TWI331535B - Antimicrobial lenses displaying extended efficacy, processes to prepare them and methods of their use - Google Patents

Description

1331535 五、發明說明（1) 相關申請案 本專利申請案主張2002年"月22曰 申請案美國專利序號第6〇/428 62()號之優先權中 請案亦為2,年12月2〇曰申請之美國 ： 5 1〇/〇28,400號之部分接續案。 现第 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 發明領域 本發明關於提供受控釋放銀離子之隱形鏡片以及 其製造及使用方法。 發明背景 自1950年代以來，隱形鏡片已商業化地用以改善 視力。第一代隱形鏡片係由硬式材料製成。其係由患者 於β醒期間配戴且移除以供清潔。此領域之目前發展引 起可持續配戴數曰或更多曰而不需移除以供清潔之軟式 隱形鏡片。雖然因增加的舒適性使得許多患者偏愛此等 鏡片’但此等鏡片可能引起一些對使用者不利的影響。 延長使用此等鏡片可能助長細菌或其他微生物，尤其是 綠膿桿菌CPieMt/owonai iierw客ζ’ηοία)，滋生於軟式隱形 鏡片表面上。細菌及其他微生物滋生可能造成不利的副 作用’例如隱形鏡片急性紅眼及類似情形。雖然細菌及 其他微生物最常與延長使用軟式隱形鏡片有關，但就硬 式隱形鏡片使用者而言，細菌及其他微生物滋生問題亦 出現。 美國專利第5,820,918號揭示一種製自可吸水聚合 1331535 A7 ____ B7_____ 五、發明說明（2) .. 物材料（具有於水溶液中具低溶解度之醫療化合物，例 如抗菌或不透射線的化合物）之醫療裝置。然而，揭示 於實施例中之程序產生不適用於眼部裝置（例如隱形鏡 片）之不透射線裝置。 5 因此’有必要製造可抑制細菌或其他微生物成長 及/或細菌或其他微生物黏附於隱形鏡片表面上之隱形 鏡片。再者’有必要製造不會促進細菌或其他微生物黏 附及/或成長於隱形鏡片表面上之隱形鏡片。再者，亦 有必要製造可抑制與細菌或其他微生物成長有關的不利 10回應之隱形鏡片。此需要得藉以下所述之本發明而滿 足。 圖式簡單說明 5 11 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 5 2 圖1為顯示自含有Agl之隱形鏡片釋放而為時間 函數之銀含量圖。 圖2為顯示自含有AgCi之隱形鏡片釋放而為時間 函數之銀含量圖。 圖3為顯示自含有AgI之隱形鏡片釋放而為時間 函數之銀含量圖。 圖4為顯示自含有Ag_咪唑之隱形鏡片釋放而為時 間函數之銀含量圖。 圖5為顯示自含有2_甲基笨硫醇銀、2胺基硫酚 銀及硫代水楊酸銀之隱形鏡#釋放而為時間函數之銀含 量圖。 -4- 1331535 Α7 Β7 五、發明說明（3 ) 發明詳述 本發明包含一種大體上不含霧霾之抗微生物性鏡 片’其包含、大體上包括或包括具有聚合物及至少一種 釋銀化合物之隱形鏡片，其中銀係於使用期間自該眼部 5裝置釋放，具速率常數（使用一級動力學方程式計算）為 至多約1日-1，且初濃度為至少約10 ppm。 此中所用之「抗微生物性鏡片」一詞代表展現一 或多種以下性質之鏡片：抑制細菌或其他微生物黏附於 鏡片、抑制細菌或其他微生物成長於鏡片上及殺死於鏡 10片表面上或於鏡片附近區域中之細菌或其他微生物。為 了本發明之目的’細菌或其他微生物黏附於鏡片 '細菌 或其他微生物成長於鏡片上以及細菌或其他微生物存在 於鏡片表面上共同地稱為「微生物性移生」。本發明之 鏡片較佳展現至少約>〇_25 log(更佳為約>0.5 log，最佳 15 為約1 .〇 l〇g(290%抑制率））之活菌或其他微生物減少 量’。此等細菌或其他微生物包含（但不限於）於眼中發 現之有機想’尤其是綠腹桿菌（PseMc/owowfl·? 、阿堪薩變形蟲 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 金黃色葡萄球菌（iSVa/^y/occwi. oTMreMs)、大腸桿菌（五. 20 co/i)、表皮葡萄球菌（Sfap/zy/occM·?· ep/d/ermfi/h)及萎垂 本發明關於展現延長釋放銀離子之隱形鏡片β此 中所用之「延長釋放」一詞代表於延長期間（例如2 曰’較佳為7曰，更佳為14曰，且於某些情形下可多 25 至超過30日）以便足以抑制微生物性移生之含量釋放'銀 5- A7

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A 離子°因此’本發明得以製造可於眼部裝置之整個配戴 曰程提供抗微生物性移生之眼部裝置。頃發現藉小心選 擇合併於眼部裝置之釋銀化合物的含量及類型，可調整 銀離子之持續時間。 5 可使用熟習本技藝之人士已知的反學反應動力模 式描述自鏡片之銀離子的一級釋放。此等模式係揭示於 例如Physical Chemistry(物理化學），第4版，F. Daniels 及 R. Aiberty 著 ’ John Wiley & Sons，Inc·，New

York ’第300至346頁。舉例來說，銀釋放速率可配 1〇合一級動力學。於一級釋放模式中，銀釋放速率係正比 於任一特定時間剩下的銀總含量而變化。此可以方程式 說明： ~d[Ag]/dt = k[Ag] 其中-d[Ag]/dt係為鏡片中之銀含量的變化率（以濃度/時 15間之單位表示）’ [Ag]為任一特定時間之銀濃度，且k 為一級速率常數。此方程式可重寫為： [Ag] = [Ag]0ekt 其中[Ag]。為鏡片中之初銀濃度（當鏡片置於眼中、與 淚液接觸或與人工淚液模型接觸時），且t為鏡片在眼 20上（與淚液接觸或與人工淚液模型接觸）的滯留時間。 速率常數k係使用試驗方法測得。藉放置一系列 具相同組成且採相同方法形成之鏡片於人工淚液中可測 量自鏡片之銀釋放。鏡片係每曰置於新鮮人工淚液中， 或每日自淚液移走，且經由儀器中子活化分析（inaa) 25或類似方法分析以測定其銀含量。使用數據配合軟'體

五、 發明說明（5) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 (例如SigmaPUn 8.0)，繪製每一時間間隔之平均銀對應 曝光時間。指數趨勢線與數據S己合。較佳地，趨勢線之 R數值相當高，例如大於約〇.8，且較佳大於約〇9。 指數配合提供速率常數k值（具單位為時間-1)β另一種 用以計算k值之精密度指標為k值之標準差值（亦以數 據配合軟體計算而得）。 於使用上述動力模式表示銀自隱形鏡片之釋放性 能時，頃發現某些鏡片具有明顯固定的銀量未釋放極 緩慢釋放（甚至於30日後亦同）或可能於不同條件下釋 放此銀於本案中稱為「未釋放銀」。由於此銀未於鏡 片所欲配戴週期期間釋放，故於每一時間間隔自鏡片銀 常數減去未釋放銀》於此等情形下，可使用一級速率模 式以配合剩餘銀之釋放（於本案中稱為「可釋放銀」）。 因此，數據符合以下方程式： [Ag] = [Ag]NR + [Ag]0e'k, 其中[Ag]為任一特定時間於鏡片中之總銀含量，[Ag]NR 為鏡片中之未釋放銀濃度，且[Ag]。為可釋放銀之初含 量。 本發明之眼部裝置展現k值為至多約1日-!，較佳 為介於約0.001至約0.5日間，更佳為介於約〇 〇〇1 至約0.3日-1間。意欲用於較長配戴日程之眼部裝置（例 如2或4週用完即丟或連績配戴式鏡片）將較意欲用 每曰用完即丟配戴之眼部裝置具有更小的k值。再者 具療效鏡片（代表可殺死存在的感染源）可能具有高於 述範圍之初k值（但「維持性」k值係在上述範圍内 訂 於 上 4«!托丨 1331535 A7 B7 五、發明說明（6) -- 此可經由使用單一釋銀化合物或釋銀化合物之混合物而 達成。 銀之初濃度將取決於所欲釋放之銀離子含量以及 所生成眼部裝置之霧度。以眼部裝置的乾種為基準，適 5 合的濃度包含至少約10 ppm(較佳介於約10與1〇,〇〇〇 ppm間，更佳介於約25與5,000 ppm間，最佳介於約 50 與 3,000 ppm 間）之 Ag。 頃發現藉控制（a)釋銀化合物之溶解度、（b)結合於 銀離子之原子的電子密度及（c)合併於眼部裝置中之初 10 銀濃度，可調整銀離子自眼部裝置釋放。 就溶解度而言，適用於本發明眼部裝置之釋銀化 合物包含於約25°C純水中具銀離子之莫耳溶解度為約 2.0 X 10_3G莫耳/升至約2莫耳/升者。就溶解度而言， 較佳的釋銀化合物為其中銀離子具莫耳溶解度大於2.0 15 X 10_17莫耳/升之釋銀化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

