TWI329111B

TWI329111B - Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents

Info

Publication number: TWI329111B
Application number: TW092114049A
Authority: TW
Inventors: Martin Richard; Wang Tie-Lin; Todd Flatt Brenton; Gu Xiao-Hui; Griffith Ronald
Original assignee: X Ceptor Therapeutics Inc
Priority date: 2002-05-24
Filing date: 2003-05-23
Publication date: 2010-08-21
Also published as: TW200307684A; US7485634B2; ATE547420T1; EP1532153B8; JP2010229148A; AU2003243328C1; JP2005531585A; CA2485909A1; AU2003243328B2; EP1532153A1; AU2003243328A1; WO2003099821A1; JP4646293B2; US20040023947A1; US8133992B2; US20090326218A1; CA2485909C; EP1532153B1

Description

1329111 玫、發明說明：相關申請案本文係依35 U.S.C, 119(e)，請求2002年5月24曰提出申請之頒予Richard Martin等人之美國臨時申請案編號60/383,574之優先權利益，其標題為''核受體之氮呼并吲哚與吡啶并吲哚調制劑π。上文引用申請案之揭示内容係以其全文併於本文供參考。【發明所屬之技術領域】本發明係提供化合物、組合物及方法，用於調制受體活性，及用於治療、預防或改善與該受體活性有關聯之疾病或病症之一或多種病徵。【先前技術】核受體核受體為調節蛋白質之超族群，其係在結構上與功能上相關，且係為例如類固醇、類視色素、維生素D及曱狀腺激素之受體（參閱，例如Evans (1988) 2初：889-895)。此等蛋白質係結合至其標的基因之啟動子中之順式作用元素，且調制基因表現，以回應受體之配位體。核受體可以其DNA結合性質為基礎作分類（參閱，例如Evans, 同前文出處’與 Glass (1994) : 391-407)。例如，一種核受體之類別，係包括類皮質糖、雌激素、雄激素、黃體製劑及礦物皮質激素受體，其係以同種二聚體結合至以反轉重複體所組織之激素回應元素（HRE)(參閱，例如Glass,同前文出處）。第二種受體之類別，包括藉由視黃酸、曱狀腺 85585 1329111 激素、維生素Ε>3、脂肪酸類/過氧化物酶體增生子（意即過氧化物酶體増生子活化受體（PPAR))及蛻化素所活化者，其係以具有共同配對物（類視色素X受體）（意即，亦稱為9_ 順式視黃酸受體；參閱，例如Levin等人（1992) 355: 359-361 ，與Heyman等人（1992) Ce//砧：397_4〇6)之異種二聚體結合至 HRE。 RXR在核受體中為獨特的，此係由於其係以同種二聚體結合DNA ’且對於多種其他核受體，需要以異種二聚體配對物以結合 DNA (參閱，例如 Mangelsdorf 等人（1995) Ce// 汜：841-850) 。後述受體，稱為種類II核受體亞族群，包括許多經確立或牽連作為基因表現之重要調節劑者。有三種RXR基因（參閱 ’例如 Mangelsdorf 等人（1992) Genes Dev. (5 : 329-344)對 RXRa、-召及-T進行編碼，其全部均能夠與任何種類II受體進行異種二聚合，惟其藉由活體内配對物受體，顯示對不同RXR亞型係為優先的（參閱，例如 Chiba 等人（1997) Mo/. Ce//.所〇/· /7: 3013-3020) 。在成人肝臟中，RXRCK為此三種RXR中最豐富的（參閱，例如 Mangelsdorf 等人（1992) Genes Dev. 6 : 329-344)，這指出其在涉及藉由種類II核受體調節之肝功能中，可能具有突出角色。亦參閱 Wan 等人（2000) Md. Ο//.所<?/ : 4436-4444。孤兒核受體被包含在調節蛋白質之核受體超族群中者，係為其配位體為已知之核受體，及缺乏已知配位體者。落在後述種類中之核受體，係被稱為孤兒核受體。搜尋孤兒受體之活化劑，已導致發現先前未知之發出訊息途徑（參閱，例如Levin等 85585 1329111 人，（1992)，同前文出處，與Heyman等人，（1992)，同前文出處）。例如，已報告膽汁酸’其係涉及生理過程，譬如膽固醇分解代謝，其係為類法呢素X受體（下文）之配位體。由於已知中間代謝之產物係在細菌與酵母中充作轉錄調節劑，故此種分子可在高等生物中充當類似功能（參閱，例如

Tomkins (1975) Sdence 7卯：760-763 與 O'Malley (1989) 7Z5 :1119-1120)。例如，在較高等真核生物中之一種生物合成途徑，係為曱幾戊酸酯途徑’其會導致膽固醇、膽汁酸、卟啉、多萜醇、泛醌、類胡蘿蔔素、類視色素、維生素D、類固醇激素及法呢基化蛋白質之合成。類法呢素X受體類法呢素X受體（最初被單離為RIP14 (類視色素X受體交互作用蛋白質-14) ’參閱，例如Seol等人（1995)M<?/.五m/omVzi?/. P : 72-85)，為核激素受體超族群之一員，且主要係在肝臟、腎臟及腸中表現（參閱，例如Seol等人，如前文出處，與Formen 等人（1995) Ce//幻：687-693)。其係充作與類視色素X受體（RXR) 之異種二聚體，且結合至標的基因之啟動子中之回應元素，以調節基因轉錄。類法呢素X受體-RXR異種二聚體係以最高親和力結合至反轉重複體-1 (IR-1)回應元素，其中同感受體結合之六聚體，係被一個核苷酸分隔。類法呢素X受體係為互相關聯過程之一部份，此係由於該受體係被膽汁酸（膽固醇新陳代謝作用之最終產物）活化（參閱，例如Makishima等人（1999) iSdewce 254: 1362-1365，Parks 等人（1999) 254: 1365- 1368，Wang 等人（1999) M?/· Ce/A 3 : 543-553)，其係用以抑制膽 85585 1329111 固醇分解代謝。亦參閱Urizar等人（2000)/所〇/· CAem. 275 : 。核受體與疾病核受體活性，包括類法呢素X受體，及/或孤兒核受體活性，係與多種疾病及病症有關聯，包括但不限於血脂肪過多與高膽固醇血症，及其併發症，包括但不限於冠狀動脈疾病' 心狡痛、頸動脈疾病、中風、腦動脈硬化與黃色瘤（參閱，例如國際專利申請案公報WO 00/57915)、骨質疏鬆症與維生素缺乏（參閱，例如美國專利6,316,5103)、血脂蛋白過多（參閱，例如國際專利申請案公報WO 01/60818)、血甘油三酯過多、脂肪代謝障礙、末梢閉塞疾病、絕血性中風、高血糖與糖尿病（參閱，例如國際專利申請案公報WO 01/82917) ，與胰島素抗藥性有關聯之病症，包括構成”徵候簇X”之疾病狀態、症狀或病症之群集，譬如葡萄糖不容許性、血漿甘油三酯之增加與高密度脂蛋白膽固醇濃度上之減少、高血壓、血尿酸過高、較小較稠密低密度脂蛋白粒子與較高循環含量之血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1、動脈粥瘤硬化及膽結石（參閱，例如國際專利申請案公報WO 00/37077)、皮膚與黏膜之病症（參閱，例如美國專利案號6，184,215與 6，187,814及國際專利申請案公報WO 98/32444)、肥胖、痤瘡（參閱，例如國際專利申請案公報WO 00/4 9992)及癌症、膽汁鬱滯、巴金生氏病與阿耳滋海默氏疾病（參閱，例如國際專利申請案公報WO 00/17334)。核受體，包括類法呢素X受體及/或孤兒核受體，其活性 85585 1329111 係與生理過程有關聯，包括但不限於甘油三酯新陳代謝作用、分解代謝、輸送或吸收，膽汁酸新陳代謝作用、分解代謝、輸送、吸收、再吸收或膽汁匯集組合物，膽固醇新陳代謝作用、分解代謝、輸送、吸收或再吸收作用。膽固醇7 α-羥化酶基因（CYP7A1)轉錄（參閱，例如Chiang等人（2000) C/zem. 275 : 10918-10924)、HDL 新陳代謝作用（參閱，例如 Urizar 等人（2000)·/ 所〇/. CTzem. 275 : 39313-39317)、血脂肪過多、膽汁鬱滯及增加之膽固醇流出與增加之ATP結合卡匣式運輸子蛋白質（ABC1)之表現（參閱，例如國際專利申請案公報 WO 00/78972)之調制，亦被類法呢素X受體調制或者受其影嚮。因此，仍需要用以調制核受體包括類法呢素X受體及/或孤兒核受體活性之化合物、組合物及方法。此種化合物可用於治療、預防或改善其中牽連核受體活性之疾病或病症之一或多種病徵。【發明内容】本發明係提供用於醫藥組合物與方法中以調制核受體活性之化合物。特定言之，係提供用於組合物與方法中以調制類法呢素X受體及/或孤兒核受體之化合物。於某些具體實施例中，化合物係為氮呼并11朵或峨咬并吲噪衍生物。於一項具體實施例中，本文中所提供之化合物係為類法呢素X 受體之催動劑。於另一項具體實施例中，本文中所提供之化合物係為類法呢素X受體之拮抗劑。於另一項具體實施例中，本文中所提供之化合物係為類法呢素X受體之逆催動劑、部份催動劑或部份拮抗劑。於某些具體實施例中，顯示 85585 -10- 1329111 低功效之催動劍係為拮抗劑。於一項具體實施例中’本文中所提供用於組合物與方法中之化合物，具有式①或式（Π): R7、/R6 R5

η κ~ 或其藥學上可接受之衍生物，其中： η為0至4 ; Α 為-N(R9)-、-Ο-或-S(0)t-(其中 t 為 0 或 2); R1為視情況經取代之燒基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳’烷基、視情況經取代之雜芳烷基、-OR14 、-N(R15)R16、-N(R17)N(R15)R16、_c(〇)r18、_c(0)ORm、-C(S)OR14 、-C(0)SR14、-C(0)N(R15)R16、-C(0)N=NR164-C(0)N(R17)N(R15)R16; R2為氫或視情況經取代之燒基；或 R1與R2和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情泥經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基環； 85585 -11 - 1329111 R3為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳烷基、-C(〇)Rl0 、-C(0)0W 0、-S(0)2 R10、-⑽專11 )Ri0、（⑼摩11 师12 )1110、 -NCR11 )C(0)R10' -NCR11 )C(0)N(R12 )R2 0' -NCR11 )C(0)N(R12 )N(RX 3 )Rl 〇、-N(R")C(0)OR10、-P(〇)〇R10 或-p(〇)(ORl9)ORl0 ; R4為氫、視情況經取代之燒•基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔:基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、-C^COR18、-C(0)0R2 0、-C(0)N(R21 )R2 2 或-C(0)N(R4 2 )N(R2 1 )R2 2 ; R5、R6及R7各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、-OR14 ; -S(0)2R14 、小(尺15)1116、-(：(〇)1118、-(：(〇)〇1120或-(：(〇)>^21)1122;或 R4與R7，或R4與R6，或R5與R7，或R5與R6 —起形成視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之環烯基環；而其他R4、R5、R6及R7均如上述；或R4與R5 — 起形成酮基；而R6與R7均如上述；或R6與R7 —起形成酮基；而R4與R5均如上述；各R8係獨立選自包括氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、卣基、擬自基、氰基、硝基、_ C(0)0R23、-C(0)N(R24)R25、-C(0)R26、-OR27 及-N(R28)R29 ; 85585 • 12- 1329111 R9為氫、視情況經取代之烷基或-S(0)2 R4 3 ;

Ri 0、R11、R12、R13及R19係在如下述之⑻或（b)中選擇：⑻y ! 、R12、R13及R19各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之晞基' 視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且R1 G為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情沉經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或（b) R10與R11，及/或Ri 〇與Ri2，及/或 R10與R13，及/或R10與，及/或Rn與R12，及/或Rl2與 R13 ’和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之雜環或視情沉經取代之雜芳基環；而其他rig、Rii、Ri2、Rn及Ri9 係在如上文之（a)中選擇；

Rl4、Rl5、Rl6及R17係在如⑻或（b)中選擇：⑻R14、R15、 R16及R17各獨立為氫、視情況經取代之燒基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或(b)R15與R16和彼等所連接之氮原子，一起形成視情況經取代之雜環基環或視情況經取代之雜芳基環，而R1 4 與R1 7係在如上文之⑻中選擇； R18為視情況經取代之烷基、視情況經取代之晞基、視情 85585 -13- 1329111 泥經取代之炔基、視情況經取代之環院基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；R20 、R21、R22及R42係在如下述之⑻或（b)中選擇：⑻R20、R21 、R22及R42各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳娱:基；或⑼R21與R2 2和彼等所連接之氮原子，一起形成視情況經取代之雜環基環或視情況經取代之雜芳基環，而R20與R42係在如上文之（a)中選擇； R23、R24、R25及R26係在如下述之（a)或（b)中選擇：（a)R23 、R24、R25及R26各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之晞基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、视情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或（b)R24與R25和彼等所連接之氮原子，一起形成視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基環，而R23與R26係在如上文之⑻中選擇； R27、R28及R29係在如下述之⑻或（b)中選擇：（a) R27、R28 及R29各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、-C(0)R3 0、-C(0)0R31 或-C(〇)N(R3 2 )R3 3 ;或（b) R2 8 85585 ·14· 1329111 與R29和彼等所連接之氮原子，一起形成視情況經取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環，而R2 7係在如上文之（a)中選擇； R30為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； R31為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜务坑基， R32與R33係在如下述之⑻或⑼中選擇：（a)R32與R33各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環燒基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或 (b) R3 2與R3 3和彼等所連接之氮原子，一起形成視情況經取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環； R43為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳規•基；各RkR33、R42及R43，當經取代時，係被一或多個各獨立選自Q1之取代基取代； 85585 -15· 1329111 Q1為卣基、擬自基、羥基、酮基、硫基、腈、硝基、甲醯基、巯基、羥羰基、羥羰基烷基、烷基、卣烷基、多鹵烷基、胺基烷基、二胺基烷基、含有1至2個雙鍵之烯基、含有1至2個參鍵之炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、三烷基矽烷基、二烷基芳基矽烷基、烷基二芳基石夕燒基、三芳基碎燒基、亞燒基、芳基亞燒基、燒羰基、環烷基羰基、雜環基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、芳胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烷氧基芳氧基、雜芳基氧基、雜芳烷氧基、雜環基氧基、環燒氧基、全氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、芳烷氧基羰基氧基、胺基羰基氧基、烷胺基羰基氧基、二烷胺基羰基氧基、烷基芳基胺基羰基氧基、二芳基胺基羰基氧基、胍、異硫脲基、甲脒基、烷基甲脒基、芳基甲脒基、胺基硫羰基、烷胺基硫羰基、芳胺基硫羰基、胺基、胺基烷基、烷胺基烷基、二烷胺基烷基、芳胺基烷基、二芳基胺基烷基、烷基芳基胺基烷基、烷胺基、二烷胺基' 齒烷基胺基、芳胺基、二芳基胺基、烷基芳基胺基、烷羰基胺基、烷氧羰基胺基、芳烷氧基羰基胺基、芳基羰基胺基、芳基羰基胺基烷基、芳氧基羰基胺基烷基、芳氧基芳基羰基 85585 -16- 1329111 於磷酸氫鈉與磷酸氫二鈉；且亦包括但不限於礦酸之睡譬如但不限於鹽酸鹽與硫酸鹽；及有機酸之鹽，譬如作、限於醋酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽不抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽及反丁烯二酸睡。亦提供經調配以供適當途徑與方式投藥之醫藥組合物，其包含有效濃度之一或多種本文中所提供之化合物，或其藥予上可接叉之衍生物，其係傳輸有效量，以治療、預防戈

改善疾病或病症之一或多種病徵，該疾病或病症係核受體活性，包括類法呢素X受體及/或孤兒核受體活性所調制或

者焚其所影嚮，或其中係牵連核受體活性，包括類法呢素X 受體及/或孤兒核受體活性。有效量與濃度係有效改善任何疾病或病症之任何病徵。

本發明係提供治療、預防或改善疾病或病症之一或多種病徵之方法，該疾病或病症係藉由核受體活性，包括類法呢素X受體及/或孤兒核受體活性所媒介，或其中係牵連該受把活性。此種万法包括治療、預防及改善—或多種病徵之方法，β病徵為⑧膽固醇血症、血脂蛋白過多、血甘油三酿過多、脂肪代謝障礙、高血糖' 糖尿病、脂血症障礙動脈粥瘤硬化、膽結石疾病'尋常痤疮、痤瘡狀皮膚症糖尿病、巴金生氏病、癌症、阿耳滋海默氏疾病、發、免疫學病症、脂質病症、肥胖、以擾亂表皮障壁功能特徵之症狀、血脂肪過多、膽汁#滯、末梢閉塞疾病、血陡中風、表皮或黏膜之擾亂分化或過量增生之症狀與血管録，使用-或多種本文中所提供之化合物或 85585 •21 · .丄丄學上可接受之衍生物。人提供使用本文中所提供之化合物與組體包括類法呢素X受體及w y W調制核受又to及/或孤兒核受體活性所提供之化合物與組合物又 ,,^ Λ ί在度重核觉體包括類法Ρ记喜γ 文阮及/或孤兒核受體活性之， ·、測中，伟m— 妆’J匕括本又中所提供之檢 ^係、為活性^此等方法包括抑制與向上調節包括類法呢素x受體及/或孤兒核受體之活性。亦提供在有需要之病患中，經由投予一或多種本文中所提供之化合物或組合物，降低膽固醇含量之方法。提供使用本文中所提供之化合物與組合物調制膽固醇代謝作用之方法。亦提供藉由投予-或多種本文中所提供之化合物與組合物 ’以治療、預1¾或改善受膽固醇、甘油三醋或膽汁酸含量所W嚮疾病或病症之一或多種病徵之方法。降低血漿膽固醇含量’及直接或間接調制膽固醇新陳代謝作用、分解代謝、合成 '吸收、再吸收、分泌或排泄之方法，係經由投予本文中所提供之所請求化合物與組合物提供0 降低血漿甘油三酯含量，及直接或間接調制甘油三酯新陳代謝作用、分解代謝、合成、吸收、再吸收、分泌或排世之方法，係經由投予本文中所提供之所請求化合物與組合物提供。降低膽汁酸含量’及直接或間接調制膽汁酸新陳代謝作用、分解代謝、合成、吸收、再吸收、分泌、排泄或膽汁匯 85585 •22- 1329111 集組w物之方法，係經由投予本文中所提供之所請求化合物與組合物提供。治療、預防或改善會影嚮膽固醇、甘油三醋或膽汁酸含量或其任何組合之疾病或病症之一或多種病徵之方法，係使用本文中所提供之化合物與組合物提供。提供治療、預防或改善血脂肪過多、高膽固醇血症、血甘油三酯過多、脂血症障礙及脂肪代謝障礙之一或多種病徵 ’以及治療其併發症之方法。亦提供治療、預防或改善動脈粥瘤硬化、動脈粥瘤硬化性疾病、動脈粥瘤硬化性疾病事件及動脈粥瘤硬化性心與血管疾病之一或多種病徵之方法。此外’本發明亦提供預防或降低首次或後續發生動脈粥瘤硬化性疾病事件危險之方法’其包括對處於此種事件危險下之病患投予預防上有效量之本發明化合物或組合物。該病患在投藥時可能已具有動脈粥瘤硬化性疾病，或可能處於發展該疾病之危險下。於另一方面，本發明方法亦用以自組織沉積物移除膽固醇 ’譬如在患有動脈粥瘤硬化性疾病之病人中之動脈粥瘤硬化斑或黃色瘤，其係藉由臨床徵候明示，譬如絞痛、跛行、增聲，已患有心肌梗塞或短暫絕血性發作者，或藉由血管X射線檢法、音波記錄法或MRI診斷出者。亦提供使用本文中所提供之化合物與組合物，治療、預防或改善糖尿病之一或多種病徵，以及治療糖尿病併發症之方法。 85585 -23- 1329111

亦提供使用本文中所提供之化合物與組合物，治療、預、或改善胰島素不靈敏性或抗藥性之一或多種病徵，以及= 療騰島素不靈敏性或抗藥性併發症之方法。 Q 亦提供使用本文中所提供之化合物與組合物，治療、預防或改善高血糖之一或多種病徵，以及治療高血糖併發症= 方法。 -提供治療'預防或改善任何與糖尿病、高血糖或姨島素抗藥性有關聯病症’包括構成"徵候蔟乂"之疾病狀態、症狀：病症之群集之方法。 - 此外，本發明亦提供在病患中預防或降低發展高血糖島素抗藥性或糖尿病危險之方法，其包括對處於此種 2險下之病患，投予預防上有效量之本發明化合物或組合本文進-步提供藉由投予本文中所提供之化合物或組合物 ^台療、預防或改善膽汁#滞之一或多種病徵，以及户療膽汁鬱滯併發症之方法。 π 或肝本二中所提供之化合物或組合物可用於治療、預防 :° 5肝外膽汁鬱滯之一或多種病徵，包括但不限於=動脈炎、產科膽汁㈣、新生兒膽汁縈滯、藥物引致 = =、：於C型肝炎感染而發生之膽帽、慢性膽膽管炎(Ρ二言如原發性膽汁性硬變(PBC)與原發性硬化性合:二:由本發明提供者為藉由投予本發明之化合物或組心療肥胖以及治療肥胖併發症之方法。 85585 -24- 1329111 亦意欲涵蓋於本文中者為組合療法，使用一或多種本文中所提供之化合物或組合物或其藥學上可接受之衍生物，且併用下列之一或多種：抗高血脂藥劑、血漿HDL-提升劑、抗高膽固醇血症劑、膽固醇生物合成抑制劑（譬如HMG CoA還原酶抑制劑，譬如洛伐制菌素（lovastatin)、辛伐制菌素（simvastatin) 、普拉伐制菌素（pravastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)及利伐制菌素（rivastatin))，醯基-輔酶A :膽固醇酿基轉移酶（ACAT)抑制劑，普洛布可（probucol)、瑞洛西吩（raloxifene)、於驗酸、於驗酿胺、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸多價螯合劑（譬如陰離子交換樹脂或四級胺類（例如消膽胺（cholestyramine)或可列斯替保（colestipol)))、低密度脂蛋白受體誘發物、氯苯丁醋（clofibrate)、非諾纖酸醋（fenofibrate)、苯并纖酸酯（benzofibrate)、西普纖酸自旨（cipofibrate)、吉姆纖吨 (gemfibrizol)、維生素B6、維生素& 2、抗氧化劑維生素、卢-阻斷劑、抗糖尿病劑、血管收縮素II拮抗劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血小板凝集抑制劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑、LXR α或万催動劑、拮抗劑或部份催動劑、阿斯匹靈或纖維酸衍生物。本文中所提供之化合物或組合物或其藥學上可接受之衍生物，係在與一或多種上述藥劑投藥之同時、在其之前或在其之後投藥。亦提供含有本文中所提供之化合物與一或多種上述藥劑之醫藥組合物。在實施此等方法時，係將有效量之化合物或組合物，其含有治療上有效濃度之化合物，其係經調配以供系統傳輸，包括非經腸、口腔或靜脈内傳輸，或供區域或局部塗敷， 85585 -25- 1329111

以治療核受體包括類法呢素x受體及/或孤兒核受體所媒介之疾病或病症，或其中牽連核受體活性包括類法呢素χ受體及/或孤兒核又姐活性之疾病或病症，包括但不限於高膽固醇血症、血脂蛋白過多、血甘油三g旨過多、脂肪代謝障礙、局血糖、糖尿病、脂血症障礙、動脈粥瘤硬化、膽結石疾病 '尋常痤瘡、痤瘡狀皮膚症狀、糖尿病、巴金生氏病 :癌症、阿耳滋海默氏疾病、發炎、免疫學病症、脂質病症、肥胖、讀亂表皮障壁功能為特徵之症狀、血脂防過多、膽汁鬱滯、末梢閉塞疾病、絕血性中風、表皮或黏膜之擾IL分化或過量增生之症狀或心、與▲管病症，投予顯示此等疾病4病症徵候之個A。該量係有效改善或消除該疾病或病症之一或多種病徵。

提供-種製品，其含有包裝材料，本文中所提供之化合物或組合物或其藥學上可接受之衍生物，其係有效調制核受體包括類法呢素X受體及/或孤兒核受體之活性，或治療、預防或改善核受體包括類法呢素χ受體及/或孤兒核受體所媒介之疾病或病症，或其中牵連核受體活性包括類法呢素χ 受體及/或孤兒核受體活性之疾病或病症之—或多種病徵，在孩包裝材科内，及標識物，指示該化合物或組合物或其樂學上可接受之衍生物係用於調制核受體包括類法呢素X受體及Χ或孤兒核受體之活性，或用於治療、預防或改善核^ 时包括類法呢素X受體及/或孤兒核受體所媒介之疾病或病症或其中牵連核受體活性包括類法呢素X受體及/或孤受體活性之疾病或病症之一或多種病徵。乂 85585 •26- !329ΐΐι 發明詳述除非另有定m於本文中所使用之所有技㈣科學雄語’均具有與-般熟諳本發明所歸屬技藝者平常所瞭解立相同意義。所有專利、申請案、p八土士 3茱已公告申請案及其他公朝 ’均以其全文併於本文供參考、在對本又中之一種術語有多種定義之情況中’於此段落中去任t炫也各τ者係占優勢，除非另有述及。

於本又中使用之核受體為調節蛋白質超族群之—員，其伯為例如類固醇、類視色素' 維生素D及甲狀腺激素之受體。此等蛋白質係結合至其標的基因之啟動子中之順式作用天素，且調制基因表現’以回應供其使用之配位體。核受體可以其DNA結合性質為基礎作分m H _ 激素、雄激素、黃體製劑及礦物皮質激素受體，係以同種二聚體結合至以反轉重複體組織之激素回應元素（聰）。另一項實例為受體，包括被視黃酸、甲狀腺激素、維生素03 、脂肪酸類/過氧化物酶體增生子及蛻化素所活化者’其係以具有共同配對物人類視色素x受體（RXR)之異種二聚體結合至HRE。在後述受體之中者，係為類法呢素X受體。

%本文中使用之孤兒核受體係為基因產物，其係具體化表現核丈體之結構特徵，其已被確認但無任何其與推斷配位體有關聯之先前知識，及/或其天然配位體係為未知。在此疋義中，孤兒核受體係包括但不限於類法呢素χ受體、肝臟 X文體（LXR α &万）、類視色素X受體（RXR α、/5 & 7〇及過氧 85585 •27· 1329111 化物酶體增生子活化劑受體（PPAR α、沒& τ)(參閱Giguere，汚分泌回麝(1999)，第20卷，第5期：第689-725頁）。於本文中使用之類法呢素X受體，係指此種受體之所有哺乳動物形式，包括例如替代接合異構重組物與天然生成之異構重組物（參閱，例如Huber等人，Gewe(2〇〇2)，第29〇卷第35七頁）。代表性類法呢素X受體物種係包括但不限於此受體之大白鼠（基因銀行登記編號NM一〇21745)、老鼠（基因銀行登記編號NM_009108)及人類（基因銀行登記編號nm一〇〇5123)形式。於本文中使用之化合物之藥學上可接受之衍生物，係包括其鹽類、酯類、晞醇醚類、烯醇酯類、縮醛、縮酮、原酸酯類、半縮醛、半縮酮、酸類、鹼類、溶劑合物、水合物或前體藥物。此種衍生物可容易地由熟諳此項技藝者，使用關於此種衍化作用之已知方法製成。可將所製成之化合物投予動物或人類，而無實質毒性作用，且無論是具醫藥活性或為前體藥物。藥學上可接受之鹽，包括但不限於胺鹽，譬如但不限於N，N，-二爷基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、氨' 二乙醇胺與其他羥烷基胺類、乙二胺、队甲基葡萄糖胺、普魯卡因、N-芊基苯乙胺、丨_對_氯芊基_2_四氫吡咯七基甲基苯并咪4、二乙胺與其他㈣胺類、六氫七井及參（羥甲基）胺基甲烷；鹼金屬鹽，譬如但不限於鋰、鉀及鈉；鹼土金屬鹽，譬如但不限於鋇、鈣及鎂；過渡金屬鹽，譬如但不限於鋅；及其他金屬鹽，譬如但不限於磷酸氫鈉與磷酸氫二鈉；且亦包括但不限於礦酸之鹽，譬如但不限於鹽酸鹽與硫酸鹽；及有機酸類之鹽，譬如但不限於醋酸鹽 85585 -28- 1329111 、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽及反丁烯二酸鹽。藥學上可接受之酯類’包括但不限於酸性基團之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基及雜環基酯類，包括但不限於羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸及二喪基硼烷。藥學上可接受之烯醇醚類，包括但不限於式 C=C(OR)之衍生物’其中r為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基或雜環基。藥學上可接受之埽醇酯類，包括但不限於式c=c(〇c(〇)R)之衍生物，其中R為氳、烷基、晞基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基或雜環基《藥學上可接受之溶劑合物與水合物係為一種化合物與一或多個溶劑或水分子，或1至 3或4個溶劑或水分子之複約100，或1至约10，或一至約2、合物。於本文中使用之治療係意謂其中疾病或病症之一或多種病

或病症，或其中牽連核受體活性包括類法呢素χ受體或孤兒核受體活性之疾病或病症之用途。於本文中使用之藉由#予特定化合物或醫帛組合物以改善特定病症之病徵，係指任何減輕，無論是永久或暫時，持續或暫時，其可歸因於組合物之投藥或與其有關聯。於本文中使用之1C 50%抑制之量、濃度之汇5〇係指特定待測化合物達成最大回應之濃度或劑量，譬如在度量此種回應之一項檢 85585 -29- 1329111 測中，調制核受體包括類法呢素x受體活性。於本文中使用之EC：5 0係指在被特定待測化合物所引致、誘發或強化之特定回應之5〇%最大表現下，誘出劑量依存性回應之特定待測化合物之劑量、濃度或量。於本文中使用之前體藥物為一種化合物，其在活體内投藥時，係被一或多個步驟或程序生物代謝，或者被轉化成該化合物之生物學上、藥學上或治療上活性形式。為產生前體藥物，係將醫藥活性化合物修改，以致使該活性化合物將藉由代謝程序再生。前體藥物可經設計，以改變藥物之代謝安定性或輸送特性，以掩蓋副作用或毒性，以改善藥物之味道，或改變藥物之其他特徵或性質。由於活體内藥效過程與藥物代謝作用之知識，故一旦醫藥活性之化合物為已知，熟諳此項技藝者即可設計化合物之前體藥物（參閱，例如Nogrady (1985)聲桌化學至场化荸砑宏途瘦，牛津大學出版社，New York，第 388-392 頁）。當本文中所述之化合物含有缔烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另有指定，否則此等化合物係意欲包括£與2 幾何異構物。同樣地，所有互變異構形式亦意欲被包含在内。應明瞭的是，本文中所提供之化合物可含有對掌中心。此種對旱中心可為無論是（R)或⑻组態，或可為其混合物。因此，本文中所提供之化合物可為對掌異構上純，或為立體異構或非對映異構混合物。在胺基酸殘基之情況中，此種殘基可為播論是L_或D_形式。關於天然生成胺基酸殘基之 85585 -30· 1329111 組態，通常係為L。當未指定時，此殘基係為L形式。於本文中使用之”胺基酸"一詞，係指α_胺基酸，其係為外消旋，或無論是D -或L-組態。緊接於胺基酸名稱前之名稱"d"( 例如dAla、dSer、dVal等）係指胺基酸之D-異構物。緊接於胺基酸名稱前之名稱，也”（例如dlPip)係指胺基酸之1^與1)_異構物之混合物。應明瞭的是，本文中所提供化合物之對掌中心可進行活體内差向異構化作用。因此，熟諳此藝者將明瞭，化合物以其（R)形式投藥，對於進行活體内差向異構化作用之化合物而言，係相當於化合物以其⑻形式投藥。光學活性（+)與㈠、（R)_與（S)_或（D)_與（L)異構物，可使用十莩f生&成單位或對蕈性試劑製成，或使用習用技術譬如逆相HPLC解析。於本文中使用之實質上純，係意謂足夠均質，以在藉由標準分析万法測定時，呈現不含立即可測得之雜質，譬如由熟胬此藝者用以評估此種純度之薄層層析法（TLC)、凝膠電泳、高性能液相層析法（HPLC)及質量光譜法（MS)，或足夠純，以致進一步純化將不會測得物理與化學性質有所改變’ S如物質之酵素與生物學活性。用以產生實質上化學純化合物之化合物純化方法，係為熟諳此藝者所已知。但是，種只貝上化學純化合物，可為立體異構物之混合物。在此種情況中，進一步純化或許會增加該化合物之比活性。於本文中使用之烷基、埽基及炔基碳鏈，若未指定，則含有1至20個碳，或丨或2至16個碳，且係為直鏈或分枝狀。2 至2〇個碳之烯基碳鏈，在某些具體實施例中，含有丨至8個 85585 -31 - 1329111 雙鍵，而2至16個碳之缔基碳鍵，在某些具體實施例中，含有⑴個雙鍵。2至20個碳之块基碳鏈，在某些具體實施例令，含有I至8個參鍵，而2至16個碳之炔基碳鏈，在某些具體貝施例中’含有1至5個參鍵。；^本文中舉例之垸基、婦基及炔基，包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁？、正-丁基 '第二-丁基、第三·丁基、異戊基、新戊基、第三戊基、異己基、缔丙基（丙晞基）及炔丙基（丙炔基）。於本文中使用之低碳燒基、低碳缔基及低碳块基係指具有約1或約2個碳，至高約6個碳之碳鏈。於本文中使用之" 燒（埽X块)基”係指含有至少_個雙鍵與至少—個參鍵之燒基。於本文巾使用之；衣燒基"係才旨飽和單-或多環狀環系統，在某些具體實施例中為3至_碳原子，在其他具體實施例中為3至6個碳原子；料基與環㈣係指單·或多環狀環系統’個別包含至少—個雙鍵與至少__個參鍵。環晞基與環炔基可在某些具體實施例中，含有3至碳原子，其中環烯基在其他具體實施例中含有4至7個碳原子，而環块基在其他具體實施财含有8至⑴個碳原子。垸基、環烯基及環玦基之環系統，可由一個環或兩個或多個環所組成，該環可以綢合、橋接或螺連接方式接合在一起。"環燒（締）(块)基 "係指含有至少-個雙鍵與至少—個參鍵之環規基。、本文中使用之芳基係、指含有6至19個碳原子之芳族單環狀或多環狀基團。芳基包括但不限於譬如未經取代或經取代之第基、未經取代或經取代之笨基及未經取代或經取代之莕基之基團。 85585 -32- 1329111 於本文中使用之"雜芳基"係指單環狀或多環狀芳族環系統，在某些具體實施例中為約5至約15員，其中在此環系統中炙一或多個，在一項具體實施例中為丨至3個原子係為雜原子，意即不為碳之元素，包括但不限於氮、氧或硫。雜芳基可視情況經稠合至苯環。雜芳基包括但不限於呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、嘧吩基、吡啶基、吡咯基、嘍唑基、異噻唑基、哼唑基、異噚唑基、三唑基、喳啉基及異峻p林基。於本文中使用之"雜芳基鹽"基團為雜芳基’其係在一或多個雜原子上帶正電荷。於本文中使用之"雜環基”係指單環狀或多環狀非芳族環系統，於一項具體實施例中為3至1〇員，於另一項具體實施例中為4至7員，於進一步具體實施例中為5至6員，其中在此環系統中之一或多個，在某些具體實施例中為1至3原子係為雜原子，意即不為碳之元素，包括但不限於氮、氧或硫。在其中雜原子為氮之具體實施例中，此氮係視情況被烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、醯基、胍基取代，或該氮可被四級化，以形成按基，其中取代基係經選擇如上述。於本文中使用之"芳烷基••係指一種烷基，其中烷基之氫原子之一係被芳基置換。於本文中使用之"雜芳烷基”係指一種烷基，其中烷基之氫原子之一係被雜芳基置換。 85585 -33- 1329111 於本文中使用之"鹵基··、·'鹵素"或"鹵化物"係指F、Ci、 Br 或 I。於本文中使用之擬卣化物或擬函基係為表現得實質上類似鹵化物之基團。此種化合物可以如鹵化物之相同方式使用與處理。擬自化物包括但不限於氰化物、氰酸鹽' 硫氰酸鹽 '硒基氰酸鹽、三氟甲氧基及疊氮化物。於本文中使用之”鹵烷基·'係指其中一或多個氫原子被鹵素置換之夫元基。此種基團包括但不限於氯甲基、三氟曱基及1· 氯基-2-氟乙基。於本文中使用之"商烷氧基"係指R〇-，其中R為南烷基。於本文中使用之"亞磺醯基"或"亞硫醯基”係指_s(〇)•。於本文中使用之”磺醯基"或"硫醯基"係指_S(〇)2 -。於本文中使用之”磺酸基”係指-S(0)2 0- ^於本文中使用之”鹵磺醯基"係指-S(O)2 -R，其中R為鹵基，較佳為氟基。於本文中使用之"羧基"係指二價基图_c(〇)〇_。於本文中使用之"胺基羰基"係指_C(〇：)NH2。於本文中使用之”烷胺基羰基"係指_c(〇)NHR，其中R為烷基’包括低碳烷基。於本文中使用之”二烷胺基碳基"係指_ C(0)m’R，其中RI與R係獨立為烷基，包括低碳烷基；"羧醯胺"係指式-NR’COil基團，其中R，與R係獨立為烷基，包括低後燒基。於本文中使用之"二芳基胺基羰基"係指，其中R 與R'係獨立選自芳基，包括低碳芳基，譬如苯基。

於本文中使用之"芳烷基胺基羰基"係指·C(〇)NRRl，其中R 85585 -34- 1329111 指二價基團-NH-NH-。在任何特定取代基之數目未被指定之情況中（例如齒烷基），可以有一或多個取代基存在。例如，”函烷基”可包括一或多個相同或不同鹵素。以下述作為另一項實例，”q -3烷氧基苯基"可包括一或多個相同或不同之含有一、二或三個碳之烷氧基。於本文中使用時，關於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫，除非另有指明，否則係根據其常用法，經認可之縮寫，或IUPAC-IUB委員會關於生物化學命名法（參閱 (1972) 5z_oc/zem. /7 : 942-944)。當於本文中採用時，下列術語具有其在化學文獻中所接受之意義。

AcOH 醋酸 CDI 碳化二亞胺 CHC13 氯仿 cone 濃 DBU 1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-晞 DCM 二氯曱烷 DDQ 2,3-二乱-5,6-二氣基-1,4-本酉昆 DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 二甲胺基吡啶 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF N，N-二甲基曱醯胺 DMSO 二甲亞颯 85585 -40- 1329111

其中R:為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、_c(0)Rl8、-c(〇)〇Rl4、-c(0)N(Rl5)Rl6 或-c(o)n(r17)n(r15)r16 ;其中 R14、R15、R16、r17&r18係各如上文發明内容中之定義，且R2 -R9係各如上文發明内谷中之定義。於另一項具體實施例中，R1為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之块基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情沉經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、_0Rl 4、_N(R1 5 )R1 6、_N(Rl 7 ^(R1 5 )111 6、- CCCORU、_c(〇)〇Ri4、; 其中R1 8係如上文發明内容中所述，且其中Rl 4、R1 5、R1 6及 R17係在如下述之⑻或（b)中選擇：（a)R14、R15、R16&R17各獨立為氫、視情況經取代之览基、視情況經取代之晞基、視情況經取代之炔基、视情況經取代之環烷基、視情況經 85585 取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視丨Η況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基 ;或⑼尺15與R16和彼等所連接之氮原子，一起形成視情況經取代之雜環基環或視情況經取代之雜芳基環，而Rl 4與Rl 7係在如上文之（a)中選擇；且R2為氫或視情況經取代之烷基；或R與R和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之環燒基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基環。於另一項具體實施例中’ Ri為視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環虎基 '視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、_〇Ri4、_N(Rl5)Rl6、_ N(R17)N(R15)R16、_C(〇)Rl8、-C(〇)〇r14、_c(〇)n(r15)R16 或 _ C(0)N(R17)N(R15)Ri6 ;其中Ris係如上文發明内容中所述，且其中Rl4、R15、R16及Rl7係在如下述之⑼或⑼中選擇⑻Ri4 、R15、R16及Rl7各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基' 視情況經取代之炔基、視情況經取代之環燒基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基；或（b)Rl5與Rl6和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取代之雜芳基環，而尺“與！^7係在如上文之 ⑻中選擇’且R2為氫或視情況經取代之烷基；或Rl與R2和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之雜環基環。於另一項具體實施例中，R1係選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、_(C0)0_(視 85585 •43- 1329111 情況經取代之烷基）、-C(〇)〇H或-CXCOISKR1 5 )R16，其中Ri 5與Ri 6 均如上文發明内容中所述。於另一項具體實施例中，R15為視情況經取代之烷基。於另一項具體實施例中，R15為烷基。於另一項具體實施例中’ R16為氫。於另一項具體實施例中，R1為-(C〇)〇-(視情況經取代之烷基）、-C(0)0H或-CCCONCI^R15，其中R15為視情況經取代之烷基》於另一項具體實施例中，R1為異丙基' 4-硝基苯基、3-嘧吩基、1-苯基-1-乙基。於另一項具體實施例中，R1為-C(0)0CH2CH3 ' -C(0)0CH3 ' -C(0)0C(CH3)2H ' -C(0)0H ' -C(0)0CH2CH2CH3 ' -c(o)n(h)ch3 或-C(0)N(H)CH2CH3。於另一項具體實施例中，R2為氫或視情況經取代之烷基。於另一項具體實施例中，R2為氫或烷基。於另一項具體實施例中，R2為氫。於另一項具體實施例中，R3為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環坡基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳燒基 '視情況經取代之雜芳烷基、-(：(〇)尺44、-〇(〇)〇尺1()、-8〇21^1()、· C^^R11 )Rl 0 > -C^NCR11 )N(R12 )R! 0 ' -N(R! 1 )c(°)Rl ° ' -N(Rn)-C(0)N(R12)Rl° . -NCR11 )0(0)^^2 )Ν(^3 )RJ 0 ' -NCR11 ^(OPR10 ' -P(〇)OR10 或-P(〇)(〇R19)〇Ri〇 ;其中 R10、R11、Rl2、Rl3&Rl9 係在如下述之⑷或（b)中選擇：（a)Rn、R12、R13及R19各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之晞基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代 85585 -44- 1329111 之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳虎基或視情況經取代之雜芳燒基；且Rl 0 為視情況經取代之虎基、視情況經取代之缔基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環燒基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳燒基；或作）尺10 與R11，及/或R10與R12，及/或尺10與R13，及/或Rl。與R19 ，及/或R11與R12，及/或尺12與Rl3，和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基環 ;而其他Rio、R11、R12、R13及R19係在如上文之⑻中選擇 :且R44為視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳燒基。於另一項具體實施例中’ R3為視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、-c(〇)R44 ' -C(0)OR10 ' -S02R10 ' -C^NCR11 )R: 0 ' -C^NCR11 2 )RJ 0 ' -N(Rl 1 )C(0)R10' -N(R! 1 2 )RJ 0' -N^11 )C(0)N(R12 )N(RJ 3 )R! 0 、-N^WCCOPR10、-P(〇)〇R10 或-P(〇)(〇R19)OR10 :其中 R10、Rl1 、R12、R13及R19係在如下述之⑻或（b)中選擇：⑻R"、R12 、R13及R19各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之埽基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基 85585 -45· 1329111 、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基；且R1 G為視情況經取代之烷基、視情況經取代之晞基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基；或（b)R10與R11，及/或R10與R12，及/或尺10與Rl3 ，及/或R10與R19，及/或R11與R12，及/或Rl 2與Rl 3 ’和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基環；而其他R10、RU、Rl2、Rl3&Rl9係在如上文之（a)中選擇；且R44為視情況經取代之晞基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳燒基。於另一項具體實施例中，R3為視情況經取代之块基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳烷基、-C(0)R45、-C(0)0R46、-S〇2R10、-C(0)n(r11)r47、_ C(0)N(Rn)N(R12)R10 ' -NCR11 )0(0)^ 0 ' -NCR11 )0(0)^^2 )R10 ' - 、-N(Ru)C(0)〇R10、-P(〇)〇R10 或- p(o)(or19)or10 ;其中 R47、Rl0、Rl1、Rl2、Rl3&Rl9係在如下述之（a)或（b)中選擇：（a) R11、R12、Rl 3及Rl 9各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之缔基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環燒基、視情況經取代之雜環 85585 • 46- 1329111 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基；R47為視情沉經取代之埽基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且r1g為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基 ;或⑼尺1。與R11，及/或Rl(^R12，及/或Rio與R13，及/ 或R10與R19，及/或R"與R12，及/或R12與r13 ’及/或尺47 與R1 1 ’和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基環；而其他R47、Rl 〇、Rl 1、R1 2、 R13及R19係在如上文之（a)中選擇；R45為視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳垸基；且R46為視情況經取代之烯基、視情況經取代之決基'視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基'視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基。於另一項具體實施例中，R3為氫或-X-R1 0 ,其中X為-<：(0)-' -C(0)0-、-S〇2 -或 _c(〇)n(ri 1)_ ;其中 Ri 〇與 Ri 1 均如上述。於另一項具體貫施例中，〇為視情況經取代之芳基、視情況 ”‘二取代之雜才基、視情沉經取代之燒基或視情況經取代之芳坑基。於另一項具體實施例中，Rl〇在經取代時，係被鹵 85585 1329111 視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-c(o)or2〇或· C(0)N(R21 )R22 ;其中R20、R21及R22各獨立為氫、視情況經取代之燒基、視情況經取代之晞基、視情況經取代之块基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基。於另一項具體實施例中’ R4為氫、視情況經取代之烷基、 -C(0)0H、-C(O)0-烷基或-C(0)N(R21 )R22 ;其中 r2 丨與 r22 各獨立為氫、視情況經取代之烷基，或和彼等所連接之氮原子_ 起形成視情況經取代之雜環族或雜芳基環。於另一項具體實施例中，R4為氫、視情況經取代之烷基、 -C(0)0H、-C(0)-0-燒基或-C(0)N(R21 )r2 2 ;其中尺2 丨與 r2 2 各獨立為氫或燒基’或和彼等所連接之氮原子一起形成雜環。於另一項具體實施例中’ R4為氫、甲基、乙基、·〇(〇)〇η 、-C(0)0CH2CH3、-C⑼雕)CH2CH3、_聊_六氯咐淀小基或 -CH2 0C(0)-(4-|t 苯基）。於另-項具體實施例中，R5、R1R7各獨立為氮或視情況經取代之聽。於另-項具體實施财，r5、r6&r7各獨立為氫或烷基。於另一項具體實施例中，R5、r6&r?各為氫於另-項具體實施例中，R5為氫，且—R7各為視情況^ 代（燒基n項具體實施財，R5為氫，且_R7 視情況經取代之低碳烷基。於另一項具體實施例中，R8為葙 T 為視情況經取代之烷基、齒基、擬鹵基、-C(〇)〇R23 或 _〇r27 ; Α 〃、Ψ R為視情況經取代之燒 85585 -50- 1329lli 基，8且P為视情況經取代之燒基。^另―項具體實施例中 7為基、卣基、_C_R23或·⑽7;其中r23域基；且 R 7為燒基n項具體實施例中，r8為氫、甲氧基、氯基填基、氟基、曱基或-C(0)0-乙基。於另一項具體實施例中，n為〇、i或2。於另一項具體實施例中，R9為氫或烷基。於另一項具體實施例中，R9為氫。於另一項具體實施例中，本文中所提供之用於組合物與方法之化合物係為式（I)氮呼并吲哚，其中Rl_R9係如上述經選擇。於另一項具體實施例中’本文中所提供之用於組合物與方法之化合物係為式（II)吡啶并4哚，其中Ri _R9係如上述經選擇。此項具體實施例之較佳化合物為以下化合物，其中： η為0或1 ; Α 為-N(R9)-;

Rl為視情況經取代之芳基或-(:(0)01114 ; R2為氫或視情況經取代之烷基； R3 為氫、-C(0)R1(3 或-s(o)2r10 ; R4為氫、視情況經取代之烷基或-c(o)or2(> ; R5、R6、R7及R9各獨立為氫或視情況經取代之烷基； R8為氫或-OR27 ; 各R10係獨立為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳烷基； 85585 -51 - 丄329111

Rl4為視情沉經取代之烷基；及 R27為視情況經取代之烷基。於另一項具體實施例中，本文中所提供之用於組合物與方法之化合物係為式（I)氮呼并4哚，其中化合物為式（Ia)化合物：

其中R1 -R9係如上文關於式（I)或式（Π)化合物所述經選擇。在此項具體實施例中，較佳具體實施例為以下化合物，其中： η為0或1 ; Α 為-N(R9)-; R1 為-C(0)0Ri 4 ; R2為氫； R3為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基； R4為氫、-(:(0)1118、-C(〇)or2〇或- R5、R6及R7各獨立為氬或視情況經取代之燒基’ R8為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、函基或 -OR27 ； R9為氫或視情況經取代之燒基； R14為氫或視情況經取代之燒基·’ 85585 -52- 1329111 R18為視情況經取代之雜環基； R2G為氫或視情況經取代之烷基； R2 1與R22各獨立為視情況經取代之烷基，或R2 1與R22和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取代之雜環基環；及 R27為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基或視情況經取代之芳烷基。在此項較佳具體實施例中，較佳化合物係選自包括下列： 1,1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；與 1，1，3,6-四曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯。在此項具體實施例中，另一較佳具體實施例為以下化合物，其中： η為0或1 ; Α 為-N(R9)-; R1 為-CCCOOR14 ; R2為氫； R3 為-CCCOR1 0 ; R4 為氫或-C(0)OR20 ; R5、R6及R7各為氫； R8為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、自基或 -OR27 ； R9為氫； R10為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜 85585 -53- 1329111 芳烷基； R14為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情泥經取代之块基或視情況經取代之务院基’ R20為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基或視情況經取代之芳燒•基；及 R27為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之块基或視情況經取代之芳烷基。在此項具體實施例中’另一項較佳具體實施例為以下化合物，其中： η為0或1 ; Α 為-N(R9)-; R1 為-CCCOOR14 ; R2為氫； R3 為-CXCOR10 ; R4為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或_ C(0)OR20 ； R5、R6及R7各獨立為氫或視情況經取代之烷基； R8為視情況經取代之烷基、自基或-OR27 ; R9為氫； R10為視情況經取代之芳基； R14為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基或視情況經取代之芳烷基； R20為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基或視情況經取代之芳烷基；及 85585 -54· 1329111 R2 7為視情況經取代之烷基。在此項較佳具體實施例中，較佳化合物為選自包括下列之化合物： 3-(4-對甲氧苯曱龜基）-1_曱基·ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]<»5丨嗓_5_ 羧酸乙酯； 3-向曰葵醯基小甲基-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]e哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-對甲氧苯甲龜基）_ι，ι_二甲基·ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4丨哚-5-幾酸乙酯；及 1，1-二曱基-3-向日葵醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酉旨。在此項具體實施例中’另一較佳具體實施例為以下化合物，其中： η為0或1 ; Α為-N(R9)-; R1為視情況經取代之雜環基、-CCOPR14、-qspR14、-qcosR14 、-CXOMR15)!^、_c(0)N=NRi6 4_c(〇)N(Ri7)N(Ri5)Ri6 ; R2為鼠， R3 為-C(0)R10 ; R4為氫、視情況經取代之烷基、-CXCOR18、-C(0)0R2()或-C(0)N(R21)R22 ; R5、R6及R7各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、-〇Ri4 ; _S(〇)2R14 、-n(r15)r16、_c(0)R18、_c(o)or20 或-C(0)N(R21)R22 ; 85585 -55- 1329111 或R6與R7和彼等所連接之碳一起形成視情況經取代之雜環基或一起形成酮基’且R5係如上述； R8為視情況經取代之燒基、视情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基' 鹵基、_C(〇pR23、-〇R27或; R9為氫或視情況經取代之燒基；

Rl 〇為苯基，被一或多個選自下列之Q1基團取代：鹵基、擬鹵基、卣烷基或多自烷基； R14、R15、R16及R17各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或 R15與R16和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取代之雜環基環，而R14與R1 7均如上述；或 R18為視情況經取代之烷基； R20、R2 1及R22各獨立為氫或視情況經取代之燒基； R23為視情況經取代之烷基； R27、R28及R29各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳烷基、-C(0)R3 〇、-C(0)0R3 1 或-C(0)N(R3 2 )R3 3 ; R30為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜環基； R31為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳烷基；及 R32與R33各獨立為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳規基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視 85585 -56- 1329111 情況經取代之雜芳烷基；或 R與R和彼等所連接之氮一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基環。此項較佳具體實施例之較佳化合物為以下化合物，選自包括下列： 3-(3,4-二氟苯曱醯基）]•甲基氫氮呼并[4,5七]峭哚_5· 羧酸乙酯； 3-(3,4-二氟苯甲醯基）_151_二曱基一又从田氫氮呼并[4,5七㈣嗓 -5-幾酸乙酯； 3-(3,4-二氟苯曱醯基）],1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH嗓 -5-叛酸異丙酯； 3-(3,4-二氟苯甲醯基）·ι_甲基·12,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5- 羧酸異丙酯； 3-(3,4-二氟苯甲醯基）_2_甲基_ι,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5- 羧酸環丁基醯胺； 3-(3,4-二氟苯甲醯基）_1_甲基·丨，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5- 羧酸環丁基醯胺；環丁基3-(3,4-二氟苯曱醯基）-1，1_二曱基_1，2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-b]啕哚-5-致醯胺； 3-(4-氯基苯曱醯基）-1-曱基-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氣基苯曱醯基）-1，1-二曱基-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峋哚- 5-羧酸乙酯； 8-(苄基甲胺基）-3-(3,4-二氟苯曱醯基）-l，l-二甲基-l52,3,6-四氫 85585 -57- 1329111 氫呼并[4,5-bHI11 朵-5-幾酸乙酉旨； 3-(4-氟苯甲醯基）小甲基^2,3,6-四氫氮呼并[4,5_b]吲哚_5_羧酸乙酯； 3-(4-氟苯曱醯基）-2-曱基-1，2,3,6-四氫氮砰并[4,5-b]峋哚-5-羧酸正-丙醋；及 3-(4-氟苯甲醯基）-2-曱基-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸環丁基醯胺。在此項較佳具體實施例中，另一組較佳化合物為選自包括下列之化合物：8-二芊基胺基-3-(4-氟苯甲醯基）-U-二曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 8-[(2-氣乙基）甲胺基]-3-(4-氟苯曱醯基）-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-羧酸乙酯； 8-(3,3-二甲基脲基）-3-(4-氟苯甲醯基）·1，1-二甲基-1,2,3,6-四氫氮 17平并[4,5-b]17?丨嗓-5-叛酸乙酉旨； 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1_二曱基-8-[甲基（四氫吡咯-4-羰基）胺基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯曱醯基二甲基-8-(三甲基脲基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-8-[曱基（嗎福啉-4-羰基）胺基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]口?|嗓_5-叛酸乙酯； 3-(4-氟笨甲醯基）-1，1-二曱基-8-(六氫吡啶-1-羰基氧基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]p?丨嗓-5-叛酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二曱基-8-(4-曱基六氫吡畊-1-基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-8-苯乙基胺甲醯基氧基·1，2,3,6-四 85585 -58- 1329111 氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-幾酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-8七塞吩-2-基甲基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-U-二甲基-8-(吱喃-2-基甲基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮砰并[4,5-b]吲朵-5-叛酸乙醋； 8-(4-氟苯甲醯基甲胺基）-3-(4-氟苯甲醯基）·1，1·二甲基·1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯； 8-(3-環丙基-1-甲基脲基）-3-(4-氟苯甲醯基）-i，i-二甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-冲5丨哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）·1，1-二甲基-8-(1-甲基-3-吡啶-2-基甲基脲基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； 8-環丁基胺曱醯基氧基-3-(4-氟苯甲酿基）-1,1-二曱基_i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯； 8-環戊基胺曱醯基氧基-3-(4-氟苯曱醯基）-1，1_二甲基_i，2,3,6-四氫氮呷并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 8-環己基胺甲醯基氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-丨，1·二甲基_ι，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]啕哚-5-竣酸乙酯； 3-(4-氟苯曱醯基）-1，1-二曱基-8-(5-甲基n比畊-2-基甲基[胺甲酿基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲縫基）-1,1-二甲基-8-甲基胺甲醯基氧基_丨，2,3,6_四氫氮呼并[4,5-b]W哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-1,1-二甲基_8_異丙基胺甲醯基氧基4,2,3,6_四氬氮呼并[4,5-b]吲哚-5-叛酸乙酯； 8-(—氮四圜-1-羰基氧基）-3-(4-氟苯甲醯基）_u·二甲基 85585 -59- 1329111 四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）_ι，ι_二甲基-8-(4-吡啶-2-基-六氫吡畊-1-羰基氧基）-1，2,3,6-四氫氮p平并[4,5-b]吲嗓-5-叛酸乙酯； 8-環丙基胺甲醯基氧基-3-(4-氟苯甲醯基）_1，1_二甲基_1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH哚-5-羧酸乙酯； 8-(乙基（異丙基）胺甲醯基氧基）-3-(4-氟苯甲醯基）-i，i-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕嗓-5-叛酸乙酿； 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1_二甲基-8-(吡啶-2-基甲基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5·羧酸乙酯； 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-l，l，6-三甲基-1，2,3,6·四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯曱醯基二曱基·8_(吡啶_3_基曱基胺甲醯基氧基）_ 1，2,3,6-四氫氮坪并[4,5-b]吲嗓-5-叛酸乙酯； 8-乙氧羰基氧基-3-(4-氟苯曱醯基）-1，1·二曱基-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯曱醯基）-l，i-二曱基_8_(四氫吡咯小羰基氧基）+2,3,6. 四氫氮呼并[4,5-bH丨哚-5-叛酸乙酯； 8-二乙基胺甲醯基氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 8·二甲基胺甲醯基氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH丨哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1_二曱基各(嗎福啉_4_羰基氧基^^心四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯； 8-二異丙基胺甲醯基氧基_3_(4_氟苯甲醯基）_ι，ΐ-二甲基_丨，2,3,6- 85585 •60- 1329111 四氫氮呼并[4,5-b]e哚_5·羧酸乙酯； 3 (4-氟表曱驢基）-ΐ，ΐ-一甲基_8_(4_甲基_六氫峨，小羧基氧基）_ 1，2,3,6-四氫氮ρ平并[4,5-b>?|嗓-5-幾酸乙酯； 3 (4-鼠苯甲酷基）-1，1-_一甲基-8-(2-自同基味嗤n林淀_1_幾_基氧基）_ 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5-叛酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-8•(曱基_苯基-胺甲醯基氧基）_ 1，2,3,6-四氫氮口平并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 8-(2-二甲胺基乙基胺甲醯基氧基）-3-(4-氟苯甲醯基）_ι，ι·二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-幾酸乙酯； 3-(4-氟苯曱醯基）-1，1_二甲基-8-(2-吡啶-2-基-乙基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]M丨嗓-5-幾酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-8-(吡啶·4-基-甲基胺甲醯基氧基 )-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯曱醯基）-1，1-二甲基-8-苯氧基羰基氧基·ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 8-苄氧談基氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-i，i-二甲基_i，2,3,6-四氫氮坪并[4,5-b；H丨哚-5-瘦酸乙酯；及 8-(2-二甲胺基乙氧談基氧基）-3-(4-氟苯甲酿基）·ι，ι_二甲基_ 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]〇5| 口朵-5-叛酸乙酯。在此項具體實施例中，另一項較佳具體實施例為以下化合物，其中： η為0或1 ; Α 為-N(R9)-; R1 為-C(0)0R14 ; 85585 •61· 1329111 R2為氫； R3 為-(3(0)1110 ; R4為氫、視情況經取代之烷基或-(:(0)1118 ; R5、R6及R7各獨立為氫或視情況經取代之烷基； R8為視情況經取代之烷基、鹵基或-OR27 ; R9為氫； R10為視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基； R18為視情況經取代之烷基；及 R27為視情況經取代之烷基。在此項具體實施例中，另一較佳具體實施例為以下化合物，其中： η為0或1 ; Α 為-N(R9)-; R1 為-CXOPR14 ; R2為氮； R3 為-C(0)N(R")R10 ; R4、R5、R6、R7 及 R9 各為氫； R8為視情況經取代之烷基、卣基或-OR27 ; R10為視情況經取代之芳基； R11為氫； R14為視情況經取代之烷基；及 R27為視情況經取代之烷基。在此項具體實施例中，另一較佳具體實施例為以下化合物，其中： 85585 •62· 1329111 η為Ο ; Α 為-N(R9)-; R1 為-C(0)0R14 ; R2為氫； r3 為-cxcoiskh11 )1110 ; R4、R5、R6、R7 及 R9 各為氫； R10為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基； R11為氫或視情況經取代之烷基；及 R14為視情況經取代之炫•基。在此項具體實施例中，另一項較佳具體實施例為以下化合物，其中： η為0或1 ; Α 為-N(R9)-; R1 為-C(0)OR14 ; R2為氫； R3 為-C(0)0Ri 〇 ; R4、R5、R6、R7及r9各為氫； R8為視情況經取代之炫*基、函基或-OR2 7 ; R10為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳烷基； R為虱或視情況經取代之院基， R14為視情況經取代之炫基；及 85585 -63 - 1329111 R27為視情況經取代之炫基。在此項具體實施例中，另一較佳具體實施例為以下化合物，其中： η為0或1 ; Α 為-N(R9)-; R1 為-CCOPR14 ; R2為氫； R3 為-S(0)2R10 ; R4、R5、R6、R7 及 R9 各為氫； R8為-OR27 ; R10為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R11為氫或視情況經取代之烷基； R14為視情況經取代之烷基；及 R27為視情況經取代之烷基。

