TWI329635B

TWI329635B - Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors

Info

Publication number: TWI329635B
Application number: TW095130667A
Authority: TW
Inventors: Aigars Jirgensons; Ieva Jaunzeme; Ivars Kalvinsh; Maksims Vanejevs; Valerjans Kauss; Christopher Graham Raphael Parsons; Markus Henrich; Tanja Weil; Wojciech Danysz; Claudia Jatzke
Original assignee: Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date: 2005-08-24
Filing date: 2006-08-21
Publication date: 2010-09-01
Also published as: TW200728283A; KR20080031972A; WO2007023242A1; CA2610873C; AU2006283359B2; WO2007023290A1; ZA200710668B; CA2610873A1; CN101223142A; IL189617A; AR056044A1; BRPI0615059A2; IL189617A0; EP1931635A1; NO20081428L; AU2006283359A1; JP2009506018A; MX2008001871A; EA200800660A1

Description

1329635 (1) 九、發明說明【發明所屬之技術領域】發明領域本發明係有關新穎代謝性麩胺酸受體（mGluR)調節劑’彼之合成方法和藉由投予該等物質治療及/或預防神經性疾病。【先前技術】發明背景神經元刺激係藉中樞神經系（C N S )經由神經元釋出之神經傳導物質的交互作用傳導，該神經傳導物質對其他神經元之神經受體具有特定影響。 L -麩胺酸被認爲是哺乳動物c N S中的主要興奮神經傳導物質，結果在很多的生理程序中扮演重要角色。麩胺酸鹽-依賴性刺激受體分爲二種主組。第一組包含配位體控制之離子通道而第二組包含代謝性麩胺酸受體 (mGluR )。代謝性麩胺酸受體爲 G-蛋白偶聯的受體 (GPCR )之亞族。有離子性和代謝性麩胺酸受體二者在 C N S之外的周邊角色例如，在慢性疼痛狀態的角色之增加證據。

目前，已知這些mGURs之八種不同成員。根結構參數例如序列相同性（sequence homology )、這些受體所利用之第二信使系统和它們對低分子量化合物之不同親和性，此八種受體可分爲三組·· mGluRl和mGluR5屬於第I (2) 1329635 組，其偶聯至磷脂酶C和其活性導致細胞內鈣離子活動作用。mGluR2和mGluR3二者屬於第II組和mGluR4、 mGluR6、mGluR7和mG1 uR 8屬於第丨π組，其偶聯至腺甘酸環化酶且其活性造成第一信使cAMP之減少和同樣地造成神經元活性之抑制。

第I組mGluR調節劑己顯示調節經由突觸後機制突觸前地釋出之神經傳導物質麩胺酸鹽的效果。而且，因爲這些調節劑可爲正及/或負第I組mGluR調節劑二者，所以該等調節劑可增加或抑制這些代謝性受體之效果。因爲各種影響CNS之病理生理過程和疾病狀態被認爲是與異常麩胺酸鹽神經傳導有關且已知第I組mGluR顯示表現於些 CNS的一區域，所以這些受體之調節劑在CNS疾病的治療中有治療上的利益。因此，可投予第I組mGluR調節劑以提供急性和慢性病理情況例如下列之神經保護：AIDS -相關的癡呆、阿耳滋海默症（Alzheimer’s disease )、人類賈庫氏症候群 (Creutzfeld-Jakob’s syndrome)、牛海綿狀腦病（bovine spongiform encephalopathy ) ( BSE)或其他普林蛋白 (prion )相關的感染、涉及粒腺體功能缺陷 (mitochondrial dysfunction)之疾病、涉及 /3 -澱粉樣病及/或tau蛋白病（tauopathy)之疾病例如唐氏症、肝性腦病變（hepatic encephalopathy )、杭丁頓氏舞蹈症 (Huntington’s disease)、運動神經性疾病例如肌萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis) ( ALS)、多 (3) 1329635 發性硬化（MS )、橄欖核橋腦小腦萎縮症（olivopontocerebellar atrophy ) 、手術後認知缺損（ post-operative cognitive deficit )( POCD )、帕金森症、帕金森氏癡呆、輕度知能障礙（mild cognitive impairment)、拳擊家

癡呆、血管性和額葉性癡呆、知能障礙、眼外傷或疾病 (例如青光眼、視網膜病變、黃斑病變）、頭和脊髓外傷 /創傷、血糖過低症、缺氧症（例如產期（perinatal))、局部缺血（例如起因於心跳停止、中風、繞道手術或移植）、痙攣、神經膠瘤和其他腫瘤、內耳損傷（例如耳鳴、聲音或藥物導致）、L-多巴藥物導致和遲發性運動障礙(tardive dyskinesia ) ° 在本文中之其他指徵包括對下列情況之癥狀影響：成癮（尼古丁、酒精、鴉片劑、古柯鹼、安非他命、肥胖症和其他）、肌萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis ) ( ALS )、焦慮和恐慌症、注意力不足過動障礙症（ attention deficit hyperactivity disorder ) (ADHD )、不寧腿症候群（不寧腿症候群（restless leg syndrome)和過動兒、自閉症、痙攣/癲癇、癡呆（例如阿耳滋海默症（Alzheimer’s disease)、柯薩可夫精神症 (Korsakoff syndrome)、血管性癡呆、HIV 感染）' 重鬱症（major depressive disorder)或抑鬱症（包括起因於

Borna 病毒感染）和躁鬱症（bipolar manic depressive disorder)、耐藥性例如對類鸦片、運動障礙（movement disorders )、緊張不足（dystοnia )、運動困難症 (4)1329635

(dyskinesia)(例如L-多巴藥物導致之遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia)或杭丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease) ) 、X 染色體易裂症（fragiie x_syndr〇me)、亨丁頓舞蹈症（Huntington’s chorea )、腸激躁症候群 (irritable bowel syndrome) ( IBS)、偏頭痛 '多發性硬化、肌肉痙攣、疼痛（慢性和急性，例如發炎疼痛、神經病性疼痛、觸摸痛（allodynia )、感覺過敏 (hyperalgesia )、侵害受容性疼痛（ηociceptive Pain))、帕金森症、創傷後壓力症（post traumatic stress disorder)、精神分裂症（正性和負性症狀）、痙攣、耳鳴、妥瑞特氏症候群（Tourette’s syndrome)、尿失禁和嘔吐、瘙癢情況（例如搔癢）、睡眠障礙、排尿疾病、下泌尿道之神經肌肉性失常、胃食道逆流病 (gastroesophageal reflux disease ) ( GERD )、下食道括約肌(lower esophageal sphincter ) ( LES )、腸胃道功倉巨

障礙（functional gas trointestinal disorders )、消化不良、反胃、呼吸道感染、暴食症（bulimia nervosa)、慢性喉炎（laryngitis)、氣喘（例如逆流（reflux)-相關的氣喘）、肺病、飲食障礙症、肥胖症和肥胖症-相關的疾病。第I組mGUR調節劑之另一指徵包括該等其中不需存在特定情況但其中經由投予本發明化合物可改良特定生理參數（例如知能增強（cognitive enhancement))之指徵0 -8 - (5) 1329635 正調節劑特別可用於治療精神分裂症之正和負性症狀和各種形式之癡呆的認知障礙（c〇gnitive deficit)和輕度知能障礙（mild cognitive impairment)。第I組mGluR調節劑之中，特別感興趣者爲顯示對 ♦ mGluR5受體之調節效果和如此可能影響與該等mGluR5 . 受體之功能有關的情況或疾病者。除了 mGluR5調節劑在預防及/或治療上述情況或疾病上的利用性之外，mGluR5 φ 正調節劑或促動劑可特別用於預防及/或治療mGluR5受體 . 的不足刺激或活性有關之情況或疾病。mGluR5調節劑和特別是mGluR5正調節劑或促動劑可特別用於預防及/或治療成癮、神經病性疼痛、L-多巴藥物導致和遲發性運動障礙（tardive dyskinesia ) 、ALS、X 染色體易裂症 (fragile X-syndrome)、帕金森症、焦慮症、癲癇、精神分裂症之正性及/或負性症狀、知能障礙、或用於知能增強(cognitive enhancement)和神經保護 ° . 【發明內容】本發明我們已經測定在我們同在申請中的國際專利申請案號 PCT/GB2005/0007 17中所揭示之化合物的種類內之某些乙烯基-取代之四氫喹啉酮爲第I組mGluR調節劑和特別是 mGluR5調節劑。因此’這些物質可在治療涉及異常麩胺酸鹽神經傳導或其中第I組mGluR受體之調節產生治療利益的情況中爲治療上有益的。這些物質較佳以醫藥組成物 -9 - (6) 1329635 之形式投予’其中匕們與一或多個醫藥上可接受的稀釋劑、載體、或賦形劑一起存在。發明目的本發明之一目的爲提供新穎醫藥化合物，其爲四氫喹啉酮第I組mGIuR調節劑和醫其藥組成物。本發明之另一目的爲提供一種藉由使用本發明化合物或含彼之醫藥組成物治療、消除、減輕、緩和、或改善涉及異常麩胺酸鹽神經傳導的不良CNS疾病之新穎方法。本發明另外的目的爲提供一種製備四氫喹啉酮活性原則之方法。在下文中另一目的變成顯而易知，且另外的目的將爲熟習該項技術者顯而易知的。發明槪述我們因此相信我們的發明所包含者特別可以下列字詞槪述：一種式I之化合物， η

其中 R1表示芳基或雜芳基； -10- (7) (7)1329635 R2和R3,其可爲相同或不同，表示氫或吖6燒基； R4和R5’其可爲相同或不同，表示氫或Ci66^基；’ 芳基表示未經取代之苯基環或經5個取代基=代之苯基環，#可爲相㈣不同，其取代基㈣自由任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之q 6烷基任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之Ci (；烷氧基，環q 院基、經基、F、C1、Br、！、CN、硝基、二院胺2 基、N-環Cm烷基_N_Ci 6烷胺基、氮咀基、吡咯啶基、六氫卩比啶基、嗎福啉基、4_Ci d烷基-六氫吡啡基、四唑基、噁唑基、呋喃基、吡咯s、硫苯基、異噁唑基噻唑基' 咪唑基、噁二唑基' 吡啶基、嘧啶基和苯基組成之群組；雜芳基表示具有從丨至4個雜原子之（雜）芳族5_、 6·或7_員環，該雜原子獨立地選自氧、氮和硫，其中該環爲未經取代或經丨、2或3個取代基取代，其可爲相同或不同’其取代基係選自由任意經一或多個氟、氯或漠原子取代之C,—6烷基、任意經—或多個氟、氯或溴原子取代之 Cu烷氧基 '環C312烷基、羥基、F、cl、Br、i、CN、硝基、二-CV6院胺基' N-環C3_12烷基-Ν·〇ΐ 6烷胺基、氮咀基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、4_Ci 6烷基六氫吡畊基、四唑基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、硫苯基、異嚼啤基、噻唑基、咪唑基 '噁二唑基、吡啶基、嚼陡基和苯基組成之群組； -11 - (8)1329635 且式I之化合物不可表示： 2 -苯基乙炔基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 2 -吡啶-3-基乙炔基-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 2 -間甲苯基乙烯基- 7,8 -二氫- 6H -喹琳-5-酮 2- ( 3-羥基-苯基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- (3-甲氧基-苯基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2-(3-氟-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮

2- (3-氯-苯基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- (3-溴-苯基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 3- (5-酮基-5,6,7,8-四氫-唾啉-2-基乙炔基）-苯甲腈 2 -噻唑-5-基乙炔基-7,8 -二氫-6H -喹啉-5 -酮 2 -噁唑-5-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 7,7-二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉- 5- 7,7-二甲基-2-間甲苯基乙烯基-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 φ 2- ( 3-羥基-苯基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氫-6H-唾 • 啉-5-酮 2- (3-甲氧基-苯基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- (3-氟-苯基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- (3-氯-苯基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- ( 3-溴-苯基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氫- 6H-喹 -12- (9)1329635 啉-5-酮 3- ( 7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈 7.7- 二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基-7,8-二氫- 6H-喹啉- 5-酮 7.7- 二甲基-2-噁唑-5-基乙炔基-7,8 -二氫- 6H -唾琳- 5-酮

2- (2-苯基-噁唑-5-基乙炔基）-7,8 -二氫-6H-喹啉-5- 酮或 2- (2 -苯基-噻唑-5 -基乙炔基）-7,8 -二氫- 6H -唾啉- 5-嗣和其光學異構物、醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物及多形體。該類之式I化合物，其中 R2和 R3，其可爲相同或不同，表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基或第三丁基及 R4和R5表示氫。該類之式I化合物，其中 R2和R3表示氫及 R4和R5，其可爲相同或不同，表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基或第三丁基。該類之式I化合物，其中 R2、R3、R4和R5，其可爲相同或不同，表示氫、甲基或乙基。 -13- (10) 1329635 該類之式I化合物，其中 R1表示芳基；應了解：芳基表示未經取代之苯基或經相同或不同取代 - 或二-取代之苯基，該取代基選自由甲基、乙基、 . 基、2-丙基、正丁基、第三丁基、羥基、甲氧基、基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧 φ CF3、CH2F、CH2F、C2F5、OCF3、OC2F5、F、C1 ' > CN、六氫吡啶基、嗎福啉基、四唑基、噁唑基、咲喃硫苯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、基、嘧啶基和苯基組成之群組。該類之式I化合物，其中芳基表示未經取代之苯在間位位置具有取代基的單-或二-取代之苯基。該類之式I化合物，其中苯基環係在間位位置二且取代基不同。 • 該類之式I化合物，其中取代基係選自F、CN、 . 基、四唑基和未經取代之苯基。該類之式I化合物，其中 R1表示雜芳基；應了解：雜芳基表示吡啶-2-基、吡啶-3_基、吡啶-4-基、D 5 -基、噻唑-5-基，其中每一個這些環可未經取代或基、甲基 '乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、第三丁羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正基單-正丙乙氧基、 Br、 i基、吡啶 :基或 -取代啦π定惡唑- 經苯基、丁氧 -14- (11) 1329635 基、第二-丁氧基、CF3、CH2F、CH2F、C2F5、OCF3、 OC2P5、F、Cl ' Br、CN、六氫吡啶基、嗎福啉基、四唑基、囉哗基、呋喃基、硫苯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基 '噁一唑基 '吡啶基或嘧啶基單—或二取代。該類之式I化合物，其中 @ S $年：未經取代之雜芳基或在間位位置具有取代基的單·或二-取代之雜芳基環。

