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TW201307301A - 趨代謝性麩胺酸受體調節劑 - Google Patents

趨代謝性麩胺酸受體調節劑 Download PDF

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Publication number
TW201307301A
TW201307301A TW100145356A TW100145356A TW201307301A TW 201307301 A TW201307301 A TW 201307301A TW 100145356 A TW100145356 A TW 100145356A TW 100145356 A TW100145356 A TW 100145356A TW 201307301 A TW201307301 A TW 201307301A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
group
disease
methyl
dihydroquinazolin
Prior art date
Application number
TW100145356A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Abel
Bjoern Krueger
Holger Kubas
Udo Meyer
Ronalds Zemribo
Original Assignee
Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa filed Critical Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Publication of TW201307301A publication Critical patent/TW201307301A/zh

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Abstract

本發明係關於雜環衍生物以及其藥學上可接受之鹽類。本發明更進一步關於此化合物之製法。本發明化合物為mGluR5調節劑，因此用於控制及預防急性及/或慢性神經學病症。

Description

趨代謝性麩胺酸受體調節劑
本發明係關於雜環衍生物，其可充作新穎之趨代謝性麩胺酸受體(mGluR)調節劑，其合成方法及藉投服此衍生物以治療及/或預防各種不同之疾病及病症(包括神經學病症)。
神經元刺激係藉中樞神經系統(CNS)經由神經元所釋出之神經傳導質之交互作用所傳導，此神經傳導質對另一神經元之神經受體具有特定之效應。L-麩胺酸被視為是哺乳動物中樞神經系統中的主要興奮性神經傳導質，因此在大量的生理學過程中扮演關鍵性角色。麩胺酸-依賴性刺激受體分成兩個主要群體。第一群包含配體-控制性離子通道，而另一群包含趨代謝性麩胺酸受體(mGluR)。趨代謝性麩胺酸受體為G蛋白偶合受體(GPCR)之亞族。有漸增之證據顯示趨離子性及趨代謝性麩胺酸受體在(例如慢性疼痛狀態中)中樞神經系統外部的周邊角色。
目前，這些趨代謝性麩胺酸受體(mGluR)己知有八種不同成員。以結構參數諸如序列相同性、被這些受體利用之第二信使系統及其對低分子量化合物之不同親和力等為基礎，這八種受體可分成三群。mGluR1及mGluR5隸屬於第I群，其正向地偶合至磷脂酶C上且其活性導致分子內鈣離子之流動。MGluR2及mGluR3隸屬於第II群，且 mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8隸屬於第III群，此二群均負向地偶合至腺苷醯環化酶上，亦即彼等之活化導致第二信使cAMP之降低，因而抑制神經元活性。
mGluR5調節劑已顯示可經由突觸後機轉(受體)調節突觸前釋出之神經傳導質麩胺酸之效應。而且，因為這些調節劑可均為正向及/或負向mGluR5調節劑，故此些調節劑可增加或抑制經由這些趨代謝性麩胺酸受體所媒介之效應。
調節劑為負向mGluR5調節劑，則可降低經由趨代謝性麩胺酸受體所媒介之效應。既然影響中樞神經系統之種種病理生理學過程及疾病狀態被認為與異常麩胺酸神經傳導有關，且mGluR5受體已顯示於中樞神經系統及周邊神經系統之許多區域表現，故這些受體之調節劑可醫療有利地治療涉及中樞神經系統及周邊神經系統之疾病。
因此，mGluR5正向或負向調節劑可予投服以提供下列急性或慢性病理學病況中之神經保護及/或疾病改善或提供對下列病況之症狀學效應：阿滋海默氏症、庫賈氏症候群/庫賈氏症、狂牛症(BSE)、普恩蛋白相關性感染、涉及粒線體功能障礙之疾病、涉及β-澱粉樣蛋白之疾病及/或tau蛋白病、唐氏症、肝性腦病、亨丁頓氏症、運動神經元病、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術後認知不足(POCD)、系統性紅斑性狼瘡、系統性硬化、修格蘭氏症候群、神經元蠟樣脂褐質沉著症、神經退化性小腦運動失調、帕金森氏症、帕金森氏癡呆症、輕 度知能障礙、各種不同形式之輕度認知障礙中之認知不足、各種不同形式之癡呆症中之認知不足、拳擊手癡呆症、血管及額葉型癡呆症、認知障礙、學習障礙、眼部損傷、眼症、眼疾、青光眼、視網膜病變、黃斑部病變、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓外傷、外傷、低血糖症、缺氧、週產期缺氧、缺血、因心跳停止或中風或繞道手術或移植所致之缺血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、顳葉癲癇、陣攣性癲癇、內耳損傷、耳鳴之內耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物-誘發性內耳損傷、聲音-或藥物-誘發性耳鳴、聽覺過敏、L-多巴-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之L-多巴-誘發性運動障礙、運動障礙、亨丁頓氏症之運動障礙、藥物誘發性運動障礙、抗精神病藥物-誘發性運動障礙、氟哌啶醇(haloperidol)-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、舞蹈症、亨丁頓氏舞蹈症、指痙症、肌張力不全症、刻板症、顫搐、遲發性運動障礙、抗精神病藥物-誘發性運動障礙、抽動症、痙攣性斜頸、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力不全、眼球震顫、遺傳性小腦運動失調、皮質基底核退化症、顫抖症、原發性顫抖症、濫用、成癮症、尼古丁成癮症、尼古丁濫用、酒精成癮症、酒精濫用、鴉片成癮症、鴉片濫用、古柯鹼成癮症、古柯鹼濫用、安非他命成癮症、安非他命濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮及恐慌症、社交焦慮症(SAD)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力不足症候群(ADS)、不寧腿症候群(RLS)、孩童過動症、自閉症、癡呆症、阿滋海默氏症之 癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群、血管型癡呆症、與HIV感染相關之癡呆症、HIV-1腦病變、愛滋病腦病變、愛滋病癡呆綜合症、愛滋病相關性癡呆症、重鬱症、重度憂鬱、憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之重鬱症、雙極性躁鬱症、藥物耐受性、對鴉片類藥物之藥物耐受性、運動障礙、易脆X症候群、腸躁症(IBS)、偏頭痛、多發性硬化症(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經痛、糖尿病性神經痛(DNP)、與風濕性關節炎相關之疼痛、痛覺異常、痛覺過敏、感覺接受性疼痛、癌症疼痛、創傷後壓力症候群(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症之陽性或認知或陰性症狀、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠症、頻尿症、下尿道之神經肌肉疾病、胃食道逆流症(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)病症、功能性胃腸病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性暴食症、慢性喉炎、氣喘、逆流相關性氣喘、肺病、飲食失調症、肥胖症、肥胖相關病症、肥胖虐待、食物成癮症、暴食症、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、恐懼症、物質-誘發性焦慮症、妄想症、情感分裂型病症、類精神分裂症、物質-誘發性精神病、或譫妄，糖尿病、高氨血症及肝衰竭及睡眠障礙。
mGluR5負向或正向調節劑亦可予投服以提供抑制周 邊組織、周邊神經系統及中樞神經系統之腫瘤細胞生長、遷移、侵襲、黏附及毒性。mGluR5調節劑亦可予投服以提供醫療介入於腫瘤形成、增生、發育不良、癌症、癌瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、神經組織的腫瘤、膠質瘤、惡性膠質瘤、星型膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞的癌症、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮腫瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏病、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、及其他腫瘤中。
mGluR5正向或負向調節劑亦可予投服以提供對下列病況之疾病改善及/或提供症狀學效應：糖尿病、高氨血症及肝衰竭。
mGluR5負向或正向調節劑之進一步適應症包括彼些適應症，其中特定病況未必存在，但其中特定生理學參數可經由投服本化合物而改善，包括認知功能之增強、學習障礙及/或神經保護。
正向調節劑可特別用於治療精神分裂症之陽性及陰性症狀，及各種不同形式之癡呆症及輕度認知障礙中之認知不足。
再者，mGluR調節劑當與其它經由不同機轉顯現神經學效應之物質組合投服時，可具有活性。
第I群mGluR調節劑與NMDA受體拮抗劑之同步投 服亦已顯示可提供動物模型之神經保護(Zieminska et al.Acta Neurobiol.Exp.,2006,66,301-309；Zieminska et al.Neurochemistry International,2003,43,481-492；and Zieminska et al.Neurochemistry International,2006,48,491-497)。
第I群mGluR調節劑與化合物諸如L-DOPA、多巴胺模擬藥、及/或抗精神病藥物之同步投服可用於治療各種不同病況包括運動障礙、抗精神病藥物-誘發性運動障礙、氟哌啶醇(haloperidol)-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙。
文獻中已說明一些型式之mGluR5調節劑。
如今已發現，某些雜環衍生物為有效之mGluR5調節劑。因此，這些物質可醫療有利於治療涉及異常麩胺酸神經傳導之病況或其中mGluR5受體之調節可導致醫療利益之病況。這些物質可以藥學組成物之形式投服，其中彼等係連同一或多種藥學上可接受之稀釋劑、載體、或賦形劑一起存在。
本發明之目的
本發明之目的係提供新穎之藥學化合物(其為mGluR5調節劑)及其藥學組成物。本發明進一步之目的係藉使用本發明化合物或含彼之藥學組成物以提供治療、消除、減 輕、緩和、改善、或改良涉及異常麩胺酸神經傳導之不期望中樞神經系統病症，及/或提供症狀學效應。
本發明之另加目的係提供製造雜環衍生物之方法。
發明概述
因此吾人咸信吾發明所包含者尤其可以下列字眼概述：一種化合物，其選自式I 其中X代表CH2或C=O；Y代表CR6R7、NR8、O或S；R1代表H、C1-6烷基、或F；R2代表H、C1-6烷基、或F；或者R1及R2與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代； R3代表H、C1-6烷基、或F；R4代表H、C1-6烷基、或F；或者R3及R4與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；R5代表選自芳基、雜芳基、環C3-6烷基、及雜環基之單環部分；R6代表H、C1-6烷基、或F；R7代表H、C1-6烷基、或F；或者R6及R7與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；R8代表H、C1-6烷基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、C3-6環烷基、C1-6烷基羰基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三 氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、C3-6環烷基羰基、C1-6烷氧羰基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)；及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體；其中，式(I)化合物不可代表：2-((2,4-二氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((2,4-二甲苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((2-甲氧基苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((2-甲氧基苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((3-三氟甲基)苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮 ，2-((3,4-二甲苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-乙苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-乙苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-氟苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-氟苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-甲氧基苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-甲氧基苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-(環戊胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-(環丙胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-(苯胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-(對位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮， 7,7-二甲基-2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-2-((4-苯氧基苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-2-(苯胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7-甲基-2-((4-苯氧基苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7-甲基-2-(對位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-2-(對位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7-甲基-2-(苯胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((3,5-二甲苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7-甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，或7-甲基-2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其中X代表CH2且Y代表CR6R7，其中R6及R7各自代表H。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其中X代表C=O且Y代表CR6R7，其中R6及R7各自代表H。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其中R3及R4 各自代表H或C1-6烷基或者R3及R4與彼等所連接之碳原子共同形成飽和3-7員環。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其中X代表C=O且Y代表CR6R7，其中R6及R7各自代表C1-6烷基。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其中X代表C=O且Y代表NR8，其中R8代表C1-6烷基。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其中R5代表隨意經一或多個選自鹵素、氰基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、二氟甲基、及二氟甲氧基之取代基取代之苯基；隨意經一或多個選自鹵素、C1-6烷基、胺基、C1-6烷氧基、及氰基之取代基取代之吡啶基；隨意經C1-6烷基取代之嘧啶基；隨意經C1-6烷基取代之環己基；或隨意經C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代之哌啶基。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其選自式IA 其中R1-R7為如以上式I所定義者，及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體。
該式IA化合物，其中R5代表選自芳基及雜芳基之單環部分。
該式IA化合物，其中R1-R4、R6、及R7各自代表H 且R5代表選自芳基及雜芳基之單環部分。
該式IA化合物，其中R1-R4、R6、及R7各自代表H且R5代表隨意經一或多個鹵素原子取代之苯基。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其選自式IB 其中R1-R7為如以上式I所定義者，及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體。
該式IB化合物，其中R5代表選自芳基、雜芳基、環C3-6烷基、及雜環基之單環部分。
該式IB化合物，其中R1、R2、R6、及R7各自代表H；R3及R4各自代表H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)或者R3與R4結合以形成3-7員環(例如環丙烷環)；且R5代表選自芳基、雜芳基、環C3-6烷基、及雜環基之單環部分。
該式IB化合物，其中R1、R2、R6、及R7各自代表H；R3及R4各自代表H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)或者R3與R4結合以形成3-7員環(例如環丙烷環)；且R5代表隨意經一或多個選自鹵素、氰基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、二氟甲基、及二氟甲氧基之取代基取代之苯基；隨意經一或多個選自鹵素、C1-6烷基、胺基、C1-6烷氧基、及氰基之取代基取代之吡啶基；隨 意經C1-6烷基取代之嘧啶基；隨意經C1-6烷基取代之環己基；或隨意經C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代之哌啶基。
該式IB化合物，其中R1-R4各自代表H；R6及R7各自代表C1-6烷基(例如甲基)；且R5代表選自芳基及雜芳基之單環部分。
該式IB化合物，其中R1-R4各自代表H；R6及R7各自代表C1-6烷基(例如甲基)；且R5代表隨意經一或多個選自C1-6烷基及鹵素之取代基取代之苯基。
該式IB化合物，其中R1及R2各自代表C1-6烷基(例如甲基)；R4-R7各自代表H；且R5代表選自芳基及雜芳基之單環部分。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其選自式IC 其中R1-R5及R8為如以上式I所定義者，及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體。
該式IC化合物，其中R8代表C1-6烷基(例如甲基)；且R5代表選自芳基及雜芳基之單環部分。
該式IC化合物，其中R8代表C1-6烷基(例如甲基)；且R5代表隨意經一或多個選自C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、及鹵素之取代基取代之苯基或吡啶基。
