TWI328008B

TWI328008B - Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation

Info

Publication number: TWI328008B
Application number: TW091116663A
Authority: TW
Inventors: B Lowe Derek; L Wickens Philip; Ma Xin; Zhang Mingbao; R Breithaupt William; D G Coish Philip; A Mugge Ingo; Stolle Andreas; Yamin Wang; Zhang Chengzhi; Zhang Hai-Jun; Zhu Lei; Tsutsumi Mabami; P Barr James
Original assignee: Bayer Corp
Priority date: 2001-07-27
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2010-08-01
Also published as: MA27063A1; PE20030326A1; WO2003011842A1; PL374383A1; CN100528850C; DE60225561D1; RU2314298C2; NZ531351A; IL208891A0; US7358386B2; CY1107370T1; EP1414809B1; CA2455620A1; US7112597B2; IL208891A; IL159960A; BR0211502A; KR100987267B1; CO5560561A2; CA2753329A1

Description

1328008 A7 五、發明說明（i) 本申請案主張2001年7月27曰申請之美國臨時申& 案序號60/308, 500與2002年4月16日申請之美國臨^ 請案序號60/373, 048之權益，其内容已以引用之方入本文中。货 5發明範疇本發明係有關適用於治療如：糖尿病、肥胖症、高血脂症與動脈硬化症之新穎氫茚乙酸衍生物。本發明亦S關適用於製備氫茚乙酸衍生物之中間物與其製法。發明背景 ' ' 10 15 π型糖尿病為最常見之一種糖尿病，有9〇 95%高血 ^者羅患這種疾病。Π型糖尿病中，出現騰臟心細胞質謂低’腺島素分泌出現數種顯著缺陷，且對姨島素之，，且織敏感性下降。這種糖尿病之錄與後果包括疲勞、頻視線_ '經常感染、傷口癒合緩慢、糖尿病 :視網膜病變、微血管與大▲管傷害、及心臟病經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 抵抗騰島素之代謝作用為„型糖尿病之特色之一。素抗性之特徵為胰島素敏感之目標器官（例如：脂肪 =與骨骼肌)中之葡萄糖吸收與利用受損，且抑制肝醣過程受損。騰島素功能不足、周邊膜島素抗性、及胞2制肝醣輪出之結果造成空腹時高企糖。胰臟卜細增加分泌胰島素來彌補胰島素抗性。然而，石一細之姨持这種两騰島素輸出量，最後導致葡萄糖所绣發島素分泌下降，破壞葡萄糖穩衡，而發展成糖尿病。本紙張纽邮t目 (210x297 公釐） 91288-發明說明 1328008 A7 B7 五、發明說明血中膜島素過而與騰島素抗性、血中三酸甘油酷過^、古密度脂蛋白（HDL)膽固醇含量低、及低密度脂蛋白（LDL)血漿濃度增高等現象有關。胰島素抗性及血中姨島素過高與此等代謝病症之相關性稱為"X症候群"，且與提高高血壓 5 及冠狀動脈疾病危險性有強烈相關性。肥胖症為脂肪組織過度累積所致。過多脂肪組織與嚴重醫學病症之發展有關，例如：II型糖尿病、高血壓、冠狀動脈疾病、高血脂'肥胖、及某些惡性病。肥胖細胞亦會透過腫瘤壞死因子（TNF α)與其他分子之產生而影響葡 10 萄糖穩衡。已知動脈硬化疾病係由許多因素造成，例如：高血壓、糖尿病、低量HDL、及高量LDL。與動脈硬化有關之疾病包括心血管疾病、冠狀動脈心臟病（CHD)、腦血管疾病、及周邊血管疾病。冠狀動脈心臟病包括CHj)死亡、心 15肌梗塞、及冠狀動脈血管再生。腦血管疾病包括絕血性或出血性休克，及暫時性絕血發作。經濟部智慧財產局因此，儘管已有一些藥物可用於治療此等疾病，但仍需要安全且有效治療此等疾病之藥劑，及其適用之製備方法。 20 本發明係有關適用於治療糖尿病與相關病變，例如， X症候群、葡萄糖耐性受損、空腹葡萄糖失衡及血中胰島素過高；肥胖症、動脈硬化症、血脂異常症、及相關病變如：血中三酸甘油酯過高、HDL膽固醇含量低、及血中膽固醇過高；心血管疾病；及腦血管疾病。 -4- 張尺度適用中國國家標準(CNSM4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3 ) 本發明之說明本發明涵持式I化合物

R為Η或CrCe烷基； R1 為 Η、COOR、C3-C8環烷基， 10 或Cl_C6烧基、C2-C6稀基、或Cl-C6院氧基’其各可未取代或經氟、亞曱二氧基苯基、或苯基（其可未取代或經 R6取代）取代； R2為Η、函基、或G-α烷基（其可未取代或經G-C6烷氧基，氧代基或氟取代）；或 ’ 15 R2為苯基、吱喃基、嗔吩基、β比洛基、吟嗤基、嗔π坐基、咪°坐基、吼β坐基、異喝嗤基、異嗔唾基、三。坐基、β等二 °坐基、嗔二°坐基、四β坐基、咐咬基、吼嘻咬基、略变基、四氫吼喃基、四氫硫°比喃基、哌π井基或嗎°林基，其各可未取代或經R6取代； 20 R3為Η、G-C6烷基、或苯基（其可未取代或經R6取代）； X為0或S ; R4為Ci-Cs烧基或C3-C8-環烧基，其各可未取代或經氟、氧代基、或CrCe烷氧基（其可未取代或經CrCs烷氧基取代）、或苯基（其可視需要經R6取代）取代； -5- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1328〇〇8 A7 B7 五、發明說明（4) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或其各可視需經下列基團取代：笨基、萘基、呋喃基、 °塞吩基、吼洛基、四氫吱喃基、吼!7各咬基、0比洛咐基、四虱喧吩基、Π号β坐基、嗟唆基、P米嗤基、B比唾基、異P等唆基、異嗔唾基、三唾基、啤二β坐基、嗔二唾基、四嗤基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧咬基、吡畊基、嗒畊基、哌畊基、嗎啩基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚啩基、吲唑基、苯並噚唑基、苯並噻唑基、笨並咪唑基、苯並異哼唑基、笨並異噻唑基、苯並二噚茂基、喳唯基、異喳咁基、喳唑咁基、喳唑啉基、一虱苯並β比喃基、二氫苯並硫吼喃基或1，4-苯並二呤烷基，其各可未取代或經R6取代；或烷基，其亦可經g-G環烷基取代，或經苯氧基取代（其可未取代或經R6取代或經下列基團取代：苯基、萘基、吱喃基、嗔吩基、咕洛基、四氫咬喃基、吡洛咬基、吼哈喷基、四氫喧吩基、喝唾基、嗔唆基、味唾基、π比唾基、異《4«»坐基、異嗔嗅基、三唾基、崎二唾噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氩吡喃四氫硫吼味基、嘲咬基、吼β井基、塔β井基、味啡嗎咐基、苯並吱喝基、二氫笨並吱味基、笨並嗔吩二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚唯基、吲唑基、苯並°号唾基、苯並嗔唾基、苯並味唾基、苯並異巧嗅基、笨並異噻唑基、苯並二《4茂基、喳啩基、異嵝啉基、喳基基基基 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1328008 hi B7 五、發明說明（5 ) 唾啉基、喳4峻咐基、二氫苯並4喃基、二氫苯並硫吡喃基或1，4-苯並二噚烷基，其各可未取代或經R6取代）；或 5 R4為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡洛基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫噻吩基、哼唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基'異哼唑基、異噻唑基Y三唑基、 °号二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、哌 10 畊基、嗎啉基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚咁基、吲唑基、苯並啐唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、笨並異„夸唑基、笨並異噻唑基、苯並二噚茂基、喳啉基、異4喷基、喳唑咻基、喳唑咁基、二氫苯並吡喃基、二氫笨 15 並硫吡喃基或1,4-苯並二呤烷基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其各可未取代或經R6取代，或經下列基團取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、呤唑基、嗔唑基、味唑基、吡唑基、異呤唑基、異噻唑基、三唑基、π号二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯啶基、哌啶 2〇基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、哌畊基、嗎啡基、苯並二喝茂基、二氫苯並呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，其各可未取代或經R6取代； R5為Η、鹵基、或Ci-C6烧基（其可視需要經氧代基取本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐) ' ----- 1328008 A7

代）； R6為自基、CF3、Cl-C6烷基（其可視需要經氧代基或羥基取代）’或OC6烷氧基（其可視需要經氟取代）；及其醫藥上可接受之鹽與酯類。 5 上述名詞之定義如下：

Ci~Ce烧基"指含有1至約6個碳原子之直鏈或分支烷基。此等基圏包括：甲基、乙基、正丙基'異丙基正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、新戊基、 2*~戊基、正-己基、2-己基、3-己基、2, 3-二甲基丁基， 10 等等》 "CtG烯基"指含有2至約6個碳原子與一個或多個雙鍵之直鏈或分支烯基。此等基團包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-異丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基，等等。， 15 "Ca-C8環烷基"指含有3至約8個碳原子之飽和單環狀炫基。此等基團包括：環丙基、環戊基、環己基，等等。毯齊郎智慧財產局員Η消費合， "Cr~C6烷氧基"指含有1至約6個碳原子之直鏈或分支烧氧基》此等基團包括：曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異 2〇丙氧基、正丁氧基、異丁氧基 '第二丁氧基、第三丁氧基’等等。 "鹵基"指氟、氣、溴或蛾。當燒基、環烧基、稀基或烧氧基如上述經氟取代時，可在任何可利用之碳原子上經一個或多個氟原子取代，至張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） B7 五、發明說明（7) 多可達全氟取代之程度。 5 10 當烷基取代基如上述經氧代基取原子，與其所附接之碳共同形二二，雙鍵氧备如上述之任何部份基團經取 =何可利用位置上具有一個或多個指定：:::: 八。基B上有_或〇鋒代基時，各取代基之刀別與任何其他取代基獨立，因此可相同或相異。 "可視需要經取代"―詞指雜飾之雜基團可未或經指定之取代基（群）取代。代 R可附接在式I化合物之雜環部份基團之4或5位置（亦即可利用之碳原子上），因此分子之其餘部份接在其餘丨丨ffi > f山π ~ . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺Μ时S目^^^(21〇χ297公） 1328008 A7 B7 五、發明說明（8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製厩號 R1 Rz R3 R4 Rs X 9 Η Η Η 2,3-d-F Ph H 〇 10 Η Η Η 2,4-di-CH3 Ph H 〇 11 Η Η Η 吩基 H 0 12 Η Η Η H 0 13 Η Η Η 2-呋喃基 H 0 14 Η Η Η 2-呋喃基 H s 15 Η Η Η 峡喃基 H 0 16 Η Η Η Cl H 0 17 Η Η Η 4-FPh H 0 18 Η Η Η 4-FPh H s 19 Η Η ch3 4-FPh H 0 20 Η Η Et 4-FPh H 0 21 Η Η Et 4-FPh H s 22 Η Η Et 3- 咬基 H 0 23 Η Η Et H 0 24 Η Η 異丙基 4-F Ph H 0 25 Η Η 異丙基 2.4-二-F Ph H 0 26 Η Η n-正丁基 2,4-^,-F Ph H 0 27 Η Η η-正己基 2,4-^-F Ph H 0 28 Η Η Ph 2,4-^-F Ph H 0. 29 Η Η 4-FPh 2,4---F Ph H 0 30 Η ch3 Et Ph H 0 31 Η ch3 Et Ph H s 32 Η ch3 Et 3-CH30 Ph H 0 33 Η Η Et 3-CH3O Ph H 0 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號 R1 Rz R3 R4 R& X 34 Η Η Et 3-CH3〇 Ph Η s 35 Η Η Et 4-CH3O Ph Η 0 36 Η Η Et 4-CH3O Ph Η s 37 Η Η Et 4-EtO Ph Η s 38 Η Η Et 4-EtO Ph Η 0 39 Η Η Me Η 0 40 Η Η Me PhCH2 Η 〇_ 41 Η Η Me 3-CI-4-F-Ph Η 0 42 Η Η Me 3-F-4-Me-Ph Η 0 43 Η Η Me 3-Me-4-F-Ph Η 0 44 Η Η Me 3-NHr4-Me-Ph Η 0 45 Η Η Et 4-Et-Ph Η 0 46 Η Η Me 4-Et-Ph Η 0 47 Η Η Et 4-CN-Ph Η 0 48 Η Η Et 4-(Et)2N-Ph Η 0 49 Η Η Me 4-/-Pr-Ph Η 0 50 Η Η Me 4-i-Bu-Ph Η 0 51 Η Η Me 4-Et-Ph Η 0 52 Η Η Me 4-n-Bu-Ph Η 0 53 Η Η Et 4-n-Pr-Ph Η 0 54 Η ch3 Et 4-CH3O Ph Η 0 55 Η ch3 Et 4-CH3O Ph Η s 56 Η ch3 Et 4-CH3O Ph ch3 0 57 Η ch3 Et 3,4-二-CH30 Ph ch3 0 58 Η ch3 Et 4-Ph Ph ch3 0 59 Η ch3 Et 4-Ph Ph ch3 s. 60 Η ch3 Et ch3 0 61 Η ch3 Ph 環丙基 H 0 62 Η ch3 Ph 環己基 H 0 63 Η ch3 Ph 環己基 H s -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008

A B 五、發明說明（10 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號. R1 Rz R3 R4 Rb X 64 Η ch3 p-FPh 環己基 H 〇 65 Η Cl i-Pr Ph H 0 66 Η Cl i-Pr Ph H s 67 Η Cl i-Pr Ph Cl 0 68 Η Cl i-Pr 4-CH3Ph Cl 0 69 Η Br ch3 Ph Br 0 70 Η Br ch3 3-FPh Br 0 71 Η Br ch3 3-FPh Br s 72 Η CH3CO ch3 n-.jt丙基 CH3CO 0 73 Η CH2OCH3 Et 2_'噻吩基 H 0 74 Η Ph H 2,4-二-Cl Ph H 0 75 Η Ph H 2,4-二-Cl Ph H s 76 Η Ph ch3 2,4-:-CIPh H 0 77 Η Ph Et 2.4---CI Ph H 0 78 Η Ph Ph 2,4-^!-CI Ph H 0 79 Η Ph Ph 2,4-二-Cl Ph H s 80 Η Ph 4-CH3〇- Ph 2,4-二-Cl Ph H 0 81 Η 4-FPh ch3 4-FPh H 0 82 Η 4-FPh ch3 2,4---Cl Ph H 0 83 Η 3-峨咬基 ch3 2,4-^-CI Ph H 0 84 Η 3-。比咬基 ch3 2,4-二-Cl Ph H s 85 Η 2-嗔吩基 ch3 Ph H 0 86 Η 2_ 吩基 ch3 2,4-^-Cl Ph H 0 87 Η 噻吩基 ch3 2.4-二-Cl Ph H s 88 Η 2-噻吩基 ch3 3-吡啶基 H 0 89 Η 2·嗔吩基 ch3 環戍基 H 0 90 Η 2-_啥吩基 ch3 H 0, 91 Η 2-嘆吩基 ch3 Ph 吩基 0 92 ch3 Η H Ph H 0 93 ch3 Η H Ph H s -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 五、發明說明（11) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 A7 B7 编號 R1 R3 R4 R5 X 94 ch3 H H 2-噻吩基 H 〇 95 ch3 H H 2-噻吩基 H S 96 ch3 H H H 〇 97 ch3 H H H 〇 98 ch3 H H H 〇 99 ch3 H H 2-吡啶基 H 〇 100 ch3 H H Cl' Ν '、 H 〇 101 ch3 H ch3 環丁基 H 〇 102 ch3 H ch3 環己基 H 〇 103 ch3 H ch3 環己基 H S 104 ch3 H ch3 3,4---F Ph H 〇 105 ch3 H ch3 3,4-二-F Ph H s 106 ch3 H ch3 2-吡咬基 H 0 107 ch3 H ch3 H 0 108 ch3 H ch3 αχ H 0 109 ch3 H Et Ph H 0 110 ch3 H Et Ph H s 111 ch3 H Et 4-CF3 Ph H σ 112 ch3 H Et H 0 113 ch3 H Et 2_萘基 H o -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（12) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 114 ch3 H Et XXX H o 115 ch3 H Et H o 116 ch3 H Et H s 117 ch3 H Et —处〆、 H o 118 ch3 H Et H 0 119 ch3 H i-Pr Ph H o 120 ch3 H i-Pr Ph H s 121 ch3 H i-Pr 3,4-二-F Ph H 0 122 ch3 H i-Pr 3,4-i-CI Ph H 0 123 ch3 H i-Pr 4-Ph Ph H 0 124 ch3 H i-Pr 4-Ph Ph H s 125 ch3 H i-Pr 4-(4-CIPh)Ph H o 126 ch3 H i-Pr 4-(4-CIPh)Ph H s 127 ch3 H i-Pr ^ \ H 0 128 ch3 H i-Pr H 0 129 ch3 H 卜Pr H 0 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號 R1 R2 R3 R4 X 130 ch3 H i-Pr H 〇 131 ch3 H i-Pr 3-(5- CH3)吼咬基 H 〇 132 ch3 H i-Pr H 〇 133 ch3 H i-Pr H s 134 ch3 H i-Pr H 0 135 ch3 ch3 i-Pr 3,4'二-Cl Ph ch3 0 136 ch3 n-正丙基 i-Pr 3,4-二-Cl Ph n-正丙基 0 137 ch3 Cl i-Pr 4-CI Ph H 0 138 ch3 Cl i-Pr 4-CI Ph H s 139 ch3 Cl i-Pr 3-CH3〇 Ph H 0 140 ch3 Cl i-Pr 3-CH3O Ph Cl 0 141 ch3 Cl i-Pr 3-CH3O Ph Cl s 142 ch3 Cl i-Pr Cl 0 143 ch3 Br i-Pr Ph H 0 144 ch3 Br i-Pr 3-CI Ph H 0 145 ch3 Br i-Pr Ph Br 0 146 ch3 Br i-Pr Ph Br s. 147 ch3 ch3 i-Pr Ph H 0 148 ch3 ch3 i-Pr Ph H s 149 ch3 ch3 i-Pr 2-CI Ph H 0 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（14 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號 R1 R3 R4 Rs X 150 ch3 ch3 i-Pr H 〇 151 ch3 ch3co i-Pr 3-FPh H 〇 152 ch3 CH3CO i-Pr 3-FPh H s 153 ch3 n-PrCO i-Pr 3-FPh H 0 154 ch3 n-BuCO i-Pr 3-FPh H 0 155 ch3 H n-Bu Ph H 0 156 ch3 H n-Bu H 0 157 ch3 H n-Bu H s 158 ch3 H n-Bu 2-CI Ph H 0 159 ch3 H n-Bu 2,4 二-FPh H 0 160 ch3 H n-Bu 3,4 二-CH3OPh H 0 161 ch3 H n-Bu 0~Λ_：_ ( H 0 162 ch3 H n-Bu 2-呋喃基 H 0 163 ch3 H n-Bu H 0 164 ch3 H n-Bu H 0 165 ch3 H n-Bu H s 166 ch3 H n-Bu crCX H 0 167 ch3 H n-Bu H s -16- -計· 4 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1328008 A7 五、發明說明（15) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝編號 R1 R2 R3 R4 R& X 168 ch3 H n-Bu VN) H 0 169 ch3 H n-Bu H 0 170 ch3 Br n-Bu 2.4 -,-F Ph Br o 171 ch3 Cl η-Βϋ 2,4 二i-F Ph H o 172 ch3 H n-正戊基 Ph H o 173 ch3 H n-正戊基 2,4—-FPh H o 174 ch3 H n-正戊基 2,4 二i-F Ph H s 175 ch3 H n_正戊基 4-吡啶基 H 0 176 ch3 H n-1正戊基 Φ H o 177 ch3 C! n-正戊基 Ph H o 178 ch3 Cl n-正戊基 Ph H s 179 ch3 H Ph H 0 180 ch3 H 2-CI Ph (!^/： H o 181 ch3 H 2-CI Ph H s 182 ch3 H H PhOCH2 H o 183 ch3 H H (4-CH3Ph)OCH2 H 0 184 ch3 H H cy^ H o 185 ch3 H ch3 Et H o 186 ch3 H ch3 Et H s 187 ch3 H ch3 CF3CF2 H o 188 ch3 H ch3 t-butyl H o -17- 計_ 4 本纸張尺度適用t國囯家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（16) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號 R1 R2 R3 R4 Rs X 189 ch3 H Et 3~{5- CH3)吡啶基 H 〇 190 ch3 H Et 4-吡啶基 H 〇 191 ch3 H Et 4-丨吡啶基 H s 192 ch3 Et ch3 PhOCH2 H 0 193 ch3 Et ch3 PhOCH2 H s 194 ch3 Et ch3 PhCH2OCH2 H 0 195 ch3 rw正丙基 ch3 PhOCH2 H 0 196 ch3 (V丨正丙基 ch3 PhOCH2 n-丨正丙基 0 197 ch3 n-正丁基 ch3 PhOCH2 H 0 198 ch3 η-正己基 ch3 PhOCH2 H 0 199 ch3 Π-ι正己基 ch3 PhOCH2 H s 200 ch3 Π-正己基異丙基 3-CI Ph H 0 201 ch3 Π-正己基 Ph 3-CI Ph H 0 202 ch3 ch3och2 ch3 PhOCH2 H 0 203 ch3 Ph n-正丁基' 3,4^-F Ph H 0 204 ch3 3-FPh ch3 1-茬基 H 0 205 ch3 4-吡啶基 H 4-CF3 Ph H 0 206 ch3 4-吡啶基 H 4-CF3 Ph H s 207 ch3 Cl ch3 3,5-三-F-Ph H 0 208 ch3 Br ch3 CF3CF2 H 0 209 ch3 Br n-i正丁基 CF3CF2 H 0 210 ch3 Br n-正丁基 CF3CF2 Br. 0 211 ch3 Br Ph CF3CF2 Br 0 212 ch3 2-呋喃基 ch3 異丁基 H 0 213 ch3 2-吹喃基 ch3 異丁基 H s 214 ch3 2-呋喃基 ch3 2-F-4-CF3 Ph H 0 215 ch3 2-呋喃基 ch3 2-·萘基 H 0 216 ch3 2-.呋喃基 i-Pr 異丁基 H 〇· 217 ch3 EtCO n-|正两基 3-CH30 Ph EtCO 0 218 Et Η H 環丙基 H 0 219 Et Η H 4-F Ph H 0 220 Et Η H 3,5-三:-F-Ph H 0 221 Et Η H 4-CI PhCH2 H 0 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） •裝_ •計· 4 1328008 A7 B7 五、發明說明（17) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號 R1 Rz R3 R4 Rs X 222 Et H H 2-喳咁基 H o 223 Et H ch3 PhCH2 H o 224 Et H ch3 4-F PhCH2 H o 225 Et H ch3 3,4---F-PhOCH2 H o 226 Et H ch3 0~V：_ « H o 227 Et H ch3 0~v._ t H s 228 Et H ch3 C^v：_ 1 H o 229 Et H ch3 H o 230 Et H ch3 H s 231 Et H ch3 o': 一 1 H o 232 Et H ch3 c5n';- H 0 233 Et H ch3 5'- H s 234 Et H ch3 2-喳啉基 H o 235 Et H ch3 H o 236 Et H ch3 H o 237 Et H ch3 O' \/ 〆、 H o -19- .裝· -計， 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（18) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號 R1 R2 R3 R4 Rs X 238 Et H ch3 H 0 239 Et H ch3 fV〇i H 0 240 Et H ch3 a〇i H o 241 Et H ch3 caa< H 0 242 Et H ch3 H o 243 Et H ch3 (4-CH30) PhCH2CH2 H o 244 Et H ch3 H o 245 Et Cl • ch3 "\ H o 246 Et Br ch3 "\ H o 247 Et H Et 4-Ph Ph H o 248 Et H Et 4-Ph Ph H s 249 Et H Et 4-(4-CH3Ph)Ph H o 250 Et ch3 ch3 2-FPh H o 251 Et ch3 ch3 2-FPh ch3 o 252 Et ch3 ch3 2-FPh ch3 o 253 Et ch3 ch3 2-FPh ch3 s 254 Et 3-CI Ph Et 4-Ph Ph H o 255 Et 3-CI Ph Et 4-Ph Ph H s -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（19) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號 R1 R2 R3 R4 Rs X 256 Et CH3CO H 4-F Ph H 〇 257 Et CH3CO 異丙基 4-F Ph H 〇 258 Et CH3CO Ph 4-F Ph H 〇 259 Et ch3co ch3 環己基 CH3CO 0 260 Et CH3C0 ch3 4-F Ph CH3CO 0 261 Et CH3CO Ph 4-F Ph CH3CO 0 262 Et CH3CO Ph 4-F Ph CH3CO s 263 Et Cl Et 4-(4-CH3Ph)Ph H 0 264 Et Cl Et 4-{4-CH3Ph)Ph Cl 0 265 Et Cl Et /S.. W Cl 0 266 Et Br Ph 2-OCH3 Ph Br 0 267 CF3CH2 H H n-正丁基 H 0 268 CF3CH2 H H Ph H 0 269 CF3CH2 H H 3 r 咬基 H 0 270 CF3CH2 H ch3 環戊基 H 0 271 CF3CH2 H ch3 4-(CF30)Ph H 0 272 cf3ch2 H ch3 4-(CF30)Ph H s 273 CF3CH2 H ch3 4-(CHF2〇)Ph H 0 274 CF3CH2 H ch3 H 0 275 CF3CH2 H n-'正丁基 (4-F Ph)OCH2 H 0 276 CF3CH2 H Ph Ph H 0 277 cf3ch2 H Ph Ph H s 278 cf3ch2 H Ph 2-(5-CF3)呋喃基 H 0 279 cf3ch2 H Ph 2_噻吩基 H 0 280 CF3CH2 H 4-F Ph Ph H 0 281 cf3ch2 ch3 H 2-FPh H 0 282 CF3CH2 ch3 H 2-FPh H s 283 CF3CH2 ch3 H 2-FPh ch3 0 284 CF3CH2 ch3 Et 3-CF3 Ph H 0 -21- 4 -計· •線· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7

304 305 306 307 η-正丙基 Η CH3 η-正丙基 η-正丙基 η-正丙基 H O 3-Br Ph 3-BrPh 3-Br Ph H ~s" "o'

CH3 ch3 ch7 ch3 ch3 "ch7

~ΤΓ"chT

O -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1328008 A7 B7 五、發明說明（2〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號 R1 R3 R4 R" X 308 π-正丙基 ch3 ch3 H 0 309 η-正丙基 ch3 ch3 H 0 310 η-正丙基 η-·正丙墓 ch3 3-CI Ph H 0 311 η-正丙基 η-.正丙基 ch3 3-CI Ph H s 312 η-正丙基 ch3och2 ch3 3-Cl Ph H 0 313 η-正丙基 CH3CO ch3 3-CI Ph H 0 314 η-正丙基 PrCO ch3 3-CI Ph H 0 315 η-正丙基 PrCO ch3 3-CI Ph PrCO 0 316 η-正丙墓 Cl ch3 H 0 317 η_正丙基 Cl ch3 H 0 318 Π-正丙基 Cl ch3 H 0 319 η-正丙基 Cl H Ph Cl O: 320 η-正丙基 Cl ch3 Ph Cl 0 321 η-正丙基 Cl ch3 Ph Cl s 322 Π-正丙基 Cl n•正丙基 3-CH3O Ph Cl 0 323 η-正丙基 Cl n-正丙墓 3-哎咬基 Cl 0 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（22) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號 R1 Rz R3 R4 R5 X 324 異丙基 Η H Ph H 0 325 異丙基 Η H 2-喳咁基 H 0 326 異丙基 Η H CQ, H 0 327 異丙基 Η ch3 ch3 H 0 328 異丙基 Η ch3 t-第三丁基 H 0 329 異丙基 Η ch3 n-正庚基 H 0 330 異丙基 Η ch3 η-正庚基 H s 331 異丙基 Η ch3 2,4-二-FPh H 0 332 異丙基 Η ch3 2,4---F Ph H s 333 異丙基 Η ch3 2-F-4-CF3 Ph H 0 334 異丙基 Η n_正丙基 2-F-4-CF3 Ph H 0 335 異丙基 Η n_正丙基 3, 5-二.Cl Ph H 0 336 異丙基 Η Ph 2.4-二CF3 Ph H 0 337 異丙基 Η 4-FPh 2-F-4-CF3 Ph H 0 338 異丙基 ch3 Et H 0 339 異丙基 ch3 Et 〇^y、「 H 0 340 異丙基 ch3 Et "\ H 0 341 異丙基 ch3 Et ^ \ H s 342 異丙基 ch3 Et H 〇: -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製編號 R1 R2 R3 R4 X 343 異丙基 ch3 Et F H 0 344 異丙基 ch3 Et H 0 345 異丙基 Et ch3 3-CF3 Ph H 0 346 異丙基 Et ch3 3-Et Ph H 0 347 異巧基 η·正丙基 H PhOCH2 H 0 348 異丙基 η-正丙基 H PhOCH2 n-正丙基 0 349 異丙基 η-正丙基 H oa H 0 350 異丙基 η-正丙基 H n_正丙基 0 351 異丙基 η-正丙基 H oa H s 352 異丙基 η-正丙基 H * H 0 353 異丙基 η-正丙基 IV正丁基 oa H 0 354 異丙基 η·正丙基 Ph oa H 0 355 異丙基 η·正丁基 H 〇a H 0 356 異丙基 »正己基 H 00, H p 357 異丙基 Ph H ch3 H 0 358 異丙基 Ph H n-正丙基 H 0 359 異两基 Ph H n-正丙基 H s -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（24) 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 360 異丙基 Ph H ^A.：_ * H 〇 361 異丙基 Ph H 0~V：_ 1 H s 362 異丙基. Ph ch3 I H 0 363 異丙基 Ph ch3 CQ, H 0 364 異丙基 Cl Et Ph H 0 365 異丙基 Cl Et Ph H s 366 異丙基 Cl Et 2-CH3 Ph Cl 0 367 異丙基 Cl n_正丙基 3-F Ph H 0 368 異丙基 Cl 異丙基 3-FPh H 0 369 異丙基 Cl 4-FPh 3-F Ph H 0 370 異丙基 Br Et 2-CH3 Ph Br 0 371 異丙基 Br Et 2-CH3 Ph Br s 372 η·正丁基 H H 裱己基 H 0 373 η-'正丁基 H H Ph H 0 374 η-正丁基 H H 4-FPh H 0 375 η-正丁基. H H 3. 5-二-Cl Ph H 0 376 正丁基 H H 3. 5~ 二-Cl Ph H s 377 η-正丁基 H ch3 3.4·二-CH3OPh H 0 378 η-正丁基 H ch3 4-F PhOCH2 H 0 379 η-正丁基 H ch3 0~V：_ 1 H 0 330 η-正丁基 H ch3 (4-CH3O) PhCH2CH2 H 0 381 η-正丁基 H ch3 H 0 382 η·正丁基 H ch3 H s -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ι328Ό08 A7 B7 五、發明說明（25 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 383 η-正丁基 Η Et F F H 〇 384 〇正丁基 Η 正丙基環丁基 H 〇 385 η·正丁基 Η 正丙基 H 〇 386 正丁基 Η 異丙基 H 〇 387 η-正丁基 Η Ph n-正丙基 H 〇 388 η-正丁基 Η Ph H 〇 389 η-正丁基 Η Ph Ph H 〇 390 η-正丁基 Η Ph Ph H s 391 η·正丁基 ch3 ch3 4-CH3 Ph H 0 392 η-正丁基 ch3 ch3 4-CH3 Ph ch3 0 393 η-正丁基 ch3 Et 4-CH3Ph H 0 394 η-正丁基 ch3 Ph 4-CH3 Ph H 0 395 η-正丁基 ch3och2 ch3 2,KH3Ph H 0 396 η-正丁基 Cl ch3 "\ H 0 397 η-正丁基 Cl ch3 H 0 398 正丁基 Cl Ph x \ H 0 399 h正戊基 H H ch3 H Q 400 η-正戊基 H H ch3 H S 401 η-正戊基 H H Et H 〇 402 η·正戊基 H H 環戊基 H 〇 403 η•正戊基 H H 環戊基 H S -27- 計· .線丨本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ip X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（26 ) 編號 R1 R3 RA Rs X 404 正戊基 Η H 環庚基 Η Ο 405 η-正戊基 Η H Ph Η 0 406 η-正戊基 Η H Ph Η S 407 η-'正戊基 Η H 2-咬喃基 Η 0 408 η-正戊基 Η H 呋喃基 Η 0 409 η-正戊基 Η H 2-咳吩基 Η ο 410 η_正戊基 Η H 3,4-^-Cl Ph Η 0 411 η-正戊基 Η ch3 n-正丁基 Η ο 412 η-正戊基 Η ch3 η-正丁基 Η S 413 η-正戊基 Η ch3 Η ο 414 η-正戊基 Η ch3 PhOCH2 Η ο 415 η-正戊基 Η ch3 PhCH2〇CH2 Η ο 416 η-正戊基 Η Et 2-FPh Η 0 417 η-正戊基 Η Et 2-FPh Η S 418 η-正戊基 Η 4-CH3 Ph 2-FPh Η 0 419 η-正戊基 ch3 Et 4-CH3 Ph Η 0 420 η-正戊基 Cl ch3 正丁基 Η ο 421 η-正戊基 Cl ch3 Ph Η 0 422 η-正戍基 Cl ch3 Ph Η S 423 η-正戊基 Cl ch3 4-Ph Ph Η 0 424 η·正戊基 Cl ch3 〇Ύ:_ 1 Η ο 425 n-正戊基 Cl ch3 O^V：_ 1 CI 0 426 η•正戊基 PrCO ch3 4-CH3 Ph PrCO ο 427 η-正戊基 Ph ch3 3-Br Ph Η 0 428 π-正戊基 2-噻吩基 ch3 3-Br Ph 2-噻吩基 0 429 η-正己基 H H * 2-FPh Η 0 430 η-正己基 H ch3 ‘環戊基 Η ο 431 η-正己基 H ch3 環戊基 Η ο -28- 本纸張尺度適用中國國家標準丨⑶幻八4規格（210x297公爱） 1328008