該類之式I化合物，其中雜芳基環係在間位位置二-取代且取代基不同。該類之式I化合物，其中取代基係選自F、CN、吡啶基、四唑基和未經取代之苯基。而且’一種治療活動物（包括人類）的與異常麩胺酸鹽神經傳導有關或其中第I組mGluR受體之調節造成治療利益之情況或疾病的方法，包含將某量之選自式I之第I 組roGluR調節劑投予至活動物（包括人類），

其中 R1表示芳基或雜芳基； R2和R3，其可爲相同或不同，表示氫或C, 6烷基； R4和R5’其可爲相同或不同，表示氫或C, 6烷基； -15- (12)1329635 m j m 芳基表示未經取代之苯基環或經 L 2 ό 4 或 5 個取代基取代之苯基環’其可爲相同或不同，其取代基係選烷基、羥基基、N-環C 六氫吡啶基基、嚼哩基基、咪唑基組；自由任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之C16烷基y任意經—或多個氟、氯或溴原子取代之Ci6烷氧基，環伽甘 F' Cl' Br' 1' CN> — N硝基、—-C16烷胺 2垸基-N-C,.6垸胺基、氮咀基、吡咯啶基、嗎福啉基、4-C,.6烷基_六氫吡D井基四唑呋喃基、吡咯基、硫苯基、異噁唑基、噻哩囉二哗基、耻啶基 '嘧啶基和苯基組成之群雜芳基表示具有從1至4個雜原子之（雜）芳族5_、 6_或7-員環，該雜原子獨立地選自氧、氮和硫，其中該環爲未經取代或經i、2或3個取代基取代，其可爲相同或不同’其取代基係選自由任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之c ! - 6烷基、任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之 Cm院氧基、環c3.12烷基、羥基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、〜烷胺基、N-環C3.12烷基-N-C,.6烷胺基、氮 B旦基、耻咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、4 _ c 1 j烷基-六氮啦哄基、四唑基、噁唑基 '呋喃基、吡咯基、硫苯基、異嚼哩基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基組成之群組：和1其光學異構物、醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、及多形體； -16- (13) 1329635 其有效減輕該情況或疾病或增強知能。

該類方法，其中與異常麩胺酸鹽神經傳導有關或其中第I組mGluR受體之調節造成治療利益之情況或疾病係選自：AIDS-相關的癡呆、阿耳滋海默症（Alzheimer’s disease )、人類賈庫氏症候群（Creutzfeld-Jakob’s syndrome )、牛海綿狀腦病（bovine spongiform encephalopathy) (BSE)或其他普林蛋白（prion)相關的感染、涉及粒腺體功能缺陷（mitochondrial dysfunction)之疾病、涉及/5-濺粉樣病及/或tau蛋白病 (tauopathy)之疾病例如唐氏症、肝性腦病變（hepatic encephalopathy )、杭丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease )、運動神經性疾病例如肌萎縮性側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis ) (ALS)、多發性硬化 (MS)、撤檀核橋腦小腦萎縮症（olivoponto-cerebellar atrophy)、手術後認知缺損（post-operative cognitive deficit ) ( P〇CD )、帕金森症、帕金森氏癡呆、輕度知能障礙（mild cognitive impairment)、拳擊家癡呆、血管性和額葉性癡呆、知能障礙、眼外傷或疾病（例如青光眼、視網膜病變、黃斑病變）、頭和脊髓外傷/創傷、血糖過低症、缺氧症（例如產期）、局部缺血（例如起因於心跳停止、中風、繞道手術或移植）、痙攣、神經膠瘤和其他腫瘤、內耳損傷（例如耳鳴、聲音或藥物-導致）、 L-多巴藥物導致和遲發性運動障礙（tardive dyskinesia )、成癮（尼古丁、酒精、鴉片劑、古柯鹼、 -17- (14)1329635

安非他命、肥胖症和其他）、焦慮和恐慌症、注意力不足過動障礙症（attention deficit hyperactivity disorder ) (ADHD)、不寧腿症候群（restless leg syndrome)和過動兒、自閉症、痙攣/癲癇、癡呆（例如阿耳滋海默症 (Alzheimer’s disease)、柯薩可夫精神症（Korsakoff syndrome )、血管性癡呆、ΗIV感染）、重鬱症（major depressive disorder)或抑鬱症（包括起因於Borna病毒感染）和躁鬱症（bipolar manic depressive disorder)、耐藥性例如對類鴉片、運動障礙（movement disorders)、緊張不足（dystonia)、運動困難症（dyskinesia)(例如 L-多巴藥物導致之遲發性運動障礙（tardive dyskinesia) 或杭丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease) ) 、X染色體

易裂症（fragile X-syndrome )、亨丁頓舞蹈症 (Huntington’s chorea)、腸激躁症候群（irritable bowel syndrome) (IBS)、偏頭痛、多發性硬化、肌肉痙攣、疼痛（慢性和急性，例如發炎疼痛、神經病性疼痛、觸摸痛（allodynia)、感覺過敏（hyperalgesia)、侵害受容性疼痛（nociceptive pain))、帕金森症、創傷後壓力症 (post traumatic stress disorder)、精神分裂症（正性和負性症狀）、痙攣、妥瑞特氏症候群（T〇ureUe，s syndrome)、尿失禁和嘔吐、瘙癢情況（例如搔癢）、睡眠障礙、排尿疾病、下泌尿道之神經肌肉性失常、胃食道逆流病(gastroesophageal reflux disease ) ( GER D )、下食道括約肌（lower esophageal sphincter) (LES)、腸胃 -18- (15) 1329635 道功倉b 障礙（functional gastrointestinal disorders )、消

化不良、反胃、呼吸道感染、暴食症（bulimia nervosa)、慢性喉炎（laryngitis) '氣喘（例如逆流 (reflux )-相關的氣喘）、肺病、飲食障礙症、肥胖症和肥胖症-相關的疾病、曠野恐懼症 '廣泛性焦慮症、強迫行爲疾病、恐慌症、創傷後壓力症（post traumatic stress disorder)、社交恐懼症（social phobia)、物質導致之焦慮症、妄想症（delusional disorder)、情感性精神分裂症 (schizoaffective disorder )、類精神分裂性疾患 (schizophreniform disorder )、物質導致之精神性失常 (psychotic disorder )、譫妄、或用於知能增強 (cognitive enhancement)及 / 或神經保護〇該類方法’其中化合物以其包含式I之化合物與一或多種醫藥上可接受的賦形劑或載體的醫藥組成物形式投予。進一步’至少一種式I化合物之應用，

其中 R1表示芳基或雜芳基； R2和R3，其可爲相同或不同，表示氫或q 6烷基； -19- (16) 1329635 R4和R5’其可爲相同或不同，表示氫或C, 6烷基；應了解：芳基表示未經取代之苯基環或經1、2、3、4或5個取代基取代之苯基環，其可爲相同或不同，其取代基係選自由任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之$烷基、任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之Ci 6烷氧基，環c; 院基、經基、F、C1、Br、！、CN、硝基、二* 6烷胺基、N-環C^2烷基_N_Ci.6烷胺基、氮咀基、吡咯啶基、 /、氫吡啶基、嗎福啉基、4 · C t _6烷基-六氫吡明;基、四唑基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、硫苯基異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基 '嘧啶基和苯基組成之群組；雜芳基表示具有從1至4個雜原子之（雜）芳族5_、 6 -或7 -員環，該雜原子獨立地選自氧、氮和硫，其中該環爲未經取代或經1、2或3個取代基取代，其可爲相同或 ^ 不同，其取代基係選自由任意經一或多個氟 '氯或溴原子 • 取代之Cl_6烷基、任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之 . Cw烷氧基、環C3.12院基、羥基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-CU6烷胺基、N-環C3.12烷基烷胺基、氮阻基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、4_Ci 6烷基-六氫吡畊基、四唑基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、硫苯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基組成之群組；和其光學異構物、醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑 -20- (17) 1329635 合物及多形體；其係用於製造一種用於預防及/或治療在包括人類之動物中的情況或疾病之醫藥’該情況或疾病被第I組 mGIuRl，特別是mGluR5，調節劑之調節效果產生或促進。根據本發明使用於製造醫藥的式I化合物己發現爲第 I組mGluR受體的調節劑。特定言之，這些化合物爲 mGluR5受體之調節劑。令人驚訝地傾發現他們顯示對 m(31uR5受體之至少部份地促動或正調節效果。結果，本發明之一觀點爲一或多種式I化合物的應用，

. 其中 I R1表示芳基或雜芳基； R2和R3,其可爲相同或不同，表示氫或Ci 6院基： R4和R5’其可爲相同或不同，表示氫或Ci6烷基；應了解：芳基表示未經取代之苯基環或經1、2、3、 τ·每ζ 5 取代基取代之苯基環，其可爲相同或不同，其取代基係選自由任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之Ci 1烷基、任 -21 - (18)1329635 意經一或多個氟烷基、羥基、F 基、N-環C 3-12 、氯或溴原子取代之c,_6烷氧基，環c3.1: 、Cl、Br、I、CN、硝基、二-Ci 6 烷胺院基-N-Cm烷胺基、氮咀基、吡咯啶基、六氫吡啶基 '嗎福啉基' 4_Ci 6烷基六氫吡哄基四唑基嚼哩基、呋喃基、吡咯基、硫苯基、異噁唑基 '噻唑基、味哩基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基組成之群組；雜芳基袠示具有從丨至4個雜原子之（雜）芳族5… 6 ·或7-員環，該雜原子獨立地選自氧氮和硫，其中該環爲未經取代或經1、2或3個取代基取代，其可爲相同或不同’其取代基係選自由任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之Ο：,—烷基、任意經—或多個氟、氯或溴原子取代之 ci-6 烷氧基、環 C3_12 烷基、羥基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-(^.6烷胺基、N-環c3 i2烷基_n_Ci 6烷胺基、氮咀基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、4_Ci 6烷基-六氫吡畊基、四唑基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、硫苯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基組成之群組；和其光學異構物、醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物及多形體；其係用於製造一種用於預防及/或治療AIDS-相關的癡呆、阿耳滋海默症（Alzheimer’s disease)、人類賈庫氏症候群（C r e u t z f e 1 d - J a k o b ’ s s y n d r o m e )、牛海綿狀腦病 (bovine spongiform encephalopathy ) ( BSE)或其他普 -22- (19)1329635

林蛋白（prion )相關的感染、涉及粒腺體功能缺陷 (mitochondrial dysfunction )之疾病、涉及 /3 -澱粉樣病及/或tau蛋白病（tauopathy)之疾病例如唐氏症、肝性腦病變（hepatic encephalopathy )、杭丁頓氏舞蹈症 (H u n t i n g t ο η ’ s d i s e a s e )、運動神經性疾病例如肌萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis) ( ALS)、多發性硬化（MS)、撤檀核橋腦小腦萎縮症（olivopontocerebellar atrophy) 、手術後認知缺損（ post-operative

cognitive deficit )( POCD )、帕金森症、帕金森氏癡呆、輕度知能障礙（mild cognitive impairment)、拳擊家癡呆、血管性和額葉性癡呆、知能障礙、眼外傷或疾病 (例如青光眼、視網膜病變、黃斑病變）、頭和脊髓外傷 /創傷、血糖過低症、缺氧症（例如產期）、局部缺血 (例如起因於心跳停止、中風、繞道手術或移植）'痙攣、神經膠瘤和其他腫瘤、內耳損傷（例如耳鳴、聲音或藥物-導致）、L-多巴藥物導致和遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia)、成癮（尼古丁、酒精、鴉片劑、古柯鹼、安非他命、肥胖症和其他）、焦慮和恐慌症、注意力不足過動障礙症（attention deficit hyperactivity disorder ) (ADHD)、不寧腿症候群（restless leg syndrome)和過動兒、自閉症、痙攣/癲癇、癡呆（例如阿耳滋海默症（Alzheimer’s disease)、柯薩可夫精神症 (Korsakoff syndrome )、血管性癡呆、ΗIV 感染）、重鬱症（major depressive disorder)或抑鬱症（包括起因於 -23- (20)1329635

Borna 感病毒感染）和躁醫症（bipolar manic depressive disorder)、耐藥性例如對類腾片、運動障礙（movement disorders )、緊張不足（dystοnia )、運動困難症 (dyskinesia )(例如L-多巴藥物導致之遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia)或杭丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease) 、X 染色體易裂症（Fragi丨e-X syndrome)、亨丁頓舞蹈症（Huntington’s chorea)、腸激躁症候群 (irritable bowel syndrome) (IBS)、偏頭痛、多發性硬化、肌肉痙攣、疼痛（慢性和急性，例如發炎疼痛、神經病性疼痛、觸摸痛（allodynia)、感覺過敏 (hyperalgesia )、侵害受容性疼痛（nociceptive pain ))、帕金森症、創傷後壓力症（post traumatic stress disorder)、精神分裂症（正性和負性症狀）、痙攣、妥瑞特氏症候群（Tourette’s syndrome)、尿失禁和嘔吐、瘙癢情況（例如搔癢）、睡眠障礙、排尿疾病、下泌尿道之神經肌肉性失常、胃食道逆流病 (gastroesophageal reflux disease ) ( GERD )、下食道括約肌（lower esophageal sphincter) (LES) ' 腸胃道功能障礙(functional gastrointestinal disorders ) 、消化不良、反胃 '呼吸道感染、暴食症（bulimia nervosa)、慢性喉炎（laryngitis)、氣喘（例如逆流（reflux)-相關的氣喘）、肺病、飲食障礙症、肥胖症和肥胖症-相關的疾病、曠野恐懼症、廣泛性焦慮症、強迫行爲疾病、恐慌症、創傷後壓力症（post traumatic stress disorder)、社 -24- (21) 1329635 交恐懼症（social phobia)、物質導致之焦慮症、妄想症 (delusional disorder ) 、情感性精神分裂症 (schizoaffective disorder )、類精神分裂性疾患 (schizophreniform disorder)、物質導致之精神性失常 (psychotic disorder )、譫妄、或用於知能增強 (cognitive enhancement)及/或神經保護之醫藥。