本發明範圍內之特定式I化合物包括(但不限定於)下列化合物：N-苯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-胺，N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-胺，N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-胺，N-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-胺，2-((3-氟苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-氯苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，3-((5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈，4-((5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈，2-((3-甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((3-氟苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((3-氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((4-氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((4-溴苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-3-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈， (消旋)-4-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈，(消旋)-7-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-3-氟基-4-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈，(消旋)-7-甲基-2-(吡啶-3-基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((6-氯基吡啶-3-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-7-甲基-2-((6-甲基吡啶-3-基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((4-氯苯基)胺基)-7-乙基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((3-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-氯苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，4-((7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈，2’-((4-氯苯基)胺基)-6’,8’-二氫-5’H-螺[環丙烷-1,7’-喹唑啉]-5’-酮， 2-((3-氯苯基)胺基)-8,8-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，8,8-二甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，8-甲基-2-(苯胺基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮，2-((3-氟苯基)胺基)-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮，2-((3-氯苯基)胺基)-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮，3-((8-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，8-甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮，2-((3-甲氧基苯基)胺基)-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮，4-((5’-側氧基-6’,8’-二氫-5’H-螺[環丙烷-1,7’-喹唑啉]-2’-基)胺基)苯甲腈，2-((3-甲硫基)苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((4-(二氟甲基)苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((4-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫 喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-7-甲基-2-((4-甲基環己基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((1-異丙基哌啶-4-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((5-氯基吡啶-2-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-6-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)煙腈，(消旋)-7-甲基-2-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-氟基-4-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈，(消旋)-7-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，及及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體。
再者，本發明係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係供治療及/或預防與異常麩胺酸神經傳導有關之病況或疾病，包括受mGluR5受體之調節所影響或幫助之 病況或疾病，包括選自稍早說明中所述之病況或疾病。
進一步方面，本發明係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係供治療及/或預防中樞神經系統病症。再者，本發明係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係供治療及/或預防異常麩胺酸神經傳導。本發明另關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係供mGluR5受體之調節。此外，本發明關於此化合物以供治療、預防及或調節選自稍早說明中所述之病況或疾病。本發明尚進一步關於此化合物以供治療、預防或調節生理學參數，諸如認知病症(無論是否存在特定之可識別之病況)。
本發明進一步方面係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係供治療及/或預防與異常麩胺酸神經傳導有關之病況或其中mGluR5受體之調節可導致醫療利益之病況。可予治療之病況已於上述。這些病況及適應症包括：
a)mGluR5調節劑方面：慢性疼痛、神經痛、糖尿病性神經痛(DNP)、癌症疼痛、與風濕性關節炎相關之疼痛、炎性疼痛、L-多巴-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之L-多巴-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、遲發性運動障礙、帕金森氏症、焦慮症、恐慌症、焦 慮及恐慌症、社交焦慮症(SAD)、廣泛性焦慮症、物質-誘發性焦慮症、飲食失調症、肥胖症、暴食症、亨丁頓氏舞蹈症、癲癇、阿滋海默氏症、精神分裂症之陽性及陰性症狀、認知障礙、功能性胃腸病、胃食道逆流症(GERD)、偏頭痛、腸躁症(IBS)、或供認知功能增強及/或神經保護。
b)mGluR5之負向調節可特別用於：慢性疼痛、神經痛、糖尿病性神經痛(DNP)、癌症疼痛、與風濕性關節炎相關之疼痛、炎性疼痛、L-多巴-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之L-多巴-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、遲發性運動障礙、帕金森氏症、焦慮症、恐慌症、焦慮及恐慌症、社交焦慮症(SAD)、廣泛性焦慮症、物質-誘發性焦慮症、飲食失調症、肥胖症、暴食症、偏頭痛、腸躁症(IBS)、功能性胃腸病、胃食道逆流症(GERD)、亨丁頓氏舞蹈症及/或癲癇。
c)mGluR5之正向調節可特別用於：阿滋海默氏症、精神分裂症之陽性及/或陰性症狀、認知障礙，或供認知功能增強及/或神經保護。
本發明進一步方面係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係供治療暴食症。
本發明進一步係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體於製備供治療或預防與異常麩胺酸神經傳導有關之病 況或疾病之醫藥上之用途。該用途包括該化合物於製備供預防及/或治療動物包括人類之病況或疾病之醫藥上之用途，此病況或疾病係受mGluR5受體之調節所影響或幫助。
再者，本發明係關於治療或預防與異常麩胺酸神經傳導有關之病況或疾病(包括受mGluR5受體之調節所影響或幫助之病況或疾病，包括選自稍早於說明中所述之病況或疾病)之方法。
此外，本發明係關於藥學組成物，其包含作為活性成分之至少一種如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，連同一或多種藥學上可接受之賦形劑。
再者，如上所述之mGluR調節劑當與經由不同機轉顯現神經學效應之其他物質組合使用時，預期具有高活性。
再更進一步方面，故本發明係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係與至少一種NMDA受體拮抗劑諸如美金剛胺(Memantine)組合以供神經保護及/或供認知功能增強。
本發明進一步方面係關於藥學組成物，其包含至少兩種不同之活性成分，包括至少一種選自如上所定義之式I化合物，另外，至少一種NMDA-拮抗劑，連同一或多種藥學上可接受之賦形劑。這些組成物可用於治療中樞神經 系統-相關疾病、認知功能增強及供神經保護。故本發明另提供組成物，其包含至少兩種不同之活性成分，包括至少一種選自如上所定義之式I化合物，另外，至少一種NMDA-拮抗劑，係供治療本文所指出之任何病況，包括中樞神經系統-相關疾病、認知功能增強及供神經保護。
本發明亦關於藥學組成物(包含如上所述之式I化合物與NMDA受體拮抗劑之組合)，包括其中NMDA受體拮抗劑為(例如)美金剛胺(Memantine)及其藥學上可接受之鹽類、多形體、水合物及溶劑化物之組成物。
本發明亦關於藥學組成物，其包含至少兩種不同之活性成分，包括至少一種選自如上所定義之式I化合物，另外，至少一種選自L-多巴、其他多巴胺模擬藥(諸如抗巴金森氏症多巴胺模擬藥，包括溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergolin)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、培高利特(pergolide)、羅替戈丁(rotigotine))，及抗精神病藥物(諸如傳統抗精神病藥物，包括氟哌啶醇(haloperidol)、奮乃淨(perphenazin)、氯丙嗪(chlorpromazine)、甲氧氯普胺(metoclopramide))之活性成分。
本發明亦提供活動物(包括人類)之神經保護之方法，包含將醫療有效量之如上所述之組成物投服予活動物(包括人類)之步驟。
再者，本發明亦提供如上所述之組成物於製造提供動物(包括人類)神經保護之醫藥上之用途。
本發明亦關於合成或製備式IA'化合物 或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R5為如上式I所定義者，其中將式II之環己酮 與式III之1-第三丁氧基-N,N,N’,N’-四甲基甲烷二胺於增溫下起反應 以得式IV化合物 將其與式V之胍起反應 即得式IA'化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式IA'化合物 或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R5為如上式I所定義者，其中將依上述法所製之式IV化合物 以鹽酸胍處理以得式V化合物 將其與式VI化合物於鈀催化性偶合條件下起反應R5-Hal VI，即得式IA'化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式IA'化合物 或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R5為如上式I所定義者，其中將依上述法所製之式V化合物 轉化成式VII之芳基鹵 再將其以式VIII之胺處理R5-NH2 VIII，即得式IA'化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式IB'化合物 或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R3及R4代表甲基且R5為如上式I所定義者，其中將式IX之經取代環己烷-1,3-二酮 以二甲基甲醯胺二甲基縮醛處理以得式X化合物 再將其與式V之胍起反應 即得式IB'化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式IB'化合物 或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R3及R4代表甲基且R5為如上式I所定義者，其中將依上述法製得之式X化合物 以鹽酸胍處理以得式XI化合物 再將其與式VI化合物於鈀-催化性偶合條件下起反應R5-Hal VI，即得式IB'化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式IB'化合物 或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶 劑化物、或多形體之方法，其中R3及R4代表甲基且R5為如上式I所定義者，其中將依上述法製得之式XI化合物 轉化成式XII之芳基鹵 再將其以式VIII之胺處理R5-NH2 VIII，即得式IB'合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式IB"或IB"'化合物
或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶 劑化物、或多形體之方法，其中R1-R2及R6-R7代表甲基且R5為如上式I所定義者，其中將式XII之經取代環己烷-1,3-二酮 以二甲基甲醯胺二甲基縮醛處理以得式XIV化合物 再將其與式V之胍起反應 以得式IB"與IB"'化合物之混合物，再將其分離(例如藉製備HPLC)，即得式IB"化合物及IB"'化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式IC'化合物 或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R5為如上式I所定義者且R8代表甲基，其中令式XV化合物 經歷環化狀況(例如使用強鹼諸如氫化鈉或第三丁醇鈉)以得式XVI化合物 令其經歷脫羧狀況(例如以三氟乙酸處理)以得式XVII化合物 再將其以間位-氯基過苯甲酸處理以得相應之磺醯基中間體，然後與式VIII之胺起反應 R5-NH2 VIII，即得式IC'化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式IC'化合物 或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R5為如上式I所定義者且R8代表甲基，其中將依上述法製得之式XVI化合物 轉化成XVIII化合物 將此化合物轉化成式XIX化合物(例如經由以磷醯氯處理) 再將其以式VIII之胺處理R5-NH2 VIII，即得式IC'化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式IC’化合物 或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R5為如上式I所定義者且R8代表甲基，其中將依上述法製得之式XVII化合物 轉化成XVIII化合物 將此化合物轉化成式XIX化合物(例如經由以磷醯氯處理) 再將其以式VIII之胺處理R5-NH2 VIII，即得式IC'化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
發明之詳細說明
供本發明之目的方面，式I化合物中，各種不同含-烴部分中之碳原子含量係藉由該部分中於字首所標出之碳原子之最小及最大數目表示，亦即，字首Ci-j意指整數“i”至整數“j”個碳原子之部分(內含)。故，例如，(C1-3)烷基意指一至三個碳原子(亦即1、2或3個碳原子)之烷基，內含(亦即甲基、乙基、丙基及異丙基)，其直或支鏈形式，(C1-6)例如意指一至六個碳原子(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)之基團。
本文所用之術語，除非另有說明，否則可應用下列之定義。術語“C1-6烷基”代表直或支鏈烷基團。此烷基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 、另丁基、及第三丁基。
術語“C2-6烯基”代表直或支鏈烯基團。
術語“C1-6烷氧基”代表直或支鏈-O-C1-6烷基團。此烷氧基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、及異丙氧基、另丁氧基、第三丁氧基。
術語“醯基”代表C1-6烷基羰基、三氟乙醯基、羥基-C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、環-C3-12烷基羰基、芳基-C1-6烷基羰基、雜芳基-C1-6烷基羰基、芳胺基-C1-6烷基羰基、雜芳胺基-C1-6烷基羰基、雜環基羰基及雜環基-C1-6烷基羰基。
術語“環C3-12烷基”代表單環或雙環、或三環烷基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.1]庚基及金剛烷基，其可隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)可相同或互異之獨立地選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、側氧基、C1-6烷氧基亞胺基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、芳基C1-6烷氧羰基、及C1-6亞烷基二氧基之取代基取代。
術語“環C3-6烷基”代表單環烷基團，包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其可隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)可相同或互異之獨立地選自鹵素、三氟甲 基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、側氧基、C1-6烷氧基亞胺基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、芳基C1-6烷氧羰基、及C1-6亞烷基二氧基之取代基取代。
術語“芳基”代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基團乃隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)可相同或互異之獨立地選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、胺基、羥基、硝基、氰基、甲醯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰氧基C1-6烷基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、環C3-12烷胺基、C1-6烷基羰基胺基、苯基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、環C3-12烷基、吡啶基、及C1-6亞烷基二氧基之取代基取代。
