TWI345563B

TWI345563B - Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of prepration

Info

Publication number: TWI345563B
Application number: TW099108854A
Authority: TW
Inventors: Derek B Lowe; Philip L Wickens; Xin Ma; Mingbao Zhang; William H Bullocki; Philip D G Coish; Ingo A Mugge; Andreas Stolle; Ming Wang; Yamin Wang; Chengzhi Zhang; Hai-Jun Zhang; Lei Zhu; Manami Tsutsumi; James Livingston
Original assignee: Bayer Healthcare Llc
Priority date: 2001-07-27
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2011-07-21
Also published as: CN1558905A; US20030216391A1; IL159960A0; MXPA04000599A; MY139541A; DK1414809T3; SV2003001186A; HK1098125A1; TWI328008B; DE60225561T2; IL159960A; CA2455620A1; CA2753329A1; CY1107370T1; KR20090125225A; NO20040356L; TW201029979A; PT1414809E; ES2302825T3; JP2005508308A

Description

c、發明說明：本申請案主張2001年7月27日由枝，， ^ 請案序號60/308,500與2002年4月μ。月之美國臨時申時申請案序號6G/373，G48之權益^ =申請之美_ 式併入本文中。其内谷已以引用之方【發明所屬之技術領域】本發明係有關適用於治療如：锤血脂症與動脈硬化症之新穎氫節乙、肥胖症、高有關適用於製備氫節乙酸衍生物之f t物。本發明亦刃之中間物與其製法。【先前技術】 1巧糖尿病為最常見之一種糖血糖患者罹患這種疾病。Π型糖屏有％_95/〇问 =質，，姨島素分泌出現二著缺=/狭島素之組織敏感性下降。這種糖屍=雜且對膜，二口渴、視線模糊、';;=狀; 病視網膜病變、微血管與大:管傷抵抗胰島素之代謝作用$ π魏尿病之特色之 -。胰島素抗性之特徵為騰島素敏感之目標器如：脂肪細胞與骨縣肌）令之葡萄糖吸收與利用受損，且抑^肝輸出之過程受損。胰島素功能不^、周邊姨島素抗，、及無法壓制肝醣輸出之結果造成空腹時高血糖。胰臟/9-細胞藉由增加分泌胰島素來彌補胰島素抗性。然，二々·細胞無法維持這種高胰島素輸出量’，'最後導致葡萄糖所誘發之胰島素分泌下降，破壞葡萄糖穩衡，而發展成糖尿病。血中胰島素過高與胰島素抗性、血中二甘油酯過高、高密度脂蛋白（HDL)膽固醇含量 U45563 低、及低密度脂蛋白（LDL)血漿濃度增高等現象有關。騰，素抗性及灰中胰島素過高與此等代謝病症之相關性稱為"X症候群”，且與提高高血壓及冠狀動脈疾病危險性有強烈相關性。胖症為脂肪組織過度累積所致。過多脂肪組織與，重醫學病症之發展有關，例如：11型糖尿病、高血壓、 =狀動脈疾病、高血脂、肥胖、及某些惡性病。肥胖細 I亦會透過腫瘤壞死因α)與其他分子之產生而影響葡萄糖穩衡。已知動脈硬化疾病係由許多因素造成，例如：高血糖尿病、低量HDL、及高量LD]L。與動脈硬化有血您疾病包括心血管疾病、冠狀動脈心臟病（CHD)、腦死_^疾，、及周邊企管疾病。冠狀動脈心臟病包括CHD 括絕肌梗塞、及冠狀動脈血管再生。腦血管疾病包、’、性或出血性休克，及暫時性絕血發作。仍儘管已有—些藥物可用於治療此等疾病，但備方法，王且有效治療此等疾病之藥劑，及其適用之製【發明内容】

如，有^用於治療糖尿病與相關病變，你中胰島夸、!、匍苟糖耐性受損、空腹葡萄糖失衡及j 相關胖症、動脈硬化症、血脂異常症、刀低、及血中膽固甘油酷過高、HDL膽固醇含！化合物。s .匕呵，心血管疾病；及腦血管疾病戈本發明之說明本發明涵括式I化合物 4 ⑴

134-5563 其中 R為Η或CVC6烷基； R1 為 Η、COOR、C3_C^烷基，或C!-C6烧基、C2-C6婦基、或c 芙，氧基笨m 1未取代或經R6取代)取代；。坐基%為唾苯^、:夫喃使基、嗔吩基吻各基、令坐基“塞 m基、異十坐基、異嘍唑基、三峻基、啶A、ί ti〔"I唑基、四唑基、吡啶基、吼咯啶基、哌南基、四氮硫0比鳴基、唆口井基或嗎咐基，其3各可未取代或經R6取代；取代）；為H Cl_C6烷基、或苯基(其可未取代或經r6 X為〇或s; 經氟、i^kC6烷基或C3_C8_環烷基，其各可未取代或 -氧基、可;ir:基苯基、蒸基、咬喃基、四氫噗基、四虱呋喃基、吡咯啶基、吡咯咁異噚唑Λ ^、°亏唑基'噻唑基、咪唑基、吡唑基、四唾基、‘基„基、崎二錄、嗔二唾基、錢基、吼2、Π底咬基、四氮°比喃基、四氫硫吼°南基、井基、。合口井基、哌畊基、嗎唯基、笨並呋喃 5 暴、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、朵基、吲哚啩基、吲唑基、苯並谔唑基、苯並噻唑基、 ^並咪唑基、苯並異吟唑基、苯並異噻唑基'苯並二嘮，基、喳啉基、異喳咁基、喳唑喵基、喳啐唾啡基、二氣苯並吼喃基、二氫苯並硫吡喃基或M-苯並二噚烷基，其各可未取代或經R6取代；或Ci-C6烷基，其亦可經C3_C8環烷基取代，或經苯氧基取代（其可未取代或經R6取代或經下列基團取代·苯基、萘基、吱σ南基、0塞吩基、σ比嘻基、四氫 °夫喃基、Π比!7各!!定基、吼洛咐基、四氫σ塞吩基、σ号ti坐基、喧11坐基、咪唾基、σ比峻基、異坐基、異^塞嗤基二β坐基、D寻二β坐基、U塞二°坐基、四β坐基、σ比σ定基、哌。定基、四氫D比喃基、四氮硫0比喃基、„密σ定基、 π比畊基、嗒畊基、哌畊基、嗎咁基、苯並呋喃基、二氫笨並呋喃基、笨並噻吩基、二氫笨並噻吩基、 "引哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯並4唑基、苯並噻 °坐基、笨並咪唑基、苯並異哼唑基、苯並異噻唑基、本並一 σ亏戊基、σ奎α林基、異°奎σ林基、°奎σ 坐咐基、σ奎号。坐π林基、二氫苯並σ比鳴基、二氫苯並硫α比π南基或 14-笨並二畤烷基，其各可未取代或經R6取代）；或 R為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫噻吩基、呤唑基、 °塞哇基、°米σ坐基、吼σ坐基、異α等。坐基、異σ塞唾基、二唑基、噚二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡井基、嗒畊基、哌畊基、嗎4基、苯並呋喃基、二 2 #並夫喃基、笨並B基吩基、二氫苯並嗟吩基、pf丨 =土二吲哚啡基、吲唑基、苯並噚唑基、苯並噻唑 $二苯並咪唑基、苯並異呤唑基、苯並異噻唑基、，亚二哼茂基、喳啉基、異喳咁基、喳唑啉基、4 唏基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫吡喃基或其I，4-本並二噚烷基， :夫喃!未ί代或經r6取代，或經下列基團取代：苯基、。坐其土胃=吩基、吡咯基、噚唑基、噻唑基、咪唑基、吡基二唑2唑，、ί噻唑基、三唑基"f二唑基、噻二唑四、基、吡咯啶基、哌啶基、四氫吡喃基、並喃基、11 ㈣基、嗎1^基、苯並二茂基、二氫苯南基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，其5各可未取代或經R6取代；為^). i基、或CrC6 ：^基(其可視需要經氧代基取 R 崎其可視需要經氧代基或羥及其‘可ί受其可視需要經氣取代)；上述名詞之定義如下：烷基"指含有1至約6個碳原子之直鏈或分支烷基。此等基團包括：甲基、乙基、其基、2-戍又ϊ Λ—Τ 紅丁基、正戊基、新戊 i，4 己基、2·己基、3_己基、π二甲基丁 ”C2-C6烯基••指含有2至約ό個碳盾+盥一伽4夕個雙鍵之直鏈或分支烯基。此等基^ 烯基、異丙烯基、2-異丁稀基、4_戊燦2 . ς乙烯基、丙等等。 4戍埤基、5-己烯基， ”C3-C8環烷基”指含有3至約8個碳原子之飽和單環

CrC6烧氧基"指含有1至約6個碳原子之直鏈或分支烷氧基。此等基團包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基，等等。 ”鹵基”指氟、氣、溴或碘。士當烧基、環烧基、烯基或烧氧基如上述經氟取代時，可在任何可利用之碳原子上經一個或多個氟原子取代，至多可達全氟取代之程度。 "當烷基取代基如上述經氧代基取代時，係指經雙鍵氧原子取代’與其所附接之碳共同形成羰基-(〇=〇>。當如上述之任何部份基團經取代時，可在該部團之任何可利用位置上具有一個或多個指定之^ ς 基。當任何部份基團上有兩個或更多個取代基時，各代代基之定義分別與任何其他取代基獨立，因此，相異。 j不目冋或可視需要經取代"一詞指所修飾之部份基團取代或經指定之取代基(群)取代。未 R可附接在式I化合物之雜環部份基團之4或5 置（亦即可利用之碳原子上），因此’分子之其餘 = 附接在其餘可利用之碳原子上。刀字本I明例舉之式I化合物實例(但未加以限制)示於表1。表1.式I化合物實例

1345:563,

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 1 Η Η Η ch3 H 0 2 Η Η Η n-正丁基 H 0 3 Η Η Η 環丙基 H 0 4 Η Η Η 環戊基 H 0 5 Η Η Η 環辛基 H 0 6 Η Η Η Ph H 0 7 Η Η Η Ph H s 8 Η Η Η 2-C1 Ph H 0 9 Η Η Η 2,3-d-F Ph H 0 10 Η Η Η 2,4-di-CH3 Ph H 0 11 Η Η Η 2-σ塞吩基 H 0 12 Η Η Η H 0 13 Η Η Η 2-呋喃基 H 0 14 Η Η Η 2-呋喃基 H s 15 Η Η Η 2-(4-CH3)呋喃基 H 0 16 Η Η Η c\ H 0 17 Η Η Η 4-F Ph H 0 18 Η Η Η 4-F Ph H s 19 Η Η ch3 4-F Ph H 0 20 Η Η Et 4-F Ph H 0 21 Η Η Et 4-F Ph H s 22 Η Η Et 3-σ比淀基 H 0 1345563 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 23 Η Η Et H 〇 24 Η Η 異丙基 4-FPh H 0 25 Η Η 異丙基 2,4-二-F Ph H 0 26 Η Η η-正丁基 2,4-二-F Ph H 0 27 Η Η η-正己基 2,4-二-F Ph H 0 28 Η Η Ph 2,4-:-FPh H 0 29 Η Η 4-FPh 2,4-二-F Ph H 0 30 Η ch3 Et Ph H 0 31 Η ch3 Et Ph H s 32 Η ch3 Et 3-CH30 Ph H 0 33 Η Η Et 3-CH3O Ph H 0 34 Η Η Et 3-CH3O Ph H s 35 Η Η Et 4-CH3O Ph H 0 36 Η Η Et 4-CH3O Ph H s 37 Η Η Et 4-EtO Ph H s 38 Η Η Et 4-EtO Ph H 0 39 Η Η Me H 0 40 Η Η Me PhCH2 H 0 41 Η Η Me 3-Cl-4-F-Ph H 0 42 Η Η Me 3-F-4-Me-Ph H 0 43 Η Η Me 3-Me-4-F-Ph H 0 44 Η Η Me 3-NH2-4-Me-Ph H 0 45 Η Η Et 4-Et-Ph H 0 46 Η Η Me 4-Et-Ph H 0 47 Η Η Et 4-CN-Ph H 0 10 I341563

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 48 Η Η Et 4-(Et)2N-Ph H 0 49 Η Η Me 4-/-Pr-Ph H 0 50 Η Η Me 4-i-Bu-Ph H 0 51 Η Η Me 4-Et-Ph H 0 52 Η Η Me 4-w-Bu-Ph H 0 53 Η Η Et 4-«-Pr-Ph H 0 54 Η ch3 Et 4-CH3O Ph H 0 55 Η ch3 Et 4-CH3O Ph H s 56 Η ch3 Et 4-CH3O Ph ch3 0 57 Η ch3 Et 3,4-二-CH30 Ph ch3 0 58 Η ch3 Et 4-Ph Ph ch3 0 59 Η ch3 Et 4-Ph Ph ch3 s 60 Η ch3 Et ch3 0 61 Η ch3 Ph 環丙基 H 0 62 Η ch3 Ph 環己基 H 0 63 Η ch3 Ph 環己基 H s 64 Η ch3 p-FPh 環己基 H 0 65 Η Cl i-Pr Ph H 0 66 Η Cl i-Pr Ph H s 67 Η Cl i-Pr Ph Cl 0 68 Η Cl i-Pr 4-CH3Ph Cl 0 69 Η Br ch3 Ph Br 0 70 Η Br ch3 3-FPh Br 0 71 Η Br ch3 3-FPh Br s 72 Η CH3CO ch3 n·正丙基 CH3CO 0 73 Η CH2OCH3 Et 2-。塞吩基 H 0 74 Η Ph H 2,4-二-Cl Ph H 〇 1345563 編號 R1 R2 R3 R4 Rs X 75 Η Ph Η 2,4-二-Cl Ph Η S 76 Η Ph ch3 254_二-Cl Ph Η 0 77 Η Ph Et 2,4-二-Cl Ph Η 0 78 Η Ph Ph 2,4-二-Cl Ph Η 0 79 Η Ph Ph 2,4-二-Cl Ph Η S 80 Η Ph 4-CH3O-P h 2,4-二-Cl Ph Η 0 81 Η 4-F Ph ch3 4-F Ph Η 0 82 Η 4-FPh ch3 2,4-二-Cl Ph Η 0 83 Η 3-σ比咬基 ch3 2,4-二-Cl Ph Η 0 84 Η 3-吡啶基 ch3 2,4-二-Cl Ph Η S 85 Η 2-噻吩基 ch3 Ph Η 0 86 Η 2_。塞吩基 ch3 2,4-二-Cl Ph Η 0 87 Η 2-。塞吩基 ch3 2,4-二-Cl Ph Η S 88 Η 2-噻吩基 ch3 3-0比咬基 Η 0 89 Η 2-噻吩基 ch3 環戊基 Η 0 90 Η 2-噻吩基 ch3 Η 0 91 Η 2-噻吩基 ch3 Ph 2-噻吩基 0 92 ch3 Η H Ph Η 0 93 ch3 Η H Ph Η S 94 ch3 Η H 2-。塞吩基 Η 0 95 ch3 Η H 2-噻吩基 Η S 96 ch3 Η H Η 0 97 ch3 Η H Η 0

12 1345563 i 1

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 98 ch3 H H & H 0 99 ch3 H H 2-°比咬基 H 0 100 ch3 H H /N、〇/ N '、 H 0 101 ch3 H ch3 環丁基 H 0 102 ch3 H ch3 環己基 H 0 103 ch3 H ch3 環己基 H s 104 ch3 H ch3 3,4-二-F Ph H 0 105 ch3 H ch3 3,4-二-F Ph H s 106 ch3 H ch3 2-吡啶基 H 0 107 ch3 H ch3 if H 0 108 ch3 H ch3 O〇k H 0 109 ch3 H Et Ph H 0 110 ch3 H Et Ph H s 111 ch3 H Et 4-CF3 Ph H 0 112 ch3 H Et Cf H 0 113 ch3 H Et 2-秦基 H 0 114 ch3 H Et H 0 115 ch3 H Et H 0 116 ch3 H Et H s 13 1345563

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 117 ch3 H Et 〆、 H o 118 ch3 H Et Q H 0 119 ch3 H i-Pr Ph H 0 120 ch3 H i-Pr Ph H s 121 ch3 H i-Pr 3,4c-FPh H o 122 ch3 H i-Pr 3,4-二-Cl Ph H 0 123 ch3 H i-Pr 4-Ph Ph H 0 124 ch3 H i-Pr 4-Ph Ph H s 125 ch3 H i-Pr 4-(4-ClPh)Ph H 0 126 ch3 H i-Pr 4-(4-ClPh)Ph H s 127 ch3 H i-Pr "\ H o 128 ch3 H i-Pr CO1’ H o 129 ch3 H i-Pr C〇r^ H 0 130 ch3 H i-Pr 1 Λ H 0 131 ch3 H i-Pr 3-(5- CH3)吡啶基 H 0 l 14 134)563