該類醫藥，其中醫藥係用於預防及/或治療成癮、神經病性疼痛、L-多巴藥物導致和遲發性運動障礙（tardive dyskinesia ) 、ALS、X 染色體易裂症（fragiie χ. syndrome)、帕金森症、焦慮症、癲癇、精神分裂症之正性及/或負性症狀、知能障礙、或用於知能增強 (cognitive enhancement)及 / 或神經保護。進一步，一種醫藥組成物，其包含一種下式I化合物，與一或多種醫藥上可接受的賦形劑或載體一起，

其中 R1表示芳基或雜芳基； R2和R3’其可爲相同或不同，表示氫或C16院基： R4和R5’其可爲相同或不同，表示氫或Ci 6院基；應了解： -25- (22) 1329635 芳基表示未經取代之苯基環或經i'2'3、4或5個取代基取代之苯基帛’其可爲相同或不同，其取代基係選自由任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之Cm烷基、任

意經一或多個氟烷基、羥基、F 氯或溴原子取代之 Cl、Br、I、CN、 C,.6烷氧基，環c3.1: 硝基、二-Cu烷胺基、N-環 C3.12 院基- N- Ci.6 垸胺基、氮阻基吡咯啶基、

六氫吡啶基、嗎福啉基、4-Cl·6烷基·六氫眠畊基、四唑基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、硫苯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁一唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基組成之群雜芳基表示具有從1至4個雜原子之（雜）芳族5_、 6_或7-員環，該雜原子獨立地選自氧、氮和硫，其中該環爲未經取代或經i、2或3個取代基取代，其可爲相同或不同，其取代基係選自由任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之C,—纟兀基、任思經一或多個氟、氯或溴原子取代之 • Cl.6 烷氧基、環 C3.i2 烷基、羥基、F、C1、Br、j、CN、 .硝基、二-Cl·6烷胺基、Ν·環C3.丨2烷基-N_Ci 6烷胺基、氮咀基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、6烷基六氫吡畊基、四唑基、噁唑基、呋喃基、吡咯基硫苯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基組成之群組：且式I之化合物不可表示： 2-本基乙炔基_7,8 -二氫- 6H-喹啉-5-酮 2·啦啶~3-基乙炔基_7,8·二氫-6H-喹啉-5_酮 -26- (23)1329635 2-間甲苯基乙烯基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- ( 3-羥基-苯基乙炔基）-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 2- ( 3-甲氧基-苯基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2-(3-氟-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 2- ( 3 -氯-苯基乙炔基）-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5 -酮 2- (3-溴-苯基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮

3- (5_酮基- 5,6,7,8-四氫·喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈 2-噻唑-5-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2-噁唑-5-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 7.7- 二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 7.7- 二甲基-2-間甲苯基乙烯基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- ( 3-羥基-苯基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮

2- (3-甲氧基-苯基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- (3-氟-苯基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 2- (3-氯-苯基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 2- (3-溴-苯基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 3- ( 7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈 -27- (24) (24) 1329635

7.7- 二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H -喹啉- 5-酮 7.7- 二甲基-2-噁唑-5-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H-喹啉- 5- 酮 2- ( 2-苯基-噁唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫- 6H -喹啉- 5- 酮或 2- ( 2 -苯基-噻唑-5-基乙炔基）-7,8 -二氫- 6H -喹啉- 5- 和其光學異構物、醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物及多形體。本發明內之特定式I化合物包括但不限制於： 6,6-二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉- 5-酮 2- ( 3-氟-苯基乙炔基）-6,6-二甲基- 7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 2- ( 3-氯-苯基乙炔基）-6,6-二甲基- 7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 2- (3-甲氧基-苯基乙炔基）-6,6-二甲基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- ( 3-羥基-苯基乙炔基）-6,6-二甲基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 3- ( 6，6-二甲基-5-酮基- 5,6,7,8 -四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈 6，6-二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基-7,8-二氫- 6H-喹啉- 5- -28- (25)1329635 酮 6,6- 一甲基-2- ( 3-/、氣B比症-1-基-本基乙块基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 7，7-二甲基-2- (3-六氫吡啶-1-基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 2- (3-六氫吡啶-1-基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮

2- ( 3 -嗎福琳-4 -基-苯基乙快基）-7,8 -—氯- 6H -唾琳- 5 -酮 7,7-二甲基-2- ( 3-嗎福啉-4 -基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 6.6- 一甲基-2- ( 3-嗎福琳-4 -基-苯基乙块基）-7,8 - 一氫-6H-喹啉_5酮 6.6- 二甲基-2-[3-(111-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,8-二氯- 6H -唾琳-5-嗣

7.7- 二甲基-2-[3-(11四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,8-二氫-6H-唾啉-5-酮 2-[3-(1Η-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2-[3-氟-5-(11"1-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-6,6-二甲基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2-[3-氟-5-(111-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,7-二甲基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2-[3-氟-5- ( 1H -四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,8·二氫- -29- (26)1329635 6H-喹啉-5-酮 2- (3-三氟甲基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6 Η-喹啉-5-酮 7,7 -二甲基-2- ( 3 -三氟甲基-苯基乙炔基）-7,8 -二氫-6Η-喹啉-5-酮 6，6-二甲基-2- ( 3-三氟甲基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮

7，7-二甲基-2-苯基乙炔基-7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-酮 6,6-二甲基-2-苯基乙炔基-7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-酮 2- (4 -甲基-噻唑-2-基乙炔基）-7,8 -二氫-6Η -喹啉-5-酮 7,7-二甲基-2- ( 4-甲基-噻唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮 6,6-二甲基-2- ( 4-甲基-噻唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮

2- (4-氟-噻唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-酮 2- ( 4 -氟-噻唑-2 -基乙炔基）-7,7 -二甲基-7,8 -二氫-6Η-喹啉-5-酮 2- (4-氟-噻唑-2-基乙炔基）-6,6-二甲基-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮 2· (2-苯基-噻唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫- 6Η-喹啉- 5- 2- (5-氟-吡啶-3-基乙炔基）-7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-酮 3- 氟-5- ( 7,7-二甲基-5-酮基- 5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基 -30- (27)1329635 乙炔基）-苯甲腈 2- ( 4·氟-5-苯基-噁唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- (4 -氣-5-耻陡-3-基-嚼哩-2 -基乙块基）-7,8 - 一氣-6H-喹啉-5-酮 2- ( 4-氟-5-吡啶-3-基-噁唑-2-基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮

2- ( 4-氟-5-吡啶-3-基-噁唑·2 -基乙炔基）-6,6-二甲基- 7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-酮 7,7-二甲基-2-吡啶-2-基乙炔基-7，8 -二氫-6Η-喹啉-5-酮 2 -吡啶-2-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6Η -喹啉-5-嗣 6，6-二甲基-2-吡啶-2-基乙炔基- 7,8-二氫- 6Η-唾啉- 5-

6.6- 二甲基-2- (4 -甲基-噁唑-2 -基乙炔基）-7,8 -二氫-6Η-喹啉-5-酮 7.7- 二甲基-2- (4-甲基-噁唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮 2- (4 -氟-5-吡啶-3-基-1Η -咪唑-2-基乙炔基）-7,8 -二氫-6Η-喹啉-5-酮 2- (4 -氟-5-吡啶-3-基-1Η -咪唑-2-基乙炔基）-7,7 -二甲基- 7,8-二氫- 6Η-哇啉-5-酮 2- (4-氟-5-吡啶-3-基-1Η-咪唑-2-基乙炔基）-6,6-二甲基- 7,8-二氫- 6Η-唾啉-5-酮 -31 - (28)1329635 6,6 -二甲基-2- ( 4 -吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 7,7-二甲基-2- ( 4-吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 2- (4-吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 2-噻唑-2-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮·

2-[1,3,4]噻二唑-2-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2-[1，3,4]噁二唑-2-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 2- ( 1H -四唑-5 -基乙炔基）-7,8 -二氫-6H -喹啉-5 -酮 6.6- 二甲基-2-[1,3,4]噻二唑-2-基乙炔基-7,8-二氫-611-喹啉-5-酮 7.7- 二甲基-2-[1，3,4]噻二唑-2-基乙炔基-7,8-二氫-611-唾啉-5-酮

7.7- 二甲基-2-(111-四唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫-611-喹啉-5-嗣 6.6- 二甲基-2-(111-四唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫-611-喹啉-5-酮 6.6- 二甲基-2-噁唑-5-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉- 5- 酮 2 -噁唑-2-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 6,6-二甲基-2-噁唑-2-基乙炔基-7,8 -二氫- 6H -喹啉- 5- 7,7-二甲基-2-噁唑-2-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H-喹啉- 5-

(S -32- (29)1329635 酮 6.6 -二甲基-2-間甲苯基乙烯基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 7,7-二甲基-2- ( 2-苯基-噁唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 6.6- 二甲基-2- (2-苯基-噁唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮

7，7-二甲基-2- (5-苯基-噻唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6H -唾琳-5-嗣 6.6 -二甲基-2- ( 5 -苯基-噻唑-2-基乙炔基）-7,8 -二氫-6H-喹啉-5-酮 2- ( 5-氟-吡啶-3-基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8 -二氫-6H-喹啉-5-酮 2- ( 5-氟-吡啶-3-基乙炔基）-6,6-二甲基- 7,8 -二氫-6H-喹啉-5-酮 3- 氟-5- ( 5-酮基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯

甲腈 3- ( 6,6-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-5-氟-苯甲腈 2- (4-氟-5-苯基-噁唑-2-基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氣- 6H -嗤琳-5-嗣 2- (4-氟-5-苯基-噁唑-2-基乙炔基）-6,6-二甲基- 7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 6.6- 二甲基-2- ( 5-吡啶-3-基-[1,3，4]噁二唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-唾啉-5-酮 -33- (30) (30)1329635 7,7-二甲基-2- ( 5 -吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 2- ( 5 -吡啶-3-基-[1，3,4]噁二唑-2 -基乙炔基）-7,8 -二氫-6H-喹啉-5-酮和其光學異構物、醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、及多形體。發明之詳細說明爲了本發明，各種含烴部份之碳原子含量以指定部份中之碳原子的最小和最大數字的字首指示’也就是’字首 Ci.j指示包含整數“i”至整數“j”碳原子的部份。因此（例如）（烷基係指包含一至三個碳原子之烷基，（也就是，甲基 '乙基、丙基、和異丙基），其直鏈和支鏈形式。如使用在本文中，術語“C,_6烷基”包含具有1、2、 3、4、5或6碳原子之直鏈或支鏈烷基。該烷基可未經取代且包括（例如）甲基、乙基、正丙基、2 -丙基、正丁基、第三丁基。進一步地，這些烷基可任意地經一或多個氟、氯及/或溴原子取代；這些鹵化烷基部份的例子包括-CF3、-C2F5、-CBr3、和-CC1"術語“(^.6烷氧基”包含直鏈或支鏈-O-C μ烷基，其中“(^_6烷基，，如前所給予之定義。烷基”的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基。C,_6烷氧基可任意地經一或多個氟、氯及/或溴原子取代，藉此形成（例如）-〇CF3、-OC2F5、-CBr3。術語“環 -34- (31) (31)1329635 C3_12 烷基”表示具有 3、4、5、6、7、8、9、10、1 1 价個碳原子之單環、二環或三環院基且包括環丙基、壤丁基、環戊基、環己基、二環[2 _2.1]庚基和金剛烷基。 C 3 . ! 2垸基可任意地經一或多個氟、氯及/或溴原子取代就本發明之情況而論’術語“二-C, 烷胺基，，係指其中胺基之氮原子經二個如上述所定義之相同或不同的C16院基取代的胺基部份。二-c,_6烷胺基的例子包括二甲胺基、— S Ο 胺基和N-甲基-N-異丙胺基。術語“N-環C312烷基-N_c 】-6 烷胺基”包含其中胺基之氮原子經一個Cl6烷基和—個N_ 環Cm院基取代的胺基。Cm院基和N -環〇3.12院基二者如前述所給予之定義。術語“4-C,·6烷基-六氫吡畊基，，包含在六氫吡哄環的4-位置之氮原子具有Ci 6烷基部份的六氫吡哄基’該“C, — 6烷基”具有與前述所給予之意義相同的意義。術語“（雜）芳族5-、6 -或7 -員環”係指環中具有最多 4個氧、氮及/或硫原子之雜環，其包含5、6或7個碳和雜原子，該雜環爲芳族環系統。該等（雜）芳族5_、6_或 7 -員環的例子包括未經取代或適當地取代之啦略類、B惡哩類、噻吩類、呋喃類、異噁唑類、咪唑類、噁哩類、噁二唑類、噻唑類、咪唑啉類、吡唑類、噁唑啶類、異嚼唑啶類、噻唑陡類、吡啶類、嗒畊類、唆陡類、啦哄類、氮呼類。術語“鹵素”表示氟、氯、溴和碗。本發明的化合物係根據IUPAC或CAS命名系統命名。可使用一般技藝人士已知的縮寫（例如“ph”用於苯基、“Me”用於甲基、“Et”用於乙基、“h”用於小時，和“rt” -35 - (32)1329635

用於室溫）。術語“類似物”或“衍生物”係以習知醫藥意義使文中’係指結構上相似於參考分子（例如7,8-二氫啉-5-酮），但以標的和控制方式用替代取代基置換子之一或多個特定取代基的分子，藉此產生一種結似於參考分子之分子。類似物之合成和舖選（例如結構及/或生物化學分析），識別已知化合物之些正變化’其可具有改良或傾向（biased)之特色（高效力及/或於特定目標受體類型之選擇性、較佳乳動物血-腦障礙之能力、較低副反應、等等）爲醫藥化學中已知的藥物設計方式。除此之外，使用熟習該項技術者已知的方法，具有改良的控制癡呆之治療效力，也就是，較高$ 或於特定目標受體類型之選擇性、較大或較低穿透物血腦障壁之能力（例如，較高或較低血腦障率）、較少副作用，等等之本發明化合物的類似物物。片語“醫藥上可接受的”，如使用在關於本發明物中，係指該等組成物之分子實體和其他成分當投乳動物時（例如，人）爲生理上可容忍和典型地不煩的反應。較佳地，如使用在本文中，術語“醫藥受的”表示被聯邦或州政府之管理機構或列在美國其他通常認可之藥典核准使用在哺乳動物中，和更在人類中。用在本 -6H-喹參考分構上相，使用微地修例如較穿透哺一種在可產生女力及/ 哺乳動壁穿透和衍生之組成予到哺產生麻上可接藥典或特別是 -36- (33)1329635 本發明的化合物可於醫藥上可接受的鹽之形式藥上可接受的鹽”係指該等具有母化合物之生物效〕質且其不是生物或不良的鹽。鹽或異構物之性質不j 性的，前提是其爲非毒性且不實質上干擾所要的I 性。