A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（27 ) 編號 R1 R2 R3 R4 Rs X 432 η-正己基 Η ch3 2-F Ph H 〇 433 η-正己基 Η ch3 2-FPh H S 434 η-正己基 Η Et 2-F Ph H 〇 435 η-正己基 Η ΓΪ-.正丙基 2-F Ph H 0 436 η-正己基 Η 異丙基 2-F Ph H 0 437 η-正己基 Η Ph 2-F Ph H 0 438 η-正己基 ch3co ch3 2,4-二-CH3 Ph H 0 439 η-正己基 ch3och2 ch3 2,4---CH3 Ph H 0 440 η-正己基 Ph Et Ph H 0 441 η-正己基 Ph Et Ph H s 442 η-正己基 Ph Et 4-吡啶基 H 0 443 η-正己基 Br Et Ph Br 0 444 η-正己基 Br Et 2-F Ph Br 0 445 環丙基 H H 環戍基1 H 0 446 環丙基 H H 2,4-:-CIPh H 0 447 環丙基 H H 0~v：_ < H 0 448 環丙基 H ch3 3-FPh H 0 449 環丙基 H ch3 3-F Ph H s 450 環丙基 H ch3 H 0 451 環丙基 H Et H 0 452 環丙基 H n-正丙基 4-CF3 Ph H 0 453 環丙基 H 異丙基 Ph H 0 454 環丙基 H 異丙基 3-吡啶基 H 0 455 環丙基 H n-正丁基 4-CF3 Ph H Θ 456 環丙基 H η-正己基 Ph H 0 457 環丙基 H IV正己基 4-CF3 Ph H 0 458 環丙基 H Ph Ph H 0 459 環丁基 H ch3 4-CH3 Ph H 0 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（28 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .编號 R1 Rz R3 R4 Rs X 460 .環丁基 Η Et C^r H 〇 461 環丁基 Η Et F H 0 462 環丁基 Η Et H 0 463 環T基 Η Et \_/ H 0 464 環丁基 Η Et H 0 465 環丁拳 Η 4-FPh ^ \ H 0 466 環丁基 CI ch3 3-CI Ph Cl 0 467 環丁基 CI ch3 3-CI Ph Cl s 468 環戊基 Η H 3-CF3 Ph H 0 469 環戊基 Η ch3 2,4---CF3 Ph H 0 470 環戊基 Η ch3 2,4-^-CF3 Ph H s 471 環戊基^ Η n-正丁基纷〆、 H 0 472 環戊基 Η 3-FPh 4-CH3 Ph H 0 473 凌戊基. ch3 ch3 Ph H 0 474 皋戊基 ch3 ch3 3, 5-二-Cl Ph H 0 475 ch3 ch3 Ph H s 476 環戊基 Et ch3 Ph H 0 477 環戊基 Cl ch3 Ph Cl 0 478 環戊基 Cl ch3 Ph Cl s 479 環己基 .H H 3-FPh H 0 480 1環己基* H H 2,4-^-CH3 Ph H 0 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（29 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號 R1 R2 R3 R4 R" X 481 環己基 Η H * H 0 482 環己基 Η ch3 n-正丙基 H 0 483 環己基 Η ch3 n-正丙基 H s 484 環己4 Η ch3 H 0 485 瓌己基. Η ch3 3-CI Ph H 0 .486. •礅邑―基' Η ch3 3-CI Ph H s 487 :環己基 Η ch3 H 0 488 環己墓. Η Et H 0 489 '環己基 Η Π-正两基 4-CF3 Ph H 0 490 環己基 Η n-'正丙基 3-吡啶基 H 0 491 環己基 Η 異丙基 Ph H 0 492 m己基 Η 異丙基 3- **比咬基 H 0 493 環己基 Η n-:正丙基 3-CI Ph H 0 494 環己基’ Η η-正戊名 3-CI Ph H 0 495 環己基 Η ΓΚ正己基 4-CF3 Ph H 0 496 ’環己基 Η 4-FPh Ph H 0 497 瓖邑基. ch3 ch3 3-CH3 Ph H 0 498 環己基 ch3 ch3 3-CH3 Ph H s 499 環己基 ch3 Et 3-吡啶基 ch3 0 500 璆己基 Et ch3 2-F-4-CF3 Ph Et 0 501 環己基 2-噻吩基 i-Pr 3-吡啶基 H 0 502 環己基 Cl ch3 2,3_:-CH3 Ph H 0 503 環己基 Cl ch3 2,3-二-CH3 Ph H s; 504 丙烯基 H H ch3 H 0 505 2-丙稀基 H H 異戊墓 H 0 506 2-丙烯基. H H 環戊基 H 0 507 2-丙烯基. H H Ph H 0 -31- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 ΒΊ 五、發明說明（30) 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製編號 R1 R2 R3 R4 Rs X 508 2_丙烯基· Η Η Ph H S 509 2-丙烯基 Η Η 2-喳咁基 H 〇 510 丙稀基 Η Η H 〇 511 丙博基 Η ch3 c〇. H 〇 512 2-丙稀基 - Η ch3 2,4--:-F Ph H 〇 513 2·丙烯基 Η ch3 2,4-^-F Ph H S 514 丙烯基 - Η ch3 2-F-4-CF3 Ph H 〇 515 2_丙烯基 Η Et 2-萘基 H 〇 516 2-丙烯基 Η Et 2-萘基 H s 517 2-丙稀基 Η Et C^r H 0 518 2'丙稀基 Η Et COu H 0 519 2'丙稀基 Η n-propyl 2-F-4-CF3 Ph H 0 520 2-丙稀基 Η Ph 2,4-di-CF3 Ph H 0 521 2-丙稀基 Η 4-FPh 2-F-4-CF3 Ph H 0 522 2-.丙烯基 ch3 Et 少 H 0 523 2-丙稀基 Cl ch3 3-CF3 Ph Cl 0 524 2-丙烯基 Cl ch3 3-CF3 Ph Cl s 525 2,丙稀基 Br Et 3-CF3 Ph Br 0 526 2- 異丁烯基 Η H 咬基. H 0 527 2- 異丁烯基 Η H H 0 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公« ) -32- 1328008 A7 B7 五、發明說明（31) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製编號 R1 R2 R3 R4 R5 X 528 2- 異丁烯基 Η ch3 4-(CF30)Ph H 0 529 2- :異丁烯基 Η CH3 4-(CF30)Ph H 0 530 2- 昇丁烯基 Η ch3 4-(CF30)Ph H S 531 2- 異丁烯美 Η n-butyl 4-(CH30)Ph H 〇 532 2- 異丁烯基 Η η-正Τ基 (4-F Ph)OCH2 H 〇 533 2- 異丁烯基 Η η-正丁基 (4-CH3O) PhCH2CH2 H 〇 534 2- 異丁烯基 Η Ph 2-°S吩基 H 〇 535 2- :異丁烯基 Η 4-F Ph Ph H 〇 536 2- 異丁烯基 ch3co Ph 環己基 H 〇 537 2- 異丁烯基_ CH3CO Ph 3-FPh H 〇 538 戊烯基 Η ch3 Ph H 〇 539 4_戍烯基 Η ch3 Ph H S 540 5·己烯基. Η H Ph H 〇 541 i已稀基 Η ch3 2-FPh H 〇 542 5_己烯基 Η ch3 2-F Ph H s 543 5-己烯基 l·. ch3 Cl H 0 544 5-己烯基 Η 異丙基 4-(CF30)Ph H 0 545 5_己烯基 Η Ph 4-(CF30)Ph H 0 546 5-己烯基 ch3co ch3 2-CH3 Ph CH3CO 0 547 ch3o Η H 璆丁基 H. 0 -33- 裝· .計· .線丨本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（32 ) 編號 R1 R2 R3 R4 Rs X 548 ch3o H H 2,4-^-F Ph H 〇 549 ch3o H H (4-CH3) PhCH2 H 〇 550 ch3o H H 2·«$啡基 H 〇 551 ch3o H ch3 ch3 H 〇 552 ch3o H ch3 ch3 H s 553 ch3o H ch3 3-CF3 Ph H 0 554 ch3o H ch3 之-'呋喃基/ H 0 555 ch3o H ch3 喃基 H s 556 ch3o H ch3 2、噻吩基· H 0 557 ch3o H ch3 3+K〇CH3)»S 吩基） H 0 558 ch3o H ch3 Q~o 一' H 0 559 ch3o H n，正丙基 4-(CF30)Ph H 0 560 ch3o H 4-F Ph 4-(CF3〇)Ph H 0 561 ch3o Br 異丁基 3-CF3 Ph Br 0 562 ch3o H ch3 〇-<5： H 0 563 Eto 3-FPh Et 環戊基 H 0 564 Eto H H ch3 H 0 565 Eto H H ch3 H s 566 Eto H H 3,4-^-CH3Ph H 0 567 EtO H ch3 n-jL丙基 H 0 568 EtO H ch3 環丁基 H 0 569 EtO H ch3 環庚基 H 0 570 EtO H ch3 環庚基 H s 571 EtO H ch3 H 0 572 EtO H ch3 3,4---F Ph H 0 ^ -34- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（33 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號. R1 R2 R3 R4 Rs X 573 EtO H ch3 奴 Η Ο 574 EtO H n-正丁基嘍吩基 Η Ο 575 EtO H Ph 2-'噻吩基 Η ο 576 EtO ch3 ch3 4-Br Ph Η ο 577 EtO Cl ch3 n-hexyl Η ο 578 EtO Cl ch3 2-CI Ph Η ο 579 EtO Cl ch3 2-CI Ph Η S 580 EtO Cl n-正丁基 Ph CI ο 581 (i-Pr)O H H ch3 Η 0 582 (i-Pr)O H H ch3 Η S 583 (i-Pr)O H H 3, 5-二-Cl Ph Η ο 584 (i-Pr)O H ch3 F F Η 0 585 (i-Pr)O H ch3 3-CI-5-F Ph Η 0 586 (i-Pr)O H ch3 3-CI-5-F Ph Η S 587 (i-Pr)O H ch3 Η ο 588 (i-Pr)O H 異丙基 4-Br Ph Η 0 589 (i-Pr)O H 4-F Ph 3,4-a-F Ph Η ο 590 (i-Pr)O ch3 Et 2_噻吩基. Η 0 591 (i-Pr)O CH3CO Et 2-噻吩基’ CH3CO ο 592 (i-Pr)O Cl 3-FPh 2.4---F Ph Cl 0 593 n-BuO H H 環戊基 Η 0 594 n-BuO H H 環辛基 Η 0 595 n-BuO H H 環辛基 Η S 596 n-BuO H Et 環辛基 Η 0 597 n-BuO H Et Ph Η ο 598 n-BuO H Et 2,4^-FPh Η ο 599 n-BuO H Et PhOCH2 Η ο 600 n-BuO H 異丙基 •環辛基 Η ο -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（34 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號 R1 Rz R3 R4 Rb X 601 n-BuO H n-i正己基環辛基 H 0 602 n-BuO ch3 ch3 3,5-:.-F Ph H O 603 n-BuO PrCO Et 3,5-二-CH3 Ph H 0 604 n-BuO Br Ph 環辛基： Br 0 605 (ΓΗ正戊基)0 H ch3 3-Br Ph H 0 606 (rtjL 戊基)0 H ch3 3-Br Ph H s 607 (η-正戍基)0 H ch3 2-萘基 H 0 608 (η-正戊基)0 H ch3 H 0 609 (rvjL· 己基)0 H ch3 環丙基、 H 0 610 (η-正己基)0 H ch3 n-iL戊基 H 0 611 (η-正己基)0 H ch3 3-Br Ph H 0 612 (η-ί己基)0 H ch3 2-萘基 H 0 613 (i-異己基、〇 CH3OCH2 Et Ph H 〇 614 (i唭己基)0 CH3OCH2 Et Ph H s 615 co2h H H 3, 5-二-Cl Ph H 0 616 co2h H ch3 3, 5,斗Cl Ph H 0 617 co2h H 丙基 Ph H 0 618 co2h H propyl H 0 619 co2h H ch3 Ph H 0 620 co2h H ch3 H 0 621 co2h H ch3 H 0 622 co2h ch3 ch3 3, 5---CI Ph H 0 623 co2h ch3 異两基 3-Br Ph H 0 624 co2h ch3 異丙基 3-Br Ph ch3 0 625 co2h ch3 4-FPh 两基t H 0 626 co2h Et H 4-FPh H 0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（35 ) 編號 R1 R3 R4 Rb X 627 co2h Et H 4-FPh Et o 628 co2h Et ch3 4-FPh Et 0 629 co2h Et 丙基 Ph H o 630 co2h Et 丙基 Ph H s 631 co2h Ph ch3 2-呋喃基 H o 632 co2h Ph ch3 2-呋喃基 H s 633 co2h 3-Br Ph Ph 2-¾吩基 H 0 634 co2h n-PrCO H 3-CI Ph H 0 635 co2h n-PrCO H 3-·吡啶基 H o 636 co2h n-PrCO H ο°>5 H 0 637 co2h n-PrCO ch3 3-CI Ph H o 638 co2h n-PrCO ch3 3-CI Ph n-PrCO 0 639 co2h n- 正戊基CO Ph 3-CI Ph H o 15 .計， 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式I化合物之鹽可於化合物之最終單離與純化過程中，於原位製備，或由純化之化合物呈其游離鹼型與合適之有機或無機酸反應，並單離所形成之鹽。同樣地，當式 20 I化合物含有羧酸部份基團時（例如：R = H)，該化合物之鹽之製法為由該化合物另與合適之有機或無機鹼反應，並單離所形成之鹽。"醫藥上可接受之鹽"指本發明化合物之相當無毒性之無機或有機酸加成鹽（參見例如：Berge et al.，J. Pharm. Sci. 66:1-19，1977)。 -37- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^28008 A7 B7 五、發明說明（36) 式I化合物之代表性化合物包括由例如：無機或有機酸或驗’依相關技藝已知之方法形成之習知無毒性鹽及四級銨鹽。例如：此等酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽'苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、 5硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油基磷酸鹽' 半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫姨酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁 10桃酸鹽、甲績酸鹽、2-蔡續酸鹽、终酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙經秦酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-笨基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、號珀酸鹽、續酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯橫酸鹽、—碳炫酸鹽，等等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製驗鹽包括例如：驗金屬鹽如：卸鹽與納鹽，驗土金屬 15鹽如：鈣鹽與鎂鹽，及與有機鹼形成之銨鹽如：二環己胺及N-甲基-D-葡糖胺。此外，共軛鹼中之含鹼性氮基團可經如下列之製劑四級化：低碳數烷基_化物如：甲基、乙基、丙基及丁基氣化物、溴化物與蛾化物；硫酸二烧基醋如：硫酸二甲酯、二乙酯與二丁酯；及硫酸二戊酯、長鏈 2〇自化物如：癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氣化物、溴化物與碘化物；芳烷基齒化物如：苯曱基與苯乙基溴化物，等等。、本發明式I酯化合物為無毒性醫藥上可接受之酯，例如：烷基酯如：甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁 -38- 本紙張尺度適用中目因家標準(CNS)A4規格（21()x297公楚） i:i28〇〇8 A7 ^^------B7_ 不 -------------- ^、發明說明（37) 5曰、或戊酯。亦可使用其他酯如，例如：甲酯或笨基c广c5 燒基酯。式I化合物可經多種習知方法酯化，包括由適當酸酐、羧酸、或醯基氣與式I化合物之醇基反應。適當酸軒可與醇於可促進醯化反應之鹼（如：1，8-雙[二甲胺基] 5蓁或N，N-二曱胺基吡啶）之存在下反應。適當羧酸可與醇於脫水劑（如：二環己基碳化二亞胺、1-[3-二曱胺丙基卜 3~乙基碳化二亞胺），或可用於排除水以驅動反應之其他水溶性脫水劑之存在下，及可視需要使用醯化觸媒進行反應。亦可使用適當羧酸，於三氟乙酸酐之存在下，及可視 10需要選用吡啶之存在下，或於N，N-羰基二咪唑與吡咬之存在下進行酯化。醯基氯與醇之反應可使用醢化觸媒（如： 4-DMAP或吡啶）進行。習此技藝之人士咸了解如何成功進行醇之此等酯化法與其他酯化法。 · 15 此外，式I化合物上之敏感性或反應性基團可能需在上述任何形成酯之方法中加以保護及脫除保護。通常可依相關技藝已知之方法添加及脫除保護基（參見例如··τ. w

Greene and P.G.M. Wuts，Protective 基團 s in 0rganic 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Synthesis ; Wiley, New York，（1999))。 20 式I化合物可包含一個或多個不對稱中心，依所需之各種不同取代基之位置與性質而定。不對稱碳原子可呈或（S)組態。較佳異構物為其絕對組態可產生具有較高所需生物活性之式I化合物之異構物。某些情況下，亦可能因繞著指定鍵結（例如：連接指定化合物之兩個芳香j裒之 -39- 本纸張尺度適用中困國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） Α7

中心鍵結）之旋轉受到_而產生不對稱性, 環上之取代基亦可能呈順式或反式型，代基可能呈Z或E型。且雙鍵上之取 5 10 由不斜::構物(包括對映異構物或非對映異構物)不論係開、料^ f形錢由上述__性卿成之分 ;範圍内:消旋混合物均包括在本發及該異魏齡物之分離法均可利用相關技藝已知之標準技術完成。製備本制化絲職狀特定方聽所需之明埃化 j而;t。此等因素如：所選用之特定χ部份基團，及可此在分子上不同位置之特定取代基，均會影響本發明特定化合物製程。此等因素係、習此技藝之人士咸了解者。 15 通常，本發明化合物可依相關技藝已知之標準方法及其已知之類似方法製備。式ί化合物通常可依反應圖i、 2與3之方法合成。反應圖i與2說明如何製備中間物，用於反應圖3中進行偶合，產生式I化合物。經濟部智慧財產局 20 員消 t 合作社印製反應圖1之途徑（A)提出一種製備化合物4與5之方法，其中1?"為低碳數烷基或苯甲基，R3不為氫，且 X為〇。第一步出示利用相關技藝已知之方法保護自商品取得之天冬胺酸鹽衍生物化合物1之酸根，例如：形成石夕烧基酯後，與適當之R4_酸衍生物，R4C0Y進行N酿化反應，其中Y為脫離基，如：齒基。最後，利用相關技藝已知之方法脫除保護，如，例如：若使用矽烷基酯時，操作水相’產生化合物2。或者，由化合物1之保鹱型與游離 -40- 本紙張尺度適用中目S家標準(CNS)A4規格（210x297公麓） 1328008 A7 一' B7 五、發明說明" -- 敌酸（如· R4C00H)，於脫水劑（如：DCC或聽）之存在下縮合’亦產生化合物2。然後利用多種方法轉化化合物2 形成化。物3,其中r如式I化合物之定義。例如，其中-種方法為當R3=Me肖，典型地使用乙酸肝與吼咬進行 5翫知之達金-威斯特（Dakin_West)反應。當R3不為氮時，化合物2可經如：亞碎屬氣之試劑轉化成酿基氣，與格林鈉試劑（如：R3Mg-鹵基）反應.，產生化合物3。亦可採用其他方法，由酸與酸衍生物形成化合物3之酮，例如：使用習此技藝之人士已知之溫瑞伯（Weinreb)醯胺進行。化合 10物3隨後再於酸脫水條件下，使用例如：磷醯氣，或硫酸與乙酸酐之混合物，通常在加熱下，進行環化，產生化合物4’其中X為〇’且r3基附接在5_位置上。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製習此技藝之人士咸了解，化合物4與化合物5可隨 R、CHfOW與CH2CH2〇H基團之附接點出現兩種位置異構 15物。利用途徑（B)可製備化合物4，其中R3附接在4_位置上，且羧曱基側鏈附接在5-位置上，亦即基團之位置與途徑（A)之結果相反。途徑（b)中，可由自商品取得之胺基酸化合物6於鹼性條件下（例如：使用氫氧化鈉水溶液），與適當R4-酸衍生物（例如：r4C0Y)進行醯化反應，其中γ為 20脫離基（如.氣），產生N-酿化產物7。化合物7隨後再盘乙酸酯於非親核性強鹼之存在下偶合，製備酮基酯8，其中1{"為G-C6烷基或苯曱基。化合物8使用脫水劑（如： POCh)環化，產生化合物4，其中X =0且R3附接在4位置上。化合物8與親核性S試劑（如：P2Ss)，於溶劑（如：0比 -41- 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（40 ) 啶或乙腈/三乙胺）中反應，必要時可加熱，產生化合物 4，其中X =S且R3附接在4位置上。反應圖1之途徑（C)出示由酮基酯9或10(其中Y為脫離基如：齒基且R"為CrC6烷基或苯曱基）製備化合物4 5 之方法。依所需終產物中之R3基是否為氫或附接在4或5 位置而定，選用化合物9或10作為起始物。因此，化合物9或10可與醯胺或硫醯胺（其中X為0或S)反應，產生化合物4。酮基酯9或10可自商品取得，或可依相關技藝已知之方法製備，如：-由可自商品取得之酮基酯9或 10 10(其中Y為氫）進行溴化反應。其中X為0之醯胺 (R4C(=X)NH2)可自羧醯胺商品取得，或可由相應之酸或醢基氣，依習知方法製備。其中X為S之硫醯胺（R4C(=X)NH2) 可自硫醯胺商品取得，或可由相應之醯胺，依習知方法製備，例如：使用勞森試劑（Lawesson’s.reagent)製備。嗣 15 基酯9與醯胺或硫醯胺於鹼之存在下反應，分別產生化合物4之崎嗤或嗟嗤，其中R3不為氫，且位於4-位置。_ 基酯10與醯胺或硫醯胺於鹼之存在下反應，分別產生化合物4之11号嗤或嗟〇坐，其中R3位於5-位置。途徑（A)、（B)與（C)分別產生化合物4，其中R3與R4 20 分別如上述式I之定義，且其中R"為低碳數烷基或苯甲基。化合物4隨後可使用還原劑（如：氫化鋰鋁、氫硼化鋰或其他合適氫離子供體），於相關技藝已知之條件下還原成化合物5。 -42- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1328008 A7 ΒΊ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝五、發明說明（4i) Ογ-ΟΗ 途徑(A) H2N|i^C02R" 1. 保護 2. R4COY,驗或 r4cooh, dcc 3-脫除保護〇,Λ

/OH R^N-^C〇2R*· Η 2 1_ SOCL 或 2R3Mg-鹵基

Dakin-West (當 R3 = Me) 反應圖1 NH5 R3

OH 6 0 r4coy base 〇 R4 人 NHr3A^OH 0 途徑(B) 偶合劑，例如：CDI 非親核性強驗；YOR"

-43-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（42) 反應圖2說明自商品取得之經基鲷11轉化成受保護之衍生物12之方法，其係與R7_y，於鹼之存在下反應，其中R7為CrC6炫基(其可視需要經苯基或氧代基取代）、 CrCe三烷矽烷基、芳烷矽烷基、或c〇R8 ;且R8為Cr 5 C6烧基或苯基，其可視需要經Crc6烷基、鹵基或硝基取代，且Y為脫離基。"Ci-Ce三炫^夕烧基"指三個分別獨立選出之1至約6個碳原子之直鏈或分支烷基鍵結在矽上，且包括如：三甲矽烷基、第三丁基二甲矽烷基，等等。·，芳烧石夕烧基"指至少一個苯基或經-取代之笨基鍵結在石夕 10上，與適當數目之分別獨立選出之1至約6個碳原子之直鏈或分支烷基亦鍵結在矽上，且包括如：第三丁基二苯矽烷基、甲基二苯矽烷基、二曱基五氟笨矽烷基，等等。·, 脫離基"包括如：I、Br、與C1 ;羧酸根如：乙酸根與三氟乙酸根；及芳基與烧基磺酸根如：甲磺酸根與對甲苯續酸 15 根，等等》經濟部智慧財產局員工消费合作社印製化合物12經由例如：與親電子性画素來源反應，或於路易士酸及R2-Y(其中Υ如上述定義）之存在下進行弗利德-克拉弗特反應(Friedel-Crafts reaction)經R2取代(如式 I中之定義），產生經取代之酮13。或者，依此方式形成之 20 _化化合物（例如：經溴或碘取代）可與多種偶合對象，於習此技藝之人士習知之如：鈀與鎳等元素之錯化物與化合物之金屬催化下反應，形成其他經取代之酮13。此等觸媒實例包括肆(三苯基膦)鈀(0)與雙（二苯基膦基)二茂絡鐵]二氣把(II)，及類似之鎳(〇)與鎳(π)化合物；且偶合對 -44- 1328008 A7 _ B7 五、發明說明（43) 象實例包括二羥硼酸與酯（習知之鈐木偶合反 coupling) ’其係於溶劑中（如：曱苯），於鹼之存在下·(如：碳•斜）進行）’及有機金屬（如：格林納試劑（Grignard reagents)、有機鋅（对希偶合法(NegisW c〇upling))，及有機 5錫衍生物（史狄爾偶合法(Stille coupling ))，其反應條件係習知者。此外，此等函化化合物可與二級胺（如：哌啶），採用類似之纪或錄觸媒(哈威(Hartwig)或布尤(-BuChwald) 偶合法)進行偶合，產生其他經取代之酮。化合物13再與鹵素來源或r5_y(其中R5如式I中之 10定義）’於類似條件下反應，產生經取代之化合物14。可使用相關技藝分別習知之威特反應(Wittig reaction)或豪能-伊慕斯-瓦沃特改良法(Horner-Emmons-Wadsworth variation) 轉化14形成化合物15。例如：由化合物14與亞磷羧基乙酸三烧基酯（其中R"為低碳數烷基且r如式I中之定 15義）’於強驗(如：氫化鈉）之存在下反應，產生化合物15。同樣地，化合物13可轉化成化合物15，其中R5為Η。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製雖然反應中產生15之異構物混合物，但不論Ε或Ζ 異構物或此二者之混合物均可經由催化性氫化反應或使用習此技藝之人士習知可進行1,4(共軛)加成反應之氫化物試 20劑還原，轉化成相應之化合物17。此途徑特別有利於製備化合物17，其中R1為氫》化合物17(其中R1為c〇〇R)可利用標準縮合反應製備’例如：習知之柯諾芬奇反應（Knoevenagel reaction)。此時，可由酮13或14與合適之活性氫偶合對象，於酸性 -45- 本紙張尺度適用中國a家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328008 A7 B7 五、發明說明（44) 試劑（如：四氣化鈦）或鹼性試劑（如：哌啶）之影響下，於適當溶劑中反應。產物15b(化合物15 ’其中R1為COOR) 可還原成17b(化合物17,其中R1為COOR)，其可進一步於鹼之存在下烷化成另一種R1基團，經水解與脫除羧 5 基，形成17d (化合物17，其中R1不為COOH ，且R為 H)。17d經再酯化，脫除保護基R7後，產生17c。再酯化反應可採用標—準條件，使用習知之費雪酯化法（Fischer esterification)進行，其係使用酸與醇處理，或與重氮烧基試劑或親電子物(如，例如：甲基碘或硫酸二甲酯）反應。 10 化合物17(其中R1為烷氧基)之製法類似酮13或14之縮合反應，使用式烷矽烷基之矽烷基烯醇酯 (其中R1為烷氧基），於酸性試劑（如：四氯化鈦）之影響下，及於氫與如上述觸媒之存在下還原中間化合物15，其中R15為烷氧基。 15 化合物13或14之一般偶合反應經由里法馬斯基反應 (Reformatsky reaction)產生化合物 16(式 11)(當 R1 為烷基）’或化合物15a(當R1為H)。由酮與適當有機鋅試劑 (其係由Zn與RtHYCOzR，其中Y為鹵基，於原位製備）縮合。如式R^CHYCC^R之α -鹵基酯化合物可為市售商品 20 試劑或依習此技藝之人士習知之方法，由可自商品取得之 R^CHzCC^R化合物鹵化製備β 16轉化成17之反應可採用標準氫化條件進行，例如：Pd/C與氫；及脫除化合物π之保護基，其中R7為保護基團’形成化合物17c，其中R7為氫，此反應可採用 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）

1328008 A7 B7 五、發明說明（45 ) 標準方式進行。例如：當R7基團為烷基(例如：曱基)時，可使用如：鹼金屬硫醇鹽之試劑進行親核性裂解，產生化合物17a。或者，當R7為甲基時之化合物17可與路易士酸(如：溴甲硼烷)反應，轉化成化合物17c。當R7為苯曱 5 基時，化合物17可於氫化條件下轉化成17c，典型地採用如：鈀之觸媒。其中R7不為氫之化合物17中，脫除R7 保護基以形成羥基化合物17c之其他條件則依習此技藝之人士所選用之特定保護基團而定。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（46 :反應圖2 R7-y r7o 絵：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11

註： a. (R"0)2P(=0)CHR1C00R.其中 R1 = H.強鹼 b. R1CH2COOR,其中R1 =COOR,酸或鹼觸媒 c. R^HBrCOaR, Zn -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 A7 ___B7__ 五、發明說明（47) 製備式I化合物之最後步驟示於反應圖3中。醇5(反應圖1)與羥基氫茚17c(反應圖2)經由米茲諾反應 (Mitsunobu)偶合，使用偶氮二羧酸酯試劑（如：DEAD)及膦(如：三苯基膦)促進反應，產生式I化合物。或者，使 5 醇5之羥基與由化劑（如：亞硫醯氣或CC14/三苯基膦)反應，轉化成脫離基如：鹵基、甲苯磺酸根(OTs)或甲磺酸根(OMs);或於鹼之存在下與Y-鹵基化合物反應，其中· Y 為甲苯磺醯基(Ts)或甲磺醯基(Ms)，產生化合物18。化合物18可與化合物17c於驗之存在下反應，產生式I化合 10 物。式I中R為烷基之化合物可於合適溶劑中（例如：甲醇、THF、或水、或其混合物），以鹼(例如：KOH)加熱處理’轉化成式I中R為Η之化合物。或者，此轉化法可使用親核物（如：埃化物或氰化物），於合適溶劑中（如：吡啶) 15進行。此外，當R為苯甲基時，裂解成式I中R為Η之化合物之反應可採用相關技藝已知之方式進行氫解反應。

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公;g) 1328008 A7 B7 五、發明說明（48 )另一種適用於製備式I中X =S且R4基團含有一個或多個對反應圖1或2之反條件不安定之R6取代基之途徑示於反應圖3a。反應圖 3a X X R3/Si^C0?R" h2n^nh2 R3 h2n

co2r"

CuY2, i-BuONO Y = B「，Cl· 5a 10 HO" R2

17c(式 III，R7=H)

COOR 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 D 1

COOR -50-

本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（49) 反應圖3a中，2-胺基噻唑4可使用硫脲製備（類似反應圖1途徑C)並如上述轉化成2-鹵基噻唑5a(Erlenmeyer et al.，Helv. Chim. Acta 28:362-363,1945)。然後類似反應圖 3之方法’進行5a之米茲諾偶合法，產物19在進行鈀催 5 化之交叉偶合反應，引進R4取代基。依反應圖3水解後’產生式I中R=H之化合物。上述反應圖將進一步說明於本文說明之明確實例中。本發明之鹽與酯很容易依上述習知化學法製備。本發明進一步有關反應圖2所示之新穎式11(化合物 10 16)與ΠΙ(化合物17，包括化合物17a-d)化合物。此等化合物適用於製備式I化合物，且進一步說明如下。本發明涵括式II與式III化合物，

(ID Ο») 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R ' R1、R2、R3、R4、R5、R6 '與X如上述式I中之定義；且 R7為H、crC6烷基(其可視需要經笨基或氧代基取代）、 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(Ο^Α4規格（21()χ297公爱） A7 B7 l328〇〇8 五、發明說明Ο

CrC6三烷矽烷基、芳烷矽烷基、COR8、COOR8，或 R3

118為CrQ烷基，或苯基(其可視需要經CrCe烷基、南基或硝基取代）；~ 及其鹽。 ι〇 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇

Ci-C6三院石夕院基指三個分別獨立選出之1至約6個碳原子之直鏈或分支烷基鍵結在矽上，且包括如：三甲石夕烷基、第三丁基二甲矽烷基，等等。芳烷矽烷基指至少一個苯基或經取代之苯基鍵結在石夕上，與適當數目之分別獨立選出之1至約6個碳原子之直鏈或分支烷基亦分別鍵結在矽上，且包括如：第三丁基二表石夕烧基、甲基二苯梦炫基、二甲基五氟苯碎燒基，等等。本發明之鹽很容易依本文中上述一般化學方法製備。式Π與式III化合物可分別含有一個或多個不對稱中心’依所需之不同取代基之位置與性質而定。不對稱碳原子可呈(R)或(S)組態。較佳異構物為彼等所具有之絕對組態所產生之式II或式III化合物適用於生產具有所需較高生物活性之化合物。某些情況下，亦可能因繞著指定鍵結 (例如：連接指定化合物之兩個芳香環之中心鍵結）之旋轉受到限制而產生不對稱性。 -52- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（51) 代二=基亦可能呈順式或反式型，且雙鍵上之取代基了肖b呈Z或E型。 5 10 由不=!構物(包括對映異構物或非對映異構物)不論係門、纯化·^之性質形成或由上述旋轉限制性所形成之分内純化異構物或其消旋混合物均包括在本發該等異構物之純化法及該異構性混合物之分離法均可利用相關技藝已知之標準技術完成。. 例如.式II化合物可包含一個不對稱中心(標記為c_ )，,且式m化合物可包含兩個不對稱中心(標記為C 2與 =Π果產生對映異構物與非對映異構物。此等式打與化σ物與其他化合物之實例示於本發明下表2中。表2 ik金物II輿III夕實外

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 (Ml) 編號化學式絕對組態 R1 R2 R5 R7 c-2 c-r D 1 ~-------1 r\ — Η Η Η ch3 25 -53- 1328008 A7 B7 五、發明說明（52) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號. 化學式絕對組態 R1 R2 R5 R7 C-2 c-r 2 III R R H H H ch3 3 II R 一 Cl H H t-Bu(CH3)2Si 4 III R S Cl H H t-Bu(CH3)2Si 5 II s H H H ch3 6 III s s H H H ch3 7 II R 一 ch3 H H ch3 8 III R R ch3 H H ch3 9 II s — ch3 H H ch3 40 III s R ch3 H H ch2 11 II R 一 ch3 H H PhCH2 12 III R S ch3 H H PhCH2 13 II s 一 ch3 H H PhCH2 14 III s s ch3 H H PhCH2 15 II R 一 ch3 H H t-Bu(CH3)2Si 16 III R R ch3 H H t-Bu(CH3)2Si 17 II s — ch3 H H t-Bu(CH3)2Si 18 II R — ch3 H H t-BuCO 19 III R S ch3 H H t-BuCO 20 II S — ch3 H H t-BuCO 21 III S s ch3 H H t-BuCO 22 II R — ch3 ch3 H PhCH2 23 II R 一 ch3 CH3CO H PhCH2 24 II S — ch3 2-噻吩基 H t-Bu(CH3)2Si 25 III S R ch3 2-噻吩基 H t-Bu(CH3)2Si 26 II S — ch3 Ph H ch3 27 II R — ch3 Cl H ch3 28 II S — ch3 Cl H ch3 29 III S S ch3 Cl H ch3 ··' 30 II R — ch3 Br H Ph(CH3)2Si 31 III R R ch3 Br H Ph(CH3)2Si 32 II S — ch3 Br H Ph(CH3)2Si 33 III S R ch3 Br H Ph(CH3)2Si -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（53 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號化學式 .絕對組態 R1 R2 R5 R7 C-2 c-r 34 II s — ch3 CI Cl ch3 35 II R … Et Η H ch3 36 III R R Et Η H ch3 37 II s — Et Η H PhCH2 38 III s s Et Η H PhCH2 ,39 ^ II， R — Et Η H t-Bu 40 II s -一 Et Η H t-Bu Η s — Et ch3 H Ph(CH3)2Si 42 III s s Et ch3 H Ph(CH3)2Si 43 II R 一 Et η-正丙基 H ch3 44 II s —- Et - Ph H ch3 45 II s Et 3-CI Ph H t-Bu(CH3)2Si 46 III s R Et 3-CI Ph H t-Bu(CH3)2Si 47 II s Et 比咬基 H t-Bu(CH3)2Si 48 III s s Et 4-吡啶基. H t-Bu(CH3)2Si 49 II s 一一 Et ch3 H Ph(CH3)2Si 50 II R 一一 Et n-正丙基 Cl ch3 51 II R — Et Br Br t-Bu(CH3)2Si 52 III R R Et Br Br t-Bu(CH3)2Si 53 II s 一 CF3CH2 Η H ch3 54 II s — CF3CH2 ch3 ch3 (4-CH30)PhCH2 55 III s S CF3CH2 ch3 ch3 (4-CH30)PhCH2 56 II s _一 n-正丙基 H H (i-Pr)3Si 57 II R 一一 n-·正丙基 PrCO PrCO t-Bu 58 II R … Π-·正丙基 Cl Cl (i-Pr)3Si 59 III R R π-正丙墓 Cl Cl (i-Pr)3Si 60 II s 異丙基 ch3 H ch3 61 III s R 異丙基 ch3 H ch3 ' 62 II R 一_ 異丙基 n-正己基 H (4-CH3〇)PhCH2 63 III R S 異丙基 n-正己基 H (4-CH30)PhCH2 64 II s — η-正丁基 H H PhCH2 65 II s 一 |>正丁基1 ch3och2 H t-Bu(CH3)2Si -55- 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（54 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號化學式絕對組態 R1 R2 Rs R7 C-2 c-v 66 III s s n-正丁基 CH3OCH2 H t-Bu(CH3)2Si 67 II R — n-正丁基 Cl H ch3 68 II R 一- n-正戊基 Cl Cl (4-CH3〇)PhCH2 69 II s — n-正戍墓 2-嘆吩基 2-嘍吩基 ch3 70 Ilf s s n-正戊墓 2-噻吩基 2-噻吩基 ch3 71 \ II R 一一 n-正己基 ch3co Η t-Bu(CH3)2Si 72 III R s n-正己基 CH3CO Η t-Bu(CH3)2Si 73 II R — ΓΗ正己基 Ph Η Ph(CH3)2Si 74 III R R n-正己基 Ph Η Ph(CH3)2Si 75 II R — 環丙基 H Η t-BuCO 76 II s — 環丙基 ch3 Η (i-Pr)3Si 77 II s — 環丁基 H Η ch3 78 III s S 環丁基 H Η ch3 79 II s 一- 環丁基 Cl CI (4-CH3〇)PhCH2 80 II R 一_ 環戊基 ch3 Η t-Bu(CH3)2Si 81 III R s 環戊基 ch3 Η t-Bu(CH3)2Si 82 II s — 環己基 Et Et ch3 83 II R — 環己基 2-噻吩基 Η CH3CO 84 II R — 環己基 Cl Η ch3 85 III R R 環己基 Cl Η ch3 86 II S — 2-丙烯基 H Η t-Bu(CH3)2Si 87 II R 一- 2-'丙稀基 ch3 Η CH3CO 88 II S 2- 異丁烯基 CH3CO Η ch3 89 II S — 5-己烯基 CH3CO ch3co ch3 90 II S — CH3〇 H Η PhCH2 91 III S R ch3o H Η PhCH2 · 92 II R — ch3o 3-FPh Η (4-CH30)PhChr2 93 II S 一- EtO Cl CI PhCH2 94 III S R EtO Cl CI PhCH2 95 II R — (i-Pr)O H Η PhCH2 96 川 R R (i-Pr)O H Η PhCH2 -56- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明 55

編號化學式 97 II 98 III 99 II 絕對組態 C-2 S 一丨丨· _ S T 10 15 20 R1 C-1*

S (η-正戍基>〇 (η-正戍基)0

C02H R2 CH3 chT Η Rs R7 Η t-Bu(CH3)2Si Η t-Bu(CH3)2Si Η (4-CH3〇)PhCH2 之化it: 為製傷具有特定異構物組態之組態。該改良法所產生中間化合物之非對映異構性遠超過過去所能達到之程度。、 ”在反顧2之氫化步驟朗未進行立體性由式U中R1為縣之化合物氫化所產生之產物 ί=Γ映異構物之不均等混合物，由於起始物之不 =性而有利於其中—對對映異構物。此等化合物之分離可逐步分離成對之對映異構物，然後利用結晶法或對、、HPLC帛析。先解析起始物形成單一對映異構物之方，可產生其中-種單一對映異構物含量較高之混合物樣亦可分離。然而S需要特疋相對組態（亦即同侧型（如下文中定義))時，R為烧基時之收量低，因為相關技藝中說明之氳化步驟條件有利於另一種（亦即反側）非對映異構物。由此改良法可知所需之異構物組態呈同側型，其中例如式Va與Vb化合物(示於反應圖4與5)中，環戊燒環汉基團與2’亞甲基碳均在平面上或平面下。反側非对映異構物之例如：R9在平面上而2·亞甲基在平面下。此點裝計線 -57- 本紙張尺度適用中S國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1328008 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（56) ==下圖1與2中’其中楔形實線鍵代表該 10 15 20 而楔形虛線鍵代表該鍵指向平面

下方 (Ve) (Vf) 發明之改良法所產生之同㈣（圖i與反M 4及5 心之式Va肖Vb)之非對映異構性顯著高於—般可能達到之程度。在此方法中用為起始物之中間化合物(反應圖4與5之化合物IV)係與反應圖2中式π化合物(化合物⑹有關，且可依相同或類似方法製備等中間物可於某些條件下反應，產生與S hi化合物(反應圖2之化合物17與⑺有關之式V化合物，或直接產生式【化合物。然而由於改良法之限制’使得只有某些取代基適合完成此製法。因此，本發明係有關製備相當高量同侧型式ν化合物之改良方法

-58- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製丄 ^8008

五、發明說明（ 57

5其中 R9為甲氧基(其可視需要經氟取代）， CH：6烷氧基、Cl_C6烷基、或C4_c8環烷基，其各可視需要經氟、亞曱二氧苯基或笨基(其可視需要經R13取代) 取代’或 1〇 R為氫、氟、甲基(其可視需要經氟、氧代基取代），或 C：rC6烷基’其可未取代或經Ci_Ce烷氧基，氧代基或氟取代；或經下列基團取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、呤唑基、噻唑基、 15 咪唑基、吡唑基、異呤唑基、異噻唑基、三唑基、啐二唑基、噻二唑基、四唾基、吼唆基、nb洛咬基、喻咬基、四氫β比鳴基、四氫硫*»比择基、喻Π井基或嗎咐基，其各可未取代或經R13取代； 20 或 -

RlG為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、4唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異哼唑基、異噻唑基、三唑基、吟二唾基、嗔二吐基、四嗤基、<唆基、咕洛咬基、哌咬基、四氩吡喃基、四氫硫吡喃基、哌畊基或 -59- 本纸张尺度適用中國國家標準^⑶幻从規格（21〇 X 297公釐）

U28008 Α7 B7 五 '發明說明（58) 嗎咐基，其各可未取代或經R13取代； R為自基或（^-(：6烷基(其可梘需要經氧代基取代）； R為氫、曱基(其可視需要經氟或氧代基取代）； CVC6烷基(其可視需要經苯基、氟或氧代基取代）； CrC：6三烷矽烷基、芳烷矽烷基、c〇rh、c〇〇R丨4、或 r15 — 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 rU為I、CF3、CrQ烷基(其可視需要經氧代基取代）、或 Ci-C6烷氧基(其可視需要經氟取代）； Rl4為CVCe炫《基’或苯基(其可視需要經Ci_C6烷基或氟取代）； R15為氫、CrC6-烷基或苯基(其係經R!3取代）； Rl6為甲基，其可視需要經氟、氧代基取代，或經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡洛基、四氫吱喃基、B比嘻咬基基、唾基、嗔啥基、味唾基異噻唑基、三唑基、噚二唑基 0比咬基、嗓咬基、四氫Π比喊基基、吡畊基、嗒畊基、哌畊基、嗎啩基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚咁基、吲唑基 '苯並呤唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異哼唑基、苯並異噻唑 0比洛基、四氫嗔吩吡唑基、異呤唑基、嗟二吨基、四。坐基、四氫硫σ比喃基、嘴咬