此中所用之「純的」一詞代表使用如 CRC Handbook of Chemistry and Physics(CRC 物理及化學手 冊），第 74 版（CRC Press，Boca Raton Florida，1993)所 定義之水品質。「莫耳溶解度」一詞代表每升水所溶解 20 或自陰離子分離的金屬之莫耳數。此數目係衍生自於 25°C純水中測得的溶解度積常數（Ksp)。（請參見Skoog， D.A.等人，FUNDAMENTALS OF ANALYTICAL CHEMISTRY (分析化學原理），第5版，Saunders College Publishing，New York，1988，請亦參見 CRC 25 Handbook of Chemistry and Physics，第 74 版（CRC 1331535 Α7 ^_ Β7 五、發明說明（7)

Press，Boca Raton Florida, 1993)中所公開的數值）。舉 例來說，倘若金屬鹽為碳酸銀（Ag2C〇3)，則以以下方程 式表示Ksp : 5 Ag2C03(s)->2Ag+(aq) + C032 (aq) ο 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 5 2 ICsp經計算如下： Ksp= [Ag+]2[C〇32-] 當碳酸銀溶解時’就每二個銀陽離子而言，於溶 液中有一個碳酸根陰離子，[C(V-] = l/2[Ag+]，且溶解 度積常數公式可重整以便如下解出已溶解的銀濃度 KsP= [Ag+]2(l/2[Ag+])=l/2[Ag+]3 [Ag+]=(2KSPV/3 Ksp可用來計算任一種金屬鹽的莫耳溶解度如下 就 AgX 而言：[M]=(Ksp)1/2 就 Ag2X 而言：[M]=(2fCsp)l/3 就 Ag3X 而言：[M]=(3Ksp)1/4 頃發現釋銀化合物（其中金屬離子具莫耳溶解度約 大於2xl〇·3。莫耳/升至小於約2〇莫耳/升（當於25它下 測量時））將連續地自鏡片釋放金屬達丨曰至至多或長於 30日之期間。較佳類型的釋銀化合物為銀鹽其中银 離子之莫耳溶解度大於或等於約2 〇〇xl〇-"莫耳/升。較 佳的莫耳溶解度為大於或等於約9〇〇χ1〇·9莫耳/升‘小 -9-

1331535 A7 B7 五、發明說明（ο . 於或等於l.OxlO·5莫耳/升（當於25〇c下測量時）。 此中所用之「釋銀化合物J 一詞代表任一種具有 結合銀且根據此中所述速率釋放銀之能力之化合物。適 合的釋銀化合物包含P〇4-3、ci.i、Br·1、Γ1、S·2、Ο·2 5及類似物。此中所用之釋銀化合物一詞不含 WO03/1 1351所揭示之沸石。銀鹽之實例包含（但不限於) 硫酸銀、碘酸銀、碳酸銀、磷酸銀、硫化銀、氣化銀、 破化銀及氧化銀。較佳的銀鹽為碘化銀及氣化銀。 為了製造具有適用於眼部目的之清晰度之鏡片， 10較佳的是，當釋銀化合物以微粒形式添加於鏡片調配物 時，釋銀化合物之直徑係小於約1〇微米（10 μπι)，更佳 為小於約5微米’最佳為等於或小於約200毫微米。粒 度亦可能影響k值，以致於當釋銀化合物以微粒形式添 加於鏡片調配物或沉澱於鏡片中時，應小心地控制粒 15 度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 釋銀化合物亦可包含銀絡合物（只要k值在上述範 圍内即可）。「銀絡合物」一詞代表任一種含有可形成 配位鍵於銀之非鍵結電子或可形成共價鍵於銀之基團之 分子或化合物。較佳者為係具多對可與銀離子形成螯合 20 結構之非鍵结電子或基團。銀絡合物之實例包含卟咁化 合物’例如内消旋-四苯基卟咁、乙烯基吡啶、EDTA、 硫醇、冠狀醚、其硫代冠狀醚混合物及類似物。 當使用銀絡合物時，藉提高結合於銀之原子處或 接近處之電子密度可降低k值》相反地，藉降低結合於 25 銀之原子處或接近處之電子密度可提高k值。藉添加·電 •10- 11331535 A7 B7 五、發明說明（9) . 子予體基團（例如烷基基團、胺基基團、烷基氧化物、 院氧基基團、醇及類似物）可提高結合於銀之原子處或 接近處之電子密度。類似地’藉添加吸電子基困（例如 羧酸、磺酸根、醯胺、銨、硝基、氰基、丙烯醯基及鹵 5素基團及類似物）可降低結合於銀之原子處或接近處之 電子密度。 鏡片中之銀含量對於將釋放的金屬含量亦是重要 的。就具低k值之釋銀化合物而言，可使用較高含量之 銀。因此’舉例來說，就具k值小於約〇.2之釋銀化合 10 物而言’添加含量足以提供初銀濃度為至少約100 ppm 之釋銀化合物是合宜的。將可理解，就具低溶解度之金 屬化合物而言’可忍受鏡片中較高含量之金屬，因為釋 放將是緩慢的。相反地’當使用具高溶解度之釋銀化合 物時，將可使用較少金屬含量。就添加釋銀化合物而 15言’釋銀化合物之分子量決定金屬離子成為釋銀化合物 之轉化率（重量％)。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 於整個說明書中可參照釋銀化合物。然而，熟習 本技藝之人士將可理解，本發明之教示可適用於除銀以 外之抗微生物性金屬，其他適合的抗微生物性金屬包含 20 Mg+2、Zn+2、Cu+I、Cu+2 ' Au+2、Au”、Au+,、Pd+2、

Pd+4、Pt+2 ' Pt+4、其混合物及類似物。使用本發明之教 示可容易地決定適合的抗衡離子、k值及溶解度。 較佳的眼部裝置包含軟式隱形鏡片。軟式隱形鏡 片係製自矽醐彈性體或水凝膠，其包含（但不限於）矽酮 25水凝膠及氟水凝膠本發明之鏡片較佳為光學透明的，其 -11- 1331535 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（10) · 中光學清晰度類似諸如製自依塔福康A(etafilcon A)、 真福康 A(genfilcon A)、任福康 A(lenefilcon A)、聚美 肯（polymacon)、阿克誇福康 A(acquafilcon A)、倍拉福 康 A(balafilcon A)、加利福康 A(galyfilcon A)、勝諾福 5 康 A(senofilcon A)及拉特福康 A(lotrafilcon A)。 本發明之抗微生物性鏡片亦大體上不具不想要的 霧度。特別地，本發明之鏡片具霧度百分率為小於約 200%，較佳小於約150%，更佳小於約100%。霧度百 分率係使用以下方法測得。藉著將水合的測試鏡片（於 10 環境溫度下，於透明的20 x 40 x 10毫米玻璃單元之硼 酸鹽緩衝鹽水中）放置於平坦黑色背景物上方（以垂直於 鏡片單元呈角度66°方式，自底部以纖維光學燈照光（具 0.5英对直徑光導件之Titan Tool Supply Co.光纖燈， 放大率設定為4至5.4))，且採用置於鏡片平台上方14 15 毫米之攝影機（具Navitar TV Zoom 7000縮放鏡片之 DVC 1300C:19130 RGB攝影機）自上方垂直於鏡片單元 拍攝鏡片影像而測得霧度。使用EPIX XCAP V 1.0軟 體，藉減去空白單元之影像，自鏡片散射值減去背景散 射值。藉著於鏡片中央毫米積分且接著比較任意地 20 設定於霧度值為 100 之 CSI Thin Len®(CSI Flexible Wear(克羅特福康 A(crotofilcon A)批號 ML 62900207， 放大率-1.0)定量地分析減過的散射光影像。分析四片 鏡片，且使結果平均以產生霧度值為標準CSI鏡片百 分率之霧度百分率數值。 25 視選用的釋銀化合物而定，可採用許多方式添加 -12-