'……、π a w私·丁 77 π ,升γ化合物為式（Ib)化合 P6 R5

其中R1 _R9均如上文關於式(1)化合物之發明在此項具體實施例中，較佳具體實施例中：較佳具體實施例為以内容中之定義。 ‘以下化合物，其 85585 1329111 η為Ο ; Α 為-N(R9)-; R1 為-CCCOOR14 或-CCCONCR15 )1116 ; R2為氫； R3為視情況經取代之芳基、-CXCOR1 G ; -CCOPR1 〇 ;或-C(0)N(Rn)R1G ; R4、R5、R6、R7 及 R9 各為氫； R1G為視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳烷基； R11為氫； R14為視情況經取代之烷基； R15為氫；及 R16為視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳烷基。 C.本發明化合物之製備在本文所提供合成實例中之起始物質，係為無論是可得自商業來源或經由文獻程序。所有市購可得之化合物均在無需進一步純化下使用，除非另有指出。CDC13 (99.8% D，Cambridge 同位素實驗室）係如所示使用於全部實驗中。質子（1 Η)核磁共振（NMR)光譜係被記錄在Bmker Avance 400 MHz NMR光譜儀上。顯著吸收峰係被表列出，且典型上包括：質子數與多重性（s，單學；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬廣單峰）。化學位移係以相對於四甲基矽烷之每百萬份之份數（(5 )作報告。低解析質譜（MS)係以電噴霧離子化作用（ESI)質譜獲得，其係被記錄在Perkin-Elmer SCIEX HPLC/MS儀器上，使用逆相條件（乙腈/水，0.05%三氟醋酸） 85585 -65 - 1329111 。急驟式層析係使用Merck矽膠60 (230-400網目），按照標準擬案進行（Still 等人（1978) ·/· Og. CTzem. β : 2923)。應明瞭的是，於下文說明中，所描繪化學式之取代基及/ 或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物時才可允許。熟諳此藝者亦應明瞭的是，在下文所述之方法中，中間化合物之官能基可能必須藉由適當保護基保護。此種官能基包括羥基、胺基、巯基及羧酸。對羥基之適當保護基包括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基（例如第三-丁基二甲基矽烷基、第三-丁基二苯基矽烷基或三曱基矽烷基）、四氫哌喃基、苄基等。對胺基、曱脒基及胍基之適當保護基包括第三-丁氧羰基、芊氧羰基等。對巯基之適當保護基包括-C(0)-R(其中R為烷基、芳基或芳烷基）、對-曱氧基苄基、三苯甲基等。對羧酸之適當保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。保護基可根據熟諳此藝者所習知及如本文中所述之標準技術加入或移除。保護基之使用係詳細描述於Green, T.W.與P.G.M. Wutz,才满合成之获瘦基（1991)，第2版，Wiley Interscience中。保護基亦可為聚合體樹脂，譬如Wang樹脂或氯化2-氯基三苯甲烷樹脂。一般而言，起始成份可得自譬如Aldrich之來源，或根據一般熟諳此藝者所已知之來源合成（參閱，例如Smith與 MSiioh, March氏高等有機化學：反應、機制及結構，％ 3敗 (Wiley Interscience, New York))。再者，R基團係選自如在本專利 85585 -66 - 1329111 說明書中至此所指示之成份，並可根據一般熟諳此藝者所已知之合成體系，連接至起始成份、中間物成份及/或最後產物。於下文圖式中，除非另有指明，否則各種R基團均如上文在發明内容中之定義。針對各圖式之反應條件，一般熟諳此藝者可容易地確定何種選擇對於各R基團是可行的。如下文圖式1中所描繪者，3-溴基丙酮酸正-丙酯與異丙酯 (3)係藉由相應醇類以氯化3-溴基丙酮醯之醯化作用而製成 (Teague 等人，5/oorg·. CTzem. Le". 1995, 5, 2341-2346)。圖式1 ο ΒΓ^^002Η 1

MeOCHCI2

ROH 0 Br'^/^C02R 3 如下文圖式2中所描繪者，一些經取代之色胺不能市購獲得，且係製自4丨3朵類，其可經由Fischer Μ丨嗓合成而製成（Smith & March, Marc/z 成高爭才满/匕學，第 5 版，John Wiley & Sons : NY，2001，第1453-24頁）。使峭哚3甲醯基化，獲得醛類4 (Mor等人 /· MM. CTzem. 1998, W，3831-3844)。使 3-甲醯基啕哚 4 與 1-硝基烷，於醋酸銨存在下，在高溫下反應，而得硝基化合物5，使其藉催化性氫化或氫化鋰鋁還原，在以HC1處理後，獲得色胺鹽酸鹽6。 85585 -67- 1329111 圓式2 R8

1) H2-Pd/C 或 uaih4 P〇C丨3, DMF --——

Η 1-硝基烷 BnNH2, PhMe_ 回流 Η 5

Η 6

2) HCI

如下文圖式3中所描繪者，色胺⑹亦可藉由烷基化作用而被取代’並製自3-吲哚基乙腈⑻之還原作用。禾胺7係為市購可得’或經由反應譬如6-位置之硝化作用，製自市售物質 ’或自口?丨哚 4 合成（Brown 與 Carrison，《/· CAew. Λκ:. 1955, 77, 3839-3842)。將吲哚4以碘化甲烷處理，以形成四級鹽，將其以氰化物置換，獲得3-吲哚基乙腈9。以B〇c基團保護9，接著為烷基化作用與去除保護作用，而得1〇。1〇以氫化鋰鋁之還原作用，接著以鹽酸處理，獲得色胺鹽酸鹽當使用苄基作為9之氮保護基時，其係在腈基之還原作用後被移除。苯并呋喃-3-基與苯并间嘍吩各基乙基胺7係經由以氫化鋰紹之還原作用，製自其相應之乙腈1〇。 85585 68- 1329111 R8

圖式3

CH20, NHMe2 AcOH

CN

R R 〇 R

如下文圖式4中所插續·者，經取代之色胺7可經由4味基乙腈9與醛，於鹼存在下縮合，接著還原，而得化合物u，使其還原’獲得色胺7而製成。

圖式4

如下又圖式5中所描繪者，氮呼環之形成可藉由ρ_· ㈣如反應’及#著重排而達成。氮呼衍生物（13)之虎基化作用或化作用，提供最後產物⑽。將色胺、苯^夫n 基胺及苯并[b]p塞吩_3-某脖7七甘& 胺或其鹽鉍鹽’以3-鹵基丙酮酸酯在，、相應之醇類（當使用自由態驗時，以犯起泡進入） 85585 -69- 1329111 中於回机下處理’而得六氫？比咬衍生物12，然後將其在TEA 存在下’或於峨咬中加熱，獲得氮呼并化合物13。以醯基或％醯基氯化物、異氰酸酯及氯基甲酸酯，於TEA存在下，進一步處理13，提供最後產物14 (Kuehne等人（1985)/. 50 : 919-924卜圖式5 ROH/HCI 回流

R6 R7

Y'v/^co2r V=CI, Br 3 R6 R7 R4

吡啶回流 co2r 13 2-取代吲嗓氮呼之衍生作用係乙氧羰基取代之化合物15水解胺Π。17於TEA存在下之醯化作物18。 c〇2r 14 x=Nh, o, s 描繪於下文圖式6中，使2、而得酸16，使其轉變成醯用，獲得具有2-醯胺基之產 85585

〇 15 21r22rn

(X 圖式6

〇 CDI/R^^ :0 ί ΝΗ ArCOCl/NEt, C0〇Et

21R22RN

18 ·70· 17 丄人物所Μ者’使5·酯基水解，獲得5·幾酸21。化 I 水解作用，獲得極低產率。因此，使化人物19 轉變成龜（第三_丁氧縣）保護之化合㈣，使其^準驗性水解條件下水解，而得酸21，同時亦移除Boc基團。囷式7

NaOH Me0H-H20

co2h 21

^ 一Μ ” ’1、火U ϊ ^ 相 UV 乂y 丫户 ’接著是驢化作用人士· I ,. , Α ρσ成而仔。使化合物22中之雙鍵藉

NaBH3CN遇原，獲得飽和㈣，使其在τεα存在下酿基化而得24。圖式8

如下文圖式9中所描繪者，5_醯胺可藉由3步驟反應順序，知自5-酯。將化合物22以胺類處理，而得其相應之醯胺％，於TEA存在下，使其藉由醯化作用，轉變成26。26藉由次氯酸第二-丁酯之氧化作用，獲得化合物27。 85585 .71- 丄⑽111 圖式9

圖式9之更一般途徑係描繪於下文圖式10中。烯胺23之醯化作用後，接著進行水解作用，獲得酸29。與(醇類 n、胺類、硫醇類）之CDI偶合後，接著為以次氯酸第二-丁酯之氧化作用，以安置雙键，而得31。圖式10

如下文圖式11中所描繪者，化合物32可猎由醯化作用衍化。使化&物32於TEA存在下醯基化成基化產物34。成早酿基化產物33與二酿 85585 -72- 1329111 圖式11

32 33 34

如下文圖式12中所描繪者，可引進6N-位置處之取代基。使化合物35在》5丨11朵氮處，以驗與燒基自化物處理，而被燒基化，獲得化合物36。圖式12

如下文圖式13中所描繪者’將化合物22以Lawess〇n氏試劑 (Curphey 等人，j 如· 2002, (57, 646U6473)，在甲苯中，於回流下處理，而得硫羰基37，將其以氯化4_氟苯甲醯進行醯基化’而得化合物38。圖式13

圖式係拖繪3_烷基/芳基之引進。將化合物22以NaH， ,，，、後以RX處理，以將烷基引進3•位置中，獲得化合物对， 85585 •73- 1329111 及在一些情況中為二烷基化產物40。芳族基圏係經由22與一羥基硼烷之偶合（Lam等人，及祕砂〇« £饥2001，仏3415-3418) ，在藉由氧化作用安置雙鍵後引進，而得產物42。圖式14

如下文圖式15中所描繪者’雜環基可在5_位置處自酸扨引進。例如’ $吐啉係自個別之胺基醇與飽和酸28，藉由形成酿胺43而製成。接著’在單鍋中’經由相繼以二氯化亞硫醯，然後以6NNaOH，及催化PTC處理，使醯胺43接受環化作用，而得最後產物45。中間物44 (未分離）之函化作用與後續脫南化氫作用，已於反應條件下進行。圖式15

85585 45 • 74· 44 1329111 如下文圖式16中所描繪者，於苯環上之取代基，可經由 Suzuki偶合與Buchwald偶合反應，自其相應之漠基化合物引進。溴取代之化合物47係經由化合物46以NBS之直接溴化製成，或製自市購可得之色胺。將化合物47使用在與二羥基硼烷之 Suzuki 偶合反應（Miyaura 等人，CAem. 1995, 95(5, 2457-2483)中，獲得芳基取代之產物48，並於Buchwald偶合反應（Wolfe等人， / C/zem_ 2000, (15, 1144-1157)中，獲得胺基取代之產物 48。圖式16

H C02Et 48 如下文圖式17中所描繪者，官能基之轉變可在苯環上達成。將49苯環上之氧與氮原子上之保護基譬如烷基移除，並經由反應，譬如50之烷基化作用與醯化作用，引進其他基團，以形成51。 85585 -75- 1329111 囷式17

去除保護

烷基化作用或醯化作用 X = NH 或 Ο ρ9 =保護基

如下文圖式18中所描繪者，可採用1-酮基化合物53作為引進其他官能基之關鍵中間物。1-酮基化合物53係經由以DD 疋氧化作用製成，及還原而得其相應之醇54。將54以三| 甲烷磺酸酐處理，以形成三氟甲烷磺酸酯5S，其未被分萬，並以RXH (醇類、硫醇類及胺類）處理，而得化合物鉍。怎將化合物53以二甲某装其石々p Λ + & 丫丞奉丞矽烷，在TFA中處理時，只分離y 脫除產物57，其中醇54 Α Φ PH μ Τ辱54為中間物。亦將S3以乙二醇，於對

甲本^石買存在下，力阳、、六丁南在口机下處理，以形成化合物58。 85585 -76· 1329111 圖式18 R8 i|-、Γ^ N-R3 H CO〇Et

DDQ 52 H C〇2Et 53

HO NaBHWCN

Tf20

Tf〇

RX RXH

S3

PhMe2SiH N-R°

TFA, 60 °C H CO?Et 57 53

如下文圖式19中所描繪者，咔啉60係經由色胺衍生物與醛類之 Pictet-Spengler 環化作用（Cox 與 Cook，CTze/w. 1995, 95,1797-1842)，接著是59之醯化作用而製成。圖式19

68 59 60 85585 -77- 1329111 D.醫藥組合物之配古本文中所提供之醫藥組合物含有治療上有效量之一或多種本文中所提供之核受體活性調制劑，其可用於預防、治療或改善與核受體活性包括類法呢素χ受體及/或孤兒核受體活性有關聯疾病或病症之一或多種病徵。此種疾病或病症 ’包括但不限於高膽固醇血症、血脂蛋白過多、血甘油三酉曰過夕、脂肪代謝障礙、高血糖、糖尿病、脂血症障礙、

動脈粥瘤硬化性疾病事件、膽結石疾病、尋常痤瘡、痤瘡狀皮膚症Α第11¾}糖尿病、巴金生氏病、癌症 '阿耳滋海默氏疾病、發炎、免疫學病症、脂質病症'肥胖、以擾乱表皮障壁功能為特徵之症狀、血脂肪過多、膽汁髅滞、末梢閉塞疾病、絕血性中風、表皮或黏膜之擾亂分化或過量增生之症狀及心與血管病症。

η再者本文中所提供之醫藥組合物含有治療上有效量之或多種本文中所提供之核受體活性調制劑，其可用於預、:療或改善疾病或病症之—或多種病徵，其並不直接核“有關聯’但其疾病或病症之併發症可以所請求之 :物與組合物治療。舉例言之，但不限於，膽囊纖維變、型上並不與核受體活性有關聯，但可造成膽汁鬱滯，可以主題化合物與組合物治療。物1匕1組合物含有—或多種本文中所提供之化合物。該化 :較佳係被調配成適當醫藥製劑，譬 :、r彻、丸劑、膠囊、粉末、持續釋:：万或 (供口服投藥，或在供非經腸投藥用之無菌溶液或懸 85585 -78· 1329111 液中’以及經皮貼藥製劑與乾粉吸入器。典型上，上述化合物係使用此項技藝中所習知之技術與程序，調配成醫藥組合物（參閱，例如也從/###/：#麥式#分，第四版19路，126)。在此等組合物中，係將有效濃度之一或多種化合物或藥學上可接受之衍生物，與適當醫藥載劑或媒劑混合。此等化合物可在調配之前被衍化為其相應之鹽類、酯類、烯醇醚類或酯類、酸類、鹼類、溶劑合物、水合物或前體藥物，如上述。該化合物在組合物中之濃度，係於投藥時，有效傳輸-數量，以治療'預防或改善與核受體活性有關聯或其中牵連核受體；舌性之疾病或病症之一或多種病徵。此種疾病或病症，包括但不限於高膽固醇血症、血脂蛋白過多、血甘油三酯過多、脂肪代謝障礙、高血糖、糖尿病、脂血症障礙、動脈粥瘤硬化性疾病事件、膽結石疾病、尋常座瘡、痤瘡狀皮膚症狀、第„型糖尿病、£金生氏病、癌症、阿耳滋海默氏疾病、發炎、免疫學病纟、脂質病症、肥胖、以擾亂表皮障壁功能為特徵之症狀、血脂肪過多、膽汁鬱滯、末梢閉塞疾病' 絕血性中風、表皮或黏膜之擾亂分化或過量增生之症狀及心與血管病症。典型上’此I組合物係經調配以供單一劑量投藥。為調配組合物，係使化合物之重量分率在有效濃度下溶解、懸浮、分散或以其他方式混合在所選擇之媒劑中，以致使經治療之症狀被舒解或改善。適用於本文中所提供之化合物投藥之醫藥載劑或媒劑，包括熟諳此藝者已知適用於特定投藥模式之任何此種載劑。 85585 •79· 1329111 此外’可將化合物以單獨醫藥活性成份調配在组合物中，或可與其他活性成份合併。微脂粒懸浮體，包括以組織為標的 < 微脂粒’譬如以腫瘤為標的之微脂粒，亦可適合作為藥學上可接受之載劑。其可根據熟諳此藝者已知之方法製備。例如，微脂粒配方可按美國專利4,522,81丨中所述製備。簡τ之，微脂粒，譬如多層狀泡囊（MLV)，可經由使卵磷脂醯膽鹼與腦磷脂醯絲胺酸（7 : 3莫耳比）在燒瓶内側上乾燥而形成。添加本文中所提供化合物在缺乏二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水（PBS)中之溶液，並使燒瓶振盪，直到脂質薄膜分散為止。將所形成之泡囊洗滌，以移除未經包覆之化合物，藉離心粒化，然後再懸浮於pBS中。活性化合物係被包含在藥學上可接受之載劑中，其量足以於不期望副作用不存在下，對被治療之病患施加治療上有用之作用。治療上有效濃度可以經驗方式藉由在本文及在國際專射請案公報99/27365與GG/25134巾所述之活體外與活體内系統中測試化合物，然後自其外推以獲得人類之劑量而測得。係依活性化合物之吸

有關聯或其中牽連核受體活性之疾病或病症^ 與核受體活性之—或多種病活性化合物在醫藥組合物中之濃度，收、失活及排泄速率，化合物之物理表及所投予量，以及熟諳此藝者已知血清濃度為約典型上，治療上有效劑量應產生活性成份之 85585 -80· !329111 0，1毫微克/毫升至約50-100微克/毫升。此等醫藥組合物典型上應提供每千克體重每天約0.001毫克至約2000毫克化合物之劑量。製備醫藥劑量單位形式，以提供每劑量單位形式約1毫克至約1000毫克，且較佳為約1〇至約500毫克之必須活性成份或必須成份之組合。活性成份可同時投藥，或可被區分成許多較小劑量，以在時間間隔下投藥。應明瞭的是，精確劑量與治療期間係為被治療疾病之函數，並可使用已知測試擬案或經由從活體内或活體外試驗數據外推，以經驗方式測得。應注意的^ ，很度與劑量值亦可隨著欲被減輕症狀之嚴重性而改變。更應月瞭的疋，對任何特定病患而言，特定劑量服用法應根據個別需求及執行或管理組合物投藥人員之專業判斷，隨著時間調整，且本文所提出之濃度範圍僅為舉例而已，並非意欲限制所請求組合物之範圍或實施。藥予上可接文之衍生物係包括酸類、鹼類、埽醇醚類與酯 '^^酗類、水合物、溶劑合物及前體藥物形式。衍物係·’&選擇’以致使其藥物動力學性質係優於其相應之中性化合物。 1取將有放;辰度或量之一或多種本文中所述化合物或其 =& °接支之衍生物，與供系統、局部或區域投藥用之丄藥載或媒劑混合，以形成醫藥组合物。化合物係树里加入，以改善如本文中所述之與核受體活性有關 I其中牽連核受體活性之疾病或病症之一或多種病徵或 '‘、、或預防。活性化合物在組合物中之濃度，係依活性 85585 -81 · 1329111 化合物之吸收、生、、本 + ^ ^ 天活、排泄速率，劑量時間表，所投予之里特疋配方，以及熟諳此藝者已知之其他因素而定〇此寺組合物係意欲藉由適當途徑投藥方式、直腸f式、局部方式及區域方式。對口服投：而: 膠囊與片劑係為目前較佳的。組合物係呈液體、半液體 :戈固sa开以’且係以適合各投藥途徑之方式調配。較佳投樂模式包括非經腸與口服投藥模式。口服投藥係為目前最佳的。非二腸、皮内、皮下或局部應用之溶液或懸浮液，可。口任何下列成份：無菌稀釋劑’譬如注射用纟、鹽水溶液：不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑抗微生物劑，譬如苄醇與對羥基苯甲酸甲酯類；抗氧化劑，譬如抗壞血酸與亞硫酸氫鈉；螯合劑，譬如乙二胺四醋酸（EDTA);緩衝劑，調整滲透性之作用劑譬如醋酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽；及譬如氣化納或右旋糖。非經腸製劑可被裝在由玻璃、塑膠或其他適當材料製成之安瓿瓶、用後即棄注射器或單一或多重劑量小玻瓶中。在/、中化合物顯示不足夠溶解度之情況中，可使用促進化 σ物/合解之方法。此種方法為熟諳此項技藝者所已知，且匕括但不限於使用共溶劑，譬如二甲亞風_s〇)，使用界 ^活性劑，譬如TWEEN®，或溶解在碳酸氯納水溶液中。化 s物之衍生物，譬如化合物之前體藥物，亦可用於調配有效醫藥组合物。在混合或添加化合物時，所形成之混合物可為溶液、懸浮 85585 •82- 1329111 液、乳化液或其類似物。所形成混合物之形式係依許多因素而定，包括意欲投藥之模式，及化合物在所選擇載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度係足以改善被治療疾病、病症或症狀之徵候’且可以經驗方式測定。此等醫藥組合物係以單位劑量形式提供，以投予人類與動物’譬如片劑、膠囊、域、粉末、顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液及口服溶液或懸浮液，以及油_水乳化液，含有適當量之化合物或其藥學上可接受之衍生物。具藥學I治療活性之4匕合物及其衍生#，典型上係以I位劑量形式或多重劑量形式調配及投藥。於本文中使用之單位劑量形式係指適用於人類與動物病患之物理上分立單位且經個別包裝’正如此項技藝中所已知者。各單位劑量含有預定量

之足以產生所要治療效果之具治療活性化合物，且伴隨著所需要之醫藥載劑、媒劑或稀釋劑。單位劑量形式之實例 =括安減與注射器，及個別包裝之片劑或膠囊。單位劑量形式可以其分率或倍數投藥。多重劑量形式為許多相同單位劑量形式’被包裝在單—容器中’欲以分離單位劑量 /式投藥夕重劑I形式之實例，包括小破瓶'片劑或膠囊瓶或品脫或加命瓶。因此，多重劑量形式為多個單位劑量’其在包裝中並未分離。此組合物可伴隨著活性成份含有：稀釋劑，譬如乳糖、薦糖、"拜酸二鈣或羧甲基纖維素；，潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石阿拉伯膠、明膠及黏合劑，譬如澱粉、天然膠質，譬如葡萄糖、糖蜜、聚乙缔基四氫吡咯酮、 85585 -83- 1329111

纖維素及其衍生物、波威酮㈣idGne)、交聯波威嗣㈣⑽丨㈣ :及熟!f此藝者已知之其他此種黏合劑。液體藥學上可投予之組合物，可例如以下述方式製成，使如上文定義之活随化合物與選用之醫藥佐劑，在載劑中溶解、分散或以其他m昆合’該載劑例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油醇3 G醇等，於是形成溶液或懸浮液。#需要則欲被投丁《醫藥组合物亦可含有少量無毒性輔助物質譬如潤濕劑、乳化劑或促溶劑、pH緩衝劑等，例如醋酸鹽、棒檬酸納、環糊精衍生物、單月桂酸花楸聚糖醋、三乙醇胺醋酸納、2乙醇胺油酸醋及其他此種藥劑。製備此種劑量形式《實際方法係為熟諳此藝者所已知或將為其所明瞭； '，閱Remmgt〇n氏醫藥科學，Mack出版公司（Easton，Pa)第㈣，,1975。欲被投予之組合物或配方’無論如何將含有一數里（活I·生化合物，其量足以減輕被治療病患之病徵。

Hi $形式或組合物’其含有活性成份在鶴％至1〇〇

=㈣内’而其餘部份係由無毒性載劑所組成。對口服投藥而f，藥風μ-τΑ、，子上可接觉之無毒性組合物係藉由摻入任何通常採用之賊形叫任仃澱粉、硬脂酸鎂、Ά工执Μ 畔孔糖維素鈉、葡萄m 素衍生物、交㈣甲基纖 °庶糖、碳酸鎂或糖精鈉。此種組合物包士：、Ά液、片劑、膠囊、粉末及持續釋出配方，譬如但不限於植物 " 物可相容之聚二二包膠傳輸系統’及生物可降解、生、聚乙醇敏膠原、乙烯醋酸乙缔酉旨、聚奸類聚原酸醋、聚乳酸及其他。製備此等 85585 -84 - 1329111 …係為熟諳此藝者所已知。意欲涵蓋之組合物可本有職活性成份，較佳為㈣挑，典型上為75_95%。，：=化合物或藥學上可接受之衍生物，可以載體製成配方或塗層。此等组合物可包含其他活性化合物，以= 所要性質之組合。本文中， r 中所棱供又化合物或其藥學上可接受之衍生物，如本文中阱、+· 、一按一如又中所述’亦可有利地與另-種藥理劑起投樂，以提供治療或預防目的，該藥理劑在—般技敲可Γ值地用於治療上文引述之-或多種疾病或醫 :、正％如與核受體活性有關聯或其中牵連核受體活性 <疾病或病症。應明瞭的异士的疋此種组合療法係構成本文中所k供組合物與治療方法之另一方面。 1堡口服投藥之組会物 β 口服醫栾劑！形式係為無論是固體、凝膠或液體。固體劑里形式為片劑、膠囊、顆粒及膨鬆粉末。口服片劑之類型包括壓縮、可吼’錠劑’及可經腸溶劑塗覆、糖塗覆或薄膜塗覆之片劑。膠囊可為硬或軟明膠膠囊，而顆粒與粉末可以非起泡或起泡形式提供，併他成份。汗用熟，曰此藝者所已知之其在某些具體實施例中，配方係為固體劑量形式’較佳為膠囊或片劑。片劑、丸劑 '膠囊、錠劑等可含有任何下列成份或類似性質之化合物：黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑，助流劑；增甜劑；及矯味劑。黏合劑之實例包括微晶性纖維素、西黃着樹勝、葡萄糖溶 85585 •85· 1329111 液、阿拉伯膠黏液、明膠溶液、嚴糖及殿粉掏。潤滑劑包括滑石、殿粉、硬脂酸錢或劈、石松及硬脂酸。稀釋劑包括例如扎糖、庶糖、殿粉、高嶺土、鹽、甘露醇及鱗酸二詞。助流劑包括但不限於膠態二氧切。崩解劑包括交聯竣子基纖維素納、搬粉經基乙酸納、海藻酸、玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、_ 土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。著色劑包㈣如任何經認可證明之水溶性FDM染料，其混合物；及水不溶性Frmc染料，被懸浮在氧化銘水合物上。增甜劑包括薦糖、乳糖、甘露醇及人造增甜劑，譬如糖精，及任何數目夕哈费π 4 双貧霧乾燥香料。矯味劑包括萃取自植物譬如果只《天然香料，及會產生令人愉快感覺之化合物〈合成換合物’譬如但不限於薄荷與柳酸甲酿。潤濕劑包梧單硬脂酸丙二醇酉旨、單油酸花楸聚糖酉旨、單月桂酸二乙 =醋及聚氧化乙烯月桂輯。腸溶性塗層包括脂防酸類如肪類、躐類、蟲膠、氨化蟲膠及醋酸献膜堂層包括羥乙基纖維辛、_ φ ι &〒基纖維素鈉、聚乙二醇4〇〇η 及醋酸酜酸纖維素。右口服投藥為所相®沾 . 胃之酸性Μ、/ 合物可被提供㈣護其隔離 -&兄<，„且合物巾。例如，可將組合物性塗層中，以保持且在田由，'站在％/合 „ 荇，、在θ中心冗整性，及在腸中釋出活姓 ::物。亦可將組合物併用抗酸藥或其他此種成份—起調 /劑量單位形式為膠囊時，其除了上述㈣之物質以外，可含有硬體载劑’譬如脂肪油。此外，劑量單位形式可含 85585 -86- 1329111 有修改劑量單位物理形式之各種其他物質，例如糖及其他腸落劑之塗層。此化合物亦可作為酏劑、懸浮液、糖漿、扁片、撒粉、口香糖或其類似物之一種成份而投予。糖漿除了活性化合物以外，可含有蔗糖作為增甜劑，以及某些防腐劑、染料及著色劑與香料。亦可將此活性物質與不會損害所要作用之其他活性物質，或與補充所要作用之物質，譬如抗酸藥、拉阻斷劑及利尿 dD活性成份為如本文中所述之化合物或其藥學上可接受之衍生物。可加入較高濃度，高達約98重量％之活性被包含在片劑中之藥學上可接受載劑為黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、㈣卜矯味劑及潤濕劑。經腸溶劑塗覆<片劑，由於該腸溶劑塗層，故會抵抗胃酸之作用，且 =解或崩解在中性或驗性腸中。糖塗覆片劑為壓縮片劑， ^係塗敷數層不同之藥學上可接受之物質。薄膜塗覆之 :為壓縮片齋卜其已被塗覆聚合體或其他適當塗層。多 =縮片劑為利用先前所提及之藥學上可接受之物質，藉過-次壓縮循環所製成之壓縮片劑。*色劑亦可使用 =迷劑量形式中。矯味與增甜劑㈣使用㈣縮片劑、用^1、多重壓縮及可㈣片劑中。料與增甜劑特別可 ;y成可0且嚼片劑與錠劑。

液體口服劑量形式白β > A /. , 式e"括水洛夜、乳化液、懸浮液、溶液及製劑。二泡顆粒重配之懸浮液，及自起泡顆粒重配之起泡 …-夜包括例如酏劑與糖漿。乳化液為無論是油在 85585 -87· 1329111 水中型或水在油中型。舰^為透明、經增甜'氫醇性製劑。於酏劑中使用之藥學上可接受（載劑’包括溶劑。糖漿為糖例如蔗糖之濃水溶液，並可含有防腐劑。乳化液為兩相系統，其中一種液體系、」球把形式被分散在整個另一種液體中。於乳化液中吏用之薬子上可接文之載劑，係為非水性液體 '乳化劑及防腐劑。懸浮液係使用藥學上可接受之懸浮劑與防腐劑。 :欲被重配成液體口服劑量形式之非起泡顆粒中使用之藥子上可接又之物負，包括稀釋劑 '增甜劑及潤濕劑。於欲被重配成液體口服劑量形式之起泡顆粒中使用之藥學上可接又之物貝，包括有機酸類及二氧化碳之來源。著色與矯味劑係被使用於所有上述劑量形式中。，谷劑包括甘油、花楸醇、乙醇及糖漿。防腐劑之實例包括甘淹、對經基本甲酸曱醋與丙醋、苯甲酸加成物、苯甲酸齣及醇。於乳化液中使用之非水性液體之實例，包括礦油與棉籽油。乳化劑之實例包括明#、阿拉伯膠、西黃_ 膠、膨土’及界面活性劑，譬如聚氧化乙晞單油酸花揪聚糖醋。懸浮劑包括幾甲基纖維㈣、果膠、西I蓍樹膠、v等爪及阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖與絲。增甜劑包括薦糖、糖聚、甘油’及人造增甜劑，譬如糖精。潤濕劑包括單硬脂酸丙二醇醋、單油酸花楸聚糖酉旨、#月桂酸二乙二醇p 及聚氧化乙烯月桂基醚。有機酸類包括檸檬酸與酒石酸：二氧化碳之來源，包括碳酸氫鈉與碳酸鈉。著色劑何經認可證明之水凉性FDM染料，及其混合物 85585 -88· 天然香料，及會產生令人愉快包括自植物譬如果實萃取之味覺之化合物之合成摻合物。 •ί固把量形式而έ，溶液或懸浮液，例如在碳酸丙埽酯植物油或甘油二酯中，較佳係被包覆在明膠膠囊中。此岭液及其製備與包覆，係揭示於美國專利⑽，2外 :及Μ_中。對液體劑量形式而言，此溶液，例如在聚醇中可以足量藥學上可接受之液體載劑例如水稀釋 ’以谷易地被度量以供投藥。或者’液體或半固冑口服酉己方可經由{吏活性化纟物或鹽溶解或分散在植物油、二醇類、甘油三§旨類、丙二醇酷類（例如碳酸丙缔酯）及其他此種載劑中，並將此等溶液或懸浮液包覆在硬或軟明膠膠囊殼中而製成。其他可使用之配方，包括在美國專利Re28,819與4,358,6〇3中所提出者。簡言之，此種配方包括但不限於含有本文中所提供之化合物，二烷基匕之單或多_*元一醇，包括但不限於1,2-二曱氧基甲燒、二醇一甲鍵、二乙一醇一甲鍵、四乙二醇二甲鍵、聚乙 —醇―350·二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇_75〇_ 二甲基醚，其中350、55〇及75〇係指聚乙二醇之約略平均分子I ’及一或多種抗氧化劑’譬如丁基化羥基曱苯（BHT)、丁基化羥基甲苯醚（BHA)、沒食子酸丙酯、維生素e、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、花楸醇、磷酸、硫基二丙酸及其酯類以及二硫胺基曱酸酯。其他配方包括但不限於酵性水落液’包含藥學上可接受之 85585 -89· 丄划111 z _於此等配方中使用之醇類，為具有-或多個經基之盥σ藥千上可接x之水可溶混溶劑，包括但不限於丙二醇與乙醇。縮醛類包括但不限於低碳烷基醛類之二（低碳烷基）縮醛，譬如乙醛二乙基縮醛。去在所有具體貫施例中，片劑與膠囊配方可按熟諳此藝者已、式塗覆，以修改或維持活性成份之溶解。因此，例 /、可以習用腸可消化塗層塗覆，譬如柳酸苯酯、蠟類及酷酸酞酸纖維素。 2. 液及乳^ 、非經腸投藥，其一般特徵為注射，無論是皮下方式、肌内 :’或靜脈内方式，亦意欲涵蓋在本文中。可注射劑可以 I用开/式製成’無論是作成液體溶液或懸浮液，在注射之 I適解或懸浮在液體中之固體形《，或作成乳化液。 ?::形劑為例如水、鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。此外要J欲被投予之醫藥組合物亦可含有少量之無毒性 :物貝’譬如潤濕或乳化劑、pH緩衝劑、安定劑、溶解 :J強心及其他此種藥劑，例如醋酸鈉、單月桂酸花楸 ,P §曰、二乙醇胺油酸酯及環糊精。緩慢釋出或持續釋出系統之植人，以致使恒定含量之劑量 t保!著（參閱’例如美國專利3,7U)，795)亦意欲涵蓋在本文 A ^ ^係將本文中所提供之化合物分散在固體内部土例如聚甲基丙烯酸甲酉旨、聚甲基丙烯酸丁酯 ' 經塑化或未細糊彳μ、孤# π塑化又氷鼠乙締、經塑化之尼龍、經塑化之聚對尽二甲酿7 __ 乙一酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁缔、 85585 聚丁二歸、聚7 κ 、/碲、乙烯·醋酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠，嬖如x虱、70、聚矽氧碳酸酯共聚物，親水性聚合體乙缔醇與甲基丙稀酸酉旨類之水凝膠、膠原，交聯聚 #邵份水解之聚醋酸乙晞酯，其係被外部聚合辟膜固繞’例如取氷乙缔、澴丙晞、乙烯/丙烯共聚物 '乙烯 ’ &共聚物、乙缔/醋酸乙缔醋共聚物、聚石夕氧橡 :’ Τ基矽氧烷、聚氣丁二埽橡膠、氯化聚乙埽、聚虱乙稀、具有醋酸乙烯酯之氯乙埽共聚物、二氯亞乙埽、希:丙#冑子鍵聚合體聚對苯二甲酸乙二醋、丁基橡，、環氧氯丙燒橡膠、乙埽/乙稀醇共聚物'乙晞/醋酸乙布酉"乙締醇三聚物及乙埽/乙埽基氧基乙醇共聚物，其係不落於體液中。在釋出速率控制步驟中，化合物會經過外邵聚合薄膜渗出。#包含在此種非經腸組合物中之活性化之百刀比，係同度地依其特定性質，以及化合物之活性及病患之需求而定。此組合物之非經腸投藥包括靜脈内、皮下及肌内投藥。供非經腸投藥用之製劑’包括預備供注射之無菌溶液，無菌乾燥可溶性產物’譬如壤乾粉末’預備在即將使用之前與溶劑合併’包括皮下片劑、預備供注射之無菌懸浮液，預備在即將使用之前與媒劑合併之無菌乾燥不溶性產物及無菌乳化液。此等溶液可為無論是水性或非水性。若以靜脈内方式投藥，則適當載劑包括生理食鹽水或鱗酸鹽緩衝之鹽水（PBS)，且此等溶液含有增稠與促溶劑，譬如葡萄糖、聚乙二醇與聚丙二醇及其混合物。 85585 •91· 1329111 於非經腸製劑中使用之藥學上可接受之載劑，包括水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮與分散劑、乳化劑、多價螯合或螯合劑及其他藥學上可接受之物質。水性媒劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液、等淥右旋糖 >王射液、無菌水注射液、右旋糖與乳酸化之林格氏汪射液。非水性非經腸媒劑包括植物來源之不揮發油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。必須將抗微生物劑以制細菌或制真菌濃度添加至被包裝在多重劑量容器中之非經腸製劑内，其包括酚類或甲酚類、水銀劑、芊醇、氣丁醇、對-羥苯甲酸甲酯與丙酯、硫柳汞、氣化苄烷氧銨及氯化下乙氧銨。等滲劑包括氯化鈉與右旋糖。緩衝劑包括磷酸鹽與擰檬酸鹽。抗氧化劑包括酸性硫酸鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。懸浮與分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素及聚乙烯基四氫吡咯酮。乳化劑包括聚花楸酸酯80 (TWEEN® 80)。金屬離子之多價螯合或螯合劑包括edta 醫藥載劑亦包括乙醇、聚乙二醇及丙二醇，供水可溶混媒浏用，及氫氧化鈉、鹽酸、擰檬酸或乳酸，供pH調整用。醫藥活性化合物之濃度係經調整，以致使注射液提供有效量，以產生所要之藥理學作用。確實劑量係依病患或動物之年齡 '體重及症狀而定，正如此項技藝中所已知者》單位劑里非經腸製劑係被包裝在安瓿瓶、小玻瓶或具有針肩Ο王射器中。供非經腸投藥用之所有製劑，均必須是無菌的’正如此項技藝中所已知與實施。 85585 •92- 1329111 說明上而言’含有活性化合物之無菌水溶液之靜脈内或動脈内灌注，係為有效投藥模式。另一項具體實施例為含有活性物質之無菌水性或油性溶液或懸浮液，按需要注射以產生所要之藥理學作用。可注射劑係經設計，以供局部與系統投藥。典型上，係調配治療上有效劑量，以包含濃度為至少約〇1%w/w至高達約 90% w/w或更高，較佳為超過1% w/w之活性化合物給予經治療之組織。活性成份可同時投予，或可被區分成許多較小劑量，以在時間間隔下投藥。應明瞭的是，治療之精確劑量與延續時間係為被治療組織之函數，並可使用已知測試擬案或從活體内或活體外試驗數據藉由外推法，以經驗方式測彳于。應 >王意的是，濃度與劑量值亦可隨著被治療個體之年齡而改變。更應明瞭的是，對任何特定病患而言，特足劑量服用法應根據個別需求與執行或管理配方投藥人員之專業判斷，隨著時間靜’且本文所提出之濃度範圍僅為舉例而已，並不意欲限制所請求配方之範圍或實施。此化合物可以微粉化或其他適當形式懸浮，或可被衍化以產生較可溶之活性產物或產生前體藥物。所形成混合物之形式係依許多因素而定，包括所意欲之投藥模式，及化合物在所選擇載劑或媒劑中之溶解度^有效濃度係足以改善症狀之病徵，且可以經驗方式測定。 3.經凍乾粉夫於本又中，吾人感興趣者亦為經凍乾粉末，其可被重配成溶液、乳化液及其他混合物，以供投藥。其亦可被重配及 85585 -93- 1329111 調配成固體或凝膠。無菌經柬乾粉末係經由使本文中所提上可接受之衍生物溶解在適# °或其藥學㈣劑，其會改良粉末或製自該粉末::重=劑可含定性或其他藥理學成份。可使用之職形劑：="之安右《'花楸糖醇、果糖、玉萄黍糖I木^不限於葡萄糖、絲或其他適當劑。此溶劑亦可*有^油、

如檸檬酸鹽、磷酸納或鉀，或熟諳此藝者：知：Α譬緩衝劑，在典型上……π 者已知《其他此種 μ ή 為約中性阳值下。此落液在熟諳此蔹者 =知疋標轉件下之隨後無菌㈣，接了 =了要之配方。一般而言，係將所形成之溶至: 匕用小玻瓶中。各小玻瓶將含有單—劑量（職⑻毫克 =:〇。毫克)或多重劑量之化合物。可靖乾粉末‘ 子在適备條件下，譬如在約4。(：至室溫下。 '此^東乾粉末以注射用水重配，係提供使用於非經腸投藥

進行重配，每毫升無菌水或其他適當載劑係添 ν 笔克，較佳為5_35毫克，更佳為約9_3〇毫克經凍乾粉末。精確量係依所選擇之化合物而定。此種量可以方式決定。 ^ 4·昼二部混合物係按關於局部與系統投藥所述製成。所形成之合物可為溶液 '懸浮液、乳化液或其類似物，且被調配 R凝膠、軟霄、乳化液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮 *酊剑糊劑、泡沫物、氣溶膠、灌注液、噴霧劑、栓 85585 •94· 劑可::二：膚貼藥或任何其他適合局部投藥之配方。供局部應=上可接受之衍生物調配成氣溶膠，以 S (參閱，例如美國專利4风126、於、…，峨923 ’其係描述傳輸類固醇之氣溶膠，其可用 ;::火性疾病，特別是氣喘)。供投予呼吸道之此等配方二：用之氣落膠或溶液形式，或作成吹入用之微細 …單獨或併用惰性載劑，譬如乳糖。在此種情況中，配方之粒子典型上JL古* 4-,，，米。土上…徑小於％微米，較佳係小卿化合物可經調配以供區域或局部塗敷，譬如供局部塗敷至皮膚與黏膜，譬如在眼晴中，呈凝膠、乳膏及洗劑形式，及供塗敷至眼睛’或供腦池内或椎管内塗敷。局部投藥係意欲涵蓋經皮傳輸，以及投予眼睛或黏膜，或供吸入療法亦可投予活性化合物單獨或併用其他藥學上可接受賦形劑之鼻溶液。此等溶液，特別是欲供眼睛使用者，可以適當鹽_配成讀 % -10%等渗溶液，pH约5-7。 5·坚甚他投藥途徑用之組会铷其他投藥途徑，譬如局部塗敷、經皮貼藥及直腸投藥，亦意欲涵蓋於本文中。經皮貼藥，包括離子電滲與電泳裝置，係為熟諳此藝者所習知。例如，此種貼藥係揭示於美國專利案號6,267,983, 6,261，595, 6,256,533, 6，丨67,3〇1，6,〇24,975, 6,〇1〇刀5, ^风取 5,983，m，5娜^ 5,860,957 中。 85585 -95- 供直腸投藥用之醫藥劑量形式，係為直腸栓劑、膠囊及片劑/提供系統作用。直腸栓劑於本文中係用以意謂插入直腸中：固態物體，其會在體溫下熔解或軟化，釋出一或夕種具藥理學上或治療上活性之成份。於直腸栓劑中使用之藥子上可接文之物質，係為鹼或媒劑，及提升熔點之作用齊^驗之實例包括可可豆脂（可可豆油）、甘油-明膠、碳蠟（聚氧乙二醇），以及脂肪酸類之甘油單·、二·及三酯之適當混合物。可使用不同鹼之組合。提升栓劑熔點之作用劑 ?括鯨蠟與蠟。直腸栓劑可無論是藉由壓縮方法或藉由模製製成。直腸栓劑之典型重量為約2至3克。供直腸投藥用之片劑與膠囊，係使用如同關於供口服投藥配方之相同藥學上可接受之物質，及藉由相同方法製成。 6.標的配古_ 本文中所提供之化合物或其藥學上可接受之衍生物，亦可經調配成為以欲被治療病患之特定組織、受體或身體之其他區域為標的。許多此種瞄準標的之方法，係為熟諳此藝者所習知。所有此種瞄準標妁之方法係意欲涵蓋在本文中 ’用於本發明組合物。瞄準標的方法之非限制性實例，可參閱例如美國專利案號 6,316,652,6,274,552, 6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495, 6,060,082,6,048,736,6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366, 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 及 5,709,874 中。於一項具體實施例中，微脂粒懸浮體包括以組織為標的之微脂粒，譬如以腫瘤為標的之微脂粒’亦可適合作為藥學 85585 -96- 1329111 上可接受之載體。其可根據熟諳此藝者已知之方法製備。例如’微脂粒配方可按美國專利4,522,811中所述製備。簡言之’微脂粒，譬如多層狀泡囊（MLV)，可經由使卵鱗脂醯膽驗與腦磷脂醯絲胺酸（7 : 3莫耳比）於燒瓶内側上乾燥而形成。添加本文中所提供之化合物在缺乏二價陽離子之磷酸鹽邊衝鹽水（PBS)中之溶液，並使燒瓶振藍，直到脂質薄膜分散為止。將所形成之泡囊洗滌，以移除未經包覆之化合物 ’藉離心粒化，然後再懸浮於pBS中。

7.

此等化合物或藥學上可接受之衍生物可被包裝成製品，^ 含有包裝材料’本文中所提供之化合物或其藥學上可接$ 《折生物，其係有效調制核受體活性，包括類法呢素X受葡核受體，或用於㈣、預防或改善核受體包括类 ^匕、鱼X文體及/或孤兒核受體所媒介之疾病或病症，或多性之二ί體活性包括類法呢素x受體及/或孤兒核他識一或多種病徵，置於包裝材料内，及指 :二或組合物或其藥學上可接受之衍生物芡活性，戎闵认.Λ ★ /4孤兒核受體俨及/_/ 、預防或改善核受體包括類法呢辛X受虹及/或孤兒核受體所媒以人火體活性包括類法呢素X受〜==，或其中牵連核受病症之—或多種病徵。或孤兒核受體活性之疾病或本文中所提供之製品佴八之包裝材科，以有包裝材料。用於包裝醫藥產物 "此藝者所習知。參閱，例如美國專 85585 •97, 利5,323,907、5,052,558及5,033,252。醫藥包裝材料之實例，包括但不限於氣泡包裝、瓶子、管件、吸入器、泵、袋子、小玻瓶、容器、注射器及適合所選擇配方及所意欲投藥與治療模式之任何包裝材料。本文中所提供化合物與组合物之寬廣系列配方，係意欲涵蓋在内，作為多種治療藥品，用於其中牽連核受體活性包括類法呢素X受體及/或孤兒核受體活性作為病徵或原因之介體或助長因素之任何疾病或病症。 £_·化合物活性之評估標準生理學、藥理學及生物化學程序可用以測試化合物，以確認具有調制核受體包括類法呢素X受體及/或孤兒核受體活性之生物學活性者。此種檢測包括例如生物化學檢測 ’譬如結合檢測、螢光偏振檢測、FRET為基礎之共活化劑瓦射增進檢測（一般性地參閱Glickman等人，《/·历omo/ecw/ar Screem%，7 No. 1 3-10 (2002))，以及細胞為基礎之檢測，包括共同轉染檢測’利用LBD-Gal4嵌合體與蛋白質-蛋白質交互作用檢測（參閱 Lehmann 等人，/ 历(?/ C/zm·，272(6) 3137-3140 (1997)。咼通過量篩檢系統係為市購可得（參閱，例如Zymark公司， Hopkinton，MA ;空氣技術工業，Mentor，OH ; Beckman 儀器公司， Fullerton, CA ;精密系統公司，Natick，MA)，其使得此等檢測能夠以高通過量模式操作。此等系統典型上係使整個程序自動化’包括所有試樣與試劑以吸量管吸取、液體分配計時培養及微板在適於檢測之偵測器中之最後讀取。此等可配置系統係提供高通過量與快速起動，以及高度靈活性與定 85585 • 98- 1329111 製性。此種系統之製造者係提供關於各種高通過量系統之詳細擬案。因此，例如Zymark公司係提供技術公報，描述偵測基因轉錄、配位體結合等之調制之篩檢系統。不需要洗滌或液體分離步驟之檢測，對於此種高通過量篩檢系統係為較佳，且包括生物化學檢測，譬如螢光偏振檢測（參閱，例如 Owicki，·/” 所2000 年 10 月；5 (5) : 297) 閃爍親近檢測（SPA)(參閱，例如Carpenter等人，Methods Mol Biol 2002 ; 190 : 31-49)及螢光共振能轉移（FRET)或時間解析FRET 為基礎之共活化劑反射增進檢測（Mukheijee等人，J steroid BiochemMol Biol 2002 年 7 月；81 (3): 217-25; (Zhou 等人，Mol Endocrinol. 1998年10月；12(10): 1594-604)。一般而言，此種檢測可使用無論是全長受體或經單離配位體結合功能部位（LBD)進行。在類法呢素X受體之情況中，LBD包含全長順序之胺基酸244 至 472。若螢光標識配位體可以取用，則螢光偏振檢測係提供一種檢測化合物結合至吾人感興趣核受體之方式，其係度量由於微量標識配位體被化合物置換而發生之螢光偏振上之改變。此外，此途徑亦可用以監測螢光標識共活化肽對吾人感興趣核受體之配位體依存缔合作用，以偵測配位體結合至吾人感興趣之核受體。化合物結合至受體或具有RXR之異種二聚體複合物之能力，亦可在均相檢測格式中度量，其方式是使用閃燦親近檢測（SPA)，評估化合物可與對受體具有已知親和力之放射線標識配位體競爭之程度。在此途徑中，藉由放射線標識化 85585 -99- 1329111 合物發射之放射活性，當致使其緊密接近至核受體係結合至其上之閃爍體譬如含有Ysi-銅之珠粒時，會產生光學信號。若放射線標識化合物自核受體被置換，則自核受體結合閃爍體發射之光線量會降低，且這可容易地使用標準微板液體閃燦板讀取器偵測，例如Wallac Microbeta讀取器。類法呢素X受體與RXRa之異種二聚合作用，亦可藉由共振能轉移（FRET)或時間解析FRET度量，以監測本文中所提供之化合物結合至類法呢素X受體或其他核受體之能力。兩種途徑均依據以下事實，從供體分子至受體分子之能量轉移只發生在當供體與受體緊密接近時。典型上，係將吾人感興趣核受體之經純化LBD以生物素標識，然後與化學計量之銪標識鏈黴胺基酸（Wallac公司）混合，及將RXRa之已純化 LBD以適當螢光團譬如CY5TM標識。將等莫耳量之每一種經改質LBD混合在一起，並在添加至無論是可變或恒定濃度之欲被測定親和力之試樣中之前，使其平衡至少1小時。於平衡後，時間解析螢光信號係使用螢光板讀取器定量。然後，可自螢光對所添加化合物濃度之圖形，估計化合物之親和力。亦可利用此途徑，以度量共活化肽與核受體之配位體依存交互作用，以特徵鑒定本文中所揭示化合物之催動劑或拮抗劑活性。典型上，於此情況中之檢測係涉及利用重組谷胱甘肽-S-轉移酶（GST)-核受體配位體結合功能部位（LBD)融合蛋白質，及衍生自共活化肽譬如類固醇受體共活化劑1 (SRC-1)之受體交互作用功能部位，而經定序之合成生物素化肽。 85585 -100- 1329111 典型上，GST-LBD係經由銪標記之抗-GST抗體，以銪螯合物 (供體）標識，而共活化肽係經由鏈黴胺基酸-生物素鏈結，以別藻藍素標識。於核受體之催動劑存在下，將此肽添補至GST-LBD，致使銪與別藻藍素緊密接近，使得能量能夠從銪螯合物轉移至別藻藍素。在此複合物以340毫微米下之光線激發時，被銪螯合物吸收之激發能，係被傳送至別藻藍素部份基團，而造成在665毫微米下之發射。若未致使銪整合物緊密接近別藻藍素部份基團，則只有極少或無能量轉移，且銪螯合物之激發會造成在615毫微米下之發射。因此，在665毫微米下發射之光線強度，係賦予蛋白質-蛋白質交互作用強度之指標。核受體拮抗劑之活性，可藉由測定化合物競爭性地抑制（意即IC50)核受體催動劑活性之能力進行度量。此外，多種細胞為基礎之檢測操作法可成功地使用於篩選檢測中，以確認與剖析本發明化合物之專一性。此等途徑包括共同轉染檢測、移位作用檢測、互補檢測，及使用基因活化技術以過度表現内源核受體。共同轉染檢測策略有三種基本變型存在，使用全長核受體之共同轉染檢測，使用嵌合核受體之共同轉染檢測，包括吾人感興趣核受體之配位體結合功能部位經融合至異種 DNA結合功能部位，及以利用哺乳動物兩種雜種檢測系統為基礎之檢測。此基本共同轉染檢測係以共同轉染至表現質粒之細胞中為基礎，以在細胞中表現吾人感興趣之核受體，該細胞中具 85585 1329111 有報告子質粒，其包含報告子基因，其表現係在能夠與核受體交互作用之DNA順序之控制下（參閱，例如美國專利 5,071，773、5,298,429、6,416,957，W0 00/76523)。經轉染細胞以核受體之催動劑處理，會增加該受體之轉錄活性，其係藉由增加報告子基因之表現作反映，其可藉由多種標準程序度量。對於充作具有RXR之異種二聚體之受體，譬如類法呢素X 受體，共同轉染檢測典型上係包括利用吾人感興趣之核受體與RXR兩者之表現質粒。典型共同轉染檢測需要獲取全長核受體及對吾人感興趣之核受體提供足夠篩檢敏感性與專一性之適當回應元素。適用於共同轉染研究及剖析本文中所述化合物之基因編碼之下列全長先前所述蛋白質，係包括大白鼠類法呢素X受體 (基因銀行登記編號NM_021745)、人類類法呢素X受體（基因銀行登記編號NM_005123)、人類RXR α (基因銀行登記編號 ΝΜ_002957)、人類RXR/3 (基因銀行登記編號ΧΜ_042579)、人類RXR«T (基因銀行登記編號ΧΜ_053680)、人類LXRa (基因銀行登記編號NM_005693)、人類LXR沒（基因銀行登記編號 NM_007121)、人類PPAR 〇:(基因銀行登記編號NM_005036)及人類PPAR 5 (基因銀行登記編號NM_006238)。報告子質粒可經由安置使適當最小啟動子下游之報告子基因編碼之cDNA，使用標準分子生物學技術建構。例如，建構蟲螢光素酶報告子質粒，可經由安置cDNA編碼之螢火蟲螢光素酶，鄰近癌♦病毒胸腺核誓激酶啟動子下游（位於胸 85585 -102- 1329111 腺核苷激酶核苷酸順序之核甞酸殘基-105至+51處），其係依 ’入連結至各種回應元素。共同轉染此表現與報告子質粒之許多方法，係為熟諳此藝者所已知，且可用於共同轉染檢測，以使質粒引進適當細胞類型中。典型上，此種細胞將不會以内源方式表現會與報告子質粒中所使用之回應元素交互作用之核受體。許多報告子基因系統係為此項技藝中已知，且包括例如鹼性磷酸酶（Berger，J.等人（1988)基因 Kain, S.R. (1997) Methods.