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 132 ch3 H i-Pr H 0 133 ch3 H i-Pr H s 134 ch3 H i-Pr H 0 135 ch3 ch3 i-Pr 3,4-:-ClPh ch3 0 136 ch3 n-正丙基 i-Pr 3,4-二-Cl Ph n-正丙基 0 137 ch3 Cl i-Pr 4-C1 Ph H 0 138 ch3 Cl i-Pr 4-C1 Ph H s 139 ch3 Cl i-Pr 3-CH3O Ph H 0 140 ch3 Cl i-Pr 3-CH3O Ph Cl 0 141 ch3 Cl i-Pr 3-CH3O Ph Cl s 142 ch3 Cl i-Pr 0>'r Cl 0 143 ch3 Br i-Pr Ph H 0 144 ch3 Br i-Pr 3-Cl Ph H 0 145 ch3 Br i-Pr Ph Br 0 146 ch3 Br i-Pr Ph Br s 147 ch3 ch3 i-Pr Ph H 0 148 ch3 ch3 i-Pr Ph H s 149 ch3 ch3 i-Pr 2-C1 Ph H 0 150 ch3 ch3 i-Pr Φ H 0 151 ch3 CH3CO i-Pr 3-FPh H 0 15 1345563

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 152 ch3 CH3C0 i-Pr 3-FPh H s 153 ch3 n-PrCO i-Pr 3-FPh H 0 154 ch3 n-BuCO i-Pr 3-FPh H 0 155 ch3 H n-Bu Ph H 0 156 ch3 H n-Bu H 0 157 ch3 H n-Bu H s 158 ch3 H n-Bu 2-C1 Ph H 0 159 ch3 H n-Bu 2,4 二-F Ph H 0 160 ch3 H n-Bu 3,4 二-CH30 Ph H 0 161 ch3 H n-Bu O^V：_ 1 H 0 162 ch3 H n-Bu 2-^σ南基 H 0 163 ch3 H n-Bu Ήτ 〆、 H 0 164 ch3 H n-Bu H 0 165 ch3 H n-Bu H s 166 ch3 H n-Bu H 0 167 ch3 H n-Bu H s 168 ch3 H n-Bu VN) H 0 l 16 1345563

編號 R1 R2 R3 R4 Rs X 169 ch3 H n-Bu \_ H 0 170 ch3 Br n-Bu 2,4 二-F Ph Br 0 171 ch3 Cl n-Bu 2,4 二-F Ph H 0 172 ch3 H n-正戊基 Ph H 0 173 ch3 H n-正戊基 2,4 二-F Ph H 0 174 ch3 H n-正戊基 2,4 二-F Ph H s 175 ch3 H n-正戊基 4-吡啶基 H 0 176 ch3 H n-正戊基少 H 0 177 ch3 Cl n，正戊基 Ph H 0 178 ch3 Cl n-正戊基 Ph H s 179 ch3 H Ph H 0 180 ch3 H 2-C1 Ph H 0 181 ch3 H 2-C1 Ph H s 182 ch3 H H PhOCH2 H 0 183 ch3 H H (4-CH3Ph)OCH2 H 0 184 ch3 H H H 0 185 ch3 H ch3 Et H 0 186 ch3 H ch3 Et H s 187 ch3 H ch3 CF3CF2 H 0 188 ch3 H ch3 t-butyl H 0 189 ch3 H Et 3-(5- CH3)吡啶基 H 0 190 ch3 H Et 4-吡啶基 H 0 17 1345563 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 191 ch3 H Et 4-。比咬基 H s 192 ch3 Et ch3 PhOCH2 H . 0 193 ch3 Et ch3 PhOCH2 H s 194 ch3 Et ch3 PhCH2OCH2 H 0 195 ch3 n-正丙基 ch3 PhOCH2 H 0 196 ch3 n-正丙基 ch3 PhOCH2 n-正丙基 0 197 ch3 n-正丁基 ch3 PhOCH2 H 0 198 ch3 n-正己基 ch3 PhOCH2 H 0 199 ch3 n-正己基 ch3 PhOCH2 H s 200 ch3 n-正己基異丙基 3-Cl Ph H 0 201 ch3 n-正己基 Ph 3-Cl Ph H 0 202 ch3 CH3OCH2 ch3 PhOCH2 H 0 203 ch3 Ph n-正丁基 3,4-:-FPh H 0 204 ch3 3-FPh ch3 卜奈基 H 0 205 ch3 4-吡咬基 H 4-CF3 Ph H 0 206 ch3 4-吡啶基 H 4-CF3 Ph H s 207 ch3 Cl ch3 3,5dPh H 0 208 ch3 Br ch3 cf3cf2 H 0 209 ch3 Br n-正丁基 CF3CF2 H 0 210 ch3 Br n-正丁基 CF3CF2 Br 0 211 ch3 Br Ph CF3CF2 Br 0 212 ch3 2-呋喃基 ch3 異丁基 H 0 213 ch3 2-呋喃基 ch3 異丁基 H s 214 ch3 2-呋喃基 ch3 2-F-4-CF3 Ph H 0 215 ch3 2-呋喃基 ch3 2-萘基 H 0 216 ch3 2-呋喃基 i-Pr 異丁基 H 0 217 ch3 EtCO n-正丙基 3-CH30 Ph EtCO 0

t SI 18 1345563 i i 編號 R1 R2 R3 R4 Rs X 218 Et H H cyclopropyl H 0 219 Et H H 4-FPh H 0 220 Et H H 3,5dPh H 0 221 Et H H 4-C1 PhCH2 H 0 222 Et H H 2-喹琳基 H 0 223 Et H ch3 PhCH2 H 0 224 Et H ch3 4-F PhCH2 H 0 225 Et H ch3 3,4-二-F-PhOCH2 H 0 226 Et H ch3 1 H 0 227 Et H ch3 0~v:_ 1 H s 228 Et H ch3 c^:_ 1 H 0 229 Et H ch3 H 0 230 Et H ch3 H s 231 Et H ch3 O'L 1 H 0 232 Et H ch3 H 0 233 Et H ch3 θ':- H s 234 Et H ch3 2-喹淋基 H 0 19 1345563

J 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 235 Et H ch3 H 0 236 Et H ch3 H 0 237 Et H ch3 〇ΓΚ \_f 〆、 H 0 238 Et H ch3 a J H 0 239 Et H ch3 、八〇L H 0 240 Et H ch3 H 0 241 Et H ch3 οαα *、 H 0 242 Et H ch3 H 0 243 Et H ch3 (4-CH30) PhCH2CH2 H 0 244 Et H ch3 H 0 245 Et Cl ch3 "\ H 0 246 Et Br ch3 "\ H 0

LSI 20 1345563

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 247 Et H Et 4-Ph Ph H 0 248 Εΐ H Et 4-Ph Ph H s 249 Et H Et 4-(4-CH3Ph)Ph H 0 250 Et ch3 ch3 2-F Ph H 0 251 Et ch3 ch3 2-FPh ch3 0 252 Et ch3 ch3 2-F Ph ch3 0 253 Et ch3 ch3 2-F Ph ch3 s 254 Et 3-C1 Ph Et 4-Ph Ph H 0 255 Et 3-C1 Ph Et 4-Ph Ph H s 256 Et CH3CO H 4-FPh H 0 257 Et CH3CO 異丙基 4-FPh H 0 258 Et CH3CO Ph 4-FPh H 0 259 Et CH3CO ch3 環己基 CH3CO 0 260 Et CH3CO ch3 4-FPh CH3CO 0 261 Et CH3CO Ph 4-FPh CH3CO 0 262 Et CH3CO Ph 4-FPh CH3CO s 263 Et Cl Et 4-(4-CH3Ph)Ph H 0 264 Et Cl Et 4-(4-CH3Ph)Ph Cl 0 265 Et Cl Et Cl 0 266 Et Br Ph 2-OCH3 Ph Br 0 267 CF3CH2 H H n-正丁基 H 0 268 CF3CH2 H H Ph H 0 269 CF3CH2 H H 3-D比咬基 H 0 270 CF3CH2 H ch3 環戊基 H 0 271 CF3CH2 H ch3 4-(CF30)Ph H 0 272 CF3CH2 H ch3 4-(CF30)Ph H s 21 1345563 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 273 CF3CH2 Η ch3 4-(CHF20)Ph H 0 274 CF3CH2 Η ch3 5'丨- H 0 275 cf3ch2 Η n-正丁基 (4-F Ph)OCH2 H 0 276 cf3ch2 Η Ph Ph H 0 277 CF3CH2 Η Ph Ph H s 278 cf3ch2 Η Ph 2-(5-CF3)呋喃基 H 0 279 CF3CH2 Η Ph 2-噻吩基 H 0 280 cf3ch2 Η 4-FPh Ph H 0 281 CF3CH2 ch3 H 2-F Ph H 0 282 CF3CH2 ch3 H 2-FPh H s 283 CF3CH2 ch3 H 2-F Ph ch3 0 284 cf3ch2 ch3 Et 3-CF3 Ph H 0 285 CF3CH2 ch3 n-正丁基 (4-F Ph)OCH2 H 0 286 CF3CH2 ch3 n-正丁基 (4-F Ph)OCH2 H s 287 CF3CH2 ch3 Ph 2-噻吩基 H 0 288 n-正丙基 H H ch3 H 0 289 n-正丙基 H H ch3 H s 290 n-i丙基 H H n-正丙基 H 0 291 n-正丙基 H H 環丁基 H 0 292 n-正丙基 H H 環庚基 H 0 293 n-正丙基 H H 3,4-二-CH3 Ph H 0 294 η·正丙基 H H 2-噻吩基 H 0 295 n-正丙基 H H 2-噻吩基 H s 296 η-正丙基 H H fW H 0

L 22 1345563 i ' 编號 R1 R2 R3 R4 R5 X 297 n-正丙基 Η ch3 ch3 H 0 298 η-正丙基 Η ch3 ch3 H s 299 η-正丙基 Η ch3 3-CF3 Ph H 0 300 η-正丙基 Η ch3 2-嗟吩基 H 0 301 η-正丙基 Η ch3 3-(4-(OCH3)噻吩基） H 0 302 η-正丙基 Η ch3 2-(5-(CH3)噻吩基） H 0 303 η-正丙基 Η ch3 H 0 304 η-正丙基 Η ch3 0¾ H 0 305 η-正丙基 ch3 ch3 3-Br Ph H 0 306 π-正丙基 ch3 ch3 3-Br Ph H s 307 η-正丙基 ch3 ch3 3-Br Ph ch3 0 308 η-正丙基 ch3 ch3 H 0 309 η-正丙基 ch3 ch3 0¾ H 0 310 η·正丙基 n-正丙基 ch3 3-Cl Ph H 0 311 η-正丙基 n-正丙基 ch3 3-C1 Ph H. s 312 η-正丙基 ch3och2 ch3 3-Cl Ph H 0 313 η-正丙基 ch3co ch3 3-Cl Ph H 0 314 η-正丙基 PrCO ch3 3-Cl Ph H 0 315 η-正丙基 PrCO ch3 3-Cl Ph PrCO 0 23 1345563 編號 Ri R2 R3 R4 R5 X 316 η-正丙基 C1 ch3 0¾ H 0 317 η-正丙基 C1 ch3 〇、入 H 0 318 η-正丙基 C1 ch3 H 0 319 η-正丙基 C1 Η Ph Cl 0 320 η-正丙基 C1 ch3 Ph Cl 0 321 η-正丙基 C1 ch3 Ph Cl s 322 η-正丙基 C1 n-正丙基 3-CH30 Ph Cl 0 323 η-正丙基 C1 η-正丙基 3-吡啶基 Cl 0 324 異丙基 Η Η Ph H 0 325 異丙基 Η Η 2-喹基 H 0 326 異丙基 Η Η 0Q, H 0 327 異丙基 Η ch3 ch3 H 0 328 異丙基 Η ch3 t-第三丁基 H 0 329 異丙基 Η ch3 n-正庚基 H 0 330 •異丙基 Η ch3 η-正庚基 H s 331 異丙基 Η ch3 2,4-二-F Ph H 0 332 異丙基 Η ch3 2,4-二-F Ph H s 333 異丙基 Η ch3 2-F-4-CF3 Ph H 0 334 異丙基 Η n-正丙基 2-F-4-CF3 Ph H 0 24 1345563 l "

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 335 異丙基 Η n-正丙基 3, 5-二-Cl Ph H 0 336 異丙基 Η Ph 2,4-二-CF3 Ph H 0 337 異丙基 Η 4-FPh 2-F-4-CF3 Ph H 0 338 異丙基 ch3 Et H 0 339 異丙基 ch3 Et H 0 340 異丙基 ch3 Et "\ H 0 341 異丙基 ch3 Et H s 342 異丙基 ch3 Et H 0 Λο^' 343 異丙基 ch3 Et F H 0 344 異丙基 ch3 Et CVCr' H 0 345 異丙基 Et ch3 3-CF3 Ph H 0 346 異丙基 Et ch3 3-Et Ph H 0 347 異丙基 n-正丙基 H PhOCH2 H 0 348 異丙基 n-正丙基 H PhOCH2 n-正丙基 0 349 異丙基 n-正丙基 H oa H 0 25 1345563 ) 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 350 異丙基 n_正丙基 H CQ, n-正丙基 0 351 異丙基 η-正丙基 H H s 352 異丙基 η-正丙基 H Λ H 0 353 異丙基 η-正丙基 n-正丁基 oa H 0 354 異丙基 η-正丙基 Ph oa H 0 355 異丙基 η-正丁基 H oa H o 356 異丙基 η-正己基 H oa H 0 357 異丙基 Ph H ch3 H 0 358 異丙基 Ph H n-正丙基 H 0 359 異丙基 Ph H n-正丙基 H s 360 異丙基 Ph H 1 H 0 361 異丙基 Ph H 0~v;_ 1 H s 362 異丙基 Ph ch3 1 H o 363 異丙基 Ph ch3 oa H 0 364 異丙基 Cl Et Ph H 0 365 異丙基 Cl Et Ph H s

L Si 26 1345563

L L 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 366 異丙基 C1 Et 2-CH3 Ph Cl 0 367 異丙基 C1 η-正丙基 3-F Ph H 0 368 異丙基 C1 異丙基 3-FPh H 0 369 異丙基 C1 4-FPh 3-F Ph H 0 370 異丙基 Br Et 2-CH3 Ph Br 0 371 異丙基 Br Et 2-CH3 Ph Br s 372 η-正丁基 Η H 環己基 H 0 373 η-正丁基 Η H Ph H 0 374 η-正丁基 Η H 4-FPh H 0 375 η-正丁基 Η H 3, 5-二-Cl Ph H 0 376 η-正丁基 Η H 3, 5-二-Cl Ph H s 377 η-正丁基 Η ch3 3,4-:-CH3OPh H 0 378 η-正丁基 Η ch3 4-F PhOCH2 H 0 379 η-正丁基 Η ch3 0~v_ 1 H 0 380 η-正丁基 Η ch3 (4-CH3O) PhCH2CH2 H 0 381 η-正丁基 Η ch3 H 0 382 η-正丁基 Η ch3 H s 383 η-正丁基 Η Et H 0 384 η-正丁基 Η n-正丙基環丁基 H 0 385 η-正丁基 Η n-正丙基 H 0 386 η-正丁基 Η 異丙基 H 0

2Ί

S 1345563 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 387 η-正丁基 Η Ph n-正丙基 H 0 388 η-正丁基 Η Ph H 0 389 η-正丁基 Η Ph Ph H 0 390 η-正丁基 Η Ph Ph H s 391 η-正丁基 ch3 ch3 4-CH3 Ph H 0 392 η-正丁基 ch3 ch3 4-CH3 Ph ch3 0 393 η-正丁基 ch3 Et 4-CH3 Ph H 0 394 η-正丁基 ch3 Ph 4-CH3 Ph H 0 395 η-正丁基 CH3OCH2 ch3 2,4-二-CH3 Ph H 0 396 η_正丁基 Cl ch3 纷 "\ H 0 397 η-正丁基 Cl ch3 H 0 398 η-正丁基 Cl Ph y \ H 0 399 η-正戊基 H H ch3 H 0 400 η-正戊基 H H ch3 H s 401 η-正戊基 H H Et H 0 402 η-正戊基 H H 環戊基 H 0 403 η-正戊基 H H 環戊基 H s 404 η-正戊基 H H 環庚基 H 0 405 η-正戊基 H H Ph H 0 406 η-正戊基 H H Ph H s 407 η-正戊基 H H 2-呋喃基 H 0 28 1345563 i