熟習該項技術者要瞭解的是具有手性中心之本合物可存在於和被單離於光學活性和消旋活性形式化合物可顯示同質多晶形性。要了解的是本發明包明化合物之任消旋、光學-活性、多型、互變異構體異構形式或其混合物，其具有本文所述之有用性下列流程1描述本發明式I化合物之製備。所物質係藉由流程中所述之步驟、有機化學之一般技廣爲知道的步驟製備或可從商業上獲得。所有本發終化合物係藉由此流程圖中所述之步驟或藉由有機一般技藝人士廣爲知道的類似步驟製備。流程中所有變數都如下或申請專利範圍中所定義。一種朝向具有通式I之2-取代-乙烯基-7,8-二喹啉-5 -酮類的合成步驟給予於流程1。適當地官能己烷·1，3-二酮衍生物1與乙酸銨/乙酸在苯中之反對應3-胺基-環己-2-烯酮衍生物2。化合物2然後 Μ 質有藝明化用 i 化應與酸烷酯反應和在高溫下達成環化作用以形成喹啉-2,5 3。後來與氯化磷醯之反應產生2-氯-取代之喹啉-5· 生物4。氯-取代基與適當乙炔衍生物在鈀（0)觸媒鹼存在下的取代作用產生式I之化合物。。“醫 I和性 k決定 i理活 t明化 —些「本發或立〇「起始 i人士丨的最 :學之丨的所 L -6H-;之環 :產生丙炔 -二酮 -酮衍下於 -37- (34)1329635 流程1 2 —取代·乙烯基·7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮類的合成

熟習該項技術者顯而易知所述之合成步驟本性上只是代表性的和替代性合成步驟是有機化學之一般技藝人士廣爲知道的。【實施方式】實驗部份關於下列意欲作爲說明而不意欲對本發明之範圍限制的實施例將較好了解本發明之化合物和其製備。以下，“DMF”定義爲N，N-二甲基甲醯胺，“HCr，定義爲鹽酸，“D1VISO”定義爲二甲亞颯和“TMS”定義爲四甲砂烷。 -38- (35)1329635 製備1 3-胺基-5,5-二甲基環己-2-烯-1-酮

標題化合物係根據（Baraldi, P. G.;Simoni， D ·; M an f r e d i n i，S . ； Synthesis 1 9 8 3，( 1 1 ) 902-903 )製備，於76%產率之無色固體。

類似於（Pettit，G. R. ; Fleming，W. C.;Paull，K. D. J. Org. Chem. 1 968,33 (3) 1089-1092)，使 3 -胺基-5,5 -二甲基環己-2-烯-1-酮與丙炔酸乙酯反應以產生標題化合物，於78.5%產率之淡棕色固體。物理特性如下： Ή NMR ( CDC13 ' TMS ) δ 1 .14 > 2.42 > 2.82 > 6.47，和 8.04。 -39- (36)1329635 製備3 2-氯-7,7-二甲基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮

Cl

類似於（Shanazarov， A. K.;Kuzovkin， V. Α·; Chistjakov, V. V.;Granik, V. G. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1991，（1)86-92.)用磷醯氯（p〇ci3)處理 7,7-二甲基-7,8-二氫-1H，6H -喹啉-2,5 -二酮以產生標題化合物，於60%產率之灰色固體。物理特性如下： 1H NMR ( CDC13，TMS ) δ 1 _ 1 1，2 · 54，3.01， 7.30，和 8.30。

製備4 3-胺基-5-乙環己-2-烯-1-酮

NH2 非常類似於（Baraldi，Ρ· G_;Simoni，D.;Manfredini. S·; Synthesis 1 983，（1 1)902-903 )使 5-乙基環己烷-1，3-二 -40 - (37)1329635 酮與乙酸銨反應以產生標題化合物。物理特性如下： Ή NMR ( CDC13 ' TMS ) δ ： 0.93 ( t, 6.5 Hz, 3H )； 1.42 ( m, 2H ) ； 1.88 -2.44 (m, 5H) ； 4.62 ( br s, 2H ) 和 5.23ppm(s,lH)。製備5

3-胺基-6-丙基環己-2-烯-1-酮

nh2 非常類似於（Baraldi, P_ G. ; Simoni, D.;Manfredini, S.; Synthesis 1 983, ( 1 1 )902-903 )使 4-丙基環己烷-1,3-二酮與乙酸銨與反應以產生標題化合物之無色固體。 • 物理特性如下： Ή NMR ( CDC13 5 TMS ) δ ： 0.91 ( t, 7 Hz, 3H )； 1.25-1.90 ( m, 5H ) ； 1.98-2.18 ( m, 2H) ； 2.35 (t, 6 Hz, 2H ) ;4.50(1^8，211)和5.19??111(8，11〇。製備6 3-胺基-5·異丙基環己-2-烯-1-酮 -41 - (38)1329635

類似於（B araldi，Ρ· G .; S i m ο n i，D _; M anf r e d i n i， S.;Synthesis 1 983，（1 1)902-903 )使 5-異丙基環己烷-1，3- 二酮與乙酸銨反應以產生標題化合物之無色固體。物理特性如下：

'H NMR ( CDC13，TMS ) δ 0.91 ( d, 6.5 Hz )； 1.48 -1.65 (m, 1 H) ； 1.84 -2.39 ( m. 5H ) ； 5.04 ( brs, 2H)和 5.22 ppm ( s, 1H)。製備7 3-胺基-6,6-二甲基環己-2-烯-1-酮

nh2 類似於（Baraldi，P. G.; Simoni, D.;Manfredini, S.;

Synthesis 1 983，（1 1)902-903 )使 4,4-二甲基環己烷-1,3- 二酮與乙酸銨反應以產生標題化合物之無色固體。物理特性如下：

Mp 153-154 -°C ； Ή NMR(DMSO-D6> TMS) δ ： 0.94 ( s, 6H ) ； 1.64 ( t, 6.5 Hz, 2H ) ； 2.28 ( t, 6.5 Hz, 2H) ; 4.79 ( s，1H )和 6.58 ppm ( brs，2H )。 -42- 8 (39)1329635 製備 3-胺基-6-乙基-6-甲基環己-2-烯-1-酮

S y nt 1,3- 3 Η ) (m 5.14

1.73(c, 製備 2-苯類似於（Baraldi, P. G.;Simoni，D.;Manfrei thesis 1 983，（ 1 1 )902-903 )使 4-乙基-4-甲基二酮與乙酸銨反應以產生標題化合物之無色固物理特性如下： -Ή NMR ( CDC13，TMS ) <5 : 0.83 ( t, ；1.06 ( s, 3H ) ； 1.40 - 1.80 ( m, 3H ) ； 1 ,1Η ) ； 2.35 ( t, 6.5 Hz, 2H ) ； 4.3 1 ( br s. ppm ( s, 1H) 。 Mp 99- 100 °C ； *H NMR(CDC13> TMS) δ ，2_45 ， 2.79 ， 3.91 ，和 8.33 ;分析 7Η21Ν30 ) ( % ) :C，71_6;H，7.5;N，14" 9 基乙炔基-7,8-二氫- 6H-唾啉-5-酮 i i n i, S .; 環己烷- 體。 6 · 5 Η ζ， .85-2.00 2Η)和 :1.08，發現値 -43- (40) 1329635 Ο

在氬氣壓下將肆（三苯基膦）鈀（0.02克，莫耳）加至2 -氯-7,8 -二氫- 6Η -嗤啉-5 -酮（0.2克莫耳）和乙块基苯（0.17克，1.6毫莫耳）在三毫升）中之溶液。於回流下加熱混合物3 h。其多壓下濃縮和藉由管柱層析在矽凝膠上純化殘餘物i 題化合物（0.04克，15% ) » 物理特性如下：

Mp 121-122 °C ； Ή NMR(CDC13> TMS) (2H ) ； 2.68 ( 2H ) ； 3.17 ( 2H ) ； 7.22-7.38 ( 7.46 ( 1H ) ； 7.60 ( 2H ) ； 8.24 ( 1H )； (M+1 )。製備l〇 2-吡啶-3-基乙炔基-7,8-二氫-6H·喹啉-5-酮 0.062 毫，1 · 1 毫乙胺（7 我後在減 d產生標 δ ： 2.20 3Η )； MS 248 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率標題化 -44- (41)1329635 合物（120 毫克，15%，MP: 120-122.1 °C)。製備11 7,7 -二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-7,8 -二氫- 6H·喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物（50 毫克，12 %，MP: 108-109.2 °C )。製備12 2 -間甲苯基乙烯基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。製備13 2- ( 3-羥基-苯基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 -45- (42)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。製備14 2- (3-甲氧基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。製備15 2-(3-氟-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮

-46- (43)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化物。

製備1 6 2-(3-氯-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。製備17 2- (3-溴-苯基乙炔基）-7,8-二氫·6Η-唾啉-5-酮 -47- (44)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。

製備18 3-(5-酮基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈 Ο

. 類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。 9 製備19 2-噻唑-5-基乙炔基-7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-酮

-48 - (45)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲合物。中等產率之標題化

-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得合物。中等產率之標題化製備21 -6Η-喹啉-5-酮 2_(2_苯基-噁唑_5_基乙炔基）-7,8-二

-49- (46)1329635 類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。製備22 2- ( 2 -苯基-噻唑-5 -基乙炔基）-7,8 -二氫-6H -喹啉-5 -酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。製備23 7,7 -二甲基-2-間甲苯基乙烯基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。製備24 -50- (47)1329635 2-(3-羥基-苯基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。製備25 2- ( 3 -甲氧基-苯基乙炔基）-7,7 -二甲基-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。製備26 2-(3-氟-苯基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氫-611-喹啉-5- -51 - (48)1329635 酮 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化製備27 2- ( 3-氯-苯基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氫- 6Η-喹啉- 5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。製備28 2- ( 3 -溴-苯基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮 * «3Η -52- (49)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。製備29 3- ( 7,7-二甲基-5-酮基-5,6，7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。製備30 7,7-二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基- 7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-嗣 -53- (50)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例1 6,6-二甲基，2-苯基乙炔基-7,8-二氫-611-喹啉-5-酮 0

-54- (51)1329635 類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化物。實例2 6，6-二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例3 6,6-二甲基-2_間甲苯基乙烯基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。

實例4 -55- (52) (52)1329635 2- ( 3 -甲氧基-苯基乙炔基）-6,6-二甲基- 7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮

合物。實例5 2- (3-氟-苯基乙炔基）-6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例6 2-噻唑-2-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮〆 «=< -56- (53)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例7 2- ( 4 -甲基-噻唑-2 -基乙炔基）-7,8 -二氫- 6Η -喹啉-5-酮 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例8 7,7-二甲基-2- ( 4 -甲基-噻唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-酮 -57- (54)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。 6，6 -二甲基-2- (4 -甲基-噻唑-2-基乙決基）-7,8 -二氫- 6Η-喹啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例10 2- (4-氟-噻唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-酮 -58- (55)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。 2- ( 4 -氟-噻唑-2-基乙炔基）-7,7 -二甲基- 7,8 -二氫- 6Η -唾啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例12 2- (4-氟-噻唑-2-基乙炔基）-6,6-二甲基-7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-酮 -59- (56) 1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例13 2- (5-氟-吡啶-3-基乙炔基）-7,8 -二氫- 6Η -喹啉-5-酮 Ο

Ν 類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例1 4 3-氟-5- (7，7-二甲基-5-酮基- 5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈 t «=>· -60- (57) 1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例1 5 2- ( 4-氟-5-苯基-噁唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6Η-喹啉-5- 酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例16 2- (4-氟-5-吡啶-3-基-噁唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6 Η-喹啉-5-酮 -61 - (58)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。

實例1 7 2- ( 4-氟-5-吡啶-3-基-噁唑-2-基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例18 2- (4 -氟-5-吡啶-3-基-噁唑-2-基乙炔基）-7,7 -二甲基- 7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮 -62- (59) 1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。

實例19 7,7-二甲基-2-吡啶-2-基乙炔基-7,8-二氫-611-喹啉-5-酮 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例20 2 -吡啶-2-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6Η -喹啉-5-酮 Ο

〆 «Λ . -63- (60) 1329635 類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例21 2- ( 3 -氯-苯基乙炔基）-6,6-二甲基·7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化物。

實例22 2- (3-羥基-苯基乙炔基）-6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化 ' -S, -64- (61) 1329635

實例23 3- (6,6-二甲基-5-酮基-5，6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）苯甲腈

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化物。實例24

6,6-二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H-唾啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。 -65- (62) 1329635 實例25 6,6-二甲基-2- (3-六氫吡啶-1-基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例26 7,7-二甲基-2- (3-六氫吡啶-1-基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例27 2- ( 3-六氫吡啶·1-基·苯基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉- 5- -66- (63)1329635 酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例28 2- (3 -嗎福啉-4 -基-苯基乙炔基）-7,8 -二氫- 6H -唾啉-5 -酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例29 7，7-二甲基-2- (3-嗎福啉-4-基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 -67- (64) 1329635

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。

6,6- 一甲基-2- (3 -嗎福琳-4 -基-苯基乙快基）-7,8 - 一氨-6H- 喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例31 6,6-二甲基-2-[3-(111-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,8-二氫-6H-唾啉-5-酮〆 s=· -68- (65)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化物。

實例32 7,7-二甲基-2-[3-(111-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例33 2-[3- ( 1Η-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,8-二氫- 6Η-喹啉- 5-酮 -69- (66) 1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。

實例34 2-[3-氟-5- ( 1Η-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-6,6-二甲基- 7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮

Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例35 2-[3-氟-5- ( 1Η-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,7-二甲基-7,8-二氣-6H-喹啉-5-嗣 -70- (67)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化物。實例3 6 2-[3-氟-5- ( 1Η-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,8-二氫- 6Η-喹琳-5 -酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例3 7 2- (3-三氟甲基-苯基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮

-71 - (68) 1329635 ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。

7,7-二甲基-2- (3-三氟甲基-苯基乙炔基）-7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例3 9 6,6-二甲基-2- (3-三氟甲基-苯基乙炔基）-7,8-二氫- 6Η-喹琳-5 -嗣， *>·. -72- (69)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化實例41 6,6-二甲基-2-吡啶-2-基乙炔基- 7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-酮〇

-73- (70) 1329635 類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例4 2 6,6-二甲基-2- ( 4 -甲基-噁唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。

