s)•苯乙胺。可由此項技術中所熟知之類似方法來製備⑻-2·甲氧基 -3- {4-[2-(5-曱基苯基_嚼唑_4•基）乙氧基]苯幷间噻吩 _7-基}-丙酸之⑻-苯乙胺鹽為宜，例如在(例如)63_价下將（s)-苯乙胺之丁HF溶液逐滴添加於⑻_2_甲氧基 •3- {4-[2-(5-甲基-2-苯基·噪唑_4_基）乙氧基]_苯幷㈨噻吩 _7-基}-丙酸之THF溶液中。隨後添加晶種會引起結晶作用之立即開始。在如上所疋義之較佳方法中，式⑴之化合物為（s)_2_甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基_2_苯基n4基）乙氧基]苯幷叫噻吩-7-基}-丙酸。必要柃可將式I化合物轉化為相應的鹽，例如鈉或鉀鹽。該轉化可在驗性條件下進行，例如在㈣中之ν_4Κ〇η 95746.doc 14 1333491 中進行。在-較佳實施例中，如上所定義之方法另外包含將式⑴化合物轉化為醫藥上可接受之鹽。上述方法之一實細例另外包含將式1化合物轉化為相應的鈉鹽。如上所定義之方法為較佳，其中Rl為芳基、尤其苯某在另-較佳實施例中，r2為甲基。另一較佳實施例係二於如上所定義之方法，其中R3為甲基。尤其較佳之實施例係關於如上所定義用於製備（s)_2_曱氧基-3_ {4-[2_(5_甲基_2·苯基_ β惡唑_心基）乙氧基卜苯幷[匕] 。塞吩-7-基}•丙酸之方法，其包含下列步驟： a)使4-[2-(5-曱基_2_苯基_嚼唑_4_基）_乙氧基]_苯幷阶塞吩-7-甲醛與甲氧基乙酸甲酯反應以生成3•羥基·2_曱氧基 -3- {4·[2-(5-曱基苯基_噁唑_4_基）_乙氧基]苯幷[b]噻吩 -7-基}-丙酸曱酯； b)將3-經基·2_甲氧基·3_{4_[2_(5_甲基_2_苯基-噁唾_4_ 基）-乙氧基]-苯幷[b]。塞吩-7-基}-丙酸轉化為（ζ)_2_甲氧基 -3- {4-[2-(5_甲基_2_苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩 •7-基}-丙稀酸甲酯； c)將（Z)-2-甲氧基_3- {4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基乙氧基]-本幷[b]°塞吩-7-基}-丙稀酸甲S旨轉化為（Z)-2-曱氧基 •3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩 -7 -基}-丙稀酸； d)使用如上所定義之程序使（Z)-2-曱氧基-3-{4-[2-(5·甲基-2-苯基惡唑_4_基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-基}-丙婦酸氫化以生成（S)-2-曱氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑_4_ 95746.doc • 15- 1333491 基）-乙氧基]•苯幷[咐吩_7•基卜丙酸。、。斤定義方法之步驟a)為醛醇反應且可（例如）在（例如）78 C之’皿度下在二氯甲烷與THF的混合物中以強鹼(例如LDA)來進行反應。於（例如）1GG C之溫度下在溶劑（例如DMF)中以硫酸來進行上述方法之步驟b)為宜。上述方法之步驟c)為矣化作用且可（例如）於（例如州。c 之溫度下在強料料（❹KQH)與甲醇之混合物中進行反應。本發明進一步包含上述任何方法在製備⑻-2-甲氧基 -3 + -[2-(5-甲基_2-苯基_。惡。坐_4_基）_乙氧基]•苯幷[b]嗟吩 -7-基}-丙酸上之用途。本發明之另一實施例包含化合物（Z)-2-甲氧基 -3-{4-[2-(5_甲基_2·苯基_嚼哇_4基）_乙氧基]_苯幷_吩 -7-基}丙稀酸甲。該化合物分別為上述方法之中間產物或離析物。肌私1概括了上述方法之一可能實施例及用於個別反應步驟之反應條件。流程1 95746.doc 16 1333491

Ph<、〇 LDA, *7d?orTiCI4. 0? fV^Y0、 ci· 0

或 2 3 UOMe, DMF, 75? 24h (2/E = 2 to 6 : 1) ye·/·(晶體） » 〇% (M/L: E 85·/·_ SE/Z異搆化作用 E/Z4:1 with RSH 8

合適之"芳香" PhSH基質

PEA=笨乙胺 0.5 RSH, 0.5 AIBN DMF, 80? 8h Z (>99.8%, cryst)

a) Ru-催化劑* (S/C Ι0Ό00)直至 96:4 er H2.40? MeOH, CH2C12.6h b) (S)-PEA, THF c) HClaq· EtOAc 80% (晶體）

用於以上反應之反應條件可在特定程度上加以變化。執行上述反應及方法之方法在此項技術中已為吾人所知或可由該等實例加以類推。起始材料在市面上有售或可由與該實例所述之彼等方法類似之方法製得。下列實例將說明本發明之較佳實施例，而非限制本發明之範疇。實例縮寫 DMF=二甲基甲醯胺，LDA =二異丙基醯胺鋰，r.t.=室溫， THF =四氫D夫喃，TFA =三氣乙酸酯。二膦配位基之簡稱 -17- 95746.doc 1333491

MeOBIPHEP (6,6'-二甲氧基聯苯基-2,2·-二基)雙(二苯基膦） BIPHEMP (6,6·-二甲基聯笨基-2,2·-二基)雙(二苯基膦） TMBTP 2,2·，5,5·-四甲基-4,4’·雙(二苯基膦基)-3,3·-並噻吩 (2-萘基)-MeOBIPHEP (W-二曱氧基聯笨基-2,2·-二基)雙(二·2·萘基膦） (6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP (6,二甲氧基聯苯基-2,2·-二基)雙(二-2-(6-曱氧基)-萘基膦） TriMeOBIPHEP 膦，（4,4·，5,5、6,6·-六甲氧基[1，Γ-聯苯基]-2,2·-二基）雙[二苯基] Mandyphos U'-雙[(二甲基胺基)苯曱基]-2,2’-雙(二苯基二膦基)-二茂鐵，可購自OMG Hanau, Germany，目錄第 68.1864.7001 號 BnOBIPHEP (6,6'_二f氧基聯笨基-2,二基)雙(二苯基膦）苯曱醯基BEPHEP (6,6'_二苯曱醯氧基聯苯基-2,2'-二基)雙(二苯基膦） pTol-BIPHEMP (6,6'-二甲基聯笨基-2,2'-二基)雙(二·對甲苯基膦）第三丁基COOBIPHEP 丙酸2,2-二曱基-6,6’-雙（二苯基膦基)[1,1’-聯苯基]-2,2^二基S旨 iPrOBIPHEP (6,6'_二-2-丙氧基聯苯基-2,2·-二基)雙(二苯基膦）對苯基-MeOBIPHEP 膦，（6,6·-二甲氧基[1，1’_聯苯基]-2,2’-二基)雙[雙 ([1，1丨-聯苯基]-4-基)- pAn-MeOBIPHEP 膦，（6,6’_二甲氧基[1，1·-聯苯基]-2,二基)雙[雙(4· 曱氧基苯基)- pTol-MeOBEPHEP (6,6’-二甲氧基聯笨基-2,2’-二基)雙[二(對甲苯基）膦] 3,5-Xyl-MeOBIPHEP 膦，[6,6·-二甲氧基[1，1·-聯苯基]-2,2·-二基]雙[雙(3,5-二甲基苯基)- 3,5-Xyl-BIPHEMP 膦’ [6"-二甲基[1，1·-聯苯基]-2,2’-二基]雙[雙(3,5-二曱基笨基)- BINAP 2,2·-雙(二苯基膦基)·1，1’·聯萘基 2-"夫喃基-MeOBIPHEP (W-二甲氧基聯笨基-2,2·-二基)雙(二-2-呋喃基膦） (2-呋喃基)-PPFA-P(Cyp)2 Ν-曱基-Ν-二環戊基膦基-ΐ-[2-(二-2-呋喃基膦基)二茂鐵基]乙胺 (2-呋喃基)-PPFA-P(Cy)2 Ν-甲基-Ν-二環己基膦基_1_[-2-(二-2-呋喃基膦基）二茂鐵基]乙胺 BPPFA-EPIP 二茂鐵，1，1·-雙(二苯基膦基)-2-[1-[曱基[2-(1-六氫吡啶基)乙基]胺基]乙基1-，『R-(R*，S*)]- BPPFA-EDMA 二茂鐵，1，1’-雙(二笨基膦基)-2-[l-[甲基[2-(二甲基胺基)乙基]胺基]乙基1-，「R-fR*,S*)]- PPCr-P(tBu)2 鉻，[雙(U-二甲基乙基)[-1-[(1，2,3,4,5,6-7?)-2-(二苯基膦基)-苯基]乙基]膦1三羰基- 3,5-tBu，4-MeO-MeOBIPHEP 膦，(6,二曱氧基[l，r_聯苯基]-2,2·-二基)雙[雙(3,5-二-第三丁基_4_曱氧基苯基 2-噻吩基-MeOBIPHEP 膦，[6,6'_二甲氧基[ι，ι’_聯苯基]-2,二基]雙[雙(2· 噻吩基)- 95746.doc 1333491