Mol· Biol.紅49_60)、少半乳糖钻酶（參閱，1991年12月3日頒予 Nolan 等人之美國專利 5,070,012 與 Bronstein，I·，等人，（1989)J. Chemilum. Biolum. 4_99-111)、氣黴素乙醯轉移酶（參閱Gorman等人，Mol Cell Biol. (1982) 2 1044-51)、冷-葡萄糖甞酸酶、過氧化酶、斤内醯胺酶（美國專利5,74丨，657與5,955,604)、催化抗體、蟲勞光素酶（美國專利 5,221，623 ; 5,683,888 ; 5,674,713 ; 5,650,289 ; 5 843 7於）及天然榮光蛋白質（Tsien，R.Y. (1998) Annu. Rev. Biochem. £Z_509-44) 〇利用包含吾人感興趣核受體之配位體結合功能部位（LBD) 至異穆PNA結合功能部位（DBD)之嵌合體，會擴大細胞為基礎檢别之多變性其方式是將討論中核受體之活化作用，引導多籍由已定義結合功能部位辨識之已定義DNA結合元素（參閱W095/18380)。在使用天然DNA結合功能部位之生物回應或筛檢窗口不令人滿意之情況中，此項檢測會擴大細胞為基礎共同轉染檢測之利用性。一歡而言’此操作法係類似與基本共同轉染檢測一起使用 85585 •103- 1329111 者，惟使用嵌合構造物取代全長核受體。與全長核受體一樣，經轉染細胞以核受體LBD之催動劑處理，會增加異種DNA 結合功能部位之轉錄活性，其係藉由增加如上述報告子基因之表現作反映。典型上，對此種嵌合構造物而言，係使用得自經定義核受體，或得自酵母或細菌衍生之轉錄調節劑譬如GAL 4與Lex A/Umud超族群成員之DNA結合功能部位。用於篩檢本發明化合物之第三種細胞為基礎之檢測，係為哺乳動物二雜種檢測，其係度量核激素受體於配位體存在下與辅因子交互作用之能力（參閱，例如美國專利US 5,667,973 、5,283，173及5,468,614)。此基本途徑係為產生三種質粒構造物，其使得核受體與該交互作用蛋白質之交互作用，能夠在活細胞内被偶合至轉錄讀出。第一種構造物為表現質粒，用以表現融合蛋白質，其包含交互作用蛋白質，或該蛋白質之一部份含有交互作用功能部位，經融合至GAL4 DNA 結合功能部位。第二種表現質粒包括DNA編碼之吾人感興趣之核受體，經融合至強轉錄活化作用功能部位，譬如VP16 ，而第三種構造物包括報告子質粒，其包含具有最小啟動子與GAL4上游活化順序之報告子基因。一旦全部三種質粒均被引進細胞中，在第一種構造物中經編碼之GAL4 DNA結合功能部位，即允許融合蛋白質專一性結合至最小啟動子上游之GAL4位置。但是，由於GAL4 DNA 結合功能部位在單離時典型上未具有強轉錄活化性質，故報告子基因之表現只發生在低程度下。於配位體存在下，核受體-VP16融合蛋白質可結合至GAL4交互作用蛋白質融合 85585 -104- 1329111 蛋白質，致使強轉綠活化劑W16緊密接近報告子基因之亂4 結合位置與最小啟動子區域。此交互作用會顯著地加強報告子基因之轉錄’其可針對如上述之各種報告子基因度量。報告子基因之轉錄因此㈣由交互作用蛋白質與吾人感興趣核受體之交互作用，以配位體依存方式驅動。任何化合物，其係為類法呢素X受體活化作用之候選者，可藉此等方法測試。一般而t ’化合物係在數種不同濃度 'J試以使又月迁活化作用若存在時將被檢出且被辨識之機會達最佳化。典型上，檢測係以三份複製進行，且在實驗誤差達低於15%内改變。各實驗典型i係重複三次或更多次’而具有類似結果。報告子基因之活性可合宜地對内部對照組正規化，並將數據以相對於未經處理細胞之倍數活化作用作圖。正對照組化合物（催動劑）可伴隨著DMS〇一起加入，作為高與低對照組，用於檢測數據之正規化。同樣地，拮抗劑活性可藉由 /貝J疋化δ物競♦性地抑制催動劑活性之能力進行度量。此外，可評估化合物與組合物增加或降低已知被類法呢素 Xt體及其他核受體在活體内調制之基因表現之能力，使用 Northern-沾吸、灯pcr或寡核誓酸微陣列分析法，以分析rna 含f ° Western-沾吸分析可用以度量被類法呢素X受體標的基因編碼蛋白質之表現。已知會被類法呢素χ受體調節之基因，係包括膽固醇7心羥化酶（CYP7A1),在膽固醇轉化成膽汁酸中之速率限制酶，小異種二聚體配對物_丨^册-丨），膽汁鹽輸出泵（BSEP，ABCB11)，小管膽汁酸輸出蛋白質，牛磺膽酸 85585 -105- 1329111 鈉共同輸送多肽（NTCP，SLC10A1)及腸膽汁酸結合蛋白質（I-BABP)。對所請求化合物有直接關聯性之多種疾病，有已建立之動物模式存在，且其可用以進一步剖析及特徵鑒定所請求之化合物。此等模式系統包括使用Zucker (fa/fa)大白鼠或（db/db) 老鼠之糖尿病脂血症障礙，使用載脂蛋白E缺乏老鼠（ApoE·/·) 之自發性血脂肪過多，使用低密度脂蛋白受體缺乏老鼠 (LDR"-)之飲食引致之血脂肪過多，及使用ApoEC·/·)與LDLC·/-) 兩種老鼠，經餵食西式膳食（21%脂肪，0.05%膽固醇）之動脈粥瘤硬化。此外，類法呢素X受體或LXR動物模式（例如被剔除之老鼠）可用以進一步於活體内評估本發明化合物與組合物（參閱，例如 Sinai 等人，Ce//，102 : 731-744 (2000)，Peet 等人， Ce//，93 : 693-704(1998))。 F. 4匕合物與,组合物之使用方法亦提供本文中所提供化合物與組合物之使用方法。此等方法係涉及活體外與活體内使用化合物與組合物以改變核受體活性，包括類法呢素X受體及/或孤兒核受體活性，及治療、預防或改善藉由核受體活性包括類法呢素X受體及/或孤兒核受體活性所調制，或其中牽連核受體活性包括類法呢素X受體及/或孤兒核受體活性之疾病或病症之一或多種病徵。此種化合物或組合物典型上將在本文中所述活體外檢測之一中，顯示類法呢素X受體催動劑、部份催動劑、部份拮抗劑或拮抗劑活性。提供經由使受體與一或多種本文中所提供之化合物或組合 85585 -106- 1329111 物接觸，以改變核受體活性包括類法呢素χ受體及/或孤兒核受體活性之方法。降低血漿膽固醇含量及直接或間接調制膽固醇新陳代謝、为解代謝、合成、吸收、再吸收、分泌或排泄之方法，係經由投予本文中所提供之所請求化合物與組合物提供。使用化合物與組合物以降低飲食膽固醇吸收之方法（參閱，例如國際專利申請案公報00/40965)係提供於本文中。亦提供使用所請求之化合物與组合物以增加Ατρ_結合卡匣（ab cA i) 足表現，於是增加哺乳動物細胞中逆膽固醇輸送之方法（參閱’例如國際專利申請案公報w〇〇〇/78972)。降低血漿甘油三酯含量及直接或間接調制甘油三酯新陳代謝、分解代謝、合成、吸收、再吸收、分泌或排泄之方法，係經由投予本文中所提供之所請求化合物與組合物提供。降低膽汁酸含量及直接或間接調制膽汁酸新陳代謝 '分解代謝、合成、吸收、再吸收 '分泌、排泄或膽汁酸匯集大小或组合物之方法，係經由投予本文中所提供之所請求化合物與組合物提供。治療、預防或改善會影嚮膽固醇、甘油三酯或膽汁酸含量或其任何組合之疾病或病症之一或多種病徵之方法，係使用本文中所提供之化合物與組合物提供。提供一些方法，以治療 '預防或改善血脂肪過多、高膽固醇血症 '脂血症障礙及脂肪代謝障礙之一或多種病徵，以及治療其併發症。 "血脂防過多’’ 一詞係指異常高含量之脂質存在於血液中。 85585 -107- 1329111 血脂肪過多可以至少三種形式呈現：（1)高膽固醇血症，意即高LDL膽固醇含量（120毫克/公合及較高）；（2)血甘油三酯過多，意即高甘油三酯含量；（150毫克/公合及較高）及（3) 合併之血脂肪過多，意即高膽固醇血症與血甘油三酯過多之組合。 n脂血症障礙”一詞係指異常含量之脂蛋白在血漿中，包括降低及/或提高含量之脂蛋白（例如提高含量之低密度脂蛋白（LDL)、極低密度脂蛋白（VLDL)及降低含量之高密度脂蛋白（HDL)(低於40毫克/公合））。亦提供治療、預防或改善動脈粥瘤硬化、動脈粥瘤硬化性疾病、動脈粥瘤硬化性疾病事件及動脈粥瘤硬化性心與血管疾病之一或多種病徵之方法。動脈粥瘤硬化為其中脂肪物質、膽固醇、細胞廢棄產物、鈣及其他物質之沉積物被蓄積在動脈内襯中之過程。此蓄積係被稱為斑點。其最初會影嚮大與中等大小之動脈。一些動脈硬化經常發生在當人們生長得較年老時。斑點可能生長得足夠大，而顯著地降低血液流經動脈。但是，對身體之顯著傷害亦可發生在當動脈壁變脆且破裂時。破裂之動脈粥瘤硬化斑可能會造成血凝塊形成，其可阻斷血液流動或分開，且運行至身體之另一個部份。若碰巧以及血凝塊阻塞饋入心臟之血管之任一情況，則其可能會造成心臟病發作。若血凝塊阻塞饋入腦部之血管，則其可能會造成中風。而若供應至兩臂或兩腳之血液降低，則其可能會造成行走困難及最後為壞疽。 85585 -108- 1329111 因此，動脈粥瘤硬化係涵蓋一範圍之由於原發性疾病形態所發生之血管疾病與症狀。動脈粥瘤硬化性心與血管疾病可被從事有關聯醫學領域之醫師所察覺與明瞭，且包括下列：於血管再形成程序後之再狹窄、冠狀心臟疾病（亦稱為地狀動脈心臟疾病或絕血性心臟疾病），腦血管疾病，包括絕血性中風、多梗塞癡呆症，及末梢血管疾病，包括勃起機能障礙。可投予本發明之化合物或組合物，以預防或降低冠狀心臟疾病事件、腦血管事件及/或間歇性跋行之發生或其中有復發可能性存在之危險。冠狀心臟疾病事件係意欲包括冠狀心臟疾病死亡、心肌梗塞及冠狀血管再形成程序。腦血管事件係意欲包括絕血性或出血性中風（亦稱為腦血管意外）與短暫絕血性發作。間歇性跋行係為末梢血管疾病之臨床註明。於本文中使用之”動脈粥瘤硬化性疾病事件"一詞，係意欲涵蓋冠狀心臟疾病事件、腦血管事件及間歇性跛行。已在先前歷經一或多種非致死動脈粥瘤硬化性疾病事件之人們 ’係意欲為有此種事件復發可能性存在者。此外，本發明亦提供預防或降低首次或隨後發生動脈粥瘤硬化性疾病事件危險之方法，其包括對處於此種事件危險下之病患投予預防上有效量之本發明化合物或組合物。病患在投藥時可能已具有動脈粥瘤硬化性疾病，或可能處於發展出該疾病之危險下。發展動脈粥瘤硬化性疾病事件之危險因素，包括漸増年齡 85585 -109- 1329111 (65歲及超過）、男性、動脈粥瘤硬化性疾病事件之家族病歷、高血液膽固醇（尤其是LDL或”不好的"膽固醇超過1〇〇毫克 /公合）、吸煙與曝露至煙草煙霧、高血壓、糖尿病、肥胖及身體不活動。於另一方面，本發明方法亦在具有動脈粥瘤硬化性疾病之病患中，用以自組織沉積物譬如動脈粥瘤硬化斑或黃色瘤中移除膽固醇，該疾病係藉由臨床跡象証明，譬如絞痛、跋行、嘈聲，已患有心肌梗塞或短暫絕血性發作者，或經血管X射線檢法、音波記錄法或MRI診斷出者。治療、預防或改善糖尿病之一或多種病徵，以及治療糖尿病併發症之方法（參閱，例如國際專利申請案公報WO 01/82917) ，亦使用本文中所提供之化合物與組合物提供。糖尿病（diabetes mellitus)，通常稱為糖尿病（diabetes)，係指一種疾病或症狀，其一般特徵為在葡萄糖之生產與利用上之代謝缺陷，這會造成未能在身體中保持適當血糖含量（參閱，例如LeRoith, D.等人，（編著），糖尿病（Lippincott-Raven出版社， Philadelphia, PA.U.S.A. 1996))。在第2類型糖尿病之情況中，此疾病之特徵為胰島素抗藥性，其中胰島素失去其施加生物學作用越過寬廣濃度範圍之能力。對胰島素回應之此種抗藥性，會造成肌肉中葡萄糖攝取、氧化作用及儲存之不足夠胰島素活化作用，及脂肪組織中之脂肪分解及肝臟中之葡萄糖生產與分泌之不適當胰島素阻遏（參閱，例如 Reaven G. M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998)9: 387-406，與 Flier, J. Ann Rev. Med. (1983) 34: 145-60) 85585 -110- 1329111 。所么成 < 症狀為提高血糖，其係被稱為"高血糖"。未經控制之高血糖係伴隨著增加與過早之死亡率，此係、由於增加微血管與巨血管疾病之危險所致，包括視網膜病(由於眼中（血管傷害所致之視覺減弱或喪失）；神經病（由於對神經系統之血管傷害所致之神經傷害與足部問題）；及腎病（由於腎臟中之血管傷害所致之腎臟疾病）、高血壓、腦血管疾病及冠狀心臟疾病。因此，葡萄糖等穩性之控制為糖尿病治療之一種重要途徑。治療、預防或改善騰島素不靈敏性或抗藥性之一或多種病徵，以及治療胰島素不靈敏性或抗藥性之併發症之方法（參閱，例如國際專利申請案公報wool/82917)，亦使用本文中所提供之化合物與组合物提供。 ⑬療 '預1¾•或改善高血糖之—或多種病徵，以及治療高止糖併發症之方法（參閱，例如㈣專利申請案公報w〇_9⑺ ，亦使用本文中所提供之化合物與組合物提供。胰島素抗藥性已被假設會使高血壓、葡萄糖不容許性、血膜島素過多、增加含#之甘油三g旨及降低之祖膽固醇以及中樞與整體肥胖之群集合為一體。姨島素抗藥性與葡萄糖不容許性、增加血漿甘油三醋與降低高密度脂蛋白膽固醇濃度、高血壓'血尿酸過高、較小較稠密低密度脂蛋白粒子及較高循環含量之血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑巧之結 5已被稱為徵候族x ·(參閱，例如Reaven G.M.，Physiol. Rev (1995)75: :73-486卜因此，係提供治療、預防或改善相關於糖尿病、高血糖錢島素㈣性之任何病症，包括構成"徵 85585 -111 - 1329111 候袭χ之疾病狀態、症狀或病症之群集之方法。此^外，本發明亦提供在病患中預防或降低高血糖、姨島素抗藥性或糖尿病發展之危險之方法，其包括訝處於此種事件危險下之病患投予預防上有效量之本發明化合物或组合物。病患可能已經是肥胖_14 300或較大）、過重陳為別至動)或具有發展糖尿病之其他危險因子，包括年齡、家族病歷及身體不活動。進-步於本文中提供者為藉由投予本文中所提供之化合物或組合物’以治療、預防或改善膽汁㈣之—或多種病徵，以及治療膽汁鬱滯併發症之方法。膽汁參；^典型上係因肝臟内（肝内）或肝臟外（肝外）之一些因素所造成，且會導致膽汁鹽、_色素膽紅質及脂質蓄積在血流中，代替正常情況下之被脫除。肝内膽斤.滯《特徵為小導管之廣泛堵塞或一些病症，譬如肝炎’纟會減弱身體脫除膽汁之能力。肝内膽汁鬱滯亦可因酒精性肝病、原發性膽汁性硬變、已從身體之另一部份擴散(轉移)之癌症、原發性硬化性膽管炎、膽結石、膽絞痛及急性膽囊炎所# 士- . 人所&成。斫可因手術、嚴重損傷、膽囊纖維變性、感染或靜脈内饋人或被藥物所引致之併發症而發生°膽汁#滯亦可因懷孕之併發症而發生，且經常在次與末三個月期間發展。肝外膽汁鬱滯最當閲# & 吊口輪膽官石病（膽管石）、良性膽管狹窄 (一般導管之非癌性烧金、 ^ 叫〖欠窄）、膽管癌（導管癌）及胰癌所造成。肝外膽汁#滯可因許多藥療法之_用而發生。 85585 -112- 1329111 因此，本文中所提供之化合物或組合物可用於治療、預防或改善肝内或肝外膽汁鬱滯之一或多種病徵，包括但不限於膽動脈炎、產科膽汁鬱滯、新生兒膽汁鬱滯、藥物引致之膽汁鬱滯、由於c型肝炎感染而發生之膽汁鬱滯、慢性膽汁鬱滯肝病，譬如原發性膽汁性硬變（PBC)與原發性硬化性膽管炎(PSC)。本發明所進一步提供者為藉由投予本發明化合物或組合物，以治療肥胖以及治療肥胖併發症之方法。"肥胖的”與"肥胖”之術語，根據世界衛生組織，係指身體質量指數(BMI)對男性為大於27.8公斤/平方米，而對女性為27.3公斤/平方米（BMI等於體重（公斤）/高度（平方米）。肥胖係連結至多種醫療症狀，包括糖尿病與動脈粥瘤硬化性疾病事件（參閱，例如 Barre-Conner,E·，Epidemol. Rev. (1989) 11: 172-181;與 Knowler 等人，Am.J Clin. Nutr. (1991) 53: 1543-1551)。因此，所請求之化合物或組合物可用於治療肥胖或其併發症，並可如前文所述經確認、調配及投藥。 G. 組合療法亦意欲涵蓋於本文中者為組合療法，其係使用一或多種本文中所提供之化合物或組合物或其藥學上可接受之衍生物，且併用下列之一或多種：抗高血脂劑、血漿HDL-提升劑、抗高膽固醇血症劑、膽固醇生物合成抑制劑（譬如HMG CoA 還原酶抑制劑，譬如洛伐制菌素（lovastatin)、辛伐制菌素 (simvastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin) 、阿托瓦制菌素（atorvastatin)及利伐制菌素（rivastatin))，酿基-輔 85585 -113- 酶A :膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑，普洛布可扣你沉的、端洛西吩（raloxifene)、菸鹼酸、菸鹼醯胺、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸多價螯合劑（譬如陰離子交換樹脂或四級胺類 (例如消膽胺（cholestyramine)或可列斯替保（c〇lestip〇l)))、低密度月曰蛋白受體誘發物、氣苯丁酯（cl〇fibrate)、非諾纖酸酯（fen〇fibrate) 、苯并纖酸酯（benzofibrate)、西普纖酸酯（cipofibrate) '吉姆纖唾（gemfibrizol)、維生素β6、維生素Bi2、抗氧化劑維生素、 f阻斷劑、抗糖尿病劑、血管收縮素Π拮抗劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血小板凝集抑制劑、血纖維蛋白原受體拮杬劑、LXR α或/3催動劑、拮抗劑或部份催動劑、阿斯匹靈或纖維酸衍生物。本文中所提供之化合物或組合物或其藥學上可接受之衍生物，係在與一或多種上述藥劑投藥之同時在其之如或在其之後投藥。亦提供含有本文中所提供之化合物與一或多種上述藥劑之醫藥組合物。組合療法包括投予單一醫藥劑量配方’其含有本發明化合物與一或多種其他活性劑，以及以其自有個別醫藥劑量配方投丁本發明化合物與每一種活性劑。例如，本發明之類法呢素X受體催動劑 '部份催動劑、部份拮抗劑或拮抗劑，及HMG-CoA還原酶抑制劑，可以單一口服劑量組合物，譬如片劑或膠囊，一起投予病患，或每一種藥劑以個別口服劑量配方投予。在使用個別劑量配方之情況中，本文中所述之化合物與一或多種其他活性劑可在基本上同一時間下，意即同時地，或在個別交錯時間下，意即相繼地投予；應明瞭組合療法係包括所有此等服用法。 85585 -114- 1329111 調制或預防動脈粥瘤硬化之病徵或有關聯併發症展開之組合療法之實例，係與一或多種下列活性劑一起投予：抗高血脂劑；血漿HDL-提升劑；抗高膽固醇血症劑，譬如膽固醇生物合成抑制劑，例如羥甲基戊二醯基_G) CoA還原酶抑制劑（亦被稱為制菌素，譬如洛伐制菌素（lovastatin)、辛伐制菌素（simvastatin) '普拉伐制菌素（pravastatin)、弗伐制菌素 (fluvastatin)及阿托瓦制菌素（atorvastatin))、HMG-CoA合成酶抑制劑、角鯊晞環氧酶抑制劑或角鯊締合成酶（synthetase)抑制劑（亦稱為角鯊烯合成酶（synthase)抑制劑）；酿基輔酶A膽固醇酿基轉移酶（ACAT)抑制劑，譬如美林酿胺（melinamide);普洛布可（probucol);菸鹼酸及其鹽，以及菸鹼醯胺；膽固醇吸收抑制劑，譬如点-谷甾醇；膽汁酸多價螯合劑陰離子交換樹脂，譬如消膽胺（cholestyramine)、可列斯替保（colestipol)，或交聯葡聚醣之二烷胺基烷基衍生物；LDL (低密度脂蛋白）受體誘發物；纖維酸醋，譬如氯苯丁酯（clofibrate)、苯雜纖酸酿 (bezafibrate)、非諾纖酸酯（fenofibrate)及吉姆纖吐（gemfibrizol);維生素B6(亦稱為吡哆醇）及其藥學上可接受之鹽，譬如HC1鹽 ;維生素B12(亦稱為氰鈷胺酸）；維生素B3(亦稱為菸鹼酸與於驗酿胺，同前文）；抗氧化劑維生素，譬如維生素C與E及泠胡蘿蔔素；方-阻斷劑；LXR α或沒催動劑、拮抗劑或部份催動劑，血管收縮素II拮抗劑；血管收縮素轉化酶抑制劑；及血小板凝集抑制劑，譬如血纖維蛋白原受體拮抗劑（意即糖蛋白nb/IIIa血纖維蛋白原受體拮抗劑）及阿斯匹靈。本發明化合物或組合物較佳係與膽固醇生物合成抑制劑， 85585 -115 - 1329111 特別是HMG-CoA還原酶抑制劑，一起投藥》HMG-CoA還原酶抑制劑一詞，係意欲包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性之化合物之所有藥學上可接受之鹽、醋、自由態酸及内醋形式，因此，此種鹽類、醋類、自由態酸及内酉旨形式之用途，係包含在本發明之範圍内。其他HMG-CoA還原酶抑制劑可容易地使用此項技藝中所習知之檢測確認。例如，適當檢測係描述或揭示於美國專利4,231，938與WO 84/02131中。適當 HMG-CoA還原酶抑制劑之實例，包括但不限於洛伐制菌素 (lovastatin)(MEVACOR® ;參閱美國專利4,231，938);辛伐制菌素 (simvastatin)(ZOCOR® ;參閱美國專利4,444,784);普拉伐制菌素 (pravastatin)鈉（PRAVACHOL® ;參閱美國專利 4,346,227);弗伐制菌素（fluvastatin)鈉（LESCOL® ;參閱美國專利5,354,772);阿托瓦制菌素（atorvastatin)鈣（LIPITOR® ;參閱美國專利5,273,995)及利伐制菌素（rivastatin)(亦稱為些利伐制菌素（cerivastatin));參閱美國專利5，177,080)。可用於本發明方法中之此等與其他HMG-CoA還原酶抑制劑之結構式，係描述於M. Yalpani，"降低膽固醇藥物，"化學與工業，第85-89頁（1996年2月5曰）之第87頁中。於一項具體實施例中，HMG-CoA還原酶抑制劑係選自洛伐制菌素（lovastatin)與辛伐制菌素（simvastatin) ^ HMG-CoA還原酶抑制劑之劑量資訊，係為此項技藝中所習知，因為數種HMG-CoA還原酶抑制劑係在美國銷售。特定言之，HMG-CoA還原酶抑制劑之日服劑量，可為相同或類似被採用於抗高膽固醇血症治療之量，且係描述於醫序之粱上參考資料(PHYSICIANS’ DESK REFERENCE), ΡΏΚ)今。例如，參風 85585 -116- 1329111 此PDR之第50版，1996 (醫療經濟學公司）；特定言之，參閱第 216頁，標題為”血脂肪過少"，次標題為"HMG-CoA還原酶抑制劑"，及其中所引述之參考資料頁。HMG-CoA還原酶抑制劑之口服劑量，較佳為約1至200毫克/天，且更佳為約5至160 毫克/天。但是，劑量將依所使用特定HMG-CoA還原酶抑制劑之功效，以及如上述之其他因素而改變。具有足夠較大功效之HMG-CoA還原酶抑制劑，可以亞毫克每曰劑量給予。以下述作為實例，對辛伐制菌素之日服劑量可選自5毫克、10毫克、20毫克、40毫克、80毫克及160毫克，對洛伐制菌素為10毫克、20毫克、40毫克及80毫克；對弗伐制菌素納為20毫克、40毫克及80毫克；及對普拉伐制菌素鈉為10 毫克、20毫克及40毫克。對阿托瓦制菌素鈣之日服劑量，可在1毫克至160毫克之範圍内，且更特定言之，為5毫克至 80毫克。口服投藥可呈每日二、三或四次之單一或分離劑量，惟HMG-CoA還原酶抑制劑之單一日服劑量為較佳。糖尿病患者多半會遭受到過早發展之動脈粥瘤硬化性疾病事件，及增加速率之心與血管與末梢血管疾病。血脂肪過多與脂血症障礙為此等疾病之重要沉澱因子。參閱，例如 Wilson, J.等人，（編著）,脂質代謝之病症，第23章，内分泌學教科書，第 9 版（W. B. Sanders 公司，Philadelphia, PA. U.S.A. 1998)。脂血症障礙之特徵為脂蛋白在血漿中之異常含量（例如提高含量之 LDL、VLDL，及降低含量之HDL)，且在糖尿病患者中已被証實係為增加冠狀事件與死亡發生率之主要助長因素之一（參閱，例如 Joslin，E. Ann. Chim. Med. (1927) 5: 1061-1079)。自當時 85585 -117- 1329111 起，流行病學研究已確認其關聯，且在糖尿病患者中，當與非糖尿病患者比較時，已証實冠狀死亡之數倍增加（參閱，例如 Garcia，M. J·等人，糖尿病（1974) 23: 105-11 (1974);及 Laakso, M. 與 Lehto, S.，糖尿病回顧（1997) 5 (4) ·· 294-315)。本發明方法可有效地併用一或多種其他活性抗糖尿病劑，依所要之標的療法而定（參閱，例如Turner, N.等人，Prog. Drug Res. (1998)51 : 33-94 ; Haffher，S. Diabetes Care (1998) 21 : 160-178 ;及 DeFronzo, R.等人（編著），糖尿病回顧（1997)第5卷，第4期）。許多研究已探討與口服藥劑組合療法之利益（參閱，例如 Mahler, R·, J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84 : 1165-71 ;英國前景糖尿病研究團隊：UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin，C.W·， (編著），内分泌學與新陳代謝之現行療法，第ό版（Mosby—年鑑公司，St. Louis, Mo .1997) ; Chiasson, J.等人，Ann. Intern. Med· (1994) 121 :928-935 ; Coniff, R_ 等人，Clin. Ther. (1997) 19 : 16-26 ; Coniff，R.等人，Am. J. Med. (1995) 98 : 443-451 ;及 Iwamoto, Υ·等人，013匕611^(!· (1996) 13365-370 ； Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A) ： 3U-17U) 。此等研究顯示與糖尿病有關聯血脂肪過多之調制，可進一步改善糖尿病之治療結果。因此，本文中所請求之另一種組合療法，係適合治療糖尿病及其相關病徵、併發症及病症，且包括共同投予本文中所提供之化合物或組合物，與例如磺醯基脲類（譬如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺環己脲、甲磺氮萆脲、葛來布賴得 (glyburide)、葛利可拉再（gliclazide)、葛來臬斯（glynase)、葛利美皮利得（glimepiride)及葛利皮再得（glipizide))、雙縮胍（譬如二甲 85585 -118- 1329111 雙胍（metformin))、塞♦攻二自同（譬如西葛塔宗（ciglitazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)、卓葛塔宗（troglitazone)及若西葛塔宗 (rosiglitazone));及相關胰島素敏化劑，譬如PPARa、PPAR/3及 PPARr之選擇性與非選擇性活化劑；LXRa或Θ催動劑、拮抗劑及部份催動劑，脫氫表雄错酮（亦被稱為DHEA或其共軛硫酸酯DHEA-S04);抗類皮質糖；TNF α-抑制劑；α-葡萄糖甞酶抑制劑（譬如阿卡糖（acarbose)、米葛利妥（miglitol)及沃葛利糖（voglibose))、普拉林太（pramlintide)(人類激素糊精之合成類似物）、其他胰島素促分泌素（譬如瑞巴葛奈（repaglinide)、葛利奎東（gliquidone)及拿貼葛奈（nateglinide))、胰島素，以及上文關於治療動脈粥瘤硬化所討論之活性劑。本文中所請求組合療法之另一實例，係為共同投予本文中所提供之所請求化合物或組合物，與用於治療肥胖或肥胖相關病症之化合物或組合物，其中所請求之化合物可有效地併用例如苯丙醇胺、吩特明（phentermine)、二乙胺苯酮、氯苯咪Μ丨°朵；芬弗拉胺（fenfluramine)、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine) 、吩替拉明（phentiramine)、点3腎上腺素受體催動劑；希布拉胺（sibutramine)、胃腸脂肪酶抑制劑（譬如奥麗斯特（oriistat))，LXR α或^催動劑、拮抗劑及部份催動劑，及勒帕茄鹼。於治療肥胖或肥胖相關病症中使用之其他藥劑，包括神經肽γ、進入制菌素、膽細胞分裂素、朋貝辛(bombesin)、糊精、組織胺 H3受體、多巴胺D2受體、促黑細胞激素、促腎上腺皮質激素釋放因子、高良薑黃素及^胺基丁酸(GABA)。所請求組合療法之另一項實例為共同投予本文中所提供之 85585 • 119· 1329111 所請求化合物或組合物，與用於治療膽汁鬱滯及其相關病徵、併發症及病症之化合物或組合物。此種共同投予之化合物包括例如亞克提哥（Actigall)(烏索脫氧膽酸-udca)、皮質類固醇、抗傳染劑（Rifampin、Rifadin、、抗病毒劑維生素D、維生素a、苯巴比妥、消膽胺（cholestyramine)、UV 光、抗組織胺類、口服阿片製劑受體拮抗劑及雙磷酸鹽類 ’用於治療、預防或改善肝内或肝外膽汁鬱滯之一或多種病徵。此等藥劑之劑量資訊係為此項技藝中所習知。【實施方式】下述實例係僅為說明目的而提供，並非意欲限制本發明之範園。實例1 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-Β】吲哚-5-羧酸乙酯之製備

A. 將色胺鹽酸鹽（1.96克，10毫莫耳）、3-溴基丙酮酸乙酯（1.67毫升，1.2當量）及脫色炭（〇.5克）在無水乙醇中之混合物，於氮氣下，加熱至回流過夜。添加TEA，並將反應混合物加熱至回流，再歷經7.5小時。於冷卻後，藉過濾移除炭，益以乙醇洗滌》使遽液在真空下濃縮，並以水（20毫升）稀釋。然後，將其藉EtO Ac萃取（3x30毫升），並將合併之有機層以鹽水洗滌，及以MgS04脫水乾燥。使溶劑蒸發，並自DCM-己烷再結晶，獲得標題化合物（1.17克）。^-NMRCCDC^) : δ 85585 -120- 1329111 10.49 (1H, br s), 7.79 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.06 (2H, m), 5.27 (1H, br s), 4.29 (2H, q) 3.58 (2H, m), 3.17 (2H, m), 1.36 (3H, t) ； MS (ES) : 257 (MH+)_ B. 以類似方式，但使用經適當取代之色胺置換色胺鹽酸鹽，製備下列化合物： 9-甲氧基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；1^1-：^11 (CDC13 y δ 10.36 (1Η, br s), 7.80 (1H, d), 7.21 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 5.28 (1H, br s), 4.27 (2H, q), 3.86 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.14 (2H, t), 1.34 (3H, t) ； MS (ES) ： 287 (MH+)； 8- 曱氧基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]峭哚-5-羧酸乙酯； 9- 氟基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；111抓^ (CDC13) : δ 10.50 (1H, br s), 7.82 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 7.03 (1H, dd), 6.81 (1H, m), 5.30 (1H, br s), 4.27 (2H, q), 3.61 (2H, m), 3.11 (2H, t), 1.34 (3H, t)； MS(ES)： 275 (MH+)； 9-氯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR (CDC13 )： δ 10.56 (1Η, br s), 7.82 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.21 (1H, d)5 7.14 (1H, dd), 5.34 (1H, br s), 4.26 (2H, q)? 3.58 (2H, m), 3.10 (2H, m), 1.34 (1H, t)； MS(ES)： 290 (MH+)； 8-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]H丨哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR (CDCI3) ： δ 10.51 (1Η, br s), 7.79 (1H, d), 7.28 (1HS dd)5 6.99 (1H, dd), 6.80 (1H, m), 4.27 (2H, q), 3.59 (2H, m), 3.14 (2H, m), 1.34 (1H, t) ； MS (ES) ： 274 (MH+); 7-曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR (CDCI3) ： δ 10.43 (1Η, br s), 7.82 (1H, d), 7.27 (1H, m), 6.98 (1H, m), 6.89 85585 -121 - 1329111 (1H, d), 5.29 (1H, br s), 4.27 (2H, q), 3.61 (2H, m), 3.17 (2H, t), 2.51 (3H, s), 1.36 (3H，t) ; MS (ES) : 271 (MH+); 9-羥基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]4丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ES): 273 (MH+)； 9- 溴基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯1H-NMR (CDC13)： δ 10.37 (1Η, s), 7.62 (1H, d), 7.31 (1H, d), 6.96 (2H, m), 5.13 (1H, s), 4.17 (2H, dd), 3.38 (2H, m), 2.90 (2H, m), 1.13 (3H, t) ； MS (ESI) ： 335, 337 (MH+)； 7-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]弓丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ES): 275 (MH+)； 7-苄氧基1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5-叛酸乙酯；及 10- 芊氧基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-叛酸乙酯與4-芊氧基色胺鹽酸鹽。實例2 3-(4-氟苯甲醯基)_1，2,3,6·四氫氮呼并[4,5-BH哚-5-叛酸乙酯之製備

0 A.於1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4丨哚-5-羧酸乙酯（實例1，52 毫克’ 0.2耄莫耳）在DCM中之溶液内，添加氣化4-氟苯甲醯（36 微升’ 0.2毫莫耳）與TEA(56微升，〇.4毫莫耳），並使混合物於20 C下振盪過夜。添加緩血酸胺樹脂（50毫克），並將此懸 85585 •122- 1329111 浮液於20°C下振盪2小時。經過florisil藥筒，藉過濾移除樹脂。蒸發溶劑，獲得粗產物，經由以甲醇研製使其純化，獲得標題化合物（28 毫克）；1H-NMR (CDC13) : 5 10.31 (1H, br s)，7.79 (1H, s), 7.41 (2H, m), 7.36 (1H, d), 6.90-7.04 (5H, m), 3.99-4.06 (4H, m), 3.06 (2H, t), 1.02 (3H, t) ； MS (ES) ： 379 (MH+). B. 以類似步驟A中所述之方式，但使用實例IB中經適當取代之1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯，製備下列化合物： 9- 羥基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯。111-醒11 (CDC13) ： δ 10.57 (1Η, s), 8.26 (1H, m), 7.83 (1H, d), 7.32-7.16 (5H, m), 6.88 (1H, d), 5.35 (1H, s), 4.28 (2H, q), 3.62 (2H, m), 3.14 (2H, m), 1.35 (3H, t). MS(ES)： 395 (MH+)； 7-氟基-3-(4-氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮砰并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 397 (MH+); 7-苄氧基-3-(4-氟苯曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 485 (MH+);及 10- 苄氧基-3-(4-氟苯曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 485 (MH+). C. 以類似步驟A之方式，但使用10-苄氧基-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，置換1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯，並以氣化3,4-二氟苯甲醯置換氯化4-氟苯曱醯，製備下列化合物： 10-芊氧基-3-(3,4-二氟苯甲酿基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲嗓-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 503 _+). 85585 -123· 1329111 D. 以類似步驟A之方式，但使用5,6,7，12·四氫苯并[2,3]氮呼并[4,5-bH丨哚，置換1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯，製備下列化合物： (6,7-二氫-1211-苯并[2,3]氮砰并[4,5-1)]吲哚-5-基）-(4~氟苯基）-甲酮，5,6,7，12-四氫苯并[2,3]氮呼并[4,5-b]吲哚1 H-NMR(CDC13) : 5 8.31 (1H, s), 7.70 (H, d), 7.61 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.25-7.32 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.10 (2H, m), 6.99 (1H, m), 6.99 (1H, m)5 6.76 (3H, dd), 5.28 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.20 (2H, m). MS (ES) ： 437 (MH+). E. 以類似步驟A中所述之方式，但使用經適當取代之氯化醯、氯甲酸酯或異氰酸酯，置換氯化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 3-(4-對甲氧苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-13]啕1*朵-5-幾酸乙酯；1H-NMR(CDC13) : δ 10.46 (1Η,br s), 8.04 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.30 (2H, m)5 7.13 (1H, m), 6.98-7.06 (4H, m), 4.12-4.18 (4H, m), 3.78 (3H), s) 3.20 (2H, m), 1.15 (3H, t) ； MS (ES) ： 779 (MH+)； 3-(4-氯基苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]蚓哚-5-羧酸乙酯 ;^-NMRCCDC^) ： δ 10.34 (1Η, br s), 7.81 (1H, s), 7.34-7.37 (3H, m), Ί21-129 (2H, m), 7.20 (1H, d), 7.05 (1H, m), 6.94 (1H, m), 4.09 (2H, q), 4.08 (2H, t), 3.09 (2H, t), 1.02 (3H, t) ； MS (ES) ： 395 (MH+)； 3-(2,4-二氯苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并-[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDC13): (5 10.55 (lH，brs)，7.60 (2H，m)，7.42-7.48 (3H，m)， 7.23 (1H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 6.94 (1H, m), 4.30 (4H, m), 3.34 (2H, m), 1.35 (3H, m) MS (ES) ： 429 (MH+)； 3-苯甲醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；1沁 85585 • 124- 1329111 NMR (CDC13) : δ 10.46 (1H, br s), 8.01 (1H, s), 7.50 (2H, m), 7.46 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.05 (1H, m), 4.19-4.33 (4H, m), 3.22 (2H, t), 1.13 (3H, t) ； MS (ES) ： 361 (MH+)； 3-(2,4-二氟苯甲縫基）-l，2,3,6-四氮氮呼并-[4,5-b]u?| p朶-5-幾酸乙酯；1 H-NMR (CDC13) : δ 10.49 (1Η, br s), 7.79 (1H, s), 7.50 (2H, m), 7.37 (1H, d), 7.19 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.93 (1H, m), 4.25 (2H, q), 4.16 (2H, m), 3.24 (2H, t), 1.25 (3H, t) ； MS (ES) ： 397 (MH+)； 3-菸鹼醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；1沁 NMR (CDC13 )： δ 10.46 (1H, br s), 8.80 (2H, m), 7.97 (1H, br s), 7.91 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.42 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.12 (1H, m), 4.25 (4HS m), 3.29 (2H, m), 1.22 (3H, t) ； MS (ES) ： 362 (MH+)； 3-(2-莕甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峋哚-5-羧酸乙酯；111-NMR(CDC13) ： δ 10.48 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 7.66 (4H, m), 7.54 (1H, d), 7.48 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.11 (1H, m), 4.23 (4H, m), 3.30 (2H, m), 1.21 (3H, t) ； MS (ES) ： 411 (MH+)； 3-(3-甲苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯； 1 H-NMR (CDCI3 )： δ 10.53 (1Η, br s), 8.11 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.37 (5H, m), 7.20 (1H, m), 7.11 (1H, m), 4.22 (4H, m), 3.26 (2H, m), 2.41 (3H, s), 1.21 (3H, t) ； MS (ES) ： 375 (MH+)； 3-[2,5-雙（三氟甲基）]苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；1 H-NMR (CDC13):旋轉異構物（3: 7) 5 10.58 (0.3H，br s)， 10.41 (0.7H, s), 8.67 (0.3H, br s) 7.93 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.50 (0.7H, s), 7.34 (1.3H, m), 7.22 (1.7H, m), 7.12 (1H, m)5 4.0-4.40 (3.4H, m), 3.85 (0.3H, m), 3.69 (0.3H, m), 3.29 (1.4H, m), 2.99-3.18 (0.6H, m), 1.43 (0.9H, m), 1.06 85585 -125- 1329111 (2.1H, t) ； MS (ES) ： 497 (MH+)； 3-(4-甲氧基苯氧基羰基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4哚-5-羧酸乙酯；W-NMRCCDCls):占 10.51 (lH，br s)，8.37 (lH,s)，7.45 (lH，m>，7.20 (5H, m), 6.86 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.08 (2H, m), 3.76 (3 H, br s), 3.20 (2H, m), 1.32 (3H, m) ； MS (ES) ： 407 (MH+)； 3-(2,4-二氯苯基胺甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]峭哚-5_羧酸乙酯；1H-NMR(CDC13): <510.51(lH，brs),8.15(lH，d),8.10(lH，s), 7.46 (1H, d), 7.12-7.35 (4H, m) 7.04 (1H, m), 4.33 (2H, q), 4.04 (2H, t), 3.18 (2H, t), 1.34 (3H, t) ； MS (ES) ： 444 (MH+)； 3-(4-乙基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氣氮呼并[4,5-1)]^丨嗓-5-叛酸乙酯；MS (ESI)： 393 (MH+)； 3-〇塞吩-2-談基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5-幾酸乙酯； MS(ES)： 367 (MH+)； 3-環己羰基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5·叛酸乙酯；MS (ES) ：367 (MH+)； 3-[3-(2-氯基·6-氟苯基）-5-甲基異噚唑-4-羰基]-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]叫哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 494 (MH+); 3-(苯并[b]噻吩-2-羰基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；HI哚-5-叛酸乙酯；MS(ES): 417(MH+); 3-苯乙醯基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5钟?丨哚-5-致酸乙酯；MS (ES) ：375 (MH+)； 3-(3-曱氧苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>?|哚-5-羧酸乙醋；MS(ES)： 391 (MH+)； 1，6-二氫-2H-氮呼并[4,5-b]吲哚-3,5-二羧酸5-乙酯3-苯酯；Ms (ES) 85585 -126- 1329111 • 377 (MH+)； 1，6-二氫-2H-氮砰并[4,5-b]吲哚-3,5-二羧酸3-(4-氯苯基）酯5-乙酯 MS(ES) ： 411 (MH+)； 1，6-二氫-2H-氮呼并[4,5七]峭哚-3,5-二羧酸5-乙酯3-對-甲苯酯；MS(ES) ： 391 (MH+)； 3-苯胺甲醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]蜊哚-5-羧酸乙酯MS (ES) ：376 (MH+)； 3-(4-氯苯基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 410(MH+); 3-(4-甲氧苯基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 406(MH+) 3-對-f苯基胺曱醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 390(MH+); 3-乙醯基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；1^(^) ：299 (MH+)； 3-(2,3-二氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七>?|哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 397(MH+) ; * 3-(2,5-二氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>?丨嗓-5-幾酸乙酯；MS(ES): 397(MH+); 3-(2,6-.一狀冬甲酿基）·1，2,3,6-四氣氮呼并丨嗓_5_幾酸乙酯；MS(ES): 397(MH+); 3·(3,4-二氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚_5•幾酸乙酯；MS(ES): 397_+); 3-(3,5_—氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚j·羧酸乙 85585 -127- 1329111 酯；MS(ES): 397(MH+); 3-(2,3,4-三氟苯甲酿基）-1,2,3,6-四氫氮吁并[4,5-13]'1?丨嗓-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 415(MH+); 3-(2,3,6-三氟苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]吲11 朵-5-幾酸乙酯；MS(ES): 415(MH+); 3-(2,4,5_三氟苯曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]啕嗓-5-幾酸乙酯；MS(ES) : 415(MH+); 3-(2,3,4,5-四氟苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮pf·并[4,5-b]>»5卜朵-5-叛酸乙酯；MS(ES) : 433 (MH+); 3-五氟苯甲驢基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5-幾酸乙酉旨； MS(ES)： 451 (MH+)； 3-(3,5-雙-三氟甲基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚_5. 羧酸乙酯；MS (ES) : 497 (MH+); 3-(2-氟苯甲酿基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]〇5丨嗓-5-羧酸乙酿； MS(ES)： 379 (MH+)； 3-(3-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]»1?丨嗓-5-竣酸乙酉旨； MS(ES)： 379 (MH+)； 3-(2-三氟甲基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-幾酸乙酯；MS(ES): 429(MH+); 3-(3-三孰曱基苯甲酿基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]'1?丨嗓-5-幾酸乙酯；MS(ES) : 429(MH+); 3-(4-三氟曱基苯曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七>?丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 429(MH+); 3-〇比淀-4-談基）-l，2,3,6-四氫氮,并[4,5-b]吲11 朵-5-幾酸乙酉旨； 85585 -128- 1329111 MS(ES)： 362 (MH+)； 3-(4-氰基苯曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]< Ρ朵酸乙酯 > MS(ES) ： 386 (MH+)； 3-(4-硝基苯甲醯基）-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭11 朵-5-羧酸乙酯；MS(ES) ： 406 (MH+)； 3-(4-甲基-3-硝基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]弓丨哚-5-叛酸乙酯；MS (ES) : 420 (MH+); 3-(3,4-二甲氧苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 421 (MH+); 3-(2-甲基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) ： 375 (MH+)； 3-(4-甲基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]>^哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 375 (MH+)； 3-(2-氯基苯曱醯基）-l，2,3,6-四氬氮砰并[4,5七]嘀哚-5-羧酸乙酯 ;MS(ES) : 395 (MH+); 3-(4-甲氧羰基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 419 (MH+); 3-(聯苯基-4-談基）-1，2,3,6-四氫氮砰并[4,5-bH哚-5-複酸乙酯； MS(ES)： 437 (MH+)； 3-(3-氣基苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]17?丨嗓-5-幾酸乙酯 ;MS(ES): 395(MH+);及 3-(4-氟基績酿基-苯曱酿基）-l，2,3,6-四氫氮呼·并[4,5-b]4卜朵_5-叛酸乙酯；MS (ES) : 443 (MH+). 實例3 85585 • 129- 1329111 丙酯之製備 3,2,3,6-四氫氮呼并[4,5力吲哚_5幾酸異

N t H 6

得透明溶液。持續加熱2小時。 M，必|签现卩./宅升，20毫並攪拌’且在10分鐘内，獲在高真空下移除溶劑，而得氯化3-溴基丙酮醯（6克，90%純，藉由ihnmr)，使用此化合物，無需進一步純化。 B. 在_5°C下，於異丙醇中，逐滴添加氯化3·溴基丙酮醯（5 克）’並將溶液在20°C下攪拌過夜。蒸發溶劑，獲得3_漠基丙酮酸異丙酯（3.5克），將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 C. 標題化合物係以類似實例1A中所述之方式，利用異丙醇中之3-溴基丙酮酸異丙酯製成；iH NMR (DMSO) : 5 10.61 (1H, br s), 7.81 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.28 (2H, m), 6.83 (1H, m), 4.96 (1H, br s), 3.39 (2H, m), 3.27 (1H, m), 2.93 (2H, m), 1.20 (6H, d) ； MS (ES) : 271 (MH+). 實例4 3-苯甲醯基-1，2,3,6_四氫氮呼并[4,5-B]吟丨哚-5-叛酸異丙酯之製備

85585 -130- 1329111 Α·標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸異丙酯（實例3)與氯化苯甲醯製成；1 H-NMR (CDC13) : 5 10.48 (1H，br s)，7.98 (1H，s)，7_47 (2H，m)，7.41 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.30 (1H, m)5 7.15 (1H, m), 6.99 (1H, m), 5.04 (1H, m), 4.15 (2H, t), 3.2 (2H, d), 1.10 (6H, d) ； MS (ES) ： 375 (MH+). B. 以類似方式，但使用經適當取代之氯化醯、氯曱酸酯、異氰酸酯或氯化磺醯，置換氯化苯甲醯，製備下列化合物. 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]峭嗓-5-叛酸異丙酯；1H-NMR (CDC13 )： δ 10.43 (1Η, br s), 7.86 (1H, s), 7.50 (2H, m), 7.41 (1H, d)), 7.26 (1H, d), 6.98-7.15 (4H, m), 5.02 (1H, m), 4.10 (2H, t), 3.2 (2H, d), 1.09 (6H，m) ; MS (ES) : 393 (MH+); 3-(4-對甲氧苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸異丙酯；iH-NMRCCDClD : δ 10.45 (1Η, br s), 8.27 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.03 (1H, m), 6.90 (4H, m), 6.77 (2H, m), 5.07 (1H, m), 3.99 (2H, m), 3.11 (2H, d), 1.21 (6H, d) ； MS (ES) ： 421 (MH+) ； φ 3-向日葵酿基-1,2,3,6-四氫氮°f·并[4,5-b]p5| 11 朵-5-叛酸異丙醋； ^-NMRCCDCls) ： δ 10.52 (1Η, br s), 8.04 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.15 (1H, m), 7.08 (3H, m), 6.82 (1H, 8.5), 6.02 (2H, s), 5.17 (1H, m), 4.17 (2H, d), 3.11 (2H, d), 1.20 (6H, d) ； MS (ES) ： 419.2 (MH+)； 3-苯氧基羰基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5·羧酸異丙酯； 1 H-NMR (CDC13) : δ 10.47 (1Η, br s), 8.29 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.23-7.31 (3H, m), 7.16 (1H, d), 7.06 (3H, m), 6.97 (1H, m), 5.10 (1H, m)5 4.02 (2H, m), 3.13 (2H, d), 1.24 (6H, d) ； MS (ES) ： 391 (MH+)； 85585 • 131 - 1329111 3-(2,4-二氣苯基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸異丙酯；1 H-NMR (CDC13): 5 10.41 (1H，br s)，8·06 (1H，d)，7.92 (1H, s)， 7.31 (1H, d), 7.07-7.21 (4H, m), 6.90 (1H, m), 6.97 (1H, m), 5.07 (1H, m), 3.89 (2H, t), 3.04 (2H, t), 1.18 (6H, d) ； MS (ES) ： 458 (MH+)； 3-(4-第三-丁基苯磺醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5·羧酸異丙酯；1 H-NMR (CDC13 ) : ά 10.52 (1H，br s), 8.43 (1H，d), 7.79 (2H，d), 7.56 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.15 (1H, m), 7.05 (1H, m), 5.23 (1H, m), 3.84 (2H, t), 3.00 (2H, t), 1.41 (6H, d), 1.33 (9H, s) ； MS (ES) ： 467 (MH+); 3-(4-氯基苯曱醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH丨哚-5-羧酸異丙酯；MS(ES): 409(MH+) 3-苯胺甲醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸異丙酯； MS(ES)： 390 (MH+)； 3-(4-氯笨基胺甲醯基）-1，2,3,6_四氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-羧酸異丙酯；MS(ES) : 424(MH+); 3-對-甲苯基胺甲醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]哬哚-5-羧酸異丙酯；MS(ES): 404(MH+); 3-苯乙醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸異丙酯； MS(ES)： 389 (MH+)； 3-(4-曱氧苯曱醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4哚-5-羧酸異丙酯；MS(ES): 405 (MH+); 1.6- 二氫·2Η-氮呼并[4,5-b]吲哚·3,5·二羧酸3-(4-氯苯基）酯5-異丙酯；MS(ES) : 425(MH+); 1.6- 二氫-2H-氮呼并[4,5-b]吲哚-3,5-二羧酸5-異丙酯3-對-甲苯 85585 -132- 1329111 酯 MS(ES): 405 (MH+); 3-(4-甲氧苯基胺曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5_幾酸異丙酯；MS (ES) : 420 (MH+); 3-壬驢基-1,2,3,6-四氫氮呼并嗓-5-羧酸異丙酿；MS (ES) :411 (MH+); 3-(2-甲氧苯曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸異丙酯；MS(ES) : 405 (MH+); 3-(3-苯基丙醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]。?丨哚-5-羧酸異丙醋；MS(ES) ： 403 (MH+)； 3-(甲苯-4-續醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]*1?卜果-5-叛酸異丙酯；MS(ES)： 425 (MH+)； 3-(4-氯苯續醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]p?丨嗓-5-幾酸異丙酿；MS(ES)： 445 (MH+)； 3-(4-甲氧基苯續醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲11 朵-5-羧酸異丙酯；MS(ES) : 441 (MH+); 3-(3,4-二甲氧基苯磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸異丙酯；MS (ES) : 471 (MH+); 3-(4-三氟甲氧基苯磺醯基）_ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸異丙酯；MS (ES) : 495 (MH+); 3-(2,4-二氯苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1>]吲哚-5-羧酸異丙酯；MS(ES) : 443 (MH+); 3-(3-曱氧苯曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚_5_羧酸異丙酯；MS(ES) : 405(MH+);及 \ 3-(苯并[1，3]二氧伍圜烯-5·羰基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]啕哚- 85585 -133- 1329111 5-羧酸異丙酯；MS (ES) : 419 (MH+). 實例5 3-苯甲酿基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-；8】115丨嗓· 5-幾酸正-丙酯之製備