11331535 A7 B7 五、發明說明（11) ·- 釋銀化合物。某些釋銀化合物（於熟化前）可添加於軟式 隱形鏡片調配物β適合的實例包含揭示於美國專利第 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5,710,302 號、WO 9421698、歐洲專利 ΕΡ 406161、日 本專利JP 2000016905、美國專利第5,998,498號、美 5 國專利申請案第09/532,943號、美國專利第6,087,415 號、美國專利第5,760，100號、美國專利第5,776,999 號、美國專利第5,789,461號、美國專利第5,849,811 號及美國專利第5,965,631號中者。此外，本發明之釋 銀化合物可添加於市售軟式隱形鏡片之調配物。軟式隱 10 形鏡片調配物之實例包含（但不限於）依塔福康 A(etafilcon A)、真福康 A(genfilcon A)、任福康 A(lenefilcon A) ' 聚美肯（polymacon)、阿克誇福康 A(acquafilcon A)、倍拉福康 A(ba丨afilcon A)、及拉特 福康 A(lotrafilcon A)、加利福康 A(galyfilcon A)、勝諾 15 福康A(senofilcon A)及類似物之調配物。較佳的隱形鏡 片調配物為如於美國專利第5,998,498號、美國號第 09/532,943號、美國專利申請案第〇9/532,943號之部分 接續案（於2000年8月30日申請）、W003/022321、美 國專利第6,087,415號、美國專利第5,760,100號、美 20 國專利第5,776,999號、美國專利第5,789,461號、美 國專利第5,849,81 1號及美國專利第5,965,631號製得 之依塔福康 A(etafilcon A)、倍拉福康 A(balafilcon A) '阿克誇福康 A(acquafilcon A)、拉特福康 A(lotrafilcon A)、勝諾福康 A(senofilcon A)、加利福康 25 A(galyfilcon A)及梦明水凝勝。 -13- 1331535 A7 B7 五、發明說明（12) .. 硬式隱形鏡片係製自聚合物，此等聚合物包含（但 不限於）聚（甲基）甲基丙稀酸酯、丙稀酸矽、矽酮丙歸 酸酯、氟丙烯酸酯、氟醚、聚乙炔及聚醯亞胺之聚合 物，其中具代表性實例之製法可見於曰本專利JP 5 200010055、日本專利 JP 6123860及美國專利第 4,330,383號。本發明之眼内鏡片可使用已知材料形 成。舉例來說，鏡片可製自硬質材料，其包含（但不限 於）聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯或類似物 及其组合。另外，可使用撓性材料，其包含（但不限於） 10 水凝膠、矽酮材料、丙稀酸系材料、氟化碳材料及類似 物或其組合。典型的眼内鏡片係揭示於WO 0026698、 WO 0022460 ' WO 9929750 ' WO 9927978 ' WO 0022459及日本專利JP 2000107277、美國專利第 4,301,012 ' 4,872,876 ' 4,863,464 ' 4,725,277 ' 15 4,73 1,079號。釋銀化合物可依與軟式隱形鏡片相同方 式（於熟化前）添加於硬式隱形鏡片調配物及眼内鏡片調 配物。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 用以製造眼部裝置之聚合物亦影響釋銀化合物之k 值。舉例來說，k值可隨著提高含水聚合物（例如水凝 20膠）之平衡水含量而提高。就鏡片聚合物及其成分而 言，釋銀化合物之溶解度及/或親合力亦可能影響k 值0 釋銀化合物較佳係添加於矽鲷水凝膠調配物或依 此所製之隱形鏡片。含硬酮成分係為於單體、巨分子或 25預聚物中含有至少一 [-Si-0-Si]基團者Dj§i及結合的〇 -14- 1331535 Α7 Β7 五、發明說明（13) 較佳係以含量大於含矽酮成分總分子量之20重量％(且 更佳為大於30重量％)存在於含矽酮成分中。有效的含 矽酮成分較佳具有可聚合官能基團，例如丙烯酸酯、甲 基丙烯酸酯、丙烯醯胺、甲基丙烯酿胺、N-乙烯基内 5 醢胺、N-乙烯基醯胺及笨乙烯基官能基團。可含於矽 酮水凝膠調配物中之矽嗣成分的實例包含（但不限於）矽 酮巨分子、預聚物及單體。矽酮巨分子之實例包含（但 不限於）以懸吊親水性基困之甲基丙烯酸化的聚二甲基 矽氧烷，如揭示於美國專利第4,259,467、4,260,725及 10 4,261，875號中者；具可聚合官能基團之聚二甲基矽氧 烷巨分子，如揭示於美國專利第 4，136,250、 4,153,641 、4,189,546、4,182,822、4,343,927、 4,254,248 、4,355，147 、4,276,402 、4,327,203 、 4,341，889 、 4,486,577 、 4,605,712 、 4,543,398 、 15 4,611，575 、4,703,097 、4,837,289 ' 4,954,586 ' 4,954,587 ' 5,346,946、5,358,995 ' 5,387,632、 5,451,617 ' 5,486,579 ' 5,962,458 ' 5,981,615 ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5,981，675及6,039,913號中者；合併親水性單體之聚矽 氧烧巨分子，如揭示於美國專利第5,010,141、 20 5,057,578、5,314,960、5,371，147 及 5,336,797 號中 者；含有聚二甲基矽氧烷嵌段及聚醚嵌段之巨分子，如 揭示於美國專利第4,871，785及5,034,461號中者；其 组合及類似物。此中提到之所有專利係合併於本案以供 參考。 25 亦可使用揭示於美國專利第5,760，100’ ' -15- 1331535 A7 B7 五、發明說明（14) ^ 5,776,999 、 5,789,461 、 5,807,944 、 5,965,631 及 5,958,440號之含矽綢及/氟巨分子。適合的矽酮單體包 含甲基丙烯酸三（三曱基矽烷氧基）矽烷基丙酯、羥基官 能之含矽酮巨分子，例如3-曱基丙烯氧基_2-(羥基丙氡 5基）丙基雙（三曱基矽烷氧基）甲基矽烷，及揭示 WO03/22321中者，及揭示於美國專利第412〇 57〇、 4,139,692 ' 4,463,149 ' 4,450,264 ' 4,525,563 - 5,998,498、3,808，178、4,139,513、5,070,215、 5’710,302、5,714,557 及 5,908,900 號中之含 mPDMS 或 10 矽氧烷單體。 其他適合的含矽氧烷單體包含揭示於美國專利Us 4,711，943之TRIS的醯胺類似物、揭示於美國專利^ s 5,070,215之乙烯基胺基曱酸酯或碳酸酯類似物及含於 美國專利U.S. 6,020,445之單體、單甲基丙烯氧基丙基 15封端之聚二曱基矽氧烷、聚二甲基矽氧烷、3-甲基丙烯 氧基丙基雙（三甲基矽烷氧基）甲基矽烷、曱基丙烯氧基 丙基五甲基二石夕氧院及其組合。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 鏡片通常經塗覆以提高其與活體組織之相容性。 因此’本發明之鏡片可塗覆許多用以塗覆鏡片之藥劑。 20 舉例來說，可使用 WO03/1 1551 '美國專利U s 6,087,415 、5,779,943 、5,275,838 、4,973,493 ' 5，135,297、6’193,369、6,213,604、6,200,626 及 5,760,100之塗覆程序、組合物及方法，且此等申請案 及專利係合併於本案以供參考。然而’本發明之效益為 25可獲致所欲的釋放特性而不需使用塗覆裝置以減緩矩;釋 -16- 1331535A7 五、發明說明（15) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 放。 又更進一步地，本發明包含一種降低與置於哺乳 動物眼部區中鏡片上之微生物性移生有關的不利情況之 方法’其包含、包括或大體上包括放置含有釋金屬化合 物之抗微生物性鏡片於哺乳動物眼上。鏡片較佳係每曰 配戴至少2日或連續配戴。鏡片、抗微生物性鏡片及釋 金屬化合物等用語具有其上述意義及較佳範圍。「與微 生物性移生有關的不利情況」一語包含（但不限於）接觸 性眼部發炎、與隱形鏡片有關之末梢潰瘍、與隱形鏡片 有關之紅眼、滲透性角膜炎或微生物性角膜炎及類似情 形。哺乳動物一詞代表任一種溫血高等脊椎動物，且較 佳哺乳動物為人類。 又甚至更進一步地’本發明包含一種製造包含、 包括或大體上包括釋銀化合物的抗微生物性鏡片之方 法’其中該方法包含、包括或大體上包括在熟化前混合 釋銀化合物與鏡片調配物。抗微生物性鏡片及釋銀化合 物等用語具有其上述意義及較佳範圍。「調配物」一詞 代表用以製造抗微生物性鏡片之任一種組份或組份組 合’例如單體、預聚物、共聚物、巨分子引發劑、顏 料、染料、及類似物。此等組份之實例係為技藝中已 知’且某些此等組份係揭示於早於本申請案所引用之眼 部鏡片專利及專利申請案。 可藉許多方法製造本發明之鏡片，例如包含、包 括或大體上包括下列步驟之方法： (a)混合鹽前媒物、釋銀化合物或其组合與鏡片'調