-60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂 1328008 A7 B7 五、發明說明（59；) 基、苯並二啐茂基、喳咁基、異喳咁基、4唑咁基、喳哼唑咁基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫吡喃基或 1，4-苯並二吗烷基，其各可未取代或經R13取代；或 5 G-C8環烷基或cvc：6烷基，其各可未取代或經氟甲氧基、C2~C6烷氧基（其可經笨基或。—(^烷氧基取 " 代）、…氧β基取代，或經下列基團取代：笨基、蒸基、呋喃基 '嚙吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯咬基、吼洛啡基、四氫嗔吩基、Π号唾基、喧唾基、 10 咪唑基、吡唑基、異噚唑基 '異噻唑基、三唑基、啐二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、哌畊基、嗎咁基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲 15 哚咁基、吲唑基、苯並哼唑基、苯並異噻唑基、笨並一 °亏戊基、啥咐基、異4°#·基、啥也咐基、4«!号唾啉基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫吡喃基或 1，4-苯並二吗烷基，其各可未取代或經R13取代； 20 或 C2-C6烷基，其亦可經C4_c8環烷基取代或苯氧基取代，其可未取代或經R6取代或經下列基團取代：苯基、萘基、吱喃基、嗔吩基、吼鳴·基、四氫峡喃基、》比洛咬基、吼洛林基、四氫嗔吩基、今峻基、嗟唾基、 -61- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公«)·

1328008 A7 B7 五、發明說明（60) 咪唑基、吡唑基、異畤唑基、異噻唾基、三唑基、呤二吐基、嗔二岐基、四β坐基、吼咬基、峨咬基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡畊基、塔 Β井基、唆η井基、嗎咐基、苯並吱鳴基、二氫苯並吱 5 喃基、苯並嗔吩基、二氫苯並嗔吩基、弓丨鳴基、丨哚咁基、吲唑基、苯並呤唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異呤唑基、苯並異者唾基、苯並二„号茂基、4咐基、異啥啡基、4嗤咐基、坐"# 基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫吡喃基或1，4-苯 10 並二哼烷基，其各可未取代或經R13取代；或 R16為苯基、秦基、咬喃基、嗔吩基、B比洛基、四氫咬喃基、咕洛咬基、《»比洛咐基、四氫嗔吩基、吟唾基、咳唑基、咪唑基、吡唑基、異《f唑基、.異噻唑基、三唑 15 基、哼二唾基、嗟二唾基、四唾基、咐咬基、哌咬經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、哌畊基、嗎咁基、苯並呋喃基、二氫苯並呋嗔基、苯並嗔吩基、二氫苯並嗔吩基、弓卜朵基、弓卜朵啡基、吲唑基、苯並哼唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑 2〇基、笨並異呤唑基、苯並異噻唑基、苯並二崎茂基、喳啉基、異喳啉基、喳唑啉基、喳噚唑咁基、二氫苯並*1比喃基、二氫苯並硫吡喃基或1，4_苯並二呤烷基，其各可未取代或經R13取代；或經下列基團取代：苯基、呋喃基 '噻吩基' 吡咯基、噚唑基、噻唑基、咪吨 -62- 本纸張尺度適用中國固家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 五、發明說明（61 基、吼嗤基、異哼唑基、異嗔唾基、三唾基、今二嗤基、嗔〆生基四唾蓦、毗啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、哌畊基、嗎咁基、嘧啶基或苯氧基， 5 纟各可未取代或經R13取代；及 X為〇或S ; 其包括11化式IV化合物之消旋混合物或單離其光學異構物 10

計 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中取代基如上述定義，其係於1L來源、觸媒之存在下，及可視需要在驗之存在下進行° 相^高量同側型指呈mb組態之_種或兩種化合物之含量至少約70%或以上。此數值相當於同側非對映異構物占至少約40〇/〇de(非對映異構性超量）。同側非對映異構物之非對映異構性超量之計算公式如下：、 [同側]-[反側] %de(同側)=-xl00=同側非對映異構物％•反 [同側]+[反側] 側非對映異構物％ -63- 線本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公藿） 1328008 A7

其中 % de(同側)代表同側非對映異構物之非對映異構性超量 [同側]代表同側非對映異構物之濃度 [反側]代表反側非對映異構物之濃度 5 且其中 %同側+%反側=1〇〇% 因此，由70%同側非對映異構物與3〇%反側非對映異構物之混合物計算得到同側非對映異構物之4〇%如： 10 40〇/〇 de (同側）=7〇 %同側非對映異構物_ 300/。反側非對映異構物觸媒指相關技藝已知可進行氫化反應之任何過渡金屬觸媒(P.A.Chaloner，Handbook of Co-ordination Catalysis in Organic Chemistry，Butterworth，1986)，具包括均相氫化觸經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 15媒。均相觸媒為一種至少可部份溶於反應介質中且可使雙鍵於氫之存在下還原之觸媒。此等觸媒包括例如： ClRh[P(Ph)3]3(威京森氏觸媒(Wilkinson’s catalyst))、（1，5·環辛二烯）三環己基膦吡啶銥⑴六氟磷酸鹽、（1，5_環辛二烯) 雙（甲基二苯基膦)銥(I)六氟磷酸鹽（蟹形樹觸媒(Crabtree's 20 catalysts)，等等。鹼指其pKb足以於原位與羧酸形成鹽之物質（參見例如："Advanced Organic Chemistry"，第 3 版，Jerry March， pp 220-222^此反應所使用之鹼可為任何無機或有機鹼，且可溶於反應介質中，此等鹼包括例如：單-、二-與三 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）丄以8008 A7 B7 1、發明說明（63) (CrC6烷基)胺，如：異丙胺、二異丙胺、三乙胺，等等；其他一級胺如，例如：環己烷甲基胺及乙醇胺；其他二級胺如，例如：嗎咁與哌啶；其他三級胺如，例如：18_ 重l雙環[5.4.0]十一碳稀與1，5-重氮雙環[4 3.〇]壬-5· 5烯，及無機鹼，如，例如：鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物、破酸鹽、碳酸氫鹽，及光學活性驗如：查寧、辛可寧或 (+)_咸(-)-α-甲基笨甲胺。此等鹼亦包括例如··下文述及之適用於解析反應之對掌性驗。 10 氩來源指任何可傳送氫至反應介質之方式，且包括使用氫氣。氫化反應可於相當大之氫氣壓力範圍下進行，亦即約常壓至約1000 psi，以約20至約l00psi較佳。合適之氫化反應溶劑包括（但不限於）：質子性溶劑如：乙醇、甲醇、水、2-丙醇、第三丁醇、甲基溶纖素，等等，及其 15 合物，或可視需要使用其與可相容之非質子性溶劑 (如.THF)之混合物，以使氫化觸媒、鹼、及起始物分別至少可部份溶解。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製起始之式IV茚乙酸衍生物或式v氫茚乙酸衍生物之解析法可採用相關技藝習知之方式進行，例如：使用光學 20活性鹼作為解析劑如，例如：容易取得之鹼如：奎寧、辛可寧或⑴-或(-)-α·甲基苯曱胺。驗之選擇將依卿成鹽之溶解性而定，以方便利用差異再結晶法解析。可選用絕對組態相反之驗來分離各對映異構物之鹽。例如：反應圖 4之具體實施例中，可分離所需對映異構物μ或_ ’ -65- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 2^爱了發明說明（64) 物:於驗條件下再循環進，化 :適之結晶溶劑指對混合物中一種非對映異構物鹽之岭解度大於另一種非對映異構物之溶解度，以便晶法分離之溶劑。此等溶劑包括例如：乙腈、丙酮、第: 丁醇、2-丙醇、乙醇、甲醇，等等，及其混合物。一酸，$礦物酸包括例如：常用之無機酸如：鹽酸或硫 ⑺ 該方法可以< IV消旋物（參見反應圖4)，或以式v 不對稱碳之組態相當於所需終產物組態之化合物見反應圖5)為起始物進行。最好以通常呈純組態之化 2為起始物’但不論哪一種方法均可產生同側型；量相當高之所需組態終產物(V)。此方法之一項具體實施例示於反應圖4之實例中，且 15 包括下列步驟： (1) 以合適鹼性解析劑處理IV，形成IVc與IVd之非對映異構物鹽，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2) 於合適結晶溶劑中結晶，分離IVc與IVd之非對映異構物鹽， 20 (3)可視需要以水性礦物酸處理，自分離之鹽中釋出個別之對映體IVa與IVb，及 (4)於均相氫化觸媒、合適溶劑及鹼之存在下氫化還原分離之IVc與IVd非對映異構物鹽或個別之對映體Ιν&與 IVb，其中M+為選自下列之陽離子：鹼金屬、鹼土金 -66- 本纸張尺度適用中國ϋ家標準(CNS)A4規格（21() χ 297 ) A7 1328008 B7 五、發明說明（65 ) 屬、銨及單二-、三-或四烷基銨或芳烷基銨，且R9-R12如上述定義。產物Va與Vb之對映異構性純度分別相當於所使用之異構物IVa或IVb之對映異構性純度，但不一定包括任何 5 顯著量之其他(反側）非對映異構物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（66)

RMMA R9

r12o

經由鹽形成結晶法解析

<C02- Μ+ 2，C02H (IVa) and R120.(分離之異構物） R1

CO,· M+ (IVd) 無機酸 ,10

co2h H2均相觸媒質子性溶劑‘絵： h2均相觸媒質子性溶劑經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

co2h (Va)

co2h r12o (Vb) -68- 本紙張尺度適用十國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（67 ) 此方法之第二項具體實施例示於反應圖5中，且包括下列步驟： (1)於均相氫化觸媒、合適溶劑及鹼之存在下氫化還原式 IV茚羧酸， 5 (2)以合適鹼性解析劑處理V，形成Vc與Vd之非對映異構物鹽，彳3)於合適結晶溶劑中結晶，分離Vc與Vd之非對映異構物鹽，及 (4)以水性礦物酸處理，自分離之鹽中釋出個別之對映體 10 Va 與 Vb。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（68 ) 反應圖5

10 15 20

_由鹽·形成备晶—法 :絲析’

(Va) (Vb) 式IV或式V化合物之消旋物之解析法可利用相關技藝習知之方式解析，如：對掌性HPLC、對掌性鹽衍生 -70-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7

五、發明說明（69) 物、對掌性酯衍生物之結晶法，等等。 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 IVa、IVb、IVc、IVd、Va與Vb之絕對對掌性可採用習此技藝之人士已知之數種方法決定。χ_射線結晶學法可在某些已建立之條件下提供此等資料。例如：可由結晶晶格申所含另一種已知對掌性之組成分（如：呈鹽、錯化$ 或共仏鍵結基團型式之對掌性解析劑或輔劑）決定。當所分析之化合物含有足夠質量之原子(如：溴或碘）時，^利用相關技藝已知之另一種方法重原子散射技術。亦可採用其他涉及光學性質及利用平面極化光之方法。例如：習此技藝之人士咸了解可採用這種環形雙色技術測定特定結或結構種類。可使用本發明方法製備之明確中間物實例示於下列實例中，且加以限制，並可用於製備具有相同絕對組態之 I化合物。

式ΠΙ中rLh之化合物亦可依反應圖6所示光學活方法製備。消旋性酯17a(式III中W為H)之解析法 Amano脂酶ps進行選擇性酵素水解法，產生17f: -71- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（70 ) 者，可由17a水解所製得17e之解析法可經由與光學活性胺，例如：（S)-(-)-a-甲基-苯甲胺形成非對映異構物性鹽後，進行結晶，然後以礦物酸處理此鹽，再形成羧酸。 17f進一步轉化成中間物17g與17h之反應可類似反應圖 5 2中17c之製法進行：再酯化及脫除R7保護基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（7i)

反應圖6 NaOH/EtOH/H20 3個步驟酵素性水解 >99% ee 3個步滅

COOH

TMSCI, ROH /COOR

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17g(式 IIIAR^H)'

17h(式 ΙΙΙ,^ΪΙ^Η): -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 五、發明說明（72) A7 B7

式I化合物可有效治療U型糖尿病（包括與糖尿病性血脂異常及其他糖尿病性併發症有關者），及許多其他相關醫藥用途，如：高血糖症、血中胰島素過高症、葡萄糖对性受損、空腹葡萄糖失衡、血脂異常症、血中三酸甘油 5酯過高、X症候群、及胰島素抗性。此外，本發明化合物亦可有效調節如：肥胖症等病變之食慾與食物攝取，治療動脈硬化症、高血脂症、血中-膽-固醇過高含量低、高血壓、心血管疾病（包括動脈硬化、冠狀動脈心臟病、冠狀動脈疾病 '及高血壓）、腦血管疾病及周邊血管疾 10病；治療狼瘡 '多囊性卵巢症候群、癌之發生、及增生。式I化合物亦適用於治療與例如：細胞分化產生脂肪堆積細胞、調節胰島素敏感性及血糖濃度有關之生理病變，其涉及例如：胰臟Θ細胞功能異常、胰島素分泌性腫瘤與/ 或因胰島素之自體抗體'胰島素受體之自體抗體、或刺激 15胰臟点細胞之自體抗體引起之自體免疫低血糖症，形成動脈硬化斑之巨噬細胞分化作用、發炎反應、癌之發生、增生、脂肪細胞基因表現、脂肪細胞分化作用、胰臟沒細胞質量減少、胰島素分泌、組織對胰島素之敏感性、脂肉瘤細胞生長、多囊性卵巢疾病、慢性停止排卵、雄性素分泌 2〇過度、黃體酮產生、膽固醇形成、及細胞中氧化還原電位與氧化壓力、氧化氮合成酶(nos)生產、增加r麩胺醯基轉肽酶、過氧化氫酶、血漿三酸甘油酯、HDL與LDL膽固醇含量，等等。特別適用之式I化合物為具有降低血糖濃度與血清三 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）裝言綠經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1328008 A7

酸甘油酯效力，及提高血清中HDL膽固醇含量之化合物。。因此，本發明式I化合物應具有作為醫療劑之價值。因此，本發明一項具體實施例包括一種為患者治療上述病 5症之方法，其包括對該患者投與含有可有效治療該目標病症之式I化合物之組合物。如上述，式I化洽物可單獨投與或與一種或多種其他降血糖劑組合投與。組合療法包括投與含有式丨化合物與一種或多種其他降血糖劑之單一醫藥劑型調配物，及呈其 10分開之醫藥劑型調配物投與式I化合物與個別之其他降血糖劑。例如：式I化合物與降血糖劑可共同呈單一口服劑量組合物投與患者，如：藥旋或膠囊，或各劑量可呈分開之口服劑量調配物投與》若採用分開之劑量調配物時，式I化合物與一種或多 15 種其他降血糖劑基本上可同時(例如：併行)投藥，或分開間隔時間(例如：依序)投藥》經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂例如：式I化合物與一種或多種下列其他降血糖劑組合投藥：胰島素；雙胍類（如二曱雙胍或丁二胍）；磺醯脲類（如：乙醯己醯胺、氣丙醯胺、甲磺氮卓脲 20 (tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、葛佈得(glyburide) 葛皮得（glipizide)、葛卡得(glyclazide);或任何其他促胰島素分泌素如，例如：里帕财得(repaglinide)與納特时得 (nateglinide) ； α-St菩酶抑制劑如：阿卡佈斯 (acarbose)、弗力佈斯（voglibose)或米格力妥(miglitol);或 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 發明說明 3 H腺素激導性受體促效劑如：CL·316,243。及診斷，^驗型或組合物形式之式1化合物亦可用於研究知i。作為分析參考標準物，料，其仙關技藝已物或盆味、本發明包括包含惰性載體與有效量式 I化合物交互;^之組合物。惰性載體為不會與所承載之化合 Μ、且可為所承載之化合物提供擔體、運送、膨所進行之牲^等等方式之任何物質。化合物之有效量指對另一弋方法可產生結果或影響時之用量。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 方面，本發明提出一種治療患者疾病之方法，其二血中騰島素、葡萄糖、游離脂肪酸(FFA)、膽二酸甘油酯之生理有害濃度有關，其包括對該患二療有效量之式I化合物。另一方面，本發明提出種/α療患者疾病之方法，其中該疾病與血中騰島素、葡糖游離脂肪酸(FFA)、或三酸甘油酯之生理有害濃度有關其包括對該患者投與醫療有效量之式丨化合物及醫療有效星之其他降血糖劑如，例如：胰島素；雙胍類化合物，等等。由於已知磺醯脲類與其他促胰島素分泌劑可刺激胰島素釋出，但無法作用在胰島素抗性上，而式χ化合物可作用在膜島素抗性上，目此此等藥物之組合可用於治療胰島素分泌及胰島素抗性兩者均有缺陷之病症上。因此，本發明亦提出一種為患者治療丨丨型糖尿病之方法，其包括對該患者投與式I化合物及一種或多種其他降血糖劑如，例如.磺醯脲類、雙胍類、万-腎上腺素激導性受體促效 -76-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（75) 劑、<2 -聽菩酶抑制劑、及胰島素。式I化合物亦可與 HMG Co-A還原酶抑制劑(抑制素(statins))、膽酸結合性樹脂或纖維酸衍生物組合，以改善患有血脂異常及胰島素抗性之個體内之脂質形態。式I化合物亦可與調節高血壓之 5 製劑組合(例如：血管收縮素轉化酶(ACE)、yS-阻斷劑' 鈣通道阻斷劑）及調節患有胰島素抗性或2型糖尿病之個體之體重。下列明確實例係說明本發明，不應以任何方式構成本發明之限制範圍。 10 明確實例經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HPLC-電喷灑質譜(HPLC ES-MS)係採用加裝四元幫浦、可變式波長偵測器、YMC Pro C18 2.0 mm X 23 mm管柱，及進行電喷灑離子化之Finnigan LCQ離子捕捉質譜 15 儀之 Hewlett-Packard 1100 HPLC 取得。HPLC 使用之梯度溶離係在4分鐘内，由90% A至95% B。緩衝液A為 98%水’ 2%乙腈與0.02% TFA，且緩衝液B為98%乙腈， 2%水與0.018% TFA。光譜係依據來源中離子數目使用可變式離子時間，掃描140-1200 amu。質子（1 H)核磁共振(NMR)光譜係採用General Electric GN-Omega 300 (300 · jtm Me4Si( 5 0.00)^,¾ 餘質子 4匕溶劑（CHC13 5 7.26 ; MeOH δ 3.30 ； DMSO δ 2.49)為標準物測定。碳(13C) NMR光譜係採用General Electric GN-Omega 300 (75MHz)光譜儀，使用溶劑(CDC13 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 1328008 A7 五、發明說明（76) B7 δ 77.0 ；測定。 d3-MeOD ； δ 49.0 ； d6-DMSO <5 39.5)為標準物對掌性分離法係採用商品ChiracelR AD HPLC管柱，以添加〇.1〇/〇三氟乙酸之異丙醇之己烷溶液梯度（1%至15%) 溶離。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製縮寫奧逋牢語 10 15 20 本文所採用下列縮寫之定義如下： Ac2〇乙酸酐 ADDP u·-(偶氮二羰基)二哌啶， anhy 無水 BOC 第三丁氧羰基 n-BuOH 正丁醇 t-BuOH 第三丁醇 t-BuOK 第三丁醇鉀 GDI 羰基二咪唑 CD3OD 甲醇-d6 CeliteR 矽藻土過濾劑，RCelite Corp CH2C12 二氣甲烷 Cl-MS 化學離子化質譜 cone 濃縮 DCC 二環己基碳化二亞胺 DCM 二氣甲烷 de 非對映異構性超量 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1328008 Λ A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印數五、發明說明 (77 ) DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 dec 分解 DIA 二異丙胺 DIBAL-H 二異丁基鋁氫氧化物 5 DMAP 4-(N，N-二曱胺基)吡啶 DME 二曱氧乙烷 DMF N，N-二曱基甲醯胺- DMSO 二曱亞砜 EDCI 1-(3-二甲胺丙基)-3乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 10 ee 對映異構性超量 ELSD 蒸發性光散射偵測器 ES-MS 電喷灑質譜 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇（100%) 15 EtSH 乙硫醇 Et20 乙鍵 Et3N 三乙胺 GC-MS 氣相質譜 HPLC 高效液相層析法 20 IPA 異丙胺 LAH 氫化鋰鋁〆 LC-MS 液相層析質譜 LDA 二異丙基胺化鋰 m/z 質量-電價比例 -79- 計線本紙張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（78) 1 1 1 1 1 MeCN 乙腈 1 1 1 1 1 1 NMM 4-曱基嗎啩 1 瞧 1 | Ph3P 三苯基膦 1 1 1 Pd(dppf)Cl2 [1,1，-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]二氣把(II) 1 1 1 5 Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)鈀(0) 1 1 1 Pd(OAc)2 乙酸纪 1 1 1 P(〇)Cl3 碟醯氣· 一- 1 1 1 Rf 滯留係數(TLC) 一 #: 1 1 RT 滯留時間(HPLC) ά 1 10 rt 室溫 1 1 1 TEA 二乙胺 1 1 1 | THF 四氫呋喃 tt TFA 三氟乙酸 1 1 1 TLC 薄層層析法 1 1 1 15 TMAD Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基乙二胺 TMSC1 三甲矽烷基氯 1 • i 實例1 1 1 1 2-(6- 基-1H-IG-3-基）丁酸甲酷之製法 0 1 1 1 1 20 息 1 1 1 ityS 1 1 1 在烘乾之 5-L四頸圓底燒瓶上加裝溫度計、冷凝器、 1 1 1 1 滴加漏斗及機械攪拌器。於Ar蒙氣保護下，使含5-甲氧 1 1 1 基-1-虱酮（8〇.〇 g，494 mm0l)、Ζη 粉(Lancaster, 56.2 g，865 1 1 1 1 1 -80- 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（79 ) mmol)之2 L·無水THF懸浮液於6CTC(内溫)下攪拌，同時經由滴加漏斗缓緩添加含溴丁酸甲酯（134.1 g, 741 mmol)之 400 mL無水THF溶液。添加完畢後，反應混合物於6〇°C (内溫)下攪拌1小時。以TLC分析法追蹤1N HC1水溶液 5操作過程。反應完成後，於冰-水浴中冷卻後’添加3 LIN HC1溶液。保持反應溫度在20°C以下’以1 L Et〇Ac萃 -取混合物。有機層以水洗滌至pH 6.0-7.0，然後以飽和 NaCl溶液洗滌，經Na2S04脫水。排除溶劑與真空乾燥後’得到產物（127 g，>99%)，黃色油狀物。巾NMR 10 (DMSO-d6) δ 7.28(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.82(dd, 1H), 6.22(s, 1H), 3.72(s, 3H),3.60(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.28(s, 2H), 1.95(m，1H)，1.80(m，1H), 0.88(t，3H)。實例2a 2-(6-甲氳某-1H-茹-3-基)丁酸之製法

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製在含實例1製備之酯（14.0 g，58.9 mmol)之140 mL MeOH溶液中添加含KOH(6.4 g,ii3.8 mmol)之5mL水溶 20 液。反應混合物於6(TC(反應爐溫度)下攪拌2小時。TLC 顯示轉化率為70%β緩緩添加KOH(3〇 g，53 6 mm〇1)之 lOOmL水溶液至反應中。i小時後，反應完成。冷卻至室溫後’減壓排除溶劑。殘質溶於500mL水中，以m0Ac 洗蘇。水層於冰-水浴中冷卻後，以漠Hci酸化至 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（训x 297公爱） 1328008 A7 B7 五、發明說明（80) pH<3.0。以 300 mL CH2C12 萃取產物，以水(2 X 1〇〇 mL) 洗滌後，脫水Na2S〇4。濾出Na2S04後，CH2C12溶液與 3.0 g木炭攪拌2小時。經CeliteR過濾排除木炭。排除溶劑與真空乾燥後。得到標題產物（12.5 g，95%)之淺褐色固 5 體。1H NMR(DMSO-d6) 12.20(b，1H)，7.30(d，1H)，7.06(d， 1H), 6.82(dd, 1H), 6.22(s, 1H), 3.75(s,3H), 3.45(t, 1H), 3.30(s, 2H), 1.90(m，1H), 1.78(m，1H)，〇.9〇(t，3H)。實例2V> 2-(6-甲氡基JiklL-3-基）丙醅之贺法

經濟部智慧財產局貝工消費合作社依實例1與2a之相同方法，以5-曱氧基-1-氫茚酮及 2-溴丙酸甲酯製備此物質》收率：68%。JHNMR^CDzCh) 15 5 7.34(d，J=9，lH)，7.07(d，J=2，lH)，6.85(dd，J=9，J=2,lH)，6.32 (m,lH) ’ 3.82(m，4H)，3.36(m，2H)，1.56(d，J=7,3H)。實例3 (_2S)-2-(6-甲氣暮-1H-誃-3-農）丁蜂之劁法〇

於室溫下，在含實例2a製備之消旋性茚酸(3〇〇 g，丨29 m〇l)之4.5 L CH3CN溶液中添加奎寧(324 g，1.0 m〇l)。混合物攪拌1小時後，形成溶液。經微纖維濾紙真空過濾排 -82- 規格（ϋ公金） 1328〇〇8 A7 B7 五、發明說明（81) 除少量不溶物。濾液於Ar下機械攪拌一夜。24小時後，取出少量固體樣本，分析其為76.2% ee。再攪拌2天後停止。過濾懸浮液》濾塊以CH3CN(3 X 200 mL)洗滌後，於 4〇C下真空乾燥3小時。固體與4.5L CH3CN於70°C下攪拌至所有固趙均形成溶液為止。使溶液缓緩回升室溫。所得懸浮液於室溫下攪拌24小時。懸浮液過濾《濾塊以 CH3CN(3 X 25〇 mL)洗蘇後，於4〇。〇下真空乾燦24小時。收集奎寧鹽之白色固體(254.6 g，收率35.4%，96.8% ee) » 取奎寧鹽(544.3 g，0.98mol)溶於4.0L CH2C12中，得到 10澄清溶液。於附有底部開闢之22_L圓底燒瓶中與4 〇L 2N HC1溶液激烈攪拌❶30分鐘後，使混合物沉降。分離底層’以ILCHzCl2萃取上層。合併之ch2C12層以水(3x2.0 L)洗務至pH 5.0-6.0後’經Na2S04脫水》排除溶劑與真空乾燥後，得到產物（230.8 g，99%，96J% ee)之固體。1Η 15 NMR符合實例2a所述之消旋物。依類似方式處理母液，產生(R)異構物。或者，取母液經鹼性水性條件處理，以進行消旋化，並回收消旋性起始物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製贵例4 20 (?S)-2-[(lS)·5-甲〇

取含實例 3 產物（1〇5 g，453 mmol)、ClRh(PPh3)3(21.0 -83- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1328008 A7 B7 五、發明說明（82) g，5% eq.)與三乙胺(68.8 g，679.5 mmol)之 EtOH(945 mL)與 THF(105mL)溶液於2-L加壓瓶中’於60 psi H2下振盡16 小時。減壓排除溶劑。所得混合物於1·5 L IN HC1溶液與

1.5 L CH2C12中攪拌。水層以CH2C12(2 x 250 mL)萃取。合 5 併之CH2C12層以1L IN HC1溶液洗滌，與1L IN NaOH

溶液攪拌。有機層以IN NaOH溶液(2 x 0.5 L)萃取。合併之水層以CH2C12(2 X 25〇ririI：)洗滌，於15°C以下緩緩添加濃HC1溶液酸化至ρΗ2·0-3·0。酸性混合物經CH2C12(2 X 1.5 L)萃取，以水(2 X 0.5 L)洗滌至pH 5.0-6.0。以鹽水洗 10 滌後’經無水NazSCXj脫水，減壓蒸發排除溶劑。得到產物（101.0 g，收率95%，96.8% ee)之淺黃色油狀物。 lHNMR(DMSO-d6) δ 12.20(s,lH),7.04(d， lH),6.78(d, lH),6.66(dd,lH), 3.70(s, 3H), 3.28(m, 1H), 2.72(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.80(m, lH),1.50(m, 1H), 1.36(m, 15 lH)，0.82(t，3H)。實例5a 同側-2-Γ5-甲氧某-2.3-二i.-ΙΗ-茹-1-篡1丁醅夕f法經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

20 取含消旋性茚酸（實例2，980 mg，4.2 mmol)、

ClRh(PPh3)3(139 mg, 0.15 mmol)、NaHC03(378 mg, 4.5 mmol)之EtOH(20 mL)與水(10 mL)懸浮液於500加壓瓶中’於60 psi H2下振盪30小時。再添加ClRh(PPh3)3 (300 -84- 本紙張尺度適用中a國家標準(CNS)A4規格（210x297公*) 1328008 A7 B7 五、發明說明（83 ) mg, 〇·33 mmoi)至反應混合物中*再氫化3天。之後，減壓排除EtOH，殘質加200 mL水稀釋。過濾排除黑色固體’濾液經EtOAc(2 X 200 mL)洗務。水溶液以濃HC1酸化，以CH2C12(2x100 mL)萃取。合併之CH2C12層以鹽水 5 洗滌’經Na2+S04脫水。真空排除溶劑，產生氫茚酸之淺黃色油狀物(600 mg，60%)。產物混合物為非對映異構性混合物(8ΤΤΓ3)，經NMR分析，由反側異構物NMR波峰5 7.11(d，1H)及同側異構物波峰67.03(d，1H)之積分基比例測得其中偏向同侧異構物。 - 10 產物解析成光學異構物之方法如下：於室溫下，在機械攪拌之含同側氫茚乙酸[(2R，1R)與(2S，1S)，14.69 g，62.7 mmol]之乙腈（290 mL)溶液中，一次添加全量（R)-(+)-(a-甲基苯曱胺(8.49 mL，65.9 mmol)。所得混合物攪拌一夜。有少量固體形成。反應混合物濃縮至乾。殘質再加熱溶於 15 乙腈(200 mL)中。開始進行磁鐵攪拌，使沉殿形成。混合物攪拌一夜。過濾收集固體，以少量冷乙腈洗滌3次。固體真空乾燥1.5小時(8.1g，86% ee)。取微濕之固體於乙腈經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 (120 mL)中再結晶，產生 6.03g(2S)_2-[(lS)-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]丁酸，（R)-a-甲基苯甲胺鹽(94.4% ee)。 2〇自不同濾液中收集第二批產物(0.89 g，97.6°/。ee)。解析總收率為31%(占消旋物中（2S,1S)酸最高含量之62%)。此物質與實例4產物相同。亦可採用對掌性HPLC分析本實例與實例4之光學純度；管柱：Chiracel AD，4.6 (I.D.) X 250 mm ;移動相，a : -85- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（84) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 〇.1% TFA(三氟乙酸)之己烷溶液，B : 0.1% TFA之IPA(異丙醇）溶液；方法，等濃度95%A (5%B)，20分鐘；流速’ 1.5 mL/分鐘；檢測器(UV)，284 nm»四種可能非對映異構物之滯留時間為^幻分鐘^丨幻’&之乂分鐘 (2R’1S) ’ 10.262 分鐘(2R, 1R)與 14.399 分鐘(2S，IS)。第一個代號(2S或2R)代表與羧基相鄰之碳(2_位置)之絕對组態；第二個代號(1S或1R)代表氫 1，環-碳(1•位置)之絕對組態。 ’ 各波峰之立體化學分佈係由對掌性HPLC分析化合物 5之不均等（_/反輝肖雛非對映異構性混合物決定，提出線解析之波峰。依據uv積分結果，波奪3與二及波峰1與2代表一對對映異構物。由.X射線結構分得波♦ 4之絕對組態為。相應之對映異構物 ΪΓ實L i定yR，1R組態。與依實例4所述還原對掌性構物(滯㈣件次要產物比較波峰1為(2S，1R)·非對映異 2則可確/間：5.363分鐘’面積約G.97% )。剩餘之波峰貝J可確疋為2R，1S組態之化合物。實例5^ 小基Ί丙酸之贺法

-86- 褒計線本紙張尺度適时@ ®·ϊϊϊ(5^ 規格（210x297 公«) 1328008 A7 B7 五、發明說明（85 ) 12.18(s,lH),7.03(d,J=8,lH),6.75(d,J=2,lH),6.67(dd,J,=8,J2=2 ,1 Η), 3.68 (s, 3H), 3.37 (m, 1 Η), 2.72 (m, 3H), 2.03 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 0.89 (d,J= 7,3H) ； 13C NMR (CD2C12) δ 12.626, 28.228, 31.950, 43.300, 46.445, 55.607, 110.054, 5 112.510, 124.552, 136.702,146.411，159.464, 182.330。實例@ (2S)-2-f(lSJ^：甲 17幕-2,3-二氫-iH-gp-l-某1丁酸甲酯之贺, vt. -- 皮 0

10 取含實例4製備之酸（220.0 g，0.94 mol)、

NaHCO3(237.0g，2.82 mol)、CH3I(200 g, 1.41 mol)之 2.0L DMF懸浮液於Ar與室溫下攪拌18小時。NMR分析顯示反應達95%。添加CH3I(l〇〇 g)，續於室溫下攪拌24小 15 時’使反應完成。反應混合物倒至4.0L水中，以EtOAc(2 X 2 L)萃取。有機層依序以水(2 X 1L)、1L IN NaOH溶液、水(2 X 1 L)及500 mL鹽水洗滌，經Na2S04脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到產物(233 g，99%)之淺黃色油狀經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物。1H NMR (DMSO-d6) 6 6.90(d，1H)，6.78(d，lH)，6.66(dd， 20 1H), 3.70(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.20(m, 1H), 2.80(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.08(m,lH), 1.80(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.40(m, 1H)，0.80(t, 3H)。實例7 (2S)-2-r(lS)-5-羥基-2,3-二藍.-1H-喆-1-焱 1 丁酸甲酯之 _ 法 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（86) 0

10 is 經濟部智慧財產局貝工消費合作枉印製 2〇於Ar下，在含實例6製備之化合物（233g，0.94 mol)之 2.5 L CH2C12冷溶液（冰水浴）中緩緩添加A1C13(630 g，4.7mol)。反應溫度保持在20°C以下，反應轉呈紫色。經由滴加漏斗添加EtSH(345mL，4.7mol)至反應混等物中，内溫保持在15°C以下。於2(TC以下攪拌2小時後，由NMR >析判斷-反應已完成。反應混合物在強烈攪拌下緩緩倒至 2'5L冰水中。分離有機層，水層以1L CH2C12萃取。合併史CH2C12層以水（4 X 1 L)洗滌至pH 6.0-7.0後，經 NazS〇4脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到產物（216 g，98°/〇)之白色固體。iH NMR(DMSO-d6) δ 9.10(s，1H)， 6-78(ds ih), 6.58(d, IH), 6.50(dd, 1H), 3.60(s, 3H), 3.20(q, 2H), 2.40(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.80(m, IH), l 5〇(m，2H)，0.80(t，3H)。實例8 甲基笨甲醯某）胺篡1-4-氣代戌酸甲酯之製法

在含L-天冬胺酸召-甲酯鹽酸鹽(250 g,1.36 mol)之低溫冷部（<5 °C ) CH2C12(4 L)懸浮液中，以穩定流速添加 Et^(44〇 g，4.35 mol)後，緩緩添加 Me3SiCl(324 g，2.99 -88- 中囷國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1328008 A7 _ B7 五、發明說明（87 ) mol)。使混合物回升至25。〇，攪拌1小時後，再冷卻(< l〇°C) ’滴加對曱苯醯基氣(2〇5 g，l36 mol)。使混合物攪拌16小時緩緩回升室溫。反應混合物以ch2C12(500 mL) 稀釋，以1 N HC1(500 mL)、鹽水（500 mL)洗滌，經 5 Na2s〇4脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到醯胺產物(310 g，91%)之白色固體。再溶於吡啶（1 25 L)中，添加 DMAP(5 g) »緩緩添-加乙實斩(84〇 mL)，再於90°C下加熱 2小時。冷卻之溶液倒至7 L冰水中，以6L EtOAc萃取。有機層以2N HC1(3 X 1 L)及IN NaOH (1L)洗條-，經 10 MgS〇4脫水，與濃縮，產生標題化合物之白色固體(3〇1 g， 93%)。實例9 甲基-2-(4-甲某笨某V1.3-峄唑-4-基1乙酸甲酯之盥法

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製取實例8製備之中間物(280 g,1.06 mol)溶於乙酸酐 (650 mL)中後，緩緩添加濃h2SO4(60 mL)。反應溫度達80 2〇 °C。然後保持反應溫度在85°C下1小時，冷卻，真空排除乙酸酐。殘質倒至冰水(2 L)中，以EtOAc(共4 L)萃取。有機層與1 N NaOH(500mL)攪拌1小時，分層後，以 MgS04脫水，濃縮，產生標題酯化合物之澄清油狀物(223 g，87%)，會慢慢固化成白色固體。 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（88 ) 實例10 H5-甲基-2-(4-曱基笨某νι.3-崎吐-4-某醇：？寧法