編號 Ri R2 R3 R4 R5 X 408 n-正戊基 Η H 2-(5-CF3)呋喃基 H 0 409 η-正戊基 Η H 2-噻吩基 H 0 410 η-正戊基 Η H 3,4-二-Cl Ph H 0 411 η-正戊基 Η ch3 n-正丁基 H 0 412 η-正戊基 Η ch3 n-正丁基 H s 413 η-正戍基 Η ch3 H 0 414 η-正戊基 Η ch3 PhOCH2 H 0 415 η-正戊基 Η ch3 PhCH2OCH2 H 0 416 η-正戊基 Η Et 2-F Ph H 0 417 η-正戊基 Η Et 2-FPh H s 418 η-正戊基 Η 4-CH3 Ph 2-F Ph H 0 419 η-正戊基 ch3 Et 4-CH3 Ph H 0 420 η-正戊基 Cl ch3 n-正丁基 H 0 421 η-正戍基 Cl ch3 Ph H 0 422 η-正戊基 Cl ch3 Ph H s 423 η-正戊基 Cl ch3 4-Ph Ph H 0 424 η-正戊基 Cl ch3 1 H 0 425 η-正戍基 Cl ch3 1 Cl 0 426 η-正戊基 PrCO ch3 4-CH3 Ph PrCO 0 427 η-正戊基 Ph ch3 3-Br Ph H 0 428 η-正戊基 2-嚷吩基 ch3 3-Br Ph 2-B塞吩基 0 429 η-正己基 H H 2-F Ph H 0 430 η-正己基 H ch3 環戊基 H 0 431 η-正己基 H ch3 環戊基 H 0 29 1345563 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 432 n-正己基 Η ch3 2-FPh H 0 433 η-正己基 Η ch3 2-F Ph H s 434 η-正己基 Η Et 2-FPh H 0 435 η-正己基 Η n-正丙基 2-F Ph H 0 436 η-正己基 Η 異丙基 2-F Ph H 0 437 η-正己基 Η Ph 2-F Ph H 0 438 η-正己基 CH3CO ch3 2,4-二-CH3 Ph H 0 439 η-正己基 CH3OCH2 ch3 2,4-二-CH3 Ph H 0 440 η-正己基 Ph Et Ph H 0 441 η-正己基 Ph Et Ph H s 442 η-正己基 Ph Et 4-°比变基 H 0 443 η-正己基 Br Et Ph Br 0 444 η-正己基 Br Et 2-F Ph Br 0 445 環丙基 H H 環戊基 H 0 446 環丙基 H H 2, 4-二-Cl Ph H 0 447 環丙基 H H i H 0 448 環丙基 H ch3 3-FPh H 0 449 環丙基 H ch3 3-FPh H s 450 環丙基 H ch3 H 0 451 環丙基 H Et H 0 452 環丙基 H n-正内基 4-CF3 Ph H 0 453 環丙基 H 異丙基 Ph H 0 454 環丙基 H 異丙基 3-0比鳴基 H 0 455 環丙基 H n-正丁基 4-CF3 Ph H 0

L 30 1345563 i v

編號 R1 R2 R3 R4 Rs X 456 環丙基 Η η-正己基 Ph H 0 457 環丙基 Η η-正己基 4-CF3 Ph H 0 458 環丙基 Η Ph Ph H 0 459 環丁基 Η ch3 4-CH3 Ph H 0 460 環丁基 Η Et H 0 461 環丁基 Η Et F H 0 462 環丁基 Η Et u? H 0 463 環丁基 Η Et H 0 464 環丁基 Η Et 0'· ‘ H 0 465 環丁基 Η . 4-FPh 一 \ H 0 466 環丁基 C1 ch3 3-C1 Ph Cl 0 467 環丁基 C1 ch3 3-C1 Ph Cl s 468 環戊基 Η H 3-CF3 Ph H 0 469 環戊基 Η ch3 2,4-二-CF3 Ph H 0 470 環戊基 Η ch3 2,4-二-CF3 Ph H s 471 環戊基 Η n-正丁基 "\ H 0 472 環戊基 Η 3-FPh 4-CH3 Ph H 0 473 環戊基 ch3 ch3 Ph H 0 474 環戍基 ch3 ch3 3, 5-二-Cl Ph H 0

S 31 1345563

編號 R1 R2 R3 R4 Rs X 475 環戊基 ch3 ch3 Ph H s 476 環戊基 Et ch3 Ph H 0 477 環戊基 Cl ch3 Ph Cl 0 478 環戊基 Cl ch3 Ph Cl s 479 環己基 Η H 3-FPh H 0 480 環己基 Η H 2, 4-二-CH3 Ph H 0 481 環己基 Η H O^V；_ 1 H 0 482 環己基 Η ch3 n-正丙基 H 0 483 環己基 Η ch3 n-正丙基 H s 484 環己基 Η ch3 H 0 485 環己基 Η ch3 3-Cl Ph H 0 486 環己基 Η ch3 3-Cl Ph H s 487 環己基 Η ch3 H 0 488 環己基 Η Et H 0 489 環己基 Η n-正丙基 4-CF3 Ph H 0 490 環己基 Η n-正丙基 3-。比淀基 H 0 491 環己基 Η 異丙基 Ph H 0 492 環己基 Η 異丙基 3-吡啶基 H 0 493 環己基 Η n-異丙基 3-Cl Ph H 0 494 環己基 Η η-異戍基 3-Cl Ph H 0 495 環己基 Η η-異己基 4-CF3 Ph H 0 496 環己基 Η 4-FPh Ph H 0 497 環己基 ch3 ch3 3-CH3 Ph H 0

t J 32 1345563 ι '

编號 R1 R2 R3 R4 R5 X 498 環己基 ch3 ch3 3-CH3 Ph H s 499 環己基 ch3 Et 3-吡啶基 ch3 0 500 環己基 Et ch3 2-F-4-CF3 Ph Et 0 501 環己基 2-噻吩基 i-Pr 3-吡啶基 H 0 502 環己基 Cl ch3 2,3-二-CH3 Ph H 0 503 環己基 Cl ch3 2,3-二-CH3 Ph H s 504 2-丙烯基 Η H ch3 H 0 505 2-丙烯基 Η H 異戊基 H 0 506 2-丙烯基 Η H 環戊基 H 0 507 2-丙烯基 Η H Ph H 0 508 2-丙烯基 Η H Ph H s 509 2-丙烯基 Η H 2-唾琳基 H 0 510 2-丙烯基 Η H H 0 511 2-丙烯基 Η ch3 CQ, H 0 512 2-丙烯基 Η ch3 2,4-二-F Ph H 0 513 2-丙烯基 Η ch3 2,4-二-F Ph H s 514 2-丙烯基 Η ch3 2-F-4-CF3 Ph H 0 515 2-丙烯基 Η Et 2-萘基 H 0 516 2-丙烯基 Η Et 2-萘基 H s 517 2-丙稀基 Η Et H 0 518 2-丙稀基 Η Et αχ H 0 519 2-丙烯基 Η n-正内基 2-F-4-CF3 Ph H 0 33 1345563

編號 Ri R2 R3 R4 R5 X 520 2-丙烯基 Η Ph 2,4-di-CF3 Ph H 〇 521 2-丙烯基 Η 4-FPh 2-F-4-CF3 Ph H 0 522 2-丙烯基 ch3 Et H 0 523 2-丙烯基 Cl ch3 3-CF3 Ph Cl 0 524 2-丙焊基 Cl ch3 3-CF3 Ph Cl s 525 2-丙烯基 Br Et 3-CF3 Ph Br 0 526 2- 異丁烯基 H H 3-吡啶基 H 0 527 2- 異丁烯基 H H H 0 528 2- 異丁烯基 H ch3 4-(CF30)Ph H 0 529 2- 異丁烯基 H ch3 4-(CF30)Ph H 0 530 2- 異丁烯基 H ch3 4-(CF30)Ph H s 531 2- 異丁烯基 H n-正丁基 4-(CH30)Ph H 0 532 2- 異丁烯基 H n-正丁基 (4-F Ph)OCH2 H 0 533 2- 異丁烯基 H n-正丁基 (4-CH3O) PhCH2CH2 H 0 534 2- 異丁烯基 H Ph 2-嗟吩基 H 0 535 2- 異丁烯基 H 4-FPh Ph H 0 536 2- 異丁烯基 CH3CO Ph 環己基 H 0 537 2- 異丁烯基 CH3CO Ph 3-FPh H 0 538 4-戊烯基 H ch3 Ph H 0 539 4-戊烯基 H ch3 Ph H s

L J 34 1345563 u '

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 540 5-己婦基 H H Ph Η 0 541 5-己烯基 H ch3 2-FPh Η 0 542 5-己烯基 H ch3 2-FPh Η S 543 5-己烯基 H ch3 Cl Η 0 544 5-己烯基 H 異丙基 4-(CF30)Ph Η 0 545 5-己烯基 H Ph 4-(CF30)Ph Η 0 546 5-己烯基 CH3CO ch3 2-CH3 Ph CH3CO 0 547 ch3o H H 環丁基 Η 0 548 ch3o H H 2,4-—-F Ph Η 0 549 ch3o H H (4-CH3) PhCH2 Η 0 550 ch3o H H 2-°t琳基 Η 0 551 ch3o H ch3 ch3 Η 0 552 ch3o H ch3 ch3 Η S 553 ch3o H ch3 3-CF3 Ph Η 0 554 ch3o H ch3 2-^σ南基 Η 0 555 ch3o H ch3 2-咬。南基 Η S 556 ch3o H ch3 2-噻吩基 Η 0 557 ch3o H ch3 3-(4-(OCH3)噻吩基） Η 0 558 ch3o H ch3 〇-〇 Η 0 559 ch3o H n-正内基 4-(CF30)Ph Η 0 560 ch3o H 4-FPh 4-(CF30)Ph Η 0 561 ch3o Br 異丁基 3-CF3 Ph Br 0 562 ch3o H ch3 /=\ N、j、〆 Η 0 563 EtO 3-FPh Et 環戊基 Η 0 35 1345563

編號 r' R2 R3 R4 Rs X 564 EtO H H ch3 H 0 565 EtO H H ch3 H s 566 EtO H H 3,4-二-CH3 Ph H 0 567 EtO H ch3 n-正丙基 H 0 568 EtO H ch3 環丁基 H 0 569 EtO H ch3 環庚基 H 0 570 EtO H ch3 環庚基 H s 571 EtO H ch3 5'丨- H 0 572 EtO H ch3 3,4-二-F Ph H 0 573 EtO H ch3 奴 H 0 574 EtO H n-正丁基 2-噻吩基 H 0 575 EtO H Ph 2-d塞吩基 H 0 576 EtO ch3 ch3 4-Br Ph H 0 577 EtO Cl ch3 η-正己基 H 0 578 EtO Cl ch3 2-C1 Ph H 0 579 EtO Cl ch3 2-C1 Ph H s 580 EtO Cl n-正丁基 Ph Cl 0 581 (i-Pr)O H H ch3 H 0 582 (i-Pr)O H H ch3 H s 583 (i-Pr)O H H 3, 5-二-Cl Ph H 0 584 (i-Pr)O H ch3 H 0 585 (i-Pr)O H ch3 3-C1-5-F Ph H 0 586 (i-Pr)O H ch3 3-C1-5-F Ph H s 36 1345563 ·. *

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 587 (i-Pr)0 H ch3 H 0 588 (i-Pr)0 H 異丙基 4-Br Ph H 0 589 (i-Pr)0 H 4-FPh 3,4-二-F Ph H 0 590 (i-Pr)0 ch3 Et 2-嗟吩基 H 0 591 (i-Pr)0 CH3CO Et 2-噻吩基 CH3CO 0 592 (i-Pr)0 Cl 3-FPh 2,4-二-F Ph Cl 0 593 n-BuO H H 環戊基 H 0 594 n-BuO H H 環辛基 H 0 595 n-BuO H H 環辛基 H s 596 n-BuO H Et 環辛基 H 0 597 n-BuO H Et Ph H 0 598 n-BuO H Et 2,4-二-F Ph H 0 599 n-BuO H Et PhOCH2 H 0 600 n-BuO H 異丙基環辛基 H 0 601 n-BuO H n-正己基環辛基 H 0 602 n-BuO ch3 ch3 3,5c-FPh H 0 603 n-BuO PrCO Et 3,5-二-CH3 Ph H 0 604 n-BuO Br Ph 環辛基 Br 0 605 (n-正戊基)0 H ch3 3-Br Ph H 0 606 (n-正戊基)0 H ch3 3-Br Ph H s 607 (n-正戊基)0 H ch3 2-萘基 H 0 608 (n-正戊基)0 H ch3 Φ H 0 609 (n-正己基)0 H ch3 環丙基 H 0 610 (n-正己基)0 H ch3 n-正戊基 H 0 611 (n-正己基)0 H ch3 3-Br Ph H 0 37 1345563 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 612 (η-正己基)0 H ch3 2-萘基 H 0 613 (η-異己基)0 CH30CH2 Et Ph H 0 614 (η-異己基)0 CH30CH2 Et Ph H s 615 co2h H H 3, 5-二-Cl Ph H 0 616 co2h H ch3 3, 5-二-Cl Ph H 0 617 co2h H 丙基 Ph H 0 618 co2h H 丙基奴 H 0 619 co2h H ch3 Ph H 0 620 co2h H ch3 H 0 621 co2h H ch3 Ήχ x \ H 0 622 co2h ch3 ch3 3, 5-二-Cl Ph H 0 623 co2h ch3 異丙基 3-Br Ph H 0 624 co2h ch3 異丙基 3-Br Ph ch3 0 625 co2h ch3 4-FPh 丙基 H 0 626 co2h Et H 4-FPh H 0 627 co2h Et H 4-FPh Et 0 628 co2h Et ch3 4-FPh Et 0 629 co2h Et 丙基 Ph H 0 630 co2h Et 丙基 Ph H s 631 co2h Ph ch3 2-呋喃基 H 0 632 co2h Ph ch3 2-呋喃基 H s 633 co2h 3-Br Ph Ph 2-噻吩基 H 0 634 co2h n-PrCO H 3-C1 Ph H 0 635 co2h n-PrCO H 3-吡啶基 H 0 38 1345563 l ' 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 636 co2h n-PrCO H Cr°y^ H 0 637 co2h n-PrCO ch3 3-Cl Ph H 0 638 co2h n-PrCO ch3 3-C1 Ph n-PrCO 0 639 co2h n-正戍基 CO Ph 3-Cl Ph H 0 式i化合物之鹽可於化合物之最終單離與純化過程中，於原位製備，或由純化之化合物呈其游離鹼型與合適之有機或無機酸反應，並單離所形成之鹽。同樣地，當式I化合物含有羧酸部份基團時(例如：R = H)，該化合物之鹽之製法為由該化合物另與合適之有機或無機鹼反應，並單離所形成之鹽。''醫藥上可接受之鹽"指本發明化合物之相當無毒性之無機或有機酸加成鹽（參見例如：Berge et Pharm. Sci. 66 :1-19, 1977)。式I化合物之代表性化合物包括由例如：無機或有機酸或鹼，依相關技藝已知之方法形成之習知無毒性鹽及四級銨鹽。例如：此等酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烧基硫酸鹽、乙續酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油基磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、玻拍酸鹽、續酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯續酸鹽、

S 39 1345563 十一碳烷酸鹽，等等。驗鹽包括例如：驗金屬鹽如：鉀鹽與納鹽，驗土金蜀|如.鈣鹽與鎂鹽，及與有機鹼形成之銨鹽如：二環 ^胺及N-曱基七·葡糖胺。此外，共軛驗中之含鹼性氮土團可經如下列之製劑四級化：低碳數烷基鹵化物如：、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物與碘化物；硫酸二^基醋如：硫酸二甲g旨、二乙醋與二丁醋；及硫酸 =戊酯三長鏈鹵化物如：癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氣化物、溴化物與碘化物；芳烷基齒化物如：苯甲基與本乙基漠化物，等等。本發明式I酯化合物為無毒性醫藥上可接受之酯，φ 例如··烷基酯如：甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁 S曰、或戊酯。亦可使用其他酯如’例如：曱醋或苯基C1-C5烧基酯。式I化合物可經多種習知方法酯化，包括由適當酸酐、羧酸、或醯基氯與式I化合物之醇基反應。適當酸酐可與醇於可促進醯化反應之鹼(如：丨，8_ 雙[二甲胺基]萘或N，N-二甲胺基吡啶)之存在下反應。適當羧酸可與醇於脫水劑（如：二環己基碳化二亞胺、 1-[3-二曱胺丙基]_3_乙基碳化二亞胺），或可用於排除水以驅動反應之其他水溶性脫水劑之存在下，及可視需要使用酿化觸媒進行反應。亦可使用適當羧酸，於三氟乙擊酸酐之存在下’及可視需要選用吡啶之存在下，或於 N，N-羰基二咪唑與吡啶之存在下進行酯化。醯基氯與醇之反應可使用醯化觸媒（如：4-DMAP或吡啶）進行。習此技藝之人士咸了解如何成功進行醇之此等酯化法與其他酯化法。此外’式I化合物上之敏感性或反應性基團可能需在上述任何形成酯之方法中加以保護及脫除保護。通常可依相關技藝已知之方法添加及脫除保護基（參見例 40 1345563 k 1 如.T. W. Greene and P.G.M. Wuts，Protective 基團 s in

Organic Synthesis ； Wiley, New York, (1999)) 〇式I化合物可包含一個或多個不對稱中心，依所需各種不同取代基之位置與性質而定。不對稱碳原子可呈(f)或(S)組態。較佳異構物為其絕對組態可產生具有較尚所需生物活性之式Z化合物之異構物。某些情況下，ί可ί因繞著指定鍵結（例如：連接指定化合物之 =個芳香環之中心鍵結）之旋轉受到限制而產生不對稱叛/ίΐί取代基亦可能呈順式或反式型，且雙鍵上之取代基可能呈Z或E型。係由物(包括對映異構物或非對映異構物)不論中心之性質形成或由上述旋轉限制性所形括I i化或部份純化異構物或其消旋混合物均包該等異構物之純化法及該異構性混刀/均可利用相關技藝已知之標準技術完成。【實施方式】