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1331535 A7 B7 五、發明說明（16) 配物； (b) 形成鏡片；及 (c) 當使用鹽前驅物時，以金屬劑處理該鏡片。 抗微生物性鏡片、釋銀化合物及鏡片調配物等用 5語全部具有其上述意義及較佳範圍。「鹽前驅物」一詞 代表任一種含有可經金屬離子取代的陽離子之化合物或 組合物（包含水溶液）。鹽前驅物較佳係以約1微克/毫 升（或更大）溶解於鏡片調配物中。鹽前驅物一詞不含海 石（如揭示於WO03/1 1351)、固態銀（如述於w〇 10 02/62402)。以單體組合物之總重量為基準，鏡片中鹽 前驅物之較佳含量為約0.00001至約〇重量％，更佳 為約0.0001至約1 ·〇重量％，最佳為約〇 〇〇1至約〇 j 重量％。鹽前驅物之實例包含（但不限於）無機分子，例 如氣化鈉、碘化鈉、溴化鈉、氣化鋰、硫化鋰、硫化 15 納、硫化钟、四氣銀化鈉及類似物。有機分子之實例包 含（但不限於）乳酸四烷基銨 '硫酸四烷基銨、四級銨南 化物’例如氣化四烷基銨、溴化四烷基銨或碘化四烷基 銨。較佳的鹽前驅物為碘化鈉。 「形成j 一詞代表許多用以形成鏡片之方法中之 20任一種，包含（但不限於）以光或熱熟化。本發明之鏡片 調配物可藉熟習本技藝之人士已知之任一種方法形成 (例如振盪或攪拌）’且可藉已知方法用以形成聚合物件 或裝置。 舉例來說’藉著使反應性成分及任一種稀釋劑與 25聚合反應引發劑混合以及藉適當條件熟化，以形成接·著 -18-

1331535 Α7 Β7 五、發明說明（17) .. 可成型為適當形狀之產物（藉車床加工、切割及類似方 法），可製得本發明之眼部裝置。另外，反應混合物可 置於模具中’且接著熟化為適當的物件。 於製造隱形鏡片過程，已知有許多可用於處理鏡 5片調配物之方法，包含旋轉澆鑄及靜電澆鑄。旋轉澆鑄 法係揭示於美國專利第3,408,429及3,660,545號，且 靜電洗鋒揭示於美國專利第4,113,224及4,197,266 號》用於製造本發明隱形鏡片之較佳方法為模塑。就此 方法而言，鏡片調配物係放置於具有最终所欲形狀之模 10具中，且使鏡片調配物受到使成分藉此聚合之條件而生 成鏡片。可採用溶劑處理此等鏡片，以便移除稀釋劑且 最終以水取代溶劑。此方法進一步揭示於美國專利第 4’495’313、4,680,336、4,889,664 及 5,039,459 號（合併 於本案以供參考）《較佳的熟化方法為照光（較佳為uv 15或可見光）’更佳為照可見光。 I--Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 「銀劑」一詞代表含有銀離子之任一種組合物（含 水溶液）。此等組合物之實例包含（但不限於）硝酸銀、 三氟f烷磺酸銀或醋酸銀之水性或有機溶液，其中溶液 中之銀劑濃度為約1微克/毫升（或更大）。較佳的銀劑 2〇為水性硝酸銀，其中溶液中之硝酸銀濃度為大於或等於 約0.0001至約30重量％，更佳為約大於〇〇〇1至約、1 重量％(以溶液之總重量為基準），最佳從大於約〇〇〇1 至約0.03重量％(以溶液之總重量為基準）。Γ處理」一 詞代表任一種使銀劑與鏡片接觸之方法，其中較佳^法 Μ為將鏡片浸潰在銀劑之溶液中。處理可包含加熱銀劑溶 -19· ΙΙ331535 Α7 Β7 五、發明說明（18) 液中之鏡片’但在環境環度下進行處理為較佳。以銀劑 處理鏡片之時間將取決於溶液中之銀劑濃度及眼部裝置 中所欲之初銀濃度。 又甚至進一步地，本發明包含一種製備包含、包 5 括或大體上包括釋銀化合物的抗微生物性鏡片之方法， 其中該方法包含、包括或大趙上包括下列步驟： (a) 以鹽前驅物處理已熟化鏡片； (b) 以銀劑處理步驟（a)之鏡片。 抗微生物性鏡片、鹽前驅物、銀劑及處理等用語 10 全部具有其上述意義及較佳範圍》 經濟部智慧財產局員Η消費合作杜印製 所有上述方法可藉單一機械裝置或機械裝置組合 而進行。舉例來說，倘若將釋銀化合物添加於熟化的鏡 片，則所有添加此等釋銀化合物之步驟可在發揮如下功 能之水合機械中進行。熟化的鏡片（非水合、部分水合 15或完全水合鏡片）可放置於單一塑罩包裝體中。鹽前驅 物之溶液經添加於此包裝體，且靜置一段足以使所需量 鹽前驅物合併於鏡片中（但不足以產生不想要的霧霾）之 時間。此時間將取決於鹽的溶解度及濃度以及溫度。適 合的時間（於環境溫度下）包含至多約30分鐘，且較佳 20 係介於約30秒與5分鐘間，更佳為約2分鐘。接著， 移走鹽前驅物溶液，且添加金屬劑溶液於包裝體。使用 溶解度、濃度及溫度可選擇金屬劑之浸泡時間β接著， 移走金屬劑溶液’並且以數份去離子水清洗鏡片，接著 進行消毒。應理解上述方法之任一種可包含額外步驟， 25 例如清洗鏡片、熱壓處理及類似步驟。 -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _________B7 五、發明說明----一一 又甚至更進一步地，本發明包含一種製備包含、 匕括或大體上包括釋銀化合物的抗微生物性鏡片之方 法其包含、包括或大體上包括下列步驟： (a)以銀劑處理已熟化鏡片； 5 (b)以鹽前驅物處理步驟（a)之鏡片。 ▲抗微生物性鏡片、鹽前驅物、金屬劑及處理等用 浯全部具有其上述意義及較佳範園。 以下所包含之實施例係為了說明本發明。此等實 施例非用以限制本發明。其意味著僅建議實施本發明之 1〇方法。熟習隱形鏡片及其他專業之人士可找到其他實施 本發明之方法《然而，此等方法應視為在本發明範圍 内。 實施例 15 釋銀分布圖係如下測得：製備1升含有8.80克氣 化鈉、0.46克磷酸二氫鈉、4.40克磷酸氩二鈉、12〇 克牛血漿-球蛋白、1.20克雞蛋白蛋白及丨2〇克雞蛋白 溶菌酶於水中之標準蛋白質予體溶液。秤取成分且將其 放置於1000毫升Erlenmeyer中，接著填充去離子 20 Ηζ〇。於整個使用過程將此溶液貯存於4它冰箱中，以 防止變性》為了得到釋放分布圖，將非水合鏡片放置於 具有2.2毫升標準蛋白質予體溶液（每24小時更換一次） 之個別塑膠瓶*中。於整個試驗過程（於室溫下進行），將 瓶子保持於板式振動器上之托盤中。於整個30日測試 25 期間，於不同曰摘下三重複樣品，將其乾燥，且經'由 -21-