實例43 7,7-二甲基-2- ( 4 -甲基-噁唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 Ο

-74- (71)1329635 類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例44 2- ( 4-氟-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例45

2_(4-氟-5 —吡啶-3_基-^-咪唑-2-基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化〆 ·.· X ^ ) -75- (72)1329635 合物。實例4 6 2-(4-氟-5-吡啶-3-基-111-咪唑-2-基乙炔基）-6,6-二甲基- 7,8-二氫-611-喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例47

6,6 -二甲基-2- ( 4 -吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基）-7,8 -二氫-6H-唾啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。 -76- (73)1329635 實例48 7,7 -二甲基-2- ( 4 -吡啶-3 -基-咪唑-1-基乙炔基）-7,8 -二氫-6H-喹啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例49 2- ( 4 -吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基）-7,8 -二氫- 6H -喹啉- 5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例5 0 2-[1,3,4]噻二唑-2-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 -77- (74) 1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例51 2-[1,3,4]噁二唑-2-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6Η -喹啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化物。實例52 2- ( 1Η-四唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-酮 0

-78- (75)1329635 類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例53 6,6-二甲基-2-[1，3,4]噻二唑-2-基乙炔基-7,8-二氫-611-喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。 7,7-二甲基-2-[1，3,4]噻二唑-2-基乙炔基-7,8-二氫-61喹啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得.中等產率之標題化 -79- (76)1329635 合物。實例55 7,7-二甲基-2-(111-四唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫-611-喹啉-5 -酮

A

N~N 類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例56 6,6-二甲基-2-(111-四唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫-611-喹啉-

0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。 -80- (77)1329635 實例5 7 6，6-二甲基-2 -噁唑-5-基乙炔基-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 0

D />

N

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例5 8 2 -噁唑-2-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例5 9 6,6-二甲基-2-噁唑-2-基乙炔基-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮〆 «=· -81 - (78)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。

實例6 0 7,7-二甲基-2-噁唑-2-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6Η-唾啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例61 7,7-二甲基-2- ( 2-苯基-噁唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮

-82 - (79)1329635 類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化物0 實例6 2 6，6-二甲基-2- ( 2-苯基-噁唑-5-基乙炔基）-7,8 -二氫-6H- 喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。

實例63 7,7-二甲基-2- (5-苯基-噻唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化

'*· J -83- (80)1329635 合物。實例64 6，6-二甲基-2- ( 5 -苯基-噻唑-2 -基乙炔基）-7,8 -二氫-6H-喹啉-5 -酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例6 5 2- ( 5-氟-吡啶-3-基乙炔基）-6,6-二甲基-7,8-二氫- 6H-喹

Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。 < S ) -84- (81)1329635 實例66 3 -氟-5· ( 5-酮基-5,6,7,8 -四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈 0

N 類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例6 7 3-(6,6-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-5-氟-苯甲腈

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例6 8 -85- (82)1329635 2- ( 4-氟-5-苯基-噁唑-2-基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氮- 6H -嗤琳-5-嗣 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例69 2- ( 4-氟-5 -苯基-噁唑-2-基乙炔基）-6,6 -二甲基-7,8 -二氫-6H-喹啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例70 6,6 -二甲基-2- ( 5 -吡啶-3-基-[1,3,4]噁二唑-2-基乙炔基）- 〆 «ΕΧ ' . -86- (83)1329635 7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例7 1 7，7 -二甲基-2- ( 5·吡啶-3-基-[1,3,4]噁二唑-2 -基乙炔基）-7,8-二氫-611-唾啉-5-酮

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。實例72 2- ( 5 -吡啶-3 -基-[1，3,4]噁二唑-2 -基乙炔基）-7,8 -二氫-6H-喹啉-5-酮 -87- (84)1329635 Ο

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。 7,7-二甲基-2-苯基乙炔基-78_二氫-6^1_唾啉-5_酮 0

類似於製備9中所述之步驟，獲得中等產率之標題化合物。本發明之化合物和中間物的純立體異構物形式可藉由應用該技藝已知的步驟獲得。非鏡像異構物可藉由物理方法例如選擇性結晶和層析技術，例如使用手性靜相之液相層析法分離。鏡像異構物可藉由他們的非鏡像異構物鹽與光學活性酸之選擇性結晶而彼此分離。或者，鏡像異構物可藉由使用手性靜相之層析技術分離。該等純立體異構物形式也可藉由從適當起始物質之對應純立異構物形式衍生，其條件爲反應選擇性發生。式I之立體異構物形式明 -88 - (85)1329635 顯地意欲包括在本發明之範圍內。加成鹽

爲了治療應用，式I化合物之鹽爲該等其中相對離子爲醫藥上可接受者。然而，非-醫藥上可接受的酸和鹼之鹽也可發現使用（例如）於製備和純化醫藥上可接受的化合物。無論是或不是醫藥上可接受的所有鹽包括在本發明之範圍內。如上所述之醫藥上可接受的鹽意謂包含式I化合物能夠形成之治療活性非毒性鹽形式。後者習知上可藉由用該等適當酸類如無機酸，例如氫鹵酸例如氫氯酸、氫溴酸、等等；硫酸；硝酸；磷酸、等等；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥乙酸、2 -羥丙酸、酮基丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2,3-丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4 -甲基苯磺酸、環己烷磺酸、2_羥苯甲酸、4_胺基-2-羥苯甲酸、及類似酸類處理鹼而獲得。相反地，鹽形式可藉由用鹼處理轉換成游離鹼形式。醫藥組成物本發明之有效成分，與一或多個習知佐藥、載體、或稀釋劑一起’可被放置於醫藥組成物和其單位劑量中，且於該等形式可以固體，例如經塗佈未經塗佈之錠劑或塡充膠囊、或液體，例如溶液、懸浮液、乳液，酏劑、或裝滿彼等之膠囊’全部用於口服使用；於用於直腸投予之栓劑 -89- (86) 1329635

或膠囊的形式或於經非腸道（包括靜脈內或皮下）使用之滅菌注射溶液的形式使用。該等醫藥組成物和其單位劑量形式可包含於習知或特定比例之習知或新穎成分，有或沒有額外有效成分或原則，且該等單位劑量形式可包含任何與欲使用的每日劑量範圍同量之適當有效量的有效成分。每銳包含一（1)至一百（100)毫克，或更廣，零點五 (0.5)至五百（500)毫克之有效成分的錠劑因此爲適合的代表性單位劑量形式。應用至本發明之醫藥組成物的術語“載體”係指與有效化合物一起投予之稀釋劑、賦形劑或載體。該等醫藥載體可爲滅菌液體’例如水、食鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油類，包括石油、動物、蔬菜或合成來源之油類，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等。適當醫藥載體揭述於E.W. Martin之第18版“Remington’s Pharmaceutical Sciences” 中。治療之方法由於它們的高度活性和它們的低毒性，本發明之活性原理可投予至需要其之個體，例如活動物（包括人類）體’用於治療、減輕或改善、緩和或除去對其敏感之適應症或情況’或本申請案別處所述之適應症或情況的代表時’較佳與一或多種醫藥上可接受的賦形劑、載體、或稀釋劑協同地、同時地或一起’特別且較佳地於其有效量之醫藥組成物的形式’無論是藉由口服、直腸、或非經腸道

ί «a. ··. K. 3 J -90- (87) (87)1329635 (包括靜脈內或皮下）或在一些例子中甚至爲局部路徑。適當劑量範圍爲每日1- 1000毫克，較佳每日10-500毫克，且特別是50-500毫克，通常視正確之投予模式、投予形式、投予針對之適應症、涉及之個體、涉及之個體的體重以及醫生或獸醫的較佳選擇和經驗而定。適用於劑量或量的術語“治療有效，’係指化合物或醫藥組成物之一旦投予至需要其之活動物體時足以產生所要活性的量。本發明之活性劑可以包含習知非毒性醫藥上可接受的載體之劑量單位調配物口服、局部、非腸道或黏膜（例如’經頰、藉由吸入、或直腸地）投予。通常想要使用口服路徑。活性劑可以膠囊、錠劑、或相似者之形式口服投予（參見 Remington : The Science and Practice of

Pharmacy, 20th E d i t i ο n ( 2 0 0 0 ) , Philadelphia, PA) 。口服投予之醫藥可以時間控制釋放載體，包括擴散-控制系統、滲透裝置、溶解-控制基質、和可蝕/可降解基質之形式投予。爲了以錄劑或膠囊之形式口服投予，活性藥物成分可與非毒性醫藥上可接受的賦形劑例如黏合劑（例如，預膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素）：填充劑（例如’乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇和其他還原和非還原糖、微晶纖維素、硫酸鈣、或憐酸氯鈣）；潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、滑石、或矽石、硬脂酸、甲酸硬脂酯鈉、山蓊酸甘油酯、硬脂酸鈣、等等）； -91 - (88) 1329635

崩解劑（例如，馬鈴薯澱粉或甘醇酸澱粉鈉）；或濕潤劑 (例如，十二烷硫酸鈉）、著色和矯味劑、明膠、甜味劑、天然和合成膠（例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鹽）、緩衝鹽、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟、等等合倂。對於液體形式之口服投予’藥物成分可與非毒性醫藥上可接受的惰性載體（例如’乙醇、甘油、水）、懸浮劑（例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪）、乳化劑 (例如，卵磷脂或阿拉伯膠），非水性載體（例如，杏仁油、油酯類、乙醇或分餾植物油）、防腐劑（例如，甲基或丙基-對羥苯甲酸或山梨酸）、等等合倂。也可加入穩定劑例如抗氧化劑（BHA、BHT、五倍子酸丙醋、抗壞血酸鈉、檸檬酸）以穩定劑量形式。錠劑可藉由該技藝中已知的方法塗佈。本發明之組成物也可引進微球體或微膠囊中，例如，從聚羥基乙酸/乳酸（PGLA)製造。口服投予之液體配物可爲（例如）溶液、糖漿、乳液或懸浮液之形式，或他們可以在使用之前用水或其他載體恢復之乾粉存在。可適當地調配口服投予用製劑以產生有效化合物之控制或延期釋放。有效藥物也可以脂質體遞送系統之形式，例如單層小微脂粒、單層大微脂粒和多層微脂粒投予。脂質體可從各種磷脂類，例如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂形成，如已知者。本發明之藥物也可藉由使用單株抗體作爲化合物分子可與其連接之各個載體遞送。有效藥物也可與作爲可對準 -92- (89) 1329635

的藥物載體之可溶性聚合物連接。該等聚合物可包括聚乙烯基-吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥基-乙基-天冬醯胺-酚、或經棕櫚醯基殘基取代之聚乙氧烯-聚賴氨酸。此外，有效藥物可連接至可用於達成藥物之控制釋放的生物可降解聚合物之種類，例如聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸和聚羥基乙酸之共聚物、聚 ε己內酯、聚淫基丁酸、聚原酸醋（polyorthoesters)、聚縮醛、聚氫化吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝膠之交聯或兩親媒性嵌段共聚物。爲了藉由吸入投予，依照本發明的治療法可以來自加壓包裝或噴霧器之氣溶膠噴霧製劑的形式，並使用適當推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他適當的氣體習知地遞送。在加壓氣溶膠之情形中，劑量單位可以提供遞送計量的量之閥測定。使用於吸入器或吹入器的（例如）明膠之膠囊和藥筒可調配成包含化合物和適當粉基質例如乳糖或澱粉之粉末混合物。本發明之調配物可非腸道地也就是藉由靜脈內 (i-v.)、腦室內（i.c.v.)、皮下（s.c.)、腹膜內 (ΐ·Ρ·)、肌內（i.m.)、真皮下（s.d.)、或皮內 (i_d_ )投予、藉由直接注射、經由（例如）九藥注入 (bolus injection )或連續輸注遞送。注射用調配物可以單位劑量形式存在，例如，於安瓿或於多劑量容器中，與加入之防腐劑。組成物可於該等如在油或水載體中之賦形 -93- (90) (90)1329635 劑、懸浮液 '溶液、或乳液之形式，且可包含調配劑例如懸浮、穩定及/或分散劑。或者，有效成分可於在使用之前用適當載體，例如，滅菌無熱源水恢復之粉末式。本發明之組成物也可調配成用於直腸投予，例如，調配成栓劑或保留灌腸劑（例如，包含習知栓劑基質例如可可脂或其他甘油酯）。組成物如果需要可存在於一種可包含一或多個包含有效成分的單位劑量形式及/或可包含不同劑量含量以幫助劑量滴定之包裝或分配器裝置。包裝可（例如）包含金屬或塑膠箔，例如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可伴隨投予之指令，也可製備調配於可相容醫藥載體中之本發明組成物，其放在適當容器內且貼有治療所指示情況之標籤。如本文所揭示，測定成分在本發明組成物中之劑量以確保連續地或間歇地投予之劑量將不會超過考慮在試驗動物和病人的個別情況的結果之後所決定之量。特定劑量視劑量步驟、病人或標的動物的情況例如年齡、體重、性別、敏感性、飼料、劑量週期、合倂使用之藥物、疾病的嚴重性而自然地改變。在某些條件下適當的劑量和劑量時間可藉由根據上述指數但可爲精確的試驗測定和依照從業者的判定和依照標準臨床技術每位病人的環境（年齡、一般的情況、癥狀的嚴重性、性別、等等）最後地決定》本發明組成物的毒性和治療效能可藉由標準藥學步驟在實驗動物中測定，例如，藉由測定LD5D (致死50%之人口的劑量）和ED5。（有效治療50%之人口的劑量治療 -94- (91)1329635 和毒性效果之間的劑量比爲治療指數和其可以ED5〇/LD5° 表示。顯示大治療指數之組成物爲較佳。代表性醫藥組成物的例子

因借助於普遍使用之溶劑、助劑和載體’反應產物$ 加工成錠劑、膜衣錠、膠囊、點滴溶液、栓劑、注射劑和灌注製劑、等等且可以口服、直腸、非腸道、和另外的路徑治療地施用。代表性醫藥組成物如下。 (a) 適合於口服投予之包含有效成分的錠劑可藉由習知製錠技術製備。 (b) 對於栓劑，可使用任何的藉由有效成分的平常步驟倂於其中之在常溫下爲固體但在約體溫下熔融之平常栓劑基質，例如聚乙二醇。