確化明?々合物所採用之特定方法依所需之明疋。此等因素如：所選用特定X 團，及可能在分用之特疋X晶基本發明特宕#人1不冋位置之特定取代基，均會影響了解者特足化合物製程。此等因素係習此技藝之人士咸及其U之化合物可依相關技藝已知之標準方法 1盥3 ^方^方法製備。式1化合物通常可依反應圖間物厂用於反靡ϋ反應圖1與2說明如何製備中反應圖t 中進行偶合，產生式1化合物。方法ϋ 11,·Ϊ^(Α)提出一種製備化合物4與5之、馬Cl<^低碳數烷基或苯曱基，R3不為 41 1345563 氫’且X為〇。第一步出示利用相關技藝已知之方法保護自商品取得之天冬胺酸鹽衍生物化合物1之酸根，，例 _ 如：形成矽烷基酯後，與適當之R4-酸衍生物，R4C〇y 進行N-醯化反應，其中γ為脫離基，如：鹵基。最後，-利用相關技藝已知之方法脫除保護，如，例如：若使用石夕烧基酯時’操作水相，產生化合物2。或者，由化合物1之保護型與游離羧酸(如：r4cooh)，於脫水劑(如σ: DCC或EDC1)之存在下縮合，亦產生化合物2。然後利用多種方法轉化化合物2形成化合物3，其中R3如式 I化合物之定義。例如，其中一種方法為當時，典型地使用乙酸酐與吡啶進行習知之達金_威斯特魯 (Dakin-West)反應。當R3不為氫時，化合物2可經如：亞硫醯氣之試劑轉化成醯基氯，與格林鈉試劑（如： R3Mg-鹵基)反應，產生化合物3。亦可採用其他方法，由酸與酸衍生物形成化合物3之酮，例如：使用習此技蟄之人士已知之溫瑞伯（Weinreb)酿胺進行。化合物3 隨後再於酸脫水條件下，使用例如：磷醯氯，或硫酸與乙酸酐之混合物，通常在加熱下，進行環化，產生化‘ 物4,其中X為〇,且R3基附接在5_位置上。 σ 習此技藝之人士咸了解，化合物4與化合物5可隨 R3、C^COW與CH/HWH基團之附接點出現兩種=· 置異構物。利用途徑(B)可製備化合物4，其中r3附接在4_位置上，且羧甲基側鏈附接在5-位置上，亦即基團之位置與途徑(A)之結果相反。途徑(b)中，可由自商品取付之胺基酸化合物6於驗性條件下（例如：使用氮氧化鈉水溶液），與適當R4-酸衍生物(例如：R4c〇Y)進行酿化反應’其中Y為脫離基(如：氣），產生醯化產^ 7。化合物7隨後再與乙酸酯於非親核性強鹼之存在下偶合，製備酮基酯8’其中R"為Cl_C6烷基或笨曱基。 42

I 1345563

P S^3 ^ 8 S ^(如.P2S5) ’於洛劑（如：_或乙猜/ 應，必要時可加熱，產生化合物4，其—^)中= 接在4位置上。 X s且R附，應圖1之途徑(C)出示由酮基酯9 =法=二為，炫基或笨甲基)製備=4 Ϊ2置:口用:中之R3基是否為氫或附接在4 S ϊ Ϊ = 化合物9或10作為起始物。因此，應1生胺或硫_(其中x為0或s)反物 _基_ 9或1G可自商品取得，或知之方法製備’如：由可自商品取得之之酿胺(r4c卜x)NH2)可自㈣胺两口 ^中^為0 之酸或酿基氣，依習知J 或可由相應胺、，製備。其* X為S之硫酿

胺，依習知方、、3備硫醯胺商騎得，或可由相應之酿制借ί甘例如：使用勞森試劑(L__,S 9與醯胺或硫_於驗之存在下 _心日生化合物4之今唾或噹哇，其中r3不為位置。酮基酯ι〇與醯胺或硫醯胺於鹼之 ?=置分別產生化合物…臟，其中 4逆徑(八）、（Β)與(C)分別產生化合物4，其中R3愈 2f如上述式1之定義，且其中R”為低碳數烷基:戈 f 土。化合物4隨後可使用還原劑(如：氫化鋰鋁、化〒ί其他合適氫離子供體），於相關技藝已知之條件下還原成化合物5。

S 43 1345563 反應圖1

C^OH

途徑(A) I Η2Ν· ,co2r"

途徑(B) 1. 保護 2. R4COY,鹹或 r4cooh, dcc 3. 脫除保護 R4

1. SOCI2 或 Dakin-West 2_ R3Mg-鹵基（當 R3 = Me) R4

H 3 C02R" 酸性脫水 (X = 0) w

途徑(C) Ο C02R" or Y 9 (R3^H) r4coy base 0 r4^nh r^^oh o 7

偶合劑，例如：CDI，非親核性強；鹼；

8

44 1345563 I * . ^ ^應圖2說明自商品取得之羥基酮11轉化成受保 =之何生物712之方法’其係與R7-Y，於鹼之存在下反 • ^ ^其中R7為CrC6烷基(其可視需要經苯基或氧代基代）、CKC6三烷矽烷基、芳烷矽烷基、或c〇R8 ;且為CrCe燒基或苯基’其可視需要經Ci_c6烷基、鹵基或墙基取代；且γ為脫離基。”Ci_Q三烷矽烷基，，指 I個分別獨立選出之1至約6個碳原子之直鏈或分支烷基鍵結在，少，且包括如：三甲矽烷基、第三丁基二甲矽，基’等等。’，芳烷矽烷基"指至少一個苯基或經取代，笨基巧結在矽上，與適當數目之分別獨立選出之1至約6 f石5原子之直鏈或分支烷基亦鍵結在石夕上，且包括 ί二第二丁基二笨矽烧基、曱基二苯矽烷基、二曱基五鼠^石夕烧基，等等。，，脫離基”包括如：I、Br、與ci ; 羧酸根=:乙酸根與三氟乙酸根；及芳基與烷基磺酸根如：曱磺酸根與對曱苯磺酸根，等等。 / 化合物12經由例如：與親電子性鹵素來源反應， ^於路易士酸及r2_y(其中γ如上述定義）之存在下進行弗利克拉弗特反應(Friedei_Crafts reaction)經R2取代（如式I中之定義）’產生經取代之酮13。或者，依此 • 方式形成之鹵化化合物（例如：經溴或碘取代）可與多種偶5對象，於習此技藝之人士習知之如：飽與鎳等元素之錯化物與化合物之金屬催化下反應，形成其他經取代之酮13。此等觸媒實例包括肆（三苯基膦)鈀(^與⑴广雙(二笨基膦基)二茂絡鐵]二氣鈀(11)，及類似之鎳(〇j與鎳(II)化合物；且偶合對象實例包括二羥硼酸與酯(習矣: 之鈴木偶合反應（Suzuki coupling)，其係於溶劑中（如. 甲苯）’於鹼之存在下（如：碳酸鉀）進行）’及有機金屬 (如：格林鈉試劑(Grignard reagents)、有機鋅（耐希偶合法(Negishi coupling))，及有機錫衍生物（史狄爾偶合^ 45 1345563 (Stille coupling ))，其反應條件係習知者。此外，此等鹵化化合物可與二級胺（如：11 底咬），採用類似之飽或錄 · 觸媒（哈威(Hartwig)或布瓦(Buchwald)偶合法）進行偶合，產生其他經取代之酮13。化合物13再與鹵素來源或R5-Y(其中R5如式I中之定義）’於類似條件下反應，產生經取代之化合物14。可使用相關技藝分別習知之威特反應（Wittig reaction)或象能-伊慕斯-瓦沃特改良法(Horner-Emmons-Wadsworth variation)轉化14形成化合物15。例如：由化合物14 與亞磷羧基乙酸三烷基酯（其中R"為低碳數烷基且R 如式I中之定義）’於強鹼(如：氫化鈉）之存在下反應，Φ 產生化合物15。同樣地，化合物13可轉化成化合物15，其中R5為Η。雖然反應中產生15之異構物混合物，但不論Ε或 Ζ異構物或此二者之混合物均可經由催化性氫化反應或使用習此技藝之人士習知可進行1，4(共輛)加成反應之氫化物試劑還原’轉化成相應之化合物17。此途徑特別有利於製備化合物17，其中R1為氫。化合物17(其中R1為COOR)可利用標準縮合反應 ‘備’例如.習知之柯諾芬奇反應（Knoevenagei 鲁 reaction)。此時，可由酮13或14與合適之活性氫偶合對象，於酸性試劑（如：四氣化鈦）或鹼性試劑（如：哌啶）之影響下，於適當溶劑中反應。產物15b(化合物15，其中R1為COOR)可還原成i7b(化合物17，其中尺1為 COOR)，其可進一步於鹼之存在下烷化成另一種Rl基團，經水解與脫除羧基，形成17d(化合物17，其中Rl 不^為COOH，且R為。nd經再酯化，脫除保護基 R7後，產生17c。再酯化反應可採用標準條件，使用習知之費雪酯化法(Fischer esterification)進行，其係使用 46 酸與醇處理，或盥, 曱基碘或硫酸二；酯;反元土？二親電子物(如，例如: 基）之製法類似= 3Hb合物17(其中R1為燒氧伙把卿，二14之縮合反應，使用式氧基），於酸性試ί烯f §旨(其中Rl為燒 g述觸媒之存在下還原中間化合物匕其中r】5為燒化合物13或14之一般偶合反應經由里法應(Reformatsky reaction)產生化合物 16(式 r1 以 ri為h)。*酉同與適當&鋅& (其係由Zn與伙聰秘，其中γ ^ 備)縮合。如式鹵基酉旨化合售商品試劑或依習此技藝之人士習知之方法，j ^ 品取得之R〗CH2C〇2R化合物齒化製備。 J日同 16轉化成17之反應可採用標準氫化條件進行如· Pd/C與氫，及脫除化合物π之保護基，盆R7 為保護基團’形成化合物17c，其中R7為氫，此反採用標準方式進行。例如：當R7基團為烷基(例如了曱基）時，可使用如：鹼金屬硫醇鹽之試劑進行親核解，產生化合物Ha。或者，當r7為曱基時之^人& 17可與路易士酸(如：溴曱硼烷）反應，轉化 I 17c。當R7為苯甲基時’化合物17可於氫化條件; 化成17c’典型地採用如：鈀之觸媒。其中尺7不化合物17中，脫除R保護基以形成經基化合物之其他條件則依習此技藝之人士所選用之特^保護基團而定。 47 1345563 ;反應圖2 j〇5 R7-y r7o 驗

註：. a. (R"0)2P(=0)CHR1C00R,其中.R1 = Η,強鹼 b. R1CH2COOR,其中ί R1 =COOR,酸或絵觸媒 c. R1CHBrC02R, Zn ] 48 1345563 I * 製備式I化合物之最後步驟示於反應圖3中。醇 5(反應圖1)與羥基氫茚i7c(反應圖2)經由米兹諾反廣 (Mitsunobu)偶合，使用偶氮二羧酸酯試劑（如：dead^ 及膦(如：三苯基膦)促進反應，產生式I化合物。或者，使醇5之羥基與函化劑(如：亞硫醯氣或CCI4/三苯基麟) 反應，轉化成脫離基如：鹵基、曱苯碏酸根(〇丁 & 續酸根(_ 紅存打與= 其中Y為曱苯磺醯基(Ts)或曱磺醯基(Ms)，產生化合物 18。化合物18可與化合物17c於鹼之存在下反應，產生式I化合物。〜式I中R為烷基之化合物可於合適溶劑中（例如：

中R為Η之化合物之反應可採用才目關技藝已知之方^

1.偶氮二羧酸酯，5, 經三取代之膦丨， (米茲諾偶合法）ί 2. LiOH

1..驗，17c 2. LiOH

49 1345563 另一種適用於製備式I中X=S且R4基團含有一個或多個對反應圖1或2之反條件不安定之R6取代基之途徑示於反應圖3a。反應圖 3a

COOR 偶氮二羧酸酯，5a 經三取代之膦： (米茲諾偶合法）！

1.R4B(OH)2 PdCI2(dppf) 2. LiOH (for I, R = Η)

COOR

50 1345563 L » . 反應圖3a中，2-胺基噻唑4可使用硫脲製備（類似反應圖1途控C)並如上述轉化成2-鹵基喧。坐5a(Erlemneyer • et al.，Helv. Chim. Acta 28 :362-363，1945)。然後類似反應圖3之方法，進行5a之米茲諾偶合法，產物19在進行鈀催化之交叉偶合反應，引進R4取代基。依反應圖3 水解後，產生式I中R=H之化合物。上述反應圖將進一步說明於本文說明之明確實例中。本發明之鹽與酯很容易依上述習知化學法製備。 φ 本發明進一步有關反應圖2所示之新穎式π(化合物16)與ΠΙ(化合物17，包括化合物I7a-d)化合物。此等化合物適用於製備式I化合物，且進一步說明如下。本發明涵括式II與式III化合物，

(") (III) 其中 K ' R1、R2、R3、R4、R5、r6、與χ如上述式I中之定義；且 R7為H'C^-C6烷基（其可視需要經苯基或氧代基取代）、CVC6三烷矽烷基、芳烷矽烷基、c〇r8、c〇〇R8，或 R3

^ 燒基，或苯基(其可視需要經Ci_c6烷基、鹵基或硝基取代）；及其鹽。 51 1345563

CrC6三烧矽院基指三個分別獨立選出之1至約6個碳原子之直鏈或分支烧基鍵結在石夕上，立包括如：三甲石夕燒基、第三丁基二曱碎烧基，等等。芳烧矽烧基指至少一個苯基或經取代之笨基鍵結在石夕上，與適當數目之分別獨立選出之1立約6個碳原子之直鏈或分支烧基亦分別鍵結在石夕上，且包括如：第三丁基二苯矽烷基、曱基二苯矽烷基、二甲基五氟苯矽烷基，等等。本發明之鹽很容易依本文中上述一般化學方法製備。

式II與式III化合物可分別含有一個或多個不對稱中心，依所需之不同取代基之位置與性質而定。不對稱碳原子y呈(R)或（s)組態。較佳異構物為彼等所具有之絕所產生之式π或式In化合物適用於生產具有所，，咼生物活性之化合物。某些情況下，亦可能因繞著二疋鍵、’、σ (例如·連接指定化合物之兩個芳香環之中心鍵結)之旋轉受到限制而產生不對稱性。基亦可能呈順式或反式型，且雙鍵上之取代悬·」此壬·Ζ或£型0 物(包括對映異構物或非對映異構物)不論孫八門、纟4^ +之性質形成或由上述旋轉限制性所形成 I ^月範圍5内部：Ϊ化^構物或其消旋混合物均包括之分離法始i。6亥專異構物之純化法及該異構性混合例如.利用相關技藝已知之標準技術完成。 C-2)，且ΐ ! 物工包含一個不對稱中心(標記與c-r)，:物可包含兩個不對稱中心(標記為( 式II盥^ TTi°f產生對映異構物與非對映異構物。此表2 ί二化合物與其他化合物之實例示於本發明

52 1345563 表2 化合物II與III之實例

(II) (III) 編號化學式絕對組態 R1 R2 R5 R7 C-2 C Γ 1 II R — Η H H ch3 2 III R R Η H H ch3 3 II R — Cl H H t-Bu(CH3)2Si 4 III R S Cl H H t-Bu(CH3)2Si 5 II S — Η H H ch3 6 III S S Η H H ch3 7 II R — ch3 H H ch3 8 III R R ch3 H H ch3 9 II S — ch3 H H ch3 10 III S R ch3 H H ch3 11 II R — ch3 H H PhCH2 12 III R S ch3 H H PhCH2 13 II S --- ch3 H H PhCH2 14 III S S ch3 H H PhCH2 15 II R — ch3 H H t-Bu(CH3)2Si 16 III R R ch3 H H t-Bu(CH3)2Si 17 II S … ch3 H H t-Bu(CH3)2Si 18 II R — ch3 H H t-BuCO 19 III R S ch3 H H t-BuCO 53 1345563

編號化學式絕對組態 R1 R2 R5 R7 C-2 C Γ 20 II s ch3 H H t-BuCO 21 III s s ch3 H H t-BuCO 22 II R … ch3 ch3 H PhCH2 23 II R --- ch3 CH3CO H PhCH2 24 II s — ch3 2-噻吩基 H t-Bu(CH3)2Si 25 III s R ch3 2-噻吩基 H t-Bu(CH3)2Si 26 II s --- ch3 Ph H ch3 27 II R ch3 Cl H ch3 28 II s … ch3 Cl H ch3 29 III s s ch3 Cl H ch3 30 II R … ch3 Br H Ph(CH3)2Si 31 III R R ch3 Br H Ph(CH3)2Si 32 II s … ch3 Br H Ph(CH3)2Si 33 III s R ch3 Br H Ph(CH3)2Si 34 II s … ch3 Cl Cl ch3 35 II R … Et H H ch3 36 III R R Et H H ch3 37 II s … Et H H PhCH2 38 III s S Et H H PhCH2 39 II R … Et H H t-Bu 40 II s — Et H H t-Bu 41 II s … Et ch3 H Ph(CH3)2Si 42 III s s Et ch3 H Ph(CH3)2Si 43 II R … Et n-正丙基 H ch3 44 II s … Et Ph H ch3 45 II s Et 3-C1 Ph H t-Bu(CH3)2Si m 54 1345563