Me-f-KetalPhos - 1，1 -雙-[3,4-0-亞異丙基_3 4_二羥基-2 5二甲基磷口東基)]二茂鐵 PHANEPHOS 4,12-雙(一苯基膦基)[22]_二聚對二甲笨鄰曱酸 (paracydophane)，可購自 Strem Chemicals ^ D-77672 Kehl 實例1 (Z)-2-甲氧基_3-{4-丨2-(5-甲基-2-苯基·嚼唾_4_基）_乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-基}-丙稀酸甲酯將6.39 g(15.9 mmol)2-曱氧基·2-(三苯基鱗）_氣化乙酸甲醋（由2-氯-2-甲氧基乙酸曱酯及三苯膦製得，類似於：ρ Seneci, I. Leger, M. Souchet, G. Nadler, Tetrahedron 1997, 53，17097-171 14)、0.68 g 甲醇鋰（17.0 mmol)& 3 89 g 4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩_7曱醛（10.6 mmol)在40 ml DMF中之懸浮液於75 t：下加熱23 h。將該淺棕色反應溶液冷卻至’濾出所形成的白色晶體’以40 ml甲醇洗滌且乾燥至恆定重量（2〇°c /1毫巴/16 h) 以提供3.54 g(73%)純度為97.5%(GC面積；方法：管柱： DB-1(15 m * 0.32 mm);喷射器：270°C ;偵測器：320。(：；烘箱 150-31CTC (4。(： /min);載氣：h2(60 KPa)。滯留時間：起始材料（酿 1)，23.8 min; E-酉旨 5, 28.8 min; Z-酉旨 5, 30 8 min) 之標題化合物。熔點：165。(：。MS : 450.3 (M+H)、h-NMR (CDC13): 2.40 (s，3H) ; 3.08 (t，J=6.5, 2H) ; 3.78 (s，3H); 3.88 (s, 3H) ； 4.45 (t, J=6.5, 2H) ； 6.86 (d, J=8.4, ljj) ; η 21 (s，1H) ; 7.34 (d, J=5_5, 1H) ; 7.38-7.45 (m，3H) ; 7.49 (d J=5.5，1H) ; 7.95-8.00 (m，2H) ; 8.10 (d，J=8.4，1H)。實例2 95746.doc 19- 1333491 (Ζ)·2-甲氧基_3_{4_[2_(5甲基_2苯基噁唑_4_基）乙氧基】-苯幷[b】噻吩_7_基卜丙烯酸甲酯將6.57 g 2-甲氧基_2_(三苯基鱗）氯化乙酸甲酯（16 4 mmol)、2.00 g第三丁醇斜（17 5 mm〇1)及 4 〇〇 g 4_[2_(5_ 曱基 -2-苯基·喔唾-4_基）_乙氧基]-苯幷㈤噻吩甲醛（ι〇·9 mmol)在40 ml DMF中之懸浮液於75<t下加熱23 將該懸〉予液冷郃至〇°C，濾出固體且以40 ml曱醇洗滌。將濾餅溶解於150 ml二氯甲烷與15〇ml水之混合物中，分離有機層，以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥以提供3 86 g(78%)純度為 97.9%(GC面積）之白色晶體狀標題化合物。實例3 (Z)-2-甲氧基_3_{4_丨2_(5甲基2-苯基噁唑_4基卜乙氧基】_苯幷[b】噻吩_7_基卜丙烯酸甲酯類似於貫例2，將2.87 g(58°/〇)純度為95°/〇(GC面積）之標題化s物自6’57 g 2-曱氧基-2-(三苯基鱗)氯化乙酸甲酯(16 4 mmol) Ο.97 g 甲醇鈉（17.5 mmol)及 4.00 g 4-[2-(5-甲基-2_ 苯基-惡唑-4-基）_乙氧基]-苯幷[b]噻吩_7甲醛（ι〇 9爪爪〇1) 中分離。實例4 (Z)-2-甲氧基·3_{4_【2_(5_甲基_2_苯基-嗔嗤-心基）乙氧基】-苯幷[»>】噻吩_7_基}•丙烯酸甲酯將81_05 g 2-甲氧基_2·(三苯基鳞）氯化乙酸甲酯（2〇2 2 mmol)、8.62 gf 醇鐘（215 7 軸〇1)及 5〇 ⑽芭心[2(5·甲基·2· 苯基心坐4基）_乙氧基]_苯幷[b]嗟吩·？甲路⑴4 8匪〇1) 95746.doc -20· 在500 ml DMF中之懸浮液於75°C下加熱24小時。將該淺棕色反應溶液冷卻至0°C ’如實例1所述將形成的晶體濾出並純化以生成46.76 g(76°/〇)純度為97.7%(GC面積）之標題化合物。該母液根據GC含有5.6面積％之E-酯5、1.3面積％之Z-酯5及87.5面積％之三苯膦，以3.04 g 2-甲基-5-第三丁基苯硫酚（16.8 mmol)及 2.76 g 偶氮-異丁腈（16.8 mmol)對其進行處理。於90°C下將所得深棕色溶液攪拌16 h。添加額外的6_08 g 2-曱基-5-第三丁基苯硫酚（33.6 mmol)及5.42 g %〇!’-偶氮-異丁腈（33.6 111111〇1)，於90。(：下將該反應溶液攪拌額外的6 h且隨後將其冷卻至室溫。在攪拌時添加2〇〇 mi水且將形成的懸浮液冷卻至o°c。濾、出固體，使其於室溫下在 1 00 ml甲醇中消化15 min，過濾並以100 ml曱醇分兩部分洗滌。將該淺棕色濾餅乾燥至7.72 g恆定重量。自30 ml DMF 中結晶會提供5_62 g(9_3%)純度為99%(GC面積）之淺棕色晶體狀標題化合物。實例5 (Z)-2-甲氧基-3-{4-丨2-(5-甲基-2 -笨基-嚼峻_4_基）-乙氧基】-苯幷丨b】噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯將6.07 g(20.2 mmol)(二乙氧基膦醯基）_甲氧基乙酸甲酉旨 (H. Gross » Justus Liebigs Ann. Chem. 1967 » 707 > 35-43) ' 0.86 g 甲醇鋰（21_6 mmol)及 5.00 g 4-[2-(5-甲基-2-苯基惡 °坐-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]®塞吩-7-甲酸（ΐ3·5 mmol)在5〇 mi DMF中之懸浮液於75°C下加熱2i h ^將該懸浮液冷卻至〇 °C ’濾出固體並以30 ml冷（-15°C )乙醇洗滌。將該濾餅溶解 95746.doc •21 · 1333491 於100 ml二氯甲烷與60 ml水之混合物中，分離有機層，以硫酸納乾燥並热發至乾燥。因此，得到3 45 g(55%)純度為 91 %(GC面積）之白色晶體狀標題化合物。實例6 a] 3-羥基-2-甲氧基-3-{4_[2_(5_甲基_2苯基噁唑_4基）· 乙氧基卜苯幷[b]噻吩-7-基}-丙酸甲醋（順式/反式混合物）在-78 C下，將17 ml LDA(在THF/庚烷/乙苯中為2 M，34.2 mmol)在15 min内逐滴添加於3·17 mlf氧基乙酸甲酯（31 4 mmol)在30 ml THF中之溶液中。在攪拌額外的μ min以後’在20 min内逐滴添加5.00 g 4-[2-(5-甲基-2-苯基-〇惡唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-曱醛（13.7 mmol)在70 ml二氯曱烧中之溶液。將該深棕色反應溶液攪拌額外的6〇 min，隨後在150 min内溫至室溫，再次冷卻至〇〇c並以5〇 ml冰水及6 ml濃鹽酸（pH 3)進行處理。分離有機層，以25 ml水洗滌’以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥以生成8.8〗g呈棕色油狀之粗產物。急驟層析法（Si02，二氯曱烧/Ac〇Et= 9/j)生成5 89 g(91%)作為純度為98.3%(GC面積；方法：管柱：DB-1(15 m * 0.32 mm)喷射器：270°C ;偵測器：320°C ;烘箱 150-310 °C (4°C / min);載氣：H2(60 KPa);經 BSTFA/吡啶甲矽烷基化之樣本β滞留時間：起始材料（醛1 )，23.8 min ;順式醇6， 28.1 min ;反式醇6，28_5 min)的1 : 4順式/反式混合物之微黃色結晶固體狀標題化合物。 MS : 468.2 (M+H)+ ; 'H-NMR (CDC13):反式異構體：2. 40 (s, 3H) ； 2.98 (d, J=4.0, 1H) ； 3.07 (t, J=6.6, 2H) ； 3.34 (s, 95746.doc -22- 1333491 -7-基}-丙酸甲S旨粗產物（順式/反式=1 : 4)自5.00 g 4-[2-(5-曱基-2-笨基-°惡。坐-4-基）-乙氧基]-苯幷[b] D塞吩_7_曱路 (13.66 mmol)及3_17 ml甲氧基乙酸曱酯（31 4 mm〇1)中分離。於室溫下將該中間體粗產物溶解於50 mlDMF中。隨後添加1.20 ml濃硫酸（10.5 mmol)且於l〇〇°c下將生成的深栋色溶液授拌15 h。將反應溶液冷卻至室溫，同時產物結晶。添加50 ml乙醇且於〇°C下將該懸浮液攪拌1 h。將白色晶體遽出，以75 ml冷（-1 51：)乙醇分兩部分洗務並乾燥至恆定重