術語“雜芳基”代表含有一至四個選自氧、硫及氮之雜原子之芳族5-6員環，或包含含有一至四個選自氧、硫及氮之雜原子之5-6員環且與含有一至四個選自氧、硫及氮之雜原子之苯環或5-6員環稠合之雙環基團，其中該雜芳基團可隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)可相同或互異之獨立地選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基 、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰氧基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、環C3-12烷胺基、C1-6烷基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-C1-6烷基胺基羰基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、環C3-12烷基、C1-6亞烷基二氧基、芳基、及吡啶基之取代基取代。代表性雜芳基團包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、嘌呤基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、噌啉基、萘啶基、異喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、及蝶啶基。
術語“雜環基”代表包含一至四個選自氧、硫及氮之雜原子之飽和或不飽和非芳族3至12員環，及包含一至六個選自氧、硫及氮之雜原子之具有3至12員之飽和或不飽和非芳族雙環系統，其中該雜環或環系統可隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)可相同或互異之獨立地選自鹵素、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、側氧基、C1-6烷 氧基亞胺基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、芳基C1-6烷氧羰基、及C1-6亞烷基二氧基之取代基取代；此雜環基團之實例包括哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基或哌嗪基，其中該雜環或環系統乃隨意地經由氮或碳原子連接至其所連接之基團上。
術語“鹵素”代表氟、氯、溴及碘。
本發明化合物通常係根據IUPAC或CAS命名系統命名。熟諳此藝者詳知之縮寫可予使用(例如“Ph”為苯基，“Me”為甲基，“Et”為乙基，“min”為分鐘，“h”為小時，且“rt”為室溫)。
美金剛胺(Memantine)，又名為1-胺基-3,5-二甲基金剛烷，乃揭露於美國專利號4,122,193；4,273,774；及5,061,703中，這些專利之主旨均併入本文中以供參考。
美金剛胺(Memantine)為對受體具有中等親和力之系統活性之非競爭型NMDA受體拮抗劑。其顯現強電壓依賴性特性及快速之封閉及解封閉動力(例如參見Görtelmeyer et al.,Arzneim-Forsch/Drug Res.,1992,42：904-913；Winblad et al.,Int.J.Geriat.Psychiatry,1999,14：135-146；Rogawski,Amino Acids,2000,19：133-49；Danysz et al.,Curr.Pharm.Des.,2002,8：835-43；Jirgensons et.al.Eur.J.Med.Chem.,2000,35：555-565)。
術語“類似物”或“衍生物”在本文中係以慣常之藥學概念使用，意指結構類似於參考分子之分子，但以靶向性及 控制性方式修飾以將參考分子中之一或多個特定取代基以替代之取代基替代，因而產生結構類似於參考分子之分子。類似物之合成及篩選(例如使用結構及/或生化分析)，以鑑定可能具有改善或偏差特點之已知化合物之略修飾版(諸如於特定靶向性受體型式下具較高效力及/或選擇性，具較大之穿透血-腦障壁之能力，較少副作用等)為藥學化學中詳知之藥物設計方法。
此外，使用熟諳此藝者已知之方法，亦可創造出具有改善醫療效力(亦即於特定靶向性受體型式下具較高效力及/或選擇性，具較大或較低之穿透哺乳物血-腦障壁之能力(例如較高或較低之血腦障壁穿透率)，較少副作用等)之本發明化合物之類似物及衍生物。
術語“前藥”在本文中係以慣常之藥學概念使用，意指可於活體內經歷轉變(例如酵素或化學轉變)以釋出活性母藥之分子。本發明式I化合物之前藥可藉將式I化合物中存在之官能基團進行化學修飾而製得，因而該經過化學修飾之化合物可於活體內經歷轉變(例如酵素水解)而提供式I化合物。可予修飾以製得前藥之式I化合物中存在之官能基團之實例包括羧基、羥基、胺基、及硫基團。本發明式I化合物之前藥可根據已於技藝中說明之慣用技術(例如Stella V.,et al.,Prodrugs：Challenges and Rewards,AAPS Press/Springer,New York,2007)製得。
所用之與本發用組成物有關之詞組“藥學上可接受”意指此組成物之分子整體及其他成分為生理學上可耐受的且 當投服予哺乳動物(例如人類)時，不會典型地產生不利反應。術語“藥學上可接受”亦可意指由聯邦政府或州政府之管理機構所批准或列於美國藥典或其他供哺乳動物，尤其人類使用之公認藥典中所列者。
本發明化合物可為藥學上可接受之鹽類形式。“藥學上可接受之鹽類”意指彼些鹽類，其具有母化合物之生物學效用及性質且不為生物學或其他方面不期望者。鹽之特性並未苛定，前提是其為無毒性且實質上不干擾期望之藥理學活性。
熟諳此藝者應了解，具有手性中心之本發明化合物可以旋光及消旋形式存在及受解析。一些化合物可顯現多形性。應該理解的是，本發明涵蓋本發明化合物之任何消旋、旋光、多形體、互變體或立體異構體形式，或其混合物，其具有本文所述之有用性質。
下列反應圖1-4說明本發明式I化合物之製備。所有原材料均可藉這些反應圖中所述之步驟、藉熟諳有機化學者詳知之步驟製備，或可由市面獲得。本發明之所有終化合物均可藉這些圖表中所述之步驟或藉其類似而為熟諳有機化學者詳知之步驟製得。反應圖1-4中所用之所有變數均為如下所定義或如申請專利範圍中所定義者。含有一或多個手性中心之化合物可製成消旋物或各種立體異構體之混合物形式，然後再分離。然而，彼等亦可藉特別之對映 選擇合成法製得。某些手性化合物方面，對映體之藥理學活性不同。
反應圖1-式IA'化合物之合成。
將環己酮1與1-第三丁氧基-N,N,N’,N’-四甲基甲烷二胺(2)於增溫下起反應以得二甲基基亞甲基衍生物3，繼而以經取代胍4處理，即得化合物IA'。另外，可將中間體3與鹽酸胍起反應以得5,6,7,8-四氫喹-2-胺(5，此化合物亦為市售)，再直接藉與鹵化物6進行鈀催化性偶合反應，或者經由轉化成芳基鹵7(例如，藉山德梅耶反應(Sandmeyer reaction))，然後與相應之一級胺8起反應，即轉化成化合物IA’。
反應圖2-式IB’化合物之合成。
以二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)將5-取代之環己烷-1,3-二酮9轉化成二甲胺基亞甲基衍生物10。再與經取代胍4進行縮合，即得化合物IB'。另外，芳基胺11可由中間體10及鹽酸胍中形成。繼而與鹵化物6進行鈀催化性偶合反應，即得化合物IB'。式IB'化合物之第三種合成路徑係由中間體11開始，將其轉化成相應之芳基鹵12(例如，經由山德梅耶反應(Sandmeyer reaction))，繼而與一級胺8起反應，即得化合物IB'。
反應圖3-式IB"及IB"'化合物之合成。
6,6-及8,8-二甲基化衍生物IB"及IB"'可以類似於反應圖2所述之合成路徑，以4-取代之環己烷-1,3-二酮13作為原材料獲得。最終步驟中，兩種可能之區域異構體均形成，然後可將彼等分離(例如藉由製備HPLC)。
反應圖4-式IC'化合物之合成。
將4-氯基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(18)及3-(甲胺基)丙酸乙酯(20)根據他處所述之步驟合成(參見Palenki,Et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2000,10(15),1645-1648及Dyck,et al.,Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(12),4100-4110)。酯22環化成吡啶並嘧啶酮23之反應係藉以強鹼(諸如氫化鈉)完成。以三氟乙酸進行脫羧後，將所得8-甲基-2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(24)藉以間位-氯基過苯甲酸處理，然後與相應之胺8偶合，即轉化成化合物IC'。另外，可將中間體23經由羥基衍生物25而轉變成相應之氯化物26。然後可將所得芳基氯26與胺8起反應，即得化合物IC'。
應了解，上述之轉變中，可能必需或期望保護所論及化合物分子中之任何敏感基團以求避免不期望之副反應。
本發明化合物及中間體之純立體異構體形式(包括光學異構體)可藉技藝已知步驟之應用獲得。非對映異構體可藉物理分離法諸如選擇性結晶法及層析技術(例如使用手性固定相進行液態層析)分離。對映體(旋光異構體)可藉將其非對映異構體鹽類以旋光酸進行選擇性結晶而彼此分離。另外，對映體可藉使用手性固定相進行層析技術而分離。
純立體異構體形式亦可由適當原材料之相應純立體異構體形式中衍出，條件是反應係立體選擇性地發生。式I 之立體異構體形式乃包括於本發明之範圍內。
標記放射活性原子之式I化合物可使用技藝已知之步驟獲得。典型之化合物包括彼些其中一或多個氫被氚取代，其中一或多個12C被14C取代，其中一或多個氟原子被18F或其他同位素取代者。這些可用以治療疾病(例如癌症)但亦供診斷之目的。分子中被交換之放射活性原子通常為碳、氫、鹵素、硫或磷之同位素。標記放射活性原子之式I化合物乃包括於本發明之範圍內。
加成鹽類
供醫療之用途方面，式I化合物之鹽類為彼些其中抗衡離子為藥學上可接受者。然而，非藥學上可接受之酸及鹼之鹽類亦可發現(例如)在藥學上可接受之化合物之製備及純化中之用途。所有鹽類(無論是否為藥學上可接受者)均在本發明之範圍內。如上所述之藥學上可接受之鹽類意味著包含醫療上活性之無毒性鹽形式，此為式I化合物可形成者。後者可便利地藉將鹼形式以適當之酸諸如無機酸，例如氫鹵酸諸如氫氯酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸諸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、側氧基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、環己磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸等酸類處理而得。反之，鹽形式可藉以鹼處理而轉化成游離鹼形式。
藥學組成物
本發明化合物之活性成分，連同一或多種賦形劑諸如輔劑、載體、或稀釋劑，可置入藥學組成物、單位劑量或劑型之形式中。藥學組成物可以固態劑型，諸如粉末、顆粒、丸劑、包衣或未包衣片劑或填充膠囊等，或液態劑型，諸如溶液、懸浮液、乳膠、或填充彼之膠囊等，或半固態劑型，諸如凝膠、乳油及軟膏等形式使用。藥學劑型之活性成分溶出及釋放廓線可在數秒至數月間變化。
藥學組成物經設計供動物及人類使用且可經由應用路徑應用。理想之應用路徑為經口路徑、皮膚路徑、肺部路徑、鼻部路徑、直腸部路徑、非經腸部路徑。此藥學組成物及其單位劑型可包含慣用或特殊比例之慣用或新穎成分，含或不含另加之活性化合物或成分，且此單位劑型可含有任何適當有效量之與待使用之所欲每日劑量範圍相稱之活性成分。每粒片劑中含有一(1)至一百(100)毫克活性成分或者(更廣泛地)零點五(0.5)至五百(500)毫克活性成分之片劑為適當代表性單位劑型。
應用至本發明藥學組成物中之術語“載體”意指隨活性化合物投服之稀釋劑、賦形劑、或載劑。此藥學載體可為無菌液體，諸如水、鹽水溶液、水性右旋糖溶液、水性甘油溶液、及油類，包括石油、動物、植物或合成來源者，諸如花生油、大豆油、礦油、芝麻油等。A.R.Gennaro(20版)於“Remington：The Science and Practice of Pharmacy” 中說明適當之藥學載體。
治療方法
由於其高度之活性及其低毒性，同時展現最有利之醫療指數，故本發明活性成分可投服予有此需求的病患，例如活動物(包括人)體，以治療、減輕、或改良、緩和、或消除易受其影響之適應症或病況，或本申請案之其他處所提出之代表性適應症或病況，較佳係同時、同步，連同一或多種藥學上可接受之賦形劑、載體、或稀釋劑，尤其且較佳為其藥學組成物之形式，無論是經口、直腸部、或非經腸部(包括靜脈內及皮下)或者在某些情況下甚至局部地以有效量投服。適當劑量範圍為每日1-1000毫克，隨意地每日10-500毫克，及隨意地每日50-500毫克，照例地依確切之投服模式、所投服之形式、投服所針對之適應症、所涉及之病患及所涉及病患之體重，以及負責醫師或獸醫師之偏好及經驗而定。
本文所用之術語“治療”意指免除或減輕病患疾病之至少一種症狀。在本發明之定義中，術語“治療”亦意指遏止、延緩發作(亦即疾病之臨床表現之前的時間)及/或降低疾病發展或惡化之危險。
本文所用之術語“組合”定義為單一藥學組成物(配方)，其包含本發明化合物及第二種活性成分(例如NMDA受體拮抗劑、L-DOPA、多巴胺模擬藥、或抗精神病藥物)於技藝中已知之配方中；或兩種個別之藥學組成物(配方)， 一種包含如上所調配之本發明化合物且一種包含第二種活性成分(例如NMDA受體拮抗劑、L-DOPA、多巴胺模擬藥、或抗精神病藥物)於技藝中已知之配方中，以待相連投服。
本發明定義中之術語“相連投服”乃用以意指本發明化合物與第二種活性成分(例如NMDA受體拮抗劑、L-DOPA、多巴胺模擬藥、或抗精神病藥物)於一種組成物中投服，或於不同組成物中同步投服，或者接續投服。接續投服被視為是“相連”，然而，本發明化合物與NMDA受體拮抗劑必需間隔一段時間分開投服仍能允許使哺乳動物達到有利之效應結果。例如，本發明化合物與NMDA受體拮抗劑必需於同一天投服(例如各自-每日一次或兩次)，包括彼此於一小時內，且包括同步。
應用至劑量或量上之術語“醫療有效量”意指化合物或藥學組成物在投服予有此需求之動物體之後，足以導致期望之活性之量。
本發明化合物可經口、局部、非經腸部、或黏膜部(例如頰部、藉吸入法、或直腸部)於含有慣用無毒性藥學上可接受載體之劑量單位配方中投服。通常期望使用經口路徑。活性劑可以膠囊、片劑等形式經口投服(參見“Remington：The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition”。經口投服之藥學組成物可以時間-控釋型載劑之形式，包括擴散-控制系統，滲透裝置，溶出-控制基質，及可沖蝕/可降解性基質之形式投服。
片劑或膠囊形式之經口投服方面，式I活性藥物組份可與無毒性、藥學上可接受之賦形劑諸如黏結劑(例如預凝膠玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇及其他還原糖及非還原糖、微晶纖維素、硫酸鈣、或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、或矽石、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山嵛酸甘油酸酯、硬脂酸鈣，等等)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或羧甲基澱粉鈉)；及/或濕化劑(例如月桂基硫酸鈉)，著色及芳香劑、明膠、甜味劑、天然及合成膠(諸如金合歡膠、黃蓍膠或藻酸鹽)，緩衝鹽類，羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟，等等組合。供液態形式之經口投服方面，藥物組份可與無毒性、藥學上可接受之惰性載體(例如乙醇、甘油、水)，懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)，乳化劑(例如卵磷脂或金合歡膠)，非水性載劑(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分餾植物油)，防腐劑(例如對位-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，等等組合。安定劑諸如抗氧化劑(BHA、BHT、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸)亦可加入以使劑型安定。
片劑可藉技藝中詳知之方法予以包衣。含有作為活性化合物之式I化合物之本發明組成物亦可置入(例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)所製)珠粒、微球或微膠囊中。供口服之液態製劑可採用(例如)溶液、糖漿、乳膠或懸浮液之形式，或者彼等可以乾燥產物之形式呈現以供於使用前以水 或其他適當載劑再構成。口服製劑可予適當調配以控制或延緩活性化合物之釋出。
本發明化合物亦可以微脂粒遞送系統之形式，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒等形式遞送。微脂粒可由各種詳知之磷脂類，諸如膽固醇、硬脂酸胺或磷醯膽鹼中形成。
本發明化合物亦可藉使用作為個別載體之單株抗體(化合物分子偶合至其上)遞送。活性藥物亦可與作為可靶向型藥物載體之可溶性聚合物偶合。此些聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥基-乙基-天冬醯胺-苯酚、或以棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯-聚賴胺酸。再者，活性成分可偶合至一種用以達到藥物控制性釋出目的之可生物降解性聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、及水凝膠之交聯性或兩親嵌段共聚物上。
藉吸入法投服方面，含有作為活性化合物之式I化合物之根據本發明之醫療劑可便利地以由加壓包裝或噴霧器中，使用適當推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四-氟乙烷、二氧化碳、或其他適當氣體而表現之氣溶膠噴霧形式遞送。如為加壓氣溶膠，則劑量單位可藉提供一個可遞送定量之量之閥而決定。供吸入器或吹入器用之(例如)明膠之膠囊及藥筒可調配成含有化合物與適當粉末 藥基諸如乳糖或澱粉之粉末混合物。
含有本發明化合物之配方可由非經腸部，亦即藉靜脈內(i.v.)、腦室內(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜內(i.p.)、肌內(i.m.)、真皮下(s.d.)、或皮內(i.d.)投服法，藉直接注射，經由(例如)彈丸注射或連續輸注而遞送。注射配方可以單位劑型，例如於安瓶中或於多劑量容器中(加入防腐劑)呈現。組成物可採用諸如於油性或水性載劑中之賦形劑、懸浮液、溶液或乳膠形式，且可含有調配劑諸如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。另外，活性劑可為粉末形式以供於使用前以適當之載劑例如無菌無熱原之水予以再構成。
本發明化合物亦可調配成(例如)坐藥或保留灌腸之形式(例如含有慣用之坐藥藥基諸如可可油或其他甘油酯)以供直腸部投服。
如有需要，含有式I化合物之組成物可於包裝或分配器裝置中呈現，其可含有一或多種含活性成分之單位劑型及/或可含有不同之劑量水準以幫助劑量之滴定。包裝可(例如)包含金屬箔或塑膠薄膜，諸如罩板包裝。包裝或分配器裝置可藉投服教示而完成。調配於可相容性藥學載體中之本發明組成物亦可予製備，放置於適當容器中，再標記以供適應病況之治療。
如本文中所揭露，本發明組成物中之組份之劑量係經決定以確保所連續或間歇投服之劑量不會超過考量測試動物及病患個別狀況之結果後所決定之量。特定劑量自然地依劑量步驟、病患或動物病患之狀況諸如年齡、體重、性 別、敏感度、餐食、給藥期間、組合中所用的藥物、疾病嚴重性而變化。於某些狀況下之適當劑量及投藥時間可藉以上述索引為基礎進行之試驗決定，但可再琢磨，且最終係根據醫師之判斷及各個病患之情況(年齡、一般狀況、症狀嚴性、性別等)根據標準臨床技術決定。
本發明組成物之毒性及療效可藉於實驗動物中進行標準之藥學步驟，例如藉測定LD50(使50%族群致死之劑量)及ED50(於50%族群中具有療效之劑量)而得知。醫療效應與毒性效應間之劑量比率為醫療指數且其可以LD50/ED50比表示。以顯現大醫療指數之組成物較佳。
由本文下列所述之實例中顯見，本發明提供本發明化合物之新穎及有用之應用及用途，此化合物包含根據本發明之活性成分，以及其新穎藥學組成物及其製備方法及以其治療之方法。
本發明活性劑及其組成物之高階活性(藉由所報告之試驗證明)顯示以其於人類以及於低等動物之有用活性為基準之功用。人類之臨床評估尚未完全。吾人應清楚地了解，落入本發明範圍內之供人類用之任何化合物或組成物之分佈及銷售當然必需以負責及授權裁定該案之政府機關之預先核准為依據。
本式I化合物代表一種新穎的mGluR5調節劑。有鑑於其效力，彼等將為廣泛範圍之涉及過度麩胺酸誘導性刺激之病症，尤其是中樞神經系統病症之有用療法。
因此這些化合物發現在治療活動物體(特別是人類)之 如同稍早於說明中陳列之病症方面之應用。
這些化合物亦發現在治療活動物體(特別是人類)之適應症方面之應用，其中特定之病況並不必要存在，但其中特定生理學參數可經由投服本化合物而改善，包括認知功能之增強。
神經保護作用及認知功能增強亦可藉投服本化合物與NMDA受體拮抗劑像美金剛胺(Memantine)之組合而達成。
以本發明化合物治療活動物體以抑制所選擇輕病之進展或減輕該輕病之方法係如前所述地藉任何一般公認之藥學路徑，使用選定之有效以減輕期望被減輕之特定輕病之劑量達成。本發明化合物於製造供治療活動物以抑制所選擇輕病或病況之進展或減輕該輕病或病況，尤其是易受第I群mGluR調節劑之治療所影響之輕病或病況之醫藥上之用途係以常用之方法進行，包含將有效之本發明化合物與藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑、或載體混合之步驟，治療方法，藥學組成物，及本發明化合物於製造醫藥上之用途。