取實例9製備之喝唑酯（3〇〇 g,1.22 mol)溶於THF(2.7L) 中’以每次5g之份量添加LiBH4固體(26.6g,1.22mol)-，W 時保持溫'度在45°C以下。反應在添加後1小時内完成。濃縮溶劑體積一半後，倒至水(3L)中。緩緩添加IN HC1(1L) 10 酸化混合物。有白色沉澱形成，過濾收集，於烘箱中，經 P2〇5乾燥，產生所需之哼唑酯(214 g，83%)。實例11 甲基K4-甲基芏基V1.3-碟岫-4-其 1Λ 氡基}-2,3-二氫-1H-謠-1-基）丁酸甲酯之劁法 15 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取含實例7製備之羥基氫茚羧酸酯(208 g，889 mmol)、 20 實例 1〇製備之 4 唑醇（212 g，977 mmol)、ADDP(335 g，1.33 mol)、Ph3P(348 g，1.33 mol)之 6.0L 無水 THF 懸浮液於室溫與Ar下攪拌。以1HNMR追蹤反應。2天後，不再有進一步反應。過濾排出固體後，減壓排除TH。所得混合物於3 L 50/50 EtOAc/己烷混合物中攪拌1〇分鐘，形 -90- 本纸張尺度適用中國囷家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（89 ) 成更多固體，並過濾排除。濾液濃縮，以25/75 EtOAc/己烷混合物進行相同處理。排除溶劑後，所得油狀混合物經矽膠（3.0 kg)管柱使用 CH2C12(10.0L)與 20% CH3CN/ CH2C12(10.0L)為溶劑純化。收集含產物之溶離份，濃縮。 5 粗產物溶於4.0L CH2C12中，未反應之羥基化合物經1N NaOH(3 X 1L)洗滌排除。CH2C12層經Na2S〇4脫水。排除溶劑與真空乾燥後，產生產物(358 g，93%)之淺黃色油狀物。iH NMR (DMS0-d6) δ 7.78(d，2H)，7.30(d，2H)，0.90(d， 1H), 6.75(d, 1H), 6.65(dd, 1H), 4.15(t, 2H), 3.60(s,3H), 10 3.25(q, 1H), 2.90(t, 2H), 2.75(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.05(m,lH), 1.80(m, 1H), 1.50(m, 2H), 0.80(t, 3H)。實例12 (2S)-2-((lS)-5-(2-r5·甲篡_2·Μ·甲基笑某V1.3-碟唑-4-某1 乙 15 氧基卜2,3-二t 某）丁酸之製法〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於室溫下，在含LiOH(90.4 g，3.76 mol)之1.3L水與 1.3L MeOH溶液中添加含實例η製備之酯（325 g，〇·75 mol)之3.9L THF溶液。溶液轉呈混濁。此混合物於60°C (反應爐溫度）下加熱4小時，TLC(50%tOAc/己烷）分析顯示轉化約50%。添加含u〇H (30.1 g, 1.25 mol)之水(200 -91- 本纸張尺度適用中圉國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1328008 A7 _ B7 五、發明說明（90) mL)溶液至反應混合物中。2小時後，TLC分析顯示反應達約85%。再次添加含Li〇H(3〇丨g l 25m〇1)之水(2〇〇 mL)溶液。2小時後，TLC分析顯示仍殘留極少量酯起始物。反應混合物冷卻至室溫後’減壓排除THF與Me〇H。 5殘質加水稀釋至固體溶解（共使用60L水）。緩緩添加濃 HC1溶液至此水溶液中，至達pH 2.0-3.0止。過遽收集固體，於豕庭用真空下乾燥一夜。此固體與15L EtOAe及2 L IN HC1溶液授拌3〇分鐘。分離EtOAc層，以IN HC1 溶液(2x1 L)洗滌。有機層以水(4 x 2 L)洗滌至pH=5 〇_ 10 6.0。在Ar保護下，於常壓下蒸餾濃縮EtOAc溶液至 2.5L，再靜置冷卻至室溫。有白色固體沉澱。再於冰水浴中冷卻2小時，濾出固體，以500 mL冷EtOAc洗滌》在 35°C及高度真空下乾燥至恆定重量後，收集終產物(266 g， 81%，98% ee)之白色晶體。咕 NMR(CDC13) δ 7.82(d，2H)， 15 7.20(d, 2H), 7.05((1, 1H), 6.75(d, 1H), 6.7〇(dd, 1H), 4.20(t, 2H),3.42(q, 1H), 2.95(t, 2H), 2.80(m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.20(m, lH)51.90(m, 1H), 1.65(m, 1H)，1.45(m, 1H), 0.90(t, 3H)。對掌性純度 99% ee，[a]D=+16.11(CHCl3)，mp 149.5-150_.5°C » 2〇實例13 2-{5-f2-(5-甲叛-2-茉某-1.3-咩唑-4-基）乙氢其+二备_ 1Η-^-1-某丨丁酸之盥法 -92- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公笼） -ti .鏢_ 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製丄以8008 A7

步驟η aici3 *** _ 步锦 2>BnBr/K2C03

EtOOC

10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ' 步驟丨.在含5_甲氧基-氫茚酮（10 g)之曱苯(150 mL)溶液中添加-A1C13(15 g)。混合物回流4小時，至出現沉斑止。所得混合物冷卻，倒至冰水（150mL)中。過濾沉澱，以水洗滌後，風乾，產生所需產物(8.5 g，90%)。步驟2.取笨曱基溴（17 g)、5-羥基-氫茚酮（15 g)、 K2C〇3(20 g)、及200 mL丙酮於圓底燒瓶(5〇〇 mL)中混 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（π 。。混合物回流1小時。渡出K2C〇3，渡液蒸發。所得殘質自EtOAc中結晶，產生18g產物(75%) » 步驟3.取含5-苯甲氧基-氫玲嗣（1.14 g,4.79mm〇l)與丙二酸二乙酯（0.844 g，5.29 mmol)之 THF(20 mL)溶液於氬氣 5 下冷卻至0°C，滴加TiCl4(10 mL，1M CH2C12溶液）。最後添加吡啶(2 mL)。所得混合物於室溫下攪拌一夜。過渡後’添加EtOAc(30mL)至濾液中。以鹽水(20-mLx—3)洗務有機層’經NajO4脫水，與蒸發。殘質經矽膠層析法分離，產生800 mg-產物(50%) » 10 步驟4.取步驟3產物（1.7 g)溶於MeOH(25 mL)中，添加含Pd_C(300 mg)之MeOH漿物，置入60psi H2之帕爾 (Parr)振盪器中6小時。過濾與濃縮後，產生1.2 g產物 (92%) 〇步驟 5.取 P(Ph)3(420 mg)與 ADDP(420 mg)溶於（TC之 15 THF(5 mL)中’攪拌1〇分鐘。添加含呤唑(300 與苯酚 (430 mg)之THF溶液至燒瓶中。所得混合物攪拌24小時’過濾。濾液蒸發，所得殘質經矽膠層析法分離，產生產物(320 mg，45%)。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製步驟6.取步驟5製備之中間物（160 mg)溶於THF(5mL) 2〇中’添加碘乙烧(0.5 mL)與t-BuOK(50 mg)至溶液中，攪拌一夜。過濾後，產物經TLC分離，產生1〇〇 mg(65%)。步驟7.取步驟6製備之中間物（3〇 mg)溶於 DMSO(lmL)中。添加LiCl (160 mg)至燒瓶中。混合物回流5小時。由所得之混合物中，經由TLc分離產物，產 -94- 本纸張尺度適用中國固家標準(CNS)A4規格（210 X297公楚） 1328008 A7 B7 五、發明說明（93 ) 生 13mg(52%) 〇步驟8.取步驟7製備之中間物，依實例2所述，於 KOH水溶液中水解，得到產物：LC-MS，RT 3.57分鐘， M+1 406 ; A NMR (CD2C12): δ (0.93 t, 3H)，1.40-1,70 (m， 5 2H)，1.80-2.20 (m，2H)，2.30 (s，3H)，2.40 (m，1H)，2.60-2.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 6.60(dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.00 (d, 1Ή), 7.30 (ιή, 3H), 7.90 (m, 2H) 〇採用實例1-13之方法及有時候使用一般說明中所述之 .對掌性HPLC分離法，使用適當起始物，製備下列化合物 10 及依類似方法鑑定：實例14 2-(5-{2-『5-曱基-2·(4-甲某茉某Vl,3-碍唑-4-某1乙氣某ί-2.3- 二氫-ΙΗ-g^-l-某）丁酸

經濟部智慧財產局貝工消費合作社印裂 LC-MS，RT3.70 分鐘，M+1 420 ; hNMRCCDzCh) : (5 0.93(t，3H)，1.40-1.70(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.35 20 (s，3H)，2.40(m，lH)，2.60-2.80(m,2H)，2.90(t，2H)，3.20-3.40 (m，lH)，4.10(t，2H)，6.60(dd，lH)，6.70(d，lH)，7.00(d，lH)，7.20( m，3H),7.80(m，2H)。實例15 (2S)-2-KlS)-5-r2-(5-甲某-2-艾某-1.3-峄唑-4-某）乙氣某 1- -95- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（94) 5

COOH 10 NMR t ㈣映異構物。LC-MS, RT 3.57純.，M+1 406:1H NMR (CD2CI2)： δ 0.93 (t, 3h〇 i λά ,.. , 〇u、〇 (ddq, 1H). 168 (ddq，1H), 1.93 (dddd, 1H), 2.18 iddd 1H^ 4 1Q 2H^ 6 ^ 1H)，^ (ddd, 1H), 2 87 (ddd, 1H), 2 96 (t，2H)，^42 _•叫.4.辦,，6.68 (dd. 1H) 6刀(d 7 〇8) n3^TΓ1,ΓR： 5 1〇·4· 12·4· 22·4· 26·6· 31 e. 46., 5,8, 6,2. HO,. 113.0, 124.7· 126.2, 128,1, I2q 1 。 Ί· 130·2· 133.2, 137.1, 145.6, 146.3, 158.7, 159.7, 180.4.iM_I6碍唑_4某）已氳基飞· 15

COOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 以對掌性HPLC分離出對映異構物。一_________一…1·,......_ NMR (CD2CI2). 5 0.93 (t, 3H), 1.61 (ddq, 1H), 1.69 (ddq, 1H)t 1.99 (dddd, 1H), 2.19 (dddd, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.52 (ddd, 1H), 2.73 (ddd, 1H), 2.89 (ddd, (t, 2H), 3.3 (ddd, 1H), 4.21 (t, 2H), 6.66 (dd, 1H) 6.74 (d, 1H). 7.13 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.61 (m, 1H). 8.05 (dd, 2H). 13C NMR： δ 1〇.5> 12.2. 23.8, 24,8. 30.3, 31.5, 46.4, 50.9, 66.1, 110.8 112.6, 125.9, 127.4, 123.6, 129.8, 133.3, 129.7, 137.0, 148.4, 146.5, 158.2, 160.5, 181.(實例17(2I〇J-{(lR)-5-|~2-(^甲某_2-Γ4_甲基装某3_g寻唑-4_基）乙二氤-1H-益-l-基} 丁酸 LC-MS, RT3.57 分鐘·，M+1 406; 1卜 -96- 本纸張尺度適用中國囯家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 10 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 1328008 A7 B7 五、發明說明（95

5 以對掌性HPLC分離出對映異構物。 LC-MS，RT 3_70分鐘·，M+1 420; 1H NMR (CD2CI2)： δ 0.95 (t, 3H), 1.40(m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H),2.35 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.40 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.80 (m, 2H). 實例18 2-(5-{2-Γ5-甲基-2-茉某-1.3-咩唑-4-某1乙氣某卜2.3-二氤· 1Η-茄-1-某）丙酸

15 LC-MS, RT3.41 分鐘丨·. Μ+1 392; 1H NMR(CD2CI2):5 1.10(d, 3Η), 1.90(m, 2Η), 2.20 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.70-3.00 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.20 (t, 2H)f 6.70 (del, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 8.00 (m, 2H). 實例19 2-{5-「2-(5-甲某-2-茉某-1,3-峄唑-4-基）乙氣基1-2,3-二氣-20 1H-茹-1-某}丙二醢

HOOC

-97- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328008 A7 B7 五、發明說明（96 ) LC-MS. RT 3.00 分鐘，M+1 422; 1H NMR (CD2CI2): δ 1.90 (m, 2H), 2.40 (t，3H), 2.60-3.00 (m, 3H), 3.40(t, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.95 (m, 2H). 實例20 5 3-乙氣基-2-(5-Γ2-〔5-甲基-2-茉某-1.3-喵唑-4-基）乙氣基1- 2.3-二氤-1Η-筘-1-基丨-3-氣代丙酸

EtOOC

LC-MS, RT 3,39分鐘.，M+1 450; 1H NMR (CD2CI2): δ 1.20 (t, 3H), 2.00(m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.20 (t & q, 4H), 6.70 (dd. 1H), 6.80 (d,1H), 7.10(d, 1H), 7.50 (m, 3H), 8.00 (m, 2H). 實例21 15 2-{5-「2-(5-甲某-2-茉某-1.3-峄唑-4-基）乙氣基1-2,3-二氫- lH-gn-基卜5-笨基戊酸

LC-MS, RT 3.98 分鐘·，M+1 396; 1H NMR (CD2CI2): δ 1.40-1.80 (m, 4H), 1.90-2.20 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.40-3.00 (m, 5H)t 2.90 (t, 2H), 3.35 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 6.60 (dd,1H), 6.70 (d, 1H), 6.907.20 (m, 6H), 7.30 (m, 3H), 7.95 (m. 2H). -98- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公*)

1328008 A7 B7 五、發明說明（97 ) 實例22 2-(5-{2-『5-甲某-2-(4-甲某茉某V1.3-咩唑-4-基1乙氣基}-2,3- 二氮-1H- -1 -基）丙酸

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 LC-MS, RT 3.52分鐘.，M+1 406; 1H NMR (CD2CI2): δ 1.10 (d, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.70-3.00 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.40 (m, 1H)t 4.10 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d. 2H), 7.80 (d, 2H). 10 實例23 2-(5-(2-「5-甲某-2-Γ4-甲某茉基Vl,3-崤唑-4-基1乙氣某丨-2,3· 二 i.-lH-gn-基）己酸 15 LC-MS, RT 3.92分鐘·，M+1 448; 1H NMR (CD2CI2): δ 0.93 (t, 3H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.40-1.70 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.60 2.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.80 (d, 2H). ’ f例24 4-甲基-2-(5-{2-Γ5-甲某-2-(4-甲基笨某)-1,3-啐唑-4-基1乙氣某}-2,3-二氫-1H-茹-1-某）戌酸 -99-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 經濟部智慧財產局員工消費合作社印數 A7 B7 五、發明說明（98 )

5 LC-MS, RT 4.00分鐘..M+1 448; 1H NMR (CD2CI2): δ 0.93 (m，6H), 1.20 (m，1H), 1.40-1.70 (m. 2H), 1.80-2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (m, 1H). 2.60-2.80 (m. 2H), 2.90 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 6.60 (dd. 1H), 6.70 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d,2H), 8.40 (d, 2H). 實例25 10 4-甲基-2-(5-{2-Γ5-甲某-2-i4-甲某茉基Vl,3-碍唑-4-基1乙氣某}-2.3-二基)-4-戊烯酸

LC-MS, RT 3.74 分鐘·，M+1 446; 1H NMR (CD2CI2): δ 1.60 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.31 (st 3H), 2.40 (m. 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.20-3.40 (mf 1H), 4.10 (t, 2H), 5.60 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.70 (d,1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.80 (d, 2H). 20 實例26 經由甲碏酸2-(5-甲某-2-茉基-1,3-峄唑-4-基）乙酯與2-(6-氣-5-羥基-2,3-二氫-1H-筘-1-某）丁酸甲酯劁備2-(6-氣-5-「2-(5-甲某-2-茉基-1.3-啐唑-4-基）乙氣基1-2,3-二氤-ΙΗ-gG- 1-基丨丁酸之方法 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1328008 A7 B7 五、發明說明（99 )

' ° 'b 步驟1·在含2-笨基-4-甲基·5-羥乙基4唑（500 mg，2.5mmol)之12.5 mL THF溶液中添加甲續醯氣(〇 21 mL，2.75mmol)與三乙胺(0.42 mL，3mm〇l)。反應溶液於室溫 10與氬氣下攪拌2小時後，真空濃縮。所得殘質溶於乙酸乙酯中，以1%鹽酸水溶液(3次）與鹽水洗滌。經硫酸鈉脫水’過濾’真空濃縮，產生(617 mg, 88%) : ES-MS m/z282 ((M+H)+) ； HPLC RT 2.67 ； !H NMR (d6-DMSO) δ 2.33 (s, 3H), 2.89 (t, 2H),3.13 (s, 3H), 4.41 (t, 2H), 7.47-7.51 (m, 3H), 15 7.88-7.91 (m，2H)。 o

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

步驟2·添加硫酿氣(0.035 mL，0.43 mmol)至含甲基-5-20 經基-2,3-一風小(2-丁酸醋）(1〇〇 mg,0.43 mmol)之 2.15 mL 乙酸溶液中。反應溶液於室溫下攪拌30分鐘後，真空濃縮。殘質溶於乙酸乙酯中，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。經硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮，產生63 mg 所需中間物之黃色油狀粗產物，未再純化即用於下一個步 -101- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（100) 驟：GC-MS 269，（(M+H)+) ; GC RT (分鐘）8.71 ; 4 NMR(d6-DMSO) 80.81(t,3H), 1.40-1.63 (m,2H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.00-2.15(m, 1H), 2.40-2.80 (m, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 9.84 (s, 1H) 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟3.取含步驟2所得產物(30.5 mg〇12 mm〇1)之 10 0.6mLDMF溶液於冰浴中冷卻至〇〇c。添加6〇%氫化鈉之油勻散液(5.2mg，0.13 mmol)，離開冰浴。反應混合物於室溫下攪拌1小時後，添加步驟1之曱場酸g|(34 mg，〇 12 mmol) ’反應混合物於5〇°C下加熱24小時後，冷卻至〇 °C。再添加9.6mg NaH (60%油勻散液）.，重新加熱2小 I5 時’之後冷卻反應混合物至室溫，擾拌48小時。此時，添加乙酸乙酯’以水與鹽水(3次）洗滌有機溶液，經硫酸納脫水’過濾’真空濃縮。所得殘質經矽膠急驟層析法，使用5 :1己烷：乙酸乙酯為溶離液純化’產生產物（19 mg，35%)之非對映異構物混合物（3 :1) : ES-MS m/z454 20 ((M+H)+) ； HPLC RT (分鐘）4.21 ; 4 NMR (d6-DMSO) δ 0.80 (t, 3H),1.38-1.63 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.51-2.57 (m, 1H),2.63-2.84 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.49 (s, 2.3H), 3.58 (s, 0.7H), 4.22 (t,2H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.43-7.51 (m, 3H), -102- 本纸張尺度適用中國國家標準(〇NS)A4規格（21〇 X 297公釐） A7 五、發明說明（1〇1) B7 7.85- 7-9〇 (m, 2H)

COOH 步驟4.在水解條件下，徒舟趣， _映異構物之、、β人物3 ·2^驟3之醋產物轉化成酸 HPLC RTf八妒、口物·）. ES-MS m/z440 ((Μ+Η)+); 2.34 (s 3ηΓ Λ 3 69 ; A NMR (d6_DMS〇) δ · (ί，3Η)， ^ 〇.2^Η) i 2ΐ! (t，2Η)，^21 (t，2Η)，7*00·7·02 (dj 1Η)^ 7·12 10 2Η)ο λ7·21^〇·37Η), 7.47-7.48 (m,3H), 7.87-7.90 (m, 計 15 實例22 笨某-1.3-碟吔

co,et 在於Ar(氣體）氣流下冷卻之含有攪拌棒且烘乾之i5 mL圓底燒瓶中添加2_{5_[2_(5.曱基_2_苯基·u今唾·4基）乙氧基]-2,3-二氫-1H令1_基}乙酸乙醋(〇〇7〇 g，〇 17顏〇1) 後，添加0.2mLTHF。此攪拌溶液冷卻至·78〇c後，滴加雙 (二甲矽烷基)胺化鋰（1.0M己烷溶液，〇 86 mL，〇 86 mm〇1)。鹼添加完畢時，溶液於·78^下攪拌丨小時後，經由針筒添加碘丙烷(0.142 g，〇.86 mmol) 〇使内容物緩緩回升室溫，並維持1小時〃將燒瓶内容物倒至5 mL NH4C1水溶液中丨戊酸Λ a|之劁法線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -103- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328008 五、發明說明（102) 後，以乙酸乙酯（3xi0 mL)萃取。合併有機層，經Na2S04 脫水，真空濃縮，產生3.0 mg (收率4.0%)無色膜狀產物:1!! NMR (300 MHz，d6-丙酮）δ 7.96 (dd，8.1，1·5 Hz，2H)， 7.48 (m, 3H),6.99 (d, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, 2.7 Hz, 1H), 6.70 5 (dd, 8.1, 2.7 Hz, 1H), 4.22 (t, 6.9 Hz, 2H),4.11 (q, 7.2 Hz, 2H), 3.33 (q, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (t, 6.9 Hz, 2H), 2.78 (m, 3H), 2.54 (m, lH),2.39-fs, 3H), 2.14 (m, 2 H), 1.91 (m, 1H), 1.63 (qt, 10.2, 3.9Hz, 2H), 1.21 (t, 7.2 Hz, 3 H),0.852 (t, 7.5 Hz, 3 H);質譜產生MH+ 448.2 (C28H33N04之計算分子量 10 =447.57)。實例28 2-d2-(5-甲某-2-茉某-1.3-峄唑-4-基）乙氣基1-2,3-二氫- 1H-誃-l-基}戊酸之製法

依上述實例2之方法水解實例27產物，產生產物如下：4 NMR (300 MHz，d6-丙酮）；δ 7.96 (dd，8.1，1.5 Hz,2H), 7.48 (m, 3H), 7.10 (d, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, 2.7 Hz, 20 1H), 6.71 (dd, 8.1, 2.7 Hz, 1H), 4.22(t, 6.9 Hz, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.91 (t, 6.9 Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H),2.26 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m，2H), 0.859 (td，6.9，1.5 Hz，3H);質譜 MH+ 420.1 (C26H29N04 之計算分子量=419.51)。 -104- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1328008 A7 B7 五、發明說明（103) 實例29 經i.. 2-(6_漓羥基_2,3_二氣臬)丁醅 ψ 酯製備 2 {_6-溴-5-「2-(5-_甲蓋_-2-笨基-1，3-°号唾-4-其）乙氧某1_?,3_二裔 1Η-蘇-1 -基} 丁酸之方沐

Br A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟1.取含溴(0.032 mL,0.60 mmol)之二呤貌(3 mL)溶 15 液冷卻至〇°C 15分鐘後，添加含2-(5-經基-氫節_1_基)-丁酸甲酯（141 mg，0.60 mmol)之二π号烷(3 mL)溶液。5分鐘後’離開冰浴’反應於室溫下搜掉4小時。經旋轉蒸發法排除溶劑。殘質經管柱層析法純化(8% EtOAc之己烷溶液），得到單溴中間物(A)(145 mg，77%)與二溴中間物(B)(20 20 mg)之無色油狀物。 A : Rf= 0.46 (4 : 1 己烷：EtOAc) : GC-MS (+C1) : m/z = 313 (M+) ： 'H NMR (DMSO - d6) : <5 0.840 (m,3H), 1.511 (m，2H), 1.905 (m，lH)，2.091 (m,lH), 2.410-2.793 (m,3H),3.212 (m，1H), 3.505 與 3.512 (s，3H)，6.713 與 -105· 本紙張尺度適用中國國家標規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（104) 6.753 (s，1H)，7.034 與 7.274 (s，1H)，9.932 與 9·934 (s， OH)。 B: Rf= 0.30 (4 : 1 己烷：EtOAc) ; GC-MS(+C1) : m/z= 393 (M+) ； *H NMR (DMSO - d6) : d 〇.817 (m, 3H), 1.459- 5 1.596 (m，2H), 1.910 (m, 1H)，2.101 (m, ih)，2.433-2.768 (m，3H)，3.371 (m，1H)，3.400 與 3.596 (s，3H)，7.168 與 7.357 (s，1H)，9.535 與 9.542 (s，OH)。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟2.於0°C下’在含上述步驟1(A)產物（118 mg，0.38 mmol)之 DMF(3.8mL)溶液中添加 NaH(6〇0/。礦物 15油中，30mg)。1小時後，添加實例26步驟i製備之曱績酸酉曰。混合物加熱至50 C 30小時。加水稀釋溶液後，以乙酸乙Sa萃取3次。合併之有機層以水與鹽水洗滌後，脫水 (ΝΜ〇4)與濃縮。殘質經管柱層析法純化（1〇%乙酸乙酯之己烧溶液），產生產物(63 mg，34%) ; Rf=〇 46(2:l己烧： 20 EtOAc) : ESLC-MS :m/z=498(MH+) ； !H NMR(DMSO-d6): δ 0.847 (m,3H), 1.468(m,2H), 1.812(m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.340 (s, 3H), 2.525 - 2.788 (m, 3H), 2.902 (m, 2H), 3.236 (m，lH)，3.481 與 3.586 (s, 3H), 4.211 (m, 2H)，6 969 (s，1H)， 7.347 與 7.386 (s，1Η)，7·452 (m，3H)，7.833 (m，2H)。 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328008 Α7 Β7 五、發明說明（1〇5)

步驟3.在含上述步驟2產物(5.6 mg)之曱醇溶液中添加3N KOH(lmL)後，添加THF後，直至混濁-溶液轉呈澄清為止。混合物回流一夜。添加濃HC1調至pH2後，以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，脫水，濃縮，產生白色 10 固體(4 mg)。Rf= 0.18 (2 :1 己烷：EtOAc) ; ESLC-MS : m/z =484(MH+) ； NMR (DMSO-d6) : δ 0.832 (m, 3H), 1.468 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146(m, 1H), 2.405 (m, 1H), 2.788 (m，2H)，2.904 (m，2H)，3.015 (m，1H)，3.136 與 3.138 (s，3H)，4.209 (m，2H)，6.987 與 7.344 (s，1H)，6.972 與 7.251 15 (s，1H)，7.487 (m，3Η)，7·882 (m，2H)。實例30 經由2-(5-丨2-(5-甲某-2-茉某-1,3-峄唑-4-某）乙氣某1-6-茱基-2,3-二氫-1H-益-l-基}丁酸甲酯製備2-{5-Γ2-(5-甲基-2-茉基-1,3-咩唑-4-基）乙氣基1-6-苯基-2,3-二氤-1Η-筘-1-基} 20 丁酸之方法

-107- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1328008 A7 B7 五、發明說明（106)

COOMe 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 步驟1.取含實例29步驟2產物與Pd(pph3)4之 THF(1.5mL)混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加苯基二經硼酸(13.2 mg，0.108 mmol)與2N NaOH至溶液中。混合物回流加熱14小時。溶液冷卻’加水稀釋，以乙酸乙醋萃取3次。合‘之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。粗產物經管柱層析法’以5%乙酸乙酯之己烷溶液溶離。得到所需產物（8.6 mg)。Rf= 0.48 (2 :1 己烷仙0人(；）；丑81^-MS : m/z = 496 (MH+) ； !H NMR (DMSO - d6) : δ 0.804 (m> 3H)，1.541 (m，2H)，1.880 (m，1H)，1.987 (m，1H)，2.090 (s， 3H), 2.247 - 2.698 (m, 3H), 2.791(m, 2H), 3.199 (m, 1H), 3.524 與 3.537 (s，3H)，4.190 (m, 2H)，6.970 (s，1H), 7.062 (s，lH)，7.275 (m，5H)，7.472 (m，3H)，7.868 (m，2H)。

COOH 步驟2.依上述方法水解醋，產生產物：Rf= 0.16 (2 :1 己烷：EtOAc) ; ESLC-MS : m/z = 482 (MH+) ; 4 NMR (DMSO -d6): δ 0.923 (m, 3H), 1.504 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.188 (s, 3H), 2.334 (m, 2H), 2.432 (m, 2H), -108- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公変） 1328008 A7 五、發明說明（l〇7 ) 2.^9 (m, 1H), 2.625 (m5 ιΗ), 4.287 (m, 2H), 7.059 (s, 1H), 7.160 (s，1H)，7.351 (m，5H)，7 544 (m，3H)，7 971 (m，2H)。實例31 氣苯基甲某-2-芏篡-1.3-峄唑-4-某）乙氣基益·丨-某！丁酸甲酯之踅法

10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 取含實例29步驟2產物（71.4 mg，0.14 mmol)、 NaHC03(14.3 mg，〇.17 mm〇1) ' 4 氣苯基二羥硼酸（26 ί mg，0.17 mmol)之乙二醇二曱謎^ 5就)與水(〇 4 mL)之混合物脫氣20分鐘。添加Pd(dppf)Cl2至溶液中。混合物加熱至回流2天。混合物濃縮後，經管柱層析法（1〇%Et〇Ac之己统溶液）純化’得到所需產物(25 mg)。Rf= 0.51(2 :1己 ^ ：EtOAc) ； ESLC-MS : m/z = 530(MH+) ； 'H NMF (DMSO-d6) : δ 0.841 (m, 3H), 1.557 (m, 2H), 1.888 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.146 (s, 3H), 2.247-2.698 (m, 3H) 2.791 (m, 2H)，3.214 (m，lH)，3.487 與 3.5538 (s，3H), 4.18S (m, 2H), 6.993 (s, 1H), 7.080 (s, 1H), 7.308 (s, 4H),7.493 (m 3H)，7,868 (m, 2H)。依上述實例26-31之方法，但改用適當起始物’製销下列化合物並鑑定： -109-本紙張尺度適用中囷圉家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（l〇8 實例32 2-{6-氣-5-「2-(5-甲某-2-茉某-1.3-峄唑-4-某）乙氣基1-2,3-二氤-1H-筘-1-某} 丁酸 10 15

ESLC-MS: m/z = 516 (MH+); 1H NMR (DMSO - d6)： δ 0.847 (m, 3H), 1.557 (m, 2H), 1.888 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.137 (s, 3H), 2.247 - 2.687 (m, 3H), 2.819 (m, 2H), 3.234 (m, 1H), 4.187 (m, 2H), 6.994 (s, 1H), 7.089 (s, 1H), 7.298 與 7.308 (m, 4H), 7.484 (m, 3H), 7.869 (m, 2H). 實例33 2-16-甲某-5-Γ2-(5-甲某-2-茉基-1,3-峄唑-4-某）乙氣某1-2.3· 二氫-1Η-茄-1-基}丁酸甲酯

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

Ri = 0.23 (2:1 己坑：EtOAc); ESLC-MS: m/z = 434 (MH+); 1H NMR (DMSO - d6): δ 0.804 (m, 3H), 1.522 (m, 2H), 1.830 (m, 1H), 1.987 (m, 1H). 2.037 (s, 3H), 2.335 (s, 3H), 2.410 - 2.550 (m, 3H)t 2.901 (m, 2H), 3.146 (m, 1H), 3.507 (s, 3H), 4.163 (m, 2H), 6.777 (s, 1H), 6.939 (s, 1H), 7.483 (m, 3H), 7.875 (m, 2H). 實例34 2-{6-甲某-5-Γ2-(5-甲基-2-苯基-1,3-崤唑-4-某）乙氣某1-2,3- 二里L-lH-gp-l -基} 丁酸 -no- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328008 A7 B7 五、發明說明（1〇9)

= 0.31 (2:1 己烷：EtOAc); ESLC-MS: m/z = 420 (MH+); 1H NMR (DMSO - tf6): 6 0.827 (m, 3H), 1.508 (m, 2H), 1.828 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.017 (s, 3H), 2.333 (s, 5 3H), 2.410 - 2.550 (m, 3H). 2.894 (m, 2H), 3.146 (m, 1H), 4.116 (m, 2H), 6.773 (s, 1H), 6.942 (s, 1H), 7.467 (m, 3H), 7.880 (m, 2H). 實例35 2-{5-「2-(5-曱基-2-茉基-1,3-啐唑-4-基）乙氣基1-6-(2-嚓吩某V2.3-二i.-lH-筘-1-某}丁酸甲酯

Rf = 0.60 (2:1 己烷：EtOAc); ESLC-MS: m/z = 502 (MH+); 1H NMR (DMSO - d6): δ 0.801 (m, 3H), 1.535 (m, 2H), 1.891 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.299 (s, 3H), 2.410 -2.550 (m, 3H), 2.988 (m, 2H), 3.146 (m, 1H), 3.5.06 (s, 3H), 4.337 (m, 2H), 7.011 - 7.041 (m, 2H), 7.405 - 7.493 (m, 5H), 7.884 (m, 2H). 實例36 2-{5-Γ2-(5-曱基-2-笨基-1,3-啐唑-4-基）乙氣基1-6-(2-噻吩某V2.3-二氤-ΙΗ-筘-l-基}丁酸

印=0.18 (2:1 己烧：EtOAc); ESLC-MS: m/z = 488 (MH+); 1H NMR (DMSO -办): δ 0.801 (m, 3Η), 1.535 (m, 2Η), 1.891 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.299 (s, 3H), 2.410 -2.550 (m, 3H), 2.988 (m, 2H), 3.146 (m, 1H), 4.337 (m, 2H), 7.078 (m, 2H), 7.472 (m, 5H), 7.896 (m. 2H). -111- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328008 A7 B7 五、發明說明（110 ) 實例37 2-H.6-二溴-5-Γ2-(5-甲某-2-茉基-1,3-咩唑-4-基）乙氣某1-2,3-二氫-1Η-鹄-1-基} 丁酸甲酯

R，= 0.35 (4:1 已烧：EtOAc); ESLC-MS: m/z = 578 (MH+); W NMR (DMSO - d6): δ 0.847 (m, 3H), 1.468 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.350 (s, 3H), 2.407 -2.788 (m, 3H), 2.982 (m, 2H), 3.225 (m, 1H), 3.480 and 3.588 (s, 3H), 4.145 (m. 2H), 7.276 (s, 1H), 7.458 (m, 3H), 7.866 (m, 2H). 實例38 2-{4,6-二溴-5-「2彳5-甲基-2-装基-1，3-啐唑-4-基）乙氣某1-2,3-二氫-1H-筘-1-基} 丁酸

R,= 0.17 (2:1 己炫：EtOAc);ESLC-MS:m/z =564 (MH+);1HNMR(DMSO-d6): δ 0.847 (m, 3Η), 1.468 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.361 (s, 3H), 2.414 -2.781 (m, 3H), 2.995 (m, 2H), 3.123 (m, 1H), 4.125 (m, 2H), 7.345 (s, 1H)t 7.437 (m, 3H), 2〇 7.886 (m,2H). 實例39 · 經由2-(6-乙醯基-5-甲氣某-2.3-二氪-1H-茹-1-基}丁酸甲酯製備2-丨6-乙醯基-5-Γ2-Γ5-甲基-2-茉某-1,3-喵唑-4-某）乙氳基1-2,3-二氪-1H-筘-l-基} 丁酸之方法 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐）

1328008 A7 五、發明說明（111 )

COOMe MeO -步驟 1.於 o°c下，在含 Alcl3(1〇3 mg〇 78 mm〇1)之二氣甲烷(2·5 mL)溶液中添加乙醯氣(〇〇44 mL 〇 63 mmol) 10 後’滴加含5-甲氧基_2,3-二氫-iH-節-1-基-丁酸甲醋（130 mg，0.52 mmol)之二氣甲烷溶液(2 7 mL)。混合物於〇。〇下 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製授拌15分鐘。離開冰浴，混合物於室溫下授拌16小時。混合物倒至冰上，添加4滴濃HCN此混合物以二氯甲烷萃取2次。合併之有機層以水、〇〇5N NaOH及水洗滌。有機層脫水，濃縮，經層析法，以.10% Et〇Ac :己烷純化’產生所需產物（103 mg，68%)。Rf=0.28 (4 :1己烷：EtOAc) : GC-MS (+C1) : m/z = 291(M+) ; 4 NMR (DMSO -d6): δ 0.840(m, 3H), 1.536 (m, 2H), 1.876 (m, 1H), 2.108 (m, 1H), 2.505 (s, 3H), 2.521 (m, 1H), 2.760-2.889 (m, 2H)，3.236 (m，1H), 3.511 與 3.589 (s, 3H)，3.836 (s，3H), 20 7.012 與 7.253(s，1H)，7.440 (s，1H)。

COOMe -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（112) 步驟 2.在含 A1C13(238 mg，1.77 mmol)之 CH2C12(1 mL) 溶液中添加步驟1產物（103 mg，0 35 mm〇1)之CH2C12(2 mL) 溶液。混合物冷卻至〇°C5分鐘後，緩緩添加EtSH(0.13 mL，1.77 mmol)。混合物於此溫度下攪拌4.5小時。混合 5物倒至冰水上’攪拌10分鐘，以CH2C12萃取2次。合併之有機層以水洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，產生產物 (86mg，89%). Rf= 〇·5ΐ (4-:-1-名烷 tEtOAc) ; GC-MS (+C1): m/z = 276(M+) ； 'h NMR (DMSO-d6) ： δ 0.841 (m, 3H), .1.574 (m, 2H), 1.888 (m, 1H), 2.094 (m, 1H), 2.585 (s, 3H), l〇 2.639(m，1H)，2.729 - 2.847 (m，2H), 3.244 (m，1H)，3.513 與 3.628 (s，3H)，6.774 與 7.503(s，1H)，6.792 與 7.715 (s，1H)， 12.117 與 12.143 (s，1H)。

經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製步驟3.由步驟2之羥基茚乙酸酯與實例26步驟2之曱續酸醋偶合。ESCL-MS : m/z=462(MH+)

步驟4.類似上述方法水解步驟3產物，產 -114- 本纸張尺度適用中园國家標準(⑶沿八4規格（2丨0 χ 2打公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328008 A7 B7 五、發明說明（Π3) 生產物：Rf=0.08 (2 : 1 已烷：EtOAc) ; ESLC-MS : m/z = 448 (MH+); 1H NMR (DMSO - d6): δ 0.848 (m, 3H), 1.468 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.305 (s, 3H), 2.368 (s, 3H), 2.405 (m, 1H), 2.788 (m, 2H), 2.971 (m, 2H), 3.015 (m, 1H), 4.332 (m. 2H), 7.039 與 7.441 (s. 1H), 7.446 (s, 1H), 7.465 (m, 3H), 7.875 (m, 2H). 5 採用上述方法之組合，但改用適當起始物，製備下列多種化合物* 實例40 2-{5-Γ2-(2·5-二笑篡-1.3-碍唑-4-某）乙氫某1-2.3-二 i.-lH-1〇鹄-1-某丨丁酸甲酯

15 收率：0.09 g，46% ; 4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 0.83-0.93 (t，3 H)，1.55-1.78 (m，2 H)，1.87-1.97 (m，1 H)， 2.10-2.22 (m, 1 H), 2.44-2.52 (m, 1 H), 2.67-2.80 (m, 1 H), 2.81-2.93 (m, 1 H), 3.21-3.29 (m, 1 H), 3.23-3.33 (t, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 4.34-4.43 (t, 2 H), 6.66-6.72 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 20 H), 7.05-7.14 (d, 1 H), 7.33-7.39 (t, 1 H), 7.43-7.51 (m, 5 H)，7.78-7.84 (d，2 H)，8.06-8.12 (m，2 H)。實例41 2-{5-Γ2-(2.5-二笑篡-1.3-喵唑-4-某）乙氣某 1-2,3-二氤-ΙΗ- 基丨丁酸 -115- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210 x 297公釐）

A7 B7 1328008 五、發明說明（

5 收率：0.07 g, 70% ; 'H NMR (CDC13, 400 MHz) 60.85-0.98 (m, 3 H), 1.23-1.47 (m,l H), 1.57-1.78 (m, 1 H), 1.88-2.07 (m, 1 H), 2.12-2.27 (m, 1~K), 2.43-2.56 (m, 1 H), 2.68-2.97 (m, 2 H), 3.27-3.35 (t, 2 H), 3.42-3.50 (m, 1 H), 4.34-4.41 (t, 2 H), 6.66-6.73 (d, 1 H),6.77 (s, 1 H), 7.02-7.16 10 (d, 1 H), 7.34-7.40 (t, 1 H), 7.43-7.52 (m, 5 H), 7.78-7.83 (d, 2H)，8.05-8.12(m，2H)。實例42 2-{5-Γ2-(5-異丙基-2-茉某唑-4-基）乙氣基1-2,3-二 j.- 1^“1-基}丁酸甲酯