量（20°C/5 毫巴/16 h)以提供 4_812 g(77%)純度為 98.3%(GC 面積）之標題化合物。實例8 (Z)-2-曱氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-嚼吐_4_基）-乙氧基卜苯幷[b】噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯在〇°C下，將3.5 ml四氯化鈦（31.4 mmol)在15 min内逐滴添加於3.17 1111曱氧基乙酸甲酯（31.4111111〇1)在3〇1111丁1117中之溶液中。於相同溫度下將該黃色溶液授拌額外的丨5 以後，在5 min内添加6_〇 ml N-乙基二異丙胺（34.1 111111〇1)且將該頁色/橙色溶液攪拌額外的1 5 min。在20 min内逐滴添加5.00 g 4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基μ苯幷[b] 噻吩-7-甲醛（13.66 mmol)在70 ml二氯曱烷中之溶液且將該反應混合物攪拌額外的6〇 min。讓該反應溶液溫至室溫且於相同溫度下攪拌9〇 min，冷卻至〇〇c且以5〇 ml冰水進行處理。分離有機層，以25 ml水洗滌，以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥以生成8.15 g呈撥色油狀之3-經基-2-甲氧基 95746.doc -24- 1333491 -3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑_4_基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩 -7-基}-丙酸甲酯粗產物（順式/反式=6 : 4)。在室溫下將該中間體溶解於50 ml DMF中以後，添加1.20 ml濃硫酸（1〇.5 mmol)且於l〇〇°C下將生成的深棕色溶液攪拌17 h。將該反應溶液冷卻至室溫，同時產物結晶。添加50 ml乙醇且於〇 °C下將該懸浮液攪拌1 h ^將白色晶體濾出，以75 ml冷（-15 °C )曱醇分兩部分洗滌並乾燥至恆定重量（20°C /5毫巴/16 h) 以提供3.82 g(61%)純度為98.6%(GC面積）之標題化合物。實例9 (Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基】-苯幷丨b]噻吩-7-基}-丙烯酸將40.15 g氫氧化鉀（615.3 mmol)在92 ml水中之溶液在5 min内添加至45.81 g (Z)-2-曱氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-°惡吐-4-基）_乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-基}-丙烯酸曱酯（100.9 mmol)在920 ml曱醇中之懸浮液中。於1〇〇。〇下將該白色懸浮液搜拌90 min。將形成的微黃色反應溶液冷卻至60°c，在5 mm内逐滴添加54 ml濃鹽酸（pH 3-4)且將生成的稠懸浮液冷卻至0°C。濾出固體且以1〇〇〇瓜丨水分四部分洗滌。於 80 C下使該濾餅在920 ml乙醇中懸浮1 h且其後於0°C下懸浮2 h。將白色晶體濾出，以3〇〇 ml&(_15<t)乙醇分兩部分洗蘇並乾燥至恆定重量（20 °C/5毫巴/16 h)以提供41.66 8(95%)根據1^1^(實例1〇所述之方法）純度大於99.9〇/。之標題化合物。熔點：189-190°C。MS : 434.2 (M-Η)·。！H-NMR (CDC13) ·· 2.41 (Sj 3H) ； 3.11 (t, J=6.6, 2H) ； 3.79 (s, 3H)； 95746.doc -25- 1333491 4.47 (t, J=6.8, 2H) ； 6.88 (d, J=8.8, 1H) ； 7.30-7.40 (m, 2H)； 7.40-7.47 (m, 3H) ； 7.49 (d, J=5.6, 1H) ； 8.00-8.10 (m, 2H)； 8.12 (d, J=8.4, 1H) ; COOH極寬。實例10 (S)_2-甲氧基_3_μ·[2_(5_甲基·2_苯基-噁唑_4_基）_乙氧基]-苯幷[b】噻吩_7-基}-丙酸不對稱氫化作用：在手套箱（〇2含量< 2 ppm)中將6.51 mg(0.00804 mmol)[Ru(〇Ac)2((S)-TMBTP)]溶解於 5 ml 燒瓶中之2 ml曱醇中。將生成的溶液攪拌15 min。TMBTP為4, 4，-雙（二苯基膦基）-2,2，,5,5，-四甲基-3,3，-並噻吩，其合成（如（11) 或（S)對映異構體）係描述於w〇 96/01831 appl to

Italfarmaco Sud 中及 T. Benincori 等人之*/. C/zem. 2000, 65, 2043 中。已與 n. Feiken等人之 Org㈣⑽1997, 16, 5 37’ 31p_NMR (CDCl3) : 614 ppm⑷所報道之通用程序類似地合成了錯合物[Ru(〇Ac)2((+)-TMBTP)]。在相同手套箱中將7.〇 g (ζ)·2·甲氧基_3·{4_[2_(5_曱基_2_ 苯基〃惡峻-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩_7_基卜丙烯酸（16.ι mmol)、20 ml二氣曱烧、1〇 mi 曱醇、3 21 ml的 iM NaOH水 /谷液（3.21 mmol)及催化劑溶液饋入185…不銹鋼高壓爸中且使該溶液變得均勻。最終添加丨8 ml甲醇且該溶液變成懸洋液。將該高壓爸密封且於4〇。〇下在3〇巴氫氣下在攪拌時進行氫化作用。6 h以後打開高壓釜且將該黃棕色溶液旋轉蒸發至乾燦（5(TC/5毫巴）以提供7 27 g呈固體狀之粗產物，其根據HPLC具有93%鏡像異構純度及97丨％純度。 95746.doc •26· 1333491 用於轉化率測定之HPLC方法：Chromolith Performance Merck管柱，4.6 x 1000 mm，pH值為 3之 10 mmol ΚΗ2Ρ04/ 公升水的緩衝溶液，溶劑A :水，溶劑B :乙腈，溶劑C : 在600 ml乙腈中之300 ml緩衝溶液，在6 min内梯度自A/B/C 為 60/30/10%變化至 10/80/10%，1 min時為 60/30/10，2.5 ml/ min，267 nm。滞留時間：Z-酸起始材料為3.3 0 min，S-酸為 3.76 min 〇