A. 以類似實例1A中所述之方式，但使用3-溴基丙酮酸正-丙酯與正-丙醇，製備下列化合物： 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^l 嗓-5-叛酸正 _丙醋；1H-NMR (CDC13) ：δ 10.41 (1Η, br s), 7.74 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.26 (1H, d), 7.09 (1H, m), 5.23 (1H，br s)，4.11 (2H，d)，3.54 (2H，br s)，3.12 (2H, br s)，1.68 (2H， m), 0.95 (3H, t) ； MS (ES) ： 271 (MH+). B. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]蜊嗓-5-叛酸正-丙酯（步驟A之化合物）與氯化苯甲醯製成；1H-NMR(CDC13) : 5 10.55(lH，brs)，8.07(lH,s), 7.52-7.58 (4H, m), 7.47 (2H, m), 7.33 (1H, d), 7.21 (1H, m), 7.12 (1H, m), 4.23 (2H, t), 4.13 (2H, m), 3.28 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.40 (3H, t) ； MS (ES) ： 375 (MH+). C. 以類似方式，但使用經適當取代之氯化醯置換氣化苯曱醯，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸正-丙酯；1H-NMR (CDC13 )： <5 10.54 (1H, br s), 8.00 (1H, s), 7.62 (2H, m), 7.53 (1H, 85585 • 134- 1329111 d), 7.38 (1H, d), 7.10-7.24 (4H, m)} 4.23 (2H, t), 4.15 (2H, t), 3.28 (2H, t), 1.51 (2H, m), 0.81 (3H, t) ； MS (ES) ： 393 (MH+)； 3-(3-對甲氧苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>?丨哚-5-羧酸正-丙酯；1H-NMR (CDC13): 5 10.54 (1H，br s), 8.09 (1H，s)，7.54 (1H，d)，7.36 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.05-7.13 (4H, m), 4.22 (2H, t), 4.12 (2H, t), 3.84 (3H, s), 3.27 (2H, t), 1.67 (2H, m), 0.80 (3H, t) ； MS (ES) ： 405 (MH+)； 3-向日葵醯基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]H| 朵-5-羧酸正-丙酯； 1H-NMR (CDC13 )： δ 10.55 (1Η, br s), 8.09 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.23 (1H, m), 7.09-7.14 (3H, m), 6.86 (1H, d), 6.05 (2H, s), 4.22 (2H, t), 4.17 (2H, t) 3.26 (2H} t), 1.62 (2H, m), 0.85 (3H, t) ； MS (ES) ： 419 (MH+)； 3-(4-氯基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>?丨哚-5-羧酸丙酯；MS(ES) ： 409 (MH+)； 3-苯乙醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH丨哚-5-羧酸正-丙酯； (MS(ES)： 389 (MH+)； 3-(2,4-二氯苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]，?丨哚-5-羧酸丙酯；MS(ES): 443(MH+); 3-(2-曱氧苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七>?丨哚-5-羧酸丙酯；MS(ES)： 405 (MH+)； 3-(4-甲氧苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七>?丨哚-5-羧酸丙酯；MS(ES) ： 405 (MH+)； 1，6-二氫-2沁氮呼并[4,5七]啕哚-3,5-二羧酸3-苯酯5-丙酯；1^(£8) ：491 (MH+)； 3-(2,4-二氣苯基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]钊哚-5-羧酸丙酯；MS (ES) : 448 (MH+); 85585 -135- 1329111 3-(4-甲氧基苯磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚_5-羧酸丙酯；MS(ES): 448(MH+); 3-(4-氯苯磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]啕哚-5-羧酸丙酯； MS(ES)： 448 (MH+)； 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸正-丙酯；MS(ES) : 411 _+). 實例6 3-(4-氣苯甲酿基)-8-氣基-I，2j3,6-四氮氮吁并[4,5^4丨嗓- S-羧酸正·丙酯之製備

A. 以類似實例1A中所述之方式，利用6-氟-色胺-HC1與3-溴基丙酮酸正-丙酯，製備下列化合物： 8-氟基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-竣酸正-丙酯MS (ESI): 289 (MH+). Β·以類似實例2Α中所述之方式，但使用8-氟基1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七>?丨哚_5_羧酸正-丙酯（步驟a中之化合物），置換1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，並使用適當氯化醯，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-8-氟基-1,2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]H丨17朵-5-羧酸正-丙酯；MS (ES) : 411 ; 3-(4-甲氧苯甲醯基）-8-氟基-1，2,3,6-四氫氮砰并[4,5七]吲哚-5-羧 85585 -136- 1329111 酸正-丙酯；MS (ESI) : 423 (MH+);及 3·(4-氣基苯甲醯基）-8-氟基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸正-丙酯：MS(ESI): 427(MH+). 實例7 3(4-氟苯甲醯基)-2-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并【4,5-B]吲哚· 5-幾酸正-丙酯之製備

A. 2-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸正-丙酯，係以實例1A中所述之方式，使用α-甲基色胺與3-溴基丙酮酸正 -丙酯製成；MS (ESI) : 285 (ΜΗ+). B. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用2-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]⑷哚-5-羧酸正-丙酯（段落A中之化合物）與氯化4-氟苯甲醯製成；MS (ES) : 407 (MH+).使外消旋試樣接受對掌性分離，使用10毫米X 250毫米Chiralcel管柱，與10% iPrOH /己燒恒定組成流動相，獲得兩種異構物。 C. 以類似如上文所述之方式，但使用經適當取代之氯化苯甲醯置換氯化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峋哚-5-羧醵正-丙酯；MS(ES): 425 (MH+); 3-(4-氯基苯曱醯基）-2-甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲嗓-5-幾酸正-丙酯；MS (ES) : 423 (MH+); 85585 1329111 3-(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸正-丙酯；MS (ESI) ·· 419 (MH+). 2- 甲基-3-(2-甲苯甲醯基）-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-致酸正-丙酯；MS (ESI) : 403 (MH+);及 3- [2,5-雙（三氟甲基）苯甲醯基]-2-甲基四氫氮呼并[4,5七] 吲哚-5-羧酸正-丙酯；MS (ESI) : 525 (MH+). 實例8 3(4-氟苯甲酿基）_2_甲基-8-氟-1，2,3,6-四氫氮呼并丨4,5-B】u|丨嗓· 5-叛酸正-丙酯之製備

A. 6-氟基-3-(2-硝基丙烯基）-1Η-吲哚係以下述方式製成，將6-氟基啕哚-3-羧醛（485毫克，2.97毫莫耳）、硝基乙烷（6〇毫升）及醋酸銨（250毫克，3.27毫莫耳）合併。使反應溶液回流2 小時。將反應溶液以EtOAc (100毫升）稀釋，以jj2 〇 (50毫升X 2) 洗滌，進行分液處理，以NazSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮’提供560毫克（86%產率）6-氟基-3-(2-硝基丙稀基）_ΐΗ· 吲嗓；4麵尺(〇)(：13) d 11.03 (lH，brs)，8.41 (1H，S)，7.63(1¾ dd)，7.50 (1H，s)，7.06 (1H，dd)，6_92 (1H，t)，2.44 (3H，s); TLC (Si02 板，100% DCM)

Rf= 0.7. Β· α•甲基_6·氟基色胺係以下述方式製成，將6-氟基-3-(2- 硝基丙缔基哚之無水THF溶液（560毫克，2.54毫莫耳） 85585 -138- 1329111 ’於0°c下，逐滴添加至LiA1H4(480毫克，12 7毫莫耳）在THF (4〇宅升）中之經授拌混合物内。將反應漿液於下攪拌，從Q〇C 土環境A溫‘，歷經3.5小時。使反應溶液再一次冷卻至〇°c，然後逐滴添加％ 0 ’以使過量UAIH4淬滅。將反應懸浮液經過石夕藻土墊過濾’以移除Α1鹽。使濾液在減壓下濃縮，以 EtOAc(200毫升）稀釋，以Naa(50毫升χ2)洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮，提供450毫克甲基-6-氟基色胺，為黏稠油；iHNMR(CDCl3)(58.30(lH，brs)，7_52(lH，m)， 6.98-7.04 (2H, m), 6.87 (1H, t), 3.29 (1H, m), 2.87 (1H, dd), 2.64 (1H, q), 1.25 (3H，d); MS(ESI): 193(MH+); TLC(Si02板，100%DCM)Rf=0.1. C. 2-甲基-8-氟基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸正-丙酯係以類似實例1A中所述之方式，利用α-甲基-6-氟基色胺與3-溴基丙酮酸正-丙酯製成；MS (ESI) : 303 (MH+). D. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用2-甲基-8-象基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]p?| 朵-5-叛酸正-丙醋與氣化 4-氟苯甲醯製成；1111'^11(〇〇(：13)5 10.47(111,8),7.96(111，8)，7.61-7.65 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.17 (2H, t), 7.05 (1H, dd), 6.90 (1H, t), 5.63 (1H, m), 4.17 (2H, m), 4.05 (2H, m), 3.38 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 1.55 (2H, m), 1.07 (3H, d), 0.77 (3H, t) ； MS(ES)： 425 (MH+). E. 以類似步驟A至D中所述之方式，但使用步驟D中之氣化3,4-二氟苯甲醯置換氯化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-2-甲基-8-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七] 吲哚-5-羧酸正-丙酯；MS (ESI) : 427 (MH+). 85585 -139- 1329111 實例9 3-(4_氟苯甲醯基）-2-乙基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-8]<哚- 5邊酸正-丙酯之製備

A. α-乙基色胺係以類似實例8之步驟A與B中所述之方式，經由以步驟A中之1-硝基丙烷置換硝基乙烷製成；MS (ESI) ：207 (MH+). B. 2-乙基1,2,3,6-四氫氮砰并[4,5七]啕哚-5-羧酸正-丙酯係以類似實例1A中所述之方式，但使用α-乙基色胺置換色胺鹽酸鹽，並以3-溴基丙酮酸正-丙酯置換3-溴基丙酮酸乙酯製成；MS (ESI)： 303 (MH+). C. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，但使用2-乙基 -1，2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-b]吲哚 -5-羧酸正 -丙酯，置換 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>?|哚-5-羧酸乙酯製成；MS (ESI) : 421 (MH+). 使外消旋試樣接受對掌性層析，使用Chiralcel 10毫米x250毫米管柱與10% iPrOH /己烷流動相，而得兩種異構物。 D· 以類似如前文步驟C中所述之方式，但使用經適當取代之氯化苯甲醯，置換氯化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-2-乙基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸正-丙酯；MS (ESI): 439 _+); 3(4-氯基苯曱醯基）-2-乙基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧 85585 •140- 1329111 酸正-丙酯；MS (ESI) : 437 (MH+);及 3(4-甲氧苯甲醯基）-2-乙基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4丨哚-5-羧酸正-丙酯；MS (ESI) : 433 (MH+). 實例10 3-(4-氟苯甲醯基)-9·甲氧基-1，2,3,6-四氫氮呼并【4,5-Β】4哚-5-幾酸乙酯之製備

Α. 標題化合物係以類似實例2Α中所述之方式，利用9-甲氧基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯與氯化4-氟苯甲醯製成；1 H-NMR (CDC13): 5 10.42 (1H，br s), 7·98 (1H, s)，7.62 (2H, m)， 7.28 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.93 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 4.24 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.23 (2H, m), 1.23 (3H, t) ； MS (ES) ： 409 (MH+). B. 以類似方式，但使用經適當取代之氯化醯、氯甲酸酯或異氰酸酯，置換氯化4-氟苯曱醯，製備下列化合物： 9-甲氧基-3-向日葵醯基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；W-NMRCCDClj) : δ 10.43 (1Η, brs), 8.06 (1H, s), 7.27 (2H, m), 7.12 (2H, m), 6.93 (1H, d), 6.86 (2H, m), 6.01 (2H, s), 4.25 (2H, q), 4.21 (2H, t), 3.88 (3H, s), 3.21 (2H, m), 1.26 (3H, t) ； MS (ES) ： 435 (MH+)； 3-(2,4-二氯苯曱醯基）-9-甲氧基-1,2,3,6-四氳氮砰并[4,5-1)]啕哚-5-羧酸乙酯； 3-苯甲醯基-9-曱氧基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚·5-羧酸乙 85585 -141 - 1329111 酯；MS(ES) : 390(M+); 3-(4-氯基苯甲醯基）-9-甲氧基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭**来-5_ 羧酸乙酯；MS (ES) : 390 (MH+); 3-乙醯基-9-甲氧基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH丨哚-5-羧酸乙酉旨；MS(ES) ： 329 (MH+)； 9-甲氧基-3-(2-甲氧苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]W哚羧酸乙酯；MS (ES) : 421 (MH+); 9-甲氧基-3-(3-甲氧苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4哚-5_ φ 羧酸乙酯；MS (ES) : 421 (ΜΗ+); 9-甲氧基-3-(4-甲氧苯甲酿基）-1,2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]p5| 11 朵-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 421 (MH+); 9-甲氧基-1,6-二氫-2H-氮呼并[4,5-bH丨哚-3,5-二羧酸5-乙酯3-苯酯；MS(ES): 407 (MH+);及 3-(2,4-二氯苯基胺甲醯基）_9_曱氧基_ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] Η丨哚-5-叛酸乙酯；MS (ES) : 474 (MH+). 實例11 9-氟基-3-(4-氟苯甲醯基)4,2,3,6_四氫氮呼并【4，s_bh丨哚· 5-叛酸乙酯之製備

A.標題化合物係以類似實例2中所述之方式，利用9氣基-1’2,3,6-四氯氮呼并[4,5_b]峋哚_5_複酸乙酯與氯化4·氟笨甲醯 85585 -142- 1329111 製成；1H-NMR (CDC13) : (5 10·57 (1H, br s)，8.04 (1H，s)，7.62 (2H，dd)， 7.29 (1H, m), 7.16 (3H, m), 6.95 (1H, m), 4.24 (4H, m), 3.20 (2H, m), 1.22 (3H, t) ； MS(ES) ： 397 (MH+). B. 以類似方式，但使用經適當取代之氯化醯、氯甲酸酯或異氰酸酯，置換氯化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 9-氟基-3-(4-甲苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR (CDC13): 5 10.57 (1H, br s)，8.14 (1H，s), 7.49 (2H, d)，7.27 (3H, m), 7.15 (1H, dd), 6.93 (1H, m), 4.23 (4H, m), 3.19 (2H, m), 2.43 (3H, s), 1.22 (3H) ； MS (ES) ： 393 (MH+)； 3-苯甲醯基-9-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) ： 379 (MH+)； 9-氟基-3-(3-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 397(MH+); 3-(2,3-二氟苯甲醯基）-9-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 415 (MH+); 3-(2,4-二氟苯甲醯基>9-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 415 (MH+); 3-(2,5-二氟苯甲醯基）-9-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]叫哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 415 (MH+); 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-9-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 415 (MH+); 3-(3,5-二氟苯曱醯基）冬氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 415 (MH+); 3-(4-氯基苯甲醯基）-9-氟基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]吲哚-5-羧 85585 •143- 1329111 酸乙酯；MS (ES) : 413 _+); 3-(2,4-二氯苯甲酿基）-9-氟基_i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]p5| B朵-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 447 _+); 9-氟基-3-(3-甲氧苯甲酿基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]'»5丨1>朵-5-複酸乙酯；MS (ES) : 409 (MH+); 9-氟基-3-(4-曱氧苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 409 (MH+); Μ苯并[1，3]二氧伍圜烯-5-羰基）-9-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-的吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 423 (MH+); 9-氟基·3·(峨啶-3-羰基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-幾酸乙酯；MS(ES): 380(MH+); 9-氟基-3-(吡啶-4-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 380 (MH+); 9-說基-3-(4-氟基績醯基-苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]<^丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 461 (MH+); 9-氟基-3-(4-硝基苯甲縫基）-l，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-bp?丨噪-5-叛酸乙酯；MS (ES) : 424 (MH+); 9-氟基-1,6-二氫-2H-氮呼并[4,5-b]吲哚-3,5-二羧酸5-乙酯；3-苯酯；MS(ES): 395 (MH+); 3-(2,4-二氯苯基胺曱醯基）-9-氟基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]W 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 463 _+)· 實例12 9-氣基-3-(3-氟苯甲醯基)-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-Β】，ί|哚- 5-叛酸乙酯之製備 85585 -144- 1329111

Η 0 Α.標題化合物係以類似實例2Α中所述之方式，利用9-氯基-1，2,3,6_四氫氮呼并[4,5-b]钊哚-5-羧酸乙酯與3-氟苯甲醯基氯化物製成；1 H-NMR (CDC13): 5 10.61 (1H，br s)，8.07 (1H, s)，7.46 (2H， m), 7.28 (4H, m), 7.14 (1H, dd), 4.25 (2H, q), 4.19 (2H, t), 3.21 (2H, t), 1.22 (3H,t)； MS(ES)： 413 (MH+). B. 以類似方式，但使用經適當取代之氯化醯、氯甲酸酯或異氰酸酯，置換氯化3-氟苯甲醯，製備下列化合物： 9-氯基-3-(4-氯基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR (CDC13): 510_52 (1H，br s), 8.04 (1H，s)，7.55 (2H，m)， 7.46 (3H, m), 7.29 (1H, d), 7.14 (1H, dd)3 4.26 (2H, q), 4.19 (2H, t)5 3.21 (2H, t), 1.23 (3H, t) ； MS (ES) ： 429 (MH+)； 9-氯基-3-(2-對曱氧苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；1 H-NMR (CDC13): 5 10.56 (1H，br s), 8.05 (1H，br s)，7.48 (2H， m), 7.(1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.10 (2H, m), 6.98 (1H, d), 4.21 (2H, br s), 3.90 (2H, br s), 3.24 (2H, br s), 1.21 (3H, br s) ； MS (ES) ： 425 (MH+)； 9-氯基-3-(2,5-二氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 431 (MH+); 3-苯曱醯基-9-氯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) ： 395 (MH+)； 9-氯基-3-(2,3-二氟苯曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 431 (MH+); 85585 -145- 1329111 9-氯基-3-(2,4-二氟苯甲醯基）-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]< 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 431 (MH+); 9-氯基-3-(2,6-二氟笨甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 431 (MH+); 9-氯基-3-(3,4-二氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮坪并[4,5七]峭哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 431 (MH+); 9-氯基-3-(3,5-二氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 431 (ΜΗ+) ; φ 9-氯基-3-(2,4-二氯苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 463 (ΜΗ+); 9-氯基-3-(3-甲氧苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 425 (ΜΗ+); 9-氯基-3-(4-甲氧苯曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮畔并[4,5-b]4哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 425 (MH+); 9-氯基-3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峋哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 413 (MH+) ; # 3-(苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羰基）-9-氯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚·5-羧酸乙酯；MS (ES) : 439 (MH+); 9-氯基-1，6-二氫_2H-氮呼并[4,5七]峭哚-3,5-二羧酸5-乙酯；3-苯酯；MS(ES): 41〇(MH+); 9-氯基-3-(2,4-二氯苯基胺曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 478 (MH+);及 9-氯基-3-(2-氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 413_+). 85585 -146- 1329111 實例13 9-溴基-3-(4-氟苯甲醯基)-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-Β】θ|哚- 5-幾酸乙酯之製備

Α. 標題化合物係以類似實例2Α中所述之方式，利用9-漠基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯與氯化4-氟苯甲醯製成；1H-NMR (CDC13 ) : 5 10.56 (1H，s)，7.98 (1H，s)，7·56 (3H，m)，7.19 (1H, m), 7.09 (2H, m), 4.17 (4H, m), 3.13 (2H, m), 1.13 (3H, t). MS (ESI)： 457, 459 (MH+). B.以類似方式，但以適當氯化苯甲醯置換氣化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 9-溴基-3-(3-氟苯甲醯基）-1,23,6-四氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI): 457,459_+); 9-溴基-3-(2-氟笨甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]e哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI): 457,459 (MH+); 3-苯甲醯基-9-溴基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯 ;MS (ESI) : 439,441 (MH+) ; 9-溴基-3-(4-氯基苯甲醯基）_1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]>15丨嗓-5-幾酸乙酉旨；]\48(丑81):473,475 (]\^+);及 9-溴基-3-(3-氯基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]峭哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 473, 475 (MH+). 85585 -147- 1329111 實例14 3-苯甲醯基-8-甲氧基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-Β]«»5|哚- 5-叛酸乙酯之製備

Α. 標題化合物係以類似實例2Α中所述之方式，利用8-甲氧基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]4丨嗓-5-幾酸乙酯與氯化苯甲醯製成；1 H-NMR (CDC13 ):占 10.41 (1H，br s)，7.98 (1H，s)，7.56 (2H，m)，7.52 (1H, m), 7.46 (2H, m), 7.39 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.79 (1H, dd), 4.22 (2H, q), 4.19 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.23 (2H, t), 1.20 (3H, t) ； MS (ES) ： 391 (MH+). B. 以類似如上文所述之方式，但使用經適當取代之氯化醯、氯甲酸酯及異氰酸酯，置換氯化苯甲醯，製備下列化合物： 3-苯甲醯基-8-曱氧基·1，2,3,6-四氫氮砰并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1 H-NMR (CDC13) : 5 10.40 (1H，br s)，7.90 (1H，s), 7_61 (2H，m)，7.40 (1H, d), 7.15 (2H, m), 6.86 (1H, d), 6.79 (1H, dd), 4.25 (2H, q), 4.19 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.23 (2H, t), 1.23 (3H, t) ； MS (ES) ： 408 (M+)； 8-甲氧基-3-(2,3,4-三氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚 -5-羧酸乙酯；1 H-NMR (CDC13): 510.35 (1H，br s), 7.38 (1H，d)，7.26 (2H， m), 7.12 (1H} m), 7.15 (1H, m), 6.85 (1H, d), 6.79 (1H, dd), 4.25 (2H, m), 4.19 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.23 (2H, t), 1.23 (3H, t) ； MS (ES) ： 444 (M+)； 3-(2,4-二氟苯甲醯基）-8-甲氧基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 427 (MH+); 1329111 3-(苯并[1，3]二氧伍圜烯_5_羰基）_8_曱氧基+2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-bH 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 435 (MH+); 3-(2,4-二氯苯基胺甲醯基）各甲氧基+2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] W 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 474 (MH+);及 8-甲氧基-1，6-二氫-2H-氮呀并[4,5_b]吲p朵-3,5-二叛酸5-乙酯；3-苯酯；MS(ES): 4〇7(MH+). 實例15 8-氟基-3-苯甲醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-8】吟丨哚-5-幾酸乙酯之製備

A. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用8-氟基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-bHl哚-5-羧酸乙酯與氯化苯甲醯製成；1H-NMR (CDC13 )： δ 10.57 (1Η, br s), 8.05 (1H, s), 7.55 (3H, m), 7.45 (3H, m), 7.05 (1H, dd), 6.87 (1H, m), 4.22 (4H, m), 3.24 (2H, t), 1.2 (3H, t)； MS (ES) ：379 (MH+). B. 以類似方式，但使用經適當取代之氯化醯、氯甲酸酯或異氰酸酯，置換氯化苯曱醯，製備下列化合物： 8-氟基-3-(3-氟苯〒醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]峭嗓-5-幾酸乙酯；iH-NMRCCDCb): 5 10.56 (lH，brs)，7_99(lH，s)，7.44 (2H，m)， 7.32 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.04 (1H, dd), 6.88 (1H, m), 4.25 (2H, q), 4.19 (2H, t), 3.24 (2H, m), 1.23 (3H, t) ； MS (ES) ： 397 (MH+)； 85585 -149- 1329111 8-氟基-3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]嘀哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR (CDC13): 6 10.46 (1H，br s)，7.97 (1H, s)，7.62 (2H，m)，7.43 (1H, m), 7.17 (2H, m), 7.05 (1H, dd), 6.88 (1H, m), 4.25 (2H, q), 4.21 (2H, t), 3.24 (2H, t)} 1.25 (3H, t) ； MS (ES) ： 396 (M+)； 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-8-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1 H-NMR (CDC13): 5 10·55 (1H, br s), 7.93 (1H，s)，7_46 (2H， m), 7.35 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.05 (1H, dd), 6.88 (1H, m), 4.28 (2H, q), 4.19 (2H), 3.24 (2H, t), 1.25 (3H, t) ； MS (ES) ： 415 (MH+) ； · 3-(4-對甲氧苯甲醯基）-8-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；1 H-NMR (CDC13): J 10.58 (1H，br s), 8.07 (1H，s)，7.59 (2H, m)， 7.41 (1H, m), 7.05 (1H, dd), 6.96 (2H, m), 6.87 (1H, m), 4.26 (2H, q), 4.21 (2H, t), 3.88 (3H, s), 3.23 (2H, t), 1.24 (3H, t) ； MS (ES) ： 409 (MH+)； 8-氟基-3-向日葵醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDC13) : δ 10.57 (1Η, br s), 8.06 (1H, s), 7.4 (1H, dd), 7.10 (2H, m), 7.04 (1H, dd), 6.87 (2H, m), 6.06 (2H, s), 4.27 (2H, q), 4.19 (2H, t), 3.22 (2H, t), 1.26 (3H, t) ； MS (ES) ： 422 (M+) ； φ 3-(2,4-二氯苯基胺曱醯基）-8-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDC13): (5 10.60(lH,brs)，8.21(lH，d),8_13 (1H, s), 7.42 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.05 (1H, d), 6.87 (1H, m), 4.39 (2H, q), 4.1 (2H, m), 3.22 (2H} m), 1.41 (3H, t) ； MS (ES) ： 462 (MH+)； 3-乙醯基-8-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]蚓哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 317 (MH+)； 8-氟基-3-(2-氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 397 (MH+); 85585 -150- 1329111 3-(2,3-二氟苯甲醯基）-8-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 415 (MH+); 3-(2,5-二氟苯甲醯基）-8-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]< 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 415 _+); 3-(2,6-二氟苯甲醯基）-8-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 415 (MH+); 3-(3,5-二氟苯甲醯基）-8-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 415 (MH+); 3-(4-氯基苯甲醯基）-8-氟基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 413 (MH+); 3-(2,4-二氣苯甲醯基）-8-氟基-1，2,3,6·四氫氮呼并[4,5七]< 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 447 (ΜΗ+); 8-氟基-3-(2-甲氧苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 409 (MH+); 8-氟基-3-(3-甲氧苯曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 409 (MH+); 3-(2,4-二氟苯甲醯基）-8-氟基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 415 (MH+);及 8-氟基-1，6-二氫-2H-氮呼并[4,5-b]吲哚-3,5-二羧酸5-乙酯；3-苯酯；MS(ES): 395 (MH+). 實例16 3-乙酿基-7-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-B]p?丨嗓-5身酸乙酯之製備 85585 151 - 1329111

A. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，使用7-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]吲哚-5-幾酸乙酯與氯化乙醯製成； iH-NMRCCDC^): 5 10.50 (lH，brs)，8.12 (lH，brs)，7_36(lH，d),7_01(2H， m), 4.39 (2H, q), 4.01 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.43 (3H,t)； MS(ES)： 313 (MH+). B. 以類似方式，但使用經適當取代之氯化醯、氯甲酸酯及異氰酸酯，置換氣化乙醯，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲酿基）-7-甲基-3-l，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]p5丨朵-5-叛酸乙酯；1 H-NMR (CDC13 ): 5 10.49 (1H，br s)，8.01 (1H，s)，7.61 (2H，m)， 7.38 (1H, d), 7.16 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.27 (2H, q), 4.21 (2H, t), 3.27 (2H, t), 2.53 (3H, s), 126 (3H, t) ； MS (ES) ： 392 (MH+)； 3-苯甲醯基-7-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸乙酯 ;MS(ES): 375 (MH+); 3-(2-氟苯甲醯基）-7-曱基-1,2,3,6-四氫氮味并[4,5-b]M|嗓-5-叛酸乙酯；MS(ES) : 393 (MH+); 3-(3-氟苯甲酿基）-7-甲基-1，2,3,6-四氫氮p平并[4,5-b]吲p朵-5-幾酸乙酯；MS(ES) : 393 (MH+); 3-(2,3-二氟苯甲酿基）_7-甲基-1，2,3,6_四氫氮呼并[4,5-b]<^丨11 朵-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 411 (MH+); 3-(2,4-二氟苯甲醯基）-7-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 411 (MH+); 85585 -152- 1329111 3-(2,5-二氟苯甲醯基）·7-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]< 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 411 (MH+); 3-(2,6-二氟苯甲醯基）-7-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；Hl哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 411 _+); 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-7-甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 411 (MH+); 3-(3,5-二氟苯甲醯基）-7-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 411 (MH+) ; φ 3-(4-氯基苯甲醯基）-7-甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 409 (ΜΗ+); 3-(2,4-二氣苯曱醯基）-7-甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 443 (MH+); 3-(2-甲氧苯甲醯基）-7·甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 405 (MH+); 3-(3-甲氧苯甲醯基）-7-甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙醋；MS (ES) : 405 (MH+) ; · 3-(4-甲氧苯甲醯基）-7-甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 405 _+); 3-(苯并[1，3]二氧伍圜烯-5-羧基）-7-曱基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-獲酸乙酯；MS (ES) : 419 (MH+); 7-曱基-3-(4-硝基苯曱醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 420 (MH+); 7-甲基-3-(4-甲基-3-硝基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]蚓哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 434 (MH+); 85585 • 153- 1329111 3_(4_甲氧羰基-苯甲醯基）-7-甲基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b；h丨哚 -5-羧酸乙酯；MS (ES) : 433 (MH+); 7-甲基-1,6-二氫-2H-氮呼并[4,5七]啕哚-3,5-二羧酸5-乙酯；3-苯酯；MS(ES): 391(MH+); 3-(2,4-二氯苯基胺甲醯基）-7-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 458 (MH+); 實例17 3-(4-氟苯甲醯基)-1,23,6-四氫氮呼并[4,5-Β】^哚-5,8-二羧酸二乙酯之製備

A. 將3-甲醯基-6-4卜朵叛酸曱酯（1〇克，49.2毫莫耳）與醋酸按（2克）在硝基曱烷（50毫升）中之懸浮液，加熱至回流，歷經1小時。於冷卻後，藉過濾收集固體，並以甲醇洗滌，及在尚真空下乾燥’而得3-(2'-硝基乙烯基）_6_叛酸甲酯（11.2克）。然後使全部物質在乙醇（1〇〇毫升）中，於5% Pd/C (2克）存在下，在40 psi氫下，接受氫化2小時。接著藉過濾移除觸媒，並以乙醇洗滌。在高真空下蒸發溶劑，獲得色胺_6_羧酸甲酯（7.76克），將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 B. 丨，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-吵?丨哚·5,8_二羧酸二乙酯係為類似只例1Α中所述方法之酯交換產物，但其中色胺鹽酸鹽係被色胺-6-羧酸甲酯置換。 85585 •154- 1329111 C.標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5,8-二羧酸二乙酯與氯化4-氟苯甲醯製成；1 H-NMR (CDCI3): 5 10.78 (1H，br s)，8.13 (2H，m)，7.81 (1H，m)，7.63 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.17 (2H, m), 4.39 (2H, q), 4.26 (4H, m), 3.28 (2H, t), 1.42 (3H, t), 1.23 (3H, t) ； MS (ES) ： 451 (MH+). 實例18 9_(4-甲氧苯基)-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-；8】吲哚-5-叛酸乙酯之製備

A.於9-溴基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]，?丨哚-5-羧酸乙酯（0.20 克，0.60毫莫耳）與4-甲氧苯基二羥基硼烷（〇·23克，1.5毫莫耳）在DME/EtOH (1 : 1，12毫升）中之經攪拌溶液内，於環境溫度下’添加2.1毫升lMNa2C03溶液與Pd(OAc)2(27毫克）。於80 °C及N2下，將反應混合物加熱1小時，並藉LC_Ms監控。將溶液以DCM (20毫升）稀釋，並以鹽水洗滌。以DCM (20毫升）將水相萃取兩次。使合併之有機相以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析儀純化，以EtOAc-己烷 (0-30% )溶離’產生標題化合物（0.136克），為淡黃色固體； 1H-NMR (CDC13) ： δ 10.41 (1Η, s), 7.73 (1H, d), 7.50 (3H, m), 7.29 (1H, d), 7.21 (1H, d), 6.90 (2H, m), 5.23 (1H, s), 4.20 (2H, dd), 3.76 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.12 (2H, m), 1.26 (3H, t) ； MS (ESI) ： 363 (MH+). 85585 • 155· 1329111 B. 以類似實例2A中所述之方式，但使用9-(4-甲氧苯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5-叛酸乙酯，置換1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-幾酸乙酯，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-9-(4-甲氧苯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚 -5·羧酸乙酯；1 H-NMR (CDC13): (H0.46 (1H，s)，8.06 (2H，m), 7.55 (4H， m), 7.08 (4H, m), 6.92 (2H, m), 4.18 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.23 (2H, m), 1.18 (3H, t) ； MS (ESI) ： 485 (MH+). C. 以類似如在步驟B中所述之方式，但使用經適當取代之氯化苯甲醯置換氯化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 3-(3-氟苯甲醯基）-9-(4-甲氧苯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚 -5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 485 (MH+); 3-(2-氟苯甲醯基）-9-(4-甲氧苯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 485 (MH+); 3-苯甲醯基-9-(4-f氧苯基）-l，2,3,6-四氬氮呼并[4,5七]< 哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 467 (MH+); 3-(4-甲氧苯甲醯基）·9-(4-甲氧苯基）·ΐ,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 497 (MH+); 3-(4-氯基苯甲醯基）-9-(4-甲氧苯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲嗓-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 501 (MH+); 3-(3-氯基苯甲醯基）-9-(4-甲氧苯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4 哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 501 (MH+);及 3-乙醯基-9-(4-曱氧苯基）-1,2,3,6·四氫氮呼并[4,5-b>5|哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI): 405 (MH+). D·以類似步驟A之方式，但使用3-甲氧苯基二羥基硼烷 85585 -156- 1329111 置換4-甲氧苯基二羥基硼烷，製備下列化合物： 9-(3-甲氧苯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯； MS (ESI)： 363 (MH+). E. 以類似實例2A中所述之方式，但使用9-(3-甲氧苯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]弓丨嗓-5-叛酸乙酯，置換1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>?|哚-5-羧酸乙酯，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-9-(3-甲氧苯基)-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚 -5_羧酸乙酯；1 H-NMR (CDC13): 5 10.52 (1H，s)，7.97 (1H，s)，7.65 (1H，s), 7.57 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.11 (3H, m), 6.80 (1H, m), 4.18 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.24 (2H, m), 1.18 (3H, t) ； MS (ESI) ： 485 (MH+). F. 以類似步驟E中所述之方式，但使用經適當取代之氯化苯甲醯置換氯化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 3-(3-氟苯甲醯基）-9-(3-甲氧苯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4丨哚 -5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 485 (MH+); 3-(2-氟苯甲醯基）-9-(3-甲氧苯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七>5丨哚 -5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 485 (MH+);及 3-乙醯基-9-(3-曱氧苯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5-幾酸乙酯；MS(ESI) : 405 (MH+). G. 以類似步驟A之方式，但使用2-甲氧苯基二幾基棚燒置換4-曱氧苯基二羥基硼烷，製備下列化合物： 9-(2-甲氧苯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS (ESI)： 363 (MH+). Η.以類似實例2Α中所述之方式’但使用9-(2-甲氧苯基）_ 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]〃?丨哚_5_羧酸乙酯，置換丨，2,3,6四氫氮 85585 -157- 1329111 呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-9-(2-甲氧苯基)-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]峋哚 -5-羧酸乙酯；1 H-NMR (CDC13): 510.49 (1H，s)，7.97 (1H，s)，7.59 (3H, m), 7.36 (3H, m), 7.27 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.98 (2H, m), 4.20 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.34 (2H, m), 1.20 (3H, t) ； MS (ESI) ： 485 (MH+). I.以類似步驟H中所述之方式，但使用氯化乙醯置換氯化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 3-乙醯基-9-(2-甲氧苯基）-1，2,3,6-四氫氮坪并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI): 405 (MH+). 實例19 3-(4-氟苯甲醯基)-2-甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-8】峋哚- 5-幾酸乙酯之製備

A. 2-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]峋哚-5-羧酸乙酯係以類似實例1A.中所述之方式，經由以2-甲基色胺鹽酸鹽置換色胺鹽酸鹽製成。 B. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用2-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4哚-5-羧酸乙酯與氯化4-氟苯甲醯製成；1H-NMR (CDC13): 5 10.44 (1H，br s), 8_01 (1H，s)，7.63 (2H，m)，7.52 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.24 (4H, m), 5.61 (1H, br s), 4.22 (2H, m), 3.43 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 1.19 (3H, t), 1.06 (3H, d) ； MS (ES) ： 393 (MH+). C. 以類似如上文所述之方式，但使用經適當取代之氯化 85585 • 158- 1329111 醯置換氯化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 3-苯曱醯基-2-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR (CDC13 )： δ 10.44 (1Η, br s), 8.09 (1HS s), 7.59 (2H, m), 7.51 (4H, m)3 7.31 (1H, d), 7.19 (1H, m), 7.10 (1H, m), 5.61 (1H, m), 4.18-4.27 (2H, m), 3.43 (1H, dd), 3.10 (1H, d), 1.15 (3H, t), 1.06 (3HS d) ； MS (ES) ： 375 (MH+)； 3-(氯基苯甲酿基）-2-甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]11?丨嗓-5-叛酸乙酯；1 H-NMR (CDC13): 5 10.43 (1H，br s)，7·99 (1H，s)，7_54 (3H，m)，7.47 (2H, m), 7.38 (1H, d), 7.20 (1H, m), 7.11 (1H, m), 5.59 (1H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 3.43 (lH,dd), 3.10 (lH,dd), 1.20 (3H,t), 1.06 (3H,d) ； MS (ES) ： 409 (MH+);及 2-甲基-3-向曰葵醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDC13): δ 10.45 (lH，brs), 8.10 (lH，s)，7.51 (lH，d)，7·38 (1H， d), 7.15 (4H, m), 7.20 (1H, d), 6.07 (1H, d), 6.06 (1H, d), 5.58 (1H, m), 4.17-4.33 (2H, m), 3.40 (1H, dd), 3,08 (1H, dd), 1.20 (3H, t), 1.05 (3H, d) ； MS (ES) ：419 (MH+).

實例20 2-乙基向日葵醯基-1,23,6-四氫氮呼并[4,5-B】，5|哚- 5-幾酸乙酯之製備

H 0 Α·使3_(2’-乙基-2’-確基乙烯基w哚（2.5克，11.5毫莫耳，根據文獻程序製成：Young (1958)/ C/iem. Soc. : 3493-3496)在乙醇 85585 -159- 1329111 中之溶液，於40 psi氮下，於10% Pd/C (0.5克）存在下，氫化16 小時》藉過濾移除觸媒，並以乙醇洗滌。移除溶劑，並使粗製物溶於乙醇（5毫升）中。以HC1水溶液（1N，30毫升）使溶液酸化。將此溶液以甲苯（3x50毫升）萃取。使水層在高真空下濃縮’而得2-乙基色胺鹽酸鹽（0.74克），使用之而無需進一步純化。 B. 2-乙基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七>?丨哚-5-幾酸乙酯係以類似實例1A中所述之方式，利用2-乙基色胺鹽酸鹽製成。 C. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用2-乙基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；K丨哚-5-羧酸乙酯與氯化向曰葵醯製成。1 H-NMR (CDC13): (5 10.38 (1H，br s)，8.15 (1H，s)，7.52 (1H，d)，7.37 (1H， d), 7.10 (4H} m), 6.88 (1H, d), 6.07 (1H, d), 6.06 (1H, d), 5.34 (1H, m), 4.16- 4.33 (2H, m), 3.53 (1H, dd), 3.00 (1H, dd), 1.29-1.45 (2H, m), 1.24 (3H, t), 0.81 (3H,t)； MS(ES)： 433 (MH+). 實例21 3-(4-氟苯甲醯基)-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-丑】吲哚· S-碳硫代酸〇_乙酯之製備

A.於1，2,3,6_四氫氮吁并[4,5-bH哚-5-羧酸乙酯（0.51克，2毫莫耳）在甲苯（20毫升）中之溶液内，添加Lawess〇n氏試劑（ι·45 克’ 3.6毫莫耳）。將所形成之懸浮液於氮氣下加熱至回流， 85585 1329111 歷經24小時。蒸發溶劑，獲得粗製產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化，以MeOH-DCM (1 : 19)溶離，而得1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-碳硫代酸0-乙酯；（27毫克）；MS (ES): 273 (MH+). B. 以類似步驟2A中所述之方式，但使用苄基ι，2,3,6-四氫氮砰并[4,5-b]1^丨嗓-5-碳硫代酸Ο-乙酿，置換1，2,3,6-四氫氣u平并 [4,5七]峭哚-5-羧酸乙酯，製成標題化合物；NMR(CDC13): (5 9.76 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.64 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.11-7.24 (4H, m), 4.65 (2H} m), 4.23 (2H, t), 3.27 (2H, t), 1.40 (3H, t). MS (ES) ： 395 (MH+). 實例22 3-(4-氟苯甲醯基)-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-BHl哚-5-叛酸甲酯之製備

A. 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5-叛酸甲酯係以類似實例 1A中所述之方式，但使用3-溴基丙酮酸甲酯置換3-溴基丙酮酸乙酯製成；MS (ES) ·· 243 (MH+). B. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]〃5丨哚-5-羧酸甲酯（Kuehne等人（1985)·/ Org. CAem. 邓:919-924)與氯化 4-氟苯甲醯製成；1 H-NMR (CDC13): (5 10.51 (1H, br s), 7.99 (1H, s), 7.62 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.10-7.24 (4H, m), 4.22 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.27 (2H, m) ； MS (ES) ： 365 (MH+). C. 以類似如步驟B之方式，但經由使用適當氯化醯、氯甲酸酯或異氰酸酯，置換氯化4-氟苯曱醯，製備下列化合物： 85585 •16卜 1329111 3-豕甲酿基-1，2,3,6-四虱氮呼并[4,5-b]p5丨嗓-5·幾酸甲酿；MS (ES) ：347 (MH+)； 3-乙酿基-1，2,3,6-四氫氮叶并[4,5-b]吲嗓-5-幾酸甲酯；MS (ES) :381 (MH+); 3-(4-氣基苯甲縫基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]M丨嗓-5-幾酸甲醋 ;MS(ES) : 285 (MH十）； 3-(2,4-二氯苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-複酸甲酯；MS(ES) : 415(ΜΗ+) ; φ 3-(4-第三-丁基·苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸甲酯；MS (ES) : 403 (ΜΗ+); 3-(甲苯·4-磺醯基）-1，2,3,6_四氫氮呼并[4,5七>?卜朵-5-叛酸甲酯； MS(ES)： 397 (MH+)； 3-(4-第三-丁基-苯續酿基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]p5丨嗓-5-複酸甲酯；MS (ES) : 439 (MH+); 3-(2-甲氧苯甲醯基）-1，2,3,6-四氬氮呼并[4,5-bH丨哚·5_羧酸甲酯；MS(ES)： 377 (MH+)； _ 3-(3-甲氧苯曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]W哚-5-羧酸甲酯；MS(ES)： 377 (MH+)； 3-(4-甲氧苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5-羧酸甲酿；MS(ES)： 377 (MH+)；實例23 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-B】吲哚-5-羧酸之製備

85585 -162- 1329111 Α·將1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]巧哚-5-羧酸甲酯（i_2l克，5毫莫耳）、二碳酸二-第三-丁酯（1.69克，1.5當量）及二異丙基乙胺（1.3毫升，1.5當量）在苯中之混合物，以Dean-Stark集氣瓶加熱至回流，歷經48小時。於冷卻後，移除溶劑，並使粗產物再溶解於DCM中，及通過矽膠填充柱，並以DCM溶離。蒸發溶劑，獲得膠狀產物（1，6-二氫-2H-氮呼并[4,5-b；hl哚-3,5-二羧酸 3-第三-丁酯 5-甲酯）；1H-NMR (CDC13) : 5 10.52 (1H，br s)， 8.40 (1H, s), 7.47 (2H, d)} 7.34 (1H, m), 7.15 (1H, dd), 7.07 (1H, dd), 3.97 (2H, 0,3.87 (3H, s), 3.14 (2H, t), 1.57 (9H, s), 1.52 (3H, t). B. 於1，6-二氫-2H-氮呼并[4,5-b]4|哚-3,5-二幾酸3-第三-丁酯5-甲酯（0.293克，0_62毫莫耳）在MeOH (4毫升）中之溶液内，添加4N NaOH (2毫升），並將混合物於氮氣下加熱5小時。於冷卻後，將反應混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取。以AcOH使水層酸化。藉過濾收集沉澱物，並以水與醚洗滌，及在高真空下乾燥，’而得標題化合物（70毫克）；1H-NMR(DMSO-d6) :δ 11.40 (1Η, s), 10.73 (1H, br s), 7.83 (1H, m), 7.73 (2H, d), 7.38 (1H, m), 7.25 (1H, m), 6.88 (2H, m), 3.45 (2H, t), 3.87 (3H, s), 3.2.98 (2H, t), MS (ES) ：229 (MH+). 實例24 3-(4-氟苯甲醯基)-5-(4,5-二氫呤唑-2-基)-U，3,6·四氫氮呼并[4,5-B] 吲哚之製備

85585 -163- 1329111 A.於3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5_b㈣哚_5_羧酸 (176毫克，0_50毫莫耳）在DCM(5毫升，無水）中之經攪拌溶液内，添加CDI(81毫克，〇.50毫莫耳）。丄小時後，將乙醇胺（6〇微升，1.0毫莫耳）添加至反應混合物中，並持續攪拌^ 2小時後，將溶液以CHCI3 (100毫升）稀釋，以h2 〇 (100毫升）及鹽水洗務，然後脫水乾燥（Na〗SO4)，且濃縮，而得其相應之2· 羥乙基醯胺中間物（0.20克，定量），為白色固體，將其使用於下一步驟無需純化；MS (ESI) : 396 CMH+y Β·於此中間物（175毫克，0.44毫莫耳）在CHC13 (4毫升，無水）中之經攪拌懸浮液内，於環境溫度下，逐滴添加二氯化亞硫醯（73微升，1.0毫莫耳）。1小時後’將反應混合物以CHCl3 (4毫升）稀釋’並添加2NNaOH (4毫升）與碘化四丁基銨（5毫克）。16小時後，分離有機層，在減壓下濃縮，並於矽膠上藉層析純化’以EtOAc-DCM (0 : 1〇〇至25 : 75)溶離，而得標題化合物（8 毫克），為黃色固體；1h-NMR(CDC13) : 5 11.74 (1H，s), 7.66 (1H, br s), 7.60 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.20 (1H, app t), 7.14 (2H, app t), 7.11 (1H, app t), 4.19-4.28 (4H, m), 4.12 (2H, m), 3.29 (2H, dd)； MS (ESI)： 376 (MH+). B· 以類似方式，但使用2-胺基-2-甲基丙醇、1-胺基-2-丙醇或1-胺基-2-丁醇置換乙醇胺，製備下列化合物： 5-(4,4-二曱基-4,5-二氫噚唑-2-基）-3-(4-敦苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bHI 哚；1H-NMR(CDC13): 511.77(lH，s)，7.64(lH，brs)， 7.61 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.21 (1H, app t), 7.08-7.17 (3H, m), 4.21 (2H, app t), 3.92 (2H, s), 3.28 (2H, dd), 1.41 (6H, s) ； MS (ESI) ： 404 85585 -164- 1329111 (MH+)； 3-(4-氟苯甲醯基）-5-(5-甲基-4,5·二氫嘮唑-2-基M，2,3,6_四氯氮呼并[4,5-b：N 哚；MS (ESI) : 390 (MH+);及 5-(5-乙基-4,5-二氫号吐-2-基）-3-(4-氟苯甲醯基）_ι，2 3 6_四氫氮呼并[4,5-b：N 哚；MS (ESI) : 404(MH+)_ 實例25 1，2»3,6-四氫氮呼并【4,5-BH丨哚-2,5-二叛酸二乙略之製備

以類似實例1A中所述之方式，但使用適當色胺酸_甲酯_HC1 置換色胺鹽酸鹽，製備下列化合物： 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^| 嗓-2,5-二幾酸二乙酯；Ih-NMR (CDC13 )· δ 10.44 (1Η, br s), 7.86 (1H, d), 7.48 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.09 (2H, m)5 6.10 (1H, d), 4.29 (4H, m), 4.10 (1H, m), 3.84 (1H, d), 2.97 (1H, dd), 1.33 (6H, m) ； MS (ES) ： 329 (MH+)； 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-2-(11),5-二羧酸二乙酯]^(£31): 329(MH+);及 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b：Hh朵-2-(S)，5-二羧酸二乙酯。實例26丨實例21 3-(4-氟苯甲醯基)-1,23,6-四氫氮呼并【4,5-Β】< 哚-2»5-二羧酸二乙酯之製備 85585 -165- 1329111

A. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，但使用實例25之化合物，置換1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]㈤哚-5-羧酸乙酯製成： 3-(4-氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-2,5-二羧酸二乙酯；iH-NMRCCDClJ : δ 10.21 (1Η, br s), 8.24 (1H, s), 7.72 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.33 (1H, m), 7.19 (3H, m), 7.10 (1H, m), 6.23 (1H, m), 4.19 (2H, m), 4.09 (1H, dd), 3.82 (2H, q), 3.07 (1H, dd), 1.17 (3H, t), 0.73 (3H, t)； MS(ES) ： 451 (MH+)； 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]峭哚-2(11)，5-二羧酸二乙酯；MS (ESI) : 451 (MH+);及 3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呷并[4,5七]啕哚-2⑶，5-二羧酸二乙酯；MS (ESI) : 451 (MH+). B. 以類似方式，但使用經適當取代之氯化醯置換氯化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 3-苯曱醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-2,5-二羧酸二乙酯；1H-NMR (CDC13 )· δ 10.22 (1Η, br s), 8.30 (1H, s), 7.66 (2H, m), 7.44 (4H, m), 7.32 (1H, d)5 7.17 (1H, m), 6.25 (1H, m), 4.16 (2H, m), 4.09 (1H, dd), 3.82 (2H, q)，3.07 (1H，dd)，1.12 (3H，t)，0.73 (3H，t) ; MS (ES) : 433 (MH+);與 3-向日葵醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；H哚-2,5-二羧酸二乙酯；1H-NMR (CDC13): 5 10.44 (lH，brs)，8.33 (1H，S)，7.52 (lH，d)，7.34 85585 -166· 1329111 (1H, d), 7.25 (1H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.11 (1H, m), 6.90 (1H, d), 6.19 (1H, m), 6.08 (2H, m), 4.24 (2H, m), 4.08 (1H, dd), 3.82 (2H, q), 3.06 (1H, dd), 1.22 (3H, t), 0.73 (3H, t) ； MS (ES) ： 477 (MH+). 3-(2,4-二氯苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b：N哚-2,5-二羧酸二乙酯；MS(ES) : 501 (MH+); 3-(4-硝基苯曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-2,5-二羧酸二乙酯 MS(ES) : 478 (MH+); 3-(3-甲氧苯曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-2,5-二羧酸二乙酯；MS (ES) : 463 (MH+); 3-(4-甲氧苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮砰并[4,5七]峭哚-2,5-二羧酸二乙酯；MS (ES) : 463 (MH+);及 3-(4-氯基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-2,5-二羧酸二乙酯；MS (ES) : 467 (MH+). 實例27 8-溴基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5·Β】^哚-2,5-二羧酸二乙酯與變型之製備

A. 8-溴基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-2,5-二羧酸二乙酯係以實例1A中所述之方式，使用6-溴-DL-色胺酸與溴丙酮酸乙酯製成；1H-NMR(CDC13) : 5 10.41 (lH，s)，7.80 (lH，d)，7.38 (lH，d)， 85585 -167· 1329111 7.24 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 6.06 (1H, s), 4.21 (4H, dd), 4.03 (1H, m), 3.68 (1H, d), 2.88 (H, dd), 1.24 (6H, m) ； MS (ESI) ： 407,409 (MH+). B. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式’利用8-溴基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]岣哚-2,5-二羧酸二乙酯（步驟A中之化合物）與氯化4-氟苯甲醯製成；1H-NMR(CDC13): 5 10.20 (1H，s)， 8.20 (1H, s), 7.63 (2H, m), 7.41 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.13 (3H, m), 6.14 (1H, m), 4.12 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 3.76 (1H, m), 2.98 (H, dd), 1.11 (3H, t), 0.68 (3H, t) ； MS (ESI) ： 529, 531 (MH+). C. 以類似如步驟B之方式，但使用適當氯化醯置換氣化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 8-溴基-3-(3-氟苯曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-2,5-二羧酸二乙酯；MS (ESI) : 529, 531 (MH+); 8-溴基-3-(2-氟苯甲醯基）-l,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-2,5-二羧酸二乙酯；MS (ESI) : 529, 531 (MH+);及 3-6醯基-8-溴基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]，5丨哚-2,5-二羧酸二乙酯；MS (ESI): 449,451 (MH+). 實例28 1,2,3,6-四氫氣呼并[4,5-丑]吲哚-2,5-二叛酸5-乙酯之製備

於1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5=Β1)]β哚-2,5-二羧酸二乙酯（0.48克， 1.46毫莫耳）在MeOH(6毫升）中之懸浮液内，添加4NLiOH水 85585 -168- 1329111 溶液（1毫升），並將此懸浮液於20°C下攪拌2小時。移除溶劑，並使粗製物溶於水（50毫升）中。然後，將水溶液以EtOAc (3x30毫升）萃取’並以HOAc酸化。出現沉澱物，藉過濾收集 ’並以水與EtO Ac洗滌’接著在高真空下乾燥，而得標題化合物（300 毫克）；1H-NMR (MeOH-d4): 5 8.06 (1H，s)，7.54 (1H，dd)，7.44 (1H，dd)，7.12 (2H，m)，4.43 (3H，m)，3.61 (1H，d)，3.41 (1H，m)，1.49 (3H，t); MS(ES)： 301 (MH+). 實例29 2-(六氫吡啶-1-談基)-l，2,3,6-四氫氮呼并丨4,5-BHl哚- 5-羧酸乙酯之製備

於1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4丨哚-2,5-二幾酸5-乙酯（45毫克， 0.15毫莫耳）在DCM (3毫升）中之懸浮液内，添加CDI (27毫克，1.1當量）。於20°C下攪拌1小時後，添加六氫吡啶（23微升，1.5當量）^將混合物於20°C下攪拌過夜，並獲得透明溶液。蒸發溶劑，獲得粗產物，經由以MeOH研製使其純化，獲得標題化合物（22 毫克 pH-NMR^CDCL): 5 l〇.44(lH，brs)，7.95 (1H, d), 7.38 (2H, d), 7.05-7.13 (2H, m), 6.69 (1H, d), 4.29 (2H, q), 3.98 (1H, dd), 3.65-3.73 (2H, m), 3.46 (1H, m), 3.31 (1H, m), 2.71 (1H, dd), 1.58-1.76 (6H, m), 1.36 (3H,t)； MS(ES)： 368 (MH+). 85585 •169· 1329111 實例30 2-乙基胺甲醯基_3_(4_氟苯甲醯基)_i，2,3,6-四氫氮呼并-[4,5-Β]^ 哚-5·叛酸乙酯之製備

Α_ 2-乙基胺甲醯基_丨，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙醋係以類似實例29中所述之方式，利用乙胺，並於矽膠上層析純化，藉由EtOAc-己烷（1 : 1)溶離而製成。 B· 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用2-乙基胺曱醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]岣嗓-5-叛酸乙酯與氯化4-氟苯甲醯製成；1H-NMR(CDC13) : 5 10.21(lH,brs)，8.27(lH，s)， 7.71-7.79 (3H, m), 7.53 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.20 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.11 (1H, d), 5.32 (1H, t), 4.21 (2H, m), 3.87 (1H, dd), 3.20 (1H, dd), 2.86-3.06 (2H, m), 1.18 (3H, t), 0.57 (3H, t) ； MS (ES) ： 450 (MH+). 實例31 3-(4-氟苯曱醯基)-2-(4-氟苯甲醯基氧基）甲基-1»2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-Β】，5丨哚-5-二羧酸乙酯與2-(4-氟苯甲醯基氧基）甲基-1,23,6-四氫氮坪并ΜΑΒΗ丨哚-5-二羧酸乙酯之製備

31a 31b 85585 -170- 1329111 A. 2-羥甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯係以類似實例1A中所述之方式，利用2- #至甲基色胺草酸鹽製成。 B. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用2-羥甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bHI哚-5-羧酸乙酯與氯化4-氟苯甲醯製成；31a: 1H-NMR (CDC13 ): <5 10.46 (1H，br s), 8.15 (1H，s)，7.97 (2H， m), 7.58 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.06-7.24 (6H, m), 5.96 (1H, m), 4.12-31 (4H,m), 3.73 (lH,dd), 3.17 (lH,dd), 1.20 (3H,t)； MS (ES) ： 531 (MH+)；31b： ^-NMRCCDC^)： δ 10.42 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 8.05 (2H, m), 7.81 (1H, d)5 7.42 (1H, d), 7.34 (1H, m), 7.04-7.22 (3H, m), 5.62 (1H, m), 4.45 (1H, dd), 4.25-4.35 (3H, m), 4.08 (1H, m), 3.25 (2H, m), 1.35 (3H, t) ； MS (ES) ：409 (MH+). 實例32 1·甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-Β]<哚-5-羧酸乙酯之製備