藉將活性成分與適當之藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、或載體混合所製得之代表性藥學組成物包括片劑、膠囊、注射溶液、液態口服配方、氣溶膠配方、TDS配方、及奈米微粒配方，故製得供口服、注射、或皮膚使用、亦根據前述者使用之醫藥。
實驗部分
本發明化合物及其製備將藉由下列實例而更加明瞭，這些實例意欲作為說明而非限制本發明之範圍。
下文中，“ACN”定義為乙腈，“Boc”為第三丁氧羰基，“DAST”為二乙胺基三氟化硫，“DCM”為二氯甲烷，“DEE”為乙醚，“DIPEA”為N,N-二異丙基乙胺(N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)，“DMF”為N,N-二甲基甲醯胺，“DMF-DMA”為N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，“EtOAc”為乙酸乙酯，“EtOH”為乙醇，“MeOH”為甲醇，“MTBE”為甲基第三丁基醚(或2-甲氧基-2-甲基丙烷)，“PdCl2(dppf)＊DCM”為1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)與二氯甲烷之錯合物，“Pd2dba3”為參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，“TEA”為三乙胺，“XanthPhos”為(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯膦)，且“THF”為四氫呋喃。
一般步驟1-經取代胍類之製備
將水性硝酸溶液(67%，d=1.4)其後氰胺加至於20℃下之已攪拌之適當胺之乙醇溶液中。將所得溶液於迴流下攪拌4-8小時。然後將混合物冷卻至15℃，再將乙醚加入以誘使產物結晶。將所形成之懸浮液於20℃下攪拌15分鐘或過夜。將沈澱物濾出，以乙醚與乙醇之混合液(3：1)清洗，再風乾，即得標題化合物。
一般步驟2-閉環反應以得2-胺基-7,8-二氫喹唑啉酮衍生物
將隨意經取代之2-((二甲胺基)亞甲基)環己烷-1,3-二酮(1.0毫莫耳)、相應之胍(1-1.4當量)及三乙胺(0.3毫升)之乙醇(6毫升)混合液迴流3-24小時。反應進展藉由TLC或HPLC監測。將所得混合物冷卻至室溫，再以水稀釋。將所形成之沈澱物濾出，以水清洗，再由甲醇或其他適當溶劑中予以再結晶，即得終化合物。
如果以水稀釋後產物未沈澱，則將反應混合物以二氯甲烷或乙酸乙酯萃取。將結合之有機相以硫酸鈉乾燥，再於減壓下濃縮。繼而將所得沈澱物藉急驟柱式層析或製備HPLC予以純化。
製備1 2-((二甲胺基)亞甲基)環己烷-1,3-二酮
將環己烷-1,3-二酮(22.40克，200毫莫耳)，N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(47.7克，400毫莫耳)及乙腈(200毫升)之混合物於室溫下攪拌過夜，再於真空中濃縮。而後將混合物以乙醚碾磨，過濾，以乙醚清洗，再於真空中乾燥，即得棕色固狀之標題化合物(13.90克，59%)。
製備2 2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮
將5-甲基環己烷-1,3-二酮(18.50克，146.0毫莫耳)，N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(34.90克，293.0毫莫耳)及乙酸乙酯(150毫升)之混合物於室溫下攪拌過夜，再於真 空中濃縮。而後將混合物以乙醚碾磨，過濾，以乙醚清洗，再於真空中乾燥，即得淡黃色固狀之標題化合物(21.90克，84%)。
製備3 2-((二甲胺基)亞甲基)-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮
標題化合物係根據製備2中所述之步驟，由5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(4.91克，35.0毫莫耳)，N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(8.34克，70.0毫莫耳)及乙腈(35毫升)中製備，即得4.72克(69%)橙色固狀之終產物。
製備4 2-((二甲胺基)亞甲基)-4,4-二甲基環己烷-1,3-二酮
標題化合物係根據製備2中所述之步驟，由4,4-二甲基環己烷-1,3-二酮(4.91克，35.0毫莫耳)，N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(8.34克，70.0毫莫耳)及乙腈(35毫升)中製備，即得2.71克(39%)黃色固狀之終產物。
一般步驟3-N-芳基化反應以得2-胺基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶酮衍生物 一般步驟3a-由8-甲基-2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮開始
將間位-氯基過苯甲酸於低於30℃之溫度下加至已攪拌之8-甲基-2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶- 5(6H)-酮之甲苯溶液(5-10毫升)中，再將所得混合物於相同溫度下攪拌0.5小時。將適當之胺及N,N-二異丙基乙胺於低於30℃之溫度下加入，再將混合物於室溫下攪拌2小時。然後將甲苯(5毫升)及異丙醇(8毫升)加入，再將混合物以1N水性氫氧化鈉溶液(4毫升)及15%水性氯化鈉溶液(4毫升)清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮。繼而將所得沈澱物藉柱式層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯，2：1)予以純化，即得標題化合物。
另外，亦可在與相應之胺起反應之前，將氧化之中間體8-甲基-2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮分離出。
一般步驟3b-由2-氯基-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮開始
N-芳基化反應亦可由2-氯基-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮開始而完成，2-氯基-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮係以兩步驟由8-甲基-2-(甲硫基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯及相應之脫羧類似物8-甲基-2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮中經由2-羥基衍生物而製得。
將水性1N鹽酸溶液加至2-氯基-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮及適當胺(1當量)之1-丁醇懸浮液中。將所得溶液於90℃下加熱1小時。令混合物冷卻至室溫，濃縮至乾，再分配於乙酸乙酯(20毫升)與飽和水性碳 酸氫鈉溶液(20毫升)之間。繼而分層，將有機層以鹽水(20毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。繼而將餘留物藉柱式層析(矽膠，梯度30%至60%乙酸乙酯/庚烷)予以純化，即得終化合物。
該反應亦可於N,N-二甲基甲醯胺中、於120℃下進行4小時。冷卻至室溫後，將粗製產物藉加入飽和碳酸氫鈉溶液予以沈澱。將所形成之沈澱物濾出，以水清洗(2×20毫升)，乾燥，再藉柱式層析(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯，5：1)予以純化，即得終化合物。
製備5 4-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)(甲基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯
將4-氯基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(10.00克，43.0毫莫耳)，3-(甲胺基)丙酸乙酯(7.00克，53.4毫莫耳)及三乙胺(8.00毫升，57.3毫莫耳)之乙腈(120毫升)混合液迴流16小時，冷卻至室溫，再於真空中濃縮。繼而將所得餘留物藉柱式層析(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯，4：1)予以純化，即得黃色濃稠油狀之標題化合物(14.55克，99%)。
製備6 8-甲基-2-(甲硫基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
令氫化鈉(60%之油液，2.31克，57.8毫莫耳)溶於第 三丁醇(30毫升)中。然後將4-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)(甲基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(12.55克，38.3毫莫耳)之甲苯(200毫升)溶液於室溫下加入。將反應溶液迴流0.5小時，冷卻至室溫，再以5%水性鹽酸溶液中和。將有機層分離，再將水性層以二氯甲烷(2×200毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮。繼而將餘留物藉柱式層析(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯，5：1)予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(10.70克，99%)。
製備7 8-甲基-2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
將8-甲基-2-(甲硫基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(10.50克，37.3毫莫耳)及1N氫氧化鈉溶液(75毫升，75毫莫耳)之乙醇(40毫升)混合液迴流4小時，冷卻至室溫，以水(200毫升)稀釋，再以1N水性鹽酸溶液中和。然後將混合物以二氯甲烷(2×400毫升)萃取，再將結合之萃取液於硫酸鈉上乾燥，於真空中濃縮，繼而藉柱式層析(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯，5：1)予以純化，即得淡黃色固狀之標題化合物(3.50克，45%)。
製備8 2-羥基-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
將1N氫氧化鈉溶液(107毫升)加至8-甲基-2-(甲硫基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯 (6.82克，21.33毫莫耳)之乙醇(100毫升)懸浮液中，再將混合物於90℃下攪拌16小時。將反應混合物濃縮至乾，再將固狀餘留物於二氯甲烷/甲醇9：1(500毫升)中攪拌3小時。將懸浮液過濾，再將濾液於真空中濃縮，即得3.56克粗製之黃色固狀之標題化合物，其係用於下一步驟中而不必進一步純化。
8-甲基-2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮亦可充作原材料以提供標題化合物。
製備9 2-氯基-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
將2-羥基-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(3.56克，13.51毫莫耳)之磷醯氯(50毫升)懸浮液於80℃下加熱64小時。令反應混合物冷卻至室溫，濃縮，再連續以甲苯(2×250毫升)、乙醚(2×250毫升)及二氯甲烷(2×250毫升)洗脫。將餘留物分配於乙酸乙酯(500毫升)與飽和水性碳酸氫鈉(500毫升)之間。繼而分層，再將有機層以鹽水(500毫升)清洗、於硫鈉上乾燥及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉急驟柱式層析(矽膠，梯度20%至60%乙酸乙酯/庚烷)予以純化，即得786毫克(2步驟得29%)黃色固狀之標題化合物。
實例1 N-苯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-胺
將碳酸銫(133毫克，0.41毫莫耳)，PdCl2(dppf)＊DCM(20毫克，0.03毫莫耳)，2-溴基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(58毫克，0.27莫耳)，及苯胺(35毫克，0.38毫莫耳)之甲苯(1毫升)懸浮液於100℃下、於氬氣氛下加熱6小時，然後冷卻至室溫，再蒸發。將餘留物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。繼而將餘留物藉於矽膠上進行急驟柱式層析(乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得標題化合物(22毫克，36%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.78-1.92(m,4H),2.63(t,2H),2.75(t,2H),6.95-7.02(m,2H),7.31(t,2H),7.62(d,2H),8.11(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=226
實例2 N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-胺
將碳酸銫(138毫克，0.42毫莫耳)，PdCl2(dppf)＊DCM(23毫克，0.028毫莫耳)，2-溴基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(60毫克，0.28莫耳)，及4-氟基苯胺(50毫克，0.39毫莫耳)之甲苯(1毫升)懸浮液於100℃下、於氬氣氛下加熱16小時，然後冷卻至室溫，再蒸發。將餘留物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。繼而將餘留物藉於矽膠上進行急驟柱式層析(乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得標題化合物(10毫克，15%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.78-1.92(m,4H),2.62(t,2H), 2.74(t,2H),6.96-7.06(m,3H),7.51-7.60(m,2H),8.09(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=244
實例3 N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-胺
將1-第三丁氧基-N,N,N’N’-四甲基甲烷二胺(522毫克，3.00毫莫耳)逐滴加至於氬氣氛下、於室溫下之環己酮(306毫克，3.00毫莫耳)中。將反應混合物於室溫下攪拌24小時，然後於110℃下攪拌1小時。將所得混合物於減壓下濃縮以得棕色油狀之粗製2-((二甲胺基)亞甲基)環己酮(280毫克)，其係用於下一反應步驟中而不必另予純化。
將粗製2-((二甲胺基)亞甲基)環己酮(270毫克，約1.74毫莫耳)，1-(3-氯苯基)胍硝酸鹽(404毫克，1.74毫莫耳)，及三乙胺(0.6毫升)之乙醇(6毫升)混合液迴流6小時，冷卻至室溫，再以水稀釋。將所形成之沈澱物藉過濾法收集，以水清洗，再由甲醇中結晶，即得米黃色固狀之標題化合物(100毫克，兩步驟得13%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.63-1.83(m,4H),2.53-2.63(m,2H),2.63-2.73(m,2H),6.88(d,1H),7.22(dd,1H),7.63(d,1H),7.95(s,1H),8.19(s,1H),9.51(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=260,262。
實例4 N-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-胺
將碳酸銫(138毫克，0.42毫莫耳)，PdCl2(dppf)＊DCM(23毫克，0.028毫莫耳)，2-溴基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(60毫克，0.28莫耳)，及4-氯基苯胺(50毫克，0.39毫莫耳)之甲苯(1毫升)懸浮液於100℃下、於氬氣氛下加熱16小時，然後冷卻至室溫，再蒸發。將餘留物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。繼而將餘留物藉於矽膠上進行急驟柱式層析(乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得標題化合物(26毫克，35%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.81-1.92(m,4H),2.63(t,2H),2.75(t,2H),7.10(br.s,1H),7.23-7.27(m,2H),7.57(d,2H),8.11(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=260,262
實例5 2-((3-氟苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)環己烷-1,3-二酮與1-(3-氟苯基)胍起反應，即得米黃色固狀之標題化合物(132毫克，51%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.01-2.11(m,2H),2.56(t,2H),2.92(t,2H),6.83(t,1H),7.33(dd,1H),7.54(d,2H),7.80(d,1H),8.82(s,1H),10.38(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=258
實例6 2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)環己烷-1,3-二酮與1-(3-氯苯基)胍起反應，即得淡黃色固狀之標題化合物(185毫克，68%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,2.01-2.11(m,2H),2.56(t,2H),2.91(t,2H),7.06(d,1H),7.32(t,1H),7.72(d,1H),7.96(s,1H),8,82(s,1H),10.33(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=274,276
步驟7 2-((4-氯苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)環己烷-1,3-二酮與1-(4-氯苯基)胍起反應，即得米黃色固狀之標題化合物(199毫克，73%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.99-2.09(m,2H),2.54(t,2H),2.88(t,2H),7.35(d,2H),7.81(d,2H),8.79(s,1H),10.33(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=274,276
實例8 3-((5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)環己烷- 1,3-二酮與1-(3-氰苯基)胍起反應，即得米黃色固狀之標題化合物(147毫克，56%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,2.01-2.11(m,2H),2.57(t,2H),2.93(t,2H),7.45(d,1H),7.52(t,1H),8.05(d,1H),8.26(s,1H),8.84(s,1H),10.47(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=265
實例9 4-((5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)環己烷-1,3-二酮與1-(4-氰苯基)胍起反應，即得米黃色固狀之標題化合物(167毫克，63%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,2.03-2.13(m,2H),2.58(t,2H),2.94(t,2H),7.75(d,2H),8.01(d,2H),8.86(s,1H),10.64(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=265
實例10 2-((3-甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)環己烷-1,3-二酮與1-(3-甲氧基苯基)胍起反應，即得白色固狀之標題化合物(31毫克，12%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,2.01-2.11(m,2H),2.55(t,2H),2.89(t,2H),3.22(s,3H),6.62(d,1H),7.20(t,1H), 7.34(d,1H),7.52(s,1H),8.79(s,1H),10.15(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=270