用於對映異構體過量（ee)測定之HPLC方法： Chiralpak-AD管柱，25 cm X 300 /πη，具有 1.5%三氟乙酸之92%庚烧/8%乙醇，以5 μΐ/min流動25 min，隨後以8 μΐ/min 流動，25°C，267 nm。滯留時間：R-酸為16.3 min，S-酸為 1 8.4 min。實例11 如下所述，藉由分離對實例1 〇之粗產物進行處理且將其改良為酸。

處理程序a): 在約2°C下以40·2 ml的1 N NaOH水溶液（40.2 mmol)來處理7·27 g(l 6.1 mmol)粗產物在56 ml四氫°夫°南中之溶液。於 22°C下將所得橙色懸浮液攪拌1 h且隨後將其轉移至含有90 ml去離子水之分液漏斗中。以第三丁基曱醚（總計116 ml) 來萃取該兩相混合物，以8.41 ml的25%鹽酸來酸化水相且以250 ml二氣曱烷來萃取所得懸浮液。以脫色炭來處理該溶液，過濾，於40°C下濃縮，隨後將温度缓慢降至-l〇°C，同時添加晶種。於-1 〇°C下將所得懸浮液攪拌隔夜且隨後過 95746.doc -27- 1333491 濾。以15 ml冷二氯曱烷來洗滌濾餅且於高真空下將其乾燥至恆定重量以提供ee為98.2%之4.98 g(70.8%)(S)-2-甲氧基 -3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基苯幷[b]噻吩 -7 -基}-丙酸。將母液療發至乾舞且如上所述再次自二氯甲烧中結晶以提供ee為76.2%之1.356 g (s)-2-甲氧義 -3-{4-[2-(5 -甲基-2 -苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]_苯幷[b]n塞吩 -7-基}-丙酸。使兩種結晶餾份混合且使其於回流時溶解於乙酸乙酯中。在6小時内緩慢冷卻至室溫，同時添加晶種，該步驟會引起大量沉澱’其係在冰箱中隔夜來完成。最終將沉澱物過濾且如上所述將其乾燥至恆定重量以提供“為 99_0% 之 5.684 g(80.8%)(S)-2_ 曱氧基-3-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-"惡唾-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]e塞吩-7-基}-丙酸。 MS： 436.3 (M-H)'°NMR： (CDC13, 1H, δ, TMS) 2.40 (s, 3H) 3.06 (t, J=6.5, 2H), 3.20 (dd, J=7.5, J=14.5, 1H), 3.32 (s 3H), 3.36 (dd, 1H), 4.20 (m5 1H)} 4.36 (t, J=6.5, 2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.32 (ds J=5.5, 1H), 7.40-7.45 (m，3H)，7.48 (d，J=5.5，1H)，7.97 (br d, J=8, 2H)，COOH極寬。處理程序b): 在約2°C下以40.2 ml的1 N NaOH水溶液（40.2 mmol)來處理7.74 g(16.1 mm〇l)粗產物在56 ml四氫呋喃中之溶液。於 22 C下將所得橙色懸浮液攪拌1 h且隨後將其轉移至含有9〇 ml去離子水之分液漏斗中。以第三丁基甲醚（總計116 ml) 來萃取該兩相混合物，以8.41 ml的25%鹽酸來酸化水相且 95746.doc -28- 1333491 以252 ml乙酸乙酷來萃取所得懸浮液。以水洗膝該溶液，乾燥（MgSCU) ’以脫色炭處理，過濾，於52。〇下濃縮。隨後在攪拌時將溫度在2 h内緩慢降至室溫’同時添加晶種。如上所述在8 h内將該懸浮液冷卻至_10〇c，過濾並乾燥至恆定重量以提供ee為97.9%之5.643 g(80.2%)(S)-2-甲氧基 -3· {4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑_4_基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩 -7-基}-丙酸（餾份K1) ^如上所述將母液蒸發且使殘餘物再次自乙酸乙酯中結晶以提供ee為916〇/〇之〇 7〇2 g(10%)(S)-2-甲氧基·3气4_[2_(5_甲基_2_苯基_噁唑_4基乙氧基]•苯幷[b]噻吩-7-基}-丙酸（餾份Κ2)。如程序a)所述使餾份K1自乙酸乙酯中再結晶以提供由“為99 6%之$ 〇95 g(72.5°/〇)(S)-2-曱氧基 _3-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-噁唑·4-基）_ 乙氧基]•苯幷[b]噻吩-7_基卜丙酸組成之第一產量。亦如程序a)所述使餾份K2再結晶以提供“為98·4%之〇 513 g(7‘3〇/0)(S)-2·曱氧基·3·{4·[2·(5_ 甲基 _2_ 苯基 _嗯〇坐 _4 基）· 乙氧基]-苯幷[b]。塞吩_7-基}·丙酸。實例12 如下所述，藉由分離對實例1〇之粗材料進行處理且將其改良為非對映體鹽。程序a): 在攪拌時，將3.452 g(28.2mmol)(S)-苯乙胺（可購自Fluka) 在7如四氯0夫喃中之溶液於回流（63-65。〇下逐滴添加至 11·75 g(26.8 mmol)粗產物在6〇 mi四氫呋喃中之溶液中。添加晶種會引起大量結晶作用之立即開始。將浸泡劑加熱裝 95746.doc •29· 1333491 置切斷且於室溫下隔夜來完成結晶作用。將白色晶體濾出’以30 ml冷（-20°C)四氫呋喃洗滌並乾燥至恆定重量（50 °C/10毫巴’隨後為60°C/0.5毫巴/8.5 h)以提供ee為99.4%之 13.4 g(88_9%)(S)-2-曱氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-基}-丙酸，其為具有99.6%純度 (HPLC面積）之（S)-苯乙胺鹽，其熔點為157-158T：。以2.1 ml的2 Μ鹽酸及5 ml水來處理2.3 8 g該（S，S)-鹽在25 ml乙酸乙酯中之懸浮液。於室溫下將所得溶液攪拌45 min。分離有機相’以乙酸乙酯來洗滌水相，以硫酸鈉來乾燥經組合之有機相且蒸發溶劑（1 〇毫巴/45。〇)，該等步驟會提供66為99.5%之1.868(99.5%)(3)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩_7-基}-丙酸，其具有99.7°/。純度（11?1^(：面積）。程序b): 在授拌％ ’將346 mg L-降麻黃驗（2.29 mmol)在3 ml四氫。夫喃中之溶液於50°C下逐滴添加至1.0 g(2.29 mmol)粗產物 (ee為92 /ό ’根據HPLC為約96%純度）在6 ml四氮0夫喃中之溶液中。在1 h内形成大量晶體且在室溫下隔夜來完成結晶作用。過遽以後，分離出ee為99.6%之0.91 g(67.6%)(S)-2-曱氧基-3- {4-[2-(5-曱基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b] 嘆吩-7-基卜丙酸，其為具有99〇%純度（hplc面積）之L-降麻黃鹼鹽，其熔點為143-1441：。程序c): 類似於程序b) ’以等莫耳量奎寧來處理丨〇 g(2 29 mm〇1) 95746.doc •30· 1333491 粗產物（ee為92%，根據HPLC為約96%純度）在6 ml四氫呋喃中之溶液以提供66為98.6%之0.9〇£(51.7%)(8)-2-曱氧基 -3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩 -7-基}-丙酸，其為具有98.5%純度（11?[(：面積）之奎寧鹽，其熔點為129-131°C。程序d): 類似於程序b)，以等莫耳量辛卡每定（cinconidine)來處理 1.0 g(2.29 mmol)粗產物（ee為92%，根據HPLC為約96%純度）在10 ml乙酸乙酯中之溶液以在冰箱中結晶以後提供ee為 93%之 1.17 g(70%)(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-基}-丙酸，其為具有96.4% 純度（HPLC面積）之辛卡喏咬鹽，其溶點為121 -123°C。