1kίrrκJQ\^ 1331535 A7 B7 五、發明說明（20) INAA分析剩餘的銀含量。 就延長抗微生物性效益而言’鏡片係如下培養： 藉放置人工淚液（製自8.30克氣化納、0.46克鱗酸二氮 納、4.40克磷酸氫二納、uo克牛血漿厂球蛋白、丨2〇 5克雞蛋白蛋白及1·2〇克雞蛋白溶菌酶於水中稀釋為1 升）於24井微滴定板（microtiter plate)之每一井中製 得供鏡片培養之微滴定板。以三次更換3〇毫升璃酸鹽 緩衝鹽水沖洗測試鏡片’且將其無菌地轉移至每組微滴 定板之個別井中。將著將微滴定板置於軌道式振藍器 10 上’且使其在室溫下培養24小時。於培養後，將鏡月 轉移至含有500微升人工淚液之新的微量滴定盤之井中 或者移除且如下所述用以測試抗菌效益。 最初及已培養的鏡片之抗菌效益係如下測得：使 綠膿桿菌aerwg/wosa)之培養物 15 ATCC#15442 (American Type Culture Collection, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印數

Rockville，MD)成長於胰蛋白酵素大豆培養基中過夜e 使培養物於磷酸鹽緩衝鹽水（PBS，ρΗ=7·4+/-0.2)清洗 三次，並且使細菌顆粒再度懸浮於1〇毫升PBS中。製 備細菌接種體，以生成最終濃度為約1x1 〇6菌落形成單 20 元/毫升（cfu/ml)。以更換三次之30毫升磷酸鹽緩衝鹽 水（PBS’pH=7.4+/-0.2)沖洗3片隱形鏡片，俾移除殘 餘的溶液。將每一經沖洗的隱形鏡片與2毫升細菌接種 體放入無菌玻璃瓶中，接著於37+/-2°C下，使瓶子於振 盪-培養器中轉動（丨〇〇 rpm)2小時。自玻璃瓶移除每一 25 鏡片，以三次更換的PBS沖洗五次，以便移除鬆散'結 -22- 1331535 Α7 Β7 五、發明說明（21) 合的細胞’將其放入含1毫升PBS之24井微滴定板的 個別井中’並且於3 7+/-2 C下，於振蛊-培養器中轉動 另外22小時。再度以三次更換的PBS沖洗每一鏡片五 次’以移除鬆散結合的細胞，將其放入1〇毫升含 5 0.05%(重量/體積）TweenTM 80之PBS中，並且以2000 rpm渦動3分鐘（係使用離心力瓦解剩餘細菌對鏡片之 黏附力）°計算所生成之上層清液之活菌，且將黏附於 3鏡片之可偵測的活菌結果平均，並且將此數據以相較 於控制组（製自表1調配物未添加銀之鏡片）之接種體的 10 log減少量顯示》 以下縮寫係用於實施例中

Blue HEMA=如實例4或美國專利第5,944,853號中所 述之反應性藍色4號（blue number 4)與HEMA之 15 反應產物 CGI 1850=1-羥基環己基笨基嗣與雙（2,6-二甲氧基苄醯 基）-2,4,4-三甲基戊基氧化膦之ι:ι(重量/重量）摻 合物 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 DMA=N，N-二甲基丙烯醢胺 20 DPM=—縮二丙二醇單曱基醚 HEMA=甲基丙炼酸2-羥乙酯 IPA=異丙醇 mPDMS=單甲基丙稀氧基丙基封端之聚二甲基妙氧燒 (MW 800 至 1000) 25 Norbl〇c=2-(2’-羥基-5-甲基丙烯氧基乙基苯基）·2Η-$并 -23- 丨 1331535 A7 B7 五、發明說明（22 ) ·- 三唑 ppm=每克乾鏡片每百萬毫克樣品之份數 PVP=聚乙烯基吡咯烷酮（K 90) TRIS=3-甲基丙烯氧基丙基三（三曱基矽氧基）矽烷 5 TEGDMA=三縮四乙二醇二曱基丙烯酸酯 鏡片調配物及熟化 單體混合調配物係列於表1中。除了使用三乙基 胺催化TMI之反應外，巨分子之製法係揭示於 10 W02002062402A1(巨分子 B，於實施例 5)。 表1 重量％ 巨聚物 17.98 TRIS 14.00 DMA 26.00 MPDMS 28.00 TEGDMA 1.00 HEMA 5.00 PVP(K-90) 5.00 NORBLOC 2.00 Blue HEMA 0.02 CGI 1850 1.00 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除非另外指明，否則添加3,7-二甲基-3-辛醇作為 15 稀釋劑（成分對稀釋劑之比例（重量）為80 : 20)。除非另 外指明，否則藉放置單體混合物於隱形鏡片模具中且在 約45°C之N2環境中使用可見光螢光燈泡（Philips TL'03) -24- 1331535 A7 ____________ B7 五、發明說明（23 )

熟化30分鐘而形成鏡片。使用6〇 : 4〇 IPA : H20作為 釋放溶液且逐減地使用1〇〇〇/0 IPA、80/20 IPA : H2〇、 60/40 IPA : H2〇 ^ 40/60 IPA ： H2〇 ^ 20/80 IPA ： H20 A 100¼札〇，俾使鏡片水合。接著以去離子水沖洗鏡片 5 超過二次且貯存於去離子水中。 實施例1-4 除了使用30:70(重量）一縮二丙二醇：DPMA作 為稀釋劑外，自以上表1所列之單體混合物製備水凝膠 10 摻合物。連同氣化銀及碘化銀（購自Aldrich Chemical Company) ’將此摻合物運送至市售鹽研磨機β 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 市售研磨機將銀鹽研磨至平均粒度分布為等於或 小於10微米，且製備單體混合物與改變量研磨的氯化 銀（實施例6-9)或碘化銀（實施例ι_4)之摻合物。當收到 15 時，以每分鐘50轉轉動所生成的混合物，直到進一步 使用為止。將混合物裝載於美國專利第4,640,489號所 述類型之八模槽鏡片模具中。聚合反應係於氮氣清除下 發生’且以由4個Philips TL 03螢光燈泡產生之可見 光（於模具上方4英吋）進行光引發超過30分鐘（於溫度 20為5(TC )。於熟化後’打開模具，並且藉著將其接續地 放置於 40/60、0/100、40/60 ' 60/40 及 100/0(重量）之 水與IPA溶液中而水合及溶濾。使來自每組最少數目 三個鏡片在80°C真空烘箱中乾燥3至4小時（以5英吋 Hg之最大壓力）’且送入獨立的實驗室，以便藉儀器中 25 子活化分析（INAA)測量殘餘銀含量。 ' -25- 11331535 A7 B7 五、發明說明（24) 此等鏡片之銀釋放分布圖係如上述測得，且顯示 於以下表2中。於所有表中，Ag含量後之括號内的數 字為報告數值之標準差。k及[Ag]NR數值後之括號内的 數字為藉數據配合軟體計算而得之標準差。 間隔(曰） fAglCppm) 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 0 1213(71) 619(15) 322(11) 272(9) 1 1094(117) 548(1) 270(6) 242(9) 2 1069(95) 512(15) 247(3) 216(19) 5 949(56) 448(8) 207(6) 185(12) 10 873(127) 349(23) 133(4) 106(23) 15 628(52) 280(5) 85(9) 96(7) 20 585(53) 225(38) 58(4) 69(7) 25 608(110) 147(22) 4〇(5) 58(8) 30 501(175) 120(2) 32(1) 73(13) 每一鏡片之一級k值經測定且顯示於表3中。圖1 顯示針對實施例1鏡片為時間函數之殘餘銀濃度圖。 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 rAgWppm) 425(103) 0(63) 12(12) 58(9) R2 0.97 0.99 0.99 0.99 k 0.070(0.02) 0.052(0.01) 0.09(0.01) 0.13(0.02) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例5 除了初銀濃度為377 ppm外，根據實施例1-4'製 -26- 1331535 Α7 五、發明說明（25) ·- 備鏡片。使用上述之測試法測試持續效益。結果係顯示 於以下表4中。 表4 蛋白質溶液中之曰數 細菌減少量(log) 1 6.5 2 4.8 10 4.0 15 4.0 18 3.6 25 3.4 30 3.6 因此，本實施例顯示具Agl分散於其中之鏡片當 暴露於人工淚液時（遍及整個30日測試期間）能夠大大 地降低細菌總數。 10 實施例6-9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除了使用AgCl作為釋銀化合物外，根據實施例Ια 之程序 製備鏡 月 及分析 銀含量 。結 果係顯 示於表 5 中。以實施例6之鏡片的殘餘銀濃度對時間間隔繪圖且 顯示於圖2中。 a fAgKppm) 實施例6 實施例7 實施例8 實施例9 0 1462(118) 699(31) 373(14) 155(25) 1 1413(43) 553(136) 382(69) 159(14) -27- 1331535 A7 B7 五、發明說明（26) 2 1136(207) 396(18) 324(50) 105(16) 5 823(43) 416(34) 184(37) 81(20) 10 602(16) 274(44) 141(24) 96(45) 15 513(104) 223(31) 105(23) 54(16) 20 320(39) 163(47) 129(45) 43(5) 25 388(94) 169(59) 136(27) 38(7) 30 296(103) 190(49) 79(24) 37(16) lAsW (ppm) 321(47) 182(34) 105(17) 35(17) R2 0.99 0.93 0.95 0.89 k 0.15(0.02) 0.19(0.06) 020(0.06) 0.12(0.06) 實施例10 除了初銀濃度為80 ppm外，根據實施例6-9製備 鏡片。使用上述之測試法測試持續效益。結果係顯示於 5 以下表6中。 表6 時間間隔(曰） 細菌減少量(log) 1 6.5 2 2.4 10 2.1 15 13 18 12 25 0.7 30 0.6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，本實施例顯示具AgCl分散於其中之鏡片當 10 暴露於人工淚液時（遍及整個30日測試期間）能夠大大 地降低細菌總數。再者，實施例5及10顯示可製得在 -28- 1331535 A7 B7 五、發明說明（27) 約2及1〇日後展現微生物性移生減少量為至少約2丨 且在30日後為至少約〇 5 1〇g之鏡片。於其他具體例 中，可製得在約2及10日後展現微生物性移生減少量 為至少約1 log之鏡片。 5 實施例11-14 將埃化鈉（0.38克，Aldrich批號#18014BI)溶解於 12.25克DMA(58.9克單想混合物）中。添加適量成分於 此混合物中，俾形成表丨之單體混合物。使此混合物於 10 40毫米Hg下（於溫度為55。〇脫氣總共3〇分鐘。使用