實例11 (消旋)-2-((3-氟苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(3-氟苯基)胍起反應，即得白色固狀之標題化合物(206毫克，71%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.18(d,3H),2.25-2.45(m,2H),2.60-2.76(m,2H),2.96-3.06(m,1H),6.79(dd,1H),7.18-7.34(m,2H),7.49(br s,1H),7.75(d,1H),8.96(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=272
實例12 (消旋)-2-((3-氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(3-氯苯基)胍起反應，即得淡黃色固狀之標題化合物(191毫克，61%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.17(d,3H),2.25-2.45(m,2H),2.60-2.77(m,2H),2.96-3.06(m,1H),7.07(d,1H),7.25(dd,1H),7.45(d,1H),7.53(br s,1H),7.86(s,1H),8.95 (s,1H)。
LC/MS(M+H)+=288,290
實例13 (消旋)-2-((4-氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(4-氯苯基)胍起反應，即得灰色固狀之標題化合物(199毫克，73%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.16(d,3H),2.25-2.45(m,2H),2.60-2.77(m,2H),2.93-3.04(m,1H),7.31(d,2H),7.52(br s,1H),7.61(d,2H),8.93(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=288,290
實例14 (消旋)-2-((4-溴苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(4-溴苯基)胍起反應，即得淡灰色固狀之標題化合物(175毫克，48%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.08(d,3H),2.24-2.42(m,2H),2.53-2.61(m,1H),2.65-2.77(m,1H),2.85-2.95(m,1H),7.49(d,2H),7.78(d,2H),8.79(s,1H),10.34(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=332,334
實例15 (消旋)-3-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(3-氰苯基)胍起反應，即得白色固狀之標題化合物(135毫克，45%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.09(d,3H),2.25-2.45(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.69-2.79(m,1H),2.90-3.00(m,1H),7.46(d,1H),7.53(dd,1H),8.06(d,1H),8.28(s,1H),8.84(s,1H),10.52(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=279
實例16 (消旋)-4-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(4-氰苯基)胍起反應，即得淡黃色固狀之標題化合物(257毫克，85%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.26-2.46(m,2H),2.63-2.80(m,2H),2.97-3.00(m,1H),7.59(br s,1H),7.63(d,2H),7.83(d,2H),8.99(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=279
實例17 (消旋)-7-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(4-(三氟甲氧基)苯基)胍起反應，即得白色固狀之標題化合物(54毫克，14%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.07(d,3H),2.24-2.42(m,2H),2.53-2.61(m,1H),2.63-2.75(m,1H),2.85-2.95(m,1H),7.30(d,2H),7.88(d,2H),8.79(s,1H),10.36(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=338
實例18 (消旋)-3-氟基-4-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與鹽酸胍起反應，以得中間體2-胺基-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮。令此中間體與4-溴基-3-氟基苯甲腈(240毫克，1.2毫莫耳)、碳酸銫(652毫克，2.0毫莫耳)、乙酸鈀(16毫克，0.07毫莫耳)、XanthPhos(58毫克，0.1毫莫耳)、及四氫呋喃(2毫升)於氬氣氛下、於100℃下、於微波照射下反應1小時，冷卻至室溫，再通過矽膠墊(以四氫呋喃清洗)中過濾。將濾液於減壓下濃縮 。再將所得餘留物藉柱式層析(矽膠，甲醇/二氯甲烷，100：1)予以純化，即得白色固狀之標題化合物(105毫克，35%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.07(d,3H),2.24-2.44(m,2H),2.53-2.61(m,1H),2.65-2.75(m,1H),2.85-2.95(m,1H),7.67(d,1H),7.85(d,1H),8.13(dd,1H),8.80(s,1H),10.16(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=297
實例19 (消旋)-7-甲基-2-(吡啶-3-基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(吡啶-3-基)胍起反應，即得白色固狀之標題化合物(156毫克，57%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.17(d,3H),2.27-2.45(m,2H),2.62-2.76(m,2H),2.96-3.06(m,1H),7.31(br,1H),7.60(br,1H),8.23(d,1H),8.37(br,1H),8.83(br,1H),8.96(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=255
實例20 (消旋)-2-((6-氯基吡啶-3-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(6-氯基吡啶-3-基)胍起反應，即得淡米黃色固狀之標題化合物(153毫克，49%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.07(d,3H),2.25-2.42(m,2H),2.53-2.61(m,1H),2.65-2.77(m,1H),2.86-2.96(m,1H),7.44(d,1H),8.26(d,1H),8.77(s,1H),8.80(s,1H),10.48(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=289,291
實例21 (消旋)-7-甲基-2-((6-甲基吡啶-3-基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(6-甲基吡啶-3-基)胍起反應，即得米黃色固狀之標題化合物(107毫克，36%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.07(d,3H),2.24-2.42(m,2H),2.42(s,3H),2.53-2.61(m,1H),2.63-2.75(m,1H),2.85-2.95(m,1H),7.19(d,1H),8.06(d,1H),8.67(s,1H),8.77(s,1H),10.23(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=269
實例22 (消旋)-2-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與鹽酸胍起反應，以得中間體2-胺基-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮。將此中間體(266毫克，1.5毫莫耳)、二-Boc-保護之5-溴基吡啶-2-胺(700毫克，1.9毫莫耳)、碳酸銫(978毫克，3.0毫莫耳)、乙酸鈀(24毫克，0.1毫莫耳)、及XanthPhos(87毫克，0.15毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)混合液於氬氣氛下、於90℃下、於微波照射下攪拌2小時，冷卻至室溫，再過濾。將濾液於減壓下濃縮。將所得餘留物藉柱式層析(矽膠，氫氧化銨/乙醇/二氯甲烷，1：3：100)予以純化以得油狀之二-Boc-保護之2-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮(190毫克，37%)，令其溶於二氯甲烷(4毫升)中，再以三氟乙酸(1毫升)於室溫下處理。將反應混合物於室溫下攪拌4小時，再於減壓下濃縮。繼而將所得餘留物藉製備HPLC(C18，乙腈/水+三氟乙酸)予以純化，再以己烷清洗，即得三氟乙酸鹽形式之標題化合物(47毫克，44%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.07(d,3H),2.24-2.42(m,2H),2.53-2.61(m,1H),2.63-2.75(m,1H),2.85-2.95(m,1H),3.39(br,2H+H2O),6.95(d,1H),7.62(br,2H),8.06(d,1H),8.44(s,1H),8.78(s,1H),10.29(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=270
實例23 (消旋)-2-((4-氯苯基)胺基)-7-乙基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)- 酮
將N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.51克，4.28毫莫耳)加至5-乙基環己烷-1,3-二(0.40克，2.85毫莫耳)之無水苯(5毫升)懸浮液中，再將混合物於迴流下加熱4小時，而後蒸發以得2-((二甲胺基)亞甲基)-5-乙基環己烷-1,3-二酮。令此中間體溶於無水乙醇(5毫升)中，再將1-(4-氯苯基)胍(0.48克，2.85毫莫耳)加入。將混合物於迴流下加熱8小時。冷卻後，將反應混合物蒸發至乾，再將餘留物藉急驟柱式層析予以純化，即得灰色固狀之標題化合物(0.11克，13%)。。
1H NMR(CDCl3),δH,1.00(t,3H),1.53(q,2H),2.01-2.40(m,2H),2.59-2.79(m,2H),3.03(dd,1H),7.32(d,2H),7.53(s,1H),7.62(d,2H),8,94(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=302
實例24 2-((3-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮與1-(3-氟苯基)胍起反應，即得白色固狀之標題化合物(57毫克，20%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.05(s,6H),2.48(s,2H),2.85(s,2H),6.84(dd,1H),7.34(dd,1H),7.56(d,1H),7.82(d,1H),8.83(s,1H),10.40(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=286
實例25 2-((4-氯苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮與1-(4-氯苯基)胍起反應，即得灰色固狀之標題化合物(112毫克，37%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.04(s,6H),2.47(s,2H),2.83(s,2H),7.36(d,2H),7.83(d,2H),8.80(s,1H),10.32(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=302,304
實例26 4-((7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮與1-(4-氰苯基)胍起反應，即得淡黃色固狀之標題化合物(123毫克，42%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.05(s,6H),2.50(s,2H),2.88(s,2H),7.77(d,2H),8.03(d,2H),8.87(s,1H),10.69(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=293
實例27 2'-((4-氯苯基)胺基)-6',8'-二氫-5'H-螺[環丙烷-1,7'-喹唑 啉]-5'-酮
令(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(7.58克，43.5毫莫耳)，1-(三苯基膦)丙-2-酮(18克，56.5毫莫耳)及對位-甲苯磺酸(0.75克，4.35毫莫耳)溶於1,2-二氯基苯(50毫升)中，再將混合物加熱至100℃ 4小時，然後冷卻至室溫，再藉於矽膠上進行急驟柱式層析(洗提液先石油醚，然後二氯甲烷)予以直接純化，即得中間體1-環亞丙基丙-2-酮(2.67克，64%)。
將氫化鈉(0.7克，80%之甲苯懸浮液)以苯清洗兩次，再懸浮於四氫呋喃(35毫升)中。將丙二酸二甲酯(1.74克，13.2毫莫耳)加入，其後將1-環亞丙基丙-2-酮(1.15克，12.0毫莫耳)徐緩加入。將混合物於迴流下加熱4小時。然後將氫氧化鉀(1.54克，27.5毫莫耳)之水(10毫升)溶液加入，再將混合物迴流1小時。將混合物冷卻，再以水性鹽酸處理以調整pH至1，然後以乙酸乙酯萃取。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，蒸發，再將餘留物藉於矽膠上進行急驟柱式層析予以純化，以得油狀之螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(1.3克，54%)。
令螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(390毫克，2.82毫莫耳)溶於乙酸乙酯(20毫升)中，再將N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(503毫克，4.22毫莫耳)加入。將混合物迴流12小時，然後蒸發至乾以得中間體烯胺。令180毫克(0.93毫莫耳)此中間體連同1-(4-氯苯基)胍(157毫克，0.93毫莫耳)及三乙胺(470毫克，4.66毫莫耳)一起溶於無水乙醇(94毫升) 中。將混合物於迴流下加熱72小時，然後冷卻。將所形成之沈澱物過濾，以乙醚清洗，再乾燥，即得標題化合物(70毫克，25%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.52(s,4H),2.49(s,2H),2.81(s,2H),7.31(d,2H),7.61(d,2H),7.64(s,1H),8.99(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=300
實例28 2-((3-氯苯基)胺基)-8,8-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-4,4-二甲基環己烷-1,3-二酮與1-(3-氯苯基)胍起反應。將所形成之兩種區域異構體藉柱式層析予以分離，即得白色固狀之標題化合物(240毫克，20%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.38(s,6H),1.99(t,2H),2.61(t,2H),7.08(d,1H),7.36(t,1H),7.70(d,1H),8.11(s,1H),8.83(s,1H),10.37(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=302,304
實例29 8,8-二甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-4,4-二甲基環己烷-1,3-二酮與1-(間位-甲苯基)胍起反應。將所形 成之兩種區域異構體藉柱式層析予以分離，即得淡黃色固狀之標題化合物(218毫克，19%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.36(s,6H),1.98(t,2H),2.31(s,3H),2.59(t,2H),7.21(t,1H),6.87(d,1H),7.60(d,1H),7.68(s,1H),7.79(s,1H),10.07(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=282
實例30 8-甲基-2-(苯胺基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
根據一般步驟3a，令8-甲基-2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(209毫克，1.00毫莫耳)與間位-氯基過苯甲酸(297毫克，1.72毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.523毫升，3.00毫莫耳)及苯胺(0.103克，1.11毫莫耳)起反應，即得白色固狀之標題化合物(72毫克，28%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.68(t,2H),3.22(s,3H),3.58(t,2H),7.08(t,1H),7.34(t,2H),7.48(br s,1H),7.63(d,2H),8.65(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=255
實例31 2-((3-氟苯基)胺基)-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
根據一般步驟3a，令8-甲基-2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(418毫克，2.0毫莫耳)與間位- 氯基過苯甲酸(594毫克，3.4毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(1.046毫升，6.0毫莫耳)及3-氟基苯胺(246毫克，2.2毫莫耳)起反應，即得白色固狀之標題化合物(25毫克，5%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.69(t,2H),3.23(s,3H),3.60(t,2H),6.76(dd,1H),7.15(d,1H),7.25(dd,1H),7.48(br s,1H),7.73(d,1H),8.64(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=273
實例32 2-((3-氯苯基)胺基)-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
根據一般步驟3a，令8-甲基-2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(418毫克，2.0毫莫耳)與間位-氯基過苯甲酸(594毫克，3.4毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(1.046毫升，6.0毫莫耳)及3-氯基苯胺(282毫克，2.2毫莫耳)起反應，即得白色固狀之標題化合物(57毫克，10%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.69(t,2H),3.23(s,3H),3.60(t,2H),7.04(d,1H),7.23(dd,1H),7.32(d,1H),7.48(br s,1H),7.95(s,1H),8.64(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=289,291