實例13 以類似於實例10之方式，但在（S)·苯乙胺（2.29 mmol)代替NaOH作為驗存在之情況下，於4〇°c下在3〇巴氫氣中使5 g(11.48 mmol)(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-曱基-2-苯基·嗔唑 -4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-基卜丙烯酸在〇 93 mg的 [Ru(OAc)2((S)-TMBTP)](S/C 莫耳比率為 1〇1〇〇〇)存在下於 3 7 ml甲醇/二氯甲烷（3 : 2)中進行不對稱氮化作用，歷經4 h，隨後於60°C下歷經2 h以達到99.9%轉化率《反應混合物之方疋轉蒸發會疋里it供ee為91.8%之（s)-2-甲氧基 -3_{4-[2-(5-曱基-2-苯基-噁唑_4·基）_乙氧基]苯幷[b]噻吩 _7_基卜丙酸’其具有".4%純度（Ηρΐχ面積）。類似於實例 13,已以不同的基質：催化劑比率來進行表丨所述之試驗。 95746.doc -31. 491 表1 試驗編號 S/C 酸之純度(HPLC%) e.e.%(HPLC) 13.1 3Ό00 98.0 91.7(S) 13.2 5Ό00 99.7 92.2(S) 13.3 15Ό00 97.6】 91_2(S) 13.4 20ΌΟΟ 95.82 91.2 ⑸ 99%轉化率。2 97%轉化率實例14 以類似於實例10之方式，於4(TC下在15巴氫氣中使2.5 g(5.74 mmol)(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4- 基）-乙氧基]-苯幷[b]°塞吩-7-基卜丙稀酸在3.22 mg的 [Ru(〇Ac)2((S)-6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP]](S/C 莫耳比率為20〇〇)存在下進行不對稱氫化作用，歷經24 h以達到99.6% 轉化率。反應混合物之旋轉蒸發會定量提供ee為75.8%之 (S)-2-曱氧基-3_{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）·乙氧基]_ 苯幷[b]噻吩-7-基}-丙酸，其具有98.5%純度（1^1^面積）。在攪拌時’將1.91 g( 15.6 mmol)(S)-苯乙胺（可購自F〗uka) 在3 ml四氫呋喃中之溶液於回流（63-65%°C )下逐滴添加至 6·50 g(l 5.8 mmol)粗產物在33 ml四氫吱喃中之溶液中。添加晶種且關閉浸泡劑加熱裝置會引起結晶作用之開始。於室溫下隔夜來完成結晶作用，將白色晶體濾出，以2〇⑹冷 (-20°C )四氫呋喃洗滌並乾燥至恆定重量（5〇〇c /1〇毫巴/6匕) 以提供66為96.3%之6.57径（79.2%)(8)-2-曱氧基-3-{4-[2-(5- 甲基-2-苯基-°惡。坐-4-基）-乙氧基]-笨幷[b] 〇塞吩_7_基丨丙 95746.doc -32- 1333491 酸’其為具有99.9%純度（HPLC面積）之（S)-苯乙胺鹽，其熔點為 157-159.5。(：。實例15 在手套箱（02含量 <2 ppm)中，將 50 mg(0.11 mmol)(Z)-2- 甲氧基-3·{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）·乙氧基]-苯幷[b] °塞吩-7-基}-丙烯酸、2 6 mg 的[Ru(〇Ac)2((S)-6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP]]及1 mi乙醇饋入配備有3 ml玻璃嵌入物及磁性攪拌棒之35 ml高壓爸中。於6(TC下在60巴氫氣中將不對稱氫化作用進行3 h以達到97.5°/❶轉化率。HPLC分析顯示所得（S)-2-曱氧基_3-{4·[2-(5-曱基-2-苯基-噁唑-4-基）_乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-基卜丙酸具有97.5%純度及71 %ee。實例16 以類似於實例15之方式，以（z)_2_甲氧基·3_{4·[2_(5_曱基 -2-苯基-噁唑_4_基）·乙氧基]_苯幷[b]噻吩_7•基}_丙烯酸作為基質在作為催化劑之通式[Ru(〇Ac)2(二膦）]的釕錯合物存在下進行下列氫化作用◊將該反應混合物蒸發至乾燥，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經矽膠過濾所得溶液且如實例1〇所述進行分析以測定所得（S)-2-甲氧基_3_{4_[2_(5_甲基·2·笨基-噁唑·4_基）·乙氧基]·苯幷[b]噻吩-7-基卜丙酸之轉化率及ee。表1報道所得結果。表2 試驗編號對掌性二膦酸之純度 (HPLC%) e.e.%(HPL〇 16.1 (S)-TMBTP 99 ------- RQf〇\ 16.2 (R)-(2, 2)-PHANEPHOS >99 oyw) 56(R) 16.3 (R)-MeOBIPHEP >99 95746.doc -33- 1333491 16.4 (S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP1) 99 68(S) 16.5 (R)-TriMeOBIPHEP 95 69(R) 16.6 (S)-BIPHEMP 95 68(S) 16.7 (S)-BnOBIPHEP 95 64(R) 16.8 (R)-苯甲醯基OBIPHEP 99 64(R) 16.9 (S)-pTol-BIPHEMP 95 62(S) 16.10 (S)-MeOBPHEP 95 61⑻ 16.11 (R)-第三丁基COOBIPHEP 99 59(R) 16.12 (R)-iPrOBffHEP 97 58(R) 16.13 (R)-對苯基-MeOBIPHEP 98 55(R) 16.14 (R，R，S，S)-Mandyphos2) 99 55(S) 16.15 (R)-pAn-MeOBPHEP 97 54(R) 16.16 (S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP 99 53(S) 16.17 (S)-pTol-MeOBIPHEP 99 52(S) 16.18 (S)-3,5-Xyl-BIPHEMP 99 51(S) 16.19 (S)-BINAP 93 51(S) 16.20 (S)-2-噻吩基-MeOBIPHEP 98 42(S) υ在3 5 ml高壓釜中之0.44 g(l mmol)規模，401：，60巴， 6 11，8/€ 500，99.2%轉化率。 2)當場由乙醇中之[Ru(COD)(OAc)2]及二膦製得的催化劑。實例17 以類似於實例15之方式，以（Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-曱基 -2 -苯基-β惡。坐-4 -基）-乙氧基]-苯幷[b]D塞吩-7-基}·-丙卸酸作為基質在作為催化劑之通式[Ru(OAc)2(二膦）]的釕錯合物存在下在各種溶劑中進行下列氫化作用。如實例16所述對反應混合物進行處理並分析。若存在，則藉由添加1莫耳當量（0.11 mmol)之三乙胺來獲得單二膦之第二列結果。轉化率在所有狀況下均大於或等於95%。表2報道所得ee值。 95746.doc -34· 1333491 表3 對掌性二膦 EtOH CH2C12 THF AcOEt 甲苯 (S)-BPHEMP 68(S) 67(S) 61(S) 60 (S) 60 (S) 78(S) 64(S) (S)-pTol-BIPHEMP 62(S) 65(S) 66(S) 64⑸ 73(S) (R)-TriMeOBIPHEP 69(R) 63(R) 62(R) 66(R) 61(R) (R)-BnOBIPHEP 64(R) 53 (R) 52 (R) 54 (R) 56 (R) (S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP 73(S) 73(S) 61(S) 62(S) 67(S) 71(S) 70(S) (R)-TMBTP 89(R) 88(R) 85(R) 73(R) 76⑸ 66(R) 68(R) 實例18 在手套箱（〇2含量幺2 ppm)中，將乙醇中之300-436 mg (Z)-2 -甲氣基- 3- {4-[2-(5 -曱基-2 -苯基-°惡。坐-4 -基）-乙氧基]_ 苯幷[b]噻吩-7-基}-丙烯酸及必要量之[Ru(OAc)2 ((S)-TMBTP)]饋入配備有磁性攪拌棒的35 ml高壓釜中以達到所報導之S/C比率。