Zeonor(Zeon，等級1060R)正曲面及聚丙烯（Fina，等級 EOD 00-11)背曲面’使用單體混合物製備鏡片。模具已 預先旋轉塗覆聚（HEMA) ’以便提供模具轉移塗覆於鏡 片（使用揭示於WO03/11551之方法）。於可見光下（於氮 15 氣氣壓中（<0.5% 02)之Philips TLDK-可見光-01燈泡） 使鏡片熟化12至15分鐘（@70±5。〇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使熟化的鏡片脫模，且浸潰於〜1〇〇 ppm硝酸銀於 DI水之溶液中2小時。接著將水合盤轉移至60 : 40 IPA : DI水中達1.5小時，以便自模具（背曲面）移除鏡 2〇 片。接著將鏡片塗抹於含IPA之廣口瓶中。於廣口瓶 滾筒上浪動鏡片’且更換出IPA四次，使每次更換之 間為2小時。接著將鏡片從純IPA逐減至DI水以進行 更換：a)10% IPA換成DI水；b)20%溶液換成DI水； c)30%溶液換成DI水；d)40%溶液換成DI水；e)50%溶 25 液換成DI水；f)75%溶液換成DI水；g)l〇〇%溶液換·成 -29- 1331535 A7 B7 五、發明說明（28) -- DI水；h)100%溶液換成DI水；i)100%溶液換成DI 水。以20分鐘間隔進行更換。使鏡片於3毫升硼酸鹽 緩衝鹽水中進行熱壓處理。據發現鏡片含3 53±22 ppm 之銀（藉INAA測得）。 5 使用上述方法侧得銀釋放量。結果係顯示於表7 中。以實施例11之鏡片的莩餘銀濃度對時間間隔繪圖 且顯示於圖3中。 -裝_ 除了無模具轉移塗覆且採用以下表7中所示適當 鹽類（Nal、氣化四丁基銨（TBAC1)或溴化四丁基銨 10 (TBABr))用量添加於約15克表1之單體混合物外，類 似地進行實施例12-14。 訂.· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表7 實施例11 (Ag〇 實施例12 (Ag〇 實施例13 (AgBr) 實施例11 (AgCD Na鹽 Nal Nal ΊΒΑΒγ TBAC1 [Na鹽](克） 038 0.0073 0.0345 0.0176 曰 [Ag](標準差） ppm 0 370(27) 526(21) 1165(51) 584(19) 1 297(17) 426(7) 156(117) 96(49) 2 NM NM 115(111) 50(18) 3 210(41) 297(15) NM NM 5 NM NM 28(3) 19(0.2) 7 82(24) 229(26) NM NM 10 NM NM 21⑷ 19(2) 14 52(14) 86(11) NM NM 15 NM NM 15(5) 14(1) 21 57(22) 61(11) NM NM -30-

1331535 A7 B7 五、發明說明（29) 30 38(18) NM NM NM IAsInr (ppm) 43 51(35) 37(21) 37(6) R2 0.99 —0.98 0.995 0.998 k 026(0.03) 1 0.17(0.04) 2.1(0.3) 2.0(02) NM=未測量 經由比較實施例11之k值（0.99)與實施例1-4之k 值（k值範圍為0.05至0.13)，可發現合併釋銀化合物之 方法影響k值。此亦可藉比較實施例14之k值（2.0)與 實施例6·9之k值（0.89至0.99)而發現。於兩情形下， 混合释銀化合物於鏡片調配物中可提供較低的1c值。 實施例15 10 將1-乙烯基咪唑（4.0克）溶解於10毫升去離子水 中。添加3.61克AgN〇3 (於10毫升水中），且激烈地搜 拌所生成的混合物過夜。使有機層溶解於丙酮中，且通 過NajO4乾燥。移除丙酮。磨碎所生成的固態產物（伴 隨醋酸乙酯）且過濾，接著以醋酸乙酯（接著己烷）清 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 15洗。使固態產物於玻璃熔塊上乾燥，以便得到2.95克 灰白色產物。 20 將此銀乙婦基咪°坐絡合物（〇.2克）溶解於20.0克如 表1所述之單體混合調配物中。使用製自丁啊之正曲 面及基礎曲面將混合物裝填於隱形鏡片模具中。如以上 所述之通常熟化條件下減 '釋放及水合鏡片。 片之銀釋放量係如上述測得。結㈣報告於表8中/k *31* 1331535 A7 B7 五、發明說明（30) 值為 0.20±0.06，且 R2 為 0.96。 表8 曰 ίΜΙ 0 281(26) 1 218(22) 3 206(43) 7 169(32) 14 127(7) 21 131(3) 28 119(16) fAgUCppm) 123(11) 5 實施例16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉添加0.20重量％之N，N’-雙（丙烯醯基）胱胺 (CYST)於表1之單體混合物中。使所生成的摻合物混 合最少15分鐘，以便確保CYST平均分布於單體混合 物中。經由排空及隨後之氮氣清除使反應混合物脫氣， 10 且將其裝填於美國專利第4,640,489號所述類型之八模 槽鏡片模具中（該模具已塗覆如WO03/1 1551實施例4 中所述之聚（甲基丙烯酸2-羥基乙酯））。使模具預熟化 30±2秒，接著於可見光下（Philips TL20W/03T螢光燈 泡）熟化12至15分鐘（@70±5°C)。於熟化後，打開模 15 具，將鏡片釋放於4 : 96體積/體積DPM與DI水之摻 合物，接著於DPM/DI水中溶濾，以便移除殘餘單體及 稀釋劑。將鏡片放入含有3毫升硼酸鹽緩衝鹽水之瓶子 中（將0.00315毫克/毫升AgN03添加於其中）。接著密 -32- U331535 A7 B7 五、發明說明（31) 封瓶子，且於121°C下熱壓處理150分鐘。 使用上述方法測量銀釋放量。結果係顯示於表9 中。自表9中之數據產生釋放圖，且[Ag]NR經計算為 57(2) ppm，k 值為 0.20(0.09)曰·’，且 R2 為 0.86。