(c) 對於經腸道（包括靜脈內和皮下）滅菌溶液，使用於平常量的有效成分與習知成分，如例如氯化納和雙蒸飽水適量一起’依照習知步驟’例如過濾 '無菌充入安瓿內或IV-點滴瓶，和用於滅菌之高壓蒸氣滅菌法。其他適當的醫藥組成物對於熟習該技藝者爲立刻顯Μ 易知的。調配例下列實施例僅以例證的方式再次給予且不被制。 •95· (92)1329635 實例1 錠劑調配物包含10毫克之有效成分的錠劑之適當調配物如下毫克有效成分 10 乳糖 6 1 微晶纖維素 25 滑石 2 硬脂酸鎂 1 膠體二氧化矽 1

實例2 錠劑調配物其他包含1〇〇毫克之錠劑的適當調配物如下： -96 - (93) 1329635 毫克有效成分 100 交聯聚乙烯吡咯啶酮 10 馬鈴薯澱粉 20 聚乙烯吡略啶酮 19 硬脂酸鎂 1 微晶纖維素 50 薄膜塗佈和著色。薄膜塗佈材料由下列所組成：經丙甲纖維素（Hypromellose) 10 微晶纖維素 5 滑石 5 聚乙二醇 2 彩色顏料 5

• 實例3 _ 膠囊調配物用於包含50毫克之有效成分的膠囊之適當調配物如下： -97- (94) 1329635 毫克有效成分 50 玉米澱粉 26 磷酸氫鈣 50 滑石 2 膠體二氧化矽 2 塡充明膠膠囊。實例4 注射用溶液注射用溶液之適當調配物如下：有效成分毫克 10 氯化鈉毫克 q . s . 注射用水毫升加至1. 〇

實例5 液體口服調配物用於包含在一毫升混合物中的2毫克之有效成分1升之口服溶液的適當調配物如下： -98 - (95) 1329635 ____________ _____ 毫克 2 250 300 150 10 q . s. 加至1 0 0 0毫升

有效成分蔗糖葡萄糖山梨醇香橙口味著色劑純水實例6 液體口服調配物其他用於在1毫升混合物中包含20毫克有效成分的1 公升之液體混合物的適當調配物如下：克有效成分 20.00 黃蓍膠 7.00 甘油 50.00 蔗糖 400.00 對羥苯甲酸甲酯 0.50 對羥苯甲酸丙酯 0.05 黑色葡萄乾口味 10.00 可溶紅色色素 0.02 純水加至1000毫升 -99- (96)1329635 實例7 液體口服調配物其他用於在1毫升混合物中包含2毫克有效成分的1 公升之液體混合物的適當調配物如下：

克有效成分 2 蔗糖 400 苦橙皮酊 20 甜橙皮酊 15 純水加至1 000毫升實例8 氣溶膠調配物 180克氣溶膠溶液包含克有效成分 10 油酸 5 乙醇 8 1 純水 9 四氧乙院 75 -100- (97)1329635 將15毫升之溶液過濾於鋁氣溶膠罐中，用計量閥蓋住，用3.0巴沖洗。實例9 TDS調配物 100克溶液包含：克有效成分 10.0 乙醇 57.5 丙二醇 7.5 二甲亞碾 5.0 羥乙基纖維素 0.4 純水 19.6

1.8毫升之溶液放置在以背膠箔覆蓋之棉絮上。該系統以在使用之前除去之適當保護襯關閉。實例1 〇奈米粒子調配物 10克之聚丁基氰基丙烯酸酯奈米粒子包含： r -101 - (98) 1329635 克有效成分 1.00 泊洛沙姆（Ρ ο 1 ο X a m e r ) 0.10 丁基氰基丙烯酸酯 8.75 甘露糖醇 0.10 氯化鈉 0.05

聚丁基氰基丙稀酸醋奈米粒子係藉由在以水/〇1 N HC1/乙醇混合物作爲聚合介質之乳液聚合作用製備。最後在真空下冷凍乾燥在懸浮液中之奈米粒子^ 藥理學-槪述本發明之活性原則，和其醫藥組成物和用其之治療方法’其特徵在於獨特和有利的性質，提供本文所主張之 “標的之整體”非顯著性。在標準可接受之可靠測試步驟中’化合物和其醫藥組成物顯示下列有價値的性質和特性：方法用於特性化MGLUR5拮抗劑性質之結合分析結合至mGluR5受體在皮層膜中之透膜異位調節位置的 [3H]MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基）吡啶）老鼠皮層膜的製備： -102- (99) (99)1329635

Sprague-Dawley雄鼠（ 200-250克）斬首和迅速移除其腦。解剖皮層和使用玻璃·鐵氟龍（Teflon )均質機均質於20體積之冷卻的0.32 Μ蔗糖。均質物於1000χ8離心 10分鐘。丟棄九粒（pellet)和上清液於20, 〇〇〇xg離心 20分鐘。所得九粒再懸浮於20體積之蒸餾水和於8 OOOxg 離心20分鐘。然後上清液和白血球衣（buffy coat)在50 mM Tris-HCl，pH 8.0 存在下於 48,000xg 離心 20 分鐘。然後再懸浮九粒和在 50 mM Tris-HCl ’ pH 8.0存在下於 48,000xg離心20分二至三次以上。所有的離心步驟在4 °C下進行。再懸浮於5體積之50 mM Tris-HCl，pH 8.0中之後，於-80 °C快速地冷凍結膜懸浮液。在分析當天，將膜解凍和藉由再懸浮於50 mM Tris-HCl， pH 8.0 洗滌四次和於 48,000xg 離心 20 分鐘。和最後再懸浮於50 mM Tris-HCl，pH 7.4。根據Lowry之方法 (Lowry Ο. Η.等人 ’ 1951. J. Biol Chem. 193，256-275 ) 測定蛋白質在最終膜製劑（25〇-5 00微克/毫升）中之量。 [3H]MPEP 分析培養係藉由將（3H-MPEP ( 50.2 Ci/毫莫耳，5nM，

Tocris)加至具有125_250微克蛋白質（總體積0.5毫升）和各種濃度之試劑的小瓶開始。培養於室溫下繼續6〇分鐘（在所使用之條件下達成平衡）。非特異性結合係& 加入未標記之MPEP(10 uM)定義。使用Millipore過濾系統結束培養。用4毫升之在固定真空下經過玻璃纖維過 -103- (100)1329635 濾器（Schleicher & Schuell )的冰冷分析緩衝液沖洗樣品。在分離和清洗之後，將過濾器放置於閃爍液體（5毫升Ultima Gold )內和用習知液態閃爍計數器（Hewlett Packard，液態閃爍分析器）測定留在過濾器上之放射性。 . 示性

特異性結合極高也就是正常地>8 5 %和基本上與緩衝液 (Tris 或 HEPES oth 50 mM)和 pH (6.8-8.9)無關。有明確飽和蛋白質依賴性和用於後來分析的所選擇之蛋白質濃度（ 250-500微克/毫升）在此依賴性之線性部份範圍內。冷MPEP置換具有18.8±4.1nM的IC5。之熱配位體。 13_6 nM 的（3H) -MPEP 之 Kd 係藉由 Scatchard 分析測定和根據Cheng Prussoff關係使用以計算置換劑之親和性 Kd 値（冷 MPEP 之 ICs。等於 13·7 nM 之 Ki) 。Bmax 爲 0-56 pm/毫克蛋白質。本發明的化合物皮質/腦膜製劑中顯示mGLuR5受體之透膜調節位置的特異親和性。 MGLUR5受體的功能分析材料和方法星形細胞培養原代星形細胞培養係如Booher和Sensenbrenner U972)所述從新生鼠之皮質製備。簡而言之，將Sprague_ Dawley幼鼠（2_4天大）斬首和解剖新皮質 -104- (101)1329635 (neocortices)，用耐論過濾器（孔徑 80微米）分解且小心地硏磨。將細胞懸浮液展平在聚-D-離胺酸預塗佈之燒瓶（Costar)上和在補充10%熱鈍化胎牛血清（FCSi， Sigma ) 、4 mM 麩醯胺（Biochrom )和 50微克/毫升僅大黴素（gentamycin ) ( Biochrom ) 之杜氏培養液 (Dulbecco's modified eagle medium ) ( D MEM ，

InVitrogen)中於37°C在5% C02/95 % 空氣之潮濕大氣培養7天且於第2天交換培養基。

7 DIV之後，細胞於250 rpm搖動過夜以除去寡突細胞（oligodendrocyte)及微膠細胞（microglia)。次日，用CMF-PBS沖洗星形細胞二次，胰蛋白酶化和以40,0〇〇-45,000細胞/井之密度次展平在聚-D-離胺酸預塗佈之96-井盤（Becton Dickinson #6516 或 #6640)上。建立繼代培養（secondary culture)之後24小時，用PBS+ +沖洗星形細胞和由包含 lxG5-補充物（InVitrogen)之DMEM、〇.5 微克/毫升硫酸乙醯肝素（heparan sulfate) (Sigma)、和1.5微克/毫升纖維連接蛋白（Sigma ) (Miller等人， 1 99 3)組成之星形細胞-定義之培養基（ADM)餵養。3天之後交換培養基和該等細胞培養另外2-3天，以便在實驗的時候星形細胞爲14-15 DIV。免疫化學染色（immunocytochemistry) 進行免疫染色（immunostaining)以確定出現古典星形細胞標記例如也表現mGluR5受體之GFAP。 -105- (102) 1329635 [3H]-磷酸肌醇的累積

星形細胞培養 12天之後除去 ADM和加入補充 [3 Η 】m y 〇 -肌醇（〇 · 5 u C i / 井；P e r k i η E1 m e r )之無肌醇-DMEM ( MP Biomedicals )，和 A D M 化學品。4 8 小時之後用100微升Locke氏緩衝液（加20 mM Li+，pH 7.4) 替換培養基和在用促動劑/拮抗劑替換Locke氏緩衝液之前於37°C培養15分鐘。藉由用100微升〇_1 M HC1 (在冰上10分鐘）更換Locke氏溶液結束培養（在37°C下45 分鐘）。在這個階段該96井盤冷凍於-20°C直到進一步的分析。藉由用1毫升之1M甲酸銨/0.1 Μ甲酸溶析於24-井visiplates ( Perkin Elmer)而使用Home製造之樹脂交換管柱（AG1-X8 Biorad，140-14444 )來分離標記之磷酸肌醇。加入閃爍液（UltimaFlow AF，Perkin Elmer)，在以習知液相閃燦計數（Microbeta,Perkin Elmer)測量每分鐘核衰變値（disintegration per minute) (DPM)之放射性之前封閉和旋轉該盤》鈣FLIPR硏究如免疫染色（immunostaining)所示培養之星形細胞表現 mGluR5 受體。使用螢光圖像平面閱讀器 (Fluorometric Imaging Plate Reader) ( FLIPR )和 Ca -組套（二個皆爲 Molecular Devices，CA)測定用 mGluR5 促動劑 DHPG或L-使君子氨酸鹽刺激之後細胞內鈣的增〆 «=· -106- (103) (103)1329635 加。加入促動劑或拮抗劑之前，吸出介質和於RT下用 150微升之由復原於氯化鈉（123 mM )、氯化鉀（5·4 mM )、氯化鎂（0.8 mM)、氯化鈣（1.8 mM) 、D -葡萄糖（15 mM)、和 HEPES(20 mM)之 Ca-敏感染料（MD # R8033 )所組成的載入（loading)緩衝液，pH 7·3將細胞載入2h。隨後，將盤轉移到FLIP.R以加入測量之 DHPG ( 300 ^ Μ )或L-使君子氨酸鹽（100 ηΜ)作爲螢光單位·（ RFU )檢測鈣增加。如果試驗拮抗劑，於RT下在加入個别促動劑之前將這些化合物預培養1 0分鐘。對於正調節劑，進行有或沒有10 VM調節劑存在之使君子氨酸鹽之濃度反應曲線以測定增效/促動劑效力增加之程度。其後，進行在固定濃度之顯示增效之最大窗戶 (正常地10-30 ηΜ)的使君子氨酸鹽存在下的正調節劑之濃度反應曲線。數據分析加入促動劑之後螢光信號增加反映細胞內鈣的增加。每井細胞的數量不一致係使用FLIPR軟體之空間均勻度校正正規化。計算複製時序資料（η = 5)之平均和用於圖形表示法。爲了藥理學之評估，使用最大値減最小値 (MaxMin)計算測定反應不同濃度之促動劑或拮抗劑的鈣變化。測定所有的反應（DPM-或RFU-値）爲控制組的百分比（=於100 ηΜ使君子氨酸鹽之最大反應）。根據使用 -107- (104) (104)1329635

GraFit 5.0 ( Erithacus Software)之邏輯方程式計算 EC50 和 IC50 〇化學藥品除非另有指示否則所有化學藥品購買自S igma。參考文獻

Booher 和 Sensenbrenner (1972)Neurobiology 2(3):97-105 Miller 等人（1993) Brain Res. 618(1):175-8。本發明的化合物具有約0.5 nM至約100;zM之EC50 範圍。結論最後，從前述可知，顯然本發明提供本發明化合物之新穎、有價値且不可預知的應用和用途，該等化合物包含根據本發明之活性原理以及其醫藥組成物和其製備方法和用其之治療，全部具有前文明確列舉之特性和利益。本發明化合物之活性劑和其組成物之高度活性，如報告測試所證明，爲根據其在人類以及低等動物的有價値活性之利用性的指示。然而，人類之臨床評估還沒完成。應清楚地了解落在本發明之範圍內用於人類的任何化合物或組成物之分布和銷售當然將必須在負責和授權通過裁判該等問題的政府機關，例如美國食品藥物管理局核准之前被斷定。 -108- (105) 1329635 本乙烯基-取代之四氫喹啉酮衍生物表示一種新穎種類的第I組mGluR調節劑。他們尤其是可用作mGluR 5 正調節劑或促動劑。鑑於它們的效力，他們將會是廣泛範圍的涉及異常麩胺酸鹽導致之刺激的CNS疾病之有效療法。