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製收率：0.09 g，45% : 4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 0.78-20 0.96 (t, 3 Η), 1.26-1.32 (d, 6H), 1.51-1.62 (m, 1 H), 1.64-1.75 (m, 1 H), 1.81-1.93 (m, 1 H), 2.07-2.21 (m, 1H), 2.40-2.51 (m, 1 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 2.77-2.98 (m, 1H), 2.91-2.98 (t, 2 H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.62 (s, 3 H), 4.10-4.17 (t, 2 H), 6.60-6.68-(d, 1H), 6.72 (s, 1H),7.01-7.13 (d, 1 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（115 ) H)，7.33-7.45 (m，3 H)，7.94-8.00 (d, 2 H)。實例43 2- {5-Γ2-(5-異丙基-2-笨基-1、3-n等唾-4-基）乙氣基1-2,3-二 gL- 某} 丁酸

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製收率：0.08 g，97% ; 4 NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δθ.91-10 0.98 (t, 3 Η), 1.30-1.36 (d, 6Η), 1.58-1.79 (m, 2 Η), 1.89-2.05 (m, 1 Η), 2.12-2.27 (m, 1 Η), 2.44-2.57 (m, 1 Η), 2.69-2.80 (m, 1 Η), 2.83-2.96 (m, 1 Η), 2.97-3.02 (t, 2 Η), 3.10-3.21 (m, 1 Η), 3.24-3.32 (m, 1H), 4.14-4.21 (t, 2 H), 6.63-6.71 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.04-7.16 (d, 1 H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.94-8.00 15 (d, 2 H) 〇實例44 2-{5-「2-f5-乙某-2-苯基-1.3-咩唑-4-基）乙氣某1-2,3-二氤- 1H-筘基}丁酸甲酯

0.85-0.91 (t, 3 Η), 1.25-1.35 (t, 3H), 1.58-1.77 (m, 2 Η), 1.85-1.97 (m, 1 Η), 2.10-2.22 (m, 1 Η), 2.44-2.64 (m, 2 Η), 2.68- -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

A7 B7 五、發明說明（116) 2.80 (q, 2 Η), 2.82-2.93 (m, 1 Η), 2.95-3.01 (t, 2 Η), 3.25-3.34 (m, 1 Η),3.62(s,3H),4.16-4.25 (t, 2 Η), 6.66-6.71 (d, 1 Η), 6.75 (s, 1 Η), 7.08-7.14 (d, 1 Η), 7.38-7.46 (m, 3 Η),7.95-8.01 (m, 2 Η). 5 實例45 2-{5-「2-(5 -乙基-2-笨基-1，3-0亏。坐-4-基）乙氣基1-2,3-二氣_ lH-g^-l-某}丁醅 10 收率 0.85-0.98 (m, 3 Η), 1.21-1.33 (m,3 Η), 1.37-1.54 (m, 1 Η), 1.56-1.78 (m, 2 Η), 1.87-2.29 (m, 2 Η), 2.45-2.60 (m, 1 Η), 2.69-2.79 (q, 2 Η), 2.85-2.95 (m, 1 Η), 2,96-3.01 (t, 2 Η), 15 3.27-3.49 (m, 1 Η), 4.14-4.23 (t, 2 Η),6.65-6.71 (d, 1 Η), 6.75 (s, 1 Η), 7.03-7.17 (d, 1 Η), 7.38-7.46 (m, 3 Η), 7.95-8.01 (d, 2 Η)。實例46 2]5·Γ2-(2-茉某-1.3-口罢唑-4-某）乙氳某卜2.3-二氤-1Η-筘某} 20 丁酸甲醋

-118-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（in) 收率：0.18 g，80% ;】H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.82-0.92 (t, 3 Η), 1.56-1.66 (m,l Η), 1.67-1.77 (m, 1 Η), 1.88-1.99 (m, 1 Η), 2.12-2.23 (m, 1 Η), 2.43-2.52 (m, 1 Η), 2.68-2.81 (m, 1 Η), 2.84-2.97 (m, 1 Η), 3.02-3.11 (t, 2 Η), 5 3.25-3.33 (m, 1 Η), 3.63 (s, 3 Η), 4.21-4.30 (t, 2 Η), 6.69-6.74 (d, 1 Η), 6.79 (s, 1 Η), 7.11-7.16 (d, 1 Η), 7.41-7.47 (mr3=H),7.55-7.58 (m, 1 H), 7.99-8.05 (m, 2H)。眚例47 10 2-{5-Γ2-Γ2-茉某-1,3-崤唑-4-某）乙氳某 1-2,3-二氤-lH-g“l- 基} 丁酸

C02H 15 收率：0.07且，46%;111\]^11(00(：13,40〇]^«^)50.84- 1.01 (m, 3 Η), 1.36-1.51 (m,l Η), 1.59-1.81 (m, 1 Η), 1.88- 2.00 (m, 1 Η), 2.11-2.29 (m, 1 Η), 2 43-2.64 (m, 1 Η), 2.68- 2.81 (m, 1 Η), 2.82-3.00 (m, 2 Η), 3.02-3.11 (t, 2 Η), 3.23- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 3.37 (m, 1 Η), 4.17-4.28 (t, 2 Η), 6.66-6.74 (d, 1 Η), 6.78 (s, 1 20 Η), 7.04-7.19 (m, 1 Η), 7.39-7.47 (m, 2 Η), 7.55 (s, 1 Η),7.98- 8.05 (m，2 Η)。膏例48 2-(5-{2-Γ2-(2·3-二 j.-l-芏並4 喃-6-基)-5-甲某-1.3-<唑-4-基1乙氣某U.3-二氤-1H-筘-1-基）丁酸甲酯 119- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1328008 Α7 Β7 五、發明說明（118)

收率：0.17 g，58% ; 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.86-5 0.97 (t, 3 Η), 1.41-1.53 (ιη,Ι Η), 1.61-1.77 (m, 1 Η), 1.92- 2.01 (m, 1 Η), 2.04-2.20 (m，1 Η)，2.40 (s，3 Η)，2.49-2.56(m， 1 Η), 2.71-2.92 (m, 2 Η), 2.93-3.00 (t, 2 Η), 3.21-3.32 (t, 2 Η), 3.34-3.49 (m, 1 Η), 3.75(s, 3 Η), 4.18-4.24 (t, 2 Η), 4.54-4.70 (t, 2 Η), 6.70-6.76 (d, 1 Η), 6.79 (s, 1 Η), 6.82-6.89(d, 1 Η), 10 6.92-7.01 (d, 1 Η), 7.75-7.80 (d, 1 Η), 7.87 (s, 1 Η)。實例49 2_(5-{2-「2-(2.3-二氤-1-笨並呋喃-6-基 V5-甲基-1,3-咩唑-4-基1乙氣某卜2.3-二氤-1H-筘-1-基）丁酸

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製收率：0.10g，99%;1HNMR(CDCl3,400 MHz)δ0.90-1.04 (t, 3 Η), 1.41-1.54 (m,l Η), 1.60-1.76 (m, 1 Η), 1.83-1.97 (m, 1 Η), 2.12-2.23 (m, 1 Η), 2.35 (s, 3 Η), 2.48-2.60(m, 20 1 Η), 2.69-2.90 (m, 2 Η), 2.92-3.01 (t, 2 Η), 3.18-3.28 (t, 2 Η), 3.39-3.50 (m, 1 Η),4.08-4.12 (t, 2 Η), 4.46-4.64 (t, 2 Η), 6.76-6.71 (d, 1 Η), 6.73 (s, 1 Η), 6.77-6.84 (d, 1 Η),7.01-7.09 (d} 1 Η), 7.71-7.78 (d, 1 Η), 7.83 (s，1 Η)。實例50 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008

10 基1^3-—氱二11^|^_1_某丨乙酸之方沐

Η

OTMS 步驟1.添加LDA(由llmm〇1脱與llmm〇1 BuLi製備）至78C下’含2-乙氧己酸曱醋（1〇11111[1〇1)之5_ THF 溶液中，攪拌1小時後，添加TMSC1(3〇mm〇1)。混合物真空濃縮，未再純化即直接用於下一個步驟。 15 1 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 步驟2.緩緩添加5-苯曱氧基·丨_氫茚酮之CH2Cl2(5

mL 溶液至-78C下’含TiCl4之CH2C12(10 mL)溶液中，於-60 C攪拌10分鐘，冷卻至-78°C。緩緩添加含步驟丨產物之 CH2C12(5 mL)溶液，攪拌1〇分鐘。以飽和K2C〇3中止反應，過濾，以乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉脫水。經管柱層析 -121. 1328008 Α7 Β7 五、發明說明（120) 法後，產生無色油狀產物。LC-MSMH+=353.1，RT = 4.00 分鐘；NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.9 (1 H，d)，7·25 (5H， m),6.78 (2 H, m), 4.93 (2H, s), 4.15 (2H9 q), 3.75 (2H, q), 3.05 (2H, m)，2.85 (2H，m)，1.22(6H，m)。

步驟3.使用步驟2產物作為起始物，類似實例13步 10驟4-8之方法製備所需終產物，並鑑定：LC_MS [MH+]= 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 422.2, RT = 3·25 分鐘；NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)δ 8.26 (1 H,d), 7.55 (2Η, m), 7.16 (2H,d), 6.70 (3H, m), 4.16 (2H,q), 3.63 (2H, t) 3.5 (2H, m), 3.30(1H, m), 3.20 (1H, m), 2.50 (3H, s)，1.10 (3H，m)。 15 實例51 經由2-(4-甲某-2-苯基-1,3-咩唑-5-某、乙醇製備2-{5·「2-(5-fA：2-苯基-1,3-啐唑 _4-某）L 氧基 1—2.3-二氫-lH-gG-1-基} 丁酸之方法 20 ΗΟ^γ^γΟ

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（12〇步驟1‘於室溫下，在含氫氧化鈉（8.98g22449 之水（112.25mL)溶液中添加DL-丙胺酸（⑴g，112 25 mmol)。所得溶液於75t：下加熱，緩緩添加笨甲醯氣 (15.77 g，112.25 mmol)。反應加熱30分鐘後，於冰浴中冷 5卻至（TC。添加濃HC丨調至pH i後，經多孔玻璃濾器遽出白色固體，經Pz〇5真空乾燥一夜。不需要純化。產生 N-苯甲醯基丙胺酸（19.6 g，90.4o/〇收率)之白色固體。lH NMR (DMSO-d6)512.61(8 br,lH), 8.64 (d, 1H), 7.87-7.85 (m 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 4.40 (q, 1H), 1.39 (d, 3H) 〇 ’ 10

N H 步驟2.在第一個燒瓶中，取义笨甲酿基丙胺酸(2 I5 . g，10.35mm〇l)溶於 THF(2〇mL) ’ 添加羰基二咪唑(cDw 84 g，11.39 mmol)。所得混合物於室溫下攪拌1小時’冷卻至_ 78°C。在第二個燒射，取乙酸乙酿(3 83 g，43 48圆〇1) 之THF(40 mL)溶液冷卻至_7rc，添加預冷至7rc之經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

O

U)A(24.3 niL，48.51 mmol，2M THF 溶液）。所得溶液於％ 20 C下攪拌30分鐘，將所得之歸醇鐘經導管加至第一個燒瓶中。所得白色E物於·7Π：下_ 3Q分鐘，回升至_1〇 °C。以飽和NH4C1水溶液中止反應。分層有機㈣ MgS〇4脫水，減壓排除溶劑。粗產物未再純化即直接用於下一個步驟…產生4·(笨甲醢胺基)題代戊酸 -123- 1328008 A7 B7 五、發明說明（m) (2.6 g，收率 95.5%)之白色固體。ES-MS m/z 263.4 ((MH)+) ; HPLC RT (分鐘）1.531 ; 4 NMR (丙酮-d6) δ 8.13 (s br, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.58-7.43 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 4.19-4.01 (q, 2H), 3.67 (s,2H), 1.47 (d, 3H), 5 1.15(t’3H)。

經濟部智慧財產局員工消 ft 合作社印製 10 步驟3.於室溫下，在含粗產物4_(苯曱醯胺基)·3·氧代戊酸乙酯（0.6 g，2.28 mmol)之DMF(4 mL)混合物中添加 POC13(1.04 g，6.84 mmol)。所得溶液於90。(：下加熱1小時後，冷卻至室溫’倒至冰中30分鐘。小心添加水溶液至飽和NaHCO；j水溶液中。經EtOAc分層，.合併之有機萃液 15 經MgSCU脫水，減壓排除溶劑。粗產物經Bi〇tage小管柱，使用0至50%EtOAc/己烷溶劑梯度純化。產生(4_甲基-2-苯基-1，3-σ等唾-5-基）乙酸乙S旨（0.269g，收率48%)之黃色油狀物。ES-MS m/z 246.2 ((MH)+) ; HPLC RT (分鐘) 2.77 ； 'Η NMR (CDC13)5 8.01-7.98 (m, 2H), 7.45-7.41 (m 20 3H)，4.20 (q，2H)，3.71 (s, 2H)，2.21 (s，3H), 1.28 (t,3H)。

-124- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐) ------ 1328008 A7 B7 五、發明說明（l23 步驟4.於室溫下，在(4-甲基_2_苯基-1，3-哼唑-5-基）乙酸乙酯（0.922 g，3.76 mmol)之THF(6 mL)溶液中添加 UBH4 2M/THF (9.41 mL，4.70 mmol) » 反應於室溫下攪拌一夜後，以2!^11(：1處理至1)117。減壓排除溶劑11^，添加EtOAc ’分層。合併之有機萃液經MgS04脫水，真空濃縮。粗產物經Biotage ’使用1〇至i〇〇〇/0 EtOAc/己烷為溶劑混合物純化。產生2-(4-甲基味-5-基）乙 10 醇（0.193 g，收率25%)之無色油狀物，ES-MS m/z 204.2 (MH)+ ; HPLC RT (分鐘）2.02 ; iH NMR(丙酮-<16)5 7.98-7.95 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 3.95 (s br, 1H), 3.82 (t, 2H)m，2.90(t，2H)，2.13(s，3H)。

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 步驟 5·緩緩添加 DEAD(0.84 mL,5.28 mmol)之 THF(1.5 mL)溶液至含步驟3產物(4.95 mm〇i)、5·經基_2,3·二氫_淨_ 1-基-2-丁酸甲酯（0.78 g，3.3mmol)、PPh3(1.4 g，5.28 mmol) 之THF(13 mL)溶液。混合物於室溫下攪拌一夜。混合物過濾，以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮。經管柱層析法產生無色油狀產物。LC-MS [C26H29N04H]+= 420.4， RT= 4.00 分鐘；咕 NMR(CDC13) : δ 7.9 ( 2H，d)，7.45 (2H,dd), 7.1(d), 6.6-6.8 (3H, m), 4.2 (2H, t), 3.62 (3H,s), 3.3 (1H, m), 3.15 (2H,t), 2.6-3.0 (2H, m,br), 2.5 (1 H, m),2.21 .125· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l24) (3H,s), 1.95 (i H, m), 1.56-1.6 (3H,br,m), 0.88 (3H,t) °

步驟6.添加KOH(0.5 mL，3 N)至含步驟4產物 (42mg;(X l mmol)之 THF/MeOH(l mL，THF : MeOH 8 : 2) 溶液中。混合物於70°C下攪拌6小時後，冷卻。以IN HC1調至pH4。混合物以乙酸乙酯萃取(3 X 2 mL)。合併之 10 有機層經硫酸鈉脫水，真空濃縮。經管柱層析法(2 : 8/己烷：乙酸乙酯）產生白色固體產物（3311^，81°/〇)。1^-MS[C25H27N04H]+= 406.3，RT= 3.37 分鐘；4 NMR (CDC13) : δ 8.0( 2H，d), 7.45 (2H，dd)，7.15 (lH,d)，6.7-6.8 (3H, m),4.2 (2H, t), 3.3 (1H, m), 3.15 (2H,t), 2.6-3.0 (2H, 15 m,br), 2.5 (1H, m), 2.21 (3H,s), 1.95 (lH,m), 1.56-1.6 (3H，br，m)，0·88 (3H，t)。類似上述實例51之方法，但改用適當起始物，製備下列化合物並鑑定。實例52 20

-126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1328008 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（125) LC-MS [C26H29N04H]+= 420.3，RT= 3.52 分鐘；4 NMR (CDC13) ： δ 7.87 (2H,d),7.25 (2H,dd), 7.1(lH,d), 6.6-6.8 (3H, m), 4.2(2H, t), 3.45 (lH,m), 3.30 (1H, m), 3.15(2H,t), 2.7-3.0 (2H, m, br), 2.5 (1 H, m), 2.4 (3H, s) 1.95 (1 H, m), 5 1.56-1.60 (3H, br ,m)，0.88(3H，t)。實例53 2-{5-「2-(4-甲基-2-丙基-1,3-咩唑-5-基）乙氣基1-2,3-二氣- 1H-筘-1-基丨丁酸

LC-MS [C22H29N04H]+= 372.3，RT= 3·16 分鐘；ιΗ NMR (CDC13) : δ 7.1 (lH.d)，6.6(2H，d)，4.2(2H，t)，3.3(lH，m)， 15 3.3(lH，m)，2.8(2H，t)，2.7(lH，m)，2.6(2H，t),2.4(2H，m)，2.2 (3H， s)，2.0-1.8 (2H，br，m), 0.88 (3H，t)。類似上述實例1-53之方法，但改用適當起始物，製備下表3中所示之式la化合物。表3 20 式(IaVfb合物之製備實例

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）

1328008 A7 B7 五、發明說明（l26) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ex. No. R R' R2 R3 R4 R5 X LC-MStM+H]* mn 54 Η Et H Me PhOCHz- H o 436.2 55 Η Et H Me PhCH2 - H o 420 56 Η H H Me Ph H o 378.2 57 Me Ph(CH2)3- H Me Ph H o 3.45/3.52 (t. 3H), 4*10(1, 2H)f 7.3 (mf 3H), 7.83 (d, 2H) 58 Et Et02C- H Me Ph H o 478.2 59 Et Et H Me Ph H o 434.3 60 Η MeO H Me Ph H o 3.30 (s. 3H). 4.04 (d. 1H). 7.98 (m. 2H) 61 Et EtO H Me Ph H o 450.3 62 Η CFaCHz- H Me Ph H o 2.51 (st 3H). 4.36 (m. 2H). 8.32 (m, 2H) 63 Et CFsCHz- H Me Ph H 0 1*18 (t, 3H). 4.21 (t, 2H), 7.98 (df 2H) 64 Me cyc-Pr H Me Ph H o 432.3 65 Η cyc-Pr H Me Ph H o 0.02 (m, 1H), 0.12 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 7.94 (m. 2H) 66 Η H Me Ph H o 512.3 67 Η Et H Me Ph H s 422.3 68 Η COy' H Me Ph H o 526.4 69 Η Et H Me Ph H s 422.3 70 Ph ΜίΝΗ'νΛ^ Me Et H Me Ph H s 71 Me Et H Me Ph H o 0.82 (t, 3H). 3.54 (s, 3H),4.16(t, 2H). 7.90 (m. 2H) 72 Η Et H /-Pr Ph H o 434.3 73 Η Et H Ph Ph H o 468.3 74 Η Me H Me Ph H s 422.3 75 Me Me H Me Ph H s 76 Me Et MeC(0)- Me Ph H o 462.4 -128- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ex. No. R R1 R2 R3 R4 R5 X LC-WS^I+ΗΓ NMR 77 Me Et 4-MeO- Ph Me Ph H o 526.4 78 Η Et 4-MeO- Ph Me Ph H o 512.3 79 Me Et 4:吡啶羞 Me Ph H o 497.3 80 Η Et H Me 環戊基 H o 398 81 Η Et H Me 環己基 H o 412 82 Η Et H Me 4-Ph-Ph- H o 482 83 Et Et02C- H Me 4-Me-Ph- H o 492.3 84 Η PhCHz- H Me 4-Me-Ph- H o 482.4 85 Et n-Bu H Me 4-Me-Ph- H o 476.3 86 Et Me H Me 4-Me-Ph- H o 434.3 87 Et PhCHr H Me 4-Me-Ph- H o 510.4 88 Η Et H Me 4-MeO-Ph H o 436.1 89 Η Et H Me 4-/-Pr-Ph H o 448.2 90 Η Et H Me 4-F-PhCH2- H o 438.3 . 91 Η Et H Me 4-F-Ph H o 424.3 92 Η Et H Me 4-Et-Ph H 0 434.3 93 Η Et H Me 4-C 卜 PhOCbV H 0 470.2 94 Η Et H Me 4-O-Ph H o 440 95 Me Et H Me 4-a-Ph H s 470.3 96 Me Et H Me 4-a-Ph H s 470.3 97 Η Et H Me 4-CFa-Ph H s 490.3 98 Me Et H Me 4-CFrPh H s -504.3 99 Η Et H Me 4-CF3-Ph H o 474.3 100 Η Et H Me 4-(n-Bu}-Ph H o 462.3 101 Η Et H Me 4-<f-Bu>-Ph H o 462.3 102 Η Et H Me 3-Me-Ph H 0 420.4 103 Η Et H Me 3-MeO-Ph H o 436.3 104 Η Et H Me 3-Me-5-異呤唑基 H o 411.3 -129- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（l28 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ex. No. κ Κ R2 R5 R4 R5 X i.c-r/iS (μ+ηΓ 處 105 Η Et H Me 3-F-Ph H o 424.2 106 Η Et H Me 3-F^-Me-Ph H o 438.2 107 Η Et H Me 4-F-3-Me-Ph H o 438.3 108 Me Et H Me 3-a-Ph H s 470.3 109 Η Et H Me 3-a-Ph H 0 440.3 110 Η Et H Me 3-CI-Ph H s 456.3 111 Η Et …H Me 3-CFs-Ph H o 474.2 112 Η Et H Me 3t5KCF3)2-Ph H o 542.1 113 Η Et H Me 3.4-Me2-Ph H 0 434.3 114 Η Et H Me 3t4-a2-Ph H o 474.2 115 Η Et H Me 2,3-Oz-Ph H o 474.1 116 Η Et H Me 3A-{MeO)rPh H o 466.3 117 Η Et H Me 3,4- 亞甲基二氧 H o 466.3 118 Η Et H Me 2-· 吩基 H o 412 119 Η Et H Me 2-萘基 H 0 456.3 120 Η Et H Me 2-Me-Ph H 0 420.3 121 Η Et H Me ?-呋喃基 H o 396 122 Η Et H Me 2-F-Ph H o 424.1 123 Η Et H Me 2-苯並噻吩基 H o 462.2 124 Η Et H Me 2,6-F2-Ph H o 442.2 125 Η Et H Me 3,4-F2-Ph H o 442.2 126 Η Et H Me 2,4-az-Ph H o 473 127 Η Et H Me 1-蓁基 H 0 456.3 128 Me Et H Me o H 0 0.90 (t, 3H), 3.45 (bs, 4H). 3.74 (s. 3H) -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明説明（129) 1ΜΛ29 么甲氧基-2,3-二氫-1H-亞g^-i-篡）乙酸乙酯之〇

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製在含5-曱氧基氫茚酮（150 g，〇.91mol)之無水四氫吱喃 (4.5 L)溶液中添加鋅(30篩目，103.64 g，1.59 mol)與氣化亞銅⑴(4.53 g，0.045 mol)。懸浮液於Ar蒙氣下攪拌，並回流15分鐘’緩緩滴加約25%量之溴乙酸乙酯（133 10 mL，l.18 mol)至回流混合物中。於室溫下冷卻及攪拌一夜後，TLC顯示含有所需產物，表示已形成反應性鋅物質β 滴加其餘溴乙酸乙酯；出現放熱反應（内溫提高至35。〇。 4小時後’ TLC顯示反應已完成。待固體沉降至燒瓶底部後，虹吸排出液體，留下少量液體覆蓋固體。在此燒瓶中 15 再添加5-甲氧基氫茚酮（157.6 g，共1.86 mol)、無水四氫呋喃（4.5 L)、與鋅（80.92 g，共2.73 mol)。滴加溴乙酸乙酯 (140 mL，共2.36 mol)»出現放熱反應（内溫提高至35°C)。當攪拌之混合物冷卻至室溫時，TLC顯示反應已完成。待固體沉降後，虹吸排出液體。合併之反應溶液真空濃縮至 20 約2升體積。將液體倒至足量1N鹽酸水溶液(於冰水中冷卻）中，調至pH 1 »以乙酸乙酯萃取產物(2 X 1 L,1 X 500 mL) »合併之萃液以水、鹽水（各丨升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮，產生深紅色油狀物，會逐漸固化 (438.3 g ;理論收量=432 g)。咕 NMR (CDC13) : δ 7.5 (山 -131- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（130) 1H), 6.8 (m, 2H),6.2 (t, 1 Η), 4.2 (q, 2Η), 3.8 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.0 (t，2H), 1.3 (t，3H)。MS (Cl) m/z233[M+H]+。實例130 (.5-曱A基·-2,3-二氫-1H-茄-1-基）乙酴_法

取實例129之粗產物溶於無水乙醇(2.6L)中，40psi氫氣下’經10%Pd/C(21.6g)氫化。經Celite過濾，濃縮濾 10 液，產生433.3 g褐色油狀物（兩個步驟之收率99%)。4 NMR (CDC13) ： δ 7.1 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5(m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (dd, 1H), 2.4 (m，2H)，1.7 (m, 1H)，1.3 (t，3H). MS (Cl)m/z235[M+H]+。實例1.31 15 (5-甲氣基-2,3-二氮-1H-郎-1 -基）乙酸之盤法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在含實例130製備之酯粗產物(416 g，1.77 mol)之1L 20 EtOH 溶液中添加 NaOH(142 g，3.54 mol)之 1.5L 水溶液。此混濁反應混合物加熱至回流，此期間轉呈深紅色，且反應轉呈均勻》1小時後，冷卻至室溫，減壓排除EtOH »以 Et20(3 X 500 mL)洗滌鹼性水層後，以濃HC1酸化至約 pH4，此時有油狀殘質形成。以Et20 (4 X 500 mL)萃取混 -132- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（m) 合物。合併之萃液以水（2 X 300 mL)、鹽水洗滌後，經 Na；jS〇4脫水。過濾與減壓蒸發溶劑，真空乾燥一夜後，產生標題化合物（305 g，83%)之黃色固體。4 NMR (CDC13) δ 7.34(d, lH),6.71(s, 1H), 6.65(dd, 1H), 3.71(s, 3H), 3.47(m, 5 1H)，2.8〇(m，3H)，2.35(m, 2H), 1.71(m，1H)。MS(Cl)m/z 207[M+H]+ 〇實例132 I〇S)-5-甲氣基-2,3-二氫-1H-益-1-某1乙醢之贺法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於室溫下，在含實例131製備之酸(341.0 g，1.65 mol) 之8·2 L試劑級丙酮溶液中攪拌滴加(s)_(_)_a_甲基苯甲胺 (223.8 mL，1.74 mol)。添加期間有濃稠白色沉澱形成。再 15添加500 mL丙酮’續攪拌1小時。過濾收集固體，以 300 mL丙酮洗滌，抽吸乾燥。取固體再懸浮於丙酮(8 2 L) 中，加溫至回流，直至所有固體均溶解止。溶液緩緩冷卻一仪，此期間有白色沉殿形成。懸浮液冷卻至〇。〇後，過濾，以500mL丙酮洗務固體。抽吸乾燥後，取樣本經 20 HPLC分析顯示為95% ee。依上述，使用6.7L丙酮重覆再結晶過程》HPLC分析顯示99% ee ^抽吸乾燥後，得到 192 g鹽。此鹽懸浮於2L EtOAc與1L 1 N HC1溶液中，於分離漏斗中振盪’此時鹽溶解。分離有機層，以 HC1(500 mL)、水(2 X 300 mL)與鹽水洗滌後，經Na2S〇4脫 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 B7 1328008 玉、發明說明（132 ) 水=減壓排除溶劑，產生油狀物，很快就固化。真空乾燥後，得到標題產物（120.5 g，35%)之灰白色固體。NMR (CDC13) δ 7.1〇(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.73(dd, 1H), 3.79(s, 3H) 3.55(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.79(dd,l H), 2.46(dd, 1 H), 5 2.43(m，1 H)，1.80(m，1H)。MS (ESI)m/z 207 [M+H]+。 f例m

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例132之另-種方法為經由酵素方法製備標題化合物。因此，取含實例13〇製備之酯粗產物（500.0 g，2.13 mol ;由HPLC測定純度為87%)之1 L試劑級丙酮、2 5 L 磷酸鹽緩衝液(pH 7.0, 0.05 Μ)與2·5 L去離子水溶液，一 15次添加全量Aman〇脂酶pS(150 g)處理，混合物於室溫下充分攪拌一夜。HPLC分析樣本(取樣溶於IpA後過濾形成之均質液)顯示有一個波峰相當於未反應之R酯，另一個波峰則相當於所需之S-酸。其中出現微量s_酯與R·酸。一次添加全量2N HC1(500 mL，確實達約pH2)至反應中， 2〇擾掉20分鐘。過滤混合物，以Et〇Ac(2 X 5〇〇mL)與水 (5〇〇 mL)依序洗滌固體。合併之濾液經1L Et〇Ac稀釋，共同激烈攪拌兩層。停止攪拌後，分層。出現乳液，但可因添加NaCI固體而打破，並授拌。排除水層，依相同方式以EtOAc(3xl L)萃取。合併之有機萃液以水(4 χ 5〇〇 mL) -134- 本纸張尺度適用令國@家標準(CNS)^規格（21〇3£297公^----- 1328008 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（133 ) 及鹽水洗滌。所得有機層以5% NhCO3溶液(8 x5〇〇 mL)萃取。有機層之HPLC分析顯示其中不含s_對映異構性酸。合併之Na2C03萃液以EtOAc (2 X 1 L)洗務後，添加2N HC1酸化至約PH2。有白色固體沉澱，並有c〇2釋出。混合物經EtOAc(3 X 1 L)萃取。合併之萃液以水(2 χ 1 L)與鹽水洗滌後，經N^SO4脫水。HPLC分析此溶液顯示該物質為98%ee。減壓排除溶劑，產生油狀物，很快—就固化。真空乾燥後，得到標題產物（172.9 g)之灰白色固體。此物質自煮彿之己烧(8.8 L)中再結晶。冷卻一夜後，過渡收集淺兴色針狀物’以己烧(200 mL)洗條，抽吸乾燥。真空乾燥後，得到標題產物（146.9 g，自起始酯粗產物得到38%)之淺黃色針狀物。bNMR結果如上。實例134 於室溫與氬氣下，在含實例132或133所製備之酸 (305 g，1.48 mol)之4.8L無水EtOH溶液中滴加氣三甲矽 20烷(413 mL，3.25mol)。添加期間之溫度上升約5°C。反應攪拌一夜。減壓蒸發EtOH，產生兩相之液體混合物。於 500mL冰-水中稀釋後，以EtOAc (2 X 750 mL)萃取。合併之萃液以水(3 X 300 mL)與飽和NaHC〇3(200 mL)依序洗滌。有機相再以水（300 mL)及鹽水依序洗滌一次，經 -135- 本紙張尺度適用中關家標準(CNS>A4規格（210 X 297公s ) '

[(〇-5-甲氧基-2,3-二鱼.-11^4-1-其17.舱乙酷夕制达

1328008 A7 _ B7_ 五、發明說明（134)

Na2S04脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到標題化合物 (354 g，102%)之淺黃色油狀物。1H NMR (CDC13)S 7.07(d， 1H), 6.78(d, 1H), 6.71(dd, IH), 4.18(q, 2H), 3.78(s, 3H), 3.52(m, 1H), 2.89(m,2H), 2.72(dd, 1H), 2.37(0, 2H), 1.74(m, 5 IH), 1.28(1，3H)。MS (Cl) m/z235 [M+H]+。實例135 r(lS)-5-羥基-2,3-二i.-ΙΗ-筘-1-基1乙酸乙酯之製法〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於氬氣下，在含實例134所製備化合物（346 g，1.48 mol)之4.2L CHiCU冰冷（冰水浴）溶液中分批添加 A1C13(984.0 g，7.38 mol) ’使反應溫度保持在10°C以下。此淺褐色懸浮液攪拌10分鐘後，滴加EtSH (546 mL，7.38 15 mol)，其滴加速率應保持反應溫度在5°c以下。於1〇°c以下授拌2.5小時後’反應混合物在強烈攪拌下，緩緩倒至 6 L冰水中。分離有機層，水層經ch2C12(3 X 1 L)萃取。合併之（¾¾層以水(2x1 L)洗滌後，經Na2S〇4脫水。減壓排除溶劑，產生之褐色油狀物經矽膠填料過濾（以〇_1〇% 20 EtO Ac/己烧溶離）》收集溶離份，排除溶劑與真空乾燥後，得到標題化合物(314 g，96%)之濃稠黃色油狀物ιΗ NMR (CDC13) δ 6.92(d, lH),6.62(d, 1H), 6.55(dd, 1H), 4.10(q, 2H), 3.43(q, 1H), 2.75(m, 2H), 2.64(dd, 1H), 2.31(dd,l H), 2.29(m, 1 H), 1.67(m, 1H), 1.20 (t, 3H) 〇 MS (Cl) m/z 221 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X 297公釐） 1328008 A7 Β7 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（I35 [M+Hf。實例136 2-(TlSV5-~i2-r.S-甲篡-2-Γ4-甲某菜某乂1.3-峄唑-4-某)1乙氩基} 翁.¾基）乙酸乙酯之製法 -COOEt 取含實例135製備之[(lS)-5-羥基-2,3-二氫-1H-茚小基] 乙酸乙酯（507.5 mg，2.3〇 mmol)與實例10製備之2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基）-1,3-畤唑-4-基]乙醇（500 mg，2.30 mmol)、TMAD(792.6 mg，4.60 mmol)及 Ph3P(1.21 g，4.60 mmol)之15 mL無水DCM懸浮液於室溫與氬氣下攪拌12 小時。減壓排除DCM。殘質經矽膠急驟層析法，使用 l°/〇CH3CN/CH2Cl2 溶離，產生 2-((lS)-5-{_2-[5-曱基-2-(4-曱基本基）(1，3- *»号α坐-4-基）]乙氧基}氫節基）乙酸乙醋（776.3 mg，1.85 mmol, 80.5%)。HPLC/MS (M+H)+ m/z 420.5。實例137 KOgM^2-「5-曱基-2-(4-甲基笨1哮唑-4-某Ή乙氮基} 20 氫茚基）乙酸之贺法 ΌΟΟΗ 添加含2-((lS)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)(1，3-«号唑-4_基)]乙氧基}氫茚基）乙酸乙酯（實例136, 776 3 mg，丨85 -137- 本纸張尺度過用ΐ國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ297公 1328008 A7 B7 五、發明說明（136) mmol)之THF(4.0mi)溶液至室溫下，含Li〇H水溶液(2M， 3.7 ml，7.4 mmol)、水(2.0 ml)與 EtOH(4.〇 ml)之混合物中。 10 15 言所得混合轉呈混濁。此混合物於40°C下加熱（油浴溫度）。 1.5小時後完成反應。冷卻至室溫後，緩緩添加in HC1 溶液至混合物中，直至PH4.0為止。以EtOAc (3 X 20 ml) 萃取化合物。合併之EtOAc層脫水(NaAO4)及蒸發。殘質經急驟層析法，產生2-((1 S)-5-{2-[5-曱基-2-(4-曱基笨基)(1，3-»号唑-4-基)]乙氡基}氫茚基）乙酸(616.8 mg, 1.57 mmol, 85%)之白色固體。b NMR (CDC13) δ 7.83(d，2H)， 7.21(d, 2H), 7.03(d, 1H), 6.74(d, lH),6.69(dd, 1H), 4.19(t, 2H), 3.45(q, 1H), 2.93(t, 2H), 2.78(m, 2H), 2.5l(m, 2H), 2.30(s, 3H)，2.25(s，3H)，1.53(m，2H)。類似上述實例129-137之方法，但改用適當起始物，製備下表4中所示之式la化合物。表4 式（IaVfb合物之製備實例 r3 厂cooh 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (la) Ex. No. R3 R4 LC/MS [M+H] 138 Me 4-MeO-Ph 408.5 139 Me 3-MeO-Ph 408.5 140 Me 4-Et-Ph 406.5 141 Me 4-CF3-Ph 446.5 142 Me 2-萘基 428.5 -138- 本纸張尺度適用中國國家榡準(CNS>A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（137 ) 5 10 15 Ex. No. R3 R4 LC/MS [M+H] 143 Me 4-(r-Bu>-Ph 434.6 144 Me 4-(n-Bu)-Ph 434.6 145 Me COv' 〆 422.5 146 Me 3,4-(Me)2-Ph 406.5 147 Me 4-Me-Ph 392.5 148 Me 3-F-Ph 396.5 149 Me 2-.苯並噻吩基 434.5 150 Me 4-/-Pr-Ph 420.6 151 Me eye“環戊基 370.5 152 Me eye-環己基 384.5 153 Me PhCH2 392.5 154 Me 4-F-3-Me-Ph 410.5 155 Me 3-F-4-Me-Ph 410.5 156 Me 4-F-Ph 396.5 157 Et Ph 392.5 158 Me 3,4-<CI)2-Ph 447.4 159 n-Pr Ph 406.5 160 Me 4-Ph-Ph 454.5 161 Me 3-CI-Ph 412.4 162 Me 3-Me-Ph 392.5 163 Me 4-CN-Ph 403.4 164 Me 3-CN-Ph 403.4 L39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐) 1328008 五

發明說明（ 5 Ϊ65 Me 4-CI-Ph 166 Me 3-CF3-Ph 167 Et 4-Et-Ph 168 Et 4-Me-Ph 169 Et 4-MeO-Ph 4-溴-3·氧代戊酸甲酷之製法

Ο 0

OMe w 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於Ar蒙氣下，在乾燥之三頸燒瓶中添加含内隨基乙酸甲醋（20g，i54mmol)之 CHCl3(100ml)溶液。使用滴二、斗’於0。(：下’在2小時内滴加溴（7.9叫24 & 154mmol)。使反應缓緩回升室溫，反應混合物攪拌一夜。’ 緩緩添加飽和NazCCb溶液(40 mL)，反應混合物再攪掉15 分鐘後’分離溶劑層，以CH2C12(50 mL)萃取水層。合併之有機層脫水(NazSO4) ’過濾及減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化: 1己烷/EtOAc),產生所需溴化物之淺黃色油狀物(25 g，78%)。咕 NMR (CDC13) : δ 1.80 (d， 3H)，3·64·3.92 (m，2H)，3·78 (s，3H)，4.61 (q，1H)。實例171 基-5-甲基-1,3-噻唑-4-某）乙酸甲酯之製&