表 9 曰 fAeirppm'i 0 71⑵ 1 67(1) 2 65(3) ~~ 3 64(5) 5 65⑹ 7 60(5) — 14 28 _jm_I 實施例17 使表1之調配物（99.67重量％)合併0.33% Chelex® 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 1〇〇樹脂（以亞胺基二醋酸基團之鈉鹽官能化之交聯的 聚笨乙稀）。將混合物裝填於鏡片模具。使用以上調配 物及熟化一節中所述之熟化及水合條件形成鏡片。將此 等水合的鏡片放置於3.0毫升/鏡片之AgN〇3溶液（於去 離子水中含13.3 ppm(重量）Ag)，且於m〇c下熱壓處理 15 30分鐘。使鏡片於去離子水中沖洗6次（每一鏡片約7 毫升）達每一沖洗為30分鐘◊此等鏡片之銀釋放量係如 上述測得。結果係報告於以下表1 〇令。 -33-

1331535 A7 B7 五、發明說明（32) 5 10 實施例18 除了採用0.23%(重量）之4-乙烯基吡啶外，如上述 採用4-乙烯基吡啶自表1之調配物製備鏡片。如上述 測得銀。釋放結果係報告於表10中。 實施例19 使5毫升中之聚（天門冬胺酸）（0.4029克）與0.3714 克AgN03合併。使此混合物過濾且在真空中（於80°C ) 乾燥以形成Ag-pASP。自99.75重量％於調配物一節中 所述之反應性單體混合物合併0.25% Ag-pASP之摻合 物製備鏡片。此等鏡片之銀釋放量係如上述測得。結果 係報告於表10中。 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 25 實施例20 自99.75重量％於調配物一節中所述之反應性單截 混合物合併0.25%聚-L-離胺酸之摻合物製備鏡片。網 混合物裝填於鏡片模具，如以上調配物熟化一節中所试 地使鏡片熟化及水合。將此等水合的鏡片放置於3 〇毫 升/鏡片之AgN〇3溶液（於去離子水中含13 3 ppm(J 量）Ag)，且於I21t下熱壓處理3〇分鐘。使鏡片於^ 離子水中沖洗5次（每一鏡片约7毫升）達每一沖洗為 分鐘。此等鏡片之銀釋放量係如上述測得。結果係報告 於表10中。 表10 -34- 11331535 A7 B7 五、發明說明（33) 實施例 17 18 19 20 化^^7 Chelex 4-VP p-ASP p-LYS 曰 (Agl(ppm) 0 161(38) 4〇(5) 660(66) 52(10) 1 64(41) 12(7) 559(87) 8(5) 2 31(13) 10(2) 429(25) 7(1) 5 27(14) 2(2) 372(46) 3⑵ 10 11⑹ 6(2) 306(50) 4(2) [AgU(ppm) 18(6) 4.8(1.9) 311(30) 4.3(1) R2 0.99 0.98 0.98 0.997 k 1.1(0.2) 1.4(0.4) 0.42(0.12) 2.4(0.4) 實施例24-27 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將100毫升10重量％ AgN03添加於50毫升甲醇 (含約0.02莫耳苯硫醇）之溶液中。使不均勻混合物攪 5 拌30分鐘。過濾混合物，收集黃色沉澱物（苯硫醇 銀），以MeOH徹底地沖洗，接著以DI-水沖洗，且於 30°C真空中乾燥約96小時。將苯硫醇銀（15毫克）添加 於15克表1之單體混合物。音波振盪此混合物約1小 時，且接著於40毫米Hg下脫氣總共約30分鐘。將單 10 體混合調配物裝填於美國專利第4,640,489號所述類型 之八模槽鏡片模具中，且於溫度為50±5°C熟化20至45 分鐘。聚合反應係於氮氣清除下發生，且以Philips TL 20 W/03T螢光燈泡產生之可見光進行光引發。 類似地製得鏡片，且使用2-曱基笨硫醇銀、2-胺 15 基硫酚銀及硫代水揚酸銀測試鏡片。2-甲基苯硫醇銀、 2-胺基硫酚銀及硫代水楊酸銀全部係依與製備苯硫睁銀 -35- 1331535 A7 B7 五、發明說明（3〇 相同的方式製得，其係分別地以約0.02莫耳2-曱基笨 硫醇銀、2-胺基硫酚銀及硫代水楊酸銀取代0.02莫耳 苯硫醇。測試所有鏡片之銀釋放。結果係顯示於表11 中 〇 實施例 21 22 23 24 級醇’ 2-曱基苯硫醇· 2-胺基-級澈· 疏酸 a [Ag](ppm) 0 389(31) 539(4) 346(16) 217(13) 1 396(25) 536(6) 360(27) 152(44) 2 361(21) 534(9) 384(64) 121(35) 3 364(6) 548(14) 329(12) 85(13) 4 380(13) 538(17) 353(21) 101(24) 5 377(13) 558(9) 353(15) 93(13) [A&1nr (ppm) 372 1150 340 88 R2 0.33 0.45 0.01 0.97 k 0.81 0.0054 0.067 0.75 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例21-24之釋放曲線係顯示於圖5中，其清 楚地顯示實施例21-23具有及緩慢的釋放分布圖。自事 10 實亦可容易地發現實施例21-23鏡片中逐日變化之銀濃 度通常不會以超過標準差之數量改變。由於所測得之銀 濃度變化太小且可變，故R2極低，並且於實施例22之 情形下，針對[Ag]NRm計算之數值沒有意義。然而，釋 放分布圖明顯地顯示實施例21-23係在本發明之範圍 15 内。就極低的釋放材料，例如實施例21-23，於至少'30 -36- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1331535 A7 B7 五、發明說明（35) ·- 曰（較佳為45或60日）期間内測量銀濃度將提供合理估 計的k。 實施例21至24之鏡片經測試初效益。結果係顯 示於以下表12中。 實施命]# 細菌減少量0〇g) 21 1.66 22 1.84 23 1.72 24 1.91 實施例25 自99.9重量％表I之調配物合併0.1% Ag(II)内消 10 旋-四笨基卜咐（Frontier Scientific)之摻合物製借鏡片。 此等鏡片之銀釋放量係如上述測得。結果係報告於表 13中。