編號化學式絕對组態 R1 R2 R5 R7 C-2 C Γ 46 III s R Et 3-C1 Ph H t-Bu(CH3)2Si 47 II s --- Et 4-°比啶基 H t-Bu(CH3)2Si 48 III s s Et 4-。比啶基 H t-Bu(CH3)2Si 49 II s — Et ch3 H Ph(CH3)2Si 50 II R … Et η-正丙基 Cl ch3 51 II R … Et Br Br t-Bu(CH3)2Si 52 III R R Et Br Br t-Bu(CH3)2Si 53 II s … CF3CH2 Η H ch3 54 II s … CF3CH2 ch3 ch3 (4-CH30)PhCH2 55 III s s CF3CH2 ch3 ch3 (4-CH30)PhCH2 56 II s … n-正丙基 Η H (i-Pr)3Si 57 II R — n-正丙基 PrCO PrCO t-Bu 58 II R —- n-正丙基 Cl Cl (i-Pr)3Si 59 III R R n-正丙基 Cl Cl (i-Pr)3Si 60 II s 異丙基 ch3 H ch3 61 III s R 異丙基 ch3 H ch3 62 II R … 異丙基 n-正己基 H (4-CH30)PhCH2 63 III R S 異丙基 n-正己基 H (4-CH3〇)PhCH2 64 II s … η-正丁基 H H PhCH2 65 II s … η-正丁基 CH3OCH2 H t-Bu(CH3)2Si 66 III s s η-正丁基 CH3OCH2 H t-Bu(CH3)2Si 67 II R … η-正丁基 Cl H ch3 68 II R η-正戊基 Cl Cl (4-CH30)PhCH2 69 II s η-正戊基 2-»塞吩基 2-噻吩基 ch3 70 III s s η-正戊基 2-噻吩基 2-。塞吩基 ch3 71 II R … η-正己基 ch3co Η t-Bu(CH3)2Si 55 1345563 编號化學式絕對組態 R1 R2 R5 R7 C-2 Cl’ 72 III R s η-正己基 CH3C0 H t-Bu(CH3)2Si 73 II R — η-正己基 Ph H Ph(CH3)2Si 74 III R R η-正己基 Ph H Ph(CH3)2Si 75 II R … 環丙基 H H t-BuCO 76 II s … 環丙基 ch3 H (i-Pr)3Si 77 II s --- 環丁基 H H ch3 78 III s S 環丁基 H H ch3 79 II s … 環丁基 Cl Cl (4-CH30)PhCH2 80 II R … 環戊基 ch3 H t-Bu(CH3)2Si 81 III R s 環戊基 ch3 H t-Bu(CH3)2Si 82 II s — 環己基 Et Et ch3 83 II R 環己基 2-°S吩基 H CH3CO 84 II R … 環己基 Cl H ch3 85 III R R 環己基 Cl H ch3 86 II s 2-丙烯基 H H t-Bu(CH3)2Si 87 II R … 2-丙烯基 ch3 H CH3CO 88 II S — 2- 異丁烯基 CH3CO H ch3 89 II s — 5-己烯基 CH3CO CH3CO ch3 90 II s ch3o H H PhCH2 91 III s R ch3o H H PhCH2 92 II R ch3o 3-FPh H (4-CH30)PhCH2 93 II s … EtO Cl Cl PhCH2 94 III s R EtO Cl Cl PhCH2 95 II R … (i-Pr)O H H PhCH2 96 III R R (i-Pr)O H H PhCH2 97 II S --- (n-正戊基)0 ch3 H t-Bu(CH3)2Si

l SI 56 1345563 I * 編號化學式絕對组態 R1 7 C-2 C-1’ 98 III S S (η-正戊基)〇 CH3' 99 II S *·· co2h Η ’

t-Bu(CH3)2Si (4-CH30)PhCH2

Rs 本發明另一項具體實施例組態之化合物之改良法，其中讀二備具有特定異構物式I終產物所需之組態。該改良法弋紐態係最終所需之非對映異構性遠超過過去所能達所產生中間化合物之例如：過去在反應圖2之氣1]之程度。性控制下，由式II中R1為烷^ ^騍期間未進行立體產物為式III非對映異構物之^^•合物氧化所產生之物之不對稱性而有利於其中—辦對等處合物，由於起始物之分離方法可逐步分離成對之對映異構物。此等化合結晶法或對掌性HPLC解析。先解^異構物’然後利用映異構物之方法可產生其中一種始物形成單一對較高之混合物’同樣亦可分離。早對映異構物含量然而，當需要特定相對組離「f p 定義）)時，R1為烷基時之收量因^側型（如下文中之氫化步驟條件有利於另—種（介p马相關技藝中說明物。種（亦即反側）非對映異構由此改良法可知所需之異構物組態呈例如：式Va與Vb化合物（示於反應圖其中烷環之R9基團與2,亞甲基碳均在平面上式j中，環戊側非對映異構物之例如：尺9在平面上而Tf下。反下。此點進一步舉例說明於下圖丨盥2中里土在平面鍵指向平面上方，形虛線鍵以： 57 1345563 圖1.式V之同側非對映異構物

圖2.式V之反側非對映異構物

(Ve)

(Vf)

本發明之改良法所產生之同側型（圖1與反應圖4 及5所示之式Va與Vb)之非對映異構性顯著高於一般可能達到之程度。在此方法中用為起始物之中間化合物（反應圖4與 5之化合物IV)係與反應圖2中式II化合物（化合物16) 有關，且可依相同或類似方法製備。此等中間物可於某些條件下反應，產生與式III化合物（反應圖2之化合物鲁 17與Π)有關之式V化合物，或直接產生式I化合物。然而由於改良法之限制，使得只有某些取代基適合完成此製法。因此，本發明係有關製備相當高量同側型式V化合物之改良方法

58 1345563,

其中 R9為曱氧基(其可視需要經氟取代）， CVC6烧氧基、crC6烧基、或Q-C8環烧基，其各可. 需要經氟、亞甲二氧苯基或苯基(其可視需要經/= 取代，或 R1G為氫、氟、曱基(其可視需要經氟、氧代基取代 Cz-C6烷基，其可未取代或經CrC0烷氧基，氧代基^ 氟取代；或土一經下列基團取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯美、P 0坐基、口塞口坐基、土亏咪唑基、吡唑基、異呤唑基、異噻唑基、三唑基、P _ 11坐基、嚙二唾基、可— ，唑基、吡啶基、吡咯啶基'哌啶基、四氫吡喃基、虱硫吡喃基、哌畊基或嗎咁基，其各可未取代或經R13取代；或 R為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、啐唑基基、=唑基、吡唑基、異噚唑基、異噻唑i 基σ号一。坐基、嗔二唾基、四σ坐基、吼σ定基哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡基或嗎啩基， u其各可未取代或經R13取代；基”成基(其可視需要經氧代基取代）； c 甲土（其可視需要經氟或氧代基取代）； (：ϋ (其可視需要經苯基、氟或氧代基取代）； 1 6二烷矽烷基、芳烷矽烷基、c〇r14、c〇 14、喧Π坐三唾 °比°各口底口井或 R16人

R為氟、CF3、CrC6燒基(其可視需要經氧代基取代)

S 59 14或CrC：6烧氧基(其可視需要經氟取代）； R為CrC6烷基，或苯基(其可視需要gCi_c6烷基或氟取代）； 1^6為氫、CrC6_烷基或苯基(其係經Rn取代）； R為曱基，其可視需要經氟、氧代基取代，或 :下列基團取代.本基、奈基、咬。南基、嗔吩基、吼洛 ^、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啩基、四氫噻吩基、 °号唾基、喧嗅基、咪唾基、σ比嗤基、異。号嗤基、異嗔嗅基二三唑基、嘮二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊，、哌畊基、嗎咁基、笨並呋喃基、二氫笨並呋喃基、笨並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚咁基、吲基、苯並呤唑基、苯並噻唑基、笨並咪唑基、苯並異5唑基、苯並異噻唑基、苯並二噚茂基、喳啉基、異，，基、喳唑唯基、喳呤唑咁基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫吡喃基或1，4-苯並二啐烷基，其各可未取代或經R13取代；或 Q-Cs環烷基或CrC6烷基，其各可未取代或經氟、曱氧基、CVC6烷氧基(其可經苯基或氧基取代）、氧代基取代’或經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噚唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異啐唑基、異噻唑基、三唑基、呤二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、痕疋基、四虱吼!!南基、四氫硫〇比0南基、响。定基、吡，基、嗒畊基、哌畊基、嗎啩基、苯並呋喃基、笨並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、叫丨^基、吲哚啉基、吲唑基、苯並。f唑基、笨益異噻唑基、苯並二噚茂基、喳σ林基、異喳咁基、 1345563 I 1 α奎唾喷基、啥今e坐σ林基、·一氮本並0比11南基、一氣 ' 苯並硫吡喃基或1,4-苯ϋ二喝烷基， . 其各可未取代或經R13取代；或 C2_C6烧基’其亦可經環炫•基取代或苯氧基取代，其可未取代或經R6取代或經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃基、嚙吩基、吡D各基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫噻吩基、哼唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異呤唑基、異噻唑基、二0坐基、吟二π坐基、σ塞二η圭基、四β坐基、π比咬基、鲁 °底啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吼啩基、嗒畊基、哌畊基、嗎咁基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯並噚唑基、苯並噻嗅基、苯並咪唑基、苯並異啐唑基、苯並異噻唾基、苯並二啐茂基、喳啉基、異喳咁基、喳唑啉基、4呤唑啩基、二氫笨並吡喃基、二氫笨並硫吡喃基或1，4_苯並二吟烷基，其各可未取代或經R13取代；或 Φ R 為本基、萘基、吱喃基、σ塞吩基、吼p各基、四氫吱喃基、吡咯啶基、吡咯咁基、四氫噻吩基、4唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基'異呤唑基、異噻唑基、三唑基、呤二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、哌畊基、嗎啉基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、弓丨哚啡基、弓卜坐基、苯並今唾基、苯並0塞唾基、苯並咪唑基、苯並異af唑基、苯並異噻唑基、本並二今茂基、α奎σ林基、異嗜σ林基、π奎嗤π林基、嗜

S 61 丄州M3 /唑啡基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫吡喃基或笨並二。？烷基’ 笨其，可未取代或經R13取代；或經下列基團取代： ^、呋喃基、噻吩基、吡咯基、哼唑基、噻唑基、咪義土吡唾基、異°?唾基、異噻唑基、三唾基、呤二。坐土言塞一唑基、四唑基、吡啶基、吡咯啶基、哌啶基、，虱吡喃基、四氫硫吡喃基、哌畊基、嗎啩基、嘧啶基或笨氧基，其各可未取代或經R13取代；及 X為〇或S ;

其包括氫化式IV化合物之消旋混合物或單離苴光學里構物八

其中取代基如上述定義，其係於氫來源、觸媒之存在下，及可視需要在鹼之存下進行。相當高量同側型指呈Va或Vb組態之一種或兩種化合物之含量至少約70%或以上。此數值相當於同侧非對映異構物占至少約4〇°/〇如(非對映異構性超量）。同側非對映異構物之非對映異構性超量之計算公式如下： [同側]-[反侧] 0/〇de(同側)=-X 100=同側非對映異構物％•反 [同側]+[反侧] 側非對映異構物％

I 62 1345563. 其中 % r πm側转映異騎之转映異構性超量 [间側]代表同側非詩映異構物之濃度 ^ [反侧]代表反側非對映異構物之濃度且其中 %同側+ %反側=100% =ί側非對映異構物與3G%反侧非對映異構物之k合物計鼻得到同側非對映異構物之40%de: Φ 40/〇 de (同側）_ 70 °/〇同侧非對映異構物-30〇/〇反側非對映異構物觸媒指相關技藝已知可進行氫化反應之任何過渡至屬觸媒（P.A.Chaloner，Handbook of Co-ordination

Catalysis in Organic Chemistry, Butterworth，1986)，且包括均相氫化觸媒。均相觸媒為一種至少可部份溶於反應介質中且可使雙鍵於氫之存在下還原之觸媒。此等觸媒包括例如：ClRh[P(Ph)3]3(威京森氏觸媒（Wilkinson's catalyst))、（1，5-環辛二烯)三環己基膦吡咬鉉⑴六氟填酸鹽、（1，5-環辛二烯)雙（曱基二苯基膦)銀⑴六氟磷酸鹽 _ (蟹形樹觸媒(Crabtree's catalysts)，等等。鹼指其pKb足以於原位與羧酸形成鹽之物質（參見例如：’'Advanced Organic Chemistry"，第 3 版，Jerry March，pp 220-222)。此反應所使用之鹼可為任何無機或有機鹼，且可溶於反應介質中，此等鹼包括例如：單-、二-與三（(：丨-(：6烷基)胺，如：異丙胺、二異丙胺、三乙胺，等等；其他一級胺如’例如：環己烷曱基胺及乙醇胺；其他二級胺如，例如：嗎啉與哌咬；其他三級胺如，例如：1，8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7·烯與1，5-重氮雙％·[4.3.0]壬-5-稀’及無機驗，如，例如：驗金屬與驗

S 63 1345563 土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽，及光學活性鹼如：奎寧、辛可寧或(+)-或(-)-α-甲基苯甲胺。此等驗亦包括例如.下文述及之適用於解析反應之對掌性鹼。氫來源指任何可傳送氫至反應介質之方式，且包括使用氮氣。風化反應可於相當大之風氣屋力範圍下進行，亦即約常壓至約1000 psi，以約20至約100psi較佳。合適之氫化反應溶劑包括（但不限於）：質子性溶气 ^乙醇醇、水、2-丙醇、第三丁醇、甲基溶纖素' #寺，及其混合物，或可視需要使用其與可相容之非子性溶劑（如：THF)之混合物，以使氫化觸媒、鹼、起始物分別至少可部份溶解。之μΪΪ之式1V _乙酸衍生物或式V氫節乙酸衍生物 2析法可採用相關技藝習知之方式進行，例如：使用先子活性鹼作為解析劑如，例如：容易取寧、辛可寧或(+)·或(-)-α-曱基苯甲胺。双將二所形成鹽之溶解性而定，以方便利依 =用絕對組態相反之鹼來分離各對映里 2播如：反應圖4之具體實施例中，可分離S需對映件下再循# 罟之對映異構物則於鹼性條 “走化反應，形成式IV起始物。〇適之結晶溶劑指對混合物中_ 鹽之溶解度大於另—種非對映里·種非對映異構物用再結晶法分離之解度，以便利酮、第三丁醇、2』二包括例如：乙骑、丙物。％ 2-叫、乙醇、曱醇，等等，及其混合酸，》ij礦物酸包括例如:常用之無機酸如:鹽酸或硫 z方去可以式IV消旋物（參見反應_ 4)，或以式 64

I 〜563 v中一個不對稱碳之組態相當於所需終產物組熊 $物(參見反應圖5)為起始物進行。最好以通常1 匕態之化合物為起始物，但不論哪一種方法均可產 : 型含量相當高之所需組態終產物(V)。。則此方法之一項具體實施例示於反應圖4 中，且包括下列步騾： Λ例鲁鹼性解析劑處理1v，形成ivc與1刈之非對映異 (2)=合適結晶溶劑中結晶，分離1 ve與1 vd之非對映異構物以水性礦物酸處理，自分離之鹽中釋出個別之對映體IVa與iVb，及 κ耵 (觸、合適溶冑场之存在下纽縣分離之龙/、Vd非對映異構物鹽或個別之對映體IVa盥ivb， [中為選自下列之陽離子：驗金屬、驗土金屬、、錢及定義f…三-或四烷基銨或芳烷基銨，且R9-Ri2如上述 =Va與Vb之對映異構性純度分別相當於所使 ^ 、構物IVa或I Vb之對映異構性純度，但不一定包栝任何顯著量之其他（反側）非 65 1345563 反應圖4 R9

經由鹽形成，結晶法

A

(Va) (Vb) 66 1345563 » 1 此方法之第二項具體實施例示於反應圖5中，且包 • 括下列步驟： (1) 於均相氫化觸媒、合適溶劑及鹼之存在下氫化還原式 IV茚羧酸， (2) 以合適鹼性解析劑處理V，形成Vc與Vd之非對映異構物鹽， (3) 於合適結晶溶劑中結晶，分離Vc與Vd之非對映異構物鹽，及 (4) 以水性礦物酸處理，自分離之鹽中釋出個別之對映體 Va 與 Vb。 67 反應圖5

1345563 式IV或式V化合物之消旋物之解析法可利用相關技藝習知之方式解析，如：對掌性Η P L C、對掌性鹽衍生物、 68 1345563, 1 寻寻對旱性酯竹生物之結晶法 IVa、m、IVc、lvd、Va與Vb之絕對對掌用習此技藝之人士已知之數種方法決定。線結晶= 法可在某些已建立之條件下提供此等資料。例如了結晶晶格中所含另一種已知對掌性之組成分(如·呈赜錯化物或共價鍵結基團型式之對掌性解析劑或辅 1。當所分析之化合物含有足夠質量之原子(如：“)诚時，可利用相關技藝已知之另一種方法重原_1)

術。亦可制其他涉及絲性敍_平轉化^ t例如：習此技藝之人士咸了解可採技術測定特定結構或結構種類。衣心又色實例法製備之明確中間物實例示於下列二=並可用於製備具有相同絕對組態