Α. 於3- 4哚基乙腈（3.9克，25毫莫耳）在DCM (100毫升，無水）中之經攪拌溶液内，添加BOC酐（6.5克，30毫莫耳）、 DMAP (3.6克’ 30毫莫耳）及TEA (4.2毫升，30毫莫耳）。2小時後’將反應混合物以DCM (100毫升）稀釋，以IN HC1 (2 X 50毫升）及鹽水洗滌’然後脫水乾燥（Na2S04)，濃縮，及層析（矽膠，6% EtOAc/己烷）’產生（1-第三-丁氧羰基β哚-3·基）乙腈（5 4 克，84%) ’ 為淡黃色固體；1H-NMR(CDC13) : 5 8.17(lH，brd)， 85585 • 171 · 1329111 7.64 (1H, br s), 7.52 (1H, br d), 7.38 (1H, app t), 7.30 (1H, app t), 3.78 (2H, s), 1.68 (9H, s). B. 於（1-第三-丁氧羰基 < 哚-3-基）乙腈（5.30克，20.7毫莫耳）在THF (20毫升’無水）中，急冷至-78°C之經攪拌溶液内，逐滴添加LiHMDS在THF中之ι·〇 Μ溶液（21毫升，21毫莫耳）。40 分鐘後’迅速添加碘甲烷（1.3毫升，21毫莫耳），並使反應混合物溫熱至環境溫度。15小時後，藉由添加0.2 N HC1 (100 毫升）使反應淬滅’並以Et2 Ο (2 X 100毫升）萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌’脫水乾燥（Na2S04)，濃縮’及層析（矽膠，6 % EtOAc /己烷），獲得2-(1-第三-丁氧羰基吲哚-3-基）丙腈（標題化合物）(4.0 克，71%)，為淡黃色油；1h-NMR(CDC13): 5 8.17 (1H, br d), 7.60 (2H, m), 7.37 (1H, br d), 7.30 (1H, app t), 4.10 (1H, q), 1.76 (3H, d), 1.68 (9H, s). C. 於2-(1-第三-丁氧羰基吲哚-3-基）丙腈（4.00克，14 8毫莫耳）在DCM (10毫升）中之經攪拌溶液内，小心添加”八（1〇毫升）。1小時後，將反應物以DCM(40毫升）稀釋，以水（2X40 毫升）及鹽水洗滌’然後脫水乾燥（Na2S〇4)，及在減壓下濃縮’而得2-(1Η-啕哚-3-基）丙腈（2.5克，99% )，為淡褐色固體；^-NMRCCDC^) ： δ 8.25 (lH,d), 7.69 (lH,s), 7.65 (lH,d), 7.45 (1Η, app t), 7.37 (1H, app t), 4.12 (1H, q), 1.79 (3H, d). D. 於LAH (3_4克，90毫莫耳）在THF (40毫升，無水）中，急冷至0°C之經攪拌懸浮液内’添加2-(ih-啕哚-3-基）丙腈（2.5 克，14.7耄莫耳）在THF (40毫升，無水）中之溶液。使反應混合物溫熱至環境溫度’然後於回流下加熱。1小時後，使反 85585 -172- 1329111 應混合物冷卻至0°C ’並以潮濕THF (5-10% H2〇)小心地使反應淬滅，直到氣體釋出已停止為止》使所形成之混合物經過 CeliteTM過濾，及濃縮，而得褐色殘留物。以Et2〇(1〇〇毫升）沖洗過濾劑，將其與殘留物合併，脫水乾燥（Na2S04)，及在減壓下濃縮，而產生2-(1Η-吲哚-3-基）丙胺（2.1克，82% )，為淡琥珀色油；1H-NMR (CDC13): 5 8.28 (1H，br s), 7.61 (1H，d)，7.36 (1H， d), 7.16 (1H, app t), 7.08 (1H, app t), 6.96 (1H, br s), 3.41 (2H, br s), 3.19 (1H, q), 2.95 (2H,appd), 1.35 (3H, d). E. 以類似實例1A之方式，但使用當場以一當量無水HC1 /二氧陸圜製成之2-(1Η-吲哚-3-基）丙胺鹽酸鹽置換色胺鹽酸鹽’製成1-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4丨哚-5-羧酸乙酯，為標題化合物；MS(ESI): 271(MH+). F. 以類似實例2A之方式，但使用1-曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯，置換1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；Hl哚-5-羧酸乙酯，製成3-(4-氟苯甲醯基）-1-曱基1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1 H-NMR (CDC13): δ 10.54 (1H，br s)，7.97 (1H, s)， 7.63-7.68 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.09-7.23 (4H, m), 5.28 (1H, dd), 4.25 (2H, m), 3.85 (1H, m), 3.18 (1H, d), 1.34 (3H, d), 1.22 (3H, t) ； MS (ESI) :393 (MH+). G. 以類似步驟F中所述之方式，但使用適當氣化醯置換氯化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 3-(4-氯基苯甲醯基）-1·甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>?|哚-5-羧酸乙酯；1 H-NMR (CDC13) : 510.53 (1H，br s)，7.95 (1H，br s)，7.55-7.60 (3H, m), 7.46 (2H, d), 7.38 (1H, d), 7.21 (1H, app t), 7.12 (1H, app t), 5.26 (1H} 85585 -173- 1329111 dd), 4.25 (2H, m), 3.85 (1H, m), 3.18 (1H, d), 1.34 (3H, d), 1.22 (3H, t)； MS (ESI)： 409 (MH+)； 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-1-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 411 (MH+); 3-(4-對甲氧苯曱醯基）-1-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5· 羧酸乙酯；MS (ESI) : 405 (MH+);及 3-向日葵醯基-1-甲基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI): 419 (MH+). Η.以類似步驟Α至Ε中所述之方式，但在步驟Β之（1-第三 -丁氧羰基吲哚-3-基）乙腈之烷基化作用期間，使用2當量碘甲烷，製備下列化合物： U-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) ：285 (MH+). I· 以類似實例2Α中所述之方式，但使用1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，置換1,2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，製備下列化合物： 1，1-二曱基-3-(4-氟苯曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-叛酸乙酉旨；1H-NMR (DMSO-d6): 5 10.82 (1H，s)，7.76 (1H，d)，7.65 (1H，s)， 7.61 (2H, dd), 7.54 (1H, d), 7.35 (2H, app t), 7.09 (1H, app t), 6.98 (1H, app t), 4.22 (2H, q), 3.97 (2H, br s), 1.52 (6H, s), 1.17 (3H, t) ； MS (ESI) ： 407 (MH+). J. 以類似步驟I之方式，但使用經適當取代之氯化苯甲醯置換氣化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： M4-氯基苯甲醯基二甲基4,2,3,6-四氫氮砰并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；1 H-NMR (DMSO-d6): δ 10.81 (1H，s), 7.76 (1H，d)，7.63 (1H， 85585 • 174- 1329111 S), 7.51-7.61 (5H, m), 7.09 (1H, app t), 6.98 (1H, app t), 4.22 (2H, q), 3.96 (2H, br s), 1.52 (6H, s), 1.18 (3H, t) ； MS (ESI) ： 423 (MH+)； 3-(3+二氟苯甲醯基）-U-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚 -5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 425 (MH+); 3-(4-對甲氧苯甲醯基）-l，l-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 419 (MH+);及 1，1-二甲基-3-向日葵酿基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]'15丨嗓-5-幾酸乙酯；MS(ESI) : 433 (MH+). K. 以類似步驟A至E中所述之方式，但在步驟B之（1-第三 -丁氧羰基吲哚-3-基）乙腈之烷基化作用期間，使用溴乙烷置換碘甲烷，製成中間物1-乙基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯。以類似步驟F之方式，但使用1-乙基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，置換1-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-b]吲哚-5-叛酸乙酯，製備下列化合物： 1-乙基-3-(4-氟苯甲酿基）-1,2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b>5卜朵-5-叛酸乙酯；1H-NMR (DMSO-d6 ) : 5 10.87 (1H，s)，7.94 (1H，s)，7_69 (2H，m)， 7.52 (2H, app t), 7.41 (2H, app t), 7.08 (1H, app t), 7.00 (1H, app t), 5.13 (1H, d), 4.20 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.08 (1H, d), 1.48 (1H, m), 1.14 (3H, t), 0.93 (3H, t) ；MS (ESI)： 407 (MH+). L. 以類似步驟K之方式，但使用經適當取代之氯化醯置換氣化4-氟苯曱醯，製備下列化合物： 3-(4-氯基苯甲醯基）-1-乙基-l，2,3,6-四氫氣呼并[4,5-b]p5l 11 朵-5-幾酸乙酯；MS (ESI) : 423 (MH+); 3-(3,4-二氟苯甲醯基）小乙基_1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5- 85585 -175- 1329111 羧酸乙酯；MS (ESI) : 425 _+); 3_(4-對甲氧苯甲醯基）-1-乙基-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 419 (MH+);及 1-乙基-3-向日葵醯基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]，5丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI): 433 (MH+). 實例33 7-(3,4-二氟苯甲醯基)_6,7_二氫_511_1〇_氧_7_氮苯并【A】藍香油烴·9· 羧酸乙酯之製備

Α·以類似實例32之步驟c與D中所述之方式，但使用3-笨并吱喃基乙腈置換2-(1-第三-丁氧羰基吲哚-3-基）丙腈，製成中間物3-胺基乙基苯并呋喃；ms (ES) : 162 (MH+). B. 以類似實例32之步驟E中所述之方式，但使用3-胺基乙基苯并吱喃置換2_(ih-吲哚-3-基）丙胺’製成中間物6,7·二氫· 5H-10-氧-7-氮苯并[a]藍香油烴_9_羧酸乙酯；MS (ES) : 258 (MH+) C. 以類似實例32步驟F之方式，但使用中間物6,7-二氫-5H-10-氧-7-氮苯并[a]藍香油烴_9·羧酸乙酯與氯化3,4-二氟苯甲醯，製成標題化合物；1 麵尺(CDCU ): 5 7 46_7 53 (4H，m)，7 34 (2H， m), 7.25 (2H, m), 4.33 (2H, q), 4.21 (2H, t), 3.17 (2H, t), 1.32 (3H, t). MS (ES) :398(MH+). D_以類似步驟A至C之方式，但使用3-苯并噻吩乙腈置換步驟A之3-苯并呋喃基乙腈，製備下列化合物： 85585 -176- 1329111 7-(3,4-二氟苯甲醯基）-6,7-二氫-5H-10·硫-7-氮-苯并[a]藍香油烴_ 9-羧酸乙酯；1NMR(CDC13): 58.15(lH，s)，7.84(lH，m)，7.67(lH，m)， 7.50 (1H, m), 7.38 (3H, m), 7.30 (1H, m), 4.24-4.30 (3H, m), 3.34 (2H, t), 1.27 (3H, t). MS (ES) ： 414 (MH+). 實例34 8-卞乳基-3-(4·氟苯甲贐基)-1,1-二甲基-i，23,6-四氫氮味并[4,5_b】峋哚-5-幾酸乙酯之製備 0

A. 將碘化甲烷（1.5毫升）’於環境溫度下，添加至6_宇氧基禾胺（10克，35.66毫莫耳）在無水苯（150毫升）中之揽掉混合物内。將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，然後使其在黑暗中靜置過夜。藉過濾收集固體，接著在高真空中乾燥，獲得（6-芊氧基-1H-峭哚-3-基甲基）三甲基銨碘化物（175克）。 B. 使苄氧基-1H-吲哚-3-基曱基）三甲基碘化銨(2 2克，$ 毫莫耳）、氰化鈉（500毫克，10.2毫莫耳）及95% Et〇H (5〇毫升）之混合物，於氮氣下回流5小時《於真空中移除溶劑，並使殘留物溶於DCM中，及以水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥 ’並在真空中蒸發’而得白色固體，使其自Et〇H再結晶，而得（6-苄氧基-1H-峋哚-3-基）-乙腈（1.25克，86% )。MS (ES): 263 (MH+). C. 使（6-宇乳基-lH-M卜木-3-基）-乙腈藉由二碳酸二·第三-丁酯（BOC2〇)保護’使用如實例32中所述之相同條件，獲得6· 85585 -177- 氧基3-氰基甲基吲哚_丨_羧酸第三-丁酯；ms (Ε§) : π] (mh+). .6·卞氧基-3-氰基甲基吲哚-i_羧酸第三丁酯之甲基化作用’係以類似實例32步㈣中所述之方式進行，但在虎基化作用期間，使用2當量碘曱烷，而得6_芊氧基_3_(氰基（二甲基）甲基W嗓-1_羧酸第三-丁酯；MS (ES) : 391 (MH+). E. 以類似實例32步驟C中所述之方式，使6_芊氧基·3_(氰基（一·甲基）甲基）θ|哚_1_羧酸第三-丁酯去除保護，獲得2_(6苄氧基-1H-吲哚-3-基）·2-甲基丙腈；MS (ES) : 291 (MH+). F. 以類似實例32步驟D中所述之方式，將2-(6-苄氧基-1H-P弓卜朵-3-基）·2·甲基·丙腈以LAH還原，而得2_(6_苄氧基_m•峭，朵· 3_基）-2·甲基-丙胺鹽酸鹽；MS (ES) : 295 (MH+). G. 8_苄氧基-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-叛酸乙醋係以類似實例1A中所述之方式，利用2-(6-苄氧基-1H-吲噪-3-基）-2-甲基-丙胺鹽酸鹽製成。 H. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用氯化4-氟苯曱醯製成；MS (ES) : 513 (MH+) I. 以類似步驟C-H中所述之方式，但於步驟C中，使用5-芊氧基吲哚-3-乙腈置換（6-芊氧基-1H-峭哚-3-基）乙腈，製備下列化合物： 9-芊氧基-3-(4-氟苯曱醯基）-1,1-二甲基_1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] 啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 513 (MH+)_ 實例35 8-二爷基胺基-3-(4-氣苯甲酿基一甲基_1，2,3,6-四氮氣坪并【4,5-Β】〃5丨哚-5-叛酸乙酯之製備 85585 -178- 1329111 Ο

Η Α.於環境溫度及氮氣下，將溴化苄（10毫升，84·2毫莫耳）添加至（6-胺基-1Η-吲哚-3-基）乙腈（Brown，R. Κ·; Garrison，R.A.，·/·版 aem. &c_ (1955)，第 77 卷，第 3839-3842 頁）(5.16 克，30.14 毫莫耳）、碳酸钟（10.83克’ 78.36毫莫耳）、破化鈉（560毫克，3.74毫莫耳）及無水DMF (150毫升）之經攪拌混合物中。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌過夜，然後倒入水之混合物中，並以醋酸乙酯萃取。將合併之萃液以氯化銨溶液洗滌，及在真空中蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以己烷·醋酸乙酯（85: 15)溶離’獲得（6-二芊基胺基-1H-吲哚-3-基）-乙腈（8.8 克）；MS(ES): 352(MH+). B. 標題化合物係以類似實例34C-H中所述之方式，但於步驟C中，使用（6-二苄基胺基-1H--3-基）乙腈置換（6-芊氧基-1H-吲哚-3-基）乙腈而製成；MS (ES) : 602 (MH+). C. 以類似方式’但使用（6-芊基（甲基）胺基-1H-啕哚-3-基）乙腈或（5-胺基-1H-啕哚-3-基）乙腈，置換（6-胺基-1H-吲哚-3-基）乙腈，製備下列化合物： 8- (爷基（甲基）胺基二甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^^-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 404 (MH+);與 9- 二爷基胺基-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]4卜朵-5-叛酸乙酯》 D· 以類似步驟2A中所述之方式，但使用步驟C之化合物 85585 •179· 1329111 置換1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七>5丨哚-5-羧酸乙酯，製備下列化合物： 8- (芊基（甲基）胺基）-3-(4-氟苯甲醯基）-ΐ，ι_二甲基-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 526 (MH+);與 9- 二苯并[胺基-3-(4-氟苯甲酿基二甲基-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH 哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 602 (MH+). E. 以類似步驟2A之方式’但使用8-(芊基（甲基）胺基）-l，l-二甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯與氯化3,4-二氟笨曱醯，製備下列化合物： 8-(苄基（甲基）胺基）-3-(3,4-二氟笨甲醯基）_1,1_二甲基_1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-幾酸乙酯。MS (ES) : 544 (MH+). 實例36 10-溪基-3-(4-氟苯甲醯基)-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5·ΒΗ哚-5-羧酸乙酯與8-溴基3-(4-氟苯甲醯基)-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七】，5丨哚-5- 羧酸乙酯之製備

於3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯 (0.38克，1毫莫耳）在四氯化碳（1〇毫升）中之溶液内，添加N_ 溴基琥珀醯亞胺（0.28克，1.55毫莫耳）與過氧化二苯甲醯（1〇毫克）。將混合物於氮氣下加熱至回流，歷經3〇分鐘。於冷 85585 -180- 1329111 卻後’藉過濾移除固體，並以四氯化碳洗滌。使濾液濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉層析純化，以MeOH-DCM (1 : 19)溶離，而得 36a (1.8 毫克）與 36b. (6.6 毫克）：36a 1H-NMR (CDC13 )： δ 10.58 (1Η, s), 8.04 (1H, s), 7.62 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.18 (3H, m), 4.24 (4H, m), 3.23 (2H, m), 1.23 (3H, t). MS (ES) ： 457 (MH+) ；36b.1 H-NMR (CDCI3) ： δ 10.81 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.62 (2H, m), 7.31 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.98 (1H, m), 4.25 (2H, q), 4.20 (2H, t), 3.78 (2H, t), 1.23 (3H, t) ； MS (ES) ： 457 (MH+). 實例37 8-溴基-3-(4-氟苯甲醯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-Β】< 哚-5- 羧酸乙酯之製備

Α. 於3-(4-氟苯甲醯基）-1-曱基-ΐ，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-叛酸乙酯（在實例32F中之化合物）(110毫克，0.28毫莫耳）在 6毫升DCM中之經攪拌溶液内，於環境溫度下，添加NBS (48 毫克’ 0.27毫莫耳）。將反應混合物在環境溫度及n2下攪拌1.5 小時，並藉LOMS監測試樣。使溶液濃縮，並於矽膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc-己烷（0-30% )溶離，產生標題化合物 (124 毫克）’為黃色固體；1h-NMR(CDC13): (5 10.54(lH，s)，7.98(lH， d), 7.63 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.39 (1H, m), 7.16 (3H, m), 5.26 (1H, dd), 4.22 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.12 (1H, m), 1.28 (3H, d), 1.18 (3H, t). MS (ESI)： 471, 1329111 473 (MH+)· B. 以類似方式，但使用過量NBS，製備下列化合物： 8,10-二溴基-3-(4-氟苯甲醯基）-1-甲基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 550 (MH+). C. 以類似如在步驟A中之方式，但使用3-(4-氟基苯甲醯基）-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1?]β哚-5-羧酸乙酯，置換 3-(4-氟苯甲醯基）-1-甲基-1，2,3,6-四氫氣呼并[4,5-b]11?丨11 朵-5-叛酸乙酯，製備下列化合物： 8-溴基-3-(4-氟苯曱醯基）-l，l-二甲基-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] β 哚-5-羧酸乙酯；1 H-NMR(CDC13): 5 10.81 (1H，s)，7.95 (1H，s), 7.73 (3H, m), 7.65 (1H, d), 7.26 (3H, m), 4.36 (2H, dd), 1.72 (6H, s), 1.31 (3H, t)； MS (ESI) : 485, 487 (MH+). 實例38 3-(4-氟苯甲醯基)-8-硝基-1,23,6-四氫氮呼并[4,5-Β】，5ΐ哚- 5-幾酸乙酯之製備〇

Α·於10<t下’將硝酸(90%，50微升，1毫莫耳）在醋酸（3 笔升）中之溶液，逐滴添加至丨，2,3,6四氫氮呼并[4,5 b]吲哚_5_ 羧酸乙酯（256毫克’ 1毫莫耳）在醋酸（5毫升）中之經攪拌溶液内°使混合物溫熱至環境溫度，並再攪拌15小時，然後倒入氫氧化銨與冰之混合物中，且以DCM萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。 85585 1329111 使粗產物於矽膠上藉層析純化，以己烷-EtOAc (75 : 25)溶離 ’獲得8-硝基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-ϊ>；Κί哚-5-羧酸乙酯（25毫克）；^-NMRCCDC^)： ^ Π·52 (1H, s),8.78 (lH,d), 8.43 (lH,m), 7.92 (lH,d), 7.82 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 4.24 (2H, q), 3.52 (2H, m), 3.07 (2H, m), 1.27 (3H} t) ； MS(ES) ： 301 (MH+). B. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用8-硝基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]W哚-5-羧酸乙酯與氯化4-氟苯甲醯製成；MS(ES): 424(MH+). 實例39 3-(4-氟苯甲醯基)-8-(3-甲氧苯基)-1,2^3,6-四氫氮呼并丨4,5-8】，5丨哚- 5-叛酸乙酯之製備

A.於8-溴基-3-(4-氟苯曱醯基）+2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]< 哚-5-羧酸乙酯（實例36A中之化合物）(70毫克，0.l5毫莫耳）、3-f氧苯基二幾基硼烷（58毫克，0.38毫莫耳）、及（鄰-甲苯基）3p (24毫克’ 0.077毫莫耳）在甲苯/ Et〇H(2 : 1,3毫升）中之經攪拌溶液内，於環境溫度下，添加〇55毫升1MNaHC〇3溶液與 Pd(OAc)2(7毫克）^將反應混合物於8〇〇c及下加熱丨5小時，並藉LC-MS監測試樣。將溶液以DCM (1〇毫升）稀釋，以鹽水洗務。以DCM (1〇毫升）將水相萃取兩次。使合併之有機相以 Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析 85585 1329111 純化，以EtOAc-己烷（0-30% )溶離，產生標題化合物（68毫克） ’為淡黃色固體；1H-NMR(CDC13): 510.76(lH，s),8_20(lH，s)，7.78 (4H，m)，7.52 (2H，m)，7.42 (1H，d)，7·36 (3H，m)，7.04 (1H，m)，4.43 (4H，m)， 4.05 (3H，s)，3·45 (2H, m)，1.39 (3H，t). MS (ESI) :· 485 (MH+). B. 以類似方式，但使用3-呋喃二羥基硼烷或4-(2-胺基乙基）-嗎福啉置換3-甲氧苯基二羥基硼烷，製備下列化合物： 3-(4-氟苯曱醯基）-8-呋喃-3-基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 445 (MH+);與 3-(4-氟苯曱醯基）-8-(2-嗎福啉-4-基-乙胺基）-1，2,3,6-四氫氮呼并 [4,5七]沔丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 507 (MH+)· C. 以類似步驟A之方式，但使用8-溴基-3-(4-氟苯甲醯基）-1-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七>?丨哚-5-羧酸乙酯，置換8-溴基-3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6·四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-幾酸乙酯，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-8-(3-甲氧苯基）-1-曱基-ΐ，2,3,6-四氫氮吁并 [4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；1 H-NMR (CDC13): ά 10.52 (1Η，s), 7.92 (1Η，d)， 7.56 (4H, m), 7.29 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.11 (3H, m), 6.81 (1H, m), 5.22 (1H, dd), 4.20 (2H, m), 3.81 (4H, m), 3.12 (1H, m), 1.28 (3H, d), 1.15 (3H, t)； MS (ESI)： 499 (MH+). D. 以類似步驟A與B之方式，但使用8-溴基-3-(4~氟苯曱醯基）-1，1-二甲基-2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]4丨哚-5·幾酸乙酯，置換8-溴基-3-(4-氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-8-(3-甲氧苯基）-ΐ，ι·二甲基+2,3,6-四氫氮呼 85585 -184- 1329111 并[4,5-bH 哚-5-羧酸乙酯；1 H-NMR (CDC13): 5 10.71 (1H，s)，7.85 (1H， d), 7.81 (1H, s), 7.63 (3H, m), 7.35 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.88 (1H, m), 4.26 (2H, dd), 3.89 (3H, s), 1.68 (6H, s), 1.23 (3H, t). MS(ESI): 513_+);與 3-(4-氟苯甲醯基）-8-呋喃-3-基-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR (CDC13 ): 5 10.67 (1H，s), 7·81 (2H, m)， 7.76 (1H, t), 7.63 (2H, m), 7.48 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.76 (1H, m), 4.26 (2H, dd)5 3.89 (3H, s), 1.62 (6H, s), 1.21 (3H, t). MS (ESI) ： 473 (MH+). 實例40 8-(3-甲氧苯基)-l，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-Β】，5ΐ哚-5·叛酸乙酯之製備

Α.於3-(4-氟苯甲醯基）_8_(3_甲氧苯基）_ι，2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯（48毫克，〇.1〇毫莫耳）在2毫升EtOH中之經攪拌溶液内’於環境溫度下’添加〇3〇毫升1MNa2c〇3溶液。將反應混合物在93°C回流及N2下加熱3.5小時，並藉LC-MS 監測試樣。將此溶液以DCM (10毫升）稀釋，以鹽水洗滌。以 DCM(l〇毫升）將水相萃取兩次。使合併之有機相以Na2S〇4脫水乾燥’及濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析儀純化，以EtOAc-己烷（0-30% )溶離，產生標題化合物（33毫克），為頁色固體；1H-NMR(CDC13): <5 10.46 (lH，s)，7.73 (lH，d)，7.47 (lH，d)， 85585 -185- 1329111 7.37 (1H, d), 7.26 (2H, m), 7.12 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.79 (1H, m), 5.25 (1H, s), 4.21 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.11 (2H, m), 1.26 (3H, t). MS (ESI) ：363 (MH+). B. 以類似方式，但使用實例39之步驟C與D製成之化合物，置換3-(4-氟苯甲醯基）-8-(3-曱氧苯基）-1，2,3,6·四氫氮呼并 [4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯，製備下列化合物： 8-(3-乙氧苯基）-1-曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI): 377 (MH+); 8-(3-甲氧苯基）-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]<^卜朵-5-複酸乙酯；MS (ESI) : 391 (MH+);及 8-吱喃-3-yl-l，l-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1^5丨嗓-5-幾酸乙酯；MS (ESI): 351 (MH+). C. 以類似實例2A之方式，但使用8-(3-甲氧苯基）-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]e卜朵-5-叛酸乙醋，置換l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] 啕哚-5-羧酸乙酯’並以氯化3,4-二氟苯甲醯置換氯化4_氟苯甲醯，製備下列化合物： 3-(3,4-一氟苯甲酿基）各(3-甲氧苯基）_i，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b] 沔丨哚-5-羧酸乙酯；]VIS (ESI) : 503 _+). D. 以類似步驟C之方式，但使用8-(3-甲氧苯基）-1-曱基_ 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]〃5丨哚-5-羧酸乙酯，置換8-(3_甲氧苯基）· 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5_b]e?丨哚羧酸乙酯，製備下列化合物： 3-(3,4-二氟笨甲醯基）_8-(3_甲氧苯基）_丨甲基-丨，2,3,6四氫氮呼并[4,5-b]M卜朵-5-叛酸乙醋；MS (ESI) : 517 (MH+). E. 以類似步驟C之方式，但使用8-(3-甲氧苯基二甲基 85585 -186· 1329111 -1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5-叛酸乙酯，或8-吱喃-3-基_1，卜二甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯，置換8-(3-甲氧苯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯，製備下列化合物： 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-8-(3-曱氧苯基）-1,1-二曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH 哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 531 (MH+);與 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-8-呋喃-3-基-1,1-二甲基-1，2,3,6·四氫氮呼并[4,5-b]W 哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 491 (ΜΗ+). 實例41 3-(4-氟苯甲醯基)-7-羥基-1，2,3,6·四氫氮呼并[4,5-BHl哚- 5-叛酸乙酯之製備〇

A.將7-苄氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯（82毫克，0.17毫莫耳）與10% Pd/C (82毫克）及1，4-環己二烯（0.15毫升，1.58毫莫耳）之混合物，於50°C下攪拌2 小時。濾出觸媒，並使濾液在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以己烷-EtOAc (85 : 15)溶離，而得標題化合物，為黃色固體（42 毫克，62% ) ; iH-NMIUCDCL) : 5 10.56 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.64-7.59 (2H, m), 7.20-7.11 (3H, m), 6.97-6.93 (1H, m), 6.61-6.55 (1H, m), 5.33 (1H, br s), 4.27-4.20 (4H, m), 3.26-3.23 (2H, m), 1.25 (3H,t)； MS(ES)： 395 (MH+). 85585 -187- 1329111 B. 以類似上文步驟A中所述之方式，但使用i〇_芊氧基3_(4_ 氟苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，置換7-芊氧基-3-(4-氟苯曱醯基）·ι,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH哚-5-羧酸乙酯，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-1〇·羥基_ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 395 (MH+). C. 以類似上文步驟A中所述之方式，但使用8-苄氧基-3-(4-氟苯甲醯基）1，1-二甲基_1,2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯，9-苄氧基-3-(4-氟苯甲醯基）ι，ΐ-二甲基_i，2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-b；h丨哚-5-叛酸乙酯，或9-二苄基胺基-3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]< 哚-5-羧酸乙酯，置換7-苄氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]M| 11 朵-5-幾酸乙酯，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-8-羥基-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] β 哚·5-羧酸乙 7.59 (3H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 6.81 (1H, d), 6.66 (1H, dd), 4.84 (1H, s), 4.24 (2H, q), 4.08 (2H, br s), 1.59 (6H, s), 1.24 (3H, t) ； MS (ES) ： 423 (MH+)； 3-(4-氟苯甲醯基）-9-羥基-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] 啕哚-5-複酸乙酯；MS (ES) : 423 (MH+);及 9-芊胺基-3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二曱基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b] 啕哚-5-叛酸乙酯；MS (ESI) : 512 (MH+). 實例42 3-(4-氟苯甲醯基)-7-曱氧基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-8】吲哚-5-叛酸乙酯之製備 85585 • 188- 1329111 ο

Α.將3-(4-氟苯甲醯基）-7-幾基-1,2,3,6·四氫氮呼并[4,5-bH丨哚-5-幾酸乙酯（65毫克，0.16毫莫耳）、碳酸种（54毫克，0.39毫莫耳）、碘化甲烷（0.4毫升，6.4毫莫耳）及無水丙酮（5毫升）之混合物，於60°C下檀拌13小時。濾出碳酸钾固體，並使濾液在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以己烷-EtOAc (90 : 10)溶離’而得標題化合物，為黃色固體（36毫克，55% ) ;1H-NMR (CDC13) : δ 10.56 (1Η, s), 7.98 (1H, s), 7.64-7.59 (2H, m), 7.18- 7.12 (3H, m), 7.03 (1H, t), 6.64 (1H, d), 4.28-4.19 (4H, m), 3.96 (3H, s), 3.26-3.24 (2H, m), 1.24 (3H, t) ； MS (ES) ： 409 (MH+). B. 以類似方式，但使用3-(4-氟苯甲醯基）-i〇-羥基_i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯，置換3-(4-氟苯甲醯基）-7-羥基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-幾酸乙酯，製備下列化合物： 3-(4-氟苯曱醯基）-10-甲氧基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-幾酸乙酯；MS(ES): 409(MH+). C. 以類似步驟A中所述之方式，但使用4-(2-氯乙基）嗎福啉鹽酸鹽置換碘化甲烷，製備下列化合物： 3-(4-It苯甲酿基）-7-(2-嗎福ρ林-4-基-乙氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-b]^| 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 508 _+). 實例43 3-(4-氟苯曱醢基)-9-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-1,2,3,6-四氫氮叶并 85585 -189- 1329111 H，s-bh丨哚_s_叛酸乙酯與3_(4_氟苯甲醯基)·9_(4氟苯甲醢基氧基)-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-ΒΗ哚-S-叛酸乙酿之製備

43a 43b Α·將9_羥基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚羧酸乙酯（1〇9 毫克，0.4毫莫耳）、碳酸鉀（280毫克，2,〇毫莫耳）、碘化鈉（6〇愛克，0.4毫莫耳）及4-(2-氯乙基）嗎福p林鹽酸鹽（224毫克，1 2 愛莫耳）在無水丙酮（10毫升）中之混合物，於8〇。〇下撥掉5天 °將固體過濾’並使濾液於真空中濃縮，然後在高真空中乾燥數小時，將其使用於下一反應，無需進一步純化；MS (ES) :386 (MH+). Β· 使上文粗產物溶於無水DCM (15毫升）中，並在〇〇c下，添加三乙胺（0.9毫升）’接著是氯化4-氟苯甲醯（0·3毫升）。將所％成之合物於ί衣境溫度下擾掉過夜。於真空中移除溶劑’並使殘留物於碎膠上藉層析純化，以DCM-50% MeOH/DCM (80: 20)溶離，獲得標題化合物43a (52毫克）與43b (26毫克）；43a， 1H-NMR (CDC13 )： δ 10.43 (1Η, s), 7.97 (1H, s), 7.64-7.60 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.19-7.09 (2H, m), 6.95 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 4.28-4.17 (6H, m), 3.78-3.69 (5H, m), 3.22-3.20 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.66-2.51 (4H, m), 1.24 (3H, t) ；MS (ES) ： 506 (MH+) ； 43b,1 H-NMR (DMSO-d6) ： ^ 11.00 (1H, s), 8.24-8.20 (2H, m), 8.05-7.99 (1H, m), 7.72-7.68 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.47-7.30 (5H, 85585 •190- 1329111 m), 6.97 (1H, d), 4.23 (2H, q), 4.07-4.02 (2H, m), 3.18 (2H, m), 1.20 (3H, t)； MS(ES)： 517 (MH+). C·以類似方式，但使用1-(2-氯乙基）六氫吡啶鹽酸鹽置換 4-(2-氯乙基）嗎福α林鹽酸鹽，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-9-(2-六氫吡啶-1-基乙氧基）_ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH 哚-5-叛酸乙酯；MS (ES) : 506 (MH+). 實例44 8-二甲基胺甲醯基氧基-3-(4-氟苯甲醯基)-1，1·二甲基-1,23,6-四氫氮呼并【4,5-BH哚·5-叛酸乙酯之製備

Α.於〇°C及氮氣下，將氯化二甲基胺甲醯（〇.2毫升，2.17 毫莫耳）逐滴添加至3-(4-氟苯甲醯基）-8-羥基-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯（199毫克，0.47毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶(DMAP)(20毫克）及三乙胺（0.8毫升，5.74毫莫耳）在無水DCM (15毫升）中之經揽拌溶液内，並在5〇。〇下，將所形成之混合物攪拌5小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物於矽膠上藉層析純化，以DCM-20% MeOH/DCM (90 : 10)溶離，而得標題化合物（171 毫克，74% ); 1H-NMR (CDC13): 5 10.62 (1H，s)， 7.78 (s, 1H), 7.74 (1H, d), 7.63-7.59 (2H, m), 7.16-7.10 (3H, m), 6.84 (1H, dd), 4.24 (2H, q), 4.08 (2H, br s), 3.14 (3H, s), 3.03 (3H, s), 1.59 (6H, s), 1.23 (3H, t)； MS(ES)： 494 (MH+). 85585 -191- 1329111 Β·以類似方式’但使用適當氯化胺甲醯或氣甲酸酯，置換氣化二甲基胺甲醯，製備下列化合物： —乙基胺甲酿基氧基-3-(4-氟苯甲酿基）-ΐ，ι_二甲基-ΐ，2,3,6-四氫氮砰并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 522 _+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-8-(嗎福啉-4-羰基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 536 (MH+); 3-(4-氟苯曱醯基）-i，i-二曱基_8-(六氫吡啶-1-羰基氧基）-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 534 (MH+); 3-(4-氟苯曱醯基）-l，l-二曱基-8-(四氫吡咯_丨_羰基氧基）+2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；Hh朵-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 520 (MH+); 8-二異丙基胺甲醯基氧基-3-(4-氟苯曱醯基）-1，1_二甲基-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 550 (MH+); 3-(4·氟苯甲醯基）-1，1-二甲基1(2-酮基-四氫咪唑-1-羰基氧基)-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 535 (MH+); 3-(4-氟苯曱醯基）-i，i-二甲基·8_(甲基·苯基·胺甲醯基氧基）_ 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；^[3(£3):556(1411+); 3-(4-氟苯甲醯基）-ΐ，ι_二甲基·8_(4·甲基-六氫吡畊小羰基氧基 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 549 (ΜΗ+); 8-乙氧羰基氧基-3·(4-氟苯甲醯基）_ι，ι_二甲基-i，2,3,6-四氫氮砰并[4,5-b；H丨嗓-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 495 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-i，i-二甲基_8•苯氧基羰基氧基·四氫氮吁并[4,5-b]11?卜呆-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 543 (MH+); 8-芊氧羰基氧基-3-(4-氟苯曱醯基）4，ι_二曱基_丨，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 557 (MH+); 85585 -192· 1329111 8-乙醯氧基-3-(4-氟苯甲醯基•二甲基-mb四氫氮呼并 [4,5七]啕朵-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 465 (MH+);及 8- (乙基-異丙基-胺甲醯基氧基）_3_(4_氟苯曱醯基”上二甲基· 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (eS) : 536 (MH+) C.以類似上文步驟A中所述之方式，但使用3_(4_氟苯甲酿基）-9-經基-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4 5七河哚_5_羧酸乙 g旨，置換3-(4-氟苯甲醯基）-8-羥基·ij-二甲基十^卜四氫氮呼并[4,5-b]M丨哚-5-幾酸乙酯，並以氯化μ四氫峨洛碳醯置換氯化二甲基甲醯胺，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）·1，1·二甲基冬(四氫吡咯·丨_羰基氧基四氫氮呼并[4,5_b]令朵-5-叛酸乙酯；MS (ES) : 520 (MH+). D_以類似步驟C中所述之方式，但使用氯化4_嗎福啉碳酿或氯化二甲基甲酿胺’置換氯化1·四氫？比咯碳醯，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基_9·(嗎福啉小羰基氧基^又％·四氫氮呼并[4,5-b；Hh朵-5_叛酸乙醋；MS (ES) : 536 (MH+);與 9- 二甲基胺甲醯基氧基-3-(4-氟苯甲醯基）_ij•二甲基四氩氮p平并[4,5-b]4卜朵-5-叛酸乙酉旨；MS (ES) : 494 (MH+). E.以類似步驟A之方式，但使用9_胺基_u_二甲基—^二心四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯，置換3_(4-氟苯曱醯基）_8_ 經基-U-二甲基·1，2,3,6·四氫氮吁并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，並以氯化甲氧基乙醯置換氯化二甲基甲醯胺，製備下列化合物： 9-(2-甲氧基-乙醯胺基）·3_(4·氟苯甲醯基）二甲基^心四 85585 -193- 1329111 氫氮呷并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 494 (MH+). F. 以類似步驟E之方式，但使用適當氯化醯或氯甲醯胺 ’置換氯化曱氧基乙醯，製備下列化合物： 9-乙醯胺基-3-(4-氟苯甲醯基）-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 464 (MH+); 3-(4-氟苯曱醯基）-9-(4-氟苯甲醯基胺基）-l，l-二甲基_丨，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-幾酸乙酯；MS (ESI) : 544 (MH+); 9-(3,3-二甲基-脲基）-3-(4-氟苯甲醯基）-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 493 (MH+). G. 以類似步驟A之方式，但使用9-苄胺基-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，置換3-(4-氟苯甲醯基）-8-#至基-1，1-二曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]M丨嗓-5-叛酸乙酯，製備下列化合物： 9-(1-苄基-3,3-二甲基-脲基）-3-(4-氟苯甲醯基）-l，l-二甲基·ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 583 (ΜΗ+). 實例45 8-(3,3-二甲基-脲基)-3-(4-氟苯甲醯基)_ι，ι·二甲基+2,3,6-四氫氮呼并[4,5-BHl嗓-5-羧酸乙酯與3_(4-氟苯甲醯基)_ι，ι_二甲基(三甲基-脉基)-1，2,3,6-四氫氮呷并[4,5_Β㈣哚叛酸乙酯之製備

85585 -194- 1329111 A. 使用如實例41中所述之相同條件，使實例35之化合物脫苄基化’而得8-胺基-3-(4-氟苯甲醯基）二甲基_i，2,3,6_w 氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-羧酸乙酯與8-甲胺基-3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮并[4,5七>?丨哚-5-複酸乙酯（約1 : 1)之混合物。將混合物使用於下一反應，無需進一步純化。 B. 標題化合物係以類似實例44中所述之方式，使用上文 8-胺基-3-(4-^尽甲縫基）-1，1-一甲基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]<^| 哚-5-致酸乙酯與8-甲胺基-3-(4-氟苯甲醯基）_ι，ι·二甲基+2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4丨哚-5-羧酸乙酯之混合物製成；45a : MS (ES) ：493 (MH+)； 45b： MS (ES) ： 507 (MH+). 實例46 3-(4-氟苯甲酿基)-l，l-二甲基_8_(三曱基_脉基)_以^3,6_四氫氮呼并 [4,5-BH哚-5-叛酸乙酯與8-[(2-氣·乙基)_甲基_胺基·3·(4_氟苯甲醯基)-1，1·二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-ΒΗΐ嗓-5-幾酸乙酯之製備

F 46a 46b A.以類似實例41中所述之方式，使8_(芊基（曱基）胺基）3_(4· 氟苯甲醯基）-1，1-一曱基_1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]〃5|11朵-5-叛酸乙酯脫芊基化，獲得8-曱胺基_3_(4·氟苯曱醯基二甲基四氫氮呼并[4,5-b]吲哚·5·羧酸乙酯；MS (ES) : 436 (觀+) B_以類似實例44中所述之方式，使8-甲胺基-3-(4-氟苯甲 85585 -195· 1329111 縫基)-l，l-二？基-1，2’3,6-四氫氮呼并[4,5刪果领酸乙醋與氯化二甲基胺曱醯反應，使用1，2-二氯乙烷代替DCM作為溶劑，獲得3-(4-氟苯甲醯基二甲基_8_(三甲基脲基H，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峋哚-5-羧酸乙酯。同時’亦獲得8 [(2氯乙基）甲胺基]-3-(4-氟苯甲醯基）-1，1_二甲基四氫氮呼并[4,5七]峭哚 -5-叛酸乙酯，為較少副產物；MS : 498 〇V!H+；). C_以類似步驟A與B中所述之方式，但在步驟b中，使用8-(苄基（甲基）胺基）-3-(3,4-二氟苯甲醯基）-U_二甲基·⑶卜四氫氮砰并[4,5-bMh朵-5-羧酸乙酯，置換8_(芊基（甲基）胺基）·3_(4_ 氟苯甲酿基）-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮哩并[4,5-b]吲嗓-5-叛酸乙酯’並以氯仿置換1，2-二氣乙烷，製備下列化合物： 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-ΐ，ι_二甲基_8_(三甲基脲基四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-幾酸乙酯。 D·以類似步驟C中所述之方式，但使用氯化卜四氫吡咯碳酿或乱化嗎福琳-4-碳赌’置換氯化二曱基胺甲臨，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）_ι，ΐ-二曱基·8_[甲基（四氫吡咯_4•羰基）胺基]_ 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 533 (ΜΗ+) ;與 3-(4-氟苯曱醯基二曱基_8_[曱基（嗎福啉_4·羰基）胺基]_ 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-叛酸乙酯；MS (ES) : 549 (MH+). 實例47 8-(2-二甲胺基_乙基胺甲醯基氧基氟苯甲醯基二甲基 -1,23,6-四氫氮呼并[4,哚-5-羧酸乙酯之製備 85585 -196- 1329111 Ο

Α·在〇°C及Ν2下，將三光氣（58毫克，〇195毫莫耳）添加至 3-(4-敦苯甲醯基）-8_羥基-U-二甲基四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯（49毫克，0.U6毫莫耳）與二異丙基乙胺（〇 8毫升，4.01毫莫耳）在無水DCM(10毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌丨.5小時，並添加N，N_二甲基乙二胺（0.1毫升，0.91毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌過夜。在真空中移除溶劑’並使殘留物藉預備之逆相 HPLC純化’而得標題化合物（18毫克）；1H-NMR (CDC13 ) : 10.63 (1H, s), 7.76 (2H, m), 7.63-7.60 (2H} m), 7.16-7.11 (3H, m), 6.88-6.86 (1H, dd), 5.61 (1H, t), 4.24 (2H, q), 4.10 (2H, br s), 3.37 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.27 (6H, s), 1.59 (6H, s), 1.24 (3H, t) ； MS (ES) ： 537 (MH+). B·以類似方式，但使用經適當取代之醇或胺置換n，N-二甲基乙二胺，製備下列化合物： 8-(2-二甲胺基乙氧羰基氧基）-3-(4-氟笨甲醯基）-1，1_二甲基-1，2,3,6-四氫氮口平并[4,5-b]吲嗓-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 538 (MH+); 3-(4-氟苯曱醯基)-1,1-二甲基-8-(2-吡啶-2-基乙基胺甲醯基氧基 )-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]吲哚-5·羧酸乙酯；MS(ES): 538(MH+); 3_(4-氟苯甲醯基）-1,1-二甲基-8-(吡啶-4-基-甲基胺甲醯基氧基 )-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；]\^(£3):557(]^+); 3-(4-氟笨甲醯基）-1，1·二甲基-8-(吡啶：基·甲基胺曱醯基氧基 85585 -197- 1329111 )-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH 哚 _5_羧酸乙醋；MS (ES) : 557 (MH+); 8-環丙基胺甲醯基氧基-3-(4-氟苯曱醯基）_ι，ι·二甲基_i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bHj 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 506 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-8-(4-吡啶-2-基-六氫吡畊-1-羰基氧基）-1，2,3,6_四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5·羧酸乙酯；MS(ES): 557 (MH+)； 3-(4-氟苯甲醯基）-l，l-二甲基·8·(吡啶_3-基·甲基胺甲醯基氧基 )-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 557 (MH+) ; · 8-(—氮四圜-1-羰基氧基）-3·(4-氟苯甲醯基）-l，l-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 506 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基各(4-甲基六氫吡畊-1-基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES): 564 (MH+); 3-(4-氟苯曱醯基）-l，l-二甲基-8-苯乙基胺甲醯基氧基-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 570 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-8七塞吩-2-基甲基胺曱醯基氧基）- φ 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 557 (MH+); 3_(4_氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-8-(吱喃-2-基甲基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 546 (MH+); 8-環丁基胺甲醯基氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-1，1·二甲基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-bH哚-5-羧酸乙酯；（ES) : 520 (MH+); 8-環戊基胺甲醯基氧基-3-(4-氟苯曱醯基）-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-bH哚-5-羧酸乙酯；（ES) : 534 (MH+); 8-環己基胺甲醯基氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-1，2,3,6-四 85585 -198- 1329111 氫氮吁并[4,5七]啕哚_5_幾酸乙酯；MS (ES) : 548 (MH+); 3-(4-氟苯曱醯基）-l，l-二甲基·8_(5_甲基吡畊_2_基甲基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES): 572 (MH+); 3·(4·氟苯甲醯基）-l，l-二甲基_8·異丙基胺甲醯基氧基{2,3,6-四氫氮呼并[4,5_bH哚_5·羧酸乙酯；MS (ES) : 508 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1_二曱基_8_甲基胺甲醯基氧基4,2,3,6-四氫氮吁并[4,5-冲5|哚-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 481 (MH+); 8-(3-環丙基-1-曱基脲基）_3_(4-氟苯甲醯基）-1，1-二曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 519 (MH+); 8-(4-氟苯甲醯基甲胺基）-3-(4-氟苯甲醯基）-i，i-二甲基-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 558 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基二甲基曱基_3_吡啶_2_基甲基脲基 1，2,3,6-四氫氮寸并[4,5-b]吲嗓-5-致酸乙酯；MS (ES) : 570 (MH+) i 3-(4-氟苯甲醯基）_ι，ι·二甲基甲基_3_吡啶_2_基_乙基脲基)_ 1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]叼丨口朵-5-致酸乙酯； 3-(4-氟苯曱醯基）_1，丨_二甲基_9-(吡啶-2-基-甲基胺甲醯基氧基 )-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1>]吲嗓-5-叛酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基wj—二甲基_9_(2_吡啶_2_基_乙基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]4|哚-5-叛酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-ΐ，μ二甲基_9七塞吩_2-基甲基胺甲醯基氧基)_ 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5-幾酸乙酯； C_以類似步驟A之方式’但使用3-(3,4-二氟苯甲醯基）-8-經基-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯，置 85585 • 199- 1329111 換3-(4_氟苯甲醯基）各經基-U-二甲基四氫氮呷并[4,5-b] 啕哚-5-幾酸乙酯，並使用適當胺，製備下列化合物： 8-環丙基胺甲酿基氧基-3-(3,4-二氟笨甲醯基）-ΐ，ι·二曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]W 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 524 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-8-甲基胺甲醯基氧基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH丨哚-5-叛酸乙酯；MS (ES) : 499 (MH+);及 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-1，1-二甲基各(吡啶-2-基甲基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 575 (MH+). 實例48 3-(4-氟苯甲醯基)-1,1-二甲基-8-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)_i,2j3,6-四氫氮呼并[4,5-BH哚-5-幾酸乙酯之製備

A. 將3-(4-氟苯甲酿基）-8-起基-1，1-二甲基-1，2,3,6-四麓1氮呼并 [4,5七]叫丨哚-5-羧酸乙酯（85毫克，0_2毫莫耳）、碘化鈉（3〇毫克）、碳酸鉀（140毫克’ 1_01毫莫耳）與4-(2-氯乙基）嗎福啉（自由態鹼’ 300毫克’ 2毫莫耳）及丙酮（8毫升）之混合物，於75°C 下加熱24小時。將固體過濾，並使濾液在真空中濃縮，且使粗產物藉逆相預備之HPLC純化，而得標題化合物（11毫克）；1H-NMR (CDC13) ： δ 10.51 (1Η, s), 7.72 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.66-7.59 (2H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 6.86 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 4.27-4.17 (4H, m), 4.08 85585 -200- 1329111 (2H, br s), 3.77 (4H, m), 2.88 (2H, br s), 2.65 (4H, br s), 1.59 (6H, s), 1.25 (3H, t)； MS(ES)： 536 (MH+). B. 以類似方式，但使用1-(2-氯乙基）六氫吡啶、溴醋酸乙酯或2-溴乙醯胺，置換4-(2-氯乙基）嗎福啉，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-8-(2-六氫吡啶-1-基乙氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 534 (MH+); 8-乙氧羰基甲氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-l，l-二甲基-l,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 509 (MH+);及 8-胺甲醯基曱氧基-3-(4-氟苯甲醯基二甲基_i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH 嗓-5-叛酸乙酯；MS (ES) : 480 (MH+). 實例49 1-辛基-3-(4-氟苯甲醯基)十2，％四氫氮呼并[4,5_B]哬哚_5_叛酸乙酯

Α· 2_1Η·<Ή -3-基-3_苯基丙缔腈係以下述方式製成，將3_ 4木基乙^ (2·02克，12.9毫莫耳）、Me〇H (18毫升）、苯曱駿6〇笔升’ 15.5¾莫耳）及曱醇麵在中之重量溶液⑽毫升’ W毫莫耳）’添加至5()毫升燒瓶中。將溶液於環境溫，及下攪，16小時。以DCM(2。毫升)稀釋反應溶液’添加刀子綠（250毛克），並使落液回流丄小時。藉由添加飽和〇 85585 •201 - 1329111 (20毫升）使反應淬滅。將有機相進行分液處理，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質層析（Si02，100 %己烷至5% EtOAc)，而產生1.4克（44%產率）2-1H-峭哚-3-基-3-苯基-丙烯腈；1HNMR(CDC13) 6 8.42(lH，brs)，7.97(lH，d)，7.87 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.37-7.48 (4H, m), 7.25-7.33 (2H, m)； TLC (Si02 板，5 : 1 己烷 / EtOAc)Rf=0.35 ; MS(ESI) : 245 (MH+). B_ /5-芊基色胺係以下方式製成，將2-1H-吲哚-3-基-3-苯基丙烯腈（500毫克’ 2.04毫莫耳）與EtOH (25毫升）添加至經N2滌氣之100毫升燒瓶中。於此溶液中，添加大約2克阮尼-Ni漿液。於反應溶液中’逐滴添加耕單水合物（2.5毫升），並授拌。將反應溶液於65°C下攪拌4小時。經過矽藻土塾過濾漿液，以移除過量阮尼-Ni。使濾液在減壓下濃縮，並使用此粗產物，無需進一步純化；MS (ESI) : 251 (MH+). C.卜苄基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5-叛酸乙酯係以類似實例1A中所述之方式，利用谷-苄基-色胺製成；MS (ESI): 347 (MH+). D_ 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用1-苄基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4|哚-5-羧酸乙酯與氣化4-氟苯甲醯製成；iHNMRCCDCD 5 10.58 (lH，s)，8_07 (lH，s), 7.62-7.66 (2H，m)， 7.36 (1H, d), 7.13-7.23 (9H, m), 6.99 (1H, t), 5.25 (1H, dd), 4.26 (2H, m), 3.94 (1H, d), 2.99 (1H, dd)s 2.83 (1H, dd), 1.22 (3H, t) ； MS (ESI) ： 469 (MH+) E. 以類似步驟A之方式，但使用糠醛置換苯曱醛，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-1-呋喃-2-基甲基-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]峭 85585 -202- 1329111 哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 459 (MH+). 實例50 3-(4-氟苯甲酿基)-1-萌基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-B]吲嗓-5-叛酸乙酯之製備〇

A.於3-(4-氟苯甲酿基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>5丨噪-5-幾酸乙酯（190毫克，0.5毫莫耳）與DDQ(139毫克，0.6毫莫耳）之混合物中，於環境溫度下，添加THF-H^O之混合物（9 : i，8毫升）。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。添加另外之2,3_ 二氯-5,6-二|基-1，4-苯g昆（DDQ)(139毫克，0.6毫莫耳），並於環境溫度下，將混合物再攪拌2小時。於真空中移除溶劑，並使殘留物溶於EtOAc中’及以飽和碳酸氫鈉溶液，然後以鹽水充分洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以己烷_Et〇Ac (85 : 15) 溶離’而得標題化合物’為黃色固體（18〇毫克，92%);111- NMR(CDC13) ： ^ 11.4 (1H5S), 8.52-8.48 (2H,m), 7.66-7.62 (2H,m), 7.48- 7.46 (1H, m), 7.37-7.31 (2H, m), 7.22-7.17 (2H, m), 4.53 (2H, s), 4.38 (2H, q), 1.35 (3H, t) ； MS (ES) ： 393 (MH+). B-以類似方式，但使用10_苄氧基-3-(4-氟苯甲醯基）_i，2,3,6-四虱氣呼并[4,5-b]i丨'•朵-5-幾酸乙酯，置換3-(4-氟苯曱酿基）_ 1，2,3,6_四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，製備下列化合物： 85585 -203 - 1329111

於3-(4-氟苯曱醯基）-1-酮基-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-幾酸乙酯（784毫克，2毫莫耳）在EtOH (11毫升）與AcOH (3毫升）中之懸浮液内，添加NaBH3CN(500毫克，8毫莫耳），並將混合物於20°C下攪拌過夜。然後，以28%氫氧化銨使其鹼化，並以DCM萃取。將合併之有機層以水洗條，並以MgS〇4脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化，並以MeOH-DCM (1 : 19)溶離，而得標題化合物（450毫克），1H-NMR (CDC13): (5 9.61 (1H，s), 8.41 (1H, m), 7.41 (1H，m), 7.25-7.36 (5H, m), 7.05 (2H, m), 4.93 (1H, m), 4.57 (1H, d), 4.42 (3H, m), 3.85 (1H, m), 1.35 (3H，d). MS (ES) : 395 (mh+). 實例53 1-乙基硫基-3-(4-氟苯甲醯基>;1，2,3,6•四氫氮呼并【4,5_BH哚_5致酸乙酯之製備

A-於3·(4·氣笨甲醯基）-1-羥基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲嗓-5-羧酸乙酯（6〇亳克，0.3毫莫耳）在DCM (2毫升）中之溶液内，於0C下’添加三氟甲烷磺酸酐（50毫升，〇.6毫莫耳），並 85585 •205 · 1329111 將混合物在0°C下攪拌1小時。添加乙硫醇（34毫升，0.9毫莫耳），並將反應混合物於20°C下攪拌過夜。添加水，並分離有機層。以DCM萃取水層。然後，將合併之有機層以水洗滌，並以MgS04脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化，以MeOH-DCM (1 : 19)溶離，而得標題化合物（2 毫克）；1H NMR (CDC13): 5 8.59 (1H，s), 8.77 (1H，d)，7.54 (2H, m), 7.36 (1H), 7.19 (1H, m), 7.06 (2H, m), 6.73 (1H, s), 4.41 (2H, m), 4.21 -4.30 (3H, m)5 2.59-2.69 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.19 (3H, t). MS (ES) ： 439 B. 以類似方式，但使用正-丙基胺置換乙硫醇，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）小丙胺基-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 436 (MH+). 實例54 3-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-BH丨哚-5-幾酸乙酯之製備

於1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]M|哚-5-羧酸乙酯（0.15克〇·6毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，於〇。(：下，添加氫化鈉（60%，28 毫克’ 0.7毫莫耳）與Mel溶液（38微升，〇_7毫莫耳）。將混合物在0 C下攪拌30分鐘。將水添加至反應混合物中，然後將 85585 -206- 1329111 其藉由DCM萃取。以水洗滌合併之有機層，並以硫酸鎂脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化，以MeOH-DCM (5 : 95)溶離，接著藉預備之hplc進一步純化，而得標題化合物（86毫克）；1H-NMR (CDC13) : 5 10.50 (1H, s), 8.26 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.05 (2H, m), 5.35 (1H, s), 4.28 (2H, q), 3.54 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3.14 (2H, m), 1.36 (3H, t). MS(ES)： 271 (MH+). 實例55 3-苄基_1，23,6-四氫氮呼并[4,5-Β】〃5|哚-5-幾酸乙酯之製備