H2n-<S jT X 140- 本紙張疋度適用中國國家標準((3^)八4規格丨〇χ297公楚） 1328008 A7 B7 五、發明說明（丨39) 在含實例Π0之溴化物（18 g，86 mmol)之曱苯(100 mL) 溶液中添加硫脲（10.5 g，丨38 mmol)。反應混合物加熱至 100 C 1小時’冷卻至室溫，減壓排除溶劑。殘質溶於 CH2C12(100 mL)中，添加飽和NaHC〇3溶液(75 mL)，激烈 5攪拌混合物10分鐘。分離有機層，脫水(Na2S04)，過濾，及減壓濃縮。殘質自CH2C12/己烷中再結晶，產生產物（10 g，63%)之"合色固體。（c7Hl〇N2〇2S) ·· LC-MS，RT 0.76 分鐘，M+H 187.0 ; *H NMR (CDC13) ： δ 2.23 (s, 3H), 3.70 (s，2H)，3.75 (s, 3H), 4.83-4.95 (寬 s，2H). l〇實例172

Qrj臭-5-曱基-1.3-唼唑-4-基）乙酸甲酯之製法

Be-/jf X 15 於-20°C 下，在含 CuBr2(4.03 g，18.1 mmol)與亞硝酸第三丁酯（2,82 mL，23.8 mmol)之 MeCN (210 mL)溶液中添加實例170之化合物(2.95 g, 15.9 mmol)。反應混合物緩緩回升至15°C，此時有N2釋出。再於15°C下攪拌2小時後，經濟部智慧財產局員工消费合作社印製以Et20(400 mL)稀釋反應混合物，以10%HC1溶液(200 20 mL)洗蘇。分離溶劑層，水相再經Et20(2 X 300 mL)萃取，合併之有機層脫水(MgS04)，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化(98 : 2,己烷/EtOAc)，產生實例172 之溴化物（1.6 g，40%)之無色油狀物，靜置時會固化。 (C7H8BrN02S) : LC-MS，RT 2.56 分鐘，M+H 250.3 ; 4 -141- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（HO) NMR(CDCi3) : δ 2.26 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.61 (s, 3H) 實例173 2-(2-溴-5-甲篡-1,3-噻唑-4-基）乙薛之贺法

“X-OH 於-78°C下，在含實例172製備之韻(Bt80 g，15.2 mmol) 之 CH2Cl2(100mL)溶液中添加 DIBAL-H(33.4 mL, 33.4 mmol 1.0 Μ曱苯溶液）。15分鐘後，溶液回升至0°C，再 10 攪拌90分鐘。滴加2 N HC1水溶液(50 mL)中止過量之 DIBAL-H之反應。分離溶劑層，以CH2C12 (2 X 200 mL) 萃取水層。合併之有機層脫水(MgS04)，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法（5 : 2己烷/EtOAc)純化，產生產物（2.5 g，74%)之黃色油狀物，靜置時會固化。 15 (C6H8BrNOS) LC-MS，RT 1.38 分鐘，M+H 221.0 ; *H NMR(CDC13) : δ 2.31 (s，3H)，2.82 (t，2H)，2.90-3.00 (寬 s， 1H)，3.89 (t，2H)。實例174 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

KlS)-5-「2-(2-溴-5-甲某-1.3-唭唑-4-某）乙氳某 1-2.3-二氫-20 1H-茹-1-某}乙酸乙酯之製法、/C02Et

步驟1·在含實例173產物(975 mg, 4.39 mmol)與[(1S)- -142- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 jc 297公爱） 1328008 A7 B7 五、發明說明（m 裝 5-經基-2,3-二氫-IH-iJj-l-基]乙酸乙 S旨（1.06 g, 4.83 mmol)之 THF(20 mL)溶液中添加 Ph3P(1.88 g，7.46 mmol)與 ADDP(1.96 g，7.46 mmol)。混合物於室溫下激烈攪拌72小時，減壓排除溶劑，殘質經矽膠急驟層析法純化(6 : 1己 5 烷/EtOAc)，產生產物（1·4 g，· 76%)之無色油狀物，靜置時會固化。（C19H22BrN03S) LC-MS，RT 3.92 分鐘，M+H 424.5 ； *H NMR (CDC13) ： δ 1.26 (t, 3H), 1.65-1.81 (m, 1H), 2.28-2.45 (m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.69 (dd, 1H), 2.75-2.93 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.44-3.56 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.18 (q, 10 2H), 6.67 (dd，1H)，6.73 (d，1H)，7.03 (d，1H)。計 ((lS)-5-{2-「2彳4-異丙某笑某V5-甲基-1.3-螘岫-4-某1乙氣基1-2.3-二氤-1H-益·1-基）乙酸乙酯之贺法、zC02Et 15

線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 步驟2.在含曱苯（15 mL)與1,4-二噚烷(3 mL)之混合物中添加步驟1化合物(300 mg，0.708 mmol)、4-異丙基苯二羥硼酸(464 mg，2.83 mmol)與 PdCl2(dppf).CH2Cl2(52 mg， 0.071 mmol) 〇使Ar氣流通過混合物30分鐘後，添加2 N Na2C03 溶液(3.7 mL，7.08 mmol)，反應加熱至 75°C18 小時。反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(200 mL)稀釋，以飽和NaHC03溶液(50 mL)洗滌。有機層脫水(Na2S04)，過濾與減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化（8 : 1己烷 /EtOAc)，產生產物（3〇5 mg，93%)之無色油狀物。 -143- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（I42) (C28H33N03S)LC-MS，RT 5.17 分鐘，M+H 464.5 ; !H NMR (CDC13) : δ 1.17-1.31 (m, 3H), 1.26 (s, 3H),1.27 (s, 3H), 1.65-1.82 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.72 (dd, 1H), 2.78-3.00(m, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.46-3.57 (m, 1H), 4.17 5 (q, 2H), 4.27 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (s,lH), 7.04 (d, 1H), 7.55 (AB quartet, 4H)。實例175 — (TlSV542-「2-〔4-異丙某茉某V5-甲基-1.3-唼唑-4-基Ί乙氣 — 某}-2,3-二氪-1Η-筘-1-基）乙酸之贺法 10 、/C〇2h

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在含實例 174(305 mg, 0.657 mmol)之 THF(8 mL)、水 (8 mL)與 EtOH(4 mL)混合物溶液中添加 LiOH(63 mg，2.63 15 mmol)。反應混合物激烈授拌24小時，力σ水（20 mL)稀釋，以Et2O(10 mL)洗滌。水相使用1 N HC1酸化至約pH 1後，以CH2C12(4 X 50 mL)萃取。合併之有機層脫水 (Na2S04)，過濾，減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化 (95 : 5 CH2Cl2/MeOH)，產生產物（189 mg，66%)之白色固 20 體。（C26H29N03S)LC -MS，RT 3.95 分鐘，M+H 436.4 ; 4 NMR (CDC13) ： δ 1.25 (s,3H), 1.28 (s, 3H), 1.70-1.82 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.74-2.98 (m, 4H),3.1B (t, 2H), 3.47-3.54 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H)，7.08 (d，1H), 7.51 (AB quartet，4H)。 -144- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328008 A7 B7 五、發明說明（l43 ) 實例Γ76 L5-甲基-2-(4-甲基笨某)-1.3-唼唑-4-基1乙酸甲酯之製法 OMe 5 在含實例170溴化物（1.15 g，5.52 mmol)之曱苯(20 mL) 溶液中添加~4-〒-基硫苯醯胺（1.0 g，6.6 mmol)。反應混合物加熱至回流15小時，冷卻至室溫，以EtOAc(150 mL)稀釋，以飽和NaHC03溶液(50 mL)及飽和NH4C1溶液(50 10 mL)依序洗滌。有機層脫水(Na2s〇4)，過濾，減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化(9 :1己烷/EtOAc)，產生粉紅色油狀產物，靜置時會固化（1.14 g，62%) »咕 NMR(CDC13) ： 62.38 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 7.49 (AB quartet, 4H) ； Rf(0.4，溶離液 9 : 1 15 己烧/EtOAc)。實例177 基-2-Γ4-甲基茉某)-1.3-唼唑-4-篡1乙醇之劁法

於〇°C下，在含實例.176噻唑（1.14 g，4.37 mmol)之 THF(60 mL)溶液中，分批添加 LiAlH4(663 mg, 17.5 mmol)。30分鐘後，反應混合物回升室溫，再攪拌6〇分鐘’反應混合物冷卻至〇**C ’依序滴加水（5 mL)、1Ν -145- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNs)A4規格（210x297公釐）

1328008 A7 B7 五、發明說明（144 )

NaOH (10 mL)及水(5 mL)中止過量之LiAlH4之反應。混合物以餘和羅氏鹽(Rochelle salt)稀釋，以EtOAc(4 x75 mL) 萃取。合併之有機相脫水（Na2S04)，過濾，減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化(3 : 2己烷/EtOAc)，產生產物 5 之白色固體(83〇 mg，82%)。（C13H丨5NOS) : LC-MS，RT 2.50 分鐘，M+H 234.2 ; 4 NMR (CDC13) : δ 2.34 (s, 3H), 2.37 (s，3H)，2.83 (t，2H)，3.92-4.01 (寬.t，.2Η)τ~4:04.·4· 15 (寬 s, 1H), 7.45 (AB quartet, 4H). 採用上述實例170-177中兩種方法之一合成下列化合 10 物。實例178 {(1 S)-5-r2-(5-甲基-2-笨基-1，3-嗔0坐-4-慕Λ 乙氣基1-2,3- ~~ 氯.· 1Η-筘-l-基}乙酸 ^οο2η

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (C23H23N03S) : LC-MS RT 3.56 分鐘，Μ + Η 394.2 ; *H NMR (CDC13) ： δ 1.61-1.78(m, 1H), 2.19-2.50 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.62-2.91 (m, 3H), 3.12 (t, 2H), 3.17-3.26 20 (m，lH)，4.12(t，2H)，6.70(d，lH),6.79(s，lH)，6.98(d，lH)，7.21- 7.40(m，3H)，7.74-7.83(m，2H). 膏例179 〔(lS)-5-{2-r5-甲某-2-(4-甲某苯基)-l，3-噻唑-4-某氩芊卜 2.3-二氮-1H-茄-1-基）乙醅 -146· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（l45 -co2h

(C24H25N03S) : LC-MS，RT 3.57 分鐘，M+H 408.5 ;巾 NMR (CDC13) ： δ 1.61-1.68 (m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.36(s, 3H)，2.25-2.37 [隱藏](m，2H)，2.63-2.79(m，3H)，3.09(t，2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.97 (d，1H), 7.42 (AB quartet，4H), 7.81-8.30 (br，1H)。 10 15 實例180 (TlSV5-{2-「2-(l，3-茉並二碍茂-5-某 V5-甲基-1,3-噻唑-4-基 1 乙氣基} -2,3-二鼠-1H- gp -1 -基）乙酸 -co2h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(C24H25N05S) : LC-MS，RT 4.04 分鐘，M+H 438.5 ; 4 NMR (CDC13) : δ 1.71-1.83(m，1H)，2.36-2.51 (m，2H)， 2.45(s, 3H), 2.76-2.96 (m, 3H), 3.15(t, 2H), 3.48-3.58(m, 1H), 20 4.29(t, 2H), 6.00(s, 2H), 6.72(dd, 1H), 6.78(s, 1H), 6.82(d, 1H)，7.07(d, 1H), 7.32-7.40(m，2H)。實例181 (TlSV5-{2-r2-(4-甲氣基茉某)-5-甲基-1.3-噻唑-4-基1乙氣基}-2,3-二氤-lH-茹-1-某）乙酸 147- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328008 A7 B7 五、發明說明（H6 ) 、^co2h (C24H25N04S): LC-MS, RT 4.01 分鐘·，M+H 424.5; 1H NMR (CDCI3): δ 1.67-1.82 (m, 1Η), 2.43 (s, 3H), 2.34-2.47 (m, 2H), 2.72-2.95 (m, 3H), 3.09 (t. 2H), 3.42-3.57 (m, 1H). 3.84 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.72 (d, 1H)t 6.79 (s, 1H). 7.12 (d, 1H), 7.37 (AB quartet, 4H). ' 5 實例182 「nSV5-(2-{5-甲某-2-Γ4彳三氟甲某）茉某1-1.3-噻唑-4-基}乙氣基)-2,3-二i.-lH-茹-1-基1乙酸

10 '/C02H f3c (C24H22F3N03S):LC-MS, RT 4.47分鐘..M+H 462.4; 1H NMR (DMSO*): δ 1.63-1.81 (m, 1H), 2.28-2.43 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.69 (dd, 1H), 2.74-2.95 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.31-3.36 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.87 (AB 15 quartet, 4H).，實例183 (YlSV5-{2-「2-(4-氤某裟某V5-甲某-1.3-唼唑-4-某1乙氣某}-2,3-二氤-ΙΗ-筘-1-基）乙酸

、/C02H

(C24H22N203S):LC-MS, RT 3.43分鐘·· M+H 419.6; 1H NMR (CDCI3): δ 1.68-1.85 . (m, 1H), 2.31-2.49 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.77 (dd, 1H), 2.83-2.94 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.43-3.56 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 6.71 (dd. 1H), 6.79 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.86 (AB quartet, 4H). -148- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1328008 A7 B7 五、發明說明（147) 實例 184(TlS)-5-(2-r2-(4-異丙基笨某)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基1乙氣基]·_2,3-二氮-lH-ef -1-基）乙酸、/C〇2h

μ- \/、〇* (C26H2gN03S): LC-MS, RT 3.95 分鐘·，M+H 436.4; 1H NMR (CDCI3): δ 1.25 (s, 3H)， 1.28 (s, 3Η), 1.70-1.82 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.74-2.98 (m, 4H), 3.18 (t, 2H), 3.47-3.54 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.51 (AB quartet, 4H).10 實例185(nS)-5-(2-r2彳3-氦-4-氟茉某V5-甲某-1.3-噗唑-4-基1乙氣基}-2,3_二鼠-1!{-益-1-基')乙酸 /C〇2h 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (C23H21CIFNO3S): LC-MS, RT 3.89 M+H 446.4; 1Η NMR (CDCI3)： δ 1.68-1.86 (m, 1Η), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.80 (dd, 1H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.47-3.59 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.72-7.82 (m, 1H), 7.97-8.04 (m, 1H).實例186(TlS)-5-{2-「2-a4-二氣茉某V5-甲某-1,3-噻唑-4-基1乙氣基}-2,3-二氤-ΙΗ-茹-1-某）乙酸 · 〜〆co2h

149-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） X1328008 A7 B7 五、發明說明（l48 (C23H21CI2N03S): LOMS, RT 4.12分鐘·，M+H 462.0; 1H NMR (CDCI3): δ 1.74-1.88 (m, 1Η), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.73-2.93 (m, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.48-3.55 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (dd, 1M), 8.02 (d, 1H).

實例187((1 S)-5- {2-[~2-(4-氣笨基)-5-甲基-1，3-嗔〇坐-4-基1 乙氣基}· 2,3_二氫-1H-筘-1-基）乙酸、/C02H 10

15 (C23H22FN03S): LC-MS, RT 3.58 分鐘” M+H 412.4; 1H NMR (CDCI3): δ 1.70-1.77 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 4H), 3.16 (t, 2H), 3.47-3.52 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.82-7.87 (m, 2H).實例188(YlS)-5-(2-「2-(3,4-二甲基苯某)-5-甲基-1.3-噻唑-4-某1乙氣基1-2,3-二氤-ΙΗ-茹-1-某）乙醢 ^co2h 計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

(C25H27N03S): LC-MS, RT 4.39分鐘·，M+H 422.3; 1H NMR (CDCI3): δ 1.70-1.83 (rn, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.37-2.50 [hidden] (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.70.-2.90 (m, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.07 (d, 1H),. : 7.17 (.d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (s, 1H).實例189(TlS)-5-{2-r2-(4-r,醯某茉某V5-曱基-1,3-噻唑-4-某1乙氣 150- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（149) 基）-2,3-二氪-1H-筘-1=某）乙酸 -co2h

(C25H25N04S): LC-MS, RT 4.01 分鐘·，M+H 436.3; 1H NMR (CDCI3): δ 1.70-1.82 5 (m, 1Η), 2.37-2.49 (m. 2H), 2.50 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.95-8.03 (m, 4H).實例190rnS)-5-(242-r4-二甲基胺某）茉基1-5-甲某-1.3-噻唑-4-某1 乙氣某V2.3-二i.-lH-茹-1-某1乙酸 10 、/C〇2h

15 Ν '/、。/ (C25H28N2〇3S): LC-MS, RT 2.95 iHt., M+H 437.2; 1H NMR (DMSOrf6): δ 1.53-1.65 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.63-2.84 (m, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.03 (t, 2H), 3.27-3.38 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.17 (AB quartet, 4H).實例191(nSV5-{2-「2-〔3-胺某4-甲基茉基)-5-甲基-1,3-唼唑-4_某1乙氧基丨-2,3-二氫-1H-筘-1-基）乙酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -co2h

丁 FA

C24H26N203S.C2F302): LC-MS, RT 3.5分鐘.，M+H 423.3; 1H NMR (CD3OD): δ 1.67-1.82 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.67-2.90 (m, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.41-3.56 (m. 1H), 4.32 (t, 2H), 6.71 (d, 1H)t 6.79 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H). -151-

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（150 ) 實例192 qiSV5-{2-「2_(2-氟茉基V5-甲基-1,3-唼唑-4-某1乙氣某卜 2,3-二氤-ΙΗ-茹-1-基）乙酸 -co2h

NT 10 (C23H22FN03S): LC-MS, RT 4.25分鐘·，M+H 412.2; 1H NMR (CDCI?): δ 1.70-1.82 (m, 1Η), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.49 (s. 3H)t 2.74-2.94 (m, 3H), 3.21(t, 2H), 3.42-3.60 (m, 1H), 4.31 (t, 2H)t 6.72 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.06-7.35 (m. 4H), 8.21(t, 1H).膏例193(TlSV5-(2-「2-(4-氣茉某V5-甲基-1,3-唼唑-4-某1乙氣某卜 2,3-二某）乙酸 -co2h

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν' ''v/、〇- (C23H22CIN03S): LC-MS, RT 4.44 分鐘.,M+H 428.2; 1H NMR (CDCI3): δ 1.70-1.81 15 (m, 1Η), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.74-2.89 (m, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.42-3.60 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.79 (d, 2H). 實例194 ' ((lS)-5-{2-T2-(4-乙氣基笨基)-5 -曱基-1,3-喧口坐-4-基1乙氣基}-2,3-二氤-1H-筘-1-基）乙酸

20 、-«—C〇2H

Nr 、cr (Cz5H27N04S): LC-MS, RT 3.55 分鐘·, M+H 438.5; W NMR (CDCI3): δ 1.40 (t, 3H), 1.70-1.82 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.74-2.89 (m, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.42-3.59 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 4.29 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.82 (d, 2H). -152- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（151) 實例195((lSV5-(2-r2-(3,4-二甲氫某茉某V5-甲某-1,3-唼唑-4-某1乙氣基}-2,3-二乳-1 H_择-1-基）乙酸

C02H

MeO MeO

10 Ν' (C2sH27N05S): LC-MS, RT 3.86分鐘·，Μ+Η 454.2; 1Η NMR (CDCI3): δ 1.67-1.82 (m, 1H), 2.37-2.48 (m. 2H), 2.49 (s, 3H), 2.71-2.87 (m, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.42-3.57 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.29 (t, 2H), 6.35-6.64 (broad s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.56 (s, 1H).實例196(nSV5-{2-「5-甲某-2-Γ3-甲某装某V1.3-噻唑-4-某1乙氣某K 2,3-二氮-1H-雖-1-基)乙酸 -co2h

(C24H25N03S): LC-MS, RT 3.71 分鐘.，M+H 408.2; 1H NMR (CDCI3): δ 1.70-1.82 15 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.75-2.87 (m, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.64 (d,1H), 7.75 (s, 1H). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例197『(lS)-5-(2-{5-甲基-2-「3-(三氟甲基）茉基1-1.3-唤唑-4-基}乙氣基V2,3-二氫-1H-筘-1-基1乙酸

^co2h -153- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 1328008 A7 B7 五、發明說明（152) (C24H22F3N03S): LC-MS, RT 3.90 分鏡· M+H 462.1; 1H NMR (CDCI3): δ 1.70-1.82 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.75-2.87 (rn, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.44-3.59 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.13 (s, 1H). 實例198 5 (nSV5-{2-r2-(3-氤茉某V5-甲某-1.3-唭唑-4-某~l乙氳某卜 2、3-二氪-1Η-筘-1-基）乙酸

1〇 (C23H22FNO3S): LC-MS, RT 3.66^«.., M+H 412.1; 1H NMR (CDCI3)： δ 1.70-1.82 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.76-2.87 (m, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H). 實例199 ((lSV5-{2-「2-(3.5-二甲基茉某V5-甲某-1,3-噻唑-4-某1乙氣 15 基}-2,3-二氫-1H-茹-1-某）乙酸

(C25H27N03S): LC-MS, RT 3.88分鐘·，Μ+Η 422·2; 1H NMR (CDCI3): δ 1.72-1.84 (m, 1Η), 2.36 (s, 6H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.75-2.87 (m. 3H), 3.19 (t, 2H), 20 3.45-3.60 (m, 1H)t 4.28 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.48 (s, 2H). 實例200 「（lS)-5-(2-{5-甲某-2-Γ4-(三氟甲氣基）苯基1-1,3-唼唑-4-某} 乙氣基V2,3-二Mi -1Η-印-1 -基）乙酸 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1328008 A7 B7 五、發明說明（153) f3co

(C24H22F3N04S): LC-MS, RT 3.95分鐘·，M+H 478.1; 1H NMR (CDCI3): δ 1.72-1.84 co2h

(m, 1H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.75-2.87 (m, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).實例201((lSWi2-r2-(3-甲氣某茉基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基1乙氳基}-2,3-二氫-11^筘-1-基）乙酸 MeO 、--C02H 10

NT v、σ 15

(C24H25N04S): LC-MS, RT 3.56 分鐘.，M+H 424.2; 1H NMR (CDCI3): δ 1.70-1.82 (m, 1H), 2.37-2.52 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.75-2.87 (m, 3H), 3.19 (t. 2H), 3.45-3.57 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H). 實例202((1SV5_{2_『2_( 1，1，聯笨_4_基 V5 -甲基-1,3-咳。坐-4_基~1 乙氣基}-2,3-二氪-lH-g^-l-基）乙酸、/C02H

(C29H27N〇3S): LC-MS. RT 3.96分鐘·，M+H 470.3; 1H NMR (CDCI3): δ 1.70-1.81 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.49 (s, 3H). 2.75-2.87 (m, 3H), 3.20(t, 2H), 3.43-3.59 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.61-7.65 (m, 4H), 7.93 (d, 2H). ：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例203UlS)-5-r2-r4-甲某-2-茉某-1.3-碍唑-5-基）乙氣某 1-2,3-二 j.-1H-筘-1-某}乙酸乙酯之製法 -155-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（l54

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 添加 ADDP (0.205 g，0.81 mmol)至含 PPh3(0.212 g， 0.81 mmol)，[(lS)-5-羥基·2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯 -(0.L07 g，0.49 mmol)與 2-(4-甲基-2-苯基-1，3-»号唑-5-基）乙醇(實例 51 步驟 4,0.110 g, 0.54 mmol)之 THF(5 mL)混合物中。反應於室溫下攪拌一夜，再添加ADDP (0.136 g， 0.54mmol)與 pph3 (0.141g，0.54 mmol)及 CH2C12(5 mL)。溶液於室溫下搜拌24小時，過渡。據液蒸發，所得混合物經Biotage，使用〇至50% EtOAc/己烷梯度純化。產生 {(lS)-5-[2-(4-曱基-2-苯基-1，3-吟唾·5·基）乙氧基]·2,3-二氫-1Η-茚-1-基}乙酸乙酯（0.145 g，收率66〇/0)之黃色油狀物。 ES-MS m/z 406.2 ((MH)+) ； HPLC RT (分鐘）3.89 ; 4 NMR (丙酮-〇16)δ 7.85-7.82 (m，2H)，7.36-7.30 (m，3H)，6.94 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 3.27-2.51 (m,3H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.08 (t, 3H) 〇實例2(U {(lS)-5-r2_(~4-甲基-2-笨基_-l，3-«»寻 pH 暮）乙氣某二氦.· 1 Η-益-1 -基丨乙醜之舉法 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） t 1328008

5 取{(lS)-H2-(4-甲基-2-苯基·1，3-噚唑·5·基）乙氧基]-—2,3_二氫-1 Η-茚小基^乙酸乙醋队⑶g，0.33 於

EtOH(6 mL)中’添加 LiOH (0.024 g，i.〇mm〇i)e 添加水(3 mL)，添加THF至混濁溶液轉呈滏清為止。所得混合物於 10室溫下攪拌一夜。添加HC1(2N)調至pH 然後以乙酸乙酯洗滌3次。合併有機層，脫水，及濃縮，產生{(1 s)_5_ [2-(4-甲基-2-苯基等唑-5-基）乙氧基]_2,3·二氫_1H茚· 1-基}乙酸(〇.〇39 g，收率3〇.6%)之無色油狀物。ES MS ^ 378.2 ((MH)+) : HPLC RT (分鐘）3.22 ; 1]H NMR (丙酮_ 15 d6)5 8.1 (s br 1H) 8.0-7.95 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.15(d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.27 (t, 2H) 3.47-3.40 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.90-2.68 (m, 3H), 2.41-2.29 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)，1.77-1.68(m, 1H)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製類似上述實例51 ' 203與204之方法，但改用適當起 20 始物，製備下列化合物並鑑定。實例205 N-(4·曱基笨曱醯基）丙胺酸之事法 -157- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（l56) 1 ττ NMR /r\-h irri 1 \ ^ r\ 1 t ττ\ 〇 r ·η / Ά τττ\ ο 1 η (uivibu-a6) οιζ.ου (s or, ιη)，b·：) / (ci，丄η)，/.οι (d, 2Η), 7.28 (d, 2Η),4.38 (q, lH), 2.35 (s, 3H), 1.38 (d, 3H)。實例206 N-(3-氟-4-甲基茉甲醯基）丙胺酸之製法

OH

OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

Ο 〇 ]Η NMR (DMSO-d6) δ 12.54 (s br, lH), 8.67 (d, lH), 10 7.65-7.62 (m, 2H), 7.39 (t,lH), 4.38 (q, lH), 2.27 (s, 3H), l.38(d，3H)。實例207 N-『4-(三氟甲基）笨曱醯基l丙胺酸之製法 15 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.64 (s br, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 4.42 (q, 1H), 1.40 (d, 3H). 實例208 4-「(4-甲基笨甲醯基)胺基1-3-氧代戊酸乙酯之盥法〇

-158- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（l57) ES-MS m/z 278.38 ((MH)+); HPLC RT (分錄）2.04. 1H NMR (丙酮-d6) δ 8.08 (s br, 1H). 7.90 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.72^.67 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.12 (t, 3H).實例2095 4-Γ(3-氟-4-甲基茉甲醯基)胺基1-3-氣代戊酸乙酯之製法

0^/ 10 ES-MS m/z 296.4 ((MH)+); HPLC RT (分鐘.）2.26. 1H NMR (丙酮 Μ6)δ7·75-7.60 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.20 (t, 3H).實例2103-氣代-4-(「4-(三氟甲基）苯甲醯基1胺基丨戊酸乙酯之M法 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ES-MSm/z 332.4 ((MH)+); HPLC RT (分鐘）2.45. W NMR (丙酮.-d6)58.14(d, 2H), 7.84 (d, 2H), 4.80-4.74 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.70 (s, 2H)t 1.48 (d, 3H), 1.21 (t, 3H).實例211『4-甲基-2-(4-甲基茉基)-1,3-咩唑-5-某1乙酸乙酯之製法

ES-MSm/z 260.2 ((MH)+);HPLCRT (分鐘）2.96· 1HNMR (丙嗣-d6) δ 7.86 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.24 (t, 3H). 159-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（l58 實1列ζιζ 『2-(3-氟-4-甲基笨基V4-甲基-1,3-咩唑-5-基1乙酸乙酯之製

ES-MS /n/z 278.3 ((MH)+); HPLC RT (分鐘）2.89. 1H NMR (丙酮-d6) δ 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.23 (t, 3H). .. 實例213 - 10 {4-甲基-2-「4-(三氟甲某）茉基1-1,3-啐唑-5-基丨乙酸乙酯之製法

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ES-MS m/z 314.3 ((MH)+); HPLC RT (分鐘）3.27. 1H NMR (丙明-d6)5 8.18(d, 2H), 7.84 (d, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.88 (s. 2H), 2.20 (s. 3H), 1.23 (t, 3H). 實例214 2-Γ4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1,3-崤唑-5-基1乙醇之製法

OH ES-MSm/z218.2((MH)+);HPLCRT (分鐘）2_35.1HNMR (丙酮 d6) δ 7.85 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 3.99 (s br, 1H), 3.83 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). 160- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（159 ) 實例215 2-「2-(3-氟-4-甲基茉基)-4-甲基-1,3-咩唑-5-某1乙醇之製法

5 ES-MS m/z 236.2 ((MH)+); HPLC RT (分鐘）2.46. 1H NMR (CDCI3) δ 7.54 (d, 1H), 7.43 (d, 1H). 7.17 (t, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.09 (s br, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). 實例216 2-{4-甲基-2-「4-(三氟甲基）苯基1-1,3-咩唑-5-基}乙醇之製法 10 F

ES-MS m/z 272.2 ((MH)+); HPLC RT (分鐘.）2.71.1H NMR (CDCI3) δ 8.03 (2, 2H), 7.66 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (s br, 1H). 15 實例217 r(lSV5-(2-{4-甲某-2-Γ4-(三氟甲某）茉某1-1.3-峄唑-5-基}乙氣基)-2,3-二氫-ΙΗ-g^-l-基1乙酸乙酯之製法經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

ES-MSm/z 474.5 ((MH)+);HPLCRT (分錢）4.10· 1HNMR (丙明-c/6) δ 8.16 (d, 2H)t 7.83 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.28 (t. 2H), 4.12 (q, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 2.86-2.65 (m, 3H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.22 (t, 3H). -161-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328008 A7 B7 五、發明說明（160) 實例218 (TlS)-5-{2-「4-甲某-2-(4-甲某茉某)-1,3-咩唑-5-基1乙氣某}-2,3-二氫-1H-筘-1-基）乙酸乙酯之製法

TCLRf = 0.22 己烷 /EtOAc4:1 _______ 實例219 10 ((lSV5-{2-「2-(3-氤-4_甲某茉某)-4-甲某-1.3-垮唑-5-某1乙氣基}-2,3-二氫-ΙΗ-g^-l-基）乙酸乙酯之製法

F

ES-MS m/z438.2 ((MH)+); HPLCRT (分鐘）4.18· NMR (丙玥-d6) δ 6.67 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.17 (t, 2H), 2.89-2.65 (m, 3H), 2.39-2.23 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.23 (t, 3H). 實例220 ((18)-5-{244-甲某-2彳4-甲基笨基)-1,3-咩唑-5-某1乙氣某}-2,3-二j.-lH-茄-1-基）乙酸之劁法 -162- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328008 A7 B7 五、發明說明（⑹

5 ES-MSm/z 392.2 ((MH)+); HPLCRT (分鐘）3.36.1H NMR (丙酮-d6) δ 7.72 (d, 2Η), 7.15 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 2.73-2.54 (m, 3H), 2.27-2.21 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H). 實例221 10 (TlSV5-{2-r2-(3-氟-4-甲某茉基V4-甲某-1.3-垮唑-5-某Ί乙氫基卜2.3-二氫-1H-茹-1-基）乙酸之製法 15 ES-MS m/z410.2 ((MH)+); HPLC RT (分鐘）3.49.1H NMR (丙酮-ds) δ 7_68 (dd’ 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H). 7.12 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H, 3.18 (t, 2H), 2.86-2.67 (m, 3H), 2.40-2.28 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.18-1.65 (m, 1H). 20 實例222 「nS)-5-(2-M-甲基-2-Γ4-(三氟甲某）茉某1-1.3-咩唑-5-基}乙氣基)-2,3-二氫-1Η-茄-1-某1乙酸之製法 -163- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1328008 A7 B7 五、發明說明（162)

F

HO . ES-MS m/z446_5 ((MH)+); HPLC RT (分鐘）3_47· 1H NMR (丙酮-d6) δ 8.17 (d, ^ 2H), 7.84 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 2.86-2.67 (m, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.20 (s. 3H), 1.77-1.67 (m, 1H). 實例223 (2S)-2-{〔lSV5-r2-r5-甲某-2-装某-1,3-碍唑-4-基）乙氣基1-10 2,3-二氢-1H-筘-l-基}丙酸與(2RV2-{nRV5-「2-(5-甲基-2-茉基-1,3-峄唑-4-某）乙氣基1-2,3-二氫-1H-茹-1-基}丙酸之Μ \ 〇 .JJ V P ^OH 0 / 15 ’與 ) 步驟 l.(2S)-2-[(lS)-5-曱氧基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基]丙酸與(2R)-2-[(lR)-5-曱氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

類似實例4之方法，由酸起始物（實例2b)反應，其係於60 psi H2下，使用4.5g起始物、1.04g觸媒與4.5 mL -164-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（l63 ) 三乙胺於45 mL乙醇與5 mL THF中反應。進行標準萃取法，產生3.22 g產物。LC/MS滯留時間2.41分鐘，NMR (d6-DMSO) ： 0.87 (d，3Η，α -曱基)，1.75 (m，1H)，2.04 (m， 1H)，3.66 (s，3H，甲氧基)，6.65(m，1H，芳基)，6.76 (s，1Η， 5 芳基)，7.04 (d，1H，芳基）12.18 (bs，1H，酸）。步驟 2 : (2S)-2-[(lS)-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基] 丙酸曱歃與(2R)-2-[(lR)-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸曱酯之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

類似實例6之方法，由1.5g酸起始物、0.93ml碘曱烷與1.75g碳酸氫鈉於10ml甲醇中，於標準酯化條件下反 15 應。操作後，產生 1.53 g，96%. NMR (CD2C12) : 1.05 (d, 3Η，α-曱基)，1.88 (m，1H)，2·19 (m，1H)，3.44 (m，1H)，3.68 (s，3H，曱氧基)，3.77(s，3H，酯）。步驟 3.(2S)-2-[(lS)-5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸曱酯與(2R)-2-[(lR)-5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸曱酯 20 之製法〇

-165- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（l64) 使用實例7所述之脫甲基條件（1.53g起始物，4.35 g A1C13，與2.4 mL乙硫醇，於20mL二氣曱烷中），得到 1.21g 產物（84%)。（NMR (CD2C12) : 1.05(d，3H，a-甲基)，1.88(m，1H)，2.18(m，1Η)，3·45 (m，1H)，3.67 (s，3H，酯）， 5 6.60(m，lH，芳基），6.69(s，lH，芳基)，6.93(d，1H，芳基）。步驟 4 :(2S)-2-{(lS)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噚唑-4-基）乙氧基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基广丙酸甲酯與（2R)-2-{(lR)-5-[2-(5-曱基-2-苯基-1,3-畤唑-4-基）乙氧基]-2,3-二氫-JH-茚-1-基}丙酸甲酯之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用實例11所述之標準米茲諾偶合法(O.lOOg苯酚起 15 始物，0.110 g哼唑乙醇，〇.i43g三苯基膦，與 •0.137gADDP，於2 mL二氣甲烷中），經層析法，以15% EtOAc/己烷溶離後，得到0.107 g (58%)產物。NMR (CD2C12) ·· 1.62-1.87 (m, 4H), 2.40 (s, 曱基)， 2.98 (t，2H，亞曱基)，3.23 (m，1H)，3.63 (s，3H，酯），6·60 (s， 20 1H，芳基)，6.64 (m，1H，芳基)，7.42 (m, 3H，芳基)，8_00 (m， 2H,芳基）。步驟 5. (2S)-2-{(lS)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-嘮唑-4-基）乙氧基]-2,3-二氫-1H-茚-l-基}丙酸與(2R)-2-{(lR)-5-[2-(5-曱基-2-苯基-1，3-哼唑-4-基）乙氧基]-2,3-二氫-1H-茚-l-基} -166- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328008 A7 B7 五、發明說明（l65) 丙酸之製法

以0.090g酯起始物進行LiOH水解法，產生 ——-0.082g(95%)產物。NMR (CD3OD) : 0.4-0.75 (m，4H)，1.18 (s，3H)，1.75 (t，2H，亞甲基)，2.00 (m，1H)，2.99 (t，2H，亞曱基)，5.39 (s，1H，芳基)，5.48..(m，1H，芳基)，5.83 (d，1H，芳 10 基)，6.27 (m，3H，芳基)，6.76 (m，2H，芳基）。類似上述方法與使用適當起始物，製備其他(2S,IS)與 (2R，1R)化合物，其係呈非對映異構性（亦即同侧，{(2S， 1S)/(2R，1R)}及/或反側{(2.R, 1S)/(2S，1R)})混合物，或呈單一對映異構物。此等化合物綜合說明於表5中。 15 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1328008 A7 B7 五、發明說明（l66) 表5

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製實例 No. R3 R4 X 異構物 HPLC RT (分鐘） LC-MS [M+H]+ 224 Me 3,4-(CI)2-Ph o 2S,1S 4,10 460.0 225 Me 3,4-(CI)2-Ph o 同側消提物 4.10 460.0 226 Me 3A-{Me)^Ph 0 同側消旋物 4.32 420.4 227 Me 3,4-(Me)2-Ph 0 2S(1S 4.32 420.4 228 Me 3-Me-Ph 0 同側消旋物 4.19 406.3 229 .Me 4-CF3-Ph o 同側消旋物 3.73 460.2 230 Me 4-CF3-Ph o 2S,1S 3.73 460.2 231 Me 4-CF3-Ph o 2RAR 3.73 460.2 232 Me 4-CI-Ph 0 同側消旋也7 3.61 426.2 233 Me 4-Et-Ph 0 .同側消旋物 3.70 420.3 234 Me 4-Et-Ph o 2S,1S 3.70 420.3 235 Me 4-Et-Ph o 2RAR 3.70 420.3 236 Me 4-Et-Ph 0 同側/反側混合物 3.70 420.3 237 Me 4-Et-Ph 0 2RAS 3.70 420.3 238 Me 4-Et-Ph o 2S,1R 3.70 f 420.3 239 Me 4-MeO-Ph o 同側消旋物 3.37 422.3 240 Me 4-MeO-Ph o 2RAR 3.37 422.3 241 Me 4-MeO-Ph o 2S,1S 3.37 422.3 242 Me 4-n-Bu-Ph 0 同側消旋杨 4.08 448.4 243 Me 4-t-Bu-Ph o 2S,1S 4.59 448.4 244 Et 4-t-Bu-Ph o 同側消旋物 4.59 448.4 245 Me 4-MeO-Ph o 2S,1S 3.58 - 246 Me 4-CI-Ph s 同側消旋物 3.84 442.2 247 Me 4-Me-Ph s 同側消旋物 4.34 422.3 -168- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（167) 實例248 Γ( 1 S)-5_(2_{2_Γ4，-(5 -乙酿基_2 嗔吩基)_ 1,11_聯笨-4-基 1_5_ 甲基一1,3-口亏ρ坐一4-基)乙·基)一2,3-二| -1H- Ip -1 -基乙酸乙酉旨之製法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在含((lS)-5-{2-[2-(4-溴苯基)-_5-曱基-1，3-4 唑-4-基]乙 10 氧基}-2,3-二氫-1H-茚-1-基）乙酸乙酯（0.100 g，0.21 mmol)[由2-[5_曱基-2-(4-溴苯基)-1，3-呤嗤-4-基]乙醇與 [(lS)-5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯（實例135)製備]、U'-雙（二苯基膦基)-二茂絡鐵）二氯鈀(II) (16.9 mg, 0.02 mmol)與5-乙醯基-2-嗔吩基二經硼酸（0.062 g， 15 0.41mmol)之脫氣甲苯與二畤烷(4 : 1，2 mL)溶液中添加 2 Μ碳酸鈉水溶液(0.5 mL)。混合物於85°C下加熱16小時。真空蒸發溶劑，殘質溶於曱醇中與乙腈中，經C8逆相萃取卡管過滤。蒸發溶劑，殘質溶於乙骑中，經HPLC 純化，得到[(lS)-5-(2-{2-[4'-(5-乙醯基-2噻吩基）-1，Γ-聯 20 笨-4-基]-5-曱基-1，3-畤唑-4-基}乙氧基)-2,3-二氫-1Η-茚-1- 基]乙酸乙醋，收率46%(50 mg，0.09 mmol) MS (電嗔灑)530·4(Μ+Η)+，4 NMR (CDC13) δ 1.24 (t，3H)，1.71 (m， 1H), 2.37 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 2.68 (m,lH), 2.83 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.17(m, 4H), 6.67 (m, 2H), 7.02 -169- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 五、發明說明（ie〇 (d，1¾ 7.73 (d，2H)，8.01 (d， (d, !H),7.39 (d, 1H), 7.67 2H) 〇類似實例248之方法與起始物及實例u所述之水解法，製備其他化合物，此等化合物综合說明於表6中。