實例33 3-((8-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟3b，令2-氯基-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(140毫克，0.7毫莫耳)與3-胺基苯甲腈(87毫克，0.8毫莫耳)起反應，即得淡黃色固狀之標題化合物(110毫克，55%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.71(t,2H),3.25(s,3H),3.62(t,2H),7.33(d,1H),7.41(dd,1H),7.60(br s,1H),7.62(d,1H),8.28(s,1H),8.64(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=280
實例34 8-甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
根據一般步驟3b，令2-氯基-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(100毫克，0.51毫莫耳)與間位-甲苯胺(54微升，0.51毫莫耳)起反應，即得淡黃色固狀之標題化合物(79毫克，58%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.37(s,3H),2.70(t,2H),3.24(s,3H),2.60(t,2H),6.91(d,1H),7.22-7.26(m,1H),7.40(br s,1H),7.46-7.48(m,2H),8.64(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=269
實例35 2-((3-甲氧基苯基)胺基)-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
根據一般步驟3b，令2-氯基-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(100毫克，0.51毫莫耳)與3-甲氧基苯胺(57微升，0.51毫莫耳)起反應，即得淡黃色固狀之標題化合物(77毫克，54%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.70(t,2H),3.26(s,3H),2.61(t,2H),3.83(s,3H),6.63-6.66(m,1H),7.07-7.09(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.41(br s,1H),7.47-7.48(m,2H),8.65(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=285
實例36 4-((5'-側氧基-6',8'-二氫-5'H-螺[環丙烷-1,7'-喹唑啉]-2'-基)胺基)苯甲腈
令螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(390毫克，2.82毫莫耳)溶於乙酸乙酯(20毫升)中，再將N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(503毫克，4.22毫莫耳)加入。將混合物迴流12小時，然後蒸發至乾以得中間體烯胺。令165毫克(1.1毫莫耳)此中間體連同1-(4-氰苯基)胍(175毫克，1.1毫莫耳)一起溶於無水乙醇(8.5毫升)中。再將混合物於迴流下加熱30小時，然後冷卻。將所形成之沈澱物過濾，以乙醚清洗，再乾燥，即得標題化合物(72毫克，26%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.55(s,4H),2.52(s,2H),2.86 (s,2H),7.63(d,2H),7.85(d,2H),7.93(s,1H),9.04(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=291
實例37 2-((3-甲硫基)苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)環己烷-1,3-二酮與1-(4-(甲硫基)苯基)胍起反應，即得淡黃色固狀之標題化合物(260毫克，76%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.11-2.20(m,2H),2.51(s,3H),2.60-2.67(m,2H),2.92-2.98(m,2H),7.02(d,1H),7.26(dd,1H),7.37(d,1H),7.44(br s,1H),7.73(s,1H),8.98(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=286
實例38 (消旋)-2-((4-(二氟甲基)苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
將2-胺基-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮(531毫克，3.00毫莫耳)(其係根據一般步驟2，由2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮(18.10克，0.10莫耳)及鹽酸胍(12.35克，0.13莫耳)中，於三乙胺(50.50克，0.50莫耳)及乙醇(200毫升)之存在下製得)，(4-溴苯基)甲醇(617毫克，3.00毫莫耳)，Pd2dba3(137毫克，0.15毫莫耳)， XanthPhos(116毫克，0.20毫莫耳)，碳酸鈀(1.950克，6.00毫莫耳)，及二烷(10毫升)之混合物於迴流下、於氬氣氛下攪拌20小時，冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，再過濾。將濾液於減壓下濃縮，再將所得粗製中間體2-((4-羥甲基)苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮以二氯甲烷(30毫升)稀釋。將氯鉻酸吡啶鎓(800毫克，3.69毫莫耳)加至所得溶液中，再將所得混合物於室溫下攪拌1小時，而後過濾。將濾液於減壓下濃縮。繼而將所得餘留物藉柱式層析(矽膠，乙酸乙酯/己烷，1：3)予以純化，以得米黃色固狀之4-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲醛(197毫克，2步驟得23%)。
將DAST(0.13毫升，1.01毫莫耳)加至4-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲醛(190毫克，0.68毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中，再將所得混合物於室溫下攪拌24小時。然後將第二份DAST(0.13毫升，1.01毫莫耳)加入，再將混合物於室溫下攪拌4天，以二氯甲烷(50毫升)稀釋，再以飽和水性碳酸氫鈉溶液清洗。將有機相於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。繼而將所得餘留物藉柱式層析(矽膠，丙酮/二氯甲烷，1：30)予以純化，再由乙醚中結晶，即得橙色固狀之標題化合物(43毫克，21%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.09(d,3H),2.30-2.43(m,2H),2.53-2.60(m,1H),2.68-2.77(m,1H),2.90-2.97(m,1H),6.92(t,1H),7.50(d,1H),7.92(d,1H),8.81(s,1H), 10.40(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=304
實例39 (消旋)-2-((4-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(4-(二氟甲氧基)苯基)胍起反應，即得白色固狀之標題化合物(210毫克，66%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.09(d,3H),2.24-2.40(m,2H),2.52-2.60(m,1H),2.62-2.71(m,1H),2.86-2.93(m,1H),7.09(t,1H),7.13(d,1H),7.80(d,1H),8.79(s,1H),10.21(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=320
實例40 (消旋)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
邊強烈攪拌邊將氯化汞(3.830克，14.10毫莫耳)加至於0℃下之6-甲氧基吡啶-3-胺(1.364克，11.0毫莫耳)、三乙胺(5.5毫升，39.6毫莫耳)、及N’,N”-二-Boc-硫脲(3.630克，13.2毫莫耳)之二氯甲烷(45毫升)混合液中。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，再通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾。將濾液以水清洗。將有機相於硫酸鎂 上乾燥，再濃縮。繼而將所得餘留物藉柱式層析(矽膠，乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷，1：5：5)予以純化，以冷己烷清洗，再乾燥以得白色固狀之N’,N”-二-Boc-保護之1-(6-甲氧基吡啶-3-基)胍(3.520克，87%)，繼而使用三氟乙酸(12毫升)之二氯甲烷(30毫升)液於室溫下去保護4小時，以得白色固狀之相應之三氟乙酸鹽(2.512克，66%)。
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(6-甲氧基吡啶-3-基)胍(三氟乙酸鹽)起反應，即得淡灰色固狀之標題化合物(109毫克，35%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.18(d,3H),2.23-2.44(m,2H),2.58-2.76(m,2H),2.91-3.00(m,1H),3.95(s,3H),6.78(d,1H),7.30(br s,1H),7.93(d,1H),8.39(s,1H),8.92(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=285
實例41 (消旋)-7-甲基-2-((4-甲基環己基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與反式-1-(4-甲基環己基)胍鹽酸鹽起反應，即得白色固狀之標題化合物(80毫克，29%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.88(d,3H),0.95-1.10(m,2H),1.03(d,3H),1.21-1.38(m,3H),1.63-1.74(m,2H),1.81-1.92(m,2H),2.18-2.29(m,2H),2.40-2.60(m,2H),2.68- 2.80(m,1H),3.72-3.87(m,1H),7.82(br s,1H),8.55-8.67(2個br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=274
實例42 (消旋)-2-((1-異丙基哌啶-4-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
將1-異丙基哌啶-4-胺(1.420克，10.00毫莫耳)，1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(1.480克，10.00毫莫耳)，及N,N-二異丙基乙胺(1.65毫升，10毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5.5毫升)混合液於60℃下攪拌15小時，冷卻至室溫，以乙醚稀釋，再於室溫下攪拌以使結晶完全。將所得固狀物藉過濾法收集，以乙醚清洗(3×20毫升)，再風乾，以得白色固狀之1-(1-異丙基哌啶-4-基)胍鹽酸鹽(1.910克，86%)。
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(1-異丙基哌啶-4-基)胍鹽酸鹽起反應，即得黃色固狀之標題化合物(94毫克，14%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.04(d,6H),1.13(d,3H),1.50-1.60(m,2H),2.03-2.10(m,2H),2.21-2.39(m,4H),2.49-2.59(m,1H),2.61-2.68(m,1H),2.70-2.79(m,1H),2.80-2.90(m,3H),3.92-4.02(m,1H),5.50(br s,1H),8.83(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=303
實例43 (消旋)-2-((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
將1-(4-胺基哌啶-1-基)乙酮(1.42克，10.00毫莫耳)，1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(1.48克，10.00毫莫耳)，及N,N-二異丙基乙胺(1.65毫升，10毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5.5毫升)混合液於60℃下攪拌15小時，冷卻至室溫，以乙醚稀釋，再於室溫下攪拌10分鐘。然後將乙醚溶液傾析及丟棄。將所得漿液以乙醚/乙腈混合液(3：2)碾磨。將所形成之固狀物藉過濾法收集，以乙醚清洗(3×20毫升)，再風乾，以得淡米黃色固狀之1-(1-乙醯基哌啶-4-基)胍鹽酸鹽(1.71克，77%)。
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(1-乙醯基哌啶-4-基)胍鹽酸鹽起反應，即得白色固狀之標題化合物(65毫克，21%)。
H NMR(CDCl3),δH,1.03(d,3H),1.30-1.52(m,2H),1.76-1.94(m,2H),2.00(s,3H),2.20-2.30(m,2H),2.44-2.66(m,2H),2.68-2.85(m,2H),3.10-3.20(m,1H),3.74-3.83(m,1H),4.03-4.12(m,1H),4.22-4.29(m,1H),8.01(br s,1H),8.62(2個br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=303
實例44 (消旋)-2-((5-氯基吡啶-2-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮(18.10克，0.10莫耳)與鹽酸胍(12.35克，130毫莫耳)於乙醇(200毫升)中、於迴流下反應10小時。然後將反應混合物冷卻至室溫。將所形成之固狀物藉過濾法收集，以甲基第三丁基醚清洗(2×150毫升)，再於60℃下乾燥，以得白色固狀之中間體產物2-胺基-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮(10.98克，62%)。
將2-胺基-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮(490毫克，2.77毫莫耳)，5-氯基-2-碘基吡啶(862毫克，3.60毫莫耳)，碳酸銫(1.81克，5.54毫莫耳)，乙酸鈀(44毫克，0.20毫莫耳)，及XanthPhos(162毫克，0.28毫莫耳)之無水二烷(8毫升)混合液於90℃下、於氬氣氛下攪拌6小時，冷卻至室溫，再過濾。將固狀餘留物以熱甲醇(3×5毫升)清洗，再將結合之濾液於減壓下濃縮。將所得餘留物以己烷清洗，再藉柱式層析(矽膠，二氯甲烷/丙酮，25：1)予以純化，即得粉紅色結晶固狀之標題化合物(77毫克，10%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.10(d,3H),2.30-2.45(m,2H),2.60(d,1H),2.70-2.81(m,1H),2.92-3.01(m,1H),7.90(dd,1H),8.33(s,1H),8.35(d,1H),8.85(s,1H),10.35(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=289,291
實例45 (消旋)-6-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)煙腈
2-胺基-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮係根據實例44中所述之步驟製得。
將2-胺基-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮(170毫克，1.00毫莫耳)，6-溴基煙腈(360毫克，2.00毫莫耳)，碳酸銫(970毫克，3.00毫莫耳)，乙酸鈀(22毫克，0.10毫莫耳)，及XanthPhos(110毫克，0.20毫莫耳)之二烷(10毫升)混合液於氬氣氛下、於80℃下、於微波照射下、於密封容器中攪拌2小時，冷卻至室溫，再於減壓下濃縮。將所得餘留物藉柱式層析(矽膠，乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得白色固狀之標題化合物(23毫克，9%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.21(d,3H),2.31-2.49(m,2H),2.69-2.82(m,2H),3.06-3.16(m,1H),7.95(d,1H),8.65-8.72(m,2H),8.89(s,1H),9.10(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=280
實例46 (消旋)-7-甲基-2-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
2-胺基-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮係根據實例44中所述之步驟製得。
將2-胺基-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮(340毫克，2.00毫莫耳)，2-溴基-5-甲基吡啶(680毫克，4.00毫莫耳)，碳酸銫(1.95克，6.00毫莫耳)，乙酸鈀(44毫克，0.20毫莫耳)，及XanthPhos(220毫克，0.40毫莫耳)之二烷(25毫升)混合液於氬氣氛下、於80℃下、於微波照射下、於密封容器中攪拌2小時，冷卻至室溫，再於減壓下濃縮。將所得餘留物藉柱式層析(矽膠，乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(76毫克，14%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.19(d,3H),2.27-2.44(m,2H),2.32(s,3H),2.63-2.77(m,2H),3.00-3.11(m,1H),7.53(m,1H),8.20(s,1H),8.35(d,1H),8.47(s,1H),9.02(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=269
實例47 (消旋)-2-氟基-4-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈
2-胺基-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮係根據實例44中所述之步驟製得。
將2-胺基-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮(340毫克，2.00毫莫耳)，4-溴基-2-氟基苯甲腈(800毫克，4.00毫莫耳)，碳酸銫(1.95克，6.00毫莫耳)，乙酸鈀(44毫克，0.20毫莫耳)，及XanthPhos(220毫克，0.40毫莫耳)之二烷(25毫升)混合液於氬氣氛下、於80℃下、於微波照射 下、於密封容器中攪拌2小時，冷卻至室溫，再於減壓下濃縮。將所得餘留物藉柱式層析(矽膠，乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得白色固狀之標題化合物(35毫克，12%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.20(d,3H),2.29-2.48(m,2H),2.66-2.81(m,2H),3.03-3.12(m,1H),7.32(d,1H),7.55(dd,1H),7.66(s,1H),8.06(d,1H),9.01(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=297
實例48 (消旋)-7-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