性方合物柯錢應_6所示光學活 —旨酶PS進行選擇性酵)之= 可例如侧$?基苯甲胺形成非對以 :孤後’進仃結晶，然後以礦物酸處理此鹽开; 進-步轉化成中間物17g與17h之反應可 69 1345563 應圖2中17c之製法進行：再酯化及脫除R7保護基

酵素性永解 >99% ee 3個步驟反應圖6

Na0H/Et0H/H20 3個步驟

COOH 經由鹽形成，結晶法解析' 2·礦物鲮

-COOH

TMSCI, ROH COOR

i7g(式 mu^H)‘

17h(式 m,民 Ri =H ): 70 血脂可有效治療11型糖尿病（包括與糖尿病性關醫“J尿病性併發症有關者），及許多其他相糖耐性受損、空脂ϋ糖症、血中胰島素過高症、葡萄甘油古V匍甸糖失衡、血脂異常症、血中三酸

取，户疼肥胖症等病變之食慾與食物攝含旦口％'古、β化症、高血脂症、血中膽固醇過高、HDL· Si、、心血管疾病(包括動脈硬化、冠狀動脈血^、、減動脈疾病、及高血壓）、腦★管疾病及周邊及二^病，.治療狼瘡、多囊性印巢症候群、癌之發生、二生。式I化合物亦適用於治療與例如：細胞分化產生積=、調節胰島素敏感性及企糖濃度有關之八、w、:夂，^及例如：胰臟々細胞功能異常、胰島素腫瘤與/或因騰島素之自體抗體、胰島素受體之自你几體、或刺激胰臟0細胞之自體抗體引起之自體 =糖症’形成動脈硬化斑之巨仙胞分化作用、發炎

八Γ i癌之發生、增生、脂肪細胞基因表現、脂肪細胞刀，作用、胰臟0細胞質量減少、胰島素分泌、組織對胰島素之敏感性、脂肉瘤細胞生長、多囊性_巢疾病、慢性停止排_、雄性素分泌過度、黃體曝生、膽固醇形成、及細胞中氧化還原電位與氧化壓力、氧化氮合成酶(NOS)生纟、增加r麩胺酿基轉肽酶、過氧化氮酶:血漿三酸甘油酯、HDL與LDL膽固醇含量，等等。特別適用之式I化合物為具有降低血糖濃度與血清三酸甘油酯效力，及提高血清中HDL膽固醇含量之化人物。。因此，本發明式I化合物應具有作為醫療劑之價

S 71 1345563 值。因此，本發明一項具體實施例包括一種為患者治療上述病症之方法，其包括對該患者投與含有可有效治療 - 該目標病症之式I化合物之組合物。如上述，式I化合物可單獨投與或與一種或多種其他降血糖劑組合投與。組合療法包括投與含有式〗化合物與一種或多種其他降血糖劑之單一醫藥劑型調配物，及呈其分開之醫藥劑型調配物投與式I化合物與個別之其他降血糖劑。例如：式I化合物與降血糖劑可共同呈單一口服劑量組合物投與患者，如：藥錠或膠囊，或各劑量可呈分開之口服劑量調配物投與。 _ 若採用分開之劑量調配物時，式I化合物與一種或多種其他降血糖劑基本上可同時(例如：併行)投藥，或分開間隔時間（例如：依序)投藥。例如.式I化合物與一種或多種下列其他降血糖劑組合投藥：胰島素；雙胍類(如二甲雙胍或丁二胍）；磺醯脲類（如：乙醯己醯胺、氣丙醯胺、甲磺氮卓脲 (tolazamide)、甲苯磺丁卿〇lbutamide)、葛佈得⑻咖硫）葛皮得（glipizide)、葛卡得(giyciazide);或任何其他促胰島素分泌素如，例如：里帕耐得(repaglinide)與納特耐得 # (nateglinide)， α _醣菩酶抑制劑如：阿卡佈斯 (acarbose)、弗力佈斯（v〇glib〇se)或米格力妥㈣g胸）；或腎上腺素激導性受體促效劑如：CL_316,243。呈游離鹼型或組合物形式之式I化合物亦可用於研究及診斷’或作為分析參考標準物，等等，其係相關技扁已知者。因此，本發明包括包含惰性载體與有效量式工化ό物或f鹽或自旨之組合物^惰性載體為不會與所承載之化。物交互作用且可為所承載之化合物S供擔體、運 I ϋΐ 72 1345563 I · Ϊ量?5所，1等等方式之任何物質。化合物之有對所如之特定方法可產生結果或影響時之用並中ί發明提'了種治療患者疾病之方法’ “固V-Ί姨島素、葡萄糖、游離脂肪酸(ffa)、油醋之生理有害濃度有關，其包括對二Π 之式1化合物m本發 $+、療ί者疾病之方法，其巾該疾病與血中姨

脂肪酸(FFA)、或三酸甘油酯之生理 f匕其包括對該患者投與醫療有效量之式1 二 =:有以其他降血糖劑如’例如:胰… 島㈣類與其他促胰島素分泌劑可刺激胰作用在胰島素抗性上，而式1化合物 Ι^ί 性上，因此此等藥物之組合可用於治，胰，分泌及胰島素抗性兩者均有缺陷之病症上。因

2發明亦提種為患者治療π型糖尿病之方法， ^括對該患者投與式！化合物及—種或多種其他降血 =如’例如：續_類 '雙胍類、^腎上腺素激導性叉肢促效劑、心料酶抑制劑、及胰島素。式〗化合物 J可與HMG Co-A還原酶抑制劑(抑制素(—、^酸、、·α合性樹脂或纖維酸衍生物組合，以改善患有血脂異及胰島素抗性之個體内之脂質形態。式工化合物亦可盥 =節高血壓之製劑組合（例如：血管收縮素轉化酶 CE)、/5-阻斷劑、鈣通道阻斷劑)及調節患有胰島素抗性或2型糖尿病之個體之體重。 '、下列明確貫例係、說明本發明，不應以任何方式構成

S 73 1345563 本發明之限制範圍。明確實例 . HPLC-電噴灑質譜(HPLC ES-MS)係採用加裴四元幫浦、可變式波長偵測器、YMC Pro C18 2.0 mm X 23 mm 管柱’及進行電喷灑離子化之FinniganLCQ離子捕捉質譜儀之 Hewlett-Packard 1100 HPLC 取得。HPLC 使用之梯度溶離係在4分鐘内，由90% A至95% B。緩衝液A為 98%水’2%乙腈與0 02。/〇 tfa，且缓衝液B為98%乙月青， 2%水與〇·〇ΐ8〇/0 TFA。光譜係依據來源中離子數目使用籲可變式離子時間，掃描140-1200 amu ° 質子（1¾核磁共振（NMR)光譜係採用General

Electric GN-〇mega 3〇〇 (3〇〇 MHz)光譜儀，使用 Me4Si( (5 〇.〇〇)或殘餘質子化溶劑(CHCl3占7 26 ; MeOH53.30 ; DMS062.49)為標準物測定。碳(nC) NMR光譜係採用 General Electric GN_〇mega 3〇〇 (75MHz)光譜儀，使用溶劑(CDC13 <5 77.0 ; d3-MeOD ; 5 49.0； d6-DMSO δ 39.5) 為標準物測定。對掌性分離法係採用商品ChiracelR AD HPLC管 · 柱’以添加0.1%三氟乙酸之異丙醇之己烷溶液梯度（1% 至15%)溶離。缩寫與頭字語本文所採用下列縮寫之定義如下: Ac2° 乙酸酐 ADDP anhy i，1'-(偶氮二幾基)二哌咬，無水 74 1345563 j ·

BOC 第三丁氧羰基 n-BuOH 正丁醇 t-BuOH 第三丁醇 t-BuOK 第三丁醇鉀 GDI 羰基二咪唑 CD3OD 曱醇-d6 CeliteR 石夕藻土過濾劑，RCelite Corp CH2C12 二氣曱烷 Cl-MS 化學離子化質譜 cone 濃縮 DCC 二環己基碳化二亞胺 DCM 二氯曱烷 de 非對映異構性超量 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 dec 分解 DIA 二異丙胺 DIBAL-H 二異丁基鋁氫氧化物 DMAP 4-(N,N-二甲胺基)吡啶 DME 二曱氧乙烷 DMF Ν,Ν-二曱基甲醯胺 DMSO 二甲亞砸 EDCI 鹽 1-(3-二曱胺丙基)-3乙基碳化二亞胺鹽! ee 對映異構性超量 ELSD 蒸發性光散射偵測器 ES-MS 電噴灑質譜 EtOAc 乙酸乙酯 75 1345563

EtOH EtSH Et20 Et3N GC-MS HPLC IPA LAH LC-MS LDA m/z MeCN NMM Ph3P Pd(dppf)Cl2 Pd(PPh3)4 Pd(OAc)2 P(〇)Cl3 Rf RT rt TEA THF TFA TLC TMAD TMSC1 乙醇（100%) 乙硫醇 ‘ 乙醚 . 三乙胺氣相質譜 rfj效液相層析法異丙胺氫化鋰鋁液相層析質譜二異丙基胺化鋰 φ 質量-電價比例乙腈 4-曱基嗎啉三苯基膦 [1,1’-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]二氯鈀(II) 肆(三苯基膦)|巴(0) 乙酸鈀填蕴氯滯留係數(TLC) · 滯留時間(HPLC) 室溫三乙胺四氫呋喃三氟乙酸薄層層析法 Ν，Ν，Ν·，Ν·-四曱基乙二胺三曱石夕烧基氯 76 1345563 . * 實例i Μ-甲氧基製法在烘乾之5 - L四頸圓底燒瓶上加褒溫度計、冷凝器、滴加漏斗及機械攪拌器。於Ar蒙氣保護下，使含5_ et氧基小氫節酮（80.0 g，494 mm〇1)、Zn#(Lancaster，％

865 mmol)之2 L無水THF懸浮液於贼（内溫)下授拌，同時經由滴加漏斗緩緩添加含溴丁酸曱酯（1341 741 mm〇1)之400 mL無水THF溶液。添加完畢後，反库混合物於6G。⑽溫)下勝卜】、時。以TLC分析法追縱 IN HC1水溶液操作過程。反應完成後，於冰-水浴中冷卻後’添加3 L IN HC1溶液。料反應溫度在斯以下，以1 L Et〇Ac萃取混合物。有機層以水洗滌至pH 6.〇_7·〇 ’然後以飽和NaC1溶液洗滌，經Na2S04脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到產物（127 g，>99%)，黃色油狀物。1H NMR (DMSO-d6) (5 7.28(d，1H), 7.05(d, 1H)， 6.82(dd, 1H), 6.22(s, 1H), 3.72(s, 3H),3.60(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.28(s, 2H), 1.95(m, 1H), 1.80(m, 1H), 0.88(t, 3H) ° 實例2a 基-1H-择-3-某）丁酸之_法〇在έ κ例1製備之酉旨（14.0 g，58.9 mmol)之140 mL Me〇H溶液中添加含KOH(6.4 g，113.8 mmol)之5mL水溶 77 1345563 液。反應混合物於60°C(反應爐溫度)下授拌2小時。TLC 顯示轉化率為70%。緩緩添加κ〇Η(3.0 g，53.6 mmol)之 100mL水溶液至反應中。1小時後，反應完成。冷卻至室溫後，減壓排除溶劑。殘質溶於5〇〇mL水中，以EtOAc 洗滌。水層於冰-水浴中冷卻後，以濃HC1酸化至 pH<3.0。以 300 mLCH2Cl2 萃取產物，以水(2X i〇〇mL) 洗滌後’脫水NajO4。濾出Na2S04後，CH2C12溶液與 3.0 g木炭攪拌2小時。經CeliteR過濾排除木炭。排除溶劑與真空乾燥後。得到標題產物（12.5 g，95%)之淺褐色固體。1H NMR(DMSO-d6)占 i2.2〇(b，1H)，7.30(d，1H)， 7.06(d，1H)，6.82(dd, 1H)，6.22(s，1H)，3.75(s，3H), 3,45(t, 1H)，3.30(s，2H)，1.90(m，1H)，1.78(m，1H)，0.90(t, 3H)。實例2h 2-(6-曱氧基-1H-蘇-3-某^雨暖之製法〇

依實例1與2a之相同方法，以5_曱氧基_丨_氫茚酮及 2-溴丙酸曱酯製備此物質。收率：68〇/〇。ihnmr(Cd2ci2) (5 7.34(d,J=9,lH),7.07(d,J=2,lH),6.85(dd,J=9,J=2,lH),6.32 (m，lH) ’ 3.82(m，4H) ’ 3.36(m，2H)，1.56(d，J=7,3H)。 f例1 (2S).:2-(6-甲氣基-1%|^-3_某）丁醅之寧法

於室溫下，在含實例2a製備之消旋性茚酸(3〇〇 g， 78 1.29 mol)之 4.5 L CHaCN 溶液中添加奎寧（324 g，i ο _)。混合物攪拌1小時後’形成溶液 '麵纖維濾紙真空過滤排除少量不溶物。濾液於&下機械授摔一夜。 24 :丨、日守後’取出少量固體樣本，分析其為％ 2%饮。再攪拌2天後停止。過濾懸浮液。濾塊以cH3CN(3 X 2〇〇 mL) 洗滌後，於40C下真空乾燥3小時。固體與4 5LCh3CN 於70°C下攪拌至所有固體均形成溶液為止。使溶液緩缓回升室溫。所得懸浮液於室溫下搜摔24小時。懸浮液過

濾。遽塊以CH3CN(3 X 250 mL)洗條後，於4〇。(：下真空乾燥24小時。收集奎寧鹽之白色固體(254 6 g，收 35.4%，96.8%ee) 〇取奎子鹽（544.3 g，〇.98mol)溶於 4.〇l CH2C12 中，得到澄清溶液。於附有底部開闢之以圓底燒瓶中與4见 2N HC1浴液激烈攪拌。3〇分鐘後，使混合物沉降。分離底層’以1L CH2C12萃取上層。合併之CH2Cl2層以水 (3 X 2.0 L)洗滌至pH 5.0-6.0後，經Na2S〇4脫水。排除溶劑與真S乾燥後，得到產物(23Q 8 g, 99%，96 8%沈)之固

體。H NMR付合實例2a所述之消旋物。一依類似方式處理母液，產生(R)異構物。或者，取母液經驗性水性條件處理，㈣行親化，並回收消旋性起始物。實例4 (2&二21^8)_5_ 甲茹-1-某1丁酸之电取含貧例 3 產物（i〇5g, 453 mm〇l)、clRh(PPh3)3(21.〇 79 1345563 g，5% eq.)與二乙胺(60 g，679.5 mm〇i)之 EtOH(945 mL) 與THF(105mL)>谷液於2-L·加壓瓶中，於6〇 pSi h2下振盛16小時。減壓排除溶劑。所得混合物於15 l 1NhC1 -溶液與1.5 L (¾¾中攪拌。水層以CH2cl2(2 χ 25〇 mL) 萃取。合併之0¾¾層以il 1NHC1溶液洗滌，與1L INNaOH溶液攪拌。有機層以iNNaOH溶液(2x0.5L) 萃取。合併之水層以CH2C12(2 x 250 mL)洗滌，於15°C 以下緩緩添加濃HC1溶液酸化至pH2.〇_3.〇。酸性混合物經CH2C12(2 X 1.5 L)萃取，以水(2 X 〇.5 L)洗滌至pH 5.0-6.0。以鹽水洗滌後，經無水Na2s〇4脫水，減壓蒸發籲排除溶劑。得到產物（1〇1·〇 g，收率95%，96.8% ee)之淺黃色油狀物。1HNMR(DMSO-d6) 5 12.20(s，lH)，7.04(d， lH),6.78(d, lH),6.66(dd,lH), 3.70(s, 3H), 3.28(m, 1H), 2.72(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.80(m, lH)，1.50(m，1H)，1.36(m，1H), 0.82(t, 3H)。實例5a _同側-2-[~5-曱氧基-2·3-二氤-1H-茹-1-某1 丁酸之贺法