使該不對稱氫化作用在表3所報導之溫度及壓力下進行6 h。如實例16所述對該反應混合物進行處理並分析。表4 試驗 S/C 驗(當量） C(%w/w) T(°C) P(巴）轉化率％，HPLC) e.e.(°/〇(S)) 18.1 500 — 5 60 60 100 90 18.2 1000 Et3N (0.5) 5 60 60 98.9 85 18.3 1000 NaOCH3 (0.5) 5 60 60 100 89 18.4 1000 NaOCH3 (0.5) 10 20 60 93 92 95746.doc -35- 1333491 18.5 1000 NaOCH3 (0.5) 10 20 30 90 93 18.6。 1000 NaOCHj (0.5) 9.5 20 60 93 92 18_72) 1000 NaOCHj (0.5) 7.3 20 60 99.7 93 υ溶劑為 3 ml MeOH及 2 ml CH2C12 ; 2)溶劑為 2 ml MeOH及 3 ml CH2C12。實例19 在手套箱（〇2含量<2 ppm)中，將（Z)-2-甲氧基-3-{4·[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-基}-丙烯酸、溶劑、鹼及必要量之[Ru(OAc)2((S)-TMBTP)]饋入配備有機械攪拌器之1 85 ml高壓釜中以達到所報導之S/C比率。添加.甲醇納（NaOMe)來作為甲醇溶液（Fluka prakt.，目錄第 71748號），同時添加Na0H、K0H及Na2HP04來作為lM 水溶液。在表4所報道之溫度及壓力下進行該不對稱氫化作用。如實例16所述對該反應混合物進行處理並分析。表5 試驗編號規模 (g) 驗 (當量） s/c T °C P 巴溶劑 ml c %w/w t h 轉化率 % HPLC e.e. %S 19.1 5.0 NaOMe 0.44 1000 20 30 EtOH 50 11.2 26.5 99.0 93.0 19.2 5.0 NaOMe 0.44 1000 20 60 EtOH 50 11.2 26 99.4 93.6 19.3 2.5 NaOMe 0.44 2000 20 60 MeOH 5 CH2C1220 7.6 23 97.8 91.3 19.4 2.5 NaOMe 0.20 2000 40 60 MeOH 10 CH2C1215 8.3 6 97.7 90.6 95746.doc -36- 1333491 19.5 2.5 NaOMe 0.05 2000 40 60 MeOH 10 CH2C1215 8.3 6 98.0 90.3 19.6 2.5 NaOMe 0.10 2000 20 60 MeOH 10 CH2C1215 8.3 22 96.5 90.4 19.7 2.5 NaOMe 0.10 2000 20 60 MeOH 25 11.2 22.5 71.0 93.7 19.8 5 NaOMe 0.10 2000 40 60 MeOH 30 CH2C1220 9.0 23.5 98.0 92.3 19.9 2.5 NaOMe 0.20 2000 40 60 MeOH 15 CH2CI2IO 9.0 6 98.1 91.8 19.10 2.5 NaOH 0.10 2000 40 60 MeOH 15 CH2C1210 9.0 6 97.3 91.8 19.11 2.5 NaOH 0.20 2000 40 60 MeOH 15 CH2C1210 9.0 6 98.5 92.2 19.12 2.5 NaOH 0.20 2000 20 30 MeOH 15 CH2CI2IO 9.0 6.5 61.4 94.1 19.13 7.0 NaOH 0.20 2000 40 60 MeOH 30 CH2C1220 12.2 6 98.7 92.7 19.14 5.0 NaOH 0.20 2000 40 60 MeOH 12 CH2C12 8 19.9 6 95.2 92.9 19.15 2.5 Et3N 0.10 2000 40 60 MeOH 15 CH2C1210 9.0 23. 5 96.5 91.3 19.16 2.5 Et3N 0.20 2000 40 60 MeOH 15 CH2CI2 10 9.0 6 97.9 92.0 19.17 2.5 Na2HP04 0.20 2000 40 60 MeOH 15 CH2CI2 10 9.0 5 97.8 91.5 95746.doc -37- 1333491 19.18 2.5 ΚΟΗ 0.20 2000 40 60 MeOH 15 CH2C12 10 9.0 5 98.1 92.0 19.19 2.5 NaOH 0.2 2000 40 15 MeOH 15 CH2CI210 9.0 6 98.0 92.9 19.20 2.5 NaOH 0.2 2000 40 5 MeOH 15 ch2ci2 10 9.0 24 70.0 91.5 >添加1.2 ml水；實例20 在手套箱（〇2含量< 2 ppm)中，將1 g (Z)-2-曱氧基 -3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩 -7-基}-丙烯酸、作為溶劑之MeOH 15 ml/ CH2C12 10 ml(c = 3_8%w/w)、鹼及必要量之[Ru(OAc)2((S)-TMBTP)]饋入配備有機械攪拌器之185 ml高壓釜中以達到所報導之S/C比率。添加NaOH來作為1 Μ水溶液。在表5所報道之溫度及壓力下進行該不對稱氫化作用。表6 試驗編號催化劑驗 (當量） S/C T °C P 巴 t h 轉化率％ HPLC e.e. %S 20.1 Ru(OAc)2((S)-TMBTP) NaOH 0.20 2000 40 60 6 98.5 90.1 20.2 Ru(TFA)2((S)-TMBTP) NaOH 0.20 1000 40 60 9 98.4 91.1 20.3 Ru(TFA)2((S)-BIPHEMP) NaOH 0.20 2000 40 60 4 98.5 67.7 20.4 Ru(OAc)2((S)-BIPHEMP) NaOH 0.20 2000 40 60 4 98.6 67.9 20.5 Ru(TFA)2((S)-MeOBIPHEP) NaOH 0.20 2000 40 60 4 98.7 63.6 95746.doc -38- 1333491 20.6 Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP) NaOH 0.20 2000 40 60 4 98.6 62.9 20.7 Ru(TFA)2((S)- TriMeOBIPHEP) NaOH 0.20 2000 40 60 4 98.5 71.4 20.8 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) NaOH 0.20 2000 40 60 4 99.8 71.5 實例21 在手套箱（〇2含量< 2 ppm)中，使9.3 mg(0.023 mmol)[Rh(環辛二稀）2]BF4溶解於量測燒瓶中之8 ml四氫吱喃及2 ml甲醇中。在配備有電磁攪拌棒之2.5 ml高壓爸的玻璃嵌入物中，將1 ml的[Rh(環辛二烯）2]BF4溶液添加至對掌性二膦（其量相當於0.0023 mmol)及當場於40°C攪拌約1 h 而形成的催化劑溶液中。隨後添加50 mg(0.11 mmol)(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b] 噻吩-7-基}-丙烯酸且密封該高壓爸並以氫加壓。使該不對稱氫化作用於60°C下在60巴氫氣下進行3 h。如實例1 5所述對該反應混合物進行處理並分析。結果報導於表6中。表7 試驗編號對掌性二膦酸之純度 (HPLC%) %e.e. (HPLC) 21.1 (R,S)-PPCr-P(tBu)2 99.3 62⑸ 21.2 (R,S)-BPPFA-EPIP 92.5 80⑸ 21.3 (R,S)-BPPFA-EDMA 90.0 78(R) 21.4 (R，S)-(2-呋喃基)-PPFA-P(Cyp)2 99.4 77(R) 21.5 {R，S}- (2-呋喃基)-PPFA-P(Cy)2 99.2 74(R) 21.6 (S,S,S,S)-Me-f-KetalPhos 99.5 55(S) 21.7 (R)-TMBTP 55.2 58(S) 21.8 (R)-3,5-tBu, 4-MeO-MeOBIPHEP 99.1 57(S) 實例22 95746.doc -39- 1333491 以類似於實例21之方式，以（Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-曱基 -2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-基}-丙烯酸作為基質，在當場由[Rh(環辛二烯）2]BF4及對掌性二膦來製備而形成之催化劑溶液存在下在各種溶劑中進行下列氫化作用。