根據一般步驟2，令2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮與1-(2-甲基嘧啶-5-基)胍起反應，即得白色固狀之標題化合物(62毫克，10%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.18(d,3H),2.29-2.42(m,2H),2.62-2.74(m,2H),2.73(s,3H),2.96-3.05(m,1H),7.34(s,1H),8.97(s,1H),9.01(s,2H)。
LC/MS(M+H)+=270
代表性藥學組成物之實例
與常用之溶劑、賦形劑、輔助劑及載體組合，本化合物可製成片劑、包衣片劑、膠囊、滴液、坐藥、注射及輸注製劑、等等，且可藉口服、直腸部、非經腸部、及其他路徑進行醫療應用。根據本發明之代表性藥學組成物如下：
(a)適於經口投服之含有活性成分之片劑可藉慣用之壓片技術製得。
(b)坐藥方面，可使用任何常用之坐藥藥基藉由活性成分之常用步驟併入其中，諸如聚乙二醇，其於室溫下為固狀，但於體溫下或體溫附近則熔化。
(c)非經腸部(包括靜脈內及皮下)無菌溶液方面，活性成分係連同常用量之慣用成分一起使用，諸如適量氯化鈉及二次蒸餾水(根據慣用步驟諸如過濾法，無菌填入安 瓶或IV-滴瓶中，再高壓滅菌)。
其他適當藥學組成物對熟諳此藝者而言將是立即理解的。
配方實例
再次地，下列提供之實例僅供闡述而非將其解釋為限制。
實例1 片劑配方
含10毫克活性成分之片劑之適當配方如下：
實例2 片劑配方
另一含100毫克之片劑之適當配方如下：
實例3 膠囊配方
含50毫克活性成分之膠囊之適當配方如下： 填入明膠膠囊中。
實例4 注射溶液
供注射溶液用之適當配方如下：
實例5 液態口服配方
含2毫克活性成分於一毫升混合液中之1升口服溶液之適當配方如下：
實例6 液態口服配方
另一種含20毫克活性成分於一毫升混合液中之1升液態混合液之適當配方如下：
實例7 液態口服配方
另一種含2毫克活性成分於一毫升混合液中之1升液態混合液之適當配方如下：
實例8 氣溶膠配方
180克氣溶膠溶液含有：
將15毫升該溶液填入鋁質氣溶膠罐中，蓋上定量閥，以3.0巴吹洗。
實例9 TDS(經皮給藥系統)配方
100克溶液含有：
將1.8毫升該溶液置於被襯背黏箔所覆蓋之絨頭織物上。將該系統藉保護襯墊密封，而於使用前將保護襯墊移除。
實例10 奈米微粒配方
10克聚氰基丙烯酸丁酯奈米微粒含有：
聚氰基丙烯酸丁酯奈米微粒係藉於作為聚合介質之水/0.1N鹽酸/乙醇混合液中進行乳膠聚合反應而製得。最終再將於懸浮液中之奈米微粒於真空下低壓凍乾。
實例11 懸浮液配方
1.0克懸浮液含有：
以高速混合器/摻合器將羥丙基甲基纖維素均勻地分散於水中。羥丙基甲基纖維素進行約一小時之水合時間後，將活性成分均勻地摻合至羥丙基甲基纖維素溶液中。懸浮液之黏度可藉由羥丙基甲基纖維素之量來調整，因而得到具有極緩慢之微粒沈澱及微粒結塊趨勢之極安定懸浮液。
實例12 注射溶液
1.0毫升溶液含有：
藉攪拌及加熱令活性成分溶於二甲亞碸中(溶液1)。令甘露糖醇溶於注射用水中(溶液2)。冷卻至室溫後，將溶液1與溶液2藉連續攪拌而混合。再將溶液藉過濾法或藉壓熱法滅菌。
藥理學
本發明之活性成分，及含彼之藥學組成物及以彼治療之方法係藉由獨特且有利之性質予以特徵化。化合物及其藥學組成物顯現(於標準之公認可靠之測試步驟中)下列有用之性質及特徵。
方法 供mGluR5拮抗性質之特徵化用之結合分析法 [ 3 H]MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶)結合至皮質膜內之mGluR5受體之透膜異位性調節位上 大鼠之皮質膜之製備
將雄斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley)鼠(200-250克)斬首，再將其腦部快速移出。將皮質解剖，再使用玻璃-鐵氟龍均質器將其於20倍體積之冰-冷0.32M蔗糖中均質化。將該均漿以1,000×g之速離心10分鐘。將沈澱物丟棄，再將上層液以20,000×g之速離心20分鐘。令所得沈澱物再懸浮於20倍體之蒸餾水中，再以8,000×g之速離心20分鐘。然後將上層液及血沈棕黃層於50mM Tris-HCl，pH 8.0之存在下以48,000×g之速離心20分鐘。繼而將 沈澱物於50mM Tris-HCl，pH 8.0之存在下再懸浮及以48,000×g之速離心20分鐘另二至三次。所有離心步驟均於4℃下進行。再懸浮於5倍體積之50mM Tris-HCl，pH 8.0中後，將膜懸浮液於-80℃下快速冰凍。
分析當日，將膜懸浮液解凍，藉再懸浮於50mM Tris-HCl，pH 8.0中再以48,000×g之速離心20分鐘予以清洗四次，且最終再懸浮於50mM Tris-HCl，pH 7.4中。最終膜製劑(500-700微克/毫升)中之蛋白質量係根據Lowry法(Lowry O.H.et al.1951.J.Biol.Chem.193,256-275)測定。
[ 3 H]MPEP分析法
培育係藉將[3H]MPEP(50.2居里/毫莫耳，5 nM，Tocris，GB)加至含125-250微克蛋白質(總量0.25毫升)及各種不同濃度藥劑之管瓶中而開始。另外，分析以[3H]MMPEP(2-(3-甲氧基苯基乙炔基)-6-甲基吡啶鹽酸鹽)作為放射性配體來進行。令該培育於室溫下持續60分鐘(於所用條件下達到均衡)。非專一性結合係藉加入未標記之MPEP(10 μM)來定義。使用微孔(Millipore)濾器系統令培育終止。將樣品於玻璃纖維濾器(Schleicher & Schuell，Germany)上、於恆定真空下以4毫升冰-冷分析緩衝液潤洗兩次。分離及潤洗後，將濾器置於閃爍液體(5毫升Ultima Gold,Perkin Elmer,Germany)中，再使用慣用之液體閃爍計數器(Canberra Packard,Germany)測定濾器上保 留之放射活性。
特徵化
專一性結合率極高，亦即>85%且實質上與緩衝液(Tris或HEPES均為50 mM)及pH(6.8-8.9)無關。明顯有可飽和蛋白質依賴性且所選擇之用以供接續分析用之蛋白質濃度(500-700微克/毫升)乃在此依賴性之線性部分範圍內。冷MPEP置換熱配體之IC50為11.2±0.64nM。[3H]MPEP之Kd為13.6 nM係藉斯卡查德(Scatchard)分析法測知且將其根據Cheng Prusoff關聯性用於計算置換劑之以Kd值表示之親和力(冷MPEP之IC50等同於8.2nM之Ki)。Bmax為0.56 pm/毫克蛋白質。
mGluR5受體之功能分析 以經安定轉染之細胞進行之細胞溶質內之鈣之研究
將中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1細胞)(經安定轉染以供人類趨代謝性麩胺酸受體mGluR5之可誘導性表現)以每孔35.000個細胞之密度種至黑色透明底之96孔式盤中。所用之標準生長培養基(達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle Medium)，DMEM加上L-脯胺酸)含有適當誘導劑異丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)以達到最理想之受體表現。接種後一天，將生長培養基換成Ca-Kit(Molecular Devices,USA)，再培育一小時。Ca-Kit係於含有20 mM HEPES pH 7.4、麩胺酸-丙酮酸轉胺 酶、磷酸吡哆醛及丙酮酸鈉於漢克氏(Hank’s)平衡鹽溶液(HBBS)中之分析緩衝液中再構成。對受體為激動性之化合物可引發細胞溶質內之鈣之增加，其可藉使用螢光成像讀盤儀(Molecular Devices)測得螢光信號之增加而得知。欲分析彼等調節鈣-反應之效力，乃將測試化合物(溶於0.5%之最終二甲亞碸濃度中)於受體激動劑(於可提供約80%最大信號之濃度下之L-使君子胺酸)之前5分鐘連線加入。
星狀細胞培養
原代星狀細胞培養乃依Booher and Sensenbrenner(1972,Neurobiology 2(3)：97-105)所述，由新生大鼠之皮質中製得。簡言之，將斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley)幼鼠(2-4天大)斬首，再將新皮質解剖，以尼龍濾器(孔徑80微米)裂解，再小心碾磨。將細胞懸浮液塗佈至已預塗附聚-D-賴胺酸之燒瓶(Costar,Netherlands)上，再於添加10%胎牛血清(FCS，Sigma，Germany)、4mM麩醯胺及50微克/毫升健他黴素(均為Biochrom,Germany)之達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle’s Medium，DMEM，Invitrogen，Germany)中、於37℃下、於5%二氧化碳/95%空氣之濕化氣氛中培養7天，且於第2及6天更換培養基。
體外培養7天(7DIV)後，將細胞以250rpm之速搖動過夜以移除寡突細胞及微膠細胞。隔天，將星狀細胞以CMF-PBS(不含鈣及鎂之磷酸鹽緩衝鹽水，Biochrom, Germany)潤洗兩次，以胰蛋白酶處理，再以40,000個細胞/孔之密度次塗佈至已預塗附聚-D-賴胺酸之96孔式盤(Greiner,Germany)上。確立傳代培養後之24小時，將星狀細胞以PBS++(磷酸鹽緩衝鹽水，Biochrom,Germany)潤洗，再投入由含有1×G5-添加劑(Invitrogen，Germany)、0.5微克/毫升硫酸乙醯肝素、及1.5微克/毫升纖維連接蛋白(均為Sigma，Germany)之DMEM所組成之星狀細胞-確定成分培養基(Miller et al.,(1993)Brain Res.618(1)：175-8)。3天後，將培養基替換，再將細胞培育另2-3天，以使得實驗之時之星狀細胞為14-15DIV。
免疫細胞化學
免疫染色法係進行以求證實星狀細胞標記諸如膠質纖維酸性蛋白(GFAP)之存在，以及用於監測mGluR5受體之表現。
以星狀細胞進行之細胞溶質內之鈣之研究
以mGluR5激動劑L-使君子胺酸鹽刺激後所致之細胞溶質內之鈣之增加係使用螢光成像讀盤儀(FLIPR)及Ca-Kit(均為Molecular Devices)測量。在加入激動劑或拮抗劑之前，將培養基吸出，再將細胞於室溫下裝載含有於氯化鈉(123 mM)、氯化鉀(5.4 mM)、氯化鎂(0.8 mM)、氯化鈣(1.8 mM)、D-葡萄糖(15 mM)、及HEPES(20 mM)，pH 7.3中再構成之鈣-敏感性染料之150微升裝載緩衝液2小時 。繼而將盤轉移至FLIPR以隨著L-使君子胺酸鹽(100 nM)之添加而檢測鈣之增加(測量相對螢光單位(RFU))。如係檢測拮抗劑，則將這些化合物在加入個別激動劑之前於室溫下預培育10分鐘。
在正向調節劑方面，使君子胺酸鹽之濃度-反應曲線係於10 μM調節劑之存在及缺乏下進行以測定增效/激動劑效力增加之程度。其後，正向調節劑之濃度-反應曲線係於展現最大增效窗口之固定濃度(一般為10-30 nM)之使君子胺酸鹽之存在下進行。
數據分析
加入激動劑後之螢光信號之增加反映溶胞溶質內鈣之增加。每孔中細胞量之不一致則使用FLIPR操作軟體Screenworks之空間均勻性校正而常態化。計算已複製時間數據之平均值(n=3-5)，再用以供圖形表示。欲評估藥理學，因應不同濃度之激動劑或拮抗劑所致之鈣之改變則使用最大減最小(MaxMin)計算結果測知。
所有反應(RFU-值)均以佔對照組(=最大反應)之百分比表示。EC50及IC50係根據邏輯斯諦方程式使用GraFit 5.0(Erithacus軟體，GB)或Prism 4.0(GraphPad軟體，USA)計算。本發明化合物具有在約0.5 nM至100 μM範圍內之效力(IC50)。
本發明代表性化合物之結果示於表A1中。
總言之，由前述者明顯可知，本發明提供本發明化合物之新穎及有用之應用以及用途，此化合物包含根據本發明之活性成分，以及其新穎藥學組成物及其製備方法及以其治療之方法。
本發明活性劑及其組成物之高階活性(藉由所報告之試驗證明)顯示以其於人類以及於低等動物之有用活性為基準之功用。人類之臨床評估尚未完全。吾人應清楚地了解，落入本發明範圍內之供人類用之任何化合物或組成物之分佈及銷售當然必需以負責及授權裁定該案之政府機關之預先核准為依據。
本式I化合物代表一種新穎的mGluR5調節劑。有鑑於其效力，彼等將為廣泛範圍之涉及過度麩胺酸誘導性刺激之病症，尤其是中樞神經系統病症之有用療法。
因此這些化合物發現在治療活動物體(特別是人類)之如同稍早於說明中陳列之病症方面之應用。
這些化合物亦發現在治療活動物體(特別是人類)之適應症方面之應用，其中特定之病況並不必要存在，但其中特定生理學參數可經由投服本化合物而改善，包括認知功能之增強。
神經保護作用及認知功能增強亦可藉投服本化合物與NMDA受體拮抗劑像美金剛胺(Memantine)之組合而達成。
以本發明化合物治療活動物體以抑制所選擇輕病之進展或減輕該輕病之方法係如前所述地藉任何一般公認之藥學路徑，使用選定之有效以減輕期望被減輕之特定輕病之劑量達成。本發明化合物於製造供治療活動物以抑制所選擇輕病或病況之進展或減輕該輕病或病況，尤其是易受第I群mGluR調節劑之治療所影響之輕病或病況之醫藥上之用途係以常用之方法進行，包含將有效之本發明化合物與 藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑、或載體混合之步驟，治療方法，藥學組成物，及本發明化合物於製造醫藥上之用途。
藉將活性成分與適當之藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、或載體混合所製得之代表性藥學組成物包括片劑、膠囊、注射溶液、液態口服配方、氣溶膠配方、TDS配方、及奈米微粒配方，故製得供口服、注射、或皮膚使用、亦根據前述者使用之醫藥。
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本發明之範圍不被本文中所述之具體實施例所限制。實際上，除了本文所述者之外，本發明之各種不同之修飾將由熟諳此藝者根據前述之說明而理解。
本文中所引用之所有專利、申請案、公開、測試方法、文獻、及其他材料均併入本文中以供參考。

Claims (15)

  1. 一種化合物，其選自式I 其中X代表CH2或C=O；Y代表CR6R7、NR8、O或S；R1代表H、C1-6烷基、或F；R2代表H、C1-6烷基、或F；或者R1及R2與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；R3代表H、C1-6烷基、或F；R4代表H、C1-6烷基、或F；或者R3及R4與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；R5代表選自芳基、雜芳基、環C3-6烷基、及雜環基之單環部分；R6代表H、C1-6烷基、或F；R7代表H、C1-6烷基、或F；或者R6及R7與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；R8代表H、C1-6烷基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、C3-6環烷基、C1-6烷基羰基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、C3-6環烷基羰基、C1-6烷氧羰基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個 選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)；及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體；其中，式(I)化合物不可代表：2-((2,4-二氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((2,4-二甲苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((2-甲氧基苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((2-甲氧基苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((3-三氟甲基)苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((3,4-二甲苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-乙苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉- 5(6H)-酮，2-((4-乙苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-氟苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-氟苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-甲氧基苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-甲氧基苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-(環戊胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-(環丙胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-(苯胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-(對位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-2-((4-苯氧基苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮， 7,7-二甲基-2-(苯胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7-甲基-2-((4-苯氧基苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7-甲基-2-(對位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-2-(對位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7-甲基-2-(苯胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((3,5-二甲苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，7-甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，或7-甲基-2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X代表CH2且Y代表CR6R7，其中R6及R7各自代表H。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X代表C=O且Y代表CR6R7，其中R6及R7各自代表H。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R3及R4各自代表H或C1-6烷基或者R3及R4與彼等所連接之碳原子共同形成飽和3-7員環。