COOR

15 也合物分拚％經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製本發明化合物活性可利用相關技藝已知之試管内體外與活體内分析法證實。例如：可採用下列分析法_ 2〇該藥劑於治療糖尿病與相關疾病上之效力，如：χ ^候群、葡萄糖耐性受損、空腹葡萄糖失衡及灰中姨島素過古' 或動脈硬化症及相關病變如：血中三酸甘油醋過高及血: 膽固醇過高。 Τ 胰島素受體於經化合物處理之3T3 L1細胞中之結合性 -170- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 (210x297 公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（169) 接種3T3-L1細胞至Costar平底TC中，每孔9300個細胞，培養一週，至融合後2天為止（例如：細胞已達最高密度）。然後以含0.5uM似人類胰島素生長因子與試驗化合物之分化培養基處理2天（杜氏改良伊格氏培 5 養基（Dulbecc〇’s Modified Eagle Medium (DMEM) , 100 ug/ml腈黴素/鏈黴素，2 mM L-麩醯胺，10%胎牛血清）。處理後，培養基換成分化培養基，培養細胞4天。然後分析細胞之胰島素受體活性。以緩衝液洗滌細胞後，與 O.lnM 125Ι-胰島素及(+/-) 1〇〇 nM無標記之膜島素培養，於 10室溫下培養1小時。然後以緩衝液洗滌細胞3次，溶於 INNaOH中，於γ計數計上計數。若達到平頂期時，則測定EC50值，並分析最大刺激百分比。活體内分析法血糖濃度測定法 15 自db/db小白鼠（得自傑克森實驗室（Jackson

Laboratories，Bar Harbor，ME))抽血（自眼睛或尾靜脈），依經濟部智慧財產局員工消費合作社印製平均葡萄糖濃度當量分組。經口投與試驗化合物（含於醫藥上可接受之媒劑中，經胃管投與），每天一次，共14 天。此時，再自動物眼睛或尾靜脈抽血，測定葡萄糖濃 20度。每次之葡萄糖濃度均採用葡萄糖測定計(Glucometer

Elite XL (Bayer Corporation，Elkhart，IN))測定。. 三酸甘油酯濃度測定法自hApoAl小白鼠（得自傑克森實驗室（Jacks〇n Laboratories，Bar Harbor，ME))抽血（自眼睛或尾靜脈），依 ‘171· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（170) 血清中平均三酸甘油酯濃度當量分組。經口投與試驗化合物（含於醫藥上可接受之媒劑中，經胃管投與），每天一次，共8天。再自動物眼睛或尾靜脈抽血，測定血清中三酸甘油酯濃度。每次之三酸甘油酯濃度均採用自動分析儀 5 (Technicon Axon Autoanalyzer (Bayer Corporation, Tarry town, NY))測定。 HDL-膽固醇濃度測定法 -- 為了測定血漿中HDL-膽固醇濃度，自hApoAl小白鼠抽血，依血漿平均HDL-膽固醇濃度當量分組。對小白―„ 10 鼠經口投與媒劑或試驗化合物，每天一次，共7天，第8 天時’再度抽血。採用臨床分析系統（Synchron Clinical System (CX4) (Beeckman Coulter，Fuller-ton，CA))分析jk漿 HDL-膽固醇。膽固醇、HDL-膽固醇、三酸甘油酯與葡萄糖總量之測定 15 法經濟部智慧財產局員工消费合作社印製另一項活體内分析法中^自肥胖猴子抽血，然後經口投與媒劑或試驗化合物，每天一次，共4週，然後再抽血。採用臨床分析系統（Synchron Clinical System (CX4) (Beeckman Coulter，Fuller-ton，CA))分析血清中膽固醇、 20 HDL-膽固醇、三酸甘油酯與葡萄糖總量。脂蛋白次項分析法係採用 Oliver 等人(Pr〇c. Natl. Acad. Sci USA 98 : 5306-5311，2001)說明之NMR光譜分析法進行。對心血管參數之效應之測定法

亦分析心血管參數(例如：心跳速度與血壓）。對SHR -172- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公爱） 1328008 A7 B7 五、發明說明（m) 大鼠經口投與媒劑或試驗化合物，每天一次，共2週。採用 Grinsell 等人(Am. J. Hypertens· 13 : 370-375, 2000)說明之尾炎法(tail-cuff method)測定心跳速度與血壓。狼子之心跳速度與血壓則採用Shen等人(J. Pharmacol. Exp Therap. 5 278 : 1435-1443,1996)說明之方法追蹤。上述分析法係測定本發明化合物，且由所得之活性圖 •形發現其對血糖濃度及ik清中三酸甘油醋濃度有影響'因一一此’可用於治療糖尿病與相關病變，如：X症候群、葡萄糖耐性受損、空腹葡萄糖失衡及血中胰島素過高或動脈硬 10 化症及相關病變如：血中三酸甘油酯過高及血中膽固醇過尚0 醫樂組合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依據上述試驗，或其他習知用於測定其於治療哺乳動物之上述病症上之效力之分析法，並由此等結果與已知用 15 於治療此等病症之醫藥之結果比較時，即很容易決定治療各所需處理病症時之有效化合物劑量。治療其中一種病症時之活性成分投藥量可依據如：所使用之特定化合物與劑量單位、投藥模式、處理時間期、所治療患者之年齡與性別，及所治療病症之性質與程度等因素有很大變化。 2〇所投與活性成份之總量之範圍通常在每天約0.001 mg/kg 至約 200 mg/kg 體重，以約〇.〇1 mg/kg 至約 200 mg/kg體重較佳。單位劑量可包含約〇.〇5mg至約15〇〇mg 活性成份，且可每天投與一次或多次。採用注射法（包括靜脈内、肌内、皮下、及非經腸式注射法）及輸液技術投 -173- 本纸張尺度適用中固國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1328008 Α7

與之母日劑量可為約0 〇1至約2〇〇。直腸療法之每日劑量可為G.G1至20()mg/kg體重。穿皮式投藥濃度可能需維持每日劑量在〇.〇1至約200 mg/kg。㊁然’各患者明確初始劑量與後續劑量療程將由參與 5之诊斷醫師依據病症之性質與嚴重性所使用明確化合物之活性 '患者之年齡、患者之飲食、投藥時間、投藥途 =、藥物排泄速率物組合，等等因素決定。本發明化二物或其醫藥上可接受之鹽所需之治療模式與劑量數可由 I此技藝之人士採用習知之治療試驗法確認。. 10 本發明化合物可呈適當調配之醫藥組合物投與有需要經濟部智慧財產局員工消貲合作社印製 “者以達成所需之醫藥效果。就本發明之目的而言.，患者為有需要治療特定病症或疾病之哺乳動物，包括人、因此，本發明包括醫藥組合物，其係由醫藥上可接受之载體與醫藥有效量之本文中說明之方法所判定之化合 15物或其醫藥上可接受之鹽或酯組成。醫藥上可接受之載體為在配合活性成份之有效活性之濃度下對患者相當無毒且無害之任何載體，因此載體可能引起之任何副作用不會破壞/舌性成份之有利效力。化合物之醫藥有效量指對所治療之特疋病症會產生或影響時之用量。本文中說明之方法 20所判定之化合物可與醫藥上可接受之載體，使用任何有效之t單位劑型投藥，其包括例如：立即釋放與緩釋製劑，經口、非經腸式、局部，等等。供經口投藥之化合物可調配物成固體或液體製劑，如，例如：膠囊、丸劑、錠劑、糖衣錠、口含錠、融熔 -174- 本紙張尺度適用中ϋί家標準(CNS)A4規格（21() χ 297公爱） ' 1328008 A7

15 20 物、粉劑、溶液、懸浮液或乳液，且可依據相關技藝已知用於製造醫藥組合物之方法製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為一般硬殼或軟殼明膠囊型，.其中包含例如：界面活性劑、潤滑劑與惰性填料如：乳糖、蔗糖、磷酸鈣與玉米澱粉。另一項具體實施例中，本發明化合物可與習知之錠劑基質組合壓成錠劑，如：乳糖、蔗糖及玉米澱翁^一貧結合― ，如：金合歡膠、玉米澱粉或明膠；有助於投藥後之錠劑崩解與溶解之_崩解劑，如：馬鈐薯澱粉、藻酸、玉米澱粉、及關華豆膠；可改善錠劑在製粒過程中之流速，以防止錠劑材料附著在壓錠模頭與打孔機表面上之潤滑劑，例如：滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；及可加強錠劑美觀品質且可提高患者接受度之染料；著色劑；與調味劑等物質組合。適用於口服液體劑型之賦形劑為如：水與醇類，例如：乙醇、苯甲醇、及聚乙二醇，其可添加或不添加醫藥上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。可包含其他各種不同材料作為包衣或修飾單位劑量之物理型式。例如··錠劑、丸劑或膠囊可包覆蟲膠 '糖衣，或兩者。可勻散性粉劑與粒劑適用於製備水性懸浮液。其中活性成份與勻散劑或濕化劑、懸浮劑、及一種或多種防腐劑混合。合適之勻散劑或濕化劑與懸浮劑之實例已如上說明。亦可包含其他賦形劍，例如：上述甜味劑、調味劑與著色劑》計線 -175-

I I I I I I I I I I I « I I I I I I I 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7 發明說明本發明之醫藥組合物亦可呈水包油性乳液。該油性相可為蔬菜油如：液態石蠟或蔬菜油之混合物。合適乳化劑可為（1)天然膠類如：金合歡膠與黃耆膠，（2)天然磷脂類如·大豆與卵磷脂’衍生自脂肪酸與己糖醇酸酐之酯或 5部份例如：山梨糖醇酐單油酸酯，及(4)該部份酯與乙一醇之縮合產物’例如：聚乙二醇山梨糖醇酐單油酸酯。乳液中亦可-包含册味劑與調味劑。油性懸浮液之調配法可使活性成·份懸浮於蔬菜油中，如，例如：花生油、撖欖油、芝麻油、或椰子油；或礦物 10油如：液態石蠟。油性懸浮液可包含增稠劑如，例如：蜂蠟、硬性石蠟、或鯨蠟醇。懸浮液亦可包含一種或多種防腐劑，例如：對羥基笨曱酸乙酯或正丙酯；一種或多種著色劑，種或多種調味劑，及一種或多種甜味劑如：蔬糖或糖精。糖漿或驰劑可使用甜味劑調配，如，例如：甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等調配物亦可包含鎮痛劑、及防腐劑、調味劑與著色劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明化合物亦可以非經腸式投藥，亦即經皮下、靜脈内、肌内、或腹膜内，其係由化合物在生理上可接受之 20稀釋劑中，與醫藥用載體形成注射劑型投藥，該醫藥栽體可為無菌液體或液體之混合物如：水、生理食鹽水、右旋糖與相關糖之水溶液；醇如：乙醇、異丙醇、或十六碳烷醇，二醇類如：丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮如：22_二甲基-1’1-二《等茂烷-4-甲醇，犍類如：聚（乙二醇)4〇〇 ;油 -176、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297^Jy 1328008 A7 --------- B7__ 五、發明說明（175) ，：腊肪酸；月旨肪賤黯或甘油醋；或乙醢基化脂肪酸甘油 s曰’其中可添加或不添加醫藥上可接受之界面活性劑如：肥息或清潔劑、懸浮劑如：果膠、聚缓乙稀製劑、甲基纖維素、It丙基甲基纖維素、或缓甲基纖維素，或乳化劑與 5 其他醫藥辅劑。本發明非經腸式調配物中可使用之油類可來自石油、動物油、蔬菜油或合成油，例如：花生油豆油、芝麻 --油、棉籽油、玉米油、撖欖油、凡士林與礦物油。合適之脂肪酸包板油酸、硬脂酸、與異硬脂酸。合適之脂肪酸酯 10為例如：油酸乙酯與肉苴蔻酸異丙酯。合適皂類包括脂肪鹼金屬鹽、銨鹽與三乙胺鹽，及合適清潔劑包括陽離子性清潔劑，例如.二甲基二烷基按自化物、烷基吡啶鏘鹵化物、及烧基胺乙酸鹽；陰離子性清潔劑，例如：烧基、芳基與烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚與單甘油酯硫酸酯，與 15績基琥珀酸酯；非離子性清潔劑，例如：脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺、及聚氧乙烯聚丙烯共聚物；及兩性清潔劑，例如：炫基-/3-胺基丙酸酯’及2-烷基-咪唑咁四級銨鹽，及其混合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之非經·腸式組合物典型地在溶液中包含約Q 5% 20至約25%重量比之活性成份。亦可使用防腐劑與緩衝劑。為了使注射位置之刺激性降至最小或消除，此等組合物可包含親水性-親脂性平衡值(HLB)約12至約17之非離子性界面活性劑。此等調配物中之界面活性劑用量範圍可在約 5%至約15%重量比。界面活性劑可為具有上述hlb之單 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準((况幻入4規格（210x297公釐） 1328008 A7 B7 五、發明說明（l76 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -組成分，或可為具有所需HLB之兩種或多種組成分之混合物。非經腸式用調配物令使用之界面活性劑實例為聚乙二醇山梨糖_脂肪酸賴，例如：山__單油酸 Ϊ哀氧乙烧與疏水性基質（由氧化丙歸㈣二醇縮合形成)之高分子量加合物。 …一醫-藥組合物可呈無菌注射用水性懸浮液。此等懸浮液可依據已知方法，使用合適句散劑或濕化劑及懸浮劑調配如，例如：羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃耆膠及金合歡膠；勻散劑或濕化劑’其可為天然磷脂如：卵碟脂、伸烧基氧化物與脂肪酸之縮合產物例如：聚氧乙烯硬脂酸酯、環氧乙烷與長鏈脂系醇之縮合產物例如：十七伸乙基氧鯨蠟醇、環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之部份酯之縮合產物，如.聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酸酐之部份酯之縮合產物，如：聚氧乙烯Z 梨糖醇軒单油酸g旨。無菌注射劑亦可為含於無毒性非經腸式可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射液或懸浮液。可使用之稀釋劑與溶劑為例如：水、林格氏溶液(Ringer's solution)、及等張性氣化鈉溶液。此外’經常使用無菌固定油類作為溶劑或懸浮介質。為了此目的可使用任何品牌之固定油類，包括合成之單酸與二酸甘油酯。此外，可使用如油酸之脂肪酸來製備注射劑β .178. 本纸張尺㈣財國目家標格⑽χ297公石裝計線 1328008 A7 B7 (177 ) 五、發明說明本發明之組合物亦可呈栓劑型式經直腸投與藥物。此等組合物之製法為混合藥物與合適之無刺激性賦形劑，其在一般溫度下呈固態，但在直腸溫度下則呈液態，因此可於直腸中熔化釋出藥物。此等物質為例如：可可奶油與聚 5 乙二醇。本發明方法使用之另一種調配物係採用穿皮式傳送裝置（貼布）。此等穿皮式貼布可_用_於提供連續或不連續輸送定篁之本發明化合物。傳送藥劑之穿皮式貼布之構造與甩―法係相關技藝已知（參見例如：美國專利案 10 NO·5,023,252，其内容已以引用之方式併入本文中）。此等貼布可驗連續式、脈衝式、或聽要傳送藥劑。 15 可％有需要或必要經由機械傳送裝置將醫藥組合物送給患者。用於傳送㈣之機械傳送裝置之構造與用途係相關技藝習知。例如：直接投紅腦部之直接技術通常涉及裝設藥物傳送導管至患者之腦室系統，以繞社腦障壁。其中種用於傳送藥劑至體⑽定解剖區之植人 ·==專利案™，其内容經濟部智慧財產居員 X 消費合作社印製 20 本發明組合物亦可包含其他習知之.醫藥上可接受之化二須或需要之載體或稀㈣卜本發明任何二 Γ 氧化劑(如：抗壞錢)或⑽其他防腐 =防腐。可採用常用於製備此等適當組合物劑型之方可適當用於調配供所需投藥途徑用組合物之常用醫藥 •179-

1328008 A7 五、發明說明（178) ---- 成分包括：酸化劑，例如（但不限於）：乙酸、檸檬酸舍馬酸、鹽酸、硝酸；及鹼化劑如（但不限於”氨溶液、碳酸敍、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化钟、硼酸鈉、碳酸納、氫氧化納、二己醇胺、三乙醇胺(tr〇lamine)。 5 其他醫藥成分包括例如(但不限於）：吸附劑(例如··粉經濟部智慧財產局員工消费合作社印製末狀纖維素與活性碳）；氣霧劑推進劑（例如：二氧化碳、 CCliFr〜FjClC-CClFz、與CC1F3);空氣置換劑（例如：氮氣與氬氣）；抗真菌防腐劑（例如：苯曱酸、對氧苯甲酸丁酯、對氧苯曱酸乙酯、對氧笨甲酸甲酯、對氧笨甲酸丙 10酯、苯甲酸鈉）；抗微生物防腐劑（例如：氣苄烷銨、氣化苄乙氧銨、笨曱醇、鯨蠟基吡啶鑌氣化物、氣丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯基汞與乙基汞硫代水揚酸鈉）；抗氧化劑（例如：抗壞血酸、棕棚酸抗壞血基酯、丁基化經基苯甲醚、丁基化羥基曱苯、次磷酸、單硫代甘油、掊酸丙 15 酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉）；結合性材料（例如：嵌段聚合物、天然與合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、矽酮類與苯乙烯-丁二烯共聚物）；緩衝劑（例如：偏磷酸鉀、一鹼價磷酸鉀、乙酸鈉、無水擰檬酸鈉與檸檬酸鈉二水合物）；承載劑（例 20 如：金合歡糖漿、芳香系糖漿、芳香系驰劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、柳橙糖漿、糖漿、玉米油' 礦物油、花生油、芝麻油、注射用制菌性氯化鈉與注射用制菌性水）；螯合劑(例如：乙二胺四乙酸二鈉與乙二胺四乙酸）；著色劑（例如：FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6 -180- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210 X 297公変） 1328008 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（179 ) 號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、 D&C紅色8號、醬色與紅色氧化鐵）；澄清劑（例如：皂土）；乳化劑（但不限於：金合歡膠、鯨蠟基聚乙二醇、鯨蠟醇、甘油基單硬脂酸酯、卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸 5 酯、聚乙烯50硬脂酸酯）；包埋劑(例如：明膠與纖維素乙酸S旨欧酸S旨）；調味劑（例如：茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、柳燈油、辣薄荷與香草）呆-濕:劑（例如：甘油、丙二醇與山梨糖醇）；研磨劑（例如：礦物油與.甘油）；油類 _(例如：花生油、鑛物油、橄欖油、花生油、芝麻油與蔬 10 菜油）；油膏基質（例如：羊毛脂、親水性油膏、聚乙二醇油膏、凡士林、親水性凡士林、白色油膏、黃色油膏、與玫瑰水油膏）；滲透加強劑（穿皮式傳送)(例如：單元醇或多元醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜 15 烯、醯胺、醚、酮、與脲類）；增塑劑（例如：酞酸二乙酯與甘油）；溶劑（例如：醇、玉米油、棉狩油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純水、注射用水、注射用無菌水及輸液用無菌水）；硬化劑（例-如：録躐醇、錄躐基酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟、與黃蠟）；栓劑基質 20 (例如：可可奶油與聚乙二醇（混合物））；界面活性劑（例如··氯辛烧錢、nonoxynol 10、oxtoxynol 9、聚山梨酸醋 80、月桂基硫酸酯鈉與山梨糖醇酐單棕橺酸酯）；懸浮劑 (例如：洋菜、皂土 '聚羧乙烯製劑、羧曱基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、高嶺 -181- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1328008 A7 B7 五、發明說明（180) 土、甲基纖維素、黃耆膠與鋁矽酸鎂鹽）；鉗味劑（例如. 阿斯巴甜'右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇與蔗糖）；壓錠抗附著劑（例如：硬脂酸鎂與滑石）；錠劑結合劑（例如：金合歡膠、藻酸、羧甲基纖維素 5鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液態葡萄糖、甲基纖維素、聚乙稀》»比洛烧酮、與預糊化殿粉）；狡劑與膠囊稀釋劑（例-如4=二驗·價填酸釣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、纖維素粉末、沉澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇與澱粉）；錠劑包衣劑（例如：液態葡萄糖、 10 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸酯與蟲膠）；錠劑直接壓縮賦形劑(例如：二鹼價磷酸鈣）；錠劑崩解劑(例如：藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、polacrillin potassium、藻酸鈉、澱粉羥乙酸鈉與澱粉）；錠劑滑動劑 15 (例如：膠體矽石、玉米澱粉與滑石）；旋劑潤滑劑（例如：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸與硬脂酸鋅）；錠劑/膠囊不透明劑（例如..二氧化欽）；键劑磨光劑（例如：巴西棕櫚蠟與白蠟）；增稠劑（例如：蜂蠟、鲸蠟基醇與石經濟部智慧財產局員工消費合作社印製蝶）；等張性劑（例如：右旋糖與氣化鈉）；黏度增加劑（例 20如：藻酸 '皂土、聚羧乙烯製劑、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙稀吡嘻烧酮、藻酸鈉、及黃耆膠）；及滋化劑（例如：十七伸乙基氧鯨蠟醇、卵磷脂、聚乙烯山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、及聚氧乙烯硬脂酸酯）。 -182- 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A7B7 五、發明說明（181) 本文說明之化合物可呈單一藥劑單獨投藥或與一種或多種其他藥劑組合投藥’其中該組合不會引起無法接受之副作用。例如：本發明化合物可與已知之抗肥胖劑組合，或與已知抗糖尿病劑或其他藥劑，及其混合物與組合一起 5 組合使用。本文說明之方法所指定之化合物亦可呈游離型或組合物形式用於研究與診斷’或作為分析_用_參考標準物，等等。因此，本發明包括由惰性載體與有效量之本文說明之方法所指定之化合物或其鹽或醋所組成之組合物。惰性栽 10體為不會與所承載之化合物交互作用且可為所承載之化合物提供擔體、運送、膨脹、追蹤物質等等之方式之任何物質。化合物之有效量指可對所進行之特定方法產生結果或影響時之用量。適合經皮下、靜脈内、肌内，等等投藥之調配物；合 15適之醫藥載體；及調配與投藥技術可依相關技藝已知之方法進行（參見例如：Remington's Pharmaceutica

Sciences，Mack Publishing Co”Easton，Pa” 第 20 版，2000 年）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下列實例係說明本發明，且不應以任何方式限制本發 20 明之範圍。膠囊調配物膠囊配方如下·· 40mg 109mg -183- 本發明化合物澱粉本纸張尺度適用中a國家標準(CNS)A4規格（2丨〇χ297公爱） 1328008 A7 B7 五、發明說明（182) 硬脂酸鎂 lmg 混合組成分，通過適當篩網，填入硬明膠囊中錠劑調配物錠劑配方如下： 5 本發明化合物 25mg 微晶纖維素 200mg ---二氡化矽膠體 10mg 硬脂酸 5.0mg 混合組成分，壓縮成錠劑。可包覆適當水性或非水性 10 包衣，以提高適口性，改善外觀及安定性或延緩吸收性。無菌IV溶液使用無菌注射用水製備本發明所需化合物之5mg/ml 溶液。若必須時可調整pH。以無菌之5%右旋糖稀釋溶液至卜2mg/ml，供60分鐘IV輸液投藥用。. 15 肌内投藥用懸浮液製備下列肌内投藥用懸浮液：本發明化合物 5 Omg/ml 缓曱基纖維素鈉 5mg/ml 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TWEEN 80 4mg/ml 20 氣化鈉 9mg/ml 苯曱醇 9mg/ml 此懸浮液係供肌内投藥。硬殼膠囊各以lOOmg活性成份粉末、150mg乳糖、50mg纖維素 -184- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A7 發明說明與6呢硬脂酸鎂填充標準兩段式硬明朦囊，製備大量單位膠囊。軟明膠囊製備含活性成份之食用油（如：大豆油、棉軒油或撤獲油）之混合⑯’利用正向置換幫浦注人㈣膠囊中形成含l_g活性成份之軟日轉囊1囊經㈣與乾燥。活性成份可溶於聚6二醇、甘岭山梨糖醇之混合物中製成可與水互溶之醫藥混合物。立即釋放錠劑/膠囊 10 15 依習知方法與新穎方法製備固態口服劑型。此等單位在未喝水下口服，供立即溶解及傳送醫藥。由活性成份於含如：糖、明膠、果膠與甜味劑等成分之液體中混合。此等液體經冷凍乾燥及固態萃取技術固化形成固體錠劑或膜衣錠》藥物化合物可與黏塑性與熱塑性糖及聚合物或發泡性組成分壓縮成多孔性母質，不需要使用水即可立即釋放藥物。習此技藝之人士咸了解’本發明可在不偏離本文所設定範圍内進行改變與修飾。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 185- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） —

Claims

1328008 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍專利申請案第91116663號 ROC Patent Appln. No. 9 i i i 6663 修正之申請專利範圍中文本-附件(二） Amended CTaims'irrChiliesc Eiicl.-fiB-η 1. 一種式I化合物 10