取含消旋性茚酸（實例2, 980 mg，4.2 mmol)、

ClRh(PPh3)3(139 mg，0.15 mmol)、NaHC03(378 mg，4.5 mmol)之EtOH(20 mL)與水(10 mL)懸浮液於500加壓瓶中，於60 psi H2下振盪30小時。再添加ClRh(PPh3)3 (300 mg，0.33 mmol)至反應混合物中，再氫化3天。之後，減壓排除EtOH ’殘質加200 mL水稀釋。過濾排除黑色固 80 1345563 » · 體，滤液經EtOAc(2 x 200 mL)洗務。水溶液以濃Re〗酸化，以CH2C12(2x100 mL)萃取。合併之（:¾¾層以趟水洗滌’經Na^SO4脫水。真空排除溶劑，產生氣節二之淺黃色油狀物(600 mg, 60%)。產物混合物為非對0^異構性混合物(87:13)，經NMR分析，由反側異構*Nm»r 波峰57.11(d，1H)及同側異構物波峰57.03(d，1H)之# 分基比例測得其中偏向同侧異構物。貝產物解析成光學異構物之方法如下：於室溫下在機械攪拌之含同側氫茚乙酸[(2R，1R)與(2S,1S)，14 69 62.7 mmol]之乙腈（290 mL)溶液中，一次添加全I’ ⑻-(+)-(α -甲基苯甲胺(8.49 mL，65.9 mmol)。所得、、〆人物攪拌一夜。有少量固體形成。反應混合物濃縮至殘質再加熱溶於乙腈(200 mL)中。開始進行磁鐵攪拌，使沉澱形成。混合物攪拌一夜。過濾收集固體，以少量冷乙腈洗滌3次。固體真空乾燥1.5小時(8. 取微濕之固體於乙腈（120 mL)中再結晶，產 6.〇3g(2S)-2-[(lS)_5-甲氧基_2,3-二氫-1H-茚基]丁酸 (R)- α -曱基本甲胺鹽(94.4% ee)。自不同滤液中收集第_ 批產物(0.89 g，97.6% ee)。解析總收率為31%(占消旋^ 中(2S，1S)酸最高含量之62%)。此物質與實例4產物相同。亦可採用對掌性HPLC分析本實例與實例4之光^學純度；管柱：Chiracel AD，4.6 (I.D_) X 250 mm ;移動^ A : 0.1% TFAp氟乙酸)之己烷溶液，b : 0.1% 丁从之 IPA(異丙醇)溶液；方法，等濃度95%A (5%B)，20分鐘· 流速’ 1.5 mL/分鐘；檢測器(UV)，284 nm。四種可能非對映異構物之滯留時間為5.163分鐘(2S，1R)，6.255\\ 鐘(2R，1S) ’ 10.262 分鐘(2R，1R)與 14.399 分鐘(2s，is/。 1345563 第一個代唬(2S或2R)代表與羧基相鄰之碳(2_位置)之絕對組態；第二個代號(1S或1R)代表氫茚環碳(1_位置之. 絕對組態。各波峰之立體化學分佈係由對掌性HpLC分析化合物5之不均等(同侧/反側)消旋性非對映異構性混合物決疋，k出4個底線解析之波峰。依據uv積分結果，波峰3與4 ’及波峰i與2代表一對對映異構物。由乂_射線結構分析法測得波峰4之絕對組態為2S，1S。相應之對映異構物波峰3則確定為2R，1R組態。與依實例4所述還原對掌性酸(實例3)所得次要產物比較，波峰丨為 # (2S，1R)-非對映異構物（滯留時間：5·363分鐘，面積約 0.97% )。剩餘之波峰2則可確定為2R，丨s組態之化合物。實例同側-2-丨g二甲氧基么奢之贺法〇依實例4之相同方法，以（消旋性)實例2b為起始物，製備化合物’收率71% ’ >99ee : iHNMR^DMSOO 5 鲁 12.18(5,111),7.03((^8,111),6.75(4:^2,111),6.67((1^^2 =2,1 H)，3_68 (s，3H)，3.37 (m，1 H)，2.72 (m，3H)，2.03 (m， 1 H)，1.75 (m，1 Η), 0.89 (d,J= 7,3H) ; 13C NMR (CD2C12) δ 12.626, 28.228, 31.950, 43.300, 46.445, 55.607, 110.054, 112.510, 124.552, 136.702，146.411, 159.464, 182.330。實例@ (28)-2-「(1811-曱氧基-2,3-二氡-1!^-晶-1-基~|丁酸甲酯之製法

LSI 82

1345563 » 取含實例4製備之酸（220 〇 g，〇 94⑽丨）、

NaHCO3(237.0g，2.82 mol)、CH3I(200 g，1.41 _)之 2 〇L DMF懸浮液於Ar與室溫下攪拌18小時。NMR分析顯示反應達95%。添加CH3I(100 g)，續於室溫下攪拌& 小時’使反應完成。反應混合物倒至4〇L水中，以 EtOAc(2 X 2 L)萃取。有機層依序以水(2 χ 1L)、匕m NaOH溶液、水(2 X 1 L)及500 mL鹽水洗滌，經Na2S〇4 脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到產物(233 g，99%)之4 淺黃色油狀物。1H NMR (DMSO-d6) 56.90(d, 1H) 6.78(d, lH),6.66(dd, 1H), 3.70(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.20(m! 1H), 2.80(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.08(m,lH), 1.80(m, 1H)! 1.58(m, 1H), 1.40(m, 1H), 0.80(t, 3H) 〇實例7 (2S)-2-[(lS)-5-經基-2·3-二氤-1H-筘-1-某1丁酸曱酯之舉

於Ar下，在含實例6製備之化合物(233g, 0.94 mol)之2.5 L CHfl2冷溶液（冰水浴）中緩緩添加Alcl3(630 g，4.7mol)。反應溫度保持在2(TC以下，反應轉呈紫色。經由滴加漏斗添加EtSH(345mL,4.7 mol)至反應混合物中’内溫保持在15°C以下。於2(TC以下攪拌2小時後，由NMR分析判斷反應已完成。反應混合物在強烈攪拌下 83 1345563 緩緩倒至2.5L冰水中。分離有機層，水層以1L CH2C12 萃取。合併之CH2C12層以水(4 χ 1 L)洗滌至pH 6.0-7.0 後，經NajO4脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到產物 (216 g，98%)之白色固體。NMR(DMSO-d6) δ 9.1〇(s， 1H), 6.78(d, 1H), 6.58(d, IH), 6.50(dd, 1H), 3.60(s, 3H), 3.20(q, lH),2.70(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.80(ms IH), 1.50(m，2H)，0.80(t，3H)。實例8 K(4-曱基笨甲酿基)胺基1-4-氣代戊酸甲酯之製法

在含L-天冬胺酸/3-甲酯鹽酸鹽(250 g，1.36 mol)之低溫冷卻(<5 °C) CH2Cl2(4 L)懸浮液中，以穩定流速添加

Et3N(44〇 g，4.35 mol)後，緩緩添加 Me3SiCl(324 g，2.99 mol)。使混合物回升至25°C，攪拌1小時後，再冷卻(< l〇 °C) ’滴加對曱苯醯基氯(205 g，1.36 mol)。使混合物攪拌 16小時緩緩回升室溫。反應混合物以cH2Cl2(500 mL)稀釋’以 1 N HC1(500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌，經 Na2S04 φ 脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到醯胺產物(310 g，91%) 之白色固體。再溶於吡啶（1.25 L)中，添加DMAP(5 g)。缓緩添加乙酸酐(840 mL)，再於9(TC下加熱2小時。冷卻之溶液倒至7L冰水中，以6LEtOAc萃取。有機層以 2N HC1(3 X 1 L)及 IN NaOH (1L)洗滌，經 MgS04 脫水’ 與濃縮’產生標題化合物之白色固體(301 g，93%)。實例9 甲基苽某V1.3-喵唑-4-基1乙酸甲酯之製法_ 84

I 1345563 ♦ ·

取實例8製備之中間物(280 g,1.06 mol)溶於乙酸酐 (650 mL)中後，緩緩添加濃H2SO4(60 mL)。反應溫度達 80°C。然後保持反應溫度在85°C下1小時，冷卻，真空排除乙酸酐。殘質倒至冰水(2L)中，以EtOAc(共4L)萃取。有機層與1 N NaOH(500mL)攪拌1小時，分層後，以MgS〇4脫水，濃lis ’產生標題自旨化合物之澄清油狀物 (223 g, 87%)，會慢慢固化成白色固體。實例10 2-「5-甲基-2-(4-甲基苯某VI,3-咩唑-4-基1乙醇之镅法

取貫例9製備之π号π坐自旨（3〇〇 g，ι ·22 mol)溶於 THF(2.7L)中’以每次5g之份量添加LiBH4固體 (26.6g，1.22mol) ’同時保持溫度在45〇c以下。反應在添加後1小時内完成。濃縮溶劑體積一半後，倒至水(3L) 中。緩緩添加IN HC1(1L)酸化混合物。有白色沉殿形成，過遽收集，於供箱中，經1>2〇5乾燥，產生所需之α寻唆酯 (214 g, 83%) ° 實例11

基）丁酸甲酯之寧法 85

取含實例7製備之羥基氫茚羧酸酯（208 g，889 mmol)、實例1〇製備之口号唑醇(212 g，977 mmol)、 ADDP(335 g，1.33 mol)、Ph3P(348 g, 1.33 mol)之 6.0L 無水THF懸浮液於室溫與Ar下攪拌。以iHNMR追蹤反應。2天後，不再有進一步反應。過濾排出固體後，減壓排除TH。所得混合物於3 L 50/50 EtOAc/己烷混合物中鲁攪拌10分鐘，形成更多固體，並過濾排除。濾液濃縮，以25/75 EtOAc/己烷混合物進行相同處理。排除溶劑後， 1345563 所得油狀混合物經矽膠(3.0 kg)管柱使用CH2C12(10.0L) 與20% CP^CN/ CI^Cl/lO.OL)為溶劑純化。收集含產物之溶離份’濃縮。粗產物溶於4.〇LCH2Cl2中，未反應之經基化合物經IN NaOH(3 X 1L)洗滌排除。CH2C12層經 NajO4脫水。排除溶劑與真空乾燥後，產生產物(358 g， 93%)之淺黃色油狀物。1HNMR (DMSO-d6) δ 7.78(d，2H), 7.30(d, 2H), 6.90(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.65(dd, 1H), 4.15(t, · 2H), 3.60(s,3H), 3.25(q, 1H), 2.90(t, 2H), 2.75(m, 2H) 2.40(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.05(m,lH), 1.80(m, 1H)，1.50(m，2H)，0.80(t，3H)。 ’ 實例17 (2_S)-2-((l 曱.基基茉某导衅 _4_其 1 乙乳基1^2,3-· —風-1H-品-i-基）丁酸之製法 86 1345563. t *

於室溫下’在含Li〇H(90.4 g，3.76 mol)之1.3L水與 L3L Me0H溶液中添加含實例11製備之酯(325 g，0.75 mol)之3.9L THF溶液。溶液轉呈混濁。此混合物於60 °C(反應爐溫度)下加熱4小時，TLC(5〇%t〇Ac/己烷)分析顯示轉化約50%。添加含u〇h (30.1 g，1.25 mol)之水(200 mL)溶液至反應混合物中。2小時後，TLc分析顯示反應達約85%。再次添加含Li〇H(3〇 lg l 25m〇1)之水(2〇〇 mL)溶液。2小時後，TLc分析顯示仍殘留極少量酯起始物。反應混合物冷卻至室溫後，減壓排除THF與MeOH。殘質加水稀釋至固體溶解（共使用60L水）。緩緩添加濃 HC1溶液至此水溶液中，至達pH 2.0-3.0止。過濾收集固體’於家庭用真空下乾燥一夜。此固體與15L EtOAc 及2 L IN HC1溶液攪拌30分鐘。分離EtOAc層，以IN HC1溶液(2x1 L)洗條。有機層以水(4 X 2 L)洗務至 pH=5.0-6.0。在Ar保護下，於常壓下蒸餾濃縮EtOAc溶液至2.5L，再靜置冷卻至室溫。有白色固體沉澱。再於冰水浴中冷卻2小時，濾出固體，以500 mL冷EtOAc洗滌。在35°C及高度真空下乾燥至恆定重量後，收集終產物(266 g，81°/〇, 98% ee)之白色晶體。NMR(CDC13) δ 7.82(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.05(d, 1H), 6.75(ds 1H), 6.70(dd, 1H), 4.20(t, 2H),3.42(q, 1H), 2.95(t, 2H), 2.80(m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.20(m, lH),1.90(m, 1H)，1.65(m，1H)，1.45(m，1H)，0.90(t, 3H)。對掌性純度 87 1345563 ) 99%ee，[a]D=+16.11(CHCl3),mp 149.5-150.5〇C。實例13 2-{5-「2-(5 -曱基-2-笨基-1,3-口亏口坐-4-基)乙乳基1-2,3-二氮 -1H-筘-1-基丨丁酸之製法

88 wY驟L在含5_甲氧基—氫茚酮（10 g)之甲苯(150 mL) =液中添加AlCl3(15 g)。混合物回流4小時，至出現沉殿止。所得混合物冷卻，倒至冰水(15〇mL)中。過滤沉殿，以水洗游後’風乾，產生所需產物(8.5 g，90%)。步騾2.取苯甲基溴（17 g)、5_羥基_氫茚酮（15幻、 K：2C〇3(20 g)、及2〇〇 mL丙酮於圓底燒瓶(5〇〇 mL)中混合。混合物回流1小時。濾出K2C03，濾液蒸發。所得殘質自EtOAc中結晶，產生igg產物(75〇/〇)。步驟3.取含5-苯甲氧基·氫茚酮（1.14 g，4.79mmol)與丙二酸二乙酯（0.844 g，5.29 mmol)之 THF(20 mL)溶液於氬氣下冷卻至（TC，滴加TiCl4(10mL，iMcH2Cl2溶液）。最後添加吡唆(2 mL)。所得混合物於室溫下攪拌一夜。過濾後’添加EtOAc(30 mL)至濾液中。以鹽水(2〇mLx3) 洗條有機層，經NasSO4脫水，與蒸發。殘質經矽膠層析法分離’產生800 mg產物(50%)。步驟4.取步驟3產物（1.7 g)溶於MeOH(25 mL)中，添加含Pd-C(300 mg)之MeOH漿物，置入60psi H2之帕爾（Parr)振盪器中6小時。過濾與濃縮後，產生丨.2 g產物(92%)。步驟 5·取 P(Ph)3(420 mg)與 ADDP(420 mg)溶於〇°C 之THF(5 mL)中，攪拌10分鐘。添加含呤唑(300 mg)與苯酚(430 mg)之THF溶液至燒瓶中。所得混合物攪拌24 小時’過濾。濾液蒸發，所得殘質經矽膠層析法分離，產生產物(320 mg, 45%)。步驟6.取步驟5製備之中間物（160 mg)溶於 THF(5mL)中，添加碘乙烷(0.5 mL)與 t-BuOK(50mg)至溶液中，攪拌一夜。過濾後，產物經TLC分離，產生100 1345563 mg(65%)。步驟7.取步驟6製備之中間物（30 mg)溶於 DMS〇(lmL)中。添加LiCl(160mg)至燒瓶中。混合物回· 流5小時。由所得之混合物中，經由TLC;分離產物，產生 13mg(520/〇)。步驟8.取步驟7製備之中間物’依實例2所述，於 KOH水溶液中水解’得到產物：Lc-MS，RT 3.57分鐘， M+1 406 ； ]H NMR (CD2C12) : δ (0.93 t, 3H), 1.40-1.70 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 2H), 2.30 (s,3H), 2.40 (m, iH), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 1H), 4.10 (t, _ 2H), 6.60(dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.90 (m，2H)。採用實例1-13之方法及有時候使用一般說明中所述之對掌性HPLC分離法，使用適當起始物，製備下列化合物及依類似方法鑑定：實例14 2-(5-{2-『5-甲复-2_(4-甲基笨基V1.3-碟唑-4-某某二氪-ΙΗ-筘-1-某）丁酿

LC-MS，RT3.70 分鐘，M+1 420 ; iHNMRiCDfh): 5 0.93(t，3H)，1 ·4〇-1.70(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2. 35 (s，3H),2.40(m，lH)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(t，2H),3.20-3.40 (m，lH)，4.10(t，2H),6.60(dd,lH)，6.70(d，lH)，7O〇(d，lH),7.2 L Si 90 1345563 ► 0(m，3H)，7.80(m，2H)。 (2S)-2-{(lS)-5-f2-(5_H2-笨某-1J-咩唑_4-篡、λ 氧基」-2,3-二氫-其}丁西金

實例18 2-(5-{2-「5-甲基-2-苯基-1，3-〇寻。坐-4-基1 乙氧基}-2.3-二氫-1H- 部-1-基）丙酸 1345563 實例19 2-{5-「2-(5-甲基-2-茉基-1,3-畤唑-4-基）乙氣基1-2J-二氤-ΙΗ- 茹-1-基丨丙二酸

實例20 3-乙氣基-2-(5-「2-(5-甲基-2-茉基-U-崤唑-4-基）乙氣基1-2,3- 二氫-1H-筘-1-基丨-3-氣代丙酸

實例21 甲基-2-苯基-1,3-啐唑-4-基）乙氣基1-2,3-二氤-1H-印-1-基]·-5-未基戍酸

2-(5-(2-「5-甲基-2-(4-曱基笨基)-U-咩唑-4-基1乙氣基}-2,3-二氫-1H-詻-1-基）丙酸

92 1345563. 2-(5-{2-f5-甲基-2-(4-甲基笨基)-U-峄唑-4-基1乙氣基}-2,3-二乳-1H- -1 -基）己酸

實例24 4-曱基-2-(5-{2-「5-甲基-2-(4-甲基笨基)-1,3-咩唑-4-基1乙氧基}-2,3-二 j.-lH-茹-1-基）戍酸

4-甲基-2-(5-(2-f5-曱基-2-(4-甲基茉基)-U-垮唑-4-基1乙氣基} _2,3_ 二亂-1H- g$_l_基)_4~Ά 細酉复

V

\^COOH

(J〇> 實例26 矣坐由曱石黃酉曼2-(5 -甲基-2-笨基-1，3-口亏口坐-4-基）乙酉旨與2-(6-氣-5_ 羥基-2,3-二氫-1H-茹-1-基）丁酸甲酯製備2-(6-氯-5-f2-(5-甲基 -2-笨基_1，3_畤唑-4-基）乙氣基1-2,3-二氫-1H-品-1-基} 丁酸之方法