如實例16所述對該反應混合物進行處理並分析。結果概括於表7中，其中報道了各試驗之ee值且將轉化率寫入圓括號中。表8 對掌性二膦 THF AcOEt CH2C12 MeOH 曱苯二噁烧 (R-(2-呋喃基)-MeOBIPHEP 74 (31)1) 67 (13) 84 (19) 64 (19) 61 (13)2) 70 (29) (R,S)-BPPFA-EPIP 80 (100)° 76 (100) 67 (100) 74 (83) 70 (94) 67 (100) (R，S)-(2-咳喃基)-PPFA-P(Cyp)23) 77 (100)1) 16 S (36) (6) 51 (91) 14 (75) 68 (95) (R)-3,5-tBu，4 -MeO- MeOBIPHEP 57 (100)1) 56 (88) 42 (15) 33 (92) 57 (35) 60 (80) (R, S)-PPCr-P(tBu)2 62 (100)1) 56 (100) 57 (100) 65 (73) 65 (100)2) 56 (100) (S，S，S，S)-Me- f-KetalPhos 55 (100)1) 22 (12) 33 (16) 47 (91) 49 (100)2) 36 (56) (R,S)-BPPFA-EPIP 67 (100)4) ** (R，S)-(2-呋喃基)-PPFA-P(Cyp)2 3) 74 (100)4) — - _ 馨垂 DTHF/MeOH為 4/1 ; 2) 甲苯/MeOH為 10/1 ; 3) 產物具有（R)構型； 4)溶劑為含有0.1 mmol三乙胺之THF，铑鹽為[RhCl(l,5-環辛二烯）]2。 95746.doc • 40- 1333491 實例23 a)羥基-(4-羥基·苯幷【b]噻吩-7-基）-乙酸三丁基錄於氬氣氛下’將76_2 g(500 mmol)4-羥基苯幷噻吩及6171 g(1100 mmol)10%KOH水溶液饋入配備有機械攪拌器、溫度計、滴液漏斗、連接有pH計的感應器及氬氣入口之2 l反應器中。於0-5°C下將水中之約85.91 g(580 mm〇i)50%乙醛酸溶液在30 min内添加至該深色溶液中。必要時添加更多乙酸酸以使得該溶液之pH值在添加結束時為11 ·5。於〇_5°c下攪拌3 h以後’將200 ml第三丁基曱醚添加至該反應混合物中，繼而添加在水中之約70 ml 25%HC1溶液以使得pH值為約7.0。由Speedex來過濾該兩相混合物，隨後將水中之約7〇 ml 25%HC1溶液添加至水相中以使得pH值為約2〇。在添加 45 0 ml第三丁基甲醚以後，於室溫下分離有機相且以第三丁基甲醚來洗滌水相。將經化合之有機相濃縮至約3〇〇 ml 之體積且以50 ml第三丁基甲醚及1〇〇 mi乙腈來稀釋殘餘物。於20-30°C下，在對產物晶體接種時將93.6 g(500 mmol) 三丁基胺在100 ml第三丁基甲醚中之溶液在i h内逐份添加至所得澄清溶液中。於20-301下將所得懸浮液攪拌隔夜且隨後濾出。以160 ml第三丁基甲醚/乙腈（3 : 1)來洗滌濾餅且於60°C /10毫巴下將晶體乾燥隔夜以提供丨〇8.9 g(53.1%) 呈白色晶體狀之羥基-(4-羥基-苯幷[b]噻吩-7-基）-乙酸三丁基銨’其具有約200°C (分解）之熔點。 b)4-羥基-苯幷【b]噻吩-7-甲醛於氬氣氛下將41·〇 g(l〇〇 mmol)羥基-(4-羥基-苯幷[b]嗟 95746.doc •41 - 1333491 -7-基）-乙馱二丁基銨、60 5 g(115 mm〇1)硫酸鐵（m)及由 60 ml無水乙醇及300 ml 0.4 N硫酸水溶液製得的混合物饋入配備有機械攪拌器、溫度計、滴液漏斗及氬氣入口之75〇 ml的4-頸玻璃燒瓶中。隨後開始攪拌且將反應混合物於 55-60°C加熱’歷經5h。在冷卻至室溫以後，於㈣時添加 300 ml乙酸異丙酯及1〇〇⑹水，隨後分離有機相且將其轉移至配備有pH計之500 ml玻璃燒瓶中。在添加15〇 ml水以後 (pH值為3.0)，於20。(：下逐滴添加約58 mi的2 N氫氧化鈉水 /谷液，直至pH值達到12-12.5 »移除有機相且於i〇_i 下將石I 之約54 ml的2 N水溶液逐滴添加至水相中，直至pH值達到4-4.5。在添加期間，產物沉殿。於室溫下將懸浮液授拌隔夜，於冰浴中歷經1.2 h且隨後過濾。以水洗滌濾餅且於60°C/15毫巴下乾燥以提供17.23 g(94〇/〇)呈白色晶體狀之 4-羥基-苯幷[b]噻吩-7-甲醛，其具有2〇4。(：之熔點。 c)4-【2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基】-苯幷【b】噻吩_7_ 甲醛於氬氣氛下將9.32 g(50 mmol)4-羥基-苯幷[b]噻吩-7-甲酿、7.60 g(55 mmol)碳酸鉀及135 ml DMF饋入配備有溫度計' 搜拌器及氬氣入口之75 0 ml玻璃燒瓶中。將所得懸浮液於86°C加熱，同時攪拌，隨後於該溫度下在6〇 min内添加12.24 g(50 imnol)2-(5·甲基-2-苯基）-4-噁唑基）乙醇甲磺酸酯在75 ml DMF中之溶液。於相同溫度下將反應混合物搜拌6 h ’隨後在15 min内逐滴添加90 ml甲苯、繼而300 ml水，同時將溫度保持在7 5 ΐ：以上。分離水相且以3 0 ml溫甲笨進 95746.doc -42- 1333491 行萃取。使兩個甲苯相混合，以水再萃取，將其轉移至5〇〇 ml玻璃燒瓶中且最終以180 ml曱醇進行處理。於室溫下將所得懸浮液攪拌隔夜且於_iyc下歷經2 ht>隨後過濾該懸浮液’以甲苯、冷甲醇來洗滌濾餅且最終於6(rc M 〇毫巴下乾燥以提供15.19 g(83%)呈無色晶體狀之4-[2-(5-甲基-2-苯基 -4_噁唑基）乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-曱醛，其具有1541：之熔點。 d)4_丨2-(5- f基_2_苯基_4-噁唑基）乙氧基】_苯幷[b]噻吩 -7-甲路於氬氣氛下將103.2 g(250 mmol)羥基-(4-羥基-苯幷[b]噻为 _7·基）-乙酸二丁基銨、15ι·3 g(287 mmol)硫酸鐵（ΠΙ)、15〇 ml異丙醇、750 ml水與150 ml的2 N硫酸之混合物相繼饋入配備有機械攪拌器、溫度計、冷卻器、滴液漏斗及氬氣入口之2 1的4-頸玻璃反應器中。在攪拌時將該反應混合物於 63-65 C下加熱，歷經2 h。在冷卻至室溫以後，添加6〇〇mi 乙酸異丙酯且過濾該混合物。以1〇〇 ml水來洗滌濾出物，隨後將有機相濃縮（於50。〇/15〇_5〇毫巴下蒸餾出約47〇 ml)。在添加625 ml DMF以後，於5〇<t/15〇_5()毫巴下完全移除剩餘之較多揮發性溶劑。此時，水含量低於〇·4〇/。。在 660 ml DMF之輔助下，將該含有中間體4_羥基_苯幷[b]噻吩 -7-曱醛之懸浮液轉移至已饋入38.〇 g碳酸鉀之4丨反應器（如以上2 1反應器來裝配）中。在86-90 °C下將70.4 g(250 mmol)2-(5-曱基-2-苯基）·4-噁唑基）乙醇甲磺酸酯在275 ml DMF中之溶液在6〇 min内添加至該深色懸浮液中。於相同 95746.doc •43- 1333491 溫度下將該反應混合物攪拌6 h，隨後添加45〇 ml甲苯，繼而添加950 ml水，同時將溫度保持在75r以上。分離水相且以150 ml溫曱苯進行萃取。使兩個甲苯相混合，以水再萃取且最終在65與40。(：之間之溫度下以900 ml曱醇進行處理。於40 C下將所得懸浮液搜拌1 h，將其冷卻至-15°C且於 -15°C下攪拌3 h。最終過濾該懸浮液，以10〇曱苯/甲醇混合物來洗滌濾餅且於6〇°C /丨〇毫巴下乾燥以提供76.8 g(84.5%)呈無色晶體狀之4-[2-(5-甲基·2-苯基-4-嗔唑基）乙氧基]-苯幷[b]噻吩_7_甲醛，其具有154。(：之溶點。 95746.doc 44-