這些化合物因此發現於治療活動物體，尤其是人類之下列疾病的應用：AIDS-相關的癡呆、阿耳滋海默症 (Alzheimer’s disease)、人類賈庫氏症候群（Creutzfeld -Jakob’s syndrome )、牛海綿狀腦病(bovine spongiform encephalopathy ) ( BSE)或其他普林蛋白（prion)相關的感染、涉及粒腺體功能缺陷（mitochondrial dysfunction)之疾病、涉及召-澱粉樣病及/或tau蛋白病 (tauopathy )之疾病例如唐氏症、肝性腦病變（hepatic encephalopathy )、杭丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease )、運動神經性疾病例如肌萎縮性側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis ) (ALS)、多發性硬化 (MS)、橄欖核橋腦小腦萎縮症（olivoponto-cerebellar atrophy )、手術後認知缺損（post-operative cognitive deficit ) ( POCD )、帕金森症、帕金森氏癡呆、輕度知能障礙（mild cognitive impairment)、拳擊家癡呆、血管性和額葉性癡呆、知能障礙、眼外傷或疾病（例如青光眼、視網膜病變、黃斑病變）、頭和脊髓外傷/創傷、血糖過低症、缺氧症（例如產期（perintal))、局部缺血 (例如起因於心跳停止、中風、繞道手術或移植）、痙 r e·· 3 > -109- (106) 1329635 攣、神經膠瘤和其他腫瘤 '內耳損傷（例如耳鳴、聲音或藥物導致）、L-多巴藥物導致和遲發性運動障礙（tardive dyskinesia ) °

這些化合物也發現於治療活動物體，尤其是人類之下列疾病的應用：成癮（尼古丁、酒精、鴉片劑、古柯驗、安非他命、肥胖症和其他）、肌萎縮性側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis) ( ALS)、焦慮和恐慌症、注意力不足過動障礙症（attention Deficit Hyperactivity Disorder ) ( ADHD )、不寧腿症候群 (restless leg syndrome)和過動兒、自閉症、痙攣/癲癇 '癡呆（例如阿耳滋海默症（Alzheimer’s disease)、柯薩可夫精神症（Korsakoff syndrome)、血管性癖呆、 HIV 感染）、重鬱症（major depressive disorder)或抑鬱症（包括起因於Borna感病毒感染）和躁鬱症（bipolar manic depressive disorder)、耐藥性例如對類鴉片、運動障礙（movement disorders)、緊張不足（dystonia)、運動困難症（dyskinesia)(例如 L -多巴藥物導致之遲發性運動障礙（tardive dyskinesia ) 或杭丁頓氏舞蹈症 (Huntington’s disease ) 、X 染色體易裂症（fragi 1 e

Xsyndrome)、亨丁頓舞蹈症（Huntington’s chorea)、腸激躁症候群（irritable bowel syndrome) ( IBS) ' 偏頭痛、多發性硬化、肌肉痙攣、疼痛（慢性和急性，例如發炎疼痛、神經病性疼痛、觸摸痛（allodynia)、感覺過敏 (hyperalgesia )、侵害受容性疼痛（nociceptive * V. -110- (107) J329635 pain))、帕金森症、創傷後壓力症（p0St traumatic stress disorder)、精神分裂症（正性和負性症狀）、痙攀、耳鳴、女瑞特氏症候群（Tourette’s syndrome)、尿失禁和嘔吐、瘙癢情況（例如搔癢）、睡眠障礙、排尿疾 — 病、下泌尿道之神經肌肉性失常、胃食道逆流病 , (gastroesophageal reflux disease ) ( GERD )、下食道括 - 約肌（lower esophageal sphincter) (LES)、腸胃道功能籲障礙（functional gastrointestinal disorders )、消化不良、反胃、呼吸道感染、暴食症（bulimia nervosa)、慢性喉炎（laryngitis )、氣喘（例如逆流（r e f 1 u x )-相關的氣喘）、肺病、飲食障礙症、肥胖症和肥胖症-相關的疾病。這些化合物也發現於治療活動物體，尤其是人類之指徵的應用，其中不需存在特定情況但其中經由投予本發明化合物可改良特定生理參數（包括知能增強（cognitive enhancement))。 ' 用本發明化合物治療活動物體之方法，用於進展之抑，制或其中選擇小病之減輕，如前所述藉由任何一般接受的醫藥路徑，使用有效減輕需要減輕的特定小病之選擇劑量。本發明的化合物於製造治療活動物的於進展之抑制或選擇小病或情況之減輕，特別是對用第I組mGluR調節劑，特別是mGluR5調節劑’尤其是mGluR5正調節劑或促動劑治療敏感之小病或情況的藥物之應用，係以包含混 -111 - (108) (108)1329635 合有效量之本發明化合物與醫藥上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體之步驟的平常方式進行，及治療之方法、醫藥組成物、和本發明化合物於製造藥物之應用。代表性醫藥組成物藉由混合有效成分與適當的醫藥上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體製備，包括錠劑、膠囊、注射用溶液、液體口服調配物、氣溶膠調配物、TDS 調配物、和奈米粒子調配物，如此製備口服、可注射、或皮膚使用之醫藥，也與前面者一致。氺氺氺氺 * 本發明不被限制於本文所述之特定具體實施例的範圍內。的確，除了本文所述者之外’熟習該項技術者從前述將變得顯而易知本發明的各種修正。在本文中引用的所有專利 '申請案、刊物’測試方法、文獻、和其他資料特此以引用之方式合併。

-112-

Claims

J^^35 Em 十、申請專利範圍 [W子件3Α [第95 1 3 0667號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國99年5月1〇日修正 1 · 一種式I之化合物，

其中 R1表示芳基或雜芳基； R2 和 R3 ， R4 和 R5，應了解：其可爲相同或不同，表示氫或Ci6烷基；其可爲相同或不同，表示氫或Ci6烷基；芳基表示未經取代之苯基環或經1、2、3、4或5個取代基取代之本基環，其可爲相同或不同，其取代基係選自由任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之Ci6烷基、任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之Cl6烷氧基，環c3. J2烷基、羥基、F、CM、Br、I、CN、硝基 '二-Cu烷胺基、N-環C：3·,2烷基-N-Cm烷胺基、氮咀基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、4-Cu烷基-六氫吡畊基、四唑基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、硫苯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基組成之群[S 丄: 組；雜芳》； + _ 赛表示具有從1至4個雜原子之（雜）芳族5_、 6 -或 7、昌一 _/〜環，該雜原子獨立地選自氧、氮和硫，其中該環爲未經取件 _ 代或1、2或3個取代基取代，其可爲相同或不同，〇* /、代基係選自由任意經一或多個氟、氯或溴原子 m； ft ^ Γ 1 ·6烷基、任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之 Ci-6 院氧基、環 c3.12 烷基、羥基、F、Cl、Br、I、CN、硝基' —-Cu烷胺基、N-環c3 i2烷基_N_Ci 6烷胺基、氮 H旦基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、4 _ c ι _ 6烷基-六氫吡哄基、四唑基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、硫苯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基組成之群組；且式I之化合物不可表示： 2-苯基乙炔基-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2-吡啶-3-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2 -間甲苯基乙嫌基8 - _氨- 6H -嗤琳-5-鋼 2- ( 3 -羥基-苯基乙炔基）-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 2- ( 3-甲氧基-苯基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- ( 3 -氟-苯基乙炔基）-7,8 -二氫-嗤琳-5-嗣 2- ( 3 -氯-苯基乙炔基）-7,8 -二氫- 6Η -喹啉-5-酮 2- (3-溴-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮 3- ( 5-酮基-5，6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈 2-噻唑-5-基乙炔基-7,8-二氫-6 Η-喹啉-5-酮 2-嚼唑-5-基乙炔基-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮 -2 - 1329635 7,7 -二甲基-2 -吡啶-3-基乙炔基-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5- 酮 7.7- 二甲基-2-間甲苯基乙烯基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2-(3-羥基-苯基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8·二氫-6H-喹啉-5-酮 2- (3-甲氧基-苯基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氫- 6H-喹琳-5 -酮

2- (3-氟-苯基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- ( 3-氯-苯基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5 -酮 2- ( 3-溴-苯基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氫- 6H-喹啉-5 -酮 3- ( 7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈

7.7- 二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基-7,8 -二氫- 6H -喹啉- 5- 酮 7，7-二甲基-2-噁唑-5-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H-喹啉- 5- 酮 2- (2-苯基-噁唑-5-基乙炔基）-7,8 -二氫- 6H-喹啉- 5· 酮或 2- (2-苯基-噻唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉- 5-

和其光學異構物及醫藥上可接受的鹽。 1329635 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R2和R3，其可爲相同或不同，表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基或第三丁基及 R4和R5表示氫。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R2和R3表示氫和 R4和R5，其可爲相同或不同，表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基或第三丁基。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R2 ' R3、R4和R5，其可爲相同或不同，表示氫、甲基或乙基。 5 .根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中 R1表示芳基；應了解：芳基表示未經取代之苯基或經相同或不同取代基單-或二-取代之苯基，該等取代基選自由甲基、乙基、正丙基、2 -丙基、正丁基、第三丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、 CF3、CH2F、CH2F、C2F5、OCF3、OC2F5 ' F、Cl、Br、 CN、六氫吡啶基、嗎福啉基、四唑基、噁唑基、呋喃基、硫苯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基組成之群組。 6.根據申請專利範圍第5項之化合物，其中 1329635 芳基表示未經取代之苯基或在間位位置具有取代基的單-或二-取代之苯基。 7.根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中 R1表示雜芳基應了解：

雜芳基表示吡啶-2 -基、吡啶-3 -基、吡啶-4 -基、噁唑-5 -基、噻唑-5-基，其中每一個這些環可未經取代或經苯基、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、第三丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、CF3、CH2F、CH2F、C2F5、OCF3、 OC2F5、F、Cl、Br、CN、六氫吡D定基、嗎福啉基、四唑基、噁唑基、呋喃基、硫苯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基或嘧啶基單-或二-取代。 8 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 6,6- _甲基-2-Π比U疋-3-基乙块基- 7,8 - _氣- 6H -嗤琳- 5- 酮、 2- ( 3 -氟-苯基乙炔基）-6,6 -二甲基-7,8 -二氫-6H -喹啉-5-酮、 2- (3-氯-苯基乙炔基）-6,6-二甲基-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮、 2- (3-甲氧基-苯基乙炔基）-6,6-二甲基-7,8-二氫- 6H-喹啉-5 -酮、 2- (3-羥基-苯基乙炔基）-6,6-二甲基- 7,8-二氫- 6H-喹 -5- 1329635 琳-5 -酮、 3- ( 6,6-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈、 6.6- 二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H -喹啉- 5- 酮、 6,6 -二甲基-2- ( 3 -六氫吡啶-1-基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、 7.7- 二甲基-2- ( 3-六氫吡啶-1-基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5 -酮、 2- ( 3 -六氫吡啶-1-基-苯基乙炔基）-7,8 -二氫- 6H -喹咐-5 -嗣、 2- ( 3 -嗎福咐-4·基-本基乙块基）-7,8 - _氣- 6H -唾咐_ 5-酮、 7.7- _甲基-2- ( 3 -嗎福琳-4 -基-苯基乙快基）-7,8 -— 氫-6H-喹啉-5-酮、 6.6- 二甲基-2- (3-嗎福啉-4-基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、 6.6- 二甲基-2-[3-(1只-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮' 7.7- 二甲基- 2-[3-(1Η-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,8-二氫- 6H -喹咐-5-酮、 2-[3-(1Η-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,8-二氫- 6H-喹琳-5 -酮、 2-[3-氟-5-(111-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-6,6-二甲 -6- 1329635 基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮、 2-[3-氟-5-(1}1-四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,7-二甲基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮、 2-[3-氟-5-(1^四唑-5-基）-苯基乙炔基]-7,8-二氫-6H -嗤琳-5-嗣、 2- (3-三氟甲基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉- 5- 酮、

7,7-二甲基-2- ( 3-三氟甲基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、 6.6- 二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6 Η -喹啉· 5 -酮、 7.7- 二甲基-2-苯基乙炔基-7,8-二氫- 6Η-喹啉-5-酮、 6,6 -二甲基-2-苯基乙炔基-7,8 -二氫- 6Η -喹啉-5-酮、 2- (4 -甲基-噻唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫- 6Η-喹啉- 5- 酮、 7,7-二甲基-2- (4-甲基-噻唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮、 6，6-二甲基-2- (4-甲基-噻唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮、 2- (4-氟-噻唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫- 6Η-喹啉- 5- 酮、 2- ( 4-氟-噻唑-2-基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮、 2- (4-氟-噻唑-2-基乙炔基）-6,6-二甲基-7,8-二氫- 1329635 6H-喹啉-5-酮、 2- ( 2 -苯基-噻唑-5 -基乙炔基）-7,8-二氫-611-喹啉-5- 酮、 2- (5-氟-吡啶-3-基乙炔基）-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5- 酮、 3- 氟-5- ( 7，7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈、 2- ( 4 -氟-5-苯基-噁唑-2 -基乙炔基）-7,8 -二氫- 6H -唾啉-5 -酮、 2- ( 4 -氣-5-卩比卩疋-3 -基-B惡哩-2 -基乙诀基）-7,8 - 一氣-6H-喹啉-5-酮、 2- ( 4-氟-5-吡啶-3-基-噁唑-2-基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、 2- (4-氟-5-吡啶-3-基-噁唑-2·基乙炔基）-6,6-二甲基-7,8-二氫-6H-喹咻-5-酮、 7,7-二甲基-2 -吡啶-2-基乙炔基- 7,8 -二氫-6H -喹啉- 5- 酮、 2-吡啶-2-基乙炔基-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、 6.6- —甲基-2-啦D定-2 -基乙快基- 7,8 -—氣- 6H -哇琳- 5- 酮、 6.6- 二甲基-2-(4-甲基-噁唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、 7.7- 二甲基-2- ( 4-甲基-噁唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6H -嗤琳-5-嗣、 -8- 1329635 2- ( 4 -氟-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基乙炔基）-7,8 -二氨- 6H -嗤琳-5-嗣、 2- ( 4 -氟-5-吡啶-3 -基-1H -咪唑-2 -基乙炔基）-7,7 -二甲基-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、 2- ( 4 -氟-5-吡啶-3 -基-1H -咪唑-2-基乙炔基）-6,6 -二甲基-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、