Α.將氫化鈉（在礦油中之60%，320毫克，8毫莫耳），於0 C及氮氣下，添加至ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯 (520毫克’ 2毫莫耳）在無水DMF (8毫升）中之經攪拌溶液内 ’並將所形成之混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。然後，於〇°C下’將溴化苄（345毫克，2毫莫耳）逐滴添加至上文混合物中。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌6小時。在〇〇c 下’小心添加氣化銨溶液使反應淬滅。以DCM萃取混合物。將合併之萃液以飽和氯化銨溶液、水及鹽水洗滌，以硫酸鋼脫水乾燥，及在真空中蒸發，而得褐色油，使其在矽膠上藉層析純化，以EtOAc-己烷（5 : 95)溶離，而得標題化合物（421 毫克）；111-應11(^〇(：13):占10_53(111，3)，7.96(111，8)，7.41-7.25 (7H,m), 7.08-6.99 (2H, m), 4.57 (2H, s), 4.33-4.27 (2H, q), 3.48 (2H, m), 85585 -207- 1329111 3.01 (2H, m), 1.36 (3H, t) ； MS (ES) ： 347 (MH+). B.以類似如前文步驟A中所述之方式，但使用經適當取代之画烷或_基醚置換溴化芊，製備下列化合物： 3-(2-甲氧基乙基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； MS (ES) : 315 (MH+);與 3,6-雙-(2-甲氧基乙基）-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 373 (MH+); 3-(3-款基丙基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]M丨嗓-5-複酸乙酉旨； MS(ES)： 317 (MH+)； 3-環己基曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并丨嗓-5-幾酸乙醋； MS (ES): 353 (MH+);與 3,6-雙-環己基甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 4奶(MH+); 3-吡啶-2-基甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 348 (MH+)； 3-(2-嗎福啉-4-基乙基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 370 (MH+); 3-吡啶-3-基甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 348 (MH+). 實例56 3-(4-氟苯甲醯基)-6-甲基-3-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-Β】^哚-5-叛酸乙醋之製備

85585 -208· 1329111 於-78°C ’將LDA (1.2毫莫耳）添加至3_(4_氟苯甲醯基）_l，2,3,6-四氫氮砰并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯（實例2A之化合物：378毫克’ 1毫莫耳）在THF中之溶液内，並使反應混合物慢慢溫熱至0C ’及在0C下擅:拌30分鐘。添加Mel (125毫升，2毫莫耳） ’並於20°C下攪拌1小時。以水使反應混合物淬滅。分離有機層，並以DCM萃取水層。將合併之有機層以水洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得粗產物，使其在矽膠上藉層析純化，以EtOAc-己烷（1 : 4)溶離，而得標題化合物（27 毫克）。1H-NMR (CDC13): δ (1H，s)，7.54-7.60 (3H，m)，7.32 (1H，d)，7.25 (1H, m), 7.14-7.17 (3H, m), 4.14-4.28 (4H, m), 3.61 (3H, s), 3.17 (2H, m), 1.25 (3H, t) ； MS (ES) ： 392 (M+), 415 (MNa+). 實例57 3-(3,4-二氟苯甲醯基)-1,1,6-三曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-Β]，?|哚 -5·叛酸乙酯與1434-四甲基四氫氮呼并[4 5_ΒΗ丨哚_5叛酸乙酯之製備

57a 57b 於3-(3,4-二氟苯甲醯基）二甲基]，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4 哚-5-羧酸乙酯（21毫克，〇·〇5毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内’於(TC下，添加NaH(60%，4毫克，2當量），並將反應混合物在0°C下攪拌30分鐘》添加碘甲烷，並將反應混合物於〇 °C下攪拌15分鐘，然後，以水/ AcOH使反應淬滅。將混合 85585 -209- 1329111 物以DCM稀釋，並以水洗滌，及以MgS04脫水乾燥。蒸發溶劑’獲得粗產物，使其在矽膠上藉層析純化，以MeOH-DCM (1 :19)溶離，獲得 57a (2 毫克）與 57b (5 毫克）；57a : iNMI^CDC^) ：7.85 (1H, d), 7.46 (2H, m), 7.33 (2H, m), 7.24 (2, m), 7.12 (1H, m), 4.20 (2H, q), 4.00 (2H, s), 3.56 (3H, s), 1.63 (6H, s), 1.39 (3H, t). MS (ES) ： 439 (MH+)； 57b： 1NMR(CDC13)： (5 7.81 (1H), 7.71 (1H) 7.24 (1, m), 7.11 (1H, m), 7.00 (1H, m), 4.24 (2H, q), 3.40 (3H, s), 3.19 (3H, s)3 1.62 (6H, s), 1.27 (3H, t).MS(ES)： 313 (MH+). 實例58 1，2,3,4,5,6-六氫-氮呼并[4,5-丑】峙丨哚-5-幾酸乙酯之製備

A. 標題化合物係以類似Kuehne等人（《/. C/zewi. 1985, 50， 919-924)與歐洲專利EP 064317 B1中所述之方式製成；MS (ES): 259 (MH+). B. 以類似實例2A之方式，但使用1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并 [4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，置換1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯，並以氣化苯甲醯置換氯化4-氟苯曱醯，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-1,2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5-b>?丨哚-5-叛酸乙酯；1H-NMR (CDC13 ) ： δ 8.43 (1Η, m), 7.31-7.52 (4H, m), 6.96-7.19 (4H, m), 3.96-4.33 (6H, m), 3.67 (2H} m), 3.14 (1H, m), 2.94 (1H, m), 1.15-1.36 (3H, m) ；MS(ES)： 381 (MH+). 85585 -210· 1329111 C.以類似步驟B之方式，但使用經適當取代之氯化醯、異氰酸酯或氯甲酸酯，置換氯化4-氟苯曱醯，製備下列化合物： 3-苯曱醯基-1，2,3,4,5,6-六氫-氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 363 (MH+)； 3-(4-第三-丁基-苯甲醯基）_1，2,3,4,5,6-六氫-氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 363 (MH+); 3-苯乙醯基-1,2,3,4,5,6-六氫-氮呼并[4,5-1>]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 377 (MH+)； 3-(3-苯基-丙醯基）-1,2,3,4,5,6-六氫-氮pf并[4,5-b]M丨嗓-5-叛酸乙酯；MS(ES): 391(MH+); 3-(4-氣基苯曱醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫-氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 391 (MH+); 3-(2,4-二氯苯甲醯基）-1,2,3,4,5,6-六氫-氮砰并[4,5七]”5丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 431 (MH+); 3-(3-曱氧苯甲醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫-氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 393 (MH+); 3-(苯并[1，3]二氧伍圜晞-5-羰基）-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 407 (MH+); 3-(4-硝基苯曱醯基）-1,2,3,4,5,6-六氫-氮呼并[4,5-b]嘀哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 408(MH+); 3-(4-甲氧苯甲醯基）-l，2,3,4,5,6-六氫-氮吁并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 393(MH+); 3-(4-曱基-3-硝基苯甲醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫-氮呼并[4,5七]峭哚- 85585 -211- 1329111 5-羧酸乙酯；MS (ES) : 444 _a+); 3-(4-甲氧羰基-苯甲醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 421 (MH+); 1，4,5,6-四氫-211-氮呼并[4,5七]吲哚-3,5-二羧酸3-(4-氯苯基）酯5-乙酯；MS(ES): 435 (MNa+); 3-(4-氯苯基胺甲醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 434 (MNa+);及 3-對-甲苯基胺甲醯基-1，2,3,4，.5,6-六氫-氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 392(MH+)_ D. 以類似步驟B中所述之方式，但使用氯化3,4-二氟苯甲醯及以類似步驟A中所述方式製成之1,1-二甲基_1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5-b：H丨哚-5-羧酸乙酯，製備下列化合物： 3-(3,4-一氟苯甲酿基）-1，1-二甲基-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5七] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ESI) : 427 (MH+)_ 實例59 N-甲基1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5-B】吲嗓-5-脉之製備

Α·將丨，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5_羧酸乙酯（1·29克， 5毛莫耳，歐洲專利ΕΡ 064317 Β1)與甲胺鹽酸鹽（〇 67克，1〇毫莫耳）添加至曱胺在THF中之溶液（2Μ，15毫升）内，並將此懸浮液在密封管中，於氮氣下，务發溶劑’獲得粗產物，使其下，加熱至8(TC，攪拌72小時。使其在矽膠上藉層析純化，以 85585 -212- 1329111

MeOH-DCM (1 : 9至1 : 4)溶離，而得標題化合物（0.8克）；1H-NMR(CDC13) ： δ 8.46 (1Η, br s), 8.24 (1H, s), 7.48 (1H, d),), 7.30 (1H, d), 7.16 (1H, m), 7.10 (1H, m)5 3.70 (1H, d), 3.66 (1H, dd), 3.46 (1H, dd), 3.08 (2H, m), 2.87 (2H, m), 2.73 (3H, d), 1.9 (1H, br s) ； MS (ES) ： 244 (MH+). B. 以類似方式，但使用乙胺及其鹽酸鹽置換甲胺及其鹽酸鹽，製備下列化合物： N-乙基 1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-脲；1H-NMR(CDC13) :δ 8.70 (1Η, br s), 8.37 (1H, br s), 7.48 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.14 (1H, m), 7.08 (1H, m), 3.64-3.68 (2HS m), 3.44 (1H, m), 3.20 (2H, m), 3.08 (2H, m), 1.08 (3H, t) ； MS (ES) ： 258 (MH+). 實例60 N-甲基3-(4-氟苯甲醯基)-l，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5-BH丨哚- 5-脉之製備

A. 標題化合物係以類似實例2A中所述之方式，利用N-甲基1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-脲與氯化4-氟苯曱醯製成；^-NMR^DC^)： (5 9.49 (lH,brs), 7.35 (3H,m), 7.24 (lH,m), 7.14 (4H, m), 4.30 (2H, m), 4.19 (1H, m), 3.69 (2H, m), 3.07 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.78 (3H,brs)； MS(ES)： 366.2 (MH+). B. 以類似方式，將上文1^-甲基1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5七] 嘀哚-5-脲，以N-乙基1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-脲置換 1329111 ，而得N-乙基3-(4-氟笨曱醯基）-丨又^介六氫氮呷并…七^丨哚 -5-脲。實例61 N-甲基3-(4-氟苯甲醯基)-1,2,3,6-四氫氮吁并[4,5_BH丨嗓-5-脉之製備

A. 於N-甲基3-(4-氟苯甲醯基）_1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-脲與TEA在DCM中之溶液内，於〇°c下，添加次氯酸第三-丁酯（57毫升’ 0.5毫莫耳）在DCM中之經冷卻（〇。(：）溶液。於〇°C下’將反應混合物攪拌1.5小時。添加冷水以洗滌溶液。分離有機層，並以DC1V[萃取水層。將合併之有機層藉水洗滌，並以MgS04脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得粗產物，使其在矽膠上藉層析純化，以MeOH-DCM溶離，而得標題化合物（14 毫克）；1H-NMR (CDC13) : <5 10.04 (1H，br s)，7.57 (2H，m)，7.52 (1H，d)， 7.37 (1H, d), 7.24 (1H, m), 7.12 (4H, m) 5.9 (1H, br s), 4.15 (2H, t), 3.27 (2H, t), 2.92 (3H, d) ； MS (ES) ： 378 (MH+). B. 以類似方式，但使用N-乙基1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5-b] 啕哚-5-脲，置換N-甲基3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并 [4,5-b]吲哚-5-脲，製備下列化合物： N-乙基3-(4_氣苯甲酸基）-1，2,3,6-四氣氮呼并[4,5~b]w5|嗓-5-腸； 1H-NMR (CDC13 )： δ 10.05 (1Η, br s), 7.57 (2H, m), 7.52 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.21 (1H, m), 7.12 (5H, m) 5.88 (1H, br s), 4.15 (2H, t), 3.27 (2H, t), 3.40 (2H, 85585 - 214 - 1329111 m)} 1.19 (3H, t) ； MS (ES) ： 378 (MH+). 實例62 3-苯基-1，2,3,4,5,6-六氫-氮呼并[4,5-B】吲哚_5_叛酸乙醋之製備

Α·將1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5七]啕哚5-羧酸乙酯（52〇毫克，2毫莫耳）、醋酸銅（728毫克，4毫莫耳）、苯基二羥基硼烷 (490毫克’ 4莫耳）及吡啶(〇·35毫升，4毫莫耳）在無水DCM (2〇毫升）中之混合物’於環境溫度下攪拌3天。將混合物經過矽藻土墊過濾》使濾液在真空中濃縮，然後，於矽膠上藉層析純化，以EtOAc-己烷（7 : 93)溶離，而得標題化合物（53毫克）·’ 1H-NMR (CDC13) : (5 8.66 (1H，s)，7.42 (1H, d)，7.26-7.18 (4H，m), 7.10-7.00 (2H, m), 7.69 (2H, m), 6.67 (1H, t), 5.22 (1H, m), 4.40-4.18 (3H, m), 4.04-4.01 (1H, m), 3.98-3.88 (1H, m), 3.58-3.52 (1H, m), 3.22-3.15 (1H, m), 3.08-3.02 (1H, m), 1.27 (3H, t) ； MS (ES) ： 335 (MH+). B. 以類似如實例61A中所述之方式，使用步驟A中衍生之3-苯基-1,2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5-b>?|嗓-5-竣酸乙酯，製備下列化合物： 3-苯基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES): 333 _+)· C- 以類似如步驟A中所述之方式，但使用3-甲氧苯基二羥基硼烷置換苯基二羥基硼烷，製備下列化合物： 85585 •215- 1329111 3-(3-甲乳卒基）-l，2,3,4,5,6-：rr氫-氮呼并[4,5七]4丨p朵_5_幾酸乙g旨；MS(ES)： 365 (MH+). 實例63 3-(4-氟苯甲醯基)-l，2,3,6-四氫氮呼并丨4,5-BH哚-5-叛酸苄基醯胺之製備

A.於1，2,3,4,5,6-六虱氮p平并[4,5-b]>^丨p朵-5-叛酸乙酉旨（ο#克， 1.8毫莫耳）在DCM (6毫升）中之溶液内，添加氯化4_氟苯甲醯 (0.26毫升，1.2當量）與TEA (0.38毫升，1.5當量），並於，將混合物攪拌1小時。蒸發溶劑，獲得粗產物，使其在珍膠上藉管柱層析純化，以MeOH-DCM(l: 9)溶離，而得3_(4_氟苯曱醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙g旨；（543 毫克，80% ) MS (ES) : 381 (MH+). B·於M4-氟苯甲驢基）-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5_1)]115卜朵-5-叛酸乙酯（543毫克，1.42毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（8毫升）中之溶液内，添加氫氧化鈉水溶液（114毫克，在2毫升水中）。將混合物於20°C下攪拌1小時。然後，在高真空下移除溶劑，獲得粗產物’使其再溶解於水中，並以AcOH酸化。藉過濾收集固體，並以水洗滌’及在高真空下乾燥，而得3_(4·氟苯曱酿基）-1，2,3,4,5,6-六氫-氮呼并[4,5-b]吲哚·5-幾酸（421毫克，84% ) ；MS(ES)： 353 (MH+). 85585 -216- 1329111 C. 於3-(4-氟苯甲醯基六氫氮呼并[4,5_b]Ili丨哚_5•幾酸（176毫克，0·5毫莫耳）在DCm(3毫升）中之懸浮液内，添加羰基二咪唑（97毫克’ 0.6莫耳）’並於2〇°C下，將混合物攪拌 1小時。添加芊胺（109微升，1毫莫耳），並將混合物攪拌過夜。藉過濾收集固體，並藉DCM洗滌，及在高真空下乾燥 ’而得標題化合物（90毫克）；93% MS (ES) ·· 442 (MH+). D. 以類似實例61中所述之方式’但使用3-(4-氟苯甲醯基）_ 1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5七]吲噪-5_叛酸苄基醯胺，置換乂甲基 3- (4-氟苯甲酿基）-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5七]吲'1朵-5-脉，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮砰并[4,5-b]吲哚-5-羧酸芊基醯胺；1 H-NMR (CDC13): 5 10.13 (1H，s)，7.45 (3H，m), 7.37 (1H，d)，7.30 (3H， m), 7.22 (4H, m), 7.12 (4H, m), 6.16 (1H, s), 4.53 (1H, d), 4.15 (2H, t), 3.27 (2H, t) ； MS(ES)： 440 (MH+). E. 下列化合物係以類似步驟A至D中所述之方式，於步驟C中，利用適當胺、肼、醇、酚或硫醇製成： 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮砰并[4,5七]4丨哚-5-羧酸環丁基醯胺；1H-NMR (CDC13): 5 10.00 (1H，s)，7.58 (2H，m), 7.51 (1H，d)，7_36 (1H, d), 7.09-7.24 (5H, m), 6.04 (1H, m), 4.45 (1H, q), 4.14 (2H, t), 3.26 (2H, t), 2.40 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.76 (2H, m) ； MS (ES) ： 404 (MH+)； P-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5_基]六氫吡啶 _1-基-甲酮；MS(ES): 418(MH+); [3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-基]嗎福啉- 4- 基-甲酮；MS (ES) : 420 (MH+); 85585 -217· 1329111 3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸（1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）醯胺；MS(ES): 479(MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酶丙基醯胺；MS(ES) : 392(MH+); 3-(4-氟苯曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-幾酸第三-丁基醯胺；MS (ES) : 406 (MH+); [3-(4-氟苯曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-冲?丨哚-5-基]-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-甲酮；MS (ES) : 433 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-阶5丨哚-5-羧酸環己基醯胺；MS(ES): 432_+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5-羧酸吡啶-2-基醯胺；MS (ES) : 427 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-叛酸（2-二甲胺基-乙基）醯胺；MS(ES): 421(MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]叫丨哚-5-羧酸異丙基醯胺；MS(ES) : 392 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸二甲基醯胺；MS(ES): 378 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸環己基甲基醯胺；MS (ES) : 446 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-幾酸（吡啶_2_ 基甲基）醯胺；MS (ES) : 441 (MH+); 3-(4-氟苯曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]«>5丨哚-5-羧酸烯丙基醯胺；MS(ES) : 390(MH+); 85585 -218- 1329111 3-(4-氟笨甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1^5丨嗓-5-幾酸環丙基醯胺 MS(ES) : 390(MH+); 3-(4-氟苯甲酷基）-l，2,3,6-四氫氮呼并丨嗓-5-羧酸（2_氟-乙基）醯胺；MS(ES): 396(MH+); 3-(4-氟苯甲驢基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]11?丨嗓-5-幾酸（2-曱氧基乙基）醯胺；MS (ES) : 408 (MH+); 3-(4-氟苯甲酿基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5-幾酸環丙基甲基醯胺；MS (ES) : 404 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]吲朵-5-幾酸異丁基醯胺；MS(ES) : 406_+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-幾酸第二-丁基醯胺；MS(ES): 406(MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-叛酸苯基醯胺；MS(ES) : 426(MH+); 3-(4-氟笨甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-叛酸（22,2-三氟乙基）醯胺；MS (ES) : 432 (MH+); 3-(4-氟苯甲龜基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]p5丨嗓-5-叛酸5»塞吨-2-基醯胺；MS (ES) : 433 (MH+); 3-(4-氟苯曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸環戊基醯胺；MS(ES) : 418(MH+); 3-(4-氟苯曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮砰并[4,5七]嘀哚-5-羧酸環丁酯；1H-NMR (CDC13 )： δ 10.50 (1Η, s), 8.03 (1H, s), 7.63 (2H, m), 7.52 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.15-7.22 (3H, m), 7.11 (1H, dd), 5.10 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.27 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.66 (2H, m) ； MS (ES) ： 405 (MH+)； 85585 -219- 1329111 3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-幾酸第二-丁酯；MS(ES) : 407_+); 3·(4-氟苯甲基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH丨嗓-5-幾酸2-二曱胺基乙酯；MS (ES) : 422 (MH+); 3-(4-氟苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]M丨嗓-5-幾酸1-曱基_ 烯丙酯；MS (ES) : 405 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5-幾酸2-甲氧基乙酯；MS (ES) : 409 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸2,2-二甲基丙酯；MS(ES) : 421 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸異丁酯；MS(ES)： 407 (MH+)； 3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸3-二甲胺基丙酯；MS (ES) : 436 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸丁酯； MS(ES): 407(MH十）； 3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸環戊酯；MS(ES)： 419 (MH+)； 3-(4-氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸環己酯；MS(ES)： 433 (MH+)； 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-吵?丨哚-5-羧酸晞丙酯；MS(ES)： 391 (MH+)； 3-(4-氟苯甲醯基）-l,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-阶5丨哚-5-羧酸1-乙基埽丙酯；MS(ES) : 419(MH+); 85585 -220- 1329111 3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚·5-羧酸苯酯； MS(ES) ： 427 (MH+)； 3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]4哚-5-羧酸芊酯； MS(ES)： 444 (MH+)； 3-(4-氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]巧哚-5-碳硫代酸S-乙酯；1H-NMR (CDC13): (5 10.13 (1H，s), 7.99 (1H，s)，7.64 (2H，m)，7.53 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.10-7.24 (4H, m), 4.23 (2H, t), 3.28 (2H, t), 2.94 (2H, m), 1.63 (3H, t) ； MS (ES) ： 395 (MH+)； 3-(4-氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]嘀哚-5-碳硫代酸S-丙酯；MS (ES) : 409 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]峭哚-5-碳硫代酸S-異丙酯；MS(ES) : 395 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-碳硫代酸第二-丁酯；MS (ES) : 423 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-碳硫代酸S-第二-丁酯；MS (ES) : 423 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]M丨哚-5-碳硫代酸S-異丁酯；MS (ES) : 423 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-l,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]4丨哚-5-碳硫代酸S-第三-丁酯；MS (ES) : 423 (MH+); 3-(4-氟苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸况)^-二甲基醯肼；1 H-NMR (CDC13): 5 9·88 (1H，s), 7_58 (2H，m)，7·51 (1H, d)， 7.37 (1H, d), 7.23 (1H, m), 7.09-7.16 (4H, m), 6.62 (1H, s), 4.14 (2H, t), 3.25 (2H, t), 2.62 (6H, s) ； MS (ES) ： 393 (MH+)； 85585 -221 · 1329111 3-(4-氟苯甲醯基）_i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5-羧酸（2二2-三氟亞乙基）醯肼；iH-NMRCCDCU): 6 9.65 (1H，s)，9.39 (1H，s)，8.15 (1H， s) , 7.51-7.57 (3H, m), 7.45 (1H, m), 7.23 (1H, d), 7.12-7.19 (4H, m), 4.16 (2H, t) , 3.27 (2H, t) ； MS (ES) ： 445 (MH+). F. 以類似步驟A至D中所述之方式，但使用2-甲基-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-幾酸乙酯，置換1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；並以環丁基胺置換苄胺，製備下列化合物： 3-(4-氟苯甲醯基）-2-甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]< 哚-5-羧酸環丁基醯胺；1H-NMR (CDC13 )·· <5 9.93 (1H，s)，7.58 (2H，m)，7.49 (1H，d)， 7.35 (1H, d), 7.09-7.23 (5H, m), 5.92 (1H, d), 5.45 (1H, s), 4.45 (2H, m), 3.34 (1H, dd), 3.12 (1H, dd), 2.40 (2H, m), 1.72-1.89 (4H, m), 1.08 (3H, d)； MS (ES) ：418 (MH+). G. 以類似步驟F之方式，但於步驟A中，使用氯化3,4-二氟苯甲醯置換氯化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 3-(3,4-二虱苯甲酿基）-2-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]?^丨'1朵-5-羧酸環丁基醯胺；1 H-NMR (CDC13 ):占 9.90 (1H，s)，7·47 (2H, m)，7.36 (1H, d), 7.25-7.33 (6H, m), 7.22 (1H, m), 7.10 (2H, m), 5.94 (1H, d), 5.42 (1H, s), 4.46 (2H, m)5 3.34 (1H, dd), 3.12 (1H, dd), 2.42 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.09 (3H, d) ； MS (ES) ： 436 (MH+). H. 以類似步驟A至D中所述之方式，但於步驟a中，使用1-甲基-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5七]4哚-5-叛酸乙酯，置換 1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5-冲?丨哚-5-幾酸乙酯；製備下列化合物： 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-1-曱基_ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH哚-5- 85585 -222- 1329111 羧酸環丁基醯胺；1 H-NMR (CDC13): 5 9.99 (1H, s)，7.56 (1H，d)，7.49 (1H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.19-7.27 (2H, m), 7.11 (1H, m), 7.05 (1H, br s), 5.97 (1H, m), 5.09 (1H, br s), 4.45 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.24 (1H, d), 2.40 (2H, m)31.86(2H,m), 1.76 (2H,m), 1.35 (3H,d)； MS (ES) ： 436 (MH+). I. 以類似步驟H中所述之方式，但在步驟D，使用異丙醇置換環丁胺，製備下列化合物： 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-1-甲基_1，2,3,6_四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸異丙酯；1H-NMR (CDC13): 5 10.54 (1H，s)，7_58 (1H, d)，7.52 (1H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.19-7.31 (5H, m), 7.12 (1H, m), 5.26 (1H, dd), 5.14 (1H, m), 3.85 (2H, m), 3.18 (1H, d), 1.33 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.20 (3H, d)； MS (ES) ：425 (MH+). 實例64 3-(3,4-二氟苯甲醯基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-8】，5丨哚- 5-叛酸異丙酯之製備〇

A. 使用CDI與異丙醇，使3-(3,4-二氟苯甲醯基）-1,1-二曱基-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼并[4,5七]啕口朵-5-幾酸乙酯皂化，轉化成其相應之異丙酯，然後，按前述實例63之步驟D氧化，而得標題化合物；1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 10.83 (1H，s)，7.76 (1H，d)，7.71 (1H， app t), 7.64 (1H, s), 7.52-7.61 (2H, m), 7.40 (1H, m), 7.08 (1H, app t), 6.98 (1H, app t)，5.05 (1H，七重峰），1.52 (6H，s)，U8 (6H，d); MS (ESI): 439 (MH+)_ 85585 -223 · 1329111

MeOH)，提供1.10克（68 %產率）2,3,4,9-四氫-1H-/?咔啉-1·羧酸乙酯；1 H NMR (CDC13) (5 8.59 (1Η，br s), 7.46 (1Η，d)，7.39 (1Η，d)，7.23 (1Η， t), 7.14 (1H, t), 5.40 (1H, s), 4.24 (2H, q), 3.51 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.86 (1H, d), 1.30 (3H,t)； 13CNMR(CDC13) <5 166,137,126, 123, 122, 120,119, 112, 108,64,60,53,41,14； MS (ESI) ： 245 (MH+). B. 以類似方式，但使用a-甲基-色胺-HC1、H-D-色胺酸甲酯-HC1或2-(1Η-β哚-3-基）丙胺，置換色胺-HC1，製備下列化合物： 3-甲基-2,3,4,9-四氫-ΙΗ-沒叶》林-1-幾酸乙酯； 2,3,4,9-四氫-1H-/3咔淋-1，3-二複酸1-乙酯3-甲酯；及 4·甲基-2,3,4,9-四氫-111-/5咔啉-1-羧酸乙酯；]^供31):259(]^11+). 實例67 2_(4_氟苯甲醯基）_2,3,4,9四氫咔啉小幾酸乙酯

A.標題化合物係以下述方式製成，將2,3,4,9-四氫-1H-/S咔啉-1-羧酸乙酯（102毫克，418微微莫耳）、DCE(5毫升）、氯化 4-氟苯曱醯（60微升，477微莫耳）、二異丙基乙胺（167微升， 954微莫耳）、DMAP (6毫克，1〇莫耳添加至25毫升燒瓶中。將溶液於55C^N2下攪拌π小#。使溶液在減壓下濃縮，並使粗製物質層析（Si〇2 ’ 100%己烷至25% Et〇Ac)，提供143 ¾克（63%產率）標題化合物；lHNMR(CDcl3)5 840GH，bΓs)， 85585 -226- 1329111 7.53-7.57 (3H, m), 7.41 (1H, d), 7.10-7.23 (4H, m), 6.19 (1H, s), 4.31 (2H, m), 4.10 (1H, dd), 3.63 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 2.78 (1H, dd), 1.36 (3H, t)； 13CNMR(CDC13) δ 171, 169, 138,130, 129,126, 126,123, 120, 116, 116, 112, 110, 62, 53, 45, 22, 14 ； MS (ESI) ： 367 (MH+). B. 以類似步驟A之方式，但使用氯化乙醯置換氣化4-氟苯曱醯，製備下列化合物： 2-乙醯基-2,3,4,9-四氫-lH-yg-咔啉-1-羧酸乙酯；MS (ESI) : 287 (MH+). C. 以類似上文步驟B之方式，但使用2,3,4,9-四氫-ΙΗ-召咔啉-1,3-二羧酸1-乙酯3-甲酯，置換2,3,4,9-四氫-1H-/3咔啉-1-羧酸乙酯，製備下列化合物： 2-乙醯基-2,3,4,9-四氫-111-/3咔淋-1,3-二羧酸1-乙酯3曱酯； MS (ESI)： 345 (MH+). D_ 以類似步驟A之方式，但使用實例66B中之化合物，置換2,3,4,9-四氫-1H-召咔啉-1-叛酸乙酯，製備下列化合物： 2-(4-氟苯甲酿基）-3-甲基-2,3,4,9-四氫-ΙΗ-yS-咔11 林-1-竣酸乙酯； MS (ESI): 381 (MH+)(非對映異構物混合物係使用具有5微米C18 逆相，120埃管柱之預備HPLC分離；而溶劑梯度液為30-99% MeCN，於12分鐘内）； 2-(4-氟苯甲醯基）-2,3,4,9-四氫-111-/?-味11林-1,3-二幾酸1-乙酯3-甲酯；MS (ESI): 425 (MH+);與 2-(4-氟本甲醯基）-4-甲基-2,3,4,9-四氫-iH-谷-叶琳-1-幾酸乙酉旨； MS(ES)： 381 (MH+). E，以如步驟A中所述之方式，但使用氯化3,4_二氟苯曱 85585 •227- 1329111 醯基置換氯化4-氟苯曱醯，製備下列化合物： 2-(3,4-二氟苯甲醯基）-2,3,4,9-四氫-1H-/S-咔啉-1-羧酸乙酿； MS (ESI)： 385 (MH+). F. 以如步驟E中所述之方式，但使用4-甲基沒-咔啉-1-幾酸乙酯（實例66B中之化合物），置換2,3,4,9-四氫-1Η· /5-咔啉-1-羧酸乙基，製備下列化合物： 2-(3,4-二氟苯甲醯基）-4-甲基-2,3,4,9-四氫-ΙΗ-yS-咔啉-1-幾酸乙酯；MS (ESI): 399 (MH+). 實例68 2-(4-氟苯甲醯基)-4,4-二甲基_2,3,4,9-四氫-1H-糸咔啉- 1-幾酸乙酯之製備

A. 4,4-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-沒-咔啉-1-羧酸乙酯係以類似實例66A中所述之方式製成，以2_(1h•吲哚_3_基）_2_甲基丙胺置換色胺-HC1，該丙胺係在按實例32B中所述之〇•第三_丁氧羰基吲哚-3-基）乙腈之烷基化作用期間，使用2當量碘曱烷合成而得；MS (ESI) : 273 (MH+). B. 標題化合物係以類似實例67A中所述之方式，利用4,4-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-沒-咔琳幾酸乙酯製成；MS (ES) : 395 85585 -228 - 1329111 (MH+). C. 以步驟B中所述之方式，但使用氣化乙醯或氯化3,4_ 二氟苯甲醯置換氯化4-氟苯甲醯，製備下列化合物： 2-乙醯基-4,4-二甲基-2,3,4,9-四氫-1沁/3-咔啉-1_幾酸乙酿； MS (ESI)： 315 (MH+)； 2-(3,4-二氟笨甲醯基）-4,4-二甲基-2,3,4,9-四氫-1乩心卡1>林_1邊酸乙酯；MS(ESI) : 413(MH+). 實例69 (3,4-二氣苯基)-(1_苯基-1，3,4,9-四氮沒-吟淋-2-基)-甲萌之製備

A·丨_苯基-2,3,4,9-四氫-111-石-咔《»林係以下述方式製成，將色胺-Ηα(500 毫克，2.54 毫莫耳）、CHCl3(2〇毫升）、無水 Et〇H(i6 毫升）、苯甲醛（520微升，5.08毫莫耳）及TFA(L9毫升，25 4 耄莫耳）添加至經N2滌氣之50毫升燒瓶中。將反應溶液於環境溫度下攪拌18小時，然後在60。(：下攪拌4小時。使溶液在減壓下濃縮，;並使粗製物質層析（Si〇2，1〇〇%己烷至25% Et〇Ac) ，產生 95 耄克 1·苯基 _2,3,4,9-四氫-1H-/3-咔琳；MS (ESI): 249 (MH+). Β·標題化合物係以下述方式製成，將ι_苯基_2,3,4,9_四氫-1Η-少咔啉（95毫克，383微莫耳）、DCE(5毫升）、氯化3,4_二 85585 -229- 1329111 氟苯甲醯（88毫克，498微莫耳）及TEA (1·0毫升）添加至25毫升燒瓶中。將溶液在55°C下攪拌16小時。使反應溶液濃縮，並使粗製試樣層析（Si02，100%己烷至25% EtOAc)，產生53毫克標題化合物；1H NMR (CDC13) δ 8.02 (1H，br s), 7.53 (1H，d)，7.30-7.33 (6H, m), 7.15-7.23 (5H, m), 7.07 (1H, br s), 3.75 (1H, m), 3.41 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.84 (1H, dd) ； MS (ESI) ： 389 (MH+). 實例70 (3,4-二氟苯基)_(i_甲基-l-苯基_i，3,4,9-四氫咔啉-2-基)- 甲酮之製備

A. 1-甲基-1-苯基-1，3,4,9-四氫/5-叶啉係以下述方式製成，將色胺-HC1 (500毫克’ 2.54毫莫耳）、1-丁醇（12毫升）及苯乙酮（1.5毫升，13毫莫耳）添加至與Dean-Stark集氣瓶連接之25毫升燒瓶中。在激烈回流4小時期間，進行共沸移除丁醇/ % 〇混合物。將濃縮溶液於接近回流下再攪拌14小時。使溶液在減壓下濃縮。使殘留物溶於EtOAc (70毫升）中，以飽和 NaHC〇3(40毫升X 3)洗滌，以(40毫升）洗滌，以Na2s〇4脫水乾燥’過濾’及在減壓下濃縮。使粗製物質層析（沿〇2 , % DCM至5% MeOH)，提供376毫克1-甲基苯基_134 9-四氫卢- 85585 -230- 1329111 咔啉；1H NMR (CDC13) 5 7_74 (1H，br s)，7.54 (1H，d)，7.23-7.32 (6H，m)， 7.09-7.21 (2H,m), 3.13 (lHsm), 2.71-2.94 (3H,m), 1.84 (3H,s) ； 13CNMR (CDC13) δ 146, 138, 136, 128, 127, 127, 126, 122, 119, 118, 110, 110, 57, 40, 28, 23 ; TLC (Si02，10 : 1 DCM/MeOH) Rf= 0.3 ; MS (ESI) : 263 (MH+). B. 標題化合物係以下述方式製成，將1-甲基-1-苯基-1，3,4,9-四氫yS-叶啉（105毫克，400微莫耳）、CHC13(9毫升）、氯化3,4-二氟苯甲醯（85毫克，480微莫耳）及DIEA (140微升，800微莫耳）添加至25毫升燒瓶中。將溶液在60°C及N2下攪拌17小時。使反應溶液濃縮’並使粗製試樣層析（Si02，100%己烷至20 %EtOAc)，產生 35 毫克標題化合物；iHNMR(CDCl3) 5 7.54(lH,d)， 7.48 (2H, d), 7.12-7.32 (9H, m), 4.05 (1H, m), 3.64-3.70 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.29 (3H, s) ； MS (ESI) ： 403 (MH+). 實例71 3-(4-乙氧基苯甲醯基)-1,23,6-四氫氮砰并[4,5-；8】弓丨哚- 5-幾酸乙酯之製備

A.於1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯（250微升， 0.2 Μ溶液（〜13晕克）’ 〇.〇5毫莫耳）在THF中之溶液内，使用機器人吸量管，添加氯化4-乙氧基苯甲醯（500微升，〇2 Μ溶 1329111 液(〜18毫克），0.1毫莫耳）與TEA (28微升，〇 2毫莫耳p使混合物於55°C下，使用循環油浴，振盪過夜。添加緩血酸胺樹脂（〜30笔克）’並使此懸浮液在2〇它下振盪〇 5小時。經過反應阻斷’藉過濾移除樹脂。蒸發溶劑，獲得粗產物，使其藉HPLC-MS純化，而得化合物卜〇.5毫克，以ELSD校準曲線為基準’估計重量）；MS (ES) : 405 (MH+ ). B.下列化合物係依此方式，使用經適當取代之氯化醯製成： 3-(4-氟苯甲酿基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲11 朵-5-叛酸乙酯； MS(ES)： 379 (MH+)； 3-(4-氯基苯甲基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]，5丨嗓-5-叛酸乙酯；MS(ES)： 395 (MH+)； 3-(4-乙氧基苯f醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 405 (MH+); 3-(4-乙基苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]吲嗓-5-叛酸乙酯；MS(ES)： 389 (MH+)； 3-(4-丙基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]峭哚-5-羧酸乙酯 ;MS(ES): 403 (MH+); 3-(2-苯氧基乙醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯 ;MS(ES): 391_+); M2-(4-甲氧苯基）-乙醯基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 405 (MH+); H2-曱氧基乙醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH丨哚-5-羧酸乙酯 ;MS(ES): 329(MH+); 85585 • 232- 1329111 3-(3-苯基丙醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 389 (MH+)； 3-(3-甲氧羰基丙醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 371 (MH+); 3-(4-氯基丁醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 361 (MH+)； 3-壬醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) ：397 (MH+)； 3-(2-氯基-2-苯基-乙醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-叛酸乙酯；MS(ES): 409(MH+); 3-(3,4,5-三曱氧基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 451 (MH+); 3-環丙烷羰基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]蜊哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 325 (MH+)； 3-環戊羰基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) ：353 (MH+)； 3-環己羰基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) ：367 (MH+)； 3-(3-環戊基丙醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bbl 11 朵-5-幾酸乙酉旨 ;MS(ES) : 381 (MH+); 3-(呋喃-2-羰基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 351 (MH+)； 3-(2-硝基苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]p5丨嗓-5-叛酸乙醋；MS(ES)： 406 (MH+)； 85585 -233 · 1329111 3-[2-(3-曱氧基·苯基）-乙醯基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 405 (MH+); 3-(2-芊氧基-乙醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) ： 405 (MH+)； 3-(3-硝基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七>5丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) ： 406 (MH+)； 3-(苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羰基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 405 (MH+); 3-(2-苯基丁醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 403 (MH+)； 3-(2-甲基丁醯基）-l,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4丨哚-5-幾酸乙酯； MS(ES)： 341 (MH+)； 3-(2-氯吡啶-3-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 396 (MH+)； 3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH丨哚-5·羧酸乙酯；MS(ES) : 415(ΜΗ+); 3-(2-氯基丁醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 361 (MH+)； 3-(苯并[b]嶁吩-2-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 417(MH+); 3-(2-苯基繞基-乙醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-敌酸乙酯；MS(ES): 407 (MH+); 3七塞吩-2-羰基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]'^丨哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 367 (MH+)； 85585 -234- 1329111 3-丙醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) ：313 (MH+)； 3-(3,5-雙-三氟甲基苯磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 533 (MH+); 3-(甲苯-4-磺醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES) : 411 (MH+); 3-苯磺醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) ：397 (MH+)； 3·(<»塞吩-2-績酿基）-l，2,3,6-四氮氮呼并[4,5-b]1^ 朵-5-幾酸乙酯； MS(ES)： 403 (MH+)； 3-(苯-2-磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 447 (MH+)； 3-(3-氣基-4-氟基苯磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮砰并[4,5-bH丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 449 (MH+); 3-(2-氯苯磺醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH丨哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 431 (MH+)； 3-(4-三氟曱基苯磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5_羧酸乙酯；MS(ES): 465 (MH+); 3-(4-異丙基苯磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 439(MH+); 3-(3-甲基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 375 (MH+)； 3-(3-氯基苯曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 395 (MH+)； 85585 -235 - 1329111 3-(2,4-二氯苯甲醯基）_丨，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-阶?丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 429(MH+); 3-(2-氯基苯甲醯基）_i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 395 (MH+)； 3-苯甲醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b：M丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) :361(MH+); 3-(3,4-二氟苯曱醯基）-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；N哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 397(MH+); 3-(2,5-二氟苯甲醯基）·1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]〇5丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 397(ΜΗ+); 3-(4-氰基苯曱醯基）-ΐ，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 386 (MH+)； 3-苯乙醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]峭哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) :375 (MH+); 3-(4-甲基苯甲酿基）-1,2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]*1?丨嗓-5-幾酸乙酯；MS(ES)： 375 (MH+)； 3-(4-甲氧苯甲酸基）-1,2,3,6-四氫氮吁·并[4,5-b]ff5丨嗓-5-幾酸乙酯；MS(ES)： 391 (MH+)； 3-(2,5-雙-三氟甲基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 497 (MH+); 3-[3-(2-氯基-6-乳苯基）-5-甲基-異吟峻-4-談基]-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 494 (MH+); 3-[2-(4-氯苯基）乙縫基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]1^ 11 朵-5-幾酸乙酯；MS(ES) : 409_+); 85585 -236- 1329111 3-(4-氯基甲基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]4哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 409(MH+); 3-(3-氯基曱基苯甲酿基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1?]115丨*1朵-5-叛酸乙酯；MS(ES): 409(MH+); 3-(2-n塞吩-2-基-乙酿基）-1，2,3,6-四氫氣'?平并[4,5-1>]115丨嗓-5-幾酸乙酯；MS(ES): 381(MH+); 1,6·二氫-2H-氮呼并[4,5-b]吲哚-3,5-二羧酸3-芊酯；5-乙酯； MS(ES)： 391 (MH+)； 3-(2-苯基環丙烷羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MSCES): 401(MH+); 3-(4-胺磺醯基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；N哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 440(MH+); 3-(3-象基-4-三氣甲基苯甲酿基）-1，2,3,6-四氫氮'?平并[4,5七]4丨《1朵-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 447 (MH+); 3-(2-氟基-6-三氟甲基苯甲赌基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]吲11 朵-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 447 (MH+); 3-(2-溴基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮p平并[4,5-b]〇5丨嗓-5-幾酸乙酷；MS(ES) ： 439 (MH+)； 3-[2-(4-氯基苯氧基）乙醯基]·ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]Mh朵-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 425 (MH+); 3-[3-(3-三氟甲基苯基）丙稀縫基]-1，2,3,6-四氫氮pf并[4,5-b]4| 口朵 -5·羧酸乙酯；MS (ES) : 455 (MH+); 3-(3-乙氧羰基丙醯基）-1，2,3,6-四氫氮砰并[4,5七>引哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 385 (MH+); 85585 -237 - 1329111 3-二乙基胺甲醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) ： 356 (MH+)； 3-(2-碘苯甲醯基）-l,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峋哚-5-羧酸乙酯； MS(ES) ： 487 (MH+)； 3-二苯基乙醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；W丨哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 451 (MH+)； 3-(4,7,7-三〒基-3-酮基-2-氧雙環并[2.2.1]庚烷-1-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 437 (MH+); 3-(4-三氟甲氧苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]W哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 445(MH+); 3-(3-甲基苯并呋喃-2-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 415(MH+); 3-(4-苯基偶氮基苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 465 (MH+); 3-(3-溴基苯曱醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) ： 439 (MH+)； 3-(4-第三-丁基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]W哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 417(MH+); 3-(2-甲氧苯曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) ： 391 (MH+)； 3-(4-氟基-3-三氟甲基苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 447 (MH+); 3-丙烯醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) ：311 (MH+)； 85585 •239- 1329111 3-(3-氰基苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]M丨嗓-5-幾酸乙醋；MS(ES)： 386 (MH+)； 3-(3,4-二氯苯曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 429(MH+); 3-(4-甲氧羰基丁醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七>5丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 385 (MH+); 3-(2-乙基己醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4丨11 朵-5·幾酸乙酯； MS(ES)： 383 (MH+)； 3-(2,6-二氣苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]H丨嗓-5-叛酸乙酯；MS(ES): 429(MH+); 3-(蕃-1-羰基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]吲哚-5-羧酸乙酯；]^(^) ：411 (MH+)； 3-(2-氟基-3-三氟曱基苯曱酿基）_1，2,3,6-四氛氮呼并[4,5-b]4丨嗓-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 447 (MH+); 3-(3-氟基-5-三氟甲基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]!·?丨嗓-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 447 (MH+); 3-(4-氟基-2-三氟甲基苯甲酿基）-1，2,3,6-四氫氣吁并[4,5-b]11引嗓-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 447 (MH+); 3-(2-氟基-4-三氟甲基苯甲酿基）-1，2,3,6-四氫氮p平并[4,5-b]p?丨嗓-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 447 (MH+); 3-(2-乙醯氧基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]〇5丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 419(MH+); 3-(2-乙酿氧基-2-曱基丙酿基）-l，2,3,6-四氫氮砰并[4,5-b]H丨嗓-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 385 (MH+); 85585 -240- 1329111 3-(3,5,5-三甲基己酿基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4卜朵_5-幾酸乙酯；MS(ES): 397(MH+); 3-[2-(4-氯基苯氧基）-1»比咬-3-黢基]-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]1»5丨哚-5-複酸乙酯；MS (ES) : 488 (MH+); 3-(2-莕-1-基乙酿基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]ff5| **朵-5-幾酸乙酉旨；MS(ES)： 425 (MH+)； 3-(2,4,5-三氟-3-曱氧苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]»1?丨嗓-5_ 羧酸乙酯；MS (ES) : 445 (MH+); 3-(2,5-二氯塞吩-3-幾基）-1，2,3,6'四氫氮呼并[4,5-b]1^丨嗓-5-幾酸乙酯；MS(ES) : 435 (MH+); 3-(2H-p克締-3-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]ff5| **朵-5-幾酸乙醋；MS(ES)： 415 (MH+)； 3_(吱喃-3-羰基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-1)]1>5丨'1朵-5-叛酸乙醋； MS(ES)： 351 (MH+)； 3-〇塞吩-3-談基）·1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1^5丨嗓-5-幾酸乙酯； MS(ES)： 367 (MH+)； 3-(2,2’-二硫苯基-5-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 449(MH+); 3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1>]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 403 (MH+); 3-(2,3-二氫苯并[1，4]二氧陸圜烯-6-羰基）-1,2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 419 (MH+); 3-(2-苄基-5-第三·丁基-2H-吡唑-3-羰基）-l,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-刮啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 497 (MH+); 85585 -241 - 1329111 3-(3,4-二甲苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5_b]啕哚_5羧酸乙酯；MS(ES) : 389 (MH+); 3-[3-(4-三氟甲氧苯基）·丙烯醯基；四氫氮吁并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 471 (ΜΗ+); 3-(2,3-二甲苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-幾酸乙酯；MS(ES): 389(MH+); 3-(2-氯吡啶-4-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-幾酸乙酯 ;MS(ES) : 396(MH+); 3-(2,6-二氟-3-硝基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]e丨嗓-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 442 (MH+); 3-(2-曱基-3-苯基丙稀酿基）-1，2,3,6-四氯氮呼并[4,5-b]1»?丨**朵-5-幾酸乙酯；MS(ES) : 401 (MH+); 3-[1-(4-三氟甲基p密咬-2-基）-六氫ρ比咬-4-幾基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 514 (MH+); 3-[2-(4-氯基苯氧基）-2-甲基丙醯基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 453 (MH+); M2-氯基-6-甲氧基吡啶-4-羰基）-1,2,3,6-四氫氮砰并[4,5七]峭哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 426 (MH+); 3-[1-(4-氯苯基）-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]·1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 503 (ΜΗ+); 3-(5-氯基-4-甲氧基嘧吩-3-羰基）-1，2,3,6·四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 431 (MH+); 3-(5-苯基-[1,3,4]噚二唑-2-羰基)-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 429 (MH+); 85585 -242- 1329111 3-(2-第三-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并Ι^-β 吲哚 -5-羧酸乙酯； MS (ES) : 421 (MH+) ; 3-(苯并[1,2,5]嘧二唑-5-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 419 (MH+); 3-(4-吡唑-1-基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；N哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 427(MH+); 3-(2-丙基硫基吡啶-3-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) ·· 436 (MH+); 3-(2-嘧吩-2-基噻唑-4-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 450 (MH+); 3-(6-苯氧基吡啶-3-羰基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]嘀哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 454(MH+); 3-(5-苯基哼唑-4-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 428 (MH+); 3-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-羰基）-l,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 468 (MH+); 3-(1-曱基-1H-苯并三唑-5-羰基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 416 (MH+); 3十奎》号琳-6-羰基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>5丨嗓-5-複酸乙酯 MS(ES) ： 413 (MH+)； 3-(5-苯基噻吩-2-羰基）-l，2,3,6-四氫氮砰并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 443 (MH+); 3-(6-嗎福啉-4_基吡啶-3-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 447 (MH+); 85585 -243- 1329111 3-(4-嘍吩-2_基苯甲醯基）-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]峋哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 443(MH+); 3-(2-苯基嘍唑-4-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 444(MH+); 3·(4-甲基-2_吡啡-2-基噻唑-5-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 460 (MH+); 3-(2-苯基-2H-吡唑-3-羰基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]峭哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 427 (MH+); 3-(2-苯基硫基吡啶-3-羰基）-1，2,3,6-四氫氮砰并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 470 (MH+); 3-(2-對-甲苯氧基吡啶-3-羰基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 468 (MH+); 3-[5-(2•甲基嘍唑-4-基）-異噚唑-3-羰基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 449 (MH+); 3-(5-溴基吡啶-3-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 440(MH+); 3-[3-(5-乙基-[1，3,4]-嘮二唑-2-基）-苯磺醯基]-1，2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-bH丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 479 (MH+); 3-[4-(3-三氟曱基吡唑-1-基）苯甲醯基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 495 (MH+); 3-(5,3’-二甲基-[3,5’]-雙異噚唑基-4·-羰基）-1,2,3,6-四氬氮呼并 [4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 447 (MH+); 3-[2-(4-氯苯基硫基）吡啶-3-羰基]-1，2,3,6-四氳氮呼并[4,5-b]啕哚 -5-羧酸乙酯；MS (ES) : 504 (MH+); 85585 -244- 1329111 3-(2-苯氧基吡啶-3-羰基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]吲哚-5-叛酸乙酯；MS(ES): 454(MH+); 3-[3-氯基-4-(丙坑-2-績酷基）ι»塞吩-2-幾基]-1，2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-b]吲哚-5-幾酸乙酯；MS(ES): 507(MH+); 3-[5-(4-氯苯基）-2-甲基吱喃-3-碳基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]〇引哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 475 (MH+); 3-(2-對-甲苯基硫基p比咬-3-談基）-1，2,3,6·四氫氮呼并[4,5-b]4| 朵 -5·羧酸乙酯；MS (ES) : 484 _+); 3-(2,5-二氣p比喊-3-談基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]1^卜朵-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 430(MH+); 3-(5-第二-丁基-2-甲基-咬喃-3-藏基）-l，2,3,6-四氮氮呼并[4,5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 421 (MH+); 3-[1-(4-甲氧基-苯基）-5-曱基-1H-吡唑-4-羰基]-1^3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 471 (MH+); 3-(5-p比淀-2-基p塞吩-2-談基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]17?丨嗓-5-叛酸乙酯；MS(ES) : 444(MH+); 3-(5-甲基-3-苯基異哼唑-4-羰基）-l，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b；H丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 442 (MH+); 3-(5-甲基小苯基-1H-P比嗤-4-幾_基）-1，2,3,6-四氯氮呼并[4,5-1)]1^ 哚-5_羧酸乙酯；MS (ES) : 441 (MH+); 3-(4-甲基-2-苯基嘧唑-5-羰基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 458 (MH+); 3-(1,3-二甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羰基）-1，2,3,6-四氫氮呼并 [4,5七]叼| 嗓-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 435 (MH+); 85585 -245- 1329111 3-(2-氯基丙醯基）-l，2,3,6-四氫氮吁并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 347 (MH+)； 3-(金鋼烷-1-羰基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES) ： 419 (MH+)； 3-二曱基胺甲醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 328 (MH+)；

3-(2,4,6-三甲基苯甲酿基）-1,2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]吲11朵-5-幾酸乙酯；MS(ES) : 403 (MH+); 3-(4-氣基-3-硝基苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮p平并[4,5-b]11?丨嗓-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 440 (MH+);及 3-(p比啶-3-羧基）-1，2,3,6·四氫氮吁并[4,5-1)]θ|嗓-5-幾酸乙酯； MS(ES)： 362 (MH+). 實例72 3-(4-甲基-3-硝基苯橫酿基)-l，2,3,6-四氣氮》*f·并[4,5-B】》5丨嗓- S-幾酸乙酯之製備；

A. 標題化合物係以類似實例71中所述之方式，利用2-羥甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚·5-幾酸乙酯與氯化4-曱基-3- 85585 -247- 1329111 硝基苯磺醯(〜3.4毫克）製成；MS (ES) : 456 (MH+)· Β·下列化合物係依此方式，使用經適當取代之氣化磺醯製成： 3-(3,5-二甲基異哼唑-4-磺醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 416 (ΜΗ+). 3-(2-氰基苯確酿基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]<^| 11 朵-5-叛酸乙醋；MS(ES)： 422 (MH+)； 3-(3-氣基-2-甲苯磺醯基）-l,2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]峭哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 445(MH+); 3-(4-丁基苯磺醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]< 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 453 (MH+)； 3-(4-曱基-3-硝基苯磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]嘀哚-5-羧酸乙酯；456(MH+); 3-(聯苯基-4-磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮呷并[4,5-b]吲哚-5-叛酸乙酯；MS(ES)： 473 (MH+)； 3-(2,5-二氣笨磺醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-^5丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 465 (MH+); 3-(3,5-二甲基異哼唑-4-磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 416 (MH+); 3-(2-氰基苯磺醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 422 (MH+)； 3-(3-氯基-2-甲苯磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 445 (MH+); 3-(4-丁基苯磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮呷并[4,5七]峭哚-5-羧酸乙酯 85585 -248· 1329111 ；MS(ES)： 453 (MH+)； 3-(4-曱基-3-硝基苯磺醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5_羧酸乙酯；MS (ES) : 456 (MH+); 3-(聯苯基-4·續醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯 ;MS(ES) : 473 (MH+);及 3-(2,5-二氯笨磺醯基）·ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 465 (MH+). 實例73 3-(4-正-丁氧基羰基-苯胺甲醯基)_ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-Β】^哚- 5-幾酸乙酯之製備