表13 實施例 實施例28 時間 a 0 109 1 97 2 147 3 96 4 104 5 123 1331535 A7 B7 五、發明說明（36) ·- 實施例26 將含有100份顯示於表1之成分且含量如表14所 示之反應性單體混合物與23份3,7-二甲基-3-辛醇（D30) 混合。激烈地攪拌反應混合物（或直到溶液出現澄清且 5 均勻混合為止），接著於真空中脫氣。 表14 成分 重量％ Norbloc 2.00 CGI 1850 0.48 mPDMS 1000 31.00 DMA 24.00 HEMA 6.00 TEGDMA 1.50 SiMAA2 28.00 Blue HEMA 0.02 K-90 7.00 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 接著將反應混合物放置於熱塑性隱形鏡片模具 10 中，並且使用螢光燈泡於氮氣壓下（於45°C)照射約15 分鐘。使用上述程序使鏡片脫模，且貯存於含有具50 ppm曱基纖維素之DI-水之廣口瓶中。 將鏡片放置於含有1重量％醋酸銀（CH3C02Ag，3 毫升/鏡片）水溶液之廣口瓶中。轉動鏡片60分鐘。傾 15 析CH3C02Ag，並且添加30重量％氣化鈣（CaCl2 · 2H20, 3毫升/鏡片）之水溶液。轉動鏡片1小時。傾析 CaCl2 · 2H20溶液，且添加DI-水（3毫升/鏡片）。轉動 鏡片1小時。重複DI-水清洗。將鏡片個別地轉移至含 -38- 1331535 A7 B7 五、發明說明（37) 有3毫升硼酸鹽緩衝包裝溶液（不含氣化鈉）之瓶子中， 且於121°C下熱壓處理30分鐘。測試鏡片之銀含量分 析、機械性質測試、水含量、可潤濕性及霧度分析。結 果係顯示於以下表14中。 5 將控制鏡）ί個別地轉移至含有3毫升硼酸鹽緩衝 包裝溶液（不含氣化鈉）之瓶子中，且於121°C下熱壓處 理30分鐘。使鏡片受機械性質測試、水含量、可潤濕 性及霧度分析。結果係顯示於以下表1 5中。 10 表 15 性質 控制鏡片 實施例26 水含量(％) 39.06(03) 40.5(0.5) 模量(psi) 94(8) 80(8) 伸長量(％) 291(32) 216(104) 拉伸強度(psi) 147(24) 90(50) 韌度㈣ 189(40) 106(88) 接觸角(包裝前，n=5) 44(9) 52(17) 霧度(％CS1I鏡片） 14(1) 484(35) 銀含#(ppm) N/A >1500 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例26之結果顯示處理條件無法提供具有合用 的性質（尤其是霧度）之眼部裝置。 15 實施例27-29 如實施例26製造鏡片，且處理如下。將鏡片放置 於含有水性CH3C02Ag溶液（0.50、0.25或0.1重量％溶 液，3毫升/鏡片）之廣口瓶中》轉動鏡片60分鐘。姨析 -39- 11331535 A7 B7 五、發明說明（38) ·. CH3C02Ag溶液，並且添加30重量％水性CaCl2 · 2H20 溶液（3毫升/鏡片）。轉動鏡片1小時。傾析CaCl2 · 2H20溶液，且添加DI-水（3毫升/鏡片）。轉動鏡片1小 時。重複DI-水清洗。將鏡片個別地轉移至含有3毫升 5 硼酸鹽緩衝包裝溶液（不含氣化鈉）之瓶子中，且於121 °C下熱壓處理30分鐘。測試鏡片之銀含量分析、機械 性質測試、水含量、可潤濕性及霧度分析。結果係顯示 於以下表16中。 表16 性質 實施例27 實施例28 實施例29 «/oCH^CC^Ag 0.5 ¢4% 0.25重量％ 0.1 4¾% 水含量(％) 40.7(0.9) 39.1(0.5) 40.0(0.8) 模量(psi) 87(11) 87(9) 84(5) 伸長量(％) 258(53) 301(28) 275(50) 拉伸強度(psi) 115(30) 140(26) 119(28) 韌度㈣ 140(53) 186(42) 150(48) 接觸角(包裝前，n=5) 44(12) 39(8) 31⑻ 霧度(％CSI鏡片） 232(26) 49(13) 15(8) 銀含量(ppm) 830(80) 187(70) 4.0(0.6) 10 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 實施例27-29之結果顯示藉控制鹽前驅物之濃度 可控制霧度量。實施例1 〇顯示經由原位沉澱氣化銀而 製得之鏡片展現超過30日之效益，甚至在初銀濃度低 達80 ppm時亦同。 -40- /n^KJc\ 叫535 A7 B7 1、發明說明（39) 簡單說明 圖1為顯示自含有Agl之隱形鏡片釋放而為時間 函數之銀含量圖。 圖2為顯示自含有AgCl之隱形鏡片釋放而為時間 5 函數之銀含量圖。 圖3為顯示自含有AgI之隱形鏡片釋放而為時間 函數之銀含量圖。 圖4為顯示自含有Ag-咪唑之隱形鏡片釋放而為時 間函數之銀含量圖。 10 圖5為顯示自含有2-甲基苯硫醇銀、2-胺基硫盼 銀及硫代水楊酸銀之隱形鏡片釋放而為時間函數之銀含 量圖。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -41-

Claims (1)

1331535 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 •悝R °丨瑕置，具匕含聚合物及初濃度為至少約u Ppm之離子銀，其中該眼部裳置具霧度小於約 纏’且該銀係於使用期間以具速率常數為至多約 1曰-1之速率自該眼部裝置釋放，該迷率常數係使 用一級動力學方程式計算而得。 2. 如申請專利範圍第1項之眼部裝置 數係介於約0.001與約〇,5日· 1間。 3. 如申請專利範圍第1項之眼部裝置 數係介於約0.01與約0.3日-1間。 4. 如申請專利範圍第1項之眼部裝置 數係介於約0,001與約〇,2日-1間。 5. 如申請專利範圍第1項之眼部裝置 度係介於約10與約10,000 ppm間。 6. 如申請專利範圍第1項之眼部裝置 度係介於約25與約5,000 ppm間。 7·如申請專利範圍第1項之眼部裝置 度係介於約50與約3,000 ppm間。 8·如申請專利範園第1項之眼部裝置 使用期間，該初銀濃度及速率常數足以提供至少 50%之微生物活性減少率。 9.如中請專利範圍第丨項之眼部裝置，其中該眼部 片為隱形鏡片。 10. 如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該初銀 度及速率常數係維持低於造成銀中毒之量。 11. 如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中於約〆 -42 - 其中該速率$ 其中該速率 其中該速率 其中該初銀 其中該初銀 其中該初銀 其中於該展 t

1331535 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 後，該銀係於使用期間以具速率常數為至多約丨曰· 1之速率自該眼部裝置釋放，該速率常數係使用_ 級動力學方程式計算而得。 12. 如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其係大趙上不 5 含可見的霧霾。 13. 如申請專利範園第9項之隱形鏡片，其具小於ι5〇% 之霧度。 14. 如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其具小於ι〇〇% 之霧度。 10 15.如申請專利範圍第1項之眼部裝置，其中該聚合物 尚包含該銀可釋放地結合之配位體。 16.如申請專利範圍第1項之眼部裝置，其中該眼部裝 置為隱形鏡片，且於該裝置使用期間，該初銀濃度 及速率常數足以提供至少約50%之微生物活性減少 15 # 〇 17·如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該使用係 為連績配戴至少14曰。 18.如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該使用係 為連續配戴至少30曰。 2〇 19.如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該銀係於 使用期間以足以提供該使用期間至少70%微生物活 性減少率之含量自該隱形鏡片釋放。 20.如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該銀係於 使用期間以足以提供該使用期間至少90%微生物活 25 性減少率之含量自該隱形鏡片釋放。 ' -43 -

1331535 A8B8C8D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 21. 如申請專利範圍第丨項之眼部裝置，其中該釋銀化 合物於約25<t純水中具銀離子之莫耳溶解度為約 2·0 X 1〇'3〇莫耳/升至約2莫耳/升。 22. 如申請專利範圍第丨項之眼部裝置，其中該釋銀化 5 合物於純水中具銀離子之莫耳溶解度為大於2.0 X ΗΗ7莫耳/升。 23·如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該聚合物 包含矽明水凝膠。 24. 如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該矽酮水 10 凝膠係選自由勝諾福康A(senofilcon Α)、加利福康 A(galyfilC0n A)、拉特福康 A(i〇trafilCOn a)及倍拉 福康A(balafilcon A)組成之群。 25. 如申請專利範圍第1項之眼部裝置，其中該聚合物 係自含有至少一種含矽酮成分之反應混合物所形 15 成。 26. 如申請專利範圍第1項之眼部裝置，其中該反應混 合物尚含有至少一種親水性成分。 27·如申請專利範圍第1項之眼部裝置，其中該眼部裝 置係經塗復。 28. 如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該聚合物 係自含有至少一種含矽酮成分之反應混合物所形 成。 29. 如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該反應混 合物尚含有至少一種親水性成分。 25 3〇 ο, •如申請專利範圍第9項之隱形鏡片’其中該眼部-裝

)1331535 ! A8 ' Β8 C8 I-----------D8______ 六、申請專利範圍 .· 置係經塗覆。 31·如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該鏡片於 2日後展現至少約2 log之微生物性移生減少量。 32. 如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該鏡片於 5 2日後展現至少約1 log之微生物性移生減少量。 33. 如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該鏡片於 !〇曰後屐現至少約2 log之微生物性移生減少量。 34. 如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該鏡片於 日後展現至少約1 log之微生物性移生減少量。 10 35.如申請專利範圍第9項之隱形鏡片，其中該鏡片於 3〇日後展現至少約0.5 log之微生物性移生減少 量0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -45 -