Claims

imm

1 · 一種用於製備式（I)化合物或其鹽之方法，

OH (I) 其包含在包含釕與對掌性二膦配位基或包含铑與對掌性二膦配位基之催化劑存在下所進行之式（11)化合物或其鹽之催化不對稱氫化作用以生成該式（1)化合物，

其中， R為芳基或雜芳基， R為C1 - C 7烧基， R3為cKc7烷基，其中該對掌性二膦配位基之特徵為式（in)、（IV)、（v)、 (VI)或（VII)， 95746-960906.doc 1333491

其中， .以為匕-匕烷基； 115為CVC7烷基； R6獨立為芳基、雜芳基、C3-C10環烧基或C1-C7烧基， R7為N(CrC7烷基）2或六氫吼啶基； “為心-^烷基、CVC7烷氧基、羥基或心-心烷基 -C(0)0-; 95746-960906.doc 獨立為氫、c〗_c7烷基、c丨_c7烷氧基或二（c广q 烷基）胺基；或連接至相同苯基之R8及R9,或連接至相同苯基之R9及 R ，或兩個R8合起來為_x_(CH2)n_Y…其中又為〇或 -C(〇)〇-，Y為〇-或-N(C]-C7烷基）-且η為1至6之整數；或及R或R及R與其所連結之碳原子一起形成萘基、四氫萘基或二苯幷呋喃環； R獨立為笨基或萘基，其係經〇至7個獨立選自由C|_c7 ^ 1貌氧基、二（C1-C7烧基）胺基、嗎福琳基、苯基及三（C^C：7貌基）曱矽烷基組成之群之取代基取代； Rl2獨立為C!-C7烷基；其中芳基係關於苯基或萘基，其可視情況經鹵素、羥基、CN、CF3、N〇2、NH2、N(H，Ci_c7 烧基）、N(c iC7 烧基）2、緩基、胺羰基、c]-c7烷基、CVC7烷氧基、苯基及/或笨氧基單取代或多取代；及雜芳基係指可包含選自氮、氧及/或硫之1、2或3個原子的5或6員芳族環，其可視情況經彘素、羥基、CN、CF3、 N02、NH2、N(H ’ C〗-C7 烧基）、N(C 丨-C7烧基）2、羧基、胺艘基、c】-c：7烷基、Cl_c7烷氧基、苯基及/或苯氧基單取代或多取代。 2. 3. 如請求項1之方法，其中該催化劑具有式[Ru(對掌性二鱗）B2] ’其中該對掌性二膦之特徵係如請求項2所定義之式（VI)或（νπ)且其中B為CH3COO·、CF3COCT或鹵化物。如請求項2之方法，其中該對掌性二膦係選自由下列各物 95746-960906.doc 1333491 組成之群：（S)-MeOBIPHEP、（S)-BIPHEMP ' (S)-TMBTP、 (S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP、（S)-(6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP、 (S)-TriMeOBIPHEP、（R，R,S，S)-Mandyphos、（S)-BnOBI PHEP、 (S)-苯曱醯基 BIPHEP、（S)-pTol-BIPHEMP、（S)-第三丁基 COOBIPHEP、（S)-iPrOBIPHEP、（S)-對苯基-MeOBIPHEP、 (S)-pAn-MeOBIPHEP 、 pTol-MeOBIPHEP 、 (S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP、（S)-3,5-Xyl-BIPHEMP、（S)-BINAP 4. 及（S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP。如請求項3之方法，其中該對掌性二膦為（S)-TMBTP、

(S)-(2-萘基）-MeOBIPHEP 或（S)-(6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP。 5. 如請求項2之方法，其中B為CH3COCT或CF3COO·。 6. 如請求項1之方法，其中該催化劑係選自由下列各物組成之群： [Ru(CH3COCT)2((S)-TMBTP)] [Ru(CF3COCT)2((S)-TMBTP)]、[Ru(CH3CO〇-)2((S)-(2-萘基）-MeOBI PHEP)] 、 [Ru(CF3CO〇-)2((S)-(2-萘基）-MeOBIPHEP)]、[Ru(CH3COCT)2 ((S)-(6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP)]及[Ru(CF3CO〇-)2((S)-(6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP)]。

如請求項1之方法，其中該催化氫化作用係在20至40巴之壓力下進行。 8.如請求項1之方法，其中該催化氫化作用係在20至60°C之溫度下進行。 9.如請求項1之方法，其中該催化氫化作用係在鹼存在下進 95746-960906.doc 1333491 行。 ίο. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 如凊求項1之方法’其中該催化氫化作用係在溶劑中進订，該溶劑為甲醇、二氯曱烷 '乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酿或甲苯或其組合。如晴求項1之方法，其中該催化氫化作用係在溶劑中進们"’邊溶劑為甲醇與二氯甲烷之3 : 2混合物。月求項1之方法，其另外包含該式⑴化合物之結晶作用。如吻求項1之方法’其另外包含該作為一級胺的鹽之式⑴ 化合物的結晶作用。如印求項13之方法，其中該一級胺為（s)_苯乙胺。如咕求項1之方法，其中該式⑴化合物為（s)_2_甲氧基 _3气4H(5-甲基苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯幷[b]噻吩-7-基} ••丙酸。 =印求項1之方法，其另外包含將該式⑴化合物轉化為醫藥上可接受之鹽。如明求項1之方法’其中R1為苯基。如仴求項1之方法’其中R2為甲基。如明求項1之方法，其中r3為曱基。用於製備（S)·2·甲1基_3-{4-[2-(5·甲基·2-苯基_嗔唾基）乙氧基]_苯幷[b]噻吩-7-基}-丙酸之方法，其包合下列步驟： a)使 4-丨2_(^、# i、 P T基-2-苯基-噁唑_4—基）-乙氧基]_笨幷嘍吩-7-甲醛盥田备 tL J /、T氣基乙酸甲酯反應以生成3-羥基·2_甲氧 95746-960906.doc 1333491 基-3·{4-[2·(5-甲基·2·苯基-噁唑_4-基）_乙氧基苯幷[b] °塞吩-7 -基}-丙酸甲酿； b)將3-羥基-2-甲氧基_3_ {4_[2_(5_甲基_2•苯基-噁唑_4_ 基乙氧基卜笨幷[b]噻吩-7-基}-丙酸轉化為（Z)-2-曱氧基 -3- {4-[2-(5-甲基_2_苯基噁唑_4_基）_乙氧基]_苯幷[b]噻吩-7-基}•丙稀酸甲g旨· C)將（Z)-2-甲氧基·3_{4 [2_(5-甲基_2_苯基_噁唑_4基）_ 乙氧基]-苯幷[b]噻吩_7_基}_丙烯酸甲酯轉化為（2) 2_甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基_2_苯基_β惡唾_心基[乙氧基]_苯幷㈨ °塞吩-7-基}-丙烯酸； d)使用如請求項1至2〇任一項所定義之程序使甲氧基冬{4_[2·(5-甲基·2-苯基ϋ·4·基乙氧基]-苯幷[b] °塞吩_7_基}•丙燁酸氫化以生成⑻-2-曱氧基·3_{4_[2_(5_ 甲基-2-苯基基）_乙氧基]_苯幷[他吩_7_基}丙酸。 21. -種化合物（ζ)-2-甲氧rn[2_(5_甲基_2_苯基Κ4· 基l·乙氧基]•苯幷吩_7·基卜Θ烯酸甲酿。 95746-960906.doc