Α·標題化合物係以類似實例72中所述之方式，利用2-羥〒基-1，2,3,6-四虱氮呼并[4,5七]4卜朵-5-羧酸乙醋與異氰酸4-(丁氧羰基）苯酯（〜2.0毫克）製成；ms (ES) : 476 (MH+). B.下列化合物係依此方式，使用經適當取代之異氰酸酯製成： 3-(2-乳基-5-三氟甲基苯胺曱醯基四氫氮呼并[4,5七]吲嗓-5-幾酸乙醋；MS (ES) : 462 (MH+); 3-(2-宇基苯胺甲醯基）_u，3,6•四氫氮呼并[4,5_b]啕哚·5_羧酸乙 85585 •249- 1329111 乙酯；MS (ES) : 404 (MH+); 3-(2-丙基苯胺甲醯基）-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚·5_羧酸乙酯；MS(ES) : 418(ΜΗ+); 3-(2-乙基-6-甲基苯胺甲醯基）-1，2,3,6-四氳氮呼并[4,5-b]e丨噪·5. 羧酸乙酯；MS (ES) : 418 (ΜΗ+); 3-(3-甲苄基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]吲嗓-5-叛酸乙酯；MS(ES) : 404(MH+); 3-(2-甲苄基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 404(MH+); 3-(2-氯苯基胺甲酿基）-1,2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b；H卜朱-5-援酸乙酯；MS(ES) : 410(MH+); 3-(2,3,4-三氟苯胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 430(MH+); 3-(4-氟基-3-三氟甲基苯胺甲醯基）_1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 462 (MH+); 3-五氣苯基胺甲酿基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]p5| p朵-5-叛酸乙酯；MS(ES) : 466(MH+); 3-(2-甲氧幾基苯胺甲酿基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]4丨嗓-5-叛酸乙酯；MS (ES) : 434 (MH+); 3-(3-氰基苯基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 401 (MH+); 3_(二苯甲基胺甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5-叛酸乙酯；MS(ES) : 466(MH+); 3-(4-氟苯基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b：h丨哚-5-羧酸乙 85585 -251 - 1329111 酯；MS(ES): 394(MH+); 3-(2,4·二甲基苯胺甲醯基）·ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 404 (ΜΗ+); 3-(4-曱氧基芊基胺甲醯基）_1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 420(MH+); 3-(2-氯基-4-三氟曱基苯胺甲醯基）-l,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^ 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 478 (MH+); 3-(2-苯氧基苯胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 468 (MH+); 3-(4-甲氧基-2-甲苯基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]糾哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 420 (MH+); 3-苯胺甲醯基_1,2,3,6_四氫氮呼并[4,5-b；K丨哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 376 (MH+)； 3-(3-氯基-2-甲基苯胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 424 (MH+); 3-(2-三氟曱基苯胺甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 444 (MH+); 3-對-甲苯基胺甲醯基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 390 (MH+); 3-(2-氯罕基胺甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮σ平并[4,5-b]11?丨味-5-幾酸乙酯；MS(ES) : 424(MH+); 3-(4-丁氧基苯胺甲龜基）-l，2,3,6-四氫氮p平并丨嗓_5-幾酸乙酯；MS(ES) : 448(MH+); 3-(2,6-二乙基苯胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-幾 85585 -252- 1329111 酸乙酯；MS (ES) : 432 (MH+); 3-(4-異丙基苯胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5_b]u?丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 418(MH+); 3-(3-二說甲基-苯胺甲酿基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]n5丨p朵-5-叛酸乙酯；MS (ES) : 444 (MH+); 3-(3,5-二甲基苯胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 404 (MH+); 3-(聯苯-2-基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呷并[4,5-b]吲哚-5-叛酸乙酯；MS(ES): 452(MH+); 3-(5-氟基-2-甲基苯胺甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮pf·并[4,5-b]11?丨**朵-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 408 (ΜΗ+；); 3-(3-氯基-4-氟苯基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]>*?| 11 朵-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 428 (MH+); 3，(2-異丙基-6-甲基苯胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]巧哚_ 5-羧酸乙酯；MS (ES) : 432 (MH+); 3-(4-苯氧基苯胺甲醯基）_i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>5丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 468(MH+); 3-(2-曱氧苯基胺曱醯基）-i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 406(MH+); 3-(2-氯基-5-三氟曱基苯胺甲醯基）-l,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 478 (MH+); 3-(1-甲氧羰基-2-苯基乙基胺甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 462 〇ν〇Π ; 3-(2-氟基-3-三氟甲基苯胺曱醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕 85585 - 253 - 1329111 哚-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 462 _+); 3-(1-秦-1-基乙基胺甲酷基）-l，2,3,6-四氫氣呼并[4,5-b]-p?丨朵-5-竣酸乙酯；MS (ES) : 454 (MH+); 3-(莕-1·基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-幾酸乙醋；MS(ES)： 426 (MH+)； 3-(氫辟-5-基胺甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮p平并[4,5-b]11?丨嗓-5-幾酸乙酯；MS(ES) : 416(MH+); 3-爷基胺甲酿基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1>]'15丨嗓-5-羧酸乙醋； MS(ES)： 390 (MH+)； 3-(3,4-二氟苯基胺甲醯基）-l,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 412 (MH+); 3-(4-乙基苯胺甲酿基）-1，2,3,6-四氫氮π平并[4,5-b]>»5丨嗓-5-叛酸乙酯；MS(ES): 404(MH+); 3-(2,5-二氟苯基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 412 (MH+); 3-(3,4-二甲基苯胺甲驢基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-1)]11?丨1*朵-5-竣酸乙酯；MS (ES) : 404 (MH+); 3-(2-氟苯基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-幾酸乙酯；MS(ES): 394(MH+); 3-(4-乙氧苯胺曱驗基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]〃5卜朵-5-叛酸乙酯；MS(ES): 420(MH+); 3-(3-氯基丙基胺曱醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>?丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 376(MH+); 3-(2-乙氧羰基乙基胺曱醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]。?丨哚-5- 85585 -254· 1329111 羧酸乙酯；MS (ES) : 400 _+); 3-(3-氯苯基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-幾酸乙酯；MS(ES) : 410(MH+); 3-戊基胺甲醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 370 (MH+)； 3-(2-異丙基苯胺曱醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 418(MH+); 3-(3-乙酿基苯胺曱酿基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]17?卜朵-5-叛酸乙酯；MS(ES) : 418(MH+); 3-(3,4-二氯芊基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 458 (MH+); 3-(2-氟基-5-甲基苯胺甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]峭哚·5_ 羧酸乙酯；MS (ES) : 408 (MH+); 3-(1-萘-1-基乙基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮pf并[4,5-b]>»5卜朵-5-叛酸乙酯；MS (ES) : 454 (MH+); 3-(丁氧羰基甲基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 414 (MH+); 3-(4-第三-丁基苯胺甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 432 (MH+); 3-(乙氧羰基甲基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b：H丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 386 (MH+); 3-(3-曱硫基苯胺曱酿基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]沔丨11朵-5-叛乙酯；MS(ES) : 422(ΜΗ+); 3-(4-曱氧苯基胺甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；Hl哚-5-羧酸 85585 -255 - 1329111 乙酯；MS(ES) : 406(MH+); 3十塞吩-3-基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 382 (MH+); 3-(3,5-二甲基異噚唑-4-基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 395 (MH+); 3-(2-丁氧羰基苯胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5·羧酸乙酯；MS (ES) : 476 (MH+); 3-(2-乙基苯胺甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮砰并[4,5-b]11?丨11 朵-5-複酸乙酯；MS(ES): 404(MH+); 3-(3-乙氧羰基苯胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮砰并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 448 (MH+); 3-丁基胺甲醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)： 356 (MH+)； 3-(4-氟基芊基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 408(MH+); 3-(2-氟基-6-三氟甲基苯胺甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮砰并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 462 (MH+); 3-(3-乙基苯胺曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b：K丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 404(MH+); 3-間-甲苯基胺甲醯基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 390(MH+); 3-(4-芊基苯胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 466_+); 3-苯乙基胺甲醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5-羧酸乙酯 85585 • 256· 1329111 ;MS(ES): 404(MH+); 3-(2-乙氧苯基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮吁并[4,5_b]Il5丨哚·5_幾酸乙酯；MS(ES) : 420(MH+); 3-(4-三氟甲基苯胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]u?丨哚-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 444 (MH+); 3-(3-氟基-4-曱基苯胺甲縫基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]M丨11 朵-5· 羧酸乙酯；MS (ES) : 408 (MH+); 3-(聯苯-4-基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 452(MH+); 3-(2,6-二氟苯基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 412 (MH+); 3-(4-乙氧羰基苯胺甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 448 (MH+); 3-(3-氯基-4·甲基苯胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮砰并[4,5-bHl哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 424 (MH+); 3-(2,5-二曱氧基苯胺曱醯基）-1，2,3,6-四氫氮坪并[4,5七]蜊哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 436 (MH+); 3-(3,5-二氣苯基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 444 (MH+); 3-(2-第三-丁基-6-甲基苯胺甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 446 (MH+); 3-鄰-甲苯基胺甲醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 390(MH+); 3-(1-甲氧羰基-2·甲基丙基胺曱醯基）·1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] 85585 -257· 1329111 吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 414 (MH+); 3-(6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-bH 哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 452 (MH+); 3-(3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧氮七圜烯-7-基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；H卜朵-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 448 (MH+); 3-(4-溴苯基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 454(MH+); 3-(1-;氧羰基六氫吡啶-4-基胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 517 (MH+); 3-(2,4-二甲氧基苯胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 436 (MH+); 3-(9H-第-9-基胺甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 464(MH+); 3-(4-氯基-2-甲基苯胺曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 424 (MH+); 3-(4-溴基-3-曱基苯胺甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 468 (MH+)· 實例74 3-(2-溴基-5-甲氧苯甲醯基)-1,2^3,6-四氫氮呼并丨4,5-B】，5l哚- 5-叛酸乙酯之製備 85585 • 258- 1329111

Α·於2_溴基曱氧基苯甲酸之溶液（240微升，α25Μ，在 L0MDIEA中，於DMF中）中，使用機器人吸量管，添加DMF 中之（120微升，0.50 Μ溶液，〜23毫克）HBTU與1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯（80微升，〇·25 M溶液（〜5毫克），〇〇2 毫莫耳）。使混合物於20°C下振盪過夜.蒸發溶劑，獲得粗產物，使其再溶解於EtOAc中，並藉由水溶液處理而純化。使溶劑祭發，於是獲得粗產物，使其藉離子交換（25〇毫克scx) 進一步純化。接著’使化合物藉HPLC_MS進一步純化，而得化合物（〜2.75毫克，以ELSD校準曲線為基準，估計重量）；ms (ES) ：469 (MH+)； Β·下列化合物係依此方式，使用經適當取代之羧酸製成： 3-[2-(4-吡啶-4-基甲基六氫吡畊-μ基）乙醯基]·丨，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-叛酸乙酯；MS (ES) : 474 (ΜΗ+); 3-[2-(4-蓁-1-基曱基六氫吡畊_ι·基）乙醯基]·丨^介四氫氮呷并 [4,5-bH 哚-5-羧酸乙醋；MS (ES) : 523 (MH+); 3-{2-[4-(2-嗎福p林-4-基-2-鲷基乙基）六氫p比哨·-卜基]乙贐基 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]巧|哚-5-致酸乙酯；MS (ES) : 510 (MH+); 85585 -259- 1329111 3-[2-(4,4-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-基）乙醯基]-1，2,3,6-四氫氮呼并 [4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 395 (MH+); 3-{2·[4-(1-苯基乙基）六氫吡畊-1-基]乙醯基}-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 487 (ΜΗ+); 3-{2-[4-(2-甲氧基乙基）六氫吡畊-1-基]-乙醯基}-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七>5丨哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 441 (MH+); 3-[2-(1，2-二甲基-丙胺基）-乙醯基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 384 (MH+); 3-[2-(3-曱基六氫吡啶-1-基）乙醯基]-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 396 (MH+); 3-(2-芊胺基乙醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 404 (MH+)； 3-(2-六氫被咬-1-基乙酿基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]4丨11朵-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 382 (MH+); 3-(2_嗎福p林_4_基乙酿基）-1，2,3,6-四氣氮ρ平并[4,5-b]11?丨嗓-5-叛酸乙酯；MS(ES) : 384(MH+); 3-(2-甲基-3-三氟甲基苯甲醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 443 (MH+); 3-[2-(2-溴苯基）乙醯基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]^哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 453 (MH+); 3-乙醯基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) ：299 (MH+)； 3-(2,4-二甲苯甲Si基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]p5丨嗓-5-致酸乙酯；MS(ES) : 389(MH+); 85585 -260- 1329111 3-(4-苄基苯曱醯基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-叛酸乙醋；MS(ES) ： 451 (MH+)； 3-(2,5-二甲苯曱酿基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]< 朵-5-幾酸乙酯；MS(ES): 389(MH+); 3-(5-氣基-2-甲基苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]"5丨嗓-5-叛酸乙酯；MS (ES) : 409 (MH+); 3-(2-溴基-4-甲基笨甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 453 (MH+); 3-0(4-氯苯基）-環丙燒藏基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>5丨嗓-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 435 (MH+); 3-(苯并吱喃-2-談基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]*^丨嗓·5-幾酸乙酉旨；MS(ES)： 401 (MH+)； 3-[2-(3,4-二甲氧基苯基）-乙縫基]-1，2,3,6-四嚴氮呼并[4,5-b]!1?丨朵 -5-致酸乙酯；MS (ES) : 435 (MH+); 3-(4-對-甲苯基丁酿基）-1，2,3,6-四氫氮吁并[4,5-b]1^ 11 朵-5·幾酸乙酯；MS(ES): 417(MH+); 3-(2-溴基-6-甲基苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bp5丨嗓-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 453 (MH+); 3-[3-(3->臭苯基）丙烯疏基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]11?丨嗓-5-竣酸乙酯；MS(ES): 465 (MH+); 3-(2-漠基-5-甲氧苯甲Si基）-l，2,3,6-四氫氣砰并[4,5-b]115丨嗓-5·幾酸乙酯；MS (ES) : 469 (ΜΗ+); 3-(2,3-二氯苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 429(MH+); 85585 261 - 1329111 3·[2-(4-甲氧基-苯氧基）-乙醯基]-l，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]< 哚_ 5-羧酸乙酯；MS (ES) : 421 (MH+); 3-(3-硝基-5-三氟甲基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]W哚_ 5-羧酸乙酯；MS (ES) : 474 (MH+); 3-(2-氯基-3-甲基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 409(ΜΗ+；); 3-(2-溴基-3-甲基苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 453 (MH+); 3-(3-甲氧基-2-甲基苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 405 (MH+); 3-(4-甲氧羰基-3-硝基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 464 (MH+); 3-(3-氯基-2-甲基苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]S|哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 409 (MH+); 3-(2-對·甲苯基-丙醯基）-i,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 403 (MH+); 3-(4-苯甲醯基苯甲醯基）_i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>5丨哚-5-羧酸乙酯；MS(ES): 465(MH+); 3-(5-曱氧基-2-硝基苯甲醯基）-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯；MS (ES) : 436 (MH+); 3-(2-溴基-5-甲基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]嘀哚-5-羧酸乙酯；MS(ES) : 453 (MH+); 3-(4-氯基-2-甲基苯甲醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-幾酸乙酯；MS (ES) : 409 (MH+);及 85585 -262- 1329111 3-(4-乙酷基苯甲酿基）-l，2,3,6-四氫-氮吁并[4,5-b]，5| 朵-5-叛酸乙酯；MS(ES): 403(MH+). 實例75 時間解析螢光共振能轉移(TR-FRET)檢測 TR-FRET檢測係以下述方式進行，將8 nM GST-類法呢素X受體-LBD (包含谷胱甘肽-S-轉移酶，於架構上稠合至類法呢素 X受體配位體結合功能部位（人類類法呢素X受體之胺基酸 244-471))、8nM銪標識之抗-GST抗體（Wallac/PE生命科學 Cal AD0064)、16 nM 生物素-SRC-1 肽[5'-生物素· ◦Ρ38Ή83υΓΕΚΗΚΐυίΚΙΧ()Ε08Ρ3-(：0ΝΗ2]、20 nM APC-SA [別藻藍素共軛鏈黴胺基酸](Wallac/PE生命科學Cat# AD0059A)在FRET檢測緩衝液(20 mM KH2 P04 /K2 HP04 (pH 7.3)，150 mM NaCl，2 mM CHAPS， 2 mM EDTA，1 mM DTT)中，於待測化合物存在下，於384井檢測板中，在室溫下培養2-4小時。使用LJL分析器，利用標準操作指令與條件，收集數據，其中讀數係在65微秒延遲後，於發射波長為615毫微米與665毫微米，及激發波長為330 毫微米下取得。實例76 共同轉染檢測用以度量類法呢素X受體活性之基本共同轉染擬案係如下述》在轉移感染前24小時，將CV-1非洲綠猴腎細胞覆蓋，以達成大約70-80百分比匯合。細胞係以下列表現載體轉染，CMX-類法呢素X受體（全長人類類法呢素X受體）、CMX-RXR <2 (全長人類RXR)、Lucl2 ((ECREx7-Tk-蟲螢光素酶）蟲螢光素 85585 -263- 1329111 酶報告子基因構造物（參閱WO 00/76523, Venkateswaran等人， (2000) J. Biol· Chem. 275 14700-14707)。使用 CMX- /3 半乳糖甞酶表現載體，作為轉移感染對照組。所使用之轉移感染試劑為 DOTAP (Boehringer Mannheim)。將細胞以 DOTAP/DNA 混合物培養 5小時，然後採集細胞，並覆蓋至含有適當濃度待測化合物之96井或384井板之任一個上。使檢測再持續18-20小時，接著以溶胞缓衝劑（1%的(011 X 100, 甘油，5 mM二硫基蘇糖醇， 1 mM EGTA，25 mM麥黃_，PH 7.8)使細胞溶解’並於蟲螢光素酶檢測緩衝液（〇-73mMATP，22.3mM麥黃銅，〇」lmMEGTA， 0.55 mM 蟲螢光素，〇.15 mM 輔酶 A，0.5 mM HEPES，10 mM 硫酸缓）存在下，在標準發光計板讀取器（PE Biosystems，NorthStar讀取器）上，使用建議之操作指令與條件’度量蟲螢光素酶活性。實例77 活體内研究為評估主要標的基因被本發明化合物之直接調節’將動物投予待測化合物之單一口服劑量’並於服用後’在六或十五小時下收集組織。將雄性C57BL/6老鼠（n=8)藉由口腔灌食法，以媒劑或化合物服藥。於服藥後六與十五小時下’經由後竇房結，將動物採血’供血漿收集。然後’使動物安樂死，並收集組織’譬如肝臟與腸黏膜，並驟然冷凍’供進一步分析。分析血槳之脂質參數’譬如總膽固醇、膽固醇及甘油三酯含量。對冷凍組織萃取RNA ’並可藉由定量即時PCR，分析主要標的基因之調節。為確認藉由類法呢素 X受體之標的基因調節之專一性’可於此相同擬案中使用被 85585 -264- 剔除老鼠（類法呢素x受體-/-)與C57BL/6野生型對照組。為比較化合物對血漿脂質作用形態之影嚮，包括但不限於膽固醇與甘油三酯，使動物服用化合物一週，並在整個研九中監測血漿脂質含量。雄性C57BL/6老鼠（n=8)係每曰藉由口腔灌食法’服用媒劑或化合物。纟聚試樣係在第4天9( 以將動物分组）’第1 ' 3及7天採取。於日服劑量後三小時 :收集試樣。於此研究之第7天，在收集血聚之後，使動物安樂死，並收集組織，譬如肝臟與腸黏膜，及驟然冷凍，供進一步分析。分析血漿之脂質參數，譬如總膽固醇、膽固醇及甘油三酯含量。對冷凍組織萃取抓入，供稍後藉由定量即時PCR分析主要標的基因之調節。為確認藉由類法呢素X受體《標的基因調節之專—性，可於此相同擬案中使用被剔除老鼠與C57BL/6野生型對照組。化合物抑制膽固醇吸收之評估，係經由在糞便中之經標識膽固醇之度量而達成。使雄性A129老鼠（n=7)藉由口腔灌食法，每日服用媒劑或化合物，歷經7天。於研究之第7天，藉由口腔灌食法將動物投予[Mq—膽固醇與[3H]_二氫谷错醇。將動物個別收容在金屬網掛架上，歷經下一個24小時，以收集糞便《然後，使糞便乾燥，並研磨成微細粉末。自糞便萃取經標識膽固醇與二氫谷留醇，並在液體閃爍計數器上，計數此兩者之比例，以評估被個別動物吸收之膽固醇量。於本文中所揭示經選擇化合物之測試，係証實在正常、血脂肪過多、動脈粥瘤硬化性及脂血症障礙與糖尿病之動物 85585 •265· 1329111 模式中，調制甘油三醋與膽固醇含量之能力。亦偵測脂肪酸類與葡㈣含量上之進-步降低。例如，在正常老氣中 3 (3’4 一氟苯甲醯基）_u·:甲基·1 2 3 6四氫·氮呼并[4力懒 ^5邊酸乙时0.M0毫克/公斤下，4日服藥—次，歷經 -週後’係顯著地降低血漿甘油三g旨含量。在⑴毫克/公斤下，每日服藥歷經一週，血聚總膽固醇係被降低，而不會影嚮血漿膽固醇含量。於血衆總膽固醇含量上之降低，可歸因於正常老鼠中血漿非赃膽_之顯^低。降低於血脂防過多與動脈粥瘤硬化之動物模式中，例如在消耗西式腊食（高脂肪與膽固醇補充食品）之低密度脂蛋白㈣缺乏老鼠（LDLR·。中’ 3_(3,4_二氣苯甲酿基似二甲基12,3,6_ 四氫-氮呼并[d5_幾酸乙酯’在1〇毫克/公斤下，每日服藥-週結束時，係顯著地降低血漿甘油三醋達大於5〇% 血漿..心膽固醇含量亦被降低達〜5〇%，以回應此服藥使用法二：隨著非HDL膽固醇之降低。此外，血聚自由態脂肪酸與荀萄糖濃度亦因以3_(3,4_二氟苯甲酿基）_u.二〒基_1，2,3,6_四氫-氮呼并[4,5-b]吲哚-5-幾酸乙酯治療而被沖淡。在糖尿病與脂血症障礙之動物模式中，例如db/db老鼠，血漿脂質分佈形態係同樣地因每日—次以3·(3,4二氣苯甲縫基)_ 1，1-二甲基-1，2,3,6-四氯-氮呼并[4,5侧嗓领酸乙醋在1〇毫克/公斤下治療-週而被改善，個別造成血漿甘油三醋與非 HDL膽固醇大約5G%降低。在此模式中，亦偵測出血浆自由態脂肪酸含量上之衰退。實例75與76之結果 85585 -266· 1329111 類法呢素X觉體/ ECREx7共同轉染檢測（實例76)與TR-FRET 檢測（貫例75)兩者’可用以確立EC5G/IC5()值，以提供藥效， ,關於力效之;ΐ·性或抑制百分比^功效係定義化合物相對於冋對組（鹤去氧膽酸，CDCA)或低對照组师s〇 /媒劑）之活性。劑I回應曲線係由具有濃度差異為1/2個對數單位之8點曲線產生。各點表示得自384井板數據之4個井之平均。數據之曲線係利用以下方程式產生： Y 一底部+ (頂部_底部）/ (l+l〇A((LogEC50-X)*坡面斜率））因此’ EC5〇/IC5〇係被定義為催動劑或拮抗劑引出頂部（最大）與底部（基線）值間之半高值回應之濃度。所表示之 5 〇 5 G值係為至少3次獨立實驗之平均。催動劑之相對功效或對照組％之測定’係經由對於被鹤去氧膽酸達成之最大回應作比較，該最大回應係個別地於各劑量回應實驗中度量。關於拮抗劑檢測，係將CDCA添加至384井板之各井中，以引出回應。因此，關於各拮抗劑之抑制％，係為CDCA活性抑制之一種度量。在此實例中，100%抑制係表示CDCA之活性已被降至基線含量，基線含量係被定義為僅在DMS0存在下之檢測活性。於本文中所揭示且經測試之大部份化合物，在至少一個上述檢測中均顯示活性低於1〇#M) ^大部份均在低於1 μΜ下顯示活性。例如，下列舉例之化合物當經由共同轉染檢測法度量時’均顯示催動劑活性，具有低於1 gMEC5Q ’且大於100%功效： 85585 •267- 1329111 3(4-氟苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚·5-羧酸正-丙酉旨； 3-(3-氟苯甲醯基）·ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bHI哚-5-幾酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）_i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸環丁基醯胺；及 3-(4-氟本甲醯基）_2_甲基-8-氟基_i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5-幾酸正-丙g旨。下列舉例之化合物當經由本文中所述之一或多種活體外檢測法度量時，均顯示催動劑活性，具有低於100nMEC5Q，且大於100%功效： 3-(3,4-二氟苯甲醯基）小甲基-mb四氫氮呼并[4,5_b]啕哚_5_ 羧酸乙酯； 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-U-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚 -5-叛酸乙酯； 3-(4-氟冬〒酿基）-2-曱基-l，2,3,6-四氫氮p平并[4,5-b]5^丨噪-5-幾酸環丁基醯胺； 3-(3,4-二氟苯曱醯基）_丨，丨_二甲基^，^心四氫氮吁并[4,5-b]^哚 -5-叛酸異丙酯；及 3-(3,4-二氟苯甲醯基）+曱基_1 2 3 6四氫氮坪并[4,5七]吲哚-5- 羧酸異丙酯。下列舉例之化合物，當經由本文中所述之一或多種活體外檢測法度量時’均顯示拮抗劑活性，具有IC5 〇低於100 nM與100 %抑制： 8-(3-環丙基-1-甲基服基）_3_(4_氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-1，2,3,6-85585 -268 - 1329111 四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯曱酿基）-1,1-二甲基·8_(1·甲基_3_吡啶_2_基甲基脲基)· 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓_5-叛酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）·1，1_二甲基_8_異丙基胺甲醯基氧基^，^四氫氮呼并[4,5七>5丨哚-5-羧酸乙酯； 8-環丙基胺曱醯基氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-ΐ，ΐ-二曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bHI哚-5-羧酸乙酯；及 3-(4-氟苯曱醯基）-1,1-二甲基—8^塞吩_2·基甲基胺甲醯基氧基）_ 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4卜呆-5-叛酸乙酉旨；下列舉例之化合物，當經由本文中所述之一或多種活體外檢測法度量時，均顯示部份催動劑，具有EC5()與IC5()低於 200 nM與10-30%功效及70-90%抑制： 8-環己基胺甲醯基氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-i，i-二甲基_ι，2,3,6·四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）_ι,μ二甲基_8_(5_甲基吡畊_2_基曱基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； M4-氟笨甲醯基）-l，l-二甲基吡啶_2_基_乙基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5_b]吲哚-5-叛酸乙酯； 3-(4-氟笨曱醯基）_ι，ι_二曱基·8_(吡啶：基_甲基胺曱醯基氧基 )-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-叛酸乙酯；及 3-(4-氟苯甲醯基）_ι，ΐ-二甲基_8十比啶_3_基甲基胺甲醯基氧基）_ 1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲ρ朵-5-幾酸乙醋。由於修正將為熟諳此項技藝者所顯而易見，故本發明僅意欲受限於隨文所附申請專利範圍之範疇。 85585 -269-

Claims

1329111 中文申請專利範圍替換^97年2月）v;.. ^ 拾、申請專利範圍： )… I ' h 一種化合物，其具有式（I)或式（II)

或其藥學上可接受之衍生物，其中： η為〇至4 ; Α 為-N(R9)-、-〇-或 _s(0)t-(其中 t 為〇至 2); R1為視情況經取代之Cu烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C3_IG環烷基、視情況經取代之雜環基 '視情況經取代之芳Cl 6烷基、視情況經取代之雜芳（：丨_6烷基、-〇r1 4、_c(〇)〇Rl 4、_c(SpRl 4 、-C(0)SR14 、（(Ο)Ν(ΙΙ15 )R16 、 -C(0)N=NR16 或 -C^NCR1 7 )Ν(Κ! 5 )R! 6 ； R2為氫或視情況經取代之C丨_6烷基； R3為氫、視情況經取代之C! _6烷基、視情況經取代之 Cm環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳Cl_6 85585-970215.doc 1329111 烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳Cl.6烷基、-C(0)R1 〇、^opRi 0、 -WOhR1 0 或-C(0)N(R" )Ri ο ; R4為氫、視情況經取代之cN0烷基、視情況經取代之芳基視凊況經取代之雜芳基、視情況經取代之C3·丨〇環院基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳烷基、

視情況經取代之雜芳C16烷基、_c(0)r1 8、_c(o)or20或 -C(0)N(R2 1 )r2 2 ； R R&R各獨立為氫、視情況經取代之CN6烷基、視 f月兄、’里取代之芳C^6烷基、視情況經取代之雜芳c丨6烷基〇R、.s(q)2r14、_n(r15)r16、_c(〇)r18、c(〇)〇r2〇或 -C(0)N(r21)r22 ;或 -、或R與r7 —起形成視情況經取代之c3_1G環烷基月兄二取代之雜環基或視情況經取代之c3_〗0環烯基環，而其他R4、r5 酮基，而r6與r7 R與r5均如上述、R6及R7均如上述；或一與“ 一起形成均如上述；或r6與R7 一起形成酮基，而

包括氫、視情況經取代之(：丨_6烷基、視 •視情況經取代之雜芳基、_基、擬鹵各r8係獨立選自情況經取代之芳基基、氰基、硝基、C(〇)〇r23、〇r27、_sr27及 9 ，或 J 85585-970215.doc 1329111 兩個R8基團一起形成視情況經取代之雜環基或雜芳基； R9為氫或視情況經取代之Cl_6烷基； R10及R11係在如下述中選擇：⑷Rll為氫、視情況經取代之Cm烷基或視情況經取代之(^，環烷基；且尺1〇為視情況經取代之c,_6烷基、視情況經取代之Cw烯基、視情況經取代之C2·6炔基、視情況經取代之C3 iQ環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳Ci^烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳Cm烷基；或（的111〇與1111和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基環； R 、r1 5、R1 6及R1 7係在如⑷或（b)中選擇：（a) R1 4、 R15、R16&R17各獨立為氫、視情況經取代之Ci 6烷基、視情況經取代之C2_6烯基、視情況經取代之C2 ό炔基、視情況經取代之C3·«ο環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳C!·6烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳Ci 6烷基；或（b)Ri5 與R1 6和彼等所連接之氮原子，一起形成視情況經取代之雜環基環或視情況經取代之雜芳基環，而R1 4與R1 7係在如上文之（a)中選擇； 18 ' R 為視情況經取代之Cw烷基、視情況經取代之c3_10 環烧基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基 85585-970215.doc 或視情況經取代之雜芳CN6烷基； R20、R21及R”係各獨立為氫、視情況經取代之c"烷基、視情況經取代之C3•丨。環烧基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳Cl 6烷基； R23為氫、視情況經取代之Cl•成基或視情況經取代之 C3-1G環院基； R 、R28及R29係在如下述之⑷或㈨中選擇⑷r27 R及R29各獨立為氫、視情況經取代之^ 6炫基、視情況經取代之芳基、視情驗取代之扣禮基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳、烷基、_c(〇)r3〇 ' -C(〇)〇R3l4-C(0)N(R3 2)R3 3 ；(b) R28 ^ R29^ f ^ ^ 接之氮原子，一起形成視情況經取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環’而R2 7係在如上文之⑷中選擇； r30為氫、視情況經取代之Ci·6烷基、視情況經取代之 3-10衣烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳Gw 烷基視Jf况經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳Ci6烷基； 3 1 R為視情況經取代之Cl_6烷基、視情況經取代之C31〇衣烷基視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳〇16烷基； R與R33係在如下述之（a)或（b)中選擇：⑻R32與r33 85585-970215.doc 各獨立為氫、視情況經取代之c16烧基、視情況經取代之 C3-1G%烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳Cl 6 烷基、視'Jf況經取代之雜環、基、才見情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳C丨·6烷基;或(b)R32與R”和彼等所連接之氮原子，一起形成視情況經取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環；各R -R 3，當經取代時，係被一或多個各獨立選自… 之取代基取代； Q為_基、擬函基、羥基、酮基、硫基、腈、硝基、曱醯基、豌基、羥羰基、羥羰基。丨_6烷基、Ci 6烷基、鹵 C〗-6烷基、多鹵烷(：1·6基、胺基Cl_6烷基、二胺基Ci6烷基、含有1至2個雙鍵之C：2·6烯基、含有1至2個參鍵之匚“炔基、匕.1()環烷基、C3_ig環烷基Ci_6烷基、.雜環基、雜環基 c*-6烷基、芳基、雜芳基、芳Cl_6烷基、芳c26烯基、芳c26 炔基、雜芳Cw烷基、三Cw烷基矽烷基、二Ci 6烷基芳基夕燒基、Ci·6烧基二芳基石夕烧基、三芳基梦院基、c^6亞烷基、芳基Cw亞烷基、Cw烷羰基、c3.1()環烷基羰基、雜環基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、CN6烷氧羰基、燒氧羰SCw烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基cl6烷基、芳^^6烧氧基羰基、芳Cw烧氧基羰基Ck燒基、芳基羰基 «5585-970215.doc 1329111 Ci.6烧基、胺基幾基、c,·6烧胺基羰基、二c：16院胺基羰基、芳胺基幾基、二芳基胺基羰基、芳cN6烧基胺基羰基、 C!-6烷氧基芳氧基、雜芳基氧基、雜芳Cl_6烷氧基、雜環基氧基、C3-i〇環烷氧基、全氟cN6烷氧基、c2.6烯氧基、 C2·6炔氧基、芳Ci.6烧氧基、C!—6烧羰基氧基、芳基羰基氧基、芳C!-6烷基羰基氧基、Cw烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、芳Cw烷氧基羰基氧基、胺基羰基氧基、Cl_6烷胺基幾基乳基、一 Cl·6院胺基幾基氧基、Ci-6院基芳基胺基羰基氧基、二芳基胺基羰基氧基、胺基硫羰基、CN6烷胺基硫羰基、芳胺基硫羰基、胺基、Cb6烷胺基C!-6烷基、二Cw烷胺基C〗·6烷基、芳胺基(^-6烷基 '二芳基胺基Cl_6 烧基、Ci_6烧基芳基胺基CN6院基、Cw烧胺基、二Cw院胺基、鹵Cm烷基胺基、芳胺基、二芳基胺基、Cl_6烷基方基胺基、Ci_6烧基績酿基胺基、芳基續酿基胺基、雜芳基磺醯基胺基、雜環基磺醯基胺基、雜芳基硫基、疊氮基、重氮烯基、-1^(尺34)(1135)1136、Cw烷硫基、芳基硫基、全氟cN6烷基硫基、羥羰烷硫基、CN6烷基亞磺醯基氧基、Ci-6烧基績酿氧基、芳基亞績醯基氧基、芳基續酿氧基、經基續醯基氧基、C!_6烧氧基績酿氧基、胺基績酿氧基、Cw烷胺基磺醯氧基、二Cw烷胺基磺醯氧基、芳胺基磺醯氧基、二芳基胺基磺醯氧基、Ci-6烷基芳基胺基 85585-970215.doc -6- 1329111 f 績醯氧基、鹵續醯基、Ci_6烧基亞磺酿基、（^.6烧基確醯基、芳基亞績醯基、芳基續醯基、羥基續醯基、烷氧基磺醯基、胺基磺醯基、Cw烷胺基磺醯基、二Cl_6烷胺基磺醯基、芳胺基磺醯基、二芳基胺基磺醯基或C16烷基芳基胺基磺酿基；或兩個Q1基團，其取代之原子係呈i，2或u排列，一起形成伸烧基、氧伸烧基、伸⑥二氧基、硫基伸烧氧基或伸烧基二硫氧基；或兩個Q基團，其係取代相同原子，一起形成伸烧基； R34、R35及r36各獨立為氫、一烷基、芳基或芳c" 烧基；其附帶條件是若#為氫或-〇CH3 ’則R3不為氣、甲基、乙酸基、-ch2c6h5、_ch(CH3)C6H5、CH(CH3)笨基或 -c(o)oc2H5，且其附帶條件是，若R3泛产 ,〇右R為氣，則R8不為氫、硝基、烷氧基、南基或羥基。 2. 第1項之化合物根據申請專利範圍化合物：其中化合物為式（la)

85585-970215.doc 1329111 或其藥學上可接受之衍生物，其中： η為0至4 ; Α 為-N(R9)-、-0-或-S(0)t -(其中 t 為 0 至 2);

為視情況經取代之CI—炫基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之Cm環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳C1.6烷基、視情況經取代之雜芳C〗.6烷基、-〇r14、-q〇)〇Rl 4、_e⑸qr14 、-C(0)SRl 4 、 -C(0)N(Rl 5 )r1 6 、 -C(0)N=NRl 6 戍 -c(o)n(r17)n(r15)r16 ; R2為氫或視情況經取代之C丨·6烧基； R3為氫、視情況經取代之Cl·6烷基 '視情況經取代之 C3_1()環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳6

烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳Cl 6烷基、_c(〇)Rl 〇、c(〇)〇Rl 0、 -S(0)2 R1 0 或1 )r1 0 ; R4為氫、視情況經取代之Ci·6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基 '視情況經取代之C3 iq環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳C16烷基、_c(0)r1 8、_c(o)or20或 -C(0)N(R2 1 )r2 2 ； R R及R各獨立為氫、視情況經取代之c〗_6烷基、視 85585-970215.doc • 8 - 情況經取代之芳C!·6烷基、視情況經取代之雜芳Ci-6烷基、-OR14、-S(0)2R14、_N(R15)R16、_c(〇)R18、·。(。輝〗。或 -c(o)n(r21)r22 ;或 R4與R5或R6與r7 一起形成視情況經取代之C3 ^環烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之環烯基環，而其他R4、R5、0及尺7均如上述；或0與尺5 —起形成酮基，而R6與R7均如上述；或一與^ 一起形成嗣基，而 R4與R5均如上述；各R8係獨立選自包括氫、視情況經取代之c】6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、擬鹵基、氰基、硝基、_C(〇)〇R23、_〇R27、_sr27及 -N(R28)R29 ； R9為氫或視情況經取代之Cl_6烷基； R10及R11係在如下述中選擇：1為氫、視情況經取代之Cm烷基或視情況經取代之環烷基；且Rl〇為視情況經取代之Cw烷基、視情況經取代之CM烯基、視情況經取代之Gw炔基、視情況經取代之C3.iq環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳c〖a烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳Cm烷基；或（b)Ri〇與r1 1，和彼等所連接之原子，一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基環 85585-970215.doc •9- 丄训111 ，而其他r1 0及r1 1係在如上文之⑷中選擇； R 、R 、R1 6及r1 7係在如（a)或（b)中選擇：（a) R1 4、 Rl5、R16及R1^各獨立為氫、視情況經取代之c〗6烷基' 視情況經取代之c：2·6烯基、視情況經取代之C26炔基、視情況經取代之C3.,G環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳Cl.戌基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳、院基；或⑻r15 與R 6和彼等所連接之氮原子，—起形成視情況經取代之雜環基環或視情況經取代之雜芳基環，而r14與r17係在如上文之⑷中選擇，、視情況經取代之C3.]0 視情況經取代之雜芳基 R1 8為視情況經取代之Cw烷基環烷基、視情況經取代之雜環基、或視情況經取代之雜芳Ci 6烷基； R 0、R21及R22係、各獨立為氫、視情況經取代之心统基、視情況經取代之C3，環燒基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳Ci 6烷基；之Cl-6烷基或視情況經取代之 R23為氫、匸3-1〇壤炫基；視情況經取代 L 及❸係在如下述之⑷或㈨中選擇：(a)R” 、"：各獨立為氯、視情況經取代…基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之扣·6燒基、視情況經 85585-970215.doc 1329111 取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳Cl 6烷基、_c(〇)r3〇、-C(0)0r3 1 或-C(0)N(R3 2 )R3 3 ;或（b) R2 8 與 r2 9 和彼等所連接之氮原子’一起形成視情況經取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環，而r2 7係在如上文之⑻中選擇； 3 0' a· R 為虱、視情況經取代之C1 ·6炫基、視情況經取代之 Cm環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳匸〗6 烧基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、或視情況經取代之雜$Cl-6烷基； 3 1 R為視情況經取代之cw烷基、視情況經取代之Q io 環炫基視惴況經取代之^•基或視情況經取代之芳c 1 ·6烧基； R32與r33係在如下述之⑷或㈦中選擇：⑻汉32與各獨立為氫、視情況經取代之C丨·6烷基、視情況經取代之 Gw環烷基'視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳6 烷基視情况經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳一絲；或⑼R3%R33和彼等所連接之氮原子’一起形成視情況經取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環；各RU33，當經取代時，係被-或多個各獨立選自Q1 之取代基取代； Q為鹵基、擬鹵基、辦其尹工基、酮基、硫基、腈、硝基、 85585-970215.doc -11 · 1329111 甲醯基、鲢基、羥羰基、羥羰基Cm院基、（^_6烷基、鹵 Cu院基、多鹵C!·6炫基、胺基c!_6烧基、二胺基c^6烧基、含有1至2個雙鍵之C2_6稀基、含有1至2個參鍵之c2.6快基、Cm環烧基、Cm環烷基Cl_6烷基、雜環基、雜環基 c!-6烷基、芳基、雜芳基、芳Cw烷基、芳c26烯基、芳C26 炔基、雜芳Cw烷基、三Cl 6烷基矽烷基、二Ci 6烷基芳基矽烷基、Cu6烷基二芳基矽烷基、三芳基矽烷基、Cl 6亞烷基、芳基Cw亞烷基、Cl_6烷羰基、C31Q環烷基羰基、雜環基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、（:16烷氧羰基、el_6 烷氧羰基(^_6烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基C16烷基、务Cl _6烧氧基.基、烧氧基幾基q-6统基、芳基幾基 C^6烷基、胺基羰基、C〗_6烷胺基羰基、二Cl_6烷胺基羰基、芳胺基幾基、一芳基胺基叛基、芳q-6院基胺基幾基、 Cl·6烧氧基芳氧基、雜芳基氧基、雜芳c16烧氧基、雜環基氧基、C3_1G環烷氧基、全氟C!·6烷氧基、c2_6烯氧基、 C2·6炔乳基、^C!·6院氧基、C!·6燒幾基氧基、芳基幾基氧基、芳Cw炫基羰基氧基、Cw烷氧羰基氧基、芳氧基幾基氧基、芳Cw烧氧基幾基氧基、胺基羰基氧基、c16烷胺基幾基氧基、二C!·6烧胺基幾基氧基、c1-6院基芳基胺基幾基氧基、二芳基胺基幾基氧基、胺基硫羰基、C1.6烷胺基硫羰基、芳胺基硫羰基、胺基、、C1.6烷胺基C1_6院 85585-970215.doc 1329111 基、二Cw烷胺基Cw烷基、芳胺基c!.6烷基、二芳基胺基〔1_6烧基、匚1-6院基芳基胺基匚1-6烧基、〇1_6烧胺基、二(^1.6 燒胺基、^C!_6烧基胺基、芳胺基、二芳基胺基、Ci.6烧基芳基胺基、CN6烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、雜芳基磺醯基胺基、雜環基磺醯基胺基、雜芳基硫基、疊氮基、重氮烯基、-n+(r34)(r35)r36、Cw烷硫基、芳基硫基、全氟Cw烷基硫基、羥羰SCw烷硫基、Cw烷基亞磺醯基氧基、C,-6烷基磺醯氧基、芳基亞磺醯基氧基、芳基磺 f 醯氧基、羥基磺醯基氧基、CN6烷氧基磺醯氧基、胺基磺醯氧基、C〗_6烷胺基磺醯氧基、二Cl.6烷胺基磺醯氧基、芳胺基磺醯氧基、二芳基胺基磺醯氧基、C1_6烷基芳基胺基磺醯氧基、画磺醯基、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺酿基、芳基亞磺酿基 '芳基磺醯基、羥基磺醯基、C1_6烷氧基磺醯基、胺基磺醯基、Ci6烷胺基磺醯基、二C16烷胺基磺醯基、芳胺基磺醯基、二芳基胺基磺醯基或C16烷 f 基方基胺基績酿基；或兩個Q1基團，其取代原子係呈丨，2或i，3排列，一起形成伸烷基、氧伸烷基、伸烷二氧基、硫基伸烷氧基或伸烷基二硫乳基；或兩個Q1基團’其係取代相同原子，一起形成伸烷基； R34、R35及R36各獨立為氫、c“6烷基、芳基或芳Ci—6 85585-970215.doc • 13 - 烷基；其附帶條件是，若R8為氫或-OCH3，則θ不為氫、甲基、乙醯基、-CH2C6H5、-CH(CH3)C6H5、CH(CH3)莕基或 -C(0)0C2H5，且其附帶條件是，若R3為氫，則R8不為氫、確基、 1-6 烷氧基、齒基或羥基。 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R5為氫或視情況經取代之Cl6烷基。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R6為氫或視情况經取代之Cm烷基。 5, 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中r7為氫或視情況經取代之<^_6烷基。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中r9為氫或視情況經取代之C,_6烷基。月’ 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中r8為氫、視情況經取代之Ci-6烷基、鹵基、擬鹵基、-C(0)〇r23或_〇r27，其中R23為視情況經取代之Ci.成基，且R27g視情況經之C!_6烷基。 8.根據中請專利範圍第7項之化合物，其中r1為視情況經取代之。丨.6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-c(o)r18 、 _c(〇)〇r14 、 c(〇柯r15)r16 或 85585-970215.doc 1329111 -C(0)N(R17)N(R15)Rl6。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其令Rl係選自視情況經取代之C】-6烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(0)〇H、-C(0)0R1 4 或 _c(〇)N(Rl 5 )Rl 6，其中 r1 4 為視情況經取代之Cw烷基。 10. 根據中請專利範圍第9項之化合物，其中Rl5為視情況經取代之C,·6烷基，且Rl 6為氫。 11. 根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中r1為_c(〇)〇h、 -C(0)ml4^c(〇)N(Rl5)Rl6 ’其中r14為視情況經取代之 C 1 _6烧基。 12·根據申凊專利範圍第u項之化合物，其中r1為 -C(0)0CH2CH3、-C(〇)〇CH3、-c(o)oc(ch3)2h、_C(0)0H、 -C(0)0CH2CH2CH3、-C(0)N(H)CH3 或-C(0)N(H)CH2CH3 〇 13. 根據申請專利範圍第n項之化合物，其中Ri為異丙基、4_ 石肖基本基、3- p塞吩基或苯基_ι_乙基。 14. 根據申睛專利範圍第11項之化合物’其中r2為氫或視情況經取代之CN6烷基。 15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中R2為氫或Cl.6烷基。 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中R2為氫。 17·根據申請專利範圍第14項之化合物，其中R3為-(:(0)111 0、 85585-970215.doc •15· 1329111 -CXOPR1 0、-S02 Rl 〇或-0(0)1^(1111 汛1 0。 18. 根據申請專利範圍第17項之化合物，其中各Rl〇係獨立選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視产兄經取代之C〗.6烷基及視情況經取代之芳cN6燒基。 19. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中Rl 〇，合經取代時，係被齒基、擬鹵基、C1.6烷基、Cu0烷氧基、C1·6伸烷二氧基、鹵Cw烷基、硝基、氰基、Ci 6烷氧羰基、芳基、-S〇2F或鹵C,-6烷氧基取代。 2〇,根據申請專利範圍第17項之化合物，其中Ri丨 τ κ 為虱或視情況經取代之Cw烷基。 21·根據申請專利範圍第20項之化合物，並中Ri丨丸与4 八τ R 马虱或C：】6 烷基。 - 22·根據申請專利範圍第21項之化合物，其中R1 1為氮。 23.根據巾請專利範圍第2()項之化合物，其中視情況經取代之芳基）、_C(0)_(視情況經取代之雜芳基广_s^_( 視情況經取代之芳基）、_C(〇MCH2 )r ·(視情況經取代之芳基 )，其中！為整數1-4、-C⑼〇(視情況經取代之芳基）或 -C(0)N(H)-(視情況經取代之芳基）。 24.根據申請專利範'、，Α、句-ΜΛΛ)-(祝經取代之芳基），其中於芳基上之取代基，當存在時況係為鹵基、擬齒基、Cb6烧基、Cl.6燒氧基、伸c】6院 85585-970215.doc 1329111 基、齒Cw烷基、硝基、氰基、q ό烷氧羰基、芳基或s〇2F 〇 25.根據申請專利範圍第23項之化合物，其巾R、_c(〇)_雜芳基。 26·根據中凊專利範圍第23項之化合物’其中R3為_s〇2_(視情況經取代之芳基），其中於芳基上之取代基，當存在時，係為C!-6烷基、鹵基、Cl·6烷氧基或鹵Ci —烷氧基。 27. 根據申請專利範圍第23項之化合物，其中R3為_c(〇)_(CH2 芳基，其中r為1或2。 28. 根據申請專利範圍第23項之化合物，其tR3為（(〇)-〇_(視情況經取代之芳基），其中於芳基上之取代基，當存在時 ’係為鹵基、Ck烷氧基或Cl_6烷基。 29. 根據申明專利範圍第23項之化合物，其中r3為_c(〇)n(h)_( 視情況經取代之芳基），其中於芳基上之取代基，當存在時’係為鹵基、CN6烷氧基或Cl.6烷基。 30. 根據申s青專利範圍第17項之化合物，其中r3係選自_c(〇)_(4_ 氣笨基）、-C(0)-(4-氟苯基）、_c(〇)-(2-呋喃基）、_c(〇)_(2,4·二氯笨基）、-C(0)-(3-硝基苯基）、_c(〇)_(苯基）、-c(〇)_(4-第三_ 丁基苯基）、-S〇2-(4-甲基苯基）、_s〇2-(4-第三-丁基苯基）、 -C(0)-(2-甲氧苯基）' _C(0)_(3_甲氧苯基）、_c(〇)_(4·甲氧苯基）、-C(0)-(;基）、_c(〇)〇-苯基、_c(〇)〇-(4-氣苯基）、_c(〇)〇-(4- 85585-970215.doc -17· 1329111 甲氧苯基）、-C(0)0-(4-甲基苯基）、_q〇)N(H)-苯基、 -C(0)N(H)-(4-氣苯基）、-C(0)N(H)-(2,4-二氣苯基）、-C(〇)N(H)-(4-甲氧苯基）、-C(0)N(H)-(4-甲基苯基）、-C(〇)-(3,4-伸甲二氧基苯基）、-C(0)CH2CH2-苯基、-S〇2-(4-氯苯基）、-S〇2-(4-曱氧苯基）、-S〇2-(3,4-二甲氧基苯基）、_s〇2_(4_三氟甲氧苯基）、-C(0)-(2,3-二氟苯基）、-C(〇)-(2,4-二氟苯基）、-C(〇)-(2,5-二氟苯基）、-C(0)-(2,6-二氟苯基）、_c(0)-(3,4-二氟苯基）、-C(0)-(3,5-二氟苯基）、-C(0)-(2,3,4-三氟苯基）、_c(〇)-(2,3,6-三氟苯基）、-C(0)-(2,4,5-三氟苯基）、_c(〇)_(2,3,4,5-四氟苯基）、 -C(0)-(2,3,4,5,6·五氟苯基）、_(：(0)_(2,5_雙（三氟甲基）苯基）、 -C(0)-(3,5-雙（三氟甲基）·苯基）、_c(〇)_(2_三氟甲基苯基）、 -c(o)-(3-三氟曱基苯基）、（(ο)#·三氟甲基苯基）、_c(〇) (2-氟苯基）、-C(0)-(3-氟苯基）、_(：(0)_(4_硝基苯基）、_c(〇)_(3硝基-4-甲基苯基）、_c(〇)-(4-甲氧羰基苯基）、_c(〇)_(3_吡啶基）、-C(0)-(4-峨咬基）、_c(0)-(3-氰基苯基）、_(：(〇)-(3,4-二甲氧基苯基）、-C(0)-(2-甲基苯基）、七⑼分甲基苯基）、_c(〇)(2氣苯基）、-C(0)-(2-蕃基）、_C叫(4·聯苯基）' _c(〇) (4氟基磺醯基苯基）、-C(0)-(3-甲基苯基）及_c(〇)_(3·氯苯基）。 31.根據申請專利範圍第17項之化合物，其中R4為氫、視情況經取代之(：丨_6貌基、-(:(0)0^2(^((0)^21^22 ;其中 r2〇為氫、視情況經取代之Cl·6烷基、視情況經取代之環 85585-970215.doc •18- 1329111 烷基、視情況經取代之芳基、或視情況經取代之芳^“烷基，且R21與R22各獨立為氫、視情況經取代之Cl 6烷基、視情況經取代之C：3 · 1 〇環烧基、視情況經取代之芳基、或視情況經取代之芳Cl-6烷基。 32. 根據申請專利範圍第31項之化合物，其中R4為氫、視情況經取代之 C 丨·6 烷基、_C(0)0H、-C(〇)〇R2 0 或 _c(〇)n(r2 i )r2 2 # ;其中R20為烷基，且R21與R22各獨立為氫、視情況經取代之Cu烷基。 33. 根據申請專利範圍第32項之化合物，其中r4為氫、視情況經取代之 C 丨 _6 烷基、_C(0)0H、_c(〇)〇R2 0 或 _c(〇)n(r2 丨）r2 2 ;其中尺⑼為匸丨·6烷基，且尺21與1122各獨立為氫或c丨6烷基。 # 34. 根據申請專利範圍第33項之化合物，其中r4為氫、曱基、乙基、-C(0)〇H、_C(0)0-(乙基）、-C(0)N(H)-(乙基）或 -CH2 0-C(0)-(4·氟苯基）。 35. 根據申請專利範圍第31項之化合物，其中r5、妙及^各為氫。 36. 根據申請專利範圍第35項之化合物，其中r8為氫、甲氧某、氣基'碘基、氟基、曱基或_c(0)0CH2cH3。 37·根據申請專利範圍第36項之化合物，其中n為〇、1或2。 38.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中化合物為式（I〗）化 85585-970215.doc i • 19-