6.6 -二甲基-2- ( 4-吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5 -酮、 7.7 -二甲基-2- ( 4 -吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、 2- ( 4-吡啶-3-基-咪唑-卜基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、 2 -噻唑-2-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮、 2-[1，3,4]噻二唑-2-基乙炔基-7,8-二氫-6^1-喹啉-5-酮、 2-[1,3,4]噁二唑-2-基乙炔基-7,8-二氫-6H-喹啉- 5- 酮、 2- ( 1H -四唑-5 -基乙炔基）-7,8 -二氫-6H -喹啉-5 -酮、 6.6- 二甲基-2-[1,3,4]噻二唑-2-基乙炔基-7,8-二氫-611-喹啉-5-酮、 7.7- 二甲基-2-[1，3,4]噻二唑-2-基乙炔基-7,8-二氫-6^ 嗤琳-5 -嗣、 7.7- 二甲基-2-(111-四唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫-61·!-嗤琳-5 -酮、 -9- 1329635 6.6- 二甲基-2-(111-四唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫-611-陸咐-5 -酮、 6.6- 二甲基-2-噁唑-5-基乙炔基- 7,8-二氫- 6H-喹啉-5- 酮、 2 -噁唑-2-基乙炔基-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮、 6.6- 二甲基-2-噁唑-2-基乙炔基-7，8-二氫- 6H-唾啉-5- 酮、

7，7-二甲基-2-噁唑-2-基乙炔基-7,8-二氫- 6H-喹啉- 5- 酮、 6.6- 二甲基-2-間甲苯基乙烯基- 7,8-二氫- 6H-喹啉- 5- 酮、 7.7- 二甲基-2- ( 2-苯基-噁唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、 6.6- 二甲基-2- (2-苯基-噁唑-5-基乙炔基）-7,8-二氫-6H -唾咐-5-嗣、

7.7- 二甲基-2- (5-苯基-噻唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5 -酮、 6,6-二甲基-2- ( 5-苯基-噻唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、 2- ( 5 -氣-D比Π定-3 -基乙块基）-7,7 - 一甲基-7,8 -—氣-6H-喹啉-5-酮、 2- ( 5 -氟比Π定-3-基乙块基）-6,6 - 一甲基-7,8 - 一氣-6H-喹啉-5-酮、 3- 氟-5- ( 5-酮基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯 -10- ,1) 1329635 甲腈、 3- ( 6，6-二甲基-5-酮基-5,6,7,8 -四氫-喹啉-2-基乙炔基）-5 -氟-苯甲腈、 2- ( 4 -氟-5-苯基-噁唑-2 -基乙炔基）-7,7 -二甲基-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、 2- ( 4-氟-5-苯基-噁唑-2-基乙炔基）-6,6-二甲基- 7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、

6,6 -二甲基-2- ( 5 -吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮、 7,7-二甲基-2- ( 5-吡啶-3-基-[1，3,4]噁二唑-2-基乙炔基）-7,8 -二氫- 6Η -喹啉-5-酮、 2- ( 5-吡啶-3-基-[1，3,4]噁二唑-2-基乙炔基）-7,8-二氫-6Η-喹啉-5-酮，和其光學異構物及醫藥上可接受的鹽。 9 . 一種醫藥，其包含至少一種式I之化合物

R1 其中 R1表不方基或雑方基； R2和R3，其可爲相同或不同，表示氫或Cl.6烷基； R4和R5，其可爲相同或不同，表示氫或Ci-6院基； -11 - 1329635 應了解：芳基表示未經取代之苯基環或經1、2、3、4或5個取代基取代之苯基環’其可爲相同或不同，其取代基係選自由任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之Ci·6院基任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之Cl 6烷氧基，環烷基、羥基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二_Ci 6院胺基、N -環Cm院基-N-Ci_6院胺基、氮咀基 '卩比略陡基、六氫吡啶基、嗎福啉基、4 - C !·6烷基-六氫毗π井基、四嗤基、噁唑基' 呋喃基、吡咯基、硫苯基、異噁唑基、噻哩基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基組成之群組；雜芳基表示具有從1至4個雜原子之（雜）芳族5_、 6 -或7 -員環，該雜原子獨立地選自氧、氮和硫，其中該環爲未經取代或經1、2或3個取代基取代，其可爲相同或不同’其取代基係選自由任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之山-6烷基、任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之 C!-6 烷氧基、環 C3-12 烷基、羥基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-Cu烷胺基、N-環C3.12烷基-N-Cu烷胺基、氮咀基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、4-(^-6烷基-六氫吡畊基、四唑基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、硫苯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基組成之群組；和其光學異構物及醫藥上可接受的鹽；且下列化合物和其光學異構物及醫藥上可接受的鹽除 -12- 1329635 外：

2-苯基乙炔基-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2 -吡啶-3-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6H-喹啉-5-酮 2 -間甲苯基乙烯基-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 2- (3-羥基-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 2- ( 3 -甲氧基-苯基乙炔基）-7,8 -二氫-6H -喹啉-5-酮 2-(3-氟-苯基乙炔基）-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 2- ( 3 -氯-苯基乙炔基）-7,8 -二氫- 6H -喹啉-5 -酮 2- (3-溴-苯基乙炔基）-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 3- (5-酮基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈 2 -噻唑-5-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 2 -噁唑-5-基乙炔基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 7,7-二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-7,8-二氫- 6H-喹啉- 5- 酮

7,7 -二甲基-2-間甲苯基乙烯基- 7,8 -二氫- 6H -喹啉-5-酮 2- (3-羥基-苯基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- ( 3-甲氧基-苯基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氫- 6H-喹啉-5-酮 2- (3-氟-苯基乙炔基）-7,7-二甲基-7,8-二氫- 6H-喹琳-5 -嗣 2- ( 3-氯-苯基乙炔基）-7,7-二甲基- 7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮 2- ( 3 -溴-苯基乙炔基）-7,7 -二甲基-7,8 -二氫^^喹丨 -13- 1329635 啉-5-酮 3- ( 7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-基乙炔基）-苯甲腈 7,7-二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基-7,8-二氫-6H-喹啉- 5- 酮 7，7-二甲基-2 -噁唑-5-基乙炔基-7,8 -二氫-6H-喹啉- 5- 酮 2- (2-苯基-噁唑-5-基乙炔基）-7,8 -二氫-6H -喹啉- 5- 酮和 2- (2 -苯基-噻唑-5 -基乙炔基）-7,8-二氫- 6H -喹啉-5- 酮。 10. —種式I化合物之應用， r\

其中 R1表示芳.基或雜芳基； R2和R3，其可爲相同或不同，表示氫或C!_6烷基； R4和R5，其可爲相同或不同，表示氫或CL6烷基；應了解：芳基表示未經取代之苯基環或經1、2、3、4或5個取代基取代之苯基環，其可爲相同或不同，其取代基係選 -14-

1329635 自由任思經一或多個氟 '氯或溴原子取代之思經一或多個氟、氯或溴原子取代之特 12烷基、羥基、F、（M、Br、ί、CN、硝基基、N-環C3·"烷基·N_Ci 6烷胺基、氮咀基六氫啦卩定基、嗎福啉基、4_Ci 6烷基-六氫基、嚼哗基、呋喃基、吡咯基、硫苯基、異基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和組；雜方基表7K具有從1至4個雜原子之（ 6-或7-員環，該雜原子獨立地選自氧、氮和爲未經取代或經1、2或3個取代基取代，不同’其取代基係選自由任意經—或多個氟取代之C u 6烷基、任意經—或多個氟、氯或 Cu院氧基、環C3.12院基' 經基、F、C1、硝基、二_(^.6烷胺基、N_環C3.12烷基-N-C 咀基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、，氫卩比哄基、四哩基、D惡哩基、咲喃基、卩比略異噁唑基、噻唑基、咪唑基 '噁二唑基、吡和苯基組成之群組；和其光學異構物及醫藥上可接受的鹽；其係用於製造一種用於預防及/或治療動物中的情況或疾病之醫藥，該情況或疾病節劑之調節效果產生或促進。 1 1 ·根據申請專利範圍第1 0項之應用， C 1 - 6院基、任 ^氧基，環c3. 、二-Cu烷胺、吡咯啶基、吡哄基、四唑噁唑基、噻唑苯基組成之群雜）芳族5-、硫，其中該環其可爲相同或、氯或溴原子溴原子取代之 Br、I、CN、 I - 6院胺基、氮 4-〇丨-6院基·六基、硫苯基、啶基、嘧啶基在包括人類之被 mGluR5調其中 mGluR5 [£ -15- 調節劑爲正mGluR5調節劑或mGluR5促動 I2.—種式I化合物之應用，

其中 R1表示芳基或雜芳基； R2和R3’其可爲相同或不同，表示氫或 R4和R5’其可爲相同或不同，表示氫或應了解：劳：基表示未經取代之苯基環或經1、2、取代基取代之苯基環，其可爲相同或不同，自由任思經—或多個氟、氯或溴原子取代之意經一或多個氟、氯或溴原子取代之C16院 12烷基、羥基、F、Cl、Br、I ' CN、硝基、基 N -環C3-12垸基-N-Ci.6院胺基、氮卩旦基六氫卩比啶基、嗎福啉基、4-C,-6烷基-六氫基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、硫苯基、異基' 咪唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和組；雜芳基表示具有從1至4個雜原子之（ 6-或7-員環，該雜原子獨立地選自氧、氮和 1-6烷基； e 1 - 6烷基； 3、4或5個 #取代基係選 Cl-6烷基、任 :氧基，環c3. ~~ - c i . 6 院胺、吡咯啶基、口比哄基、四唑噁唑基、噻唑苯基組成之群雜）芳族5_、硫，其中該環 -16- 1329635 爲未經取代或經i、2⑤3個取代基取代，其可爲相同或不同，其取代基係選自由任意經一或多個氟'氯或溴原子代之CKe烷基、任意經一或多個氟、氯或溴原子取代之 Ch院氧基、環C3.12烷基、羥基、F、cl、Br、卜CN、

硝基—烷胺基、N-環c3.12烷基_N_Cl 6烷胺基、氮咀基 '吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、4_Ci 6烷基-六氫吡啡基、四唑基、噁唑基、呋喃基、吡咯基硫苯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基組成之群組；和其光學異構物及醫藥上可接受的鹽；其係用於製造一種用於預防及/或治療AIDS_相關的癡呆、阿耳滋海默症（Alzheimer’s disease)、人類賈庫氏症候群（Creutzfeld-Jakob’s syndrome)、牛海綿狀腦病 (bovine spongiform encephalopathy ) (BSE)或其他普林蛋白（priori )相關的感染、涉及粒腺體功能缺陷 (mitochondrial dysfunction)之疾病、涉及点-澱粉樣病及/或tau蛋白病（tauopathy )之疾病例如唐氏症、肝性腦病變（hepatic encephalopathy)、杭丁頓氏舞蹈症 (Huntington’s disease)、運動神經性疾病例如肌萎縮性側索硬化症（amy〇tr〇phic lateral sclerosis) ( ALS)、多發性硬化（MS)、橄欖核橋腦小腦萎縮症（olivopontocerebellar atrophy ) ' 手術後認知缺損（ post-operative cognitive deficit )( POCD )、帕金森症、帕金森氏癡呆、輕度知能障礙（mild cognitive impairment)、拳擊家 -17- 1329635 癡呆、血管性和額葉性癡呆、知能障礙' 眼外傷或疾病 (例如青光眼、視網膜病變、黃斑病變）、頭和脊髓外傷 /創傷、血糖過低症、缺氧症（例如產期）、局部缺血 (例如起因於心跳停止、中風、繞道手術或移植）、痙攣、神經膠瘤和其他腫瘤、內耳損傷（例如耳鳴、聲音或藥物-導致）、L-多巴藥物導致和遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia)、成癮（尼古丁、酒精、鴉片劑、古柯鹼、安非他命、肥胖症和其他）' 焦慮和恐慌症、注意力不足過動障礙症（attention deficit hyperactivity disorder ) ( ADHD )、不寧腿症候群（restiess leg syndrome)和過動兒' 自閉症、痙攣/癲癇 '癡呆（例如阿耳滋海默症（Alzheimer’s disease)、柯薩可夫精神症 (Korsakoff syndrome)、血管性癡呆、HIV 感染）、重鬱症（major depressive disorder)或抑鬱症（包括起因於 Borna 病毒感染）和躁鬱症（bipolar manic depressive disorder )、耐藥性例如對類鴉片、運動障礙（m〇vement disorders )、緊張不足（dystonia )、運動困難症 (dyskinesia)(例如L-多巴藥物導致之遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia )或杭丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease) )、X 染色體易裂症（Fragiie_x syndr〇me)、亨丁頓舞蹈症（Huntington’s chorea )、腸激躁症候群 (irritable bowel syndrome ) ( IBS)、偏頭痛、多發性硬化、肌肉痙攣、疼痛（慢性和急性，例如發炎疼痛、神經病性疼痛、觸摸痛（allodynia)、感覺過敏 -18- 1329635 (hyperalgesia )、侵害受容性疼痛（nociceptive pain ))、帕金森症' 創傷後壓力症（post traumatic stress disorder)、精神分裂症（正性和負性症狀）、痙攣、妥瑞特氏症候群（Tourette’s syndrome)、尿失禁和嘔吐、瘙癢情況（例如搔癢）、睡眠障礙、排尿疾病、下泌尿道之神經肌肉性失常、胃食道逆流病 (gastroesophageal reflux disease ) ( GERD )、下食道括

約肌（lower esophageal sphincter) ( LES)、腸胃道功能障礙（functional gastrointestinal disorders )、消化不良、反胃、呼吸道感染、暴食症（bulimia nervosa)、慢性喉炎（laryngitis )、氣喘（例如逆流（reflux )-相關的氣喘）、肺病、飲食障礙症、肥胖症和肥胖症-相關的疾病、曠野恐懼症、廣泛性焦慮症、強迫行爲疾病、恐慌症、創傷後壓力症（post traumatic stress disorder)、社交恐懼症（social phobia )、物質導致之焦慮症、妄想症 (delusional disorder) 、情感性精神分裂症 (schizoaffective disorder ) 、類精神分裂性疾患 (schizophreniform disorder)、物質導致之精神性失常 (psychotic disorder )、譫妄、或用於知能增強 (cognitive enhancement)及/或神經保護之醫藥。 1 3根據申請專利範圍第1 2項之應用，其中醫藥係用於預防及/或治療成癮、神經病性疼痛、L -多巴藥物導致和遲發性運動障礙（tardive dyskinesia) 、ALS、X染色體易裂症（Fragile-X syndrome ) '帕金森症、焦慮症、 -19- 1329635 癲癇、精神分裂症之正性及/或負性症狀、知能障礙、或用於知能增強（cognitive enhancement)及/或神經保§崔。 I4，一種醫藥組成物’其包含作爲有效成分之根據申請專利範圍第1項之化合物與一或多種醫藥上可接受的賦形劑或載體。 -20