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X代表C=O且Y代表CR6R7，其中R6及R7各自代表C1-6烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X代表C=O且Y代表NR8，其中R8代表C1-6烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5代表隨意經一或多個選自鹵素、氰基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、二氟甲基、及二氟甲氧基之取代基取代之苯基；隨意經一或多個選自鹵素、C1-6烷基、胺基、C1-6烷氧基、及氰基之取代基取代之吡啶基；隨意經C1-6烷基取代之嘧啶基；隨意經C1-6烷基取代之環己基；或隨意經C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代之哌啶基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自：N-苯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-胺，N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-胺，N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-胺，N-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-胺，2-((3-氟苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((4-氯苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，3-((5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈，4-((5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈，2-((3-甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((3-氟苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((3-氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮， (消旋)-2-((4-氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((4-溴苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-3-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈，(消旋)-4-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈，(消旋)-7-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-3-氟基-4-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈，(消旋)-7-甲基-2-(吡啶-3-基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((6-氯基吡啶-3-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-7-甲基-2-((6-甲基吡啶-3-基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((4-氯苯基)胺基)-7-乙基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，2-((3-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮， 2-((4-氯苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，4-((7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈，2’-((4-氯苯基)胺基)-6’,8’-二氫-5’H-螺[環丙烷-1,7’-喹唑啉]-5’-酮，2-((3-氯苯基)胺基)-8,8-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，8,8-二甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，8-甲基-2-(苯胺基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮，2-((3-氟苯基)胺基)-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮，2-((3-氯苯基)胺基)-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮，3-((8-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，8-甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮，2-((3-甲氧基苯基)胺基)-8-甲基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮，4-((5’-側氧基-6’,8’-二氫-5’H-螺[環丙烷-1,7’-喹唑啉]-2’-基)胺基)苯甲腈， 2-((3-甲硫基)苯基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((4-(二氟甲基)苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((4-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-7-甲基-2-((4-甲基環己基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((1-異丙基哌啶-4-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-((5-氯基吡啶-2-基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-6-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)煙腈，(消旋)-7-甲基-2-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，(消旋)-2-氟基-4-((7-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)苯甲腈，(消旋)-7-甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮，及 及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體。
  9. 一種藥學組成物，其包含如先前任一申請專利範圍之化合物，連同一或多種藥學上可接受之賦形劑。
  10. 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，係用於治療及/或預防異常麩胺酸神經傳導。
  11. 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，係用於治療及/或預防選自阿滋海默氏症、庫賈氏症候群/庫賈氏症、狂牛症(BSE)、普恩蛋白相關性感染、涉及粒線體功能障礙之疾病、涉及β-澱粉樣蛋白之疾病及/或tau蛋白病、唐氏症、肝性腦病、亨丁頓氏症、運動神經元病、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術後認知不足(POCD)、系統性紅斑性狼瘡、系統性硬化、修格蘭氏症候群、神經元蠟樣脂褐質沉著症、神經退化性小腦運動失調、帕金森氏症、帕金森氏癡呆症、輕度知能障礙、各種不同形式之輕度認知障礙中之認知不足、各種不同形式之癡呆症中之認知不足、拳擊手癡呆症、血管及額葉型癡呆症、認知障礙、學習障礙、眼部損傷、眼症、眼疾、青光眼、視網膜病變、黃斑部病變、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓外傷、外傷、低血糖症、缺氧、週產期缺氧、缺血、因心跳停止或中風或繞道手術或移植所致之缺血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、顳葉癲癇、陣攣性癲癇、內耳損傷、耳鳴之內耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物-誘發性內耳損傷、聲音-或藥物-誘發性耳鳴、L-多 巴-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之L-多巴-誘發性運動障礙、運動障礙、亨丁頓氏症之運動障礙、藥物誘發性運動障礙、抗精神病藥物-誘發性運動障礙、氟哌啶醇(haloperidol)-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、舞蹈症、亨丁頓氏舞蹈症、指痙症、肌張力不全症、刻板症、顫搐、遲發性運動障礙、抽動症、痙攣性斜頸、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力不全、眼球震顫、遺傳性小腦運動失調、皮質基底核退化症、顫抖症、原發性顫抖症、濫用、成癮症、尼古丁成癮症、尼古丁濫用、酒精成癮症、酒精濫用、鴉片成癮症、鴉片濫用、古柯鹼成癮症、古柯鹼濫用、安非他命成癮症、安非他命濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮及恐慌症、社交焦慮症(SAD)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力不足症候群(ADS)、不寧腿症候群(RLS)、孩童過動症、自閉症、癡呆症、阿滋海默氏症之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群、血管型癡呆症、與HIV感染相關之癡呆症、HIV-1腦病變、愛滋病腦病變、愛滋病癡呆綜合症、愛滋病相關性癡呆症、重鬱症、重度憂鬱、憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之重鬱症、雙極性躁鬱症、藥物耐受性、對鴉片類藥物之藥物耐受性、運動障礙、易脆X症候群、腸躁症(IBS)、偏頭痛、多發性硬化症(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經痛、糖尿病性神經痛(DNP)、與風濕性關節炎相關之疼痛、痛 覺異常、痛覺過敏、感覺接受性疼痛、癌症疼痛、創傷後壓力症候群(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症之陽性或認知或陰性症狀、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠症、頻尿症、下尿道之神經肌肉疾病、胃食道逆流症(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)病症、功能性胃腸病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性暴食症、慢性喉炎、氣喘、逆流相關性氣喘、肺病、飲食失調症、肥胖症、肥胖相關病症、肥胖虐待、食物成癮症、暴食症、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、恐懼症、物質-誘發性焦慮症、妄想症、情感分裂型病症、類精神分裂症、物質-誘發性精神病、或譫妄之疾病或病況；抑制周邊組織、周邊神經系統及中樞神經系統之腫瘤細胞生長、遷移、侵襲、黏附及毒性；腫瘤形成、增生、發育不良、癌症、癌瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、神經組織的腫瘤、膠質瘤、惡性膠質瘤、星型膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞的癌症、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮腫瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏病、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、腫瘤、糖尿病、高氨血症及肝衰竭及睡眠障礙。
  12. 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合 物之用途，係用於製造供治療或預防選自阿滋海默氏症、庫賈氏症候群/庫賈氏症、狂牛症(BSE)、普恩蛋白相關性感染、涉及粒線體功能障礙之疾病、涉及β-澱粉樣蛋白之疾病及/或tau蛋白病、唐氏症、肝性腦病、亨丁頓氏症、運動神經元病、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術後認知不足(POCD)、系統性紅斑性狼瘡、系統性硬化、修格蘭氏症候群、神經元蠟樣脂褐質沉著症、神經退化性小腦運動失調、帕金森氏症、帕金森氏癡呆症、輕度知能障礙、各種不同形式之輕度認知障礙中之認知不足、各種不同形式之癡呆症中之認知不足、拳擊手癡呆症、血管及額葉型癡呆症、認知障礙、學習障礙、眼部損傷、眼症、眼疾、青光眼、視網膜病變、黃斑部病變、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓外傷、外傷、低血糖症、缺氧、週產期缺氧、缺血、因心跳停止或中風或繞道手術或移植所致之缺血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、顳葉癲癇、陣攣性癲癇、內耳損傷、耳鳴之內耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物-誘發性內耳損傷、聲音-或藥物-誘發性耳鳴、L-多巴-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之L-多巴-誘發性運動障礙、運動障礙、亨丁頓氏症之運動障礙、藥物誘發性運動障礙、抗精神病藥物-誘發性運動障礙、氟哌啶醇(haloperidol)-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、舞蹈症、亨丁頓氏舞蹈症、指痙症、肌張力不全症、刻板症、顫搐、遲發性運動障礙、抽動症、痙攣性斜頸、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力不全、眼球震顫 、遺傳性小腦運動失調、皮質基底核退化症、顫抖症、原發性顫抖症、濫用、成癮症、尼古丁成癮症、尼古丁濫用、酒精成癮症、酒精濫用、鴉片成癮症、鴉片濫用、古柯鹼成癮症、古柯鹼濫用、安非他命成癮症、安非他命濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮及恐慌症、社交焦慮症(SAD)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力不足症候群(ADS)、不寧腿症候群(RLS)、孩童過動症、自閉症、癡呆症、阿滋海默氏症之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群、血管型癡呆症、與HIV感染相關之癡呆症、HIV-1腦病變、愛滋病腦病變、愛滋病癡呆綜合症、愛滋病相關性癡呆症、重鬱症、重度憂鬱、憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之重鬱症、雙極性躁鬱症、藥物耐受性、對鴉片類藥物之藥物耐受性、運動障礙、易脆X症候群、腸躁症(IBS)、偏頭痛、多發性硬化症(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經痛、糖尿病性神經痛(DNP)、與風濕性關節炎相關之疼痛、痛覺異常、痛覺過敏、感覺接受性疼痛、癌症疼痛、創傷後壓力症候群(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症之陽性或認知或陰性症狀、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠症、頻尿症、下尿道之神經肌肉疾病、胃食道逆流症(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)病症、功能性胃腸病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性暴食症、慢性喉炎、氣喘、逆流相關性 氣喘、肺病、飲食失調症、肥胖症、肥胖相關病症、肥胖虐待、食物成癮症、暴食症、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、恐懼症、物質-誘發性焦慮症、妄想症、情感分裂型病症、類精神分裂症、物質-誘發性精神病、或譫妄之疾病或病況；抑制周邊組織、周邊神經系統及中樞神經系統之腫瘤細胞生長、遷移、侵襲、黏附及毒性；腫瘤形成、增生、發育不良、癌症、癌瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、神經組織的腫瘤、膠質瘤、惡性膠質瘤、星型膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞的癌症、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮腫瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏病、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、腫瘤、糖尿病、高氨血症及肝衰竭及睡眠障礙之醫藥。
  13. 一種如申請專利範圍第9項之藥學組成物，係用於治療或預防與異常麩胺酸神經傳導有關之病況或疾病，或用於調節mGluR5受體以達醫療效益。
  14. 如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中該與異常麩胺酸神經傳導有關之病況，或其中該mGluR5受體之調節以達治療效益係選自：阿滋海默氏症、庫賈氏症候群/庫賈氏症、狂牛症(BSE)、普恩蛋白相關性感染、涉及粒線體功能障礙之疾病、涉及β-澱粉樣蛋白之疾病及/ 或tau蛋白病、唐氏症、肝性腦病、亨丁頓氏症、運動神經元病、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術後認知不足(POCD)、系統性紅斑性狼瘡、系統性硬化、修格蘭氏症候群、神經元蠟樣脂褐質沉著症、神經退化性小腦運動失調、帕金森氏症、帕金森氏癡呆症、輕度知能障礙、各種不同形式之輕度認知障礙中之認知不足、各種不同形式之癡呆症中之認知不足、拳擊手癡呆症、血管及額葉型癡呆症、認知障礙、學習障礙、眼部損傷、眼症、眼疾、青光眼、視網膜病變、黃斑部病變、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓外傷、外傷、低血糖症、缺氧、週產期缺氧、缺血、因心跳停止或中風或繞道手術或移植所致之缺血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、顳葉癲癇、陣攣性癲癇、內耳損傷、耳鳴之內耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物-誘發性內耳損傷、聲音-或藥物-誘發性耳鳴、L-多巴-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之L-多巴-誘發性運動障礙、運動障礙、亨丁頓氏症之運動障礙、藥物誘發性運動障礙、抗精神病藥物-誘發性運動障礙、氟哌啶醇(haloperidol)-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、舞蹈症、亨丁頓氏舞蹈症、指痙症、肌張力不全症、刻板症、顫搐、遲發性運動障礙、抽動症、痙攣性斜頸、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力不全、眼球震顫、遺傳性小腦運動失調、皮質基底核退化症、顫抖症、原發性顫抖症、濫用、成癮症、尼古丁成癮症、尼古丁濫用、酒精成癮症、酒精濫用、鴉片成癮症、鴉片濫用、古柯鹼成 癮症、古柯鹼濫用、安非他命成癮症、安非他命濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮及恐慌症、社交焦慮症(SAD)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力不足症候群(ADS)、不寧腿症候群(RLS)、孩童過動症、自閉症、癡呆症、阿滋海默氏症之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群、血管型癡呆症、與HIV感染相關之癡呆症、HIV-1腦病變、愛滋病腦病變、愛滋病癡呆綜合症、愛滋病相關性癡呆症、重鬱症、重度憂鬱、憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之重鬱症、雙極性躁鬱症、藥物耐受性、對鴉片類藥物之藥物耐受性、運動障礙、易脆X症候群、腸躁症(IBS)、偏頭痛、多發性硬化症(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經痛、糖尿病性神經痛(DNP)、與風濕性關節炎相關之疼痛、痛覺異常、痛覺過敏、感覺接受性疼痛、癌症疼痛、創傷後壓力症候群(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症之陽性或認知或陰性症狀、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠症、頻尿症、下尿道之神經肌肉疾病、胃食道逆流症(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)病症、功能性胃腸病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性暴食症、慢性喉炎、氣喘、逆流相關性氣喘、肺病、飲食失調症、肥胖症、肥胖相關病症、肥胖虐待、食物成癮症、暴食症、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、恐懼症、 物質-誘發性焦慮症、妄想症、情感分裂型病症、類精神分裂症、物質-誘發性精神病、或譫妄；抑制周邊組織、周邊神經系統及中樞神經系統之腫瘤細胞生長、遷移、侵襲、黏附及毒性；腫瘤形成、增生、發育不良、癌症、癌瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、神經組織的腫瘤、膠質瘤、惡性膠質瘤、星型膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞的癌症、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮腫瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏病、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、腫瘤、糖尿病、高氨血症及肝衰竭及睡眠障礙。
  15. 一種藥學組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物及至少一種NMDA受體拮抗劑之組合，連同一或多種藥學上可接受之賦形劑。
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