1329111 或其藥學上可接受之衍生物，其中： η為0至4 ; Α 為-N(R9)-、_〇_ 或 _s(〇)t·(其中 t 為〇至 2); R1為視情況經取代之Ci ό烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之Gw環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳 Cl.6烷基、-〇r14、-C(〇)〇R14、_c(s)〇r14 、-C(0)SR14 、 -C(0)N(Rl 5 )R16 、 _C(0)N=NR16 或 -C(0)N(R17)N(R15)r16 ; R2為氫或視情況經取代之C】·6烷基； R為IL、視情況經取代之C1 —院基、視情況經取代之 C3_1G環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳6 烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳Cw烷基、-CXCOR1 0、-c(〇)〇r1 〇、 4(0)2111 0 或 _C(〇)N(R" )111 0 ; R4為氫、視情況經取代之Cu烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C3_1G環烷基 85585-970215.doc • 20· 視It況經取代之雜環基、視情況經取代之芳C丨6烷基、視隋况經取代之雜芳C16烷基、_c(0)r1 8、c(o)or20或 -C(0)N(r2 1)R22 ； R、r6及r7各獨立為氫、視情況經取代之CK6烧基、視凊况經取代之方Cl·6烷基、視情況經取代之雜芳C丨·6烷基、-OR1 4、_S(〇)2 Rl 4、_n(r1 5 )Rl 6、c⑼r1 8、c⑼⑽2 〇或 -C(0)N(r2 1 )r2 2 ;或 R與R5或R6與R7，_起形成視情況經取代之q i。環烧基視h况絰取代之雜環基或視情況經取代之q·】。環烯基環，而其他R4、R5、R6及R7均如上述；或R4與R5—起形成酮基，而I^R7均如上述；<r6與r7—起形成嗣基，而R4與R5均如上述；各R8係獨立選自包括氫、視情況經取代之Gw烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、自基、擬鹵基、氰基、硝基、-C(0)〇r23、_〇R27&_N(R28)R29 ; 0為氫或視情況經取代之匚丨·6院基； R10及R11係在如下述中選擇：⑷R11為氫、視情況經取代之Cw烷基或視情況經取代之(^ 環烷基；且尺1〇為視情況經取代之c,·6烷基、視情況經取代之C2·6烯基、視情況經取代之C2.6炔基、視情況經取代之C3 〗。環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳Ci6烷基、視情況經 85585-970215.doc -21· 取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳C,·6烷基；或作)1^〇與1111，一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基環； R 、R1 5、r1 6及Rl 7係在如⑻或⑼中選擇：⑻r1 4、 R 、尺^及尺17各獨立為氫、視情況經取代之Ci_6烷基、視情況經取代之C2·6烯基、視情況經取代之Cw炔基、視 h况經取代之C3_6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳C,.6烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳C〗-6烷基；或（b)R15 與R16和彼等所連接之氮原子，—起形成視情況經取代之雜裱基環或視情況經取代之雜芳基環，而r14與r17係在如上文之（a)中選擇， Rl8為視情況經取代之Cw烷基、視情況經取代之c3 1〇核烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳c16烷基； R及R 2係各獨立為氫、視情況經取代之匚丨6院基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳Cl-6烷基； R23為氫、視情況經取代之Ci 4烷基或視情況經取代之 C3-1Q環烷基； R ' R及尺29係在如下述之⑻或⑼中選擇：⑻r27 85585-970215.doc -22- 1329111 R及R各獨立為氫、視情況經取代之Ci ό烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳A 6烧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳Ci成基、_c(〇)r3〇、-C(0)〇r31 或 _c(〇)n(r32)r33 ;或(b)R28 與 r29 和彼等所連接氮原子起視情況經取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環’而R27係在如上文之⑻中選擇； R30為氫、視情⑽取狀Ci 6⑨基、視纽經取代之。“。環院基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基m經取代之料基n驗取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳Ci6烷基； R31為視情況經取代之Cl_6職、視情㈣取代之 «基、視情隨取代之芳基或視情況經取代之芳c"烧基； 1 6疋 R與R係在如下述之⑻或⑼中選擇：⑻汉32與r3: 各獨立為氫 '視情況經取代之ϋ基、視情況經取代之 c3-10環③基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳l 统基、視情況經取代之雜環基、視情1 絲代之雜芳基或視情況經取代之雜芳Cl.6絲；或(b)R32#R33和彼等所連接之氮原子，-起形成視情況經取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環；各心3,當經取代時，係被—或多個各獨立選自q1 85585-970215.doc -23- 1329111 之取代基取代； Qi為齒基、擬鹵基、經基、酮基、硫基、腊、靖基、曱酿基、巯基、羥羰基、羥羰基Cw烷基、Cw烷基、鹵 C1-6烷基、多鹵Cm烷基 '胺基Cw烷基、二胺*CN6烷基、含有1至2個雙鍵之C2-6烯基、含有1至2個參鍵之C2.6炔基、Cm環烷基、C3.1()環烷基Cw烷基、雜環基、雜環基 ci.6烷基、芳基、雜芳基、芳CN6烷基、芳C2_6烯基、芳C2-6 块基、雜芳Cm烷基、三Cw烷基矽烷基、二Cw烷基芳基 ♦燒基、Cl·6烧基一方基石夕烧基、三芳基石夕烧基、Cl.6亞烷基、芳基C,_6亞烷基、Cw烷羰基、C3_1G環烷基羰基、雜環基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、（：16烷氧羰基、烷氧羰基CN6烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳<^_6烷氧基羰基、芳C,.6烷氧基羰基Cl.6烷基、芳基羰基 C〗_6烷基、胺基羰基、Cw烷胺基羰基、二Ci 6烷胺基羰基、芳胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳C16烷基胺基羰基、 c〗-6烷氧基芳氧基、雜芳基氧基、雜芳Ci 6烷氧基、雜環基氧基、<:3_1()環烷氧基、全氟c10烷氧基、^^烯氧基、 C2-6炔氧基、芳Cw烷氧基、C!-6烷羰基氧基、芳基羰基氧基、芳c〗_6烷基羰基氧基、Cl·6烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、芳C^6烷氧基羰基氧基、胺基羰基氧基、烷胺基羰基氧基、二Cw烷胺基羰基氧基、Ci6烷基芳基胺 85585-970215.doc -24- 1329111 基羰基氧基、二芳基胺基羰基氧基、胺基硫羰基、cN6烷胺基硫羰基、芳胺基硫羰基、胺基、CN6烷胺基Cb6烷基、二(^1_6烧胺基匚1.6烧基、芳胺基〇^1-6烧基、二芳基胺基匸1.6 烧基、（^1.6炫《基芳基胺基〇1.6烧基、（^1_6烧胺基、二匚1_6烧胺基、鹵Cw烷基胺基、芳胺基、二芳基胺基、CN6烷基芳基胺基、Cm烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、雜芳基磺醯基胺基、雜環基磺醯基胺基、雜芳基硫基、疊氮基 '重氮烯基、_>^(1134)(113 5)尺36、Cm烧硫基、芳基硫基、全氟Cw烷基硫基、羥羰基C,_6烷硫基、Cw烷基亞磺醯基氧基、CN6烷基磺醯氧基、芳基亞磺醯基氧基、芳基磺醯氧基、經基續酿基氧基、Ci_6^氧基續酸氧基、胺基項酿氧基、Ci.6烧胺基續酿氧基、二〇1_6烧胺基續酿氧基、芳胺基績酿氧基、二芳基胺基續酿氧基、Ci_6烧基芳基胺基績醋氧基、函確酿基、烧基亞項酿基、Ci_6烧基項酿基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、羥基磺醯基、Cw烷氧基績酿基、胺基績酿基、Ci_6烧胺基續酸基、二Ci_6烧胺基磺醯基、芳胺基磺醯基、二芳基胺基磺醯基或CN6烷基芳基胺基磺醯基；或兩個Q1基團，其取代之原子係呈1,2或1,3排列，一起形成伸烷基、氧伸烷基、伸烷二氧基、硫基伸烷氧基或伸烷基二硫氧基；或 85585-970215.doc •25- 1329111 =固Q基團’其係取代相同原子，—起形成伸烧基； R34、R35及R36各獨立為氫、。丨6烷基、芳基或芳Cm 其附帶條件是若R8為氫或_〇CH3，則r3不為氫、曱基、乙醯基、-CH2C6H5、-CH(CH3)C6H5、CH(CH3)審基或 -C(0)0C2 H5，且其附帶條件是，若R3為氫，則R8不為氫、硝基、q 6 烧氧基、_基或羥基。 39.根據中請專利範圍第％項之化合物，其中： n為0或1 ; Α 為-N(R9)_ ; R1為視情況經取代之芳基或_c(〇)〇Rl 4 ; r2為氫或視情況經取代iCl.6烷基； R3 為氫、-C(〇)Rl 〇或-s(0)2 R1 〇 ; R4為氫、視情況經取代之C16烷基或_c(o)or20 ; R 、r6、R7及R9各為氫或視情況經取代之Cl-6烷基； r8為氫或-〇r27 ; 各R 0係獨立為視情況經取代之c16烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳ci 6烷基； r14為視情況經取代之C1_6烷基；及 r27為視情況經取代之C16烷基。 85585-970215.doc •26· 1329111 « 肌根據巾請專利範圍第3心化合物4_ 讲二氟-苯基胸基切細氫·㈣蝴列： Μ务苯甲酿基)-2,3你四氣心孙林姆酸乙能 2似二I苯甲酿基)·2,⑽四氫业杯林倾酸乙§t 2-(3,4-二氟·苯甲醯基） " 叛酸乙醋，-甲基切細氮-㈣小“ 2-(4|苯甲酿基>4,4_二甲基_2__ 酸乙酯。四氫·1Η·尽咔啉 [德 41.根據中請專利範圍第2項之化合物= η為0或1 ; Α 為-N(R9 )-; R1 為-CCOpR1 4 ; R2為氫； R3為氫、視情況經取代之Ci 6烧基、視情況經取代之外基、視情況經取代之芳Ci丄基或視情況經取代之雜= C 1.6烧基； R4 為氫、-C(0)Rl 8、-C(0)〇R2 0 或.C(〇)N(Il2 1 ㈣ 2); R5、R6及R7各獨立為氫或視情況經取代之Ci6烷基； R8為氫、視情況經取代之Cl.6烷基、視情況經取代之芳基、鹵基或-0R2 7 ; R9為氫或視情況經取代之C1.6烷基； 85585-970215.doc •27· 丄划111 Rl 4為氫或視情況經取代之c ! -6烷基； Rl 8為視情況經取代之雜環基； r2()為氫或視情況經取代之Cw烷基； R 與R2 2各獨立為視情況經取代之C丨6烧基；及 R27為視情況經取代之Cl_6烷基或視情況經取代之芳 Cl-6烷基。 2’根據申請專利範圍第41項之化合物，其係選自包括下列. 填基-1，2,3,6-四氫·氮呼并[4,5_b]4丨哚_5_羧酸乙酯； 3_吡啶·2_基甲基-12,3,6-四氫-氮呼并[4,5-b]M丨哚羧酸乙酯； 3-¼己基甲基·1，2,3,6-四氫_氮呼并[4,5_b㈣哚_5_羧酸乙酯 ;與 3_下基-1，2,3’6-四氫_氮呼并[4,5 b_哚_5_羧酸乙酯。 43·根據中請專利範圍第40項之化合物，其係選自包括下列： U-一甲基_1，2,3,6·四氫氮呼并[4,5七]啕哚_5•羧酸乙酯；與 1’1，3,6-四甲基_ι，2,3,6_四氫氮呼并[4,5_b]p?丨哚_5_羧酸乙酯。 44.根據申請專利® m g 1 TS 月号J乾圍第2項之化合物；其中： η為0或1 ; Α 為-N(R9)·; R1 為-C(0)0Rl 4 ; R2為氫； 85585-970215.doc -28- 1329111 R3 為-C(〇)r1 〇 ; R4 為氫或-C(o)〇r2 ο ; R5、R6及r7各為氫； r8為氫、視情況經取代之C16烷基、視情況經取代之芳基、鹵基或-〇r2 7 ; R9為氫； R10為視情況經取代之cN6烷基、視情況經取代之c2 6 稀基、視情況經取代之c3_iQ環烷基、視情況經取代之芳c〗_6 烧基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳Ci 6烷基； R14為視情況經取代之Cw烷基、視情況經取代之c2_6 烯基、視情況經取代之C：2·6炔基或視情況經取代之芳C16 烷基； R20為視情況經取代之Cl_6烷基或視情況經取代之芳 C 1 -6烧基；及 R27為視情況經取代之c^·6烷基或視情況經取代之芳 Ci-6炫基。 45.根據申請專利範圍第44項之化合物，其係選自包括下列： 3-(3-苯基丙醯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚_5_羧酸異丙酯； 3-乙醯基-9-(4-甲氧苯基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4 5_bH哚_5· 85585-970215.doc -29· 1329111 羧酸乙酯；及 -乙醯基-8-溴基_ι，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]峭哚·2,5二鲮萨二乙酯〇 46.根據申請專利範圍第2項之化合物；其中： η為0或1 ; r A 為-N(R9)-; R1 為-qopR14 ; R2為氫； R3 為-qCOR1 0 ; R4為氫、視情況經取代之Cl_0烷基、視情況經取代之芳基或-C(〇)〇r2 〇 ; R、R6及R7各獨立為氫或視情況經取代之C1 6烧基 R8為氫、視情況經取代之Cl-6烷基、鹵基或_〇R27 ; R9為氫； R1 G為視情況經取代之芳基； R為視情況經取代之c丨—烧基、視情況經取代之c2 烯基、視情況經取代之C2_6炔基或視情況經取代之芳C, 烧基； 2 0 R 為視情況經取代之C〗-6烧基或視情況經取代之芳 C 1 ·6院基；及

為視情況經取代之C!.6烷基 85585-970215.doc -30- 1329111 47.根據申請專利範圍第46項之化合物，其係選自包括下列： 3-(4-對曱氧苯甲醯基）小曱基_i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯； 3-向日凑酿基小甲基_i，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]4|嗓-5-缓酸乙酯； 3-(4-對甲氧苯甲醯基二甲基+2,3,6-四氫氮呼并[4,5_b] Μ丨哚-5-羧酸乙酯；及 1，1-二甲基-3_向曰葵酿基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b；H卜朵-5- 羧酸乙酯。 48_根據申請專利範圍第2項之化合物；其中： η為0或1 ; Α 為-N(R9 )-; R1為視情況經取代之雜環基、-0:(0)0111 4、_c(SpRl 4、 -C(0)SR14 、 -C(0)N(R15)R16 、 -C(0)N=NR16 或 -C(0)N(R17)N(R15)r16 ； r2為乳， R3 為-(ΧΟ)ΙΙ1 0 ; R4為氫、視情況經取代之Cl.6烷基、-QCOR1 8、-C(〇)〇R2〇或-c(o)n(r21)r22 ; R5、R6、R7各獨立為氫或視情況經取代之Cl 6烷基、視情況經取代之芳Ck烷基、視情況經取代之雜芳Cn6烷基 85585-970215.doc •31 - 1329111 0R ' -S(0)2 Rl 4 , .N(R1 5 )Rl 6 ^ _C(〇)Rl 8 ^ _C(〇)〇r2 〇 ^ -C(0)N(R21)R22 . 或R與R和彼等所連接之碳，一起形成視情況經取代之雜環基’或-起形成酮基，而r5係如上述； R8為氫、視情況經取代之C丨·成基、視情況經取代之芳土視U況經取代之雜芳基、鹵基、_c(〇)〇r2 3、〇R2 7或 -N(R28)r2 9 ； R9為氫或視情況經取代之Ci 6烷基； Rl0為苯基，被一或多個選自下列之Q1基團取代：齒基、擬_基、鹵Cl-6烷基或多烷基； R R 、r1 6及R17各獨立為氫、視情況經取代之c丨6 烷基、視情況經取代之C2·6烯基、視情況經取代之c3i〇環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳C1 6烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基 ;或 R與R1 6和彼等所連接之氮原子，一起形成視情況經取代之雜環基環’而R14與Rl 7均如上述；或 r18為視情況經取代之Cw烷基； R20、R2 1與R22各獨立為氫或視情況經取代 ^1-6 基； R23為視情況經取代之c,_6烷基； 85585-970215.doc -32· 1329111 R R及R各獨立為氫、視情況經取代之C丨-6烷基、視情況經取代之芳烷基、_C(〇)R3〇、1或 -C(0)N(R32)r3 3 ； R為視情況經取代之Cl·6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜環基； R為視情況經取代之C〗·6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳cK6烷基；及 R與R3 3各獨立為氫、視情況經取代之Ci.6烷基、視情況經取代之Gw環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳Cw烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳C丨·6燒基；戍 R32與R33和彼等所連接之氮，—起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基環。 49. 根據申請專利範圍第2項之化合物；其中： η為0或1 ; Α 為-N(R9)-; R1為視情況經取代之雜環基、-c(o)〇r1 4、_c(〇)n(r1 5 )r1 6 或-(ΧΟ)Ν(ΙΙ1 7 ^(R1 5 )r1 6 ; R2為氫； R3 為-CCCOR1 0 ; r4為氫、視情況經取代之Cw烷基、_c(〇)Ri8或 85585-970215.doc •33· 1329111 -C(0)N(R21)R22 ； R5、R6及R7各獨立為氫、視情況經取代之Cw烷基視情況經取代之芳匚^6烷基、視情況經取代之雜芳6烷基、-OR14、-S(0)2r14、_N(Ri5)Ri6、_c(〇)r18、_c⑼撕2〇或 -C(0)N(R21)R22 ； R8為氫、視情況經取代之Cl·6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、_基； R9為氫或視情況經取代之C, ·6烧基； R10為苯基，被一或多個選自下列之Q1基團取代：鹵基、擬鹵基、鹵Cw烷基或多鹵Cl 6烷基； R R 、r1 6及r1 7各獨立為氫、視情況經取代之c丨_6 烷基、視情況經取代之C2·6烯基、視情況經取代之C3i〇環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳Ch烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳CM烧基 ;或 R與R 6和彼等所連接之氮原子，—起形成視情況經取代之雜環基環，而R1 4與R1 7均如上述；戋 18 ' R 為視情況經取代之Cm烷基； R R21與R22各獨立為氫或視情況經取代之CN6烷基； R 3為視情況經取代之C丨-6烧基； 85585-970215.doc -34- 1329111 R2 7、R2 8及R2 9各獨立為氫、視情況經取代之。1 ό烷基、視情況經取代之芳Cu烷基、_c(〇)r3〇、_c(〇)〇R3 1或 -C(0)N(R32)R33 ; R3 0為視情況經取代之C丨·6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜環基； R31為視情況經取代之Cl·6烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳Cw烷基；及 R32與R33各獨立為氫、視情況經取代之Cw烷基、視情況經取代之C3_1G環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或 R與R33和彼等所連接之氮，—起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基環。 50.根據申請專利範圍第@ 寸4祀固弟49項之化合物，其係選自包括下列： 3佩二氣苯甲酿基甲基Μ%-四氫氮呼并[4,5_b]十朵 -5-羧酸乙酯； (，氟苯甲醯基）]，1_二甲基-1，2,3,6-四氯氮呼并[4,5七] 峭哚-5-羧酸乙酯； (，氟苯甲酿基)-1-甲基_1，2,3,6-四氫氮年并[4,5七]十朵 -5-羧酸異丙酯；二氣苯甲醯基）·2_曱基 -1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH哚 85585-970215.d〇( •35· 1329111 -5-羧酸環丁基醯胺； 3_(3,4-二氟苯甲酿基)+曱基切化氫氮平并[4,5, -5-羧酸環丁基醯胺；四氫氮呼環丁基3-(3,4-二氟苯甲醯基）-U_二甲基-丨2 3卜并[4,5-b]吲哚-5·羧醯胺；四氫氮呼并[4,5七]峭哚 3-(4-氣基苯甲醯基）-1-甲基--5-叛酸乙g旨；氫氮呼并[M-b]'1弓丨 3-(4-氣基苯甲醯基）-1，1-二甲基_12,3 6四 ρ朵-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-1-甲基_i 2 3 6_四島^ ，，四虱虱呼并[4,5七]；1?丨哚_5· 羧酸乙酯；并[4,5-b>?丨哚-5-羧 3(4-1苯甲醯基）-2-甲基-U，3,6_四氫氮呼并酸正-丙g旨；及 3-(4-氟苯甲酿基）·2-甲基J236TO友*；，从6·四虱氮呼并[4,5-bH哚-5_ 羧酸環丁基醯胺。 51.根據申請專利範圍第2項之化合物；其中· η為0或1 ; Α 為-N(R9)-; R1為視情況經取代之雜環基、_c(〇)〇r1 4、c(〇輝i 5 )r1 6 或-。(。障1 7 )N(R1 5 )R1 6 ; R2為氫； 85585-970215.doc -36 - 1329111 R3為-(:⑼尺10 ; R4為氫、視情况經取代之Cl·6烷基、_c(0)r18或 -C(0)N(R21)R22 ; R5、R6及R7各獨立為氫、視情況經取代之ei 6烷基、挽情況經取代之Cu烧基、視情況經取代之雜芳Cl 6烷基、 -OR14、-S(0)2R14、-n(r15)r16、_c(〇)R18、_C(〇)〇R2〇气 -C(0)N(r21)r22 ； R 為-C(0)〇r2 3、_〇r2 7 或 _n(r2 8 )r2 9 ;

R9為氫或視情況經取代之C丨_6烷基； R1 0為苯基’被一或多個選自下列之q1基團取代：鹵基、擬齒基、鹵Cw烷基或多鹵Cl_6烷基； R14、R15 ' r16&r17各獨立為氫、視情況經取代之^ . I、6 烷基、視情況經取代之c2.6烯基、視情況經取代之c3,壤烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳C] ·6烷基

、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳C】·6烷基 ;或 R與R和彼等所連接之氮原子，一起形成視情況經取代之雜環基環，而R1 4與rI 7均如上述；或 R1 8為視情況經取代之C丨_6院基； R20、1121與R22各獨立為氫或視情況經取代之Cw燒基； 85585-970215.doc •37- 丄奶ill r23為視情況經取代之Ci.6烷基； R 8及R各獨立為氫、視情況經取代之C ! 6烧基、視情況經取代之芳C丨.6烷基、_C(O)R30、_c(〇)〇r3 1或 _C(0)N(r3 2 )尺3 3 ; R為視情況經取代之c i—烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜環基； R為視情況經取代之Cu院基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳Cw烷基；及 R與R33各獨立為氫、視情況經取代之Gw烷基、視情况經取代之Gw環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳C!·6烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳6烷基；或 R32與R33和彼等所連接之氮，一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基環。 52.根據申請專利範圍第51項之化合物，其係選自包括下列： 8-二苄基胺基-3-(4-氟笨甲醯基）_u_二甲基4,2,3,6•四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 8-[(2·氯乙基）甲胺基]·3-(4-氟笨甲醯基二甲基四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙g旨； 8-(3,3·二甲基脲基）-3-(4-氟笨甲醯基）_u_二甲基义^卜四氫氮呼并[4,5-b；H丨哚-5-羧酸乙自旨； 85585-970215.doc -38- 1329111 3-(4-氣本甲醯基）-ΐ，ι_二甲基_8_[甲基（四氫？比嘻冬幾基）胺基]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b>?卜朵-5-缓酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-ΐ，ι_二甲基冬(三甲基脲基四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-缓酸乙酯； 3-(4-氟苯曱醯基）_U_二曱基·8_[曱基（嗎福啉斗羰基）胺基 ]-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4丨哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）_!，〗_二甲基_8_(六氫吡啶·羰基氧基 )-1，2,3,6-四氳氮呼并[4,5七]沔丨哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-U_二甲基_8_(4_甲基六氫吡畊小基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并|；4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯； 3_(4_氣苯甲醯基）-U-二甲基-8-笨乙基胺甲醯基氧基 -1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]4丨嗓-5-缓酸乙酯； 3_(4_氟苯甲酿基）-U-二甲基-8-(噻吩-2-基甲基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5_b]吲哚_5羧酸乙酯； 3<4·氟苯曱醢基）-U-二甲基各(呋喃_2-基甲基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氣苯甲酿基”山二甲基各(1•曱基各吡啶_2_基_乙基脲基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚_5•綾酸乙酯； 8-(4-氣苯甲醯基曱胺基）_3_(4·氟笨曱醯基Η，μ二甲基 -1，2,3’6_四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 8_(3_壤丙基·1-曱基脲基）-3-(4-氟苯曱醯基）-1，1-二甲基 85585-970215.doc -39· -1，2,3,6-四氫氮呼并[CW哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）_1，丨_二曱基_8-(1-甲基_3-吡啶-2-基曱基脲基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]〇?丨味-5-叛酸乙酯； 8-環丁基胺甲醯基氧基-3-(4-氟苯曱醯基）_ι，ΐ·二曱基 -1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； 8-環戊基胺曱醯基氧基-3-(4-氟苯曱醯基）-i，l-二甲基 -1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吋丨哚-5-羧酸乙酯； 8-環己基胺曱醯基氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二曱基 -1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]叫丨哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）_i，i-二甲基·8-(5-甲基吡畊_2_基甲基胺甲醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲11朵-5-叛酸乙酯； 3-(4-氟苯曱醯基二甲基_8_甲基胺曱醯基氧基四氫氮呼并[4,5-b]吲噪-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）_1，丨_二甲基_8_異丙基胺甲醢基氧基 -1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 8-(—氮四圜-1-羰基氧基）_3-(4-氟苯甲醯基）_ι，ι_二曱基 -1，2,3,6·四氫氮呼并[4,5七]叫哚_5_羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-lsl•二甲基冬(4_吡啶_2_基六氫吡畊_丨_羰基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]4h朵-5-幾酸乙酯； 8-環丙基胺甲醯基氧基_3-(4-氟笨甲醯基）_ι，ι_二甲基 -1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； 85585-9702] 5.doc -40- 1329111 8-(乙基（異丙基）胺甲醯基氧基）-3-(4-氟苯曱醯基）-1，1-二曱基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]《哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-8-(吡啶-2-基甲基胺曱醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]啕哚-5-羧酸乙酯； 3-(3,4-二氟苯曱醯基）-1,1,6-三甲基-1,2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-1，1_二甲基-8-(吡啶-3-基甲基胺曱醯基

氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]«»5丨11朵-5-缓酸乙酯； 8-乙氧羰基氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-1)]啕哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-i，i-二甲基-8-(四氫吡咯-1-羰基氧基 )-1，2,3,6-四氫氮口平并[4,5-b]旧哚-5-羧酸乙酯； 8-二乙基胺甲醯基氧基·3-(4-氟苯甲醯基>1，1-二甲基 -1，2,3,6·四氫氮呼并[4,5-b]口弓|哚-5-羧酸乙酯； 8-二甲基胺曱醯基氧基-3-(4-氟苯甲醯基）-1，1_二甲基 0 ^1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]沔丨哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）_lsl_二甲基嗎福啉-4-羰基氧基 )-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-15]啕哚-5-羧酸乙酯 8-二異丙基胺甲醯基氧基-3_(4-氟笨甲醯基二曱基 _1，2,3,6·四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； 3_(4_氟苯甲醯基）-1，1-二甲基-8-(4-甲基-六氫吡畊-1-羰基氧 85585-970215.doc 1329111 基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-13]吲哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯曱醯基）-i，i-二甲基-8-(2-酮基咪唑啉啶-1-羰基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯曱醯基）_ι，ΐ-二曱基甲基-苯基-胺甲醯基氧基 )-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； 8-(2-二甲胺基乙基胺甲醯基氧基）-3-(4-氟苯甲醯基）-1,1-一曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]p?丨嗓-5-幾_酸乙酯； 3-(4-氟苯曱醯基)-i，i-二甲基_8_(2_吡啶_2_基_乙基胺甲醯基 0 氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-bH哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醯基）-ΐ，ι_二甲基_8_(吡啶_4_基-甲基胺曱醯基氧基）-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-氟苯甲醢基）_U-二甲基·8_苯氧基羰氧基_u，3,6_四氫氮呼并[4,5-b]啕哚-5-羧酸乙酯；

8-苄氧羰基氧基-3-(4-氟苯曱醯基）-1，1·二甲基四氫氮呼并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；及 8-(2_二甲胺基乙氧羰基氧基）-3-(4-氟苯甲醯基）_lsl-二曱基-1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5-b]峭哚-5-羧酸乙酯； 8-(字基曱胺基）-3-(3,4-二氟苯曱醯基）-1,1_二曱基心又从-四氫氮呼并[4,5-b]吲嗓-5-羧酸乙酯。 53.根據申請專利範圍第2項之化合物；其中： η為0或1 ; 85585-970215.doc -42- 1329111 A 為-N(R9 )-; R1 為-(:(0)01114 ; R2為氫； R3 為-CCCOR1 0 ; R4為氫、視情況經取代之Cu烷基或-(:(0)1118 ; R5、R6及R7各獨立為氫或視情況經取代之CN6烷基； R8為氫、視情況經取代之cN6烷基、鹵基或-OR27 ; R9為氫； R10為視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基； R18為視情況經取代之c丨.6烷基；及 R27為視情況經取代之Ci.6烷基。 54.根據申請專利範圍第53項之化合物，其係選自包括下列： 3-(苯并[1，3]二氧伍圜烯_5_羰基）-8-甲氧基-1，2,3,6-四氫-氮呼并[4,5七]啕哚·5-羧酸乙酯； 3-(本并[1，3]一氧伍圜稀-5-幾基）-1，2,3,6-四氫-|^〇平并[4,5-13] 吲哚-5-羧酸乙酯； 3-(2,3-一 -苯并[1，4]二氧陸圜稀-6-幾基）-1，2,3,6-四氫-氮呼并[4,5七]吲哚-5-羧酸乙酯； 3-(4-甲基-2·吡畊-2-基-嘍唑-5-羰基）-1，2,3,6-四氫氮呼并 [4,5-bH哚-5-羧酸乙酯； 3-(2-P塞吩-2-基-噻唑-4-羰基）-1，2,3,6-四氫-氮呼并[4,5-1)]啕哚 85585-970215.doc -43- 1329111 -5-羧酸乙酯； 3-(2-苯基-嘍唑-4-羰基）-1，2,3,6-四氫-氮呼并[4,5七]啕哚-5-缓酸乙酯； H4-曱基-2-苯基-p塞唑-5-羰基）-1,2,3,6-四氫-氮呼并[4,5-bH 嗓-5-缓酸乙g旨。 55.根據申請專利範圍第2項之化合物；其中： η為0或1 ;

Α 為-N(R9)-; R1 為-。(。輝1 4 ; R2為氫； R3 為1 )111 0 ; R4、R5、r6、尺7及尺9各為氫； R8為氫、視情況經取代之C16烷基、鹵基或_0r27 ; r1 〇為視情況經取代之芳基；

R1 1為氫； r14為視情況經取代之Cu烷基；及 2 7、 R為視情況經取代之C 烷基。 56.根據申请專利範圍第55項之化合物，其係選自包括下列：乙ϋ基-9-(2-甲軋基_笨基）_ι，2,3,6_四氫-氮呼并[4,5-b]p?丨嗓 -5-羧酸乙酯； 3_(4_笨氧基-苯胺曱醯基）-1，2,3,6-四氫-氮呼并[4,5-b]^哚-5- 85585-970215.doc -44 · 綾酸乙酯； (笄苯4基胺甲醯基）山之二心四氫-氮呼并[4,5七]啕哚-羧酸乙酯； (苯氧基-苯胺甲醯基）-12,3,6-四氣·氮呼并[4,5七]峋哚_5_ 羧酸乙酯； (氫印5基胺甲醯基）四氫_氮呼并七]啕哚·5_羧酸乙酯》 7.根據申請專利範圍第2項之化合物；其中： η為〇 ; Α 為-N(R9)-; Rl 為-C(0)〇Rl 4 ; R2為氫； R3 為-(:(0^(1111 )r1 Ο ; R4、r5、R6、R7、R8 及 R9 各為氫； R為視情況經取代之Cl_6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳Cl.6院基、#見情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基； rU為氫或視情況經取代之C〗_6烷基；及 r14為視情況經取代之(：丨.6烷基。 58.根據申請專利範圍第57項之化合物’其係選自包括下列： 3_(3·甲硫基-苯胺甲醯基）_ι，2,3,6-四氫-氮呼并[4,5七]啕哚_5_ 85585-970215.doc -45- 1329111 羧酸乙酯； 3-(4-氟-苄基胺甲醯基）-l，2,3,6-四氫-氮呼并[4,5-1)]啕哚-5-羧酸乙酯； 3_苄基胺甲醯基-1，2,3,6-四氫-氮呼并[4,5七]蚓哚-5-羧酸乙酉旨0 59.根據申請專利範圍第2項之化合物；其中： η為0或1 ;

Α 為-N(R9 )-; R1 為-。(。輝1 4 ; R2為氫； R3 為-CCCOOR1 0 ; R4、r5、R6、R7 及 R9 各為氫； R8為氫、視情況經取代之Ci 6烷基、齒基或·〇r27 ; Rl0為視情況經取代之Cw烷基、視情況經取代之芳或視情況經取代之芳Cl_6烷基；为

r11為氫或視情況經取代之Cl_6烷基； r14為視情況經取代之c〗.6烷基；及 r27為視情況經取代之Cl 6烷基。 60.根據中請專利範@第59項之化合物其係選自包括^ 8_甲乳基-I，6-二氫-2H-氮呼并[4,5-bH哚_3,5·二羧醆 3-苯酯； ^ 51 85585-970215.doc -46 - 1329111 8氣基-1’6-二氫·2Η-氮呼并[七㈣啕哚_3,5_二羧酸5胃乙酯3_ 苯酯。 61_根據申請專利範圍第2項之化合物；其中： η為0或1 ; Α 為-N(R9)-; R1 為-C(0)〇Rl 4 ; R2為氫； R3 為-s(o)2r1〇 ; R4、R5、r6、R7 及 R9各為氫； r8為氫或_〇r2 7 ; r1 0為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； r1 1為氫或視情況經取代之C, ·6烷基； R14為視情況經取代之（：丨_6烷基；及 2 7 ' R 為視情況經取代之cN6烷基。 62.根據申s青專利範圍第51項之化合物，其係選自包括下列： 3-(甲本-4-項酿基）-1，2,3,6-四氫-氮呼并[4,5_b]p5| p朵-5-缓酸異丙醋； 3-(4-氣-苯續醯基）-1，2,3,6-四氫-氮呼并[4,5_b]啕哚_5_羧酸異丙酯； 3-(4-曱氧基-苯磺醯基）-1，2,3,6-四氫-氮呼并哚_5•羧酸異丙酯； 85585-970215.doc •47· 叫 9111 Θ氫-氮呼并[4,5_b]啕哚 3·(3,4-二甲氧基_苯磺醯基 •5-羧酸異丙酯；四氫-氮呼并[4,5-b>?|哚 3-(4-三氟甲氧基_苯磺醯基H，2,3,6丨 •5-缓醆異丙酯。队根據中請專利範圍第！項之化合物，其中化合物係化合物：

或其藥學上可接受之衍生物，其中： η為〇至4 ; Α 為-N(r9)_、_〇_ 或 _s(〇)t_ (其中 t 為〇至 2); R為視情況經取代之c〗_6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之^環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳Ci 6烷基、視情況經取代之雜芳 Ci 6烷基、_〇Rl 4、_c(〇)〇r1 4、-C(s)〇Rl 4 、-C^SR14 、 -C(0)N(R15)R16 、 -C(0)N=NR16 或 C^NCR^^RlS^ie ； R2為氫或視情況經取代之CN6烷基； R3為氫、視情況經取代之C1 ·6烷基、視情況經取代之 85585-970215.doc -48· 1329111 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳Cl 烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情况經取代之雜芳Ci.6烷基、_c(〇)Rl 〇、〇、 -S(0)2r1 〇或 _c(0)N(Ri 1 )r1 〇 ; Μ為氫、視情況經取代之CM烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之。3丨。環烷基硯情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳C丨_6烷基、視情況經取代之雜芳Ci 6烧基、_c(〇)Rl 8 ' _c(〇)〇r2〇或 -C(0)N(r2 1)R2 2 ； R m7各獨立為氫、視情況經取代之Ci 6统基、視凊况經取代之芳Cu烷基、視情況經取代之雜芳。丨-6烷基、-〇汉14、卻砂14、姆15)Rl6、綱r18、c(〇)〇r2〇或 -C(0)N(r2 1 )r2 2 ;或 R與&或R與尺7，—起形成視情況經取代之c3·】。環院基視情況經取代之雜環基或視情況經取代之^10環烤基環’而其他r4'r5、r6及R7料上述-起形成酮基，而妙與尺7均如上述；或R6與R7-起形成酮基，而R4與R5均如上述； Μ _ A選自包括氫、視情況經取代之&院基、視情況㈣代之芳基、視情況經取代之雜芳基、自基、㈣基、氰基、硝基、c(〇)〇r23、〇r27、伙27及 85585-970215.doc -49· 1329111 -N(R28)R29 ; R9為氫或視情況經取代之Ci.6烷基； R10及R11係在如下述中選擇：（a)Rll為氫、視情況經取代之Cw烷基或視情況經取代iC3_iG環烷基；且r10為視情況經取代之Ci·6烷基、視情況經取代之C2·6烯基、視情況經取代之Cw炔基、視情況經取代之Gig環烷基、視情況經取代之芳基 '視情況經取代之芳c〗ό烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烧基，或（b)Rl 〇與R1 1，和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基環； R14、Rl5、R16及R17係在如⑻或⑼中選擇⑷、 R R及R各獨立為氫、視情況經取代之c!·6烷基、視It況經取代之（：2.6稀基、視情況經取代之6块基、視情況經取代之C3_1Q環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳CV6烧基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳c16烧基；或（b)R15 與R16和彼等所連接之氮原子，一起形成視情況經取代之雜環基環或視情況經取代之雜芳基環，而r14與r17係在如上文之（a)中選擇， R為視If况經取代之Cl 6院基、視情況經取代之CM 環烧基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基 85585-970215.doc •50- 1329111 或視情況經取代之雜芳（^^烷基； R20、R21及R22係各獨立為氫、視情況經取代之C丨·6烷基、視情況經取代之C3_IG環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳C!-6烷基； R 為氫、視情況經取代之C!-6烷基或視情況經取代之 C3-1G環烷基； R2 7、R2 8及R2 9係在如下述之⑷或（b)中選擇：⑷R2 7 、R28及R29各獨立為氫、視情況經取代之6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳Ci 6烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳Cl 6烷基、_c(〇)r3〇、-C(0)OR3 1 或·ς：(〇)Ν(κ3 2 )r3 3 ;或(b) r2 8 與 r2 9 和彼等所連接之氮原子，一起形成視情況經取代之雜環族或視情況經取代之雜务基環，而7係在如上文之⑻中選擇； R30為氫、視情況經取代之Cm烷基、視情況經取代之 Cm環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳Ci— 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳Cl.6烷基； R為視情況經取代之Cl·6烷基、視情況經取代之c3-10 環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳Cl .6烷基；尺32與R33係在如下述之⑻或⑼中選擇⑻r32與 85585-970215.doc -51 - 各獨立為氫、視情況經取代之c16烷基視情況經取代之 C3-10環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳燒基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳Cl.6烷基；或⑻尺32與1133和彼等所連接之氮原子’-起形成視情況經取代之雜環㈣視情況經取代之雜芳基環；各RIR33，當經取代時，係被一或多個各獨立選自… 之取代基取代； Q1為齒基、擬函基、羥基、酮基、硫基、腈、硝基、甲醯基、巯基、羥羰基 '羥羰基匕6烷基、Ci 6烷基、齒烷基、多函Cl-6烷基、胺基Ci-6烷基、二胺基c】_6烷基、合有1至2個雙鍵之C2·6烯基、含有i至2個參鍵之c2 6炔基、C3.1()環烷基、C3_1Q環烷基Ci 6烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳Cl_6烷基、c26芳烯基、c26芳炔基、雜芳Cw烷基、三Cl·6烷基矽烷基、二C16烷基芳基矽烷基、C,.6烷基二芳基矽烷基、三芳基矽烷基、ci 6亞烷基、芳基C!_6亞烷基、（:w烷羰基、C31Q環烷基羰基、雜環基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C16烷氧羰基、el 6 烧氧幾基(^_6烧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基c16烷基、芳<^_6烧氧基幾基、芳c16烷氧基羰基C16烷基、芳基羰基 C〗·6统基、胺基幾基' Ci 6烷胺基羰基、二Ci 6烷胺基羰基 85585-970215.doc •52· 1329111

、芳胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳Cm烷基胺基羰基、 C!·6烷氧基芳氧基、雜芳基氧基、雜芳Cl_6烷氧基、雜環基氧基、Cw環烷氧基、全氟Cw烷氧基、C2_6烯氧基、c2.6 炔氧基、芳Cw烷氧基' CN6烷羰基氧基、芳基羰基氧基、芳C!·6烷基羰基氧基、C!_6烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、务Cl_6院氧基幾基氧基、胺基幾基氧基、Ci.6院胺基羰基氧基、二Cw烷胺基羰基氧基、cN6烷基芳基胺基羰基氧基、二芳基胺基羰基氧基、胺基硫羰基、（^_6烷胺基硫羰基、芳胺基硫羰基、胺基、Cw烷胺基Cw烷基、二C,-6烷胺基烷基、芳胺基CN6烷基、二芳基胺基Ci-6烷基、C 1.6烧基方基胺基C 1-6烧基、c卜6坑胺基、二C 1-6炫胺基、鹵Cw烷基胺基、芳胺基、二芳基胺基、Cue烷基芳基胺基、Cw烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、雜芳基磺醯基胺基、雜環基磺醯基胺基、雜芳基疏基、疊氮基、重氮烯基、-N+(R34)(R35)R36、Cw烧硫基、芳基硫基、全氟 f CN6烷基硫基、羥羰基Ci-6烷硫基、Cw烷基亞磺醯基氧基、cN6烷基磺醯氧基、芳基亞磺醯基氧基、芳基磺醯氧基、經基續醯基氧基、Cb6院氧基續酿氧基、胺基橫醒氧基、（：“烷胺基磺醯氧基、二Cw烷胺基磺醯氧基、芳胺基確酿氧基、二芳基胺基續酿氧基、Ci-6烧基芳基胺基續酿氧基、鹵磺醯基、Cw烷基亞磧醯基、Ci-6烷基磺醯基、 85585-970215.doc -53- 1329111 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、羥基磺醯基、Ci 6烷氧基磺醯基、胺基磺醯基、Cm烷胺基磺醯基、二6烷胺基磺醯基、芳胺基磺醯基二芳基胺基磺醯基或Ci 6烷基芳基胺基續酿基；或兩個Q1基團，其取代之原子係呈u或u排列，一起形成伸烷基、氧伸烷基、伸烷二氧基、硫基伸烷氧基或伸烷基二硫氧基；或兩個Q1基團，其係取代相同原子，一起形成伸烷基； R34、“5及尺3 6各獨立為氫、^ 6烷基芳基或芳Gy 烧基；其附帶條件是，若r8為氫或_〇CH3，則R3不為氫、甲基、乙醯基、-(:¾¾¾、-CH(CH3)C6H5、ch(ch3)莕基或 -c(o)oc2H5，且其附帶條件是’若r3為氫，則R8不為氫、硝基、c > 6 烧氧基、齒基或經基。 64. 根據申s青專利範圍第63項之化合物，其中： η為0 ; Α 為-N(R9)-; R1 為-C(0)〇Rl 4 或 _c(〇)N(Rl 5 )R1 6 ; R2為氫； r3為氫、視情況經取代之芳基、-(:(0)111 0 ; -c(〇)〇Rl 0 ; 85585-970215.doc • 54- 1329111 或卻輝1 1瓜1 0 ; R4、R5、R6、R7 及 r9各為氫； R1 0為視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳q 6烷基； ·“ R11為氫； R14為視情況經取代之CU6烷基； R1 5為氫；及 Rl 6為視情況經取代之匚1 <惊其弋^目达 π <、< i】·6沉丞或視情況經取代之芳 C 1 貌基。

65.-種醫藥組合物，其係用於治療、預防或改善選自血脂肪過多、南膽固醇血症、血甘油三酯過多、脂血症障礙、脂肪代謝障礙、動脈粥瘤硬化、動脈粥瘤硬化性疾病、動脈粥瘤硬化性疾病事件、動脈粥瘤硬化性心與血管疾病、徵候鎮X、糖尿病、第„型糖尿病、姨島素不靈敏性、高血糖、膽汁繫滯及肥胖疾病或病症之一或多種病徵，其包含樂學上可接受之载劑與申請專利範圍第i項之化合物。 66.根射請專利範圍第65項之醫藥組合物，其中醫藥組合物進-步包含至少一種其他活性劑，選自抗高血脂劑、血漿狐-提升劑、抗高膽固醇血症劑、膽固醇生物合成抑制劑、腦C°A還原酶抑制劑、醢基·輔酶絲固醇酿基轉移酶 (ACAT)抑制劑、普洛布可㈣^叫瑞洛西吩、 85585-970215.doc •55· 1329111 菸鹼酸、菸鹼醯胺、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸多價螯合劑、低密度脂蛋白受體誘發物、氯苯丁酯（clofibrate)、非諾纖酸S旨（fenofibrate)、苯并纖酸酿（benzofibrate)、西普纖酸醋 (cipofibrate)、吉姆纖唑（gemfibrizol)、維生素 B6、維生素 Βι 2 、維生素C、維生素E、斤阻斷劑、抗糖尿病劑、磺醯基脲類、雙縮胍、噻唑啶二酮，PPARa、PPAR冷及PPARt*之活化劑，脫氫表雄甾酮、抗類皮質糖、TNF α抑制劑、α-葡萄糖嘗酶抑制劑、普拉林太（pramlintide)、糊精、膝島素、血管收縮素II拮抗劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血小板凝集抑制劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑，LXR α催動劑、拮抗劑或部份催動劑，LXR沒催動劑、拮抗劑或部份催動劑，苯丙醇胺、吩特明（phentermine)、二乙胺苯_、氣苯 0米卩?丨嗓、芬弗拉胺（fenfluramine)、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine) 、吩替拉明（phentiramine)、/¾腎上腺素受體催動劑、希布拉胺（sibutramine)、胃腸脂肪酶抑制劑、神經肽Y、進入制菌素、膽細胞分裂素、朋貝辛（bombesin)、糊精、組織胺H3受體催動劑或拮抗劑、多巴胺D2受體催動劑或拮抗劑、促黑細胞激素、促腎上腺皮質激素釋放因子、勒帕茄鹼、高良薑黃素或7胺基丁酸（GABA)、阿斯匹靈或纖維酸衍生物。 67. —種根據申請專利範圍第1項之化合物在製備用於治療、預防或改善其中牽連核受體活性的疾病或病症之一或多 85585-970215.doc -56- 1329111 種病徵的藥物之用途。 68. 根據申請專利範圍第67項之用途，其中疾病或病症係選自血月曰肪過多、尚膽固醇血症、血甘油三酯過多、脂血症障礙、脂肪代謝障礙、動脈粥瘤硬化、動脈粥瘤硬化性疾病 '動脈粥瘤硬化性疾病事件、動脈粥瘤硬化性心與血管疾病、徵候簇X、糖尿病、第Η型糖尿病、胰島素不靈敏性、高血糖、膽汁鬱滯及肥胖。 69. 根據申請專利範圍第67項之用途，其中疾病或病症係選自包括血脂肪過多、血甘油三酯過多、高膽固醇血症及脂血症障礙。 70. 根據申請專利範圍第67項之用途，其中疾病或病症係選自包括動脈粥瘤硬化、動脈粥瘤硬化性疾病、動脈粥瘤硬化性疾病事件及動脈粥瘤硬化性心與血管疾病。 71. 根據申請專利範圍第67項之用途，其中疾病或病症係選自包括徵候簇X、糖尿病、第糖尿病、胰島素不靈敏性及南血糖。 72. 根據申請專利範圍第67項之用途，其中疾病或病症為血脂肪過多。 73. 根據申請專利範圍第67項之用途，其中疾病或病症為血甘油三醋過多。 74. 根據申請專利範圍第67項之用途，其中疾病或病症為高膽 85585-970215.doc -57- 1329111 固醇血症。其中疾病或病症為肥胖。其中疾病或病症為膽汁 75·根據申請專利範圍第67項之用途： 76.根據申請專利範圍第67項之用途鬱滞。之用途， 77.根據申請專利範圍第67項 X受體催動劑、部份催動根據申請專利範圍第67項 X受體》之用途，甘+ , 再中化合物為類法呢素劑。卩份拮抗劑或拮抗劑。其中核受體為類法呢素 79.根據申請專利範圍第68項之用用途其中該藥物係與選自抗高血脂劑、血聚HDL-提升劑、抗高膽固醇血症劑、膽㈣生物合成抑制劑、HMGCq4_抑制劑、醯基.輔酶A膽固醇酿基轉移酶（ACAT)抑制劑、普洛布可brohcoi)、瑞洛西吩（raloxifene)、於驗酸、菸鹼醯胺、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸多價螯合劑、低密度脂蛋白受體誘發物、氣苯丁酯 (clofibrate)、非諾纖酸酯（fenofibrate)、苯并纖酸酯（benzoflbrate) 、西普纖酸酯（cipofibrate)、吉姆纖唑（gemfibrizol)、維生素B6 、維生素Bi 2、維生素C、維生素E、/3-阻斷劑、抗糖尿病劑、磺醯基月尿類、雙縮胍、嘧唑啶二酮；PPARa、PPARyg 及PPARt之活化劑，脫氫表雄崔酮、抗類皮質糖、α 抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、普拉林太（Pramlintide)、糊精、胰島素、血管收縮素11拮抗劑、血管收縮素轉化酶抑 85585-970215.doc -58- 1329111 制劑、血小板凝集抑制劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑，LXR α催動劑、部份催動劑或拮抗劑，LXR冷催動劑、部份催動劑或拮抗劑，苯丙醇胺、吩特明（phentermine)、二乙胺苯酮、氣苯啼4丨p朵、芬弗拉胺（fenfluramine)、迪芬弗拉胺 (dexfenfluramine)、吩替拉明（phentiramine)、/¾ 腎上腺素受體催動劑劑、希布拉胺（sibutramine)、胃腸脂肪酶抑制劑、神經肽Y、進入制菌素、膽細胞分裂素、朋貝辛（bombesin)、糊精、組織胺H3受體催動劑或拮抗劑、多巴胺D2受體催動劑或拮抗劑、促黑細胞激素、促腎上腺皮質激素釋放因子、勒帕茄鹼、高良薑黃素或7胺基丁酸（GABA)、阿斯匹靈或纖維酸衍生物之至少一種其他活性劑併用。 80.根據申請專利範圍第68或69項之用途，其中該藥物係與選自抗高血脂劑、血漿HDL-提升劑、抗高膽固醇血症劑、膽固醇生物合成抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、酿基-輔酶 A膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑、普洛布可（probucol)、瑞洛西吩（raloxifene)、於驗酸、於驗酿胺、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸多價螯合劑、低密度脂蛋白受體誘發物、氯苯丁酯（clofibrate)、非諾纖酸酯（fenofibrate)、苯并纖酸酯（benzofibrate) 、西普纖酸醋（cipofibrate)、吉姆纖峻（gemfibrizol)、維生素B6 、維生素Bi 2、抗氧化劑維生素、；5-阻斷劑、抗糖尿病劑、血管收縮素II结抗劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血小 85585-970215.doc -59- 板凝集抑制劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑、阿斯匹靈，LXR «催動劑、部份催動劑或拮抗劑，LXR石催動劑、部份催動劑或拮抗劑，或纖維酸衍生物之至少一種其他活性劑併用。 81·根據中請專利範圍第71項之用途，其中該藥物係與選自績醯基脲類、雙縮胍、嘧唑啶二_;PPARa、PPAR/3、及PPAR r之活化劑；催動劑’ lxr α催動劑、部份催動劑或拮抗劑，LXR沒催動劑、部份催動劑或拮抗劑，脫氫表雄留酮 ;抗類皮質糖；胸抑制劑；仏葡萄糖苷酶抑制劑、普拉林太（Pmmlintide)、糊精或騰島素之至少一種其他活性劑併用。虹根據申請專利範圍第72、73、74或75項之用途，其中該藥物係與選自苯丙醇胺、吩特明(phentennine)、二乙胺苯酮、氯苯咪吲哚、芬弗拉胺(fenfluramine)、迪芬弗拉胺 (dexfen—e)、吩#拉明（phentiramine)、约腎上腺素受體催動劑、希布拉胺（sibutramine)、胃腸脂肪酶抑制劑，Lx^ 催動劑、部份催動劑或拮抗劑，LXR^催動劑、部份催動劑或拮抗劑，#經肽γ、進入制菌素、膽細胞分裂素、朋貝辛(bomb—)、糊精、組織胺均受體催動劑或拮抗劑、多巴胺D2受體催動劑或拮抗劑、促黑細胞激素、促腎上腺皮質激素釋放因子、勒帕錢、高良薑黃素或r胺基丁酸 85585-970215.doc -60- 1329111 (GABA)之至少—種其他活性劑併用。 83.根據中請專利範圍第68項之用途，其中化合物係為式⑽ 化合物： r7\/rY (R8)jTv~^rR43 R1 R 其中rIr9及A均如申請專利範圍第J項所定義。队-種根射請專利範圍第丨項之化合物在製備用於在病患中預防或降低源自於血脂肪過多、高膽固醇血症、血甘油三酯過多、脂血症障礙、脂肪代謝障礙、動脈粥瘤硬化、動脈粥瘤硬化性疾病、動脈粥瘤硬化性疾病事件、動脈粥瘤硬化性心與血管疾病、徵候簇X糖尿病、第II型糖尿病、胰島素不靈敏性、高血糖、膽汁鬱滯及肥胖發生之危險或其併發症的樂物之用途。 85·-種根據中請專利範圍第w之化合物在製備用於在有需要之病患中降低血漿膽固醇含量的藥物之用途。 86. —種根據申凊專利範圍第i項之化合物在製備用於在有需要之病患中降低漿甘油三酯含量的藥物之用途。 87· —種根據申請專利範圍第i項之化合物在製備用於治療、預防或改善會受異常膽固醇、甘油三酯或膽汁酸含量所影 85585-970215,doc 上⑽111 嚮之疾病或病症之一或多種病徵的藥物之用途。 88.種根據中請專㈣圍第以之化合物在製備用於在哺乳動物中調制膽固醇新陳代謝、分解代謝、合成、吸收、再吸收、分泌或排泄的藥物之用途。 89. 種根據申請專利範圍第"之化合物在製備用於在哺乳動物中調制甘油三醋新陳代謝、分解代謝、合成、吸收、再吸收、分泌或排泄的藥物之用途。 90. -種根據巾請專利範圍第丨項之化合物在製備用於在哺乳動物中調制膽汁酸新陳代謝、分解代謝、合成、吸收、再吸收、分泌、排泄或膽汁酸匯集組合物的藥物之用途。 91· 一種化合物，直孫34 一 & ，、係3-(3,4-—氟苯甲醯基）·1，1·二甲基 -1，2,3,6-四氫氮呼并[4,5_bH丨哚-5羧酸異丙酯。 92·-種用於治療、預防或改善選自血脂肪過多、高膽固醇血症、血甘油二酯過多、脂血症障礙、脂肪代謝障礙、動脈粥瘤硬化、動脈粥瘤硬化性疾病、動脈粥瘤硬化性疾病事件、動脈粥瘤硬化性心與血管疾病、徵候簇χ、糖尿病、第II型糖尿病、胰島素不靈敏性、高血糖、膽汁鬱滯及肥胖疾病或病症之一或多種病徵的醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑與申請專利範圍第91項之化合物。 93.根據申凊專利範圍第92項之醫藥組合物，其中醫藥組合物進一步包含至少一種其他活性劑，選自抗高血脂劑、血漿 85585-970215.doc -62· 1329111 HDL-提升劑、抗高膽固醇血症劑、膽固醇生物合成抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、醯基-辅酶A膽固醇醯基轉移酶 (ACAT)抑制劑、普洛布可（probucol)、瑞洛西吩(raloxifene)、终驗酸、於驗酿胺、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸多價螯合劑、低密度脂蛋白受體誘發物、氯苯丁酯（clofibrate)、非諾纖酸醋（fenofibrate)、笨并纖酸醋（benzofibrate)、西普纖酸酉旨 (cipofibrate)、吉姆纖唾（gemfibrizol)、維生素 B6、維生素 B1 2 、維生素C、維生素E、/3-阻斷劑、抗糖展病劑、續醢基脲類、雙縮胍、嘍唑啶二酮，PPARa、PPAR/3及PPARt之活化劑，脫氫表雄留酮、抗類皮質糖、TNF α抑制劑、α-葡萄糖替酶抑制劑、普拉林太（pramlintide)、糊精、騰島素、血·管收縮素Π结抗劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血小板凝集抑制劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑，LXR α催動劑、拮抗劑或部份催動劑，LXR /3催動劑、拮抗劑或部份催動劑，苯丙醇胺、吩特明（phentermine)、二乙胺苯自同、氣苯 ϋ米沔卜朵、芬弗拉胺（fenfluramine)、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine) 、吩替拉明（phentiramine)、免腎上腺素受體催動劑、希布拉胺（sibutramine)、胃腸脂肪酶抑制劑’、神經肽Y、進入制菌素、膽細胞分裂素、朋貝辛（bombesin)、糊精、組織胺H3受體催動劑或拮抗劑、多巴胺D2受體催動劑或拮抗劑、促黑細胞激素、促腎上腺皮質激素釋放因子、勒帕茄鹼、高良 85585-970215.doc -63 - 1329111 薑黃素或7胺基丁酸（GABA)、阿斯匹靈或纖維酸衍生物。 94· 一種根據申請專利範圍第91項之化合物在製備用於治療、預防或改善其中牵連核受體活性之疾病或病症之一或多種病徵的藥物之用途。 95. 根據申請專利範圍第94項之用途，其中疾病或病症係選自血脂肪過多、高膽固醇血症、血甘油三酯過多、脂血症障礙、知肪代謝障礙、動脈粥瘤硬化、動脈粥瘤硬化性疾病、動脈粥瘤硬化性疾病事件、動脈粥瘤硬化性心與血管疾病、徵候簇X、糖尿病、第Π型糖尿病、胰島素不靈敏性、高血糖、膽汁鬱滯及肥胖。 96. 根據申請專利範圍第舛項之用途，其中疾病或病症係選自包括血脂肪過多、血甘油三酯過多、高膽固醇血症及脂血症障礙。 97. 根據申請專利範圍第94項之用途，其中疾病或病症係選自包括動脈粥瘤硬化、動脈粥瘤硬化性疾病、動脈粥瘤硬化性疾病事件及動脈粥瘤硬化性心與血管疾病。 98. 根據申請專利範圍第_之用途，其中疾病或病症係選自包括徵候簇X、糖尿病、第糖尿病、胰島素不靈敏性及南血糖。 99. 根據中請專利範圍第叫之用途，其中疾病或病症為血脂肪過多。 85585-970215.doc 1329111 100.根據中請專利範圍第94項之用途，其中疾病或病症為血甘油三酯過多。皿·根據中請專利範圍第94項之用途，其中疾病或病症為高膽固醇血症。病或病症為肥 102.根據申請專利範圍第料項之用途，其中疾胖〇鬱滯肌根據巾請專利範圍第94項之用途，其中疾病或病症為膽汁歸據巾請專利範圍第94項之用途，其中化合物為類法呢素 X受體催動劑、部份催動劑、部份拮抗劑或拮抗劑。 105.根據巾請專利範圍第94項之用途，其中核受體為類法呢素 X受體 106·根據申請專利範圍第95項之用途，其中該藥物係與選自抗高血脂劑、血漿HDL-提升劑、抗高膽固醇血症劑、膽固醇生物合成抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、醯基_輔酶a膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑、普洛布可（pr〇buc〇l)、瑞洛西吩（raloxifene)、菸鹼酸、菸鹼醯胺、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸多價螯合劑、低密度脂蛋白受體誘發物、氣苯丁酯 (clofibrate)、非諾纖酸酯（fenofibmte)、苯并纖酸酯（benz〇fibrate) 、西普纖酸酯（cipofibrate)、吉姆纖唑匕細部土叫、維生素％ '維生素B12、維生素0：、維生素E、細斷劑、抗糖尿病 85585-970215.doc •65· 1329111 劑、磺醯基脲類、雙縮胍、嘍唑啶二酮；PPARa、PPAR/3 及PPARr之活化劑，脫氫表雄留酮、抗類皮質糖、ΤΝΡα: 抑制劑、α-葡萄糖嘗酶抑制劑、普拉林太（pramlintide)、糊精、騰島素、血管收縮素II拮抗劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血小板凝集抑制劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑，LXR α催動劑、部份催動劑或拮抗劑，LXR 0催動劑、部份催動劑或括抗劑，苯丙醇胺、吩特明（phentermine)、二乙胺苯酮、氯苯π米p朵、芬弗拉胺（fenfluramine)、迪芬弗拉胺 (dexfenfluramine)、吩替拉明（phentiramine)、/?3 腎上腺素受體催動劑劑、希布拉胺（sibutramine)、胃腸脂肪酶抑制劑、神經肽Y、進入制菌素、膽細胞分裂素、朋貝辛（bombesin)、糊精、組織胺H3受體催動劑或拮抗劑、多巴胺D2受體催動劑或拮抗劑、促黑細胞激素、促腎上腺皮質激素釋放因子、勒帕茄鹼、高良薑黃素或T胺基丁酸（GABA)、阿斯匹靈或纖維酸衍生物之至少一種其他活性劑併用。 107.根據申請專利範圍第95或9 6項之用途，其中該藥物係與選自抗高血脂劑、血漿HDL-提升劑、抗高膽固醇血症劑、膽固醇生物合成抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、隨基-輔酶 A膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑、普洛布可（probucol)、瑞洛西吩（raloxifene)、於驗酸、於驗蕴胺、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸多價螯合劑、低密度脂蛋白受體誘發物、氯苯丁 85585-970215.doc -66- 1329111 酯（clofibrate)、非諾纖酸酯（fenofibrate)、苯并纖酸酯（benzofibrate) 、西普纖酸酯（cipofibrate)、吉姆纖唑（gemfibrizol)、維生素B6 、維生素B〗2、抗氧化劑维生素、分阻斷劑、抗糖尿病劑、血管收縮素II拮抗劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血小板凝集抑制劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑、阿斯匹靈，LXR α催動劑、部份催動劑或拮抗劑，LXR沒催動劑、部份催動劑或拮抗劑，或纖維酸衍生物之至少一種其他活性劑併用。 108. 根據申請專利範圍第98項之用途，其中該藥物係與選自續醯基脲類、雙縮胍、嘧唑啶二酮；PPARa、pPARyg、及ppAR 7之活化劑；催動劑，LXR α催動劑、部份催動劑或拮抗劑’ LXR0催動劑、部份催動劑或拮抗劑，脫氫表雄崔_ ，抗類皮質糖；ΤΝΡ 〇;抑制劑；〇：-葡萄糖甞酶抑制劑、普拉林太（pramlintide)、糊精或胰島素之至少一種其他活性劑併用。 109. 根據申請專利範圍第99、100、101或102項之用途，其中該藥物係與選自苯丙醇胺、吩特明（phentermine)、二 C*胺本綱、乳本°米》引嗓、芬弗拉胺（fen£Juramine)、迪芬弗拉胺 (dexfenfluramine)、吩替拉明讷㈣簡㈣、怂腎上腺素受體催動劑、希布拉胺（sibutramine)、胃腸脂肪酶抑制劑，催動劑、部份催動劑或拮抗劑，LXR卢催動劑、部份催動 85585-9702i5.doc -67- 1329111 劑或括抗劑’神經肽γ、進入制菌素、膽細胞分裂素、朋貝辛（bombesin)、糊精、組織胺均受體催動劑或拮抗劑、多巴胺D2 ^:體催動劑或拮抗劑、促黑細胞激素、促腎上腺皮質激素釋放因子、勒帕益驗、高良蔓黃素或了胺基丁酸 (GABA)之至少一種其他活性劑併用。 85585-970215.doc •68·