COOR 其中 R為Η或CVQ烷基； 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 R1 為 Η、COOR、C3-C8 環烷基，或 CrC6 烷基、C2-C6 烯基、或crc6烷氧基，其各可未取代或經氟、亞曱二氧基苯基、或苯基(其可未取代或經R6取代)取代； R2為Η、鹵基、或CrC6烷基(其可未取代或經CrC6 烧氧基，氧代基或敗取代）；或 R2為苯基、吱喃基、喧吩基、。比U各基、崎。坐基、喧σ坐基、味。坐基、°比D坐基、異α坐基、異°塞。坐基、三°坐基、崎二唾基、嗟二α坐基、四。坐基、吼。定基、σ比u各咬基、°底。定基、四氫σ比喃基、四氫硫°比°南基、11底0井基或嗎咁基，其各可未取代或經R6取代； R3為Η、CrC6烷基、或可未取代或經R6取代之苯基； X為Ο或S ; -186 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4為CrC6烷基或C3-C8-環烷基，其各可未取代或經氟、氧代基、或CVC6烷氧基(其可未取代或經CV C6烷氧基取代）、或苯基(其可視需要經R6取代)取代； 5 或其各可視需經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃基、。塞吩基、吨D各基、四氫吱喃基、。比σ各。定基、吡 Ρ各σ林基、四氬σ塞吩基、崎α坐基、σ塞唾基、咪α坐基、 °比α坐基、異D号唾基、異嗟°坐基、三α坐基、α号二。坐基、嗔二。坐基、四唾基、咕咬基、唆咬基、四氫口比 10 。南基、四氫硫。比。南基、°密。定基、11比σ井基、塔11井基、哌畊基、嗎啉基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚11林基、吲。坐基、苯並噚°坐基、苯並11 塞唾基、苯並哺嗤基、苯並異噚唑基、苯並異噻唑基、苯並二哼茂 15 基、°奎0林基、異。奎D林基、π奎哇σ林基、α奎π寻唾'1林基、二氫苯並σ比喃基、二氫苯並硫吡喃基或1,4-苯並二呤烷基），其各可未取代或經R6取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或CrC6烷基，其亦可經C3-C8環烷基取代，或經苯氧 20 基取代（其可未取代或經R6取代或經下列基團取代··苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡σ各基、四氫吱喃基、吼σ各咬基、11比0各σ林基、四氫σ塞吩基、Β号唾基、嗟。坐基、味。坐基、σ比。坐基、異4。坐基、異嗟。坐基、三。坐基、噚二。坐基、嗟二唾基、四。坐基、σ比咬 -187 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍基、°底唆基、四氫°比喃基、四氫硫σ比喃基、=密咬基、吼13井基、。荅11井基、σ辰σ井基、嗎α林基、苯並吱喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、4丨哚基、吲哚α林基、弓卜坐基、苯並喝哇基、苯 5 並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異崎唑基、苯並異噻。坐基、苯並二啐茂基、°奎σ林基、異σ奎σ林基、σ奎。坐咐基、tr奎啐峻咁基、二氫苯並吼喃基、二氫苯並硫口比喃基或1，4-苯並二啐烷基），其各可未取代或經R6取代； 10 或 R4為苯基、萘基、呋喃基、喧吩基、吡洛基、四氫呋。南基、β比(7各咬基、咐P各咐基、四氫B塞吩基、。号。坐基、η 塞。坐基、咪唾基、吼唾基、異崎。坐基、異喧α坐基、三α坐基、Df二嗤基、D塞二。坐基、四。坐基、。比Π定 15 基、σ辰咬基、四氫吡喃基、四氫疏吡喃基、嘧。定經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基、°比α井基、。荅畊基、唆°井基、嗎π林基、苯並吱喃基、二氫苯並吱喃基、苯並嗔吩基、二氫苯並嗟吩基、叫丨哚基、吲哚η林基、吲唾基、苯並畤峻基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異啐唑基、苯並異噻 20 嗤基、苯並二Β号茂基、α奎啡基、異4·11林基、D奎。坐咐基、啥啐。坐吨基、二氫苯並吼喃基、二氫苯並硫〇比喃基或1，4-苯並二。f烷基，其各可未取代或經R6取代，或經下列基團取代：苯基、吱喃基、嗔吩基、°比各基、坐基、嗔。坐基、 -1S8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 Α8 Β8 C8 D8 六'、申請專利範圍哺。坐基、σ比吐基、異噚°坐基、異嗔α坐基、三嗤基、〇号二唾基、U塞二吐基、四。坐基、吼咬基、υ比略咬基、α底11定基、四鼠β比喃基、四氮硫°比喃基、π底口井基、嗎咁基、苯並二啐茂基、二氫苯並呋喃基、吲 5 σ朵基、ϋ密咬基或苯氧基，其各可未取代或經R6取代； R5為Η、鹵基、或視需要經氧代基取代之CrC6烷基； R6為鹵基、CF3、視需要經氧代基或羥基取代之CrC6 10 烧基’或視需要經氣取代之Ci_C6烧氧基，及其醫藥上可接受之鹽與酯類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R為Η或CVC6烷基； R1 為 Η、COOR、C3-C8 環烷基，或 CVC6 烷基、C2-C6 15 烯基、或CrC6烷氧基，其各可未取代或經氟、亞曱二氧基苯基、或苯基(其可未取代或經R6取代)取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2為Η、鹵基、或CrC6烷基(其可未取代或經Q-C6 烷氧基，氧代基或氟取代）；或 20 R2為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、。f唑基、噻唑基、咪。坐基、°比D坐基、異α坐基、異ρ塞σ坐基、三。坐基、吟二α坐基、D塞二。坐基、四哇基、0比咬基、！!比洛咬基、°底°定基、四氫°比喃基、四氫硫°比喃基、°底Π井基或嗎51林基， -189 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其各可未取代或經R6取代； R3為Η、CrC6烷基、或可未取代或經R6取代之苯基； X為〇； 5 R4為烷基或C3-C8-環烷基，其各可未取代或經氟、氧代基、或CrC6烷氧基(其可未取代或經Cr C6烷氧基取代）、或苯基（其可視需要經R6取代)取代；或其各可視需經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃 10 基、嗟吩基、吼°各基、四氫吱喃基、吼洛11定基、0比 n各11林基、四氫π塞吩基、。坐基、。塞σ坐基、味。坐基、 0比σ坐基、異°等唾基、異0塞σ坐基、三β坐基、°等二0坐基、α塞二α坐基、四。坐基、°比σ定基、°底σ定基、四氳口比喃基、四氫硫σ比喃基、嘴唆基、°比D井基、。荅17井基、 15 11辰σ井基、嗎σ林基、苯並吱喃基、二氫苯並吱喃基、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製苯並α塞吩基、二氮苯並σ塞吩基、弓丨α朵基、ρ引Β朵Β林基、弓丨。坐基、苯並坐基、苯並D塞。坐基、苯並11米唾基、苯並異坐基、苯並異。塞唾基、苯並二α号茂基、σ奎U林基、異Π奎Π林基、U奎α坐Β林基、D奎崎。坐t7林基、 20 二氫苯並°比喃基、二氫苯並硫°比喃基或1,4-苯並二。号烷基，其各可未取代或經R6取代；或crc6烷基，其亦可經c3-c8環烷基取代，或經苯氧基取代（其可未取代或經R6取代或經下列基團取 -190 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍代：苯基、萘基、咬喃基、D塞吩基、B比洛基、四氫吱喃基、吼洛°定基、°比°各°林基、四氫13塞。分基、Π号。坐基、。塞α坐基、味。坐基、σ比α坐基、異崎。坐基、異喧α坐基、三。坐基、吟二吐基、η塞二唾基、四。坐基、π比咬 5 基、°辰咬基、四氫Β比喃基、四氫硫β比喃基、嘴咬基、π比啡基、塔°井基、略σ井基、嗎°林基、苯並吱喃基、二氫苯並呋喃基、苯並喧吩基、二氫苯並嗔吩基、11引哚基、吲哚σ林基、吲。坐基、苯並α等。坐基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異畤唑基、苯並異噻 10 。坐基、苯並二σ号茂基、11奎11林基、異°奎°林基、。奎°坐11林基、Π奎崎。坐咐基、二氫苯並吼鳴基、二氫苯並硫0比喃基或1,4-苯並二崎烷基），其各可未取代或經R6取代；或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 R4為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、β比Β各基、四氫呋喃基、。比洛σ定基、σ比Β各°林基、四氫°塞吩基、D等唾基、π塞。坐基、°米。坐基、σ比。坐基、異。坐基、異°塞。坐基、三吐基、崎二哇基' D塞二。坐基、四。坐基、吼。定基、。辰咬基、四氫σ比喃基、四氫硫π比喃基、°密咬 20 基、吼D井基、。荅σ井基、σ底D井基、嗎σ林基、苯並吱喃基、二氫苯並吱喃基、苯並噻吩基、二氫苯並喧吩基、ρ引哚基、弓丨π朵σ林基、弓丨。坐基、苯並崎。坐基、苯並喧。坐基、苯並°米。坐基、苯並異吟。坐基、苯並異嗔 11坐基、苯並二崎茂基、σ奎11林基、異η查α林基、喳。坐α林 -191 - 本紙張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基、σ本σ罢。坐口坟其、二t备笑光σ|+. σ杰其、二舒笑並石奋口ff λ. j tj - j-vi ,w pt? /T-、 - 工、/十、· _Ji-.-力·»*-· 喃基或1，4-苯並二啐烷基，其各可未取代或經R6取代，或經下列基團取代：苯基、吱喃基、α塞吩基、吼17各基、呤。坐基、嗔。坐基、 5 °米唾基、。比。坐基、異今α坐基、異11塞。坐基、三峻基、口号二。坐基、嗔二唾基、四。坐基、π比咬基、υ比洛。定基、σ底。定基、四氫π比喃基、四氫硫°比°南基、唆口井基、嗎咁基、苯並二畤茂基、二氫苯並呋喃基、吲哚基、σ密17定基或苯氧基， 10 其各可未取代或經R6取代； R5為Η、鹵基、或可視需要經氧代基取代之Q-C6烷基， R6為li基、CF3、可視需要經氧代基或羥基取代之cr c6烧基，或視需要經氟取代之crc6烧氧基； 15 及其醫藥上可接受之鹽與酯類。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R為Η或CrC6烷基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 為 Η、COOR、C3-C8 環烷基，或 Q-Q 烷基、C2-C6 烯基、或CrCs烷氧基，其各可未取代或經氟、亞 20 曱二氧基苯基、或苯基(其可未取代或經R6取代)取代； R2為Η、鹵基、或可未取代或經CrC6烷氧基，氧代基或敗取代之C1-C6炫基；或 R2為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、畤唑基、噻唑 -192 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍基、°米α坐基、11比唾基、異哇基、異嗟唾基、三哇基、啐二σ坐基、嗟二。坐基、四。坐基、吼咬基、0比洛。定基、°底σ定基、四氫Β比喃基、四氫硫咐喃基、ρ底口井基或嗎啡基* 5 其各可未取代或經R6取代； R3為Η、CVC6烷基、或可未取代或經R6取代之苯基； X為S ; R4為CrC6烷基或C3-C8-環烷基，其各可未取代或經 10 氟、氧代基、或crc6烷氧基（其可未取代或經cr C6烷氧基取代）、或苯基（其可視需要經R6取代)取代；或其各可視需經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃基、σ塞吩基、。比17各基、四氫吱喃基、α比°各σ定基、。比 15 洛11林基、四氫11塞吩基、崎。坐基、嗔。坐基、咪α坐基、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0比。坐基、異11号。坐基、異嗟D坐基、三。坐基、崎二。坐基、喧二唾基、四唾基、吡。定基、吸α定基、四氫吡喃基、四氫硫咐喃基、σ密咬基、吼σ井基、σ荅U井基、 σ底σ井基、嗎咐基、苯並11夫喃基、二氮苯並咬喃基、 20 苯並σ塞吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚σ林基、弓丨。坐基、苯並D坐基、苯並σ塞唾基、苯並咪唾基、苯並異4唑基、苯並異噻唑基、苯並二啐茂基、11奎D林基、異4啡基、嗜°坐σ林基、π奎。坐σ林基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫吡喃基或1,4-苯並二 -193 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍喝烧基5 其各可未取代或經R6取代；或CrC6烷基，其亦可經C3-C8環烷基取代，或經苯氧基取代（其可未取代或經R6取代或經下列基團取 5 代··苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡11 各基、四氫吱喃基、D比洛咬基、咕洛α林基、四氫σ塞吩基、σ号哇基、11塞α坐基、ΰ米。坐基、。比。坐基、異π坐基、異喧。坐基、三α坐基、啤二σ坐基、π塞二°坐基、四°坐基、°比。定基、°底啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧0定 10 基、π比D井基、塔°井基、σ底啡基、嗎11林基、苯並吱喃基、二氫苯並呋喃基、苯並喧吩基、二氫苯並噻吩基、ρ引哚基、11引咕α林基、W哇基、苯並D号唆基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異呤唑基、苯並異噻。坐基、苯並二畤茂基、11奎σ林基、異U奎D林基、。奎唾。林 15 基、4· 坐°林基、二氫苯並α比喃基、二氫苯並硫0比喃基或1，4-苯並二畤烷基），其各可未取代或經R6取代；或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4為苯基、茶基、呋喃基、噻吩基、吡各基、四氫吱 20 喃基、π比°各α定基、。比η各D林基、四氫σ塞σ分基、°号°坐基、π塞唆基、咪唆基、π比唾基、異崎。坐基、異π塞嗤基、三α坐基、二°坐基、嗟二σ坐基、四σ坐基、σ比咬基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吼。井基、塔0井基、嗓π井基、嗎咐基、苯並吱喃 -194 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基、二氫苯並呋喃基、苯並嗔吩基、二氫苯並嗔吩基、弓丨哚基、吲哚15林基、吲D坐基、苯並呤。全基、苯並11塞。坐基、苯並咪。坐基、苯並異今。坐基、苯並異σ塞 σ坐基、苯並二噚茂基、°奎α林基、異峰11林基、4·11 坐0林 5 基、。奎。f。坐ϋ林基、二氫苯並α比喃基、二氫苯並硫。比喃基或1，4-苯並二。f烷基，其各可未取代或經R6取代，或經下列基團取代：苯基、吱喃基、嗟吩基、。比σ各基、nf11坐基、11塞唾基、 11米α坐基、σ比。坐基、異°寻α坐基、異π塞。坐基、三β坐基、 10 二α坐基、σ塞二。坐基、四σ坐基、β比。定基、σ比17各咬基、σ底咬基、四氫σ比喃基、四氫硫Β比喃基、°底口井基、嗎>4基、苯並二啐茂基、二氫苯並吱喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，其各可未取代或經R6取代； 15 R5為Η、鹵基、或視需要經氧代基取代之CrC6烷基； R6為鹵基、CF3、視需要經氧代基或羥基取代之Q-C6 烷基，或視需要經氟取代之仏-仏烷氧基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣及其醫藥上可接受之鹽與酯類。 20 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R為Η ; R1 為 Η、COOR、C3-C8 環烷基，或 CrC6 烷基、C2-C6 烯基、或crc6烷氧基，其各可未取代或經氟、亞曱二氧基苯基、或苯基(其可未取代或經R6取代)取 -195 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍代； R2為Η、鹵基、或可未取代或經CrC6烷氧基，氧代基或氟取代之Ci_C6烧基； R3為Η或CrC6烷基、或可未取代或經R6取代之苯 5 基； X為S ; R4為苯基、萘基、吱喃基、噻吩基、吡《各基、四氫呋喃基、°比σ各咬基、11比Β各咐基、四氫嗟吩基、今。坐基、。塞。坐基、咪α坐基、β比唾基、異吟唾基、異嗔α坐 10 基、三α坐基、°号二σ坐基、°塞二α坐基、四峻基、α比咬基、U辰π定基、四氮U比喃基、四氮硫σ比喃基、α密口定基、吨11井基、塔D井基、π底Β井基、嗎σ林基、笨並吱喃基、二氫苯並吱喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、叫丨哚<4基、吲π坐基、苯並α坐基、苯 15 並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異畤唑基、苯並異噻 α坐基、苯並二崎茂基、°奎π林基、異4·π林基、。奎唆°林基、喳啐吐咐基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫吼喃基或1,4-苯並二今烧基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其各可未取代或經R6取代，或經下列基團取代：苯 20 基、吱喃基、嗔吩基、D比ρ各基、β坐基、嗟。坐基、 °米。坐基、π比。坐基、異α号α坐基、異°塞β坐基、三α坐基、口号二。坐基、禮二吐基、四。坐基、。比咬基、吼η各。定基、嗓咬基、四氫β比喃基、四氫硫σ比喃基、Β底口井基、嗎σ林基、苯並二噚茂基、二氫苯並呋喃基吲哚 -196 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍其、。穷。定某成X氳某， U-l -<A^ -^T T~u -<χ> 其各可未取代或經R6取代； R5為Η、_基、或視需要經氧代基取代之CrC6烷基； 5 R6為鹵基、CF3、視需要經氧代基或羥基取代之CrC6 烷基，或視需要經氟取代之CrC6烷氧基；及其醫藥上可接受之鹽與酯類。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R為Η ; 訂 10 R1 為 Η、COOR、C3-C8 環烷基，或 C丨-C6 烷基、C2-C6 烯基、或crc6烷氧基，其各可未取代或經氟、亞曱二氧基苯基、或苯基（其可未取代或經R6取代)取代； R2為Η、_基、或可未取代或經CrC6烷氧基，氧代 15 基或敗取代之Ci-C6院基； R3為Η、CrC6烷基、或可未取代或經R6取代之苯基； X為0 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4為苯基、萘基、呋喃基、嗔吩基、吡σ各基、四氫吱 20 喃基、π比π各咬基、吼°各D林基、四氫°塞吩基、σ号。坐基、D塞。坐基、°米。坐基、°比唾基、異哼哇基、異σ塞。坐基、三σ坐基、二唾基、π塞二α坐基、四峻基、°比唆基、哌σ定基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧咬基、π比11井基、。荅11井基、喻σ井基、嗎。林基、苯並吱喃 -197 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基、二氫苯並呋喃基、苯益嗔吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚0林基、吲σ坐基、苯並呤。坐基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異啐唑基、苯並異噻 α坐基、苯並二σ等茂基、σ奎11林基、異11奎β林基、c奎。坐。林 5 基、喳坐咁基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫吡喃基或1,4-苯並二吟烷基，其各可未取代或經R6取代，或經下列基團取代：苯基、吱喃基、β塞吩基、吼π各基、唾基、喧唾基、 °米σ坐基' σ比σ坐基、異今唾基、異°塞唾基、三。坐基、 10 畤二°坐基、σ塞二唾基、四唾基、°比咬基、吼嘻咬基、11底σ定基、四氣11比喃基、四氮硫吼喃基、σ底σ井基、嗎11林基、苯並二崎茂基、二氫苯並吱喃基、吲 α朵基、嘴σ定基或苯氧基，其各可未取代或經R6取代； 15 R5為Η、鹵基、或視需要經氧代基取代之CrC6烷基； R6為鹵基、CF3、視需要經氧代基或羥基取代之CrC6 烧基’或視需要紐氣取代之Ci_C6烧乳基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及其醫藥上可接受之鹽與酯類。 20 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R為Η ; R1 為 Η、COOR、C3-C8 環烷基，或 CVC6 烷基、C2-C6 烯基、或crc6烷氧基，其各可未取代或經氟、亞甲二氧基苯基、或苯基(其可未取代或經R6取代)取 -198 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍代； R2為苯基、吱喃基、Π塞吩基、Π比D各基、崎唾基、D塞。坐基、味。坐基、。比°坐基、異°坐基、異嗟。坐基、三。坐基、畤二η坐基、嗟二η坐基、四唾基、吼。定基、β比略 5 。定基、α底。定基、四氮11比喃基、四氮硫11比喃基、β辰口井基或嗎σ林基* 其各可未取代或經R6取代； R3為Η、CVC6烷基、或可未取代或經R6取代之苯基； 10 X 為〇 ; R4為CrC6烷基或C3-C8-環烷基，其各可未取代或經氟、氧代基、或可未取代或經CrC6烷氧基取代之 CrC6烷氧基、或視需要經R6取代之苯基取代；或其各可視需經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃 15 基、。塞吩基、吼咯基、四氫吱喃基、π比咯σ定基、11比經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 σ各0林基、四氫α塞吩基、峻基、。塞11坐基、咪。坐基、 °比α坐基、異。坐基、異σ塞。坐基、三°坐基、二σ坐基、喧二。坐基、四。坐基、批σ定基、°底π定基、四氫口比喃基、四氫硫σ比喃基、D密π定基、°比σ井基、塔π井基、 20 哌畊基、嗎σ林基、苯並吱喃基、二氫苯並吱喃基、苯並嗟吩基、二氫苯並β塞吩基、吲哚基、吲哚咁基、吲。坐基、苯並。坐基、苯並11 塞唾基、苯並ρ米。坐基、苯並異。f唑基、苯並異噻唑基、苯並二呤茂基、π奎σ林基、異°奎B林基、°奎。坐吨基、°奎崎唾D林基、 -199 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍二風苯亚s比鳴基二氣苯亚碳咕喃基或i，4-苯並二哼烷基，其各可未取代或經R6取代；或CrC6烷基，其亦可經C3-C8環烷基取代，或經苯氧 5 基取代（其可未取代或經R6取代或經下列基團取代：苯基、萘基、吱喃基、0塞吩基、吡17各基、四氫 17夫喃基、σ比洛σ定基、π比洛°林基、四氫σ塞吩基、σ号。坐基、嗔σ坐基、味。坐基、U比。坐基、異uf哇基、異U塞吐基、三嗤基、二α坐基、π塞二嗤基、四。圭基、π比咬 10 基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、咐13井基、。荅σ井基、略。井基、嗎11林基、苯並吱喃基、二氫苯並呋喃基、苯並嗟吩基、二氫苯並噻吩基、叫丨哚基、ρ引哚σ林基、。坐基、苯並啐哇基、苯並π塞吐基、苯並咪。坐基、苯並異崎σ坐基、苯並異α塞 15 。坐基、苯並二σ等茂基、^奎D林基、異σ奎η林基、σ查峻11林基、σ奎崎唾4基、二氫苯並咐喃基、二氫苯並硫Π比喃基或1，4-苯並二Df·烧基）’ 其各可未取代或經R6取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或 20 R4為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋 σ南基、σ比洛咬基、咐p各°林基、四氫嗟吩基、$ α坐基、π塞。坐基、°米。坐基、°比。坐基、異°等。坐基、異°塞α坐基、三。坐基、af二。坐基、°塞二吐基、四。坐基、°比。定基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶 -200 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基、吡4基、塔畊基、嗓啩基、嗎喷基、苯並呋喃基、二氫苯並吱喃基、苯並喧吩基、二氫苯並Π塞吩基、吲哚基、吲哚唯基、吲。坐基、苯並呤。坐基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異噚唑基、苯並異噻 5 σ坐基、苯並二茂基' 嗜11林基、異4· σ林基、。奎11坐0林基、σ奎。坐π林基、二氫苯並σ比喃基、二氫苯並硫π比喃基或1，4-苯並二哼烷基，其各可未取代或經R6取代，或經下列基團取代：苯基、吱喃基、嗟吩基、Β比ρ各基、畤。坐基、嗔11坐基、 10 咪唾基、吼。坐基、異崎。坐基、異D塞。坐基、三。坐基、〇夸二α坐基、π塞二唆基、四。坐基、。比咬基、Έ»比Π各咬基、π底α定基、四鼠11比喃基、四氣硫π比喃基、α底口井基、嗎咁基、苯並二哼茂基、二氫苯並呋喃基、吲哚基、11密咬基或苯氧基， 15 其各可未取代或經R6取代； R5為Η、鹵基、或CrC6烷基(其可視需要經氧代基取代）；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6為鹵基、CF3、CVC6烷基(其可視需要經氧代基或羥基取代），或CrC6烷氧基（其可視需要經氟取代）； 20 及其醫藥上可接受之鹽與酯類。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中C-Γ呈S組態或R組態。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中C-Γ與C-2 係選自下列各物組成之群中：C-Γ為R且C-2為R ; -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 "—- C-r為R且C-2為S;C-1，為s且C-2為S;及C-Γ為S 且C-2為R。 9.根據申凊專利範圍第丨項之化合物，其係選自下列各物組成之群中： 5 5]2_[2_(4_乙基笨基）_5_曱基-1,3ϋ4_基]乙氧基卜 2.3- 二氫-1Η-茚-1-基乙酸； 5 (2 {5甲基-2-[4-(二氟甲基）苯基]_ι，3-π号嗤-斗-基}乙氧基)_2,3-—鼠-1Η-節-1-基乙酸； 5-{2-[5-曱基-2-(2-萘基)-1，3-呤唑-4-基]乙氧基}_2,3_二 10 氮-1H-印-1 -基乙酸； 5-{2-[2-(4-第三-丁基苯基)_5_甲基-u·哼唑_4_基]乙氧基}-2,3-二氫-1H-茚-1-基乙酸； 5-{2-[2-(4-丁基苯基）_5_曱基-1，3-噚。坐_4_基]乙氧基卜 2.3- 二氫-1H-節-1-基乙酸； I5 5-{2-[2-(3,4- 一曱基苯基）_5·甲基-1，3_ σ号。坐_4_基]乙氧基}_2,3·二氫-1Η-節-1-基乙酸； 5-{2-[2-(1-笨並噻吩-2-基)-5-甲基-1，3-噚唑_4_基]乙氧基}-2,3-二氫-1Η-茚-1-基乙酸；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-{2-[2-(4-異丙基苯基)_5_曱基-l，3-。号嗤-4-基]乙氧基 20 2,3-二氮-1 H-印-1-基乙酸； 5-[2-(2-環戊基-5-甲基-1，3-°夸唑-4-基）乙氧基]-2,3-二氫- 1H- $ -1 -基乙酸， 5-{2_[2-(3-氟-4·甲基苯基)-5-曱基-1，3-崎。坐-4-基]乙氧基}-2,3-二鼠-ΙΗ-節-1-基乙酸；及 -202 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印制衣 ^28008 « I 六、申請專利範圍 5]2-1>(4'氟苯基)—5_曱基-1，3_π号唑_4_基]乙氧基}_2,3-二氫-1H-茚-ΐ·基乙酸。 1〇·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中c-Γ呈S組態或R組態。 5 11.根據申晴專利範圍第1項之化合物，其係選自下列各物組成之群中： 2-(5]2-[2-(4-乙基苯基)_5·甲基_u·啐唑_4基]乙氧基}_ 2}3~一鼠_ 1 H-印-1 -基）丙酸； 2-(5-{2-[2-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-l，3d等唑_4_基]乙氧基}_2,3_·—氣-1H-郎-1 -基）丙酸； 2-(5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]-ΐ，3_π号唑_4_基}乙氧基)_2,3_—風-1 Η-择-1 -基）丙酸； 2-(5-{2-[2-(4_曱乳基苯基)_5_甲基_1，3_〇号唾_4_基]乙氧基—風_ 1Η-gf -1 -基）丙酸； 5 2-(5-{2-[2-(4-乙基苯基甲基4,3^号唑_4基]乙氧基卜 2,3-二氫-111-1$-1-基）丙酸； 2-(5-{2-[2-(3,4-二甲基苯基)_5_曱基_u_0号唑_4_基]乙氧基}'-2,3-一氣H-印-1-基）丙酸；與 2_(5气2-[2-(4-甲氡基苯基）-5-曱基-1，3-呤唑_4_基]乙氧基}-2,3-二氫-1H-I卜1-基）丙酸。根據申請專利範圍第u項之化合物，其中d，與係選自下列各物組成之群中：c_i，為R且C 2為r . c-1’為R且c-2為S ; C-1·為S且C-2為S ;及c」，為 -203 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱）

1328008 Α8 Β8 C8 D8 夂、申請專利範圍 S且C-2為R。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列各物組成之群中： 5-[2-(5-曱基-2-苯基_1，3-。寻唑-4-基）乙氧基]-2,3-二氫-1 5 H--1 -基乙酸； 5-[2-(5-曱基-2-苯基_i，3-噻唑-4-基）乙氧基]·2,3·二氫- 1Η-印-1_基乙酸； 5-{2-[2-(4-曱氧基苯基)_5_甲基-丨,3_〇夸唑冬基]乙氧基 2.3- ·—鼠-1Η-節-1-基乙酸； 10 5]2-[2·(3-曱氧基苯基)-5-甲基-1,3-啐唑_4·基]乙氧基}_ 2.3- ^一節-1-基乙酸； 5-{2_[2_(1，3-本並二口亏茂—5-基)-5 -曱基-1，3-〇号σ坐-4-基]乙氧基}-2,3-二氫-1Η-茚-1-基乙酸： 5_{2-[5-曱基冬(4-曱基苯基)-1，3_呤唑-4-基]乙氧基}_ 15 2,3--一鼠-ΙΗ-έ^-Ι-基乙酸； 5]2-[2-(3-氟苯基)-5-甲基-I，3·哼唑冬基]乙氧基}·2,3-二鼠-ΙΗ-節-1基-乙酸；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5·{2·[2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-曱基·1，3-σ号。坐-4-基]乙氧基}-2,3-二氫-1Η·茚-1-基乙酸； 20 5-[2-(5-乙基-2-苯基-1，3-噚唑斗基）乙氧基]-2,3-二氫· 1Η-雖-1-基乙酸； 5-{2-[2-(3,4-二氣苯基)-5-曱基-1，3·哼唑-4-基]乙氧基卜 2.3- 二鼠-1Η-印-1 -基乙酸； 5-{2-[2-(1，1'-聯苯-4-基)-5-甲基-1，3-口号峻-4-基]乙氧基}· -204 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 -- 2.3- 二氫-1 H-節-1-基乙酸； 5-{2-[2_(1，3-苯並二B号茂_5_基)_5_甲基]，3喧唑4基]乙氧基一 ·ϋα-1Η-節-1-基乙酸； 5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)_5_甲基_丨，3_噻唑_4基]乙氧基卜 5 2,3-二氫-1Η-έ$-1-基乙酸； 5-(2-{5-曱基-2-[4-(三氟曱基）苯基噻唑_4_基}乙氧基)-2,3-二氫-lH-lp-l-基乙酸； 5-{2-[2-(4-氰基苯基）·5-曱基'3—噻唑_4_基]乙氧基卜 2.3- 二氣-1Η-έ$·1-基乙酸； 10 5-{2-[2_(4-異丙基苯基)-5·甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}_ 2.3- 二氮-ΙΗ-lp-l-基乙酸； 5-{2-[2-(3-氣苯基)-5-甲基-1，3-«号唑-4-基]乙氧基卜2,3- 二氮-1H-節小基乙酸； 5-{2-[2-(4-氰基苯基)-5-甲基-l，3-n等唑·‘基]乙氧基}· 15 2,3--一氮-1Η-雖-1 -基乙酸； 5-{2-[2·(3·氰基苯基)·5·曱基-l，3_nH4·基]乙氧基}· 2.3- 二氮基乙酸； 5-{2-[2-(4-氣苯基)-5-曱基-1，3-啐唑_4_基]乙氧基卜2,3- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二氮-ΙΗ-έ^-l-基乙酸； 20 5-(2-(5-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯基]·1，3·噚唑-4-基}乙氧基)-2,3-二氫-1Η-茚-1-基乙酸； 5-{2-[2-(3-氯-4·氟苯基)-5-甲基-1,3-。塞。坐I基]乙氧基卜 2.3- 二氮-1Η-節-1-基乙酸； 5-{2-[2-(3,4-二氯苯基)·5-曱基-I，3-噻唑斗基]乙氧基卜 -205 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 Α8 Β8 C8 D8 々、申請專利範圍 - 2.3- 二風-1H-節-1-基乙酸； 5-{2_[2_(4-氟苯基)_5_甲基_u_噻唑冬基]乙氧基卜2,3_ 二氫-1H-節-1-基乙酸； 5_{2_[2-(3,4-二曱基笨基)_5‘曱基_1，3_噻唑斗基]乙氧 5 基}·_2,3-一·風i-lH-節-1-基乙酸； 5-{2-[2-(4-乙醯基苯基)_5_甲基_丨，3_噻唑_4_基]乙氧基）· 2.3- 二氫-1H-節-1-基乙酸； 5-{2-[2-(3-胺基-4-曱基苯基)_5_甲基_ι，3-0塞η坐_4_基]乙氧基}-2,3-一虱-1H-節-1-基乙酸三氟乙酸鹽； 10 5-{2-[2-(2-氟苯基)-5-曱基-1，3-喀唑-4-基]乙氧基}_2,3- 二氣-1H-印-1-基乙酸； 5-{2-[2-(4-氯苯基)-5-曱基·1，3-噻唑-4-基]乙氧基}_2,3- 二氮-1Η-節-1-基乙酸； 5-{2-[2-(4-乙氧基苯基)_5_曱基4,3 —噻唑冬基]乙氧基卜 15 2,3-二風-1Η-節-1·基乙酸； 5-{2-[2-(3,4-—曱氧基苯基)-5 -曱基-1，3-喧。圭_4_基]乙氧基}-2,3-二氫基乙酸； 5j2-[5-甲基-2-(3-曱基苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.3- 二風-1H-節-1-基乙酸； 2〇曱基-2-[3-(三乳甲基）苯基]-1，3-。塞唾-4-基}乙氧基)-2,3-二氫-1H-節-1-基乙酸； 5-{2-[2-(3-氟苯基)-5-曱基-1，3-嗔。坐-4-基]乙氧基}_2,3- 二氫_1Η·茚-1-基乙酸； 5-{2_[2-(3,5-二曱基苯基)_5—甲基_1，3_0塞〇坐_4_基]乙氧 -206 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基}_2,3-二鼠-1 節-1-基乙酸； 5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲氧基）苯基]-1，3-嗔。坐-4-基}乙乳基)-2,3-—鼠-1H·印-1 -基乙酸； 5-{2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-曱基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}_ 5 2,3-二風基乙酸； 5-{2-[2-(1，1|-聯苯-4-基)-5-甲基-1，3-'3塞°坐_4-基]乙氧基}_ 2.3- 二氫-1Η-雖-1-基乙酸； 5-{2-[5-乙基-2-(4-乙基苯基)-1，3-η号唾-4-基]乙氧基}_ 2.3- 二氣-1Η-節-1-基乙酸； 10 5-{2-[5-乙基-2-(4-曱基苯基)-1，3-吟。坐-4-基]乙氧基}_ 2.3- 二氮-1 H-節-1-基乙酸； 5-{2-[5-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-哼β坐-4-基]乙氧基卜 2.3- 二鼠基乙酸； 5-(2-{2-[4'-(經基曱基)-1，Γ-聯苯-4-基]-5-甲基 _ι，3_〇号。坐 _ 15 4-基}乙氧基)-2,3-二氫-1Η-茚-1-基乙酸； 5-(2-{2-[4_(5_乙醯基塞吩基）苯基]_5_甲基]，3_〇号。坐_ 4_基}乙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-(2-{2-[3_(1Η-吲哚_5·基）苯基]_5_曱基等唑_4_基} 乙氧基)-2,3_二氫基乙酸； 2〇 (5_{2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-曱基-1,3-啐唑_4·基]乙氧基}-2,3-二氫-ΙΗ-έ^-l-基）乙酸；及 (-5-{2-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)-l，3-喝唑，4_基]乙氧基}_ 2.3- 二鼠-1H-節-1-基）乙酸。 14.根據申请專利範圍第13項之化合物，其中C-1，呈s組 -207 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） Α8 Β8 C8 D8

1328008 悲或R組態。 15.根據申睛專利範圍第1項之化合物’其係選自下列各物組成之群中： 2- {5-[2-(5-甲基_2_苯基-1，3-呤唑-4-基）乙氧基]_2,3-二 5 氫-1H-茚-l-基} 丁酸； 3- 乙氧基-2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-啐唑-4-基）乙氧基]-2,3-二氫_1H-茚-1-基}-3-氧代丙酸： 2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-曱基苯基)-1,3-»号唑-4-基]乙氧基}_ 2.3- 二氫-1H-茚-1-基）丙酸； 10 2-(5_{2-[5-曱基-2-(4-曱基苯基)-1，3-4唑-4·基]乙氧基卜 2.3- 二氫-1Η-茚-1-基）丁酸； 4- 甲基-2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-啐唑-4-基] 乙氧基}-2,3-二氫-1H-茚-1-基)戊酸； 2-{5-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-口号唑 _4_基）乙氧基]_2,3-二 15 鼠-ΙΗ-έΡ-1-基} 丁酸； 2-(5-{2-[2-(4-氯苯基)-5-曱基-1,3-»号唑-4-基]乙氧基卜 2.3- 二氫-1H-茚-1-基）丁酸； 2-(5-{：2-[5-曱基_2-(3_曱基苯基)_1，3_0号唑I基]乙氧基卜經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.3- 二氫-1H-節-1-基）丁酸； 20 2-(5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)_5_甲基-1，3-σ号。坐-4-基]乙氧基}-2,3-二氫-1Η-節-1-基）丁酸； 2-(5-{2-[2-(3,4- 一氣本基）-5-曱基-1，3-0号〇坐-4-基]乙氧基}-2,3-二氫 _1H-茚-1-基）丁酸； 2-(5-{2-[5-甲基-2-(2-萘基)-1，3-»号。坐-4-基]乙氧基}·2,3- -208 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公髮） 5 ο IX 5 IA 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -一風-1K ·印 1 -基）丁酸； 2-(5-{2-[5-甲基-2-(1-萘基)-1，3-b夸唑、4-基]乙氧基}_2,3_ 二氫-1H-節-1-基）丁酸； 2-(5-{2-[2-(4-氟苯基)_5·甲基]，3_0等唑基]乙氧基卜 2.3- 二氯-ΙΗ-έ^-Ι·基）丁酸； 2-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1,3-噻唑_4_基]乙氧基卜 2.3- 二氫-1H-茚-1-基）丁酸； 2-(5-{2-(；2-環戊基_5-甲基-1，3-啐唑_4_基]乙氧基卜2,3_二風-1H-印-1-基）丁酸； 2-(5-{2-[2-環己基-5-甲基-1，3今坐_4·基]乙氧基} 2,3_二氧-1H-印-1 -基）丁酸； 2-(5-{2-[2-(3-曱氧基苯基)_5_甲基号唑_4基]乙氧基}-2,3-二氫-1H-節-1-基）丁酸； 2-(5-{2-[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-咩唑_4_基]乙氧基}_ 2.3- 二氫-lH-έ 卜 1-基）丁酸； 2-(5-{2-[2-(1-苯並噻吩-2-基)-5-曱基_1，3_0号„坐_4_基]乙氧基}-2,3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸； 2-[5-(2-{5-曱基-2-[3-(三氟曱基）苯基]_ι，3_0等峻_4_基）乙氧基)-2,3-二氫-1H-雖-1-基]丁酸； 2-(5_{2-[；2-(4-第三-丁基苯基)_5_甲基_1，3_0等唾_4基]乙氧基}-2,3-二氫-1H-節-1-基)丁酸； 2-(5_{2-[2-(3-氟苯基)-5·甲基崎唑斗基]乙氧基卜 2.3- 二氣-1H-印-1-基）丁酸； 2-(5_{2-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基-1,3-〇等《•坐_4_基]乙氧 -209 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A8 B8 C8

5 ο 1Χ 5 1Χ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基}-2,3-二氫-1H-節-1-基)丁酸； 2-(5-{2-[2-(1，3-苯並二。号茂-5-基)-5-甲基-1，3-呤唑-4-基] 乙氧基}-2,3-二氫-1H-茚-1-基）丁酸； 2-{6-[2-(2-苯基-1，3-今唑-4-基）乙氧基]_2,3-二氫-1H-節- 1- 基} 丁酸； 2- (5-{2-[2-(3,4-一鼠苯基）-5-甲基-1，3_〇号唆-4-基]乙氧基}-2,3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸； 2-[5-(2-{5-曱基-2-[4-(三氟甲基）苯基]_1，3-〇号η坐_4-基}乙氧基)-2,3-二氫-1Η-雖-1-基]丁酸； 2-(5-{2-[5-曱基-2-(笨氧基甲基）_ι，3-畤唑_4·基]乙氧基}-2,3-二氫基)丁酸； 2-(5-{2-[2-(4-氟-3·甲基苯基)-5-甲基-1,3-η号唑_4_基]乙氧基}-2,3-二氫-1Η-雖-1-基)丁酸； 2-(5_{2-[2-(3-氟I曱基苯基)_5_曱基_u_n等唑_4基]乙氧基}_2,3_二氫-1H-雖-1-基）丁酸； 2-(5-{2-[2-(4-丁基苯基)_5_甲基-1，3-噚唑_4_基]乙氧基卜 2,3_ 二鼠基）丁酸； 2-(5-{2-[2-(3,4-一甲基苯基)_5_甲基-1，3_〇寻π坐_4_基]乙氧基}_2,3-二鼠-1H-節-1-基）丁酸； 2-(5-{2-[5-曱基-2-(4-氣苯氧基曱基)-1，3_。号唑_4·基]乙氧基}-2,3-二氫-ΙΗ-印小基)丁酸； 2-{6-氯·5·[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-α等唾-4-基）乙氧基]_2,3- 二氮-lH-lp-1-基丨丁酸； 2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-π号唑-4-基）乙氧基]_6•笨基_ -210 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 2,3 -二風-1H-印- l-基} 丁酸， 2-{6-(4-氣本基）-5-[2-(5-曱基-2-本基-1，3-0亏0坐-4-基）乙乳基]-2,3-二氮-1H-節-l-基} 丁酸， 2-(6-(4-曱氧基苯基)-5-[2-(5-曱基-2-苯基-1,3-畤唑-4-基) 5 乙氧基]-2,3-二氣-1H-印-1 -基}· 丁酸，與 2-(5-{2-[2-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)-5-曱基-1，3-呤唑-4-基]乙氧1基}-2,3-二鼠-1H-印-1-基）丁酸。 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中C-Γ與C-2 10 係選自下列各物組成之群中：C-Γ為R且C-2為R ; C-Γ為R且C-2為S ; C-Γ為S且C-2為S ;及C-Γ為 S且C-2為R。 17. —種式II化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R為Η或CVC6烷基； R1 為 Η、COOR、C3-C8 環烷基，或 CVC6 烷基、C2-C6 20 烯基、或CrC6烷氧基，其各可未取代或經氟、亞甲二氧基苯基、或苯基(其可未取代或經R6取代)取 -211 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍代； R2為Η、鹵基、或CrC6烷基，其各可未取代或經Cr C6烷氧基，氧代基或氟取代；或 R2為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噚唑基、噻唑 5 基、味哇基、σ比。坐基、異崎σ坐基、異喧。坐基、三唾基、吟二嗤基、嗔二。坐基、四。坐基、β比咬基、0比洛。定基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、哌畊基或嗎σ林基，其各可未取代或經R6取代； 10 R3為Η、CVC6烷基、或可未取代或經R6取代之苯基； R4為CrC6烷基或C3-C8-環烷基，其各可未取代或經氟、氧代基、或可未取代或經CrC6烷氧基取代之 CrC6烷氧基、或視需要經R6取代之苯基取代； 15 或其各可視需經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基、°塞吩基、°比σ各基、四氫咬喃基、吼p各咬基、0比 B各0林基、四氫π塞吩基、。坐基、B塞哇基、咪唾基、 α比唾基、異α垒基、異3塞α坐基、三α坐基、二。坐基、嗔二。坐基、四。坐基、吨咬基、味咬基、四氫口比 20 喃基、四氫硫σ比喃基、。密咬基、吼11井基、塔π井基、哌畊基、嗎咁基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚β林基、吲。坐基、苯並11坐基、苯並π塞哇基、苯並味。坐基、苯並異呤唑基、苯並異噻唑基、苯並二啐茂 -212 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍基、喧。林基、·異4、s林基、α坐B林基、σ奎啐。坐σ林基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫吡喃基或1,4-苯並二 0号烧基，其各可未取代或經R6取代； 5 或CrC6烷基，其亦可經C3-C8環烷基取代，或經苯氧基取代（其可未取代或經R6取代或經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃基、嗔吩基、吡0各基、四氫吱喃基、吼11各咬基、σ比11各咐基、四氫11塞吩基、σ号α坐基、σ塞。坐基、σ米β坐基、11比唾基、異4。坐基、異Β塞唾 10 基、三°坐基、二°圭基、11塞二唆基、四。坐基、α比。定基、旅咬基、四氫π比喃基、四氫硫σ比喃基、°密σ定基、咕D井基、。荅π井基、°底π井基、嗎σ林基、苯並吱喃基、二氫苯並呋喃基、苯並嗟吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚π林基、吲°坐基、苯並哼D坐基、苯 15 並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異畤唑基、苯並異噻唑基、苯並二畤茂基、喳咁基、異喳咁基、喳唑咁基、σ奎。坐°林基、二氫苯並σ比喃基、二氫苯並硫σ比喃基或1，4-苯並二•烧基）^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其各可未取代或經R6取代； 20 或 R4為苯基、蒸基、咬σ南基、π塞吩基、σ比n各基、四氮π夫喃基、咐D各咬基、吼0各°林基、四氫β塞吩基、α号。坐基、嗟。坐基、。米α坐基、D比。坐基、異σ等。坐基、異喧哇基、三。坐基、二α坐基、嗔二。坐基、四。坐基、吼咬 -213 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基、哌咬基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、。密咬基、α比°井基、。荅°井基、°底。井基、嗎喷基、苯並吱喃基、二氣苯並。夫喃基、苯並π塞吩基、二氮苯並π塞吩基、吲哚基、吲哚β林基、吲。坐基、苯並噚D坐基、苯 5 並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異噚唑基、苯並異噻 α坐基、苯並二崎茂基、°奎17林基、異°奎σ林基、σ奎。坐σ林基、π奎啐。坐D林基、二氫苯並°比喃基、二氫苯並硫吼喃基或1,4-苯並二σ夸烧基’ 其各可未取代或經R6取代，或經下列基團取代：苯 10 基、吱喃基、σ塞吩基、11比σ各基、哇基、σ塞。坐基、。米α坐基、17比σ坐基、異崎α坐基、異。塞α坐基、三唾基、。号二α坐基、σ塞二唾基、四吐基、吼β定基、π比Β各σ定基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、哌畊基、嗎咁基、苯並二畤茂基、二氫苯並呋喃基、吲 15 11朵基、嘴11定基或苯氧基，其各可未取代或經R6取代； R5為_基、或視需要經氧代基取代之CrC6烧基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6為鹵基、CF3、視需要經氧代基或羥基取代之CVC6 烷基，或視需要經氟取代之CrC6烷氧基； 20 R7為Η、視需要經苯基或氧代基取代之CrC6烷基、 C丨-C6三烷矽烷基、芳烷矽烷基、COR8、COOR8，或 -214 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R3 R4 R8為CrC6烷基，或視需要經CrC6烷基、鹵基或硝基取代之苯基；及其鹽。 18. —種式III化合物 10

其中 R為Η或CrC6烷基； R1 為 Η、COOR、C3-C8 環烷基， 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或crc6烷基、c2-c6烯基、或crc6烷氧基，其各可未取代或經氟、亞曱二氧基苯基、或苯基(其可未取代或經R6取代)取代； R2為Η、鹵基、或可未取代或經烷氧基，氧代基或氟取代之CrC6烷基；或 R2為苯基、吱喃基、嗟吩基、吼η各基、吟。坐基、嗟唾基、味D坐基、0比。坐基、異。坐基、異π塞唾基、三β坐基、畤二。坐基、嗟二唾基、四。坐基、。比。定基、咐π各 -215 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） /λ、申請專利範圍 5 10 15 20 疋基、嗓°定基、四氫吼喃基、四氫硫咐喊基、旅4 基或嗎啉基，其3各可未取代或經R6取代； 5 2 Cl C6烷基、或未取代或經R6取代之苯基； r6 :南基或視需要經氧代基取代之CrC6炫基； &由土 CF3、視需要經氧代基或羥基取代之CrG ’或視需要轉取代之燒氧基； c 1需要經苯基或氧代基取代之C丨-c6炫基、 R8 A 炫石夕貌基芳燒石夕院基、C〇R8、COOR8，取代ΐίΪ基，或視需要經Cl_C6烷基、齒基或硝基及其鹽。根撼:療糖尿病之醫藥組合物，其包括醫藥有效量之载^請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之 20.:種治療X-症候群之醫藥址合物，其包 =據申請專利範圍第i項之化合物及醫藥上可接受之載劑。 21’ :種治療糖尿病相關病變之醫藥組合物，其包括醫筚可申請專利範圍第1項之化合物及醫藥二 22 請專利範圍第21項之醫藥組合物，其中該糖尿 =病變係選自下列組成之群中··高血糖症、灰中碼島素過高症、葡萄糖耐性受損、空腹葡萄糖失衡、 4 19. 訂 -216 - 本紙張尺料物略料㈣，·^297公幻 A B c D 1328008 t 六、申請專利範圍血脂異常症、血中三酸甘油S旨過高、及膜島素抗性。 23. —種治療肥胖症之醫藥組合物，其包括醫藥有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載劑。 5 24. —種治療心血管疾病之醫藥組合物，其包括醫藥有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載劑。 25. 根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物，其中該心血管疾病係選自下列組成之群中：動脈硬化症、血脂異 10 常、血中三酸甘油自旨過高、HDL膽固醇含量降低、高血壓、冠狀動脈心臟病、及冠狀動脈疾病。 26. —種治療腦血管疾病之醫藥組合物，其包括醫藥有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載劑。 15 27· —種治療周邊血管疾病之醫藥組合物，其包括醫藥有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 28. —種治療多囊性卵巢疾病之醫藥組合物，其包括醫藥有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上 20 可接受之載劑。 29. 根據申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其又包括一種或多種降金糖劑。 30. 根據申請專利範圍第20項之醫藥組合物，其又包括一種或多種降血糖劑。 -217 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328008 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 31. 根據申請專利範圍第21項之醫藥組合物，其又包括一種或多種降血糖劑。 32. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組合物，其中該糖尿病相關病變係選自下列組成之群中：高血糖症、血中 5 胰島素過高症、葡萄糖耐性受損、空腹葡萄糖失衡、血脂異常症、血中三酸甘油酯過高、及胰島素抗性。 33. 根據申請專利範圍第29至32項中任一項之醫藥組合物，其中該式I化合物，與一種或多種降血糖劑係呈單一醫藥劑型調配物投藥。 10 34.根據申請專利範圍第19、20或21項之醫藥組合物，其又包括一種或多種選自下列組成之群中之藥劑：HMG CoA還原酶抑制劑、膽酸結合劑、纖維酸衍生物、高血壓調節劑及體重調節劑。 35.根據申請專利範圍第34項之醫藥組合物，其中該糖尿 15 病相關病變係選自下列組成之群中：高血糖症、血中胰島素過高症、葡萄糖耐性受損、空腹葡萄糖失衡、血脂異常症、血中三酸甘油S旨過高、及胰島素抗性。 -218 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）