COOH 93 1345563

步驟1.在含2-笨基-4-曱基-5-羥乙基啤唑（500 mg，2.5mmol)之12 5 mL THF溶液中添加曱磺醯氯（0.21 mL,2.75mmol)與三乙胺(〇42 mL，3mm〇1)。反應溶液於室溫與氬氣下擾拌2小時後，真空濃縮。所得殘質溶於乙酸乙酯中，以1%鹽酸水溶液(3次)與鹽水洗滌。經硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮’產生(617 mg, 88%) : ES-MS m/z282 ((M+H)+); HPLC RT 2·67 ; ]H NMR (d6-DMSO) δ 2.33 (s，3H)，2.89 (t， 2H)，3.13 (s，3H)，4.41 (t，2H), 7.47-7.51 (m，3H)，7.88-7.91 (m， 2H)。

步驟2.添加硫酿氣(〇〇35 mL，〇.43 mmol)至含曱基-5-羥基 -2,3-二氫-1-0丁酸酯）（1〇〇mg 〇 43 2 15 mL 乙酸溶液中。反應溶液於室溫下攪拌3〇分鐘後’真空濃縮。殘質溶於乙酸乙醋中’以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。經硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮，產生63mgK需中間物之黃色油狀粗產物，未再純化即用於下一個步驟：GC-MS 269, ((M+H)+); GC RT (分鐘)8.71; iHNMR(d6-DMSO) δ0.81(ί，3Η)， 1.40-1.63 (m,2H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.00-2.15(m, 1H), 2.40-2.80 (m, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.13 (s，1H), 9.84 (s, 1H)。 1345563. * Ο

步驟3.取含步驟2所得產物(3〇.5 mg，0.n mmol)之0.6mL DMF /合液於冰浴中冷卻至〇<>c。添加_氫化鈉之油句散液

(^mg’〇·13 mmGl) ’離開冰浴。反應混合物於室溫下騎ι 可後添加步驟1之曱項酸酿（34吨，〇 12咖㈣，反應混合物於耽下加熱24小時後，冷卻至0。〇再添加9.6mgNaH (60/〇油勻政液）’重新加熱2小時，之後冷卻反應混合物至室溫，攪拌48小時。此時，添加乙酸乙酯，以水與鹽水(3次) 洗條有機溶液，經硫_财，顧，真空濃縮。所得殘質經石夕膠急驟層析法，使用5:1己院：乙酸乙g旨為溶離液純化，產生產物（19 mg，3 5 %)之非對映異構物混合物(3 : ): e§铺 m/z454 ((醜)+); HPLC RT (分鐘H.21;職⑷韻 a〇.80(t,3H)a38-,63(m,2HXl.79_L9〇(m5lH)j2^ 234 (s,3H), 2.51-2.57 (m,1H)52.63^ (t, 2Η), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.49 (s, 2.3H), 3.58 (s, 〇.7H)5 4.22 (t,2H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.43-7.51 (m, 3H)5 7.85>7.9〇步驟 (m, 2H) 〇

COOH 4.在水解條件下’使步驟3之i旨產物轉化成酸(非對 95 1345563 映異構物之混合物 3 :2) : ES-MS m/z440 ((M+H)+) ; HPLC RT(分鐘）3.69，4 NMR (dfDMSO) δ 0.83 (t，3H)，2.34 (s， 3H)，2.92 (t，2H)，4.21 (t, 2H),7.00-7.02 (d，1H), 7.12 (s，0.24H), 7.21 (s, 0.37H), 7.47-7.48 (m, 3H), 7.87-7.90 (m, 2H)。實例27 h{.5-『2-(5-甲基,3_0?唑-4_基）乙1篡一备」w_ l^i-基}戊酸乙酯之f沬

Ph—4

C〇,Et υ ν 在於Ar(氣體）氣流下冷卻之含有麟棒且烘乾之ΐ5虹圓底燒瓶中添加2-{5-[2·(5-甲基-2-苯基呤唑_4_基）乙氧基]-2,3-二氫酸乙酯(〇〇7〇g〇 17随二加0.2mLTHF。此攪拌溶液冷卻至_78。〇後，滴加雙(三 f胺化鐘（1崖己烧溶液，0.86 mL，〇 86 mm〇1)。鹼添： g:?6mmol)。使内容物缓緩回升室溫，並維持倒至5 mL NH4C1水溶液中後，以乙酸乙即χΐ〇= (收併有機層，經ΝΜ〇4脫水，真空漢縮，產生3〇mg ^ ·〇%)- NMR (300 MHz, δ〇7： 1.5 Hz, 2H), 7.4S (m, 3H),6.99 (d, 8.4 Hz, 1ΗΓ 79 (d -,7〇 (dd, 8,, 2, Hz? m)j 4,2 α 6 9 n^；，2H)，3.33 & 6·6 % 1H)，2.94 (t，6.9 Hz，2H) ’2 78 ’ 3H)，2 54 (m，m) 2 39 (s, 3H), 2 i4 ⑽ 2 h)，} ’ (qt, 10.2, 3.9Hz, 2H), 1.21 (t, 7.2 Hz, 3 H),0.852 (t 7 5 Hz 3 H);貝譜產生MH+ 448.2 ((：28%办〇4之計算分子;7 ， ί Si 96 1345563 t * 實例28 甲基-2-笨基-1,3-啐唑-4-基）乙氣某 1-2.3-二 f-m- 茚-l-基}戌酸之製法

依上述實例2之方法水解實例27產物，產生產物如下：】HNMR (300 MHz，d6-丙酮）；δ 7.96 (dd，8.1，1.5 Hz，2H)，7.48 (m，3H)，7.10 (d，8·4 Hz，1H)，6.79 (d，2.7 Hz，1H)，6.71 (dd，8.1， • 2.7 Hz, 1H), 4.22(t, 6.9 Hz, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.91 (t, 6.9 Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H),2.26 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 0.859 (td, 6.9, 1.5 Hz，3H);質譜 MH+ 420.1 (C26H29N04 之計算分子量 =419.51)。實例29 經由2-(6-溴-5-輕基-2,3-二氫-ΙΗ-g^-l-基）丁酴甲酯製備2-(6- 溴-5-|~2-(5-甲盖-2-蓋基-1，3-ϋ-4-基化氧基ι_2.3-二 j,lH_ · 1 -基]•丁酸之方法

S 97 1345563 步驟丨·取含〉臭(〇·〇32 mL，0.6〇 mmol)之二嘮烧p mL)溶液冷卻至0 C 15分鐘後，添加含2_(5_經基-氫節-1-基)_丁酸甲g旨 (141 mg，0.60 mmol)之二呤烷(3 mL)溶液。5分鐘後，離開冰浴，反應於室溫下攪拌4小時。經旋轉蒸發法排除溶劑。殘質經管柱層析法純化(8〇/。EtOAc之己烷溶液），得到單溴中間物(A)(145 mg，77%)與二溴中間物(B)(2〇 mg)之無色油狀物。 A : Rf= 0.46 (4 : 1 己烷：Et〇Ac) : 〇c_MS (+C1) : m/z = 313 (M+): !H NMR (DMSO - d6) ： δ 0.840 (m,3H), 1.511 (m,2H), 1.905 (m,lH), 2.091 (m,lH), 2.410-2.793 (m,3H),3.212 (m, 1H), 3.505 與 3.512 (s，3H), 6.713 與 6.753 (s，1H), 7_034 與 7.274 (s, 1H)，9.932 與 9.934 (s，OH)。 B : Rf= 0.30 (4 : 1 己烷：EtOAc); GC-MS(+C1) : m/z= 393 (M+) ； ]HNMR (DMSO - d6): δ 0.817 (m, 3H), 1.459-1.596 (m,2H), 1.910 (m, 1H), 2.101 (m, 1H), 2.433-2.768 (m,3H), 3.371 (m，1H)，3.400 與 3.596 (s，3H)，7.168 與 7.357 (s, 1H)，9.535 與 9.542 (s,OH)。

步驟2.於0°C下，在含上述步驟1(A)產物（118 mg，〇 38 mmol)之DMF(3.8mL)溶液中添加NaH(60%礦物油中，30mg)。1小時後，添加實例26步驟i製備之曱續酸醋。混合物加熱至5G口G何。加水_紐後，以乙酸乙醋萃 1345563. 取3次。合併之有機層以水與鹽水洗滌後，脫水(Na2S04)與濃縮。殘質經管柱層析法純化（10%乙酸乙S旨之己烧溶液），產生產物（63 mg，34%) ; Rf=0.46(2 :1 己烷：EtOAc): ESLC-MS :m/z=498(MH+) ； ]Η NMR(DMSO-d6) : δ 0.847 (m,3H), 1.468(m,2H), 1.812(m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.340 (s, 3H), 2.525 - 2.788 (m, 3H), 2.902 (m, 2H), 3.236 (m,lH), 3.481 與 3.586 (s，3H), 4.211 (m, 2H)，6.969 (s，1H)，7.347 與 7.386 (s， 1H),7.452 (m, 3H)，7.833 (m，2H)。

步驟3.在含上述步驟2產物(5.6 mg)之曱醇溶液中添加 3N KOH( 1 mL)後，添加THF後，直至混濁溶液轉呈澄清為止。混合物回流一夜。添加濃HC1調至pH2後，以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，脫水，濃縮，產生白色固體(4 mg)。 Rf= 0.18 (2 :1 己烧：EtOAc) ; ESLC-MS ： m/z =484(MH+)； ]HNMR (DMSO-d6) ： δ 0.832 (m, 3H), 1.468 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146(m, 1H), 2.405 (m, 1H), 2.788 (m, 2H), 2.904 (m, 2H)，3.015 (m, 1H), 3.136 與 3.138 (s，3H), 4.209 (m, 2H), 6.987 與 7.344 (s, 1H), 6.972 與 7.251 (s, 1H)，7.487 (m，3Η)，7·882 (m, 2H)。實例30 經由2-{5-「2-(5-曱基-2-茉基-1,3-啐唑-4-基）乙氣基1-6-茉基 -2.3-二氤-lH-gn-某}丁酸甲酯製備2-{5-「2-(5-曱基-2-茉基 -1,3-咩唑-4-基）乙氣某1-6-笨基-2,3-二氳-1H-筘-1-基} 丁酸之方法 99 1345563

步驟1.取含實例29步驟2產物 THF(1.5mL)混合物於室溫下攪# 3。☆鐘。添加』基尨= 酸(13.2 mg,0.108 mmol)與2NNa〇H至溶液中。混合物回流加熱14小時。溶液冷卻，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層以鹽水洗蘇，以硫酸鈉脫水。粗產物經管柱層析法，以5%乙酸乙酯之己烧溶液溶離。得到所需產物（8.6 mg)。 R厂 0.48 (2 :1 己烧：EtOAc) ; ESLC-MS : m/z = 496 (MH+); !H NMR (DMSO - d6) : (5 0.804 (m, 3H),1.541 (m, 2H), 1.880 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.090 (s, 3H), 2.247 - 2.698 (m, 3H), 2.791(m，2H)，3.199 (m，1H), 3.524 與 3.537 (s，3H)，4.190 (m,

2H), 6.970 (s, 1H), 7.062 (s,lH), 7.275 (m, 5H), 7.472 (m, 3H), 7.868 (m，2H)。

步驟2.依上述方法水解酯，產生產物：Rf= 0.16 (2 :1己烷：EtOAc) ; ESLC-MS : m/z = 482 (MH+);NMR (DMSO -d6) ： δ 0.923 (m, 3Η), 1.504 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.188 (s, 3H), 2.334 (m, 2H), 2.432 (m, 2H), 2.539 (m, 1H), 2.625 (m, 1H), 4.287 (m, 2H), 7.059 (s, 1H), 7.160 (s, 1H)?7.351 m 100 134-5563 爽 (m，5H), 7.544 (m，3H), 7.971 (m, 2H)。實例31 2-(6-(4-氯茉基)-542-(5-甲基-2-茉基-1,3-咩唑-4-基）乙氳基1-2,3-二氫-1H-茹-1-基} 丁酸甲酯之製法

NaHCO3(14.3mg，0.17mmol)、4-氯苯基二羥硼酸（26.8 mg,0.17 mmol)之乙二醇二甲醚（1.5 mL)與水(0.4 mL)之混合物脫氣20分鐘。添加Pd(dppf)Cl2至溶液中。混合物加熱至回流2天。混合物濃縮後，經管柱層析法（10%EtOAc之己烷溶液)純化，得到所需產物(25 mg)。Rf= 0.51(2:1己烷：EtOAc); ESLC-MS : m/z = 530(MH+) ； lU NMR (DMSO-d6) : 5 0.841 (m, 3H), 1.557 (m, 2H), 1.888

(m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.146 (s, 3H), 2.247-2.698 (m, 3H), 2.791 (m, 2H), 3.214 (m,lH), 3.487 M 3.5538 (s, 3H), 4.189 (m, 2H), 6.993 (s, 1H), 7.080 (s, 1H), 7.308 (s, 4H),7.493 (m, 3H), 7.868 (m, 2H)。依上述實例26-31之方法，但改用適當起始物，製備下列化合物並鑑定：實例32 2-·ί6-氯-5-f2-(5-甲基-2-茉基-U-咩唑-4-基）乙氣基1-2,3-二氤 -1H-印-1 -基]· 丁酉复 101 1345563

2-(6-甲基-5-『2-(5-甲基-2-茉基-1,3-咩唑-4-基）乙氣基1-2,3-二乳-1 -1 -基}丁酉曼甲酉旨

實例34 2J6-甲基-5-「2-(5-甲基-2-笨基-1,3-咩唑-4-基）乙氯某1-2,3-二氫-1H-筘-1-基} 丁酸

2-{5-「2-(5-曱基-2-笨基-1,3-崤唑-4-基）乙氣基1-6-(2-噻吩基)-2,3-二氫-1H-筘-1-基}丁酸甲酯

2-{5-「2-(5-甲基-2-笨基-1,3-碍唑-4-基）乙氣基1-6-(2-唼吩基)-2,3-二氫-1H-筘-1-基} 丁酸

1 J 102 丄 H5563

» I

ϋ4,6-一、;臭-5-「2-(5-曱基-2-菜某-1，3·ρ^ρ坐基氧其"μ? 二氫-1Η-茹-1-基}丁酸甲

實例38 2i_{4,6-一邊-5-f2-(5-曱基-2-笨基-l，3-p^p坐3_某）& 氧基u 3 二氫-1H-茄-l-基} 丁酸

龜立2-(6-乙基-5-甲氧基-2,3-二氫-lH-d-基} 丁醅甲備2-{6-乙_酉藍基-542-(5-甲某-2-茉某-1.3-3唾·4_|ν^、基1-2,3-二氮-1H-或-1-基丨丁酸之方沐

步驟1·於0°C下，在含AlCl3(103mg，0.78mmol)之二氯甲燒 (2.5mL)溶液_添加乙酸氯(〇.〇44mL,0.63mmol)後，滴加含 103 1345563 5-甲氧基-2,3-二氫-1Η-Φ_1-基-丁酸甲 g旨（130 mg，〇.52 mmol) 之二氯甲烷溶液(2.7mL)。混合物於〇°C下攪拌15分鐘。離開冰浴，混合物於室溫下攪拌16小時。混合物倒至冰上，添加、 4滴濃HC1。此混合物以二氯曱烧萃取2次。合併之有機層以水、0.05NNaOH及水洗滌。有機層脫水，濃縮，經層析法，以10%EtOAc:己烧純化，產生所需產物（i〇3mg，680/0；)。

Rf-0.28 (4:1 己烷：EtOAc) : GC-MS (+C1) : m/z = 291(M+); NMR (DMSO -d6): ^ 0.840(m, 3H), 1.536 (m, 2H), 1.876 (m,( 1H), 2.108 (m, 1H), 2.505 (s, 3H), 2.521 (m, 1H), 2.760-2.889 (m，2H)，3.236 (m, 1H)，3.511 與 3.589 (s，3H)，3.836 (s, 3H), 7.012 與 7.253(s, 1H)，7.440 (s，1H)。

步驟 2.在含 A1C13(238 mg，1.77 mmol)之 CH2C12(1 mL)溶液中添加步驟1產物（103 mg, 0.35 mmol)之CH2C12(2 mL)溶液。混合物冷卻至〇°C5分鐘後，緩緩添加EtSH(〇.i3 mL，i.77 mmol)。混合物於此溫度下攪拌4 5小時。混合物倒至冰水上，授拌10分鐘，以（:¾¾萃取2次。合併之有機層以水洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，產生產物(86mg，89%) Rf=〇 51 (4 :1 己炫：EtOAc) ; GC-MS (+C1): m/z = 276(M+);NMR (DMSO-d6)： d 0.841 (m, 3H), 1.574 (m, 2H), 1.888 (m 1H) 2.094 (m, 1H), 2.585 (s, 3H), 2.639(m, 1H), 2.729 - 2.847 (m] 2H)，3.244 (m，1H)，3.513 與 3.628 (s，3H)，6.774 與 7 5〇3(s 1H)，6.792 與 7.715 (s，1H)，12.117 與 12.143 (s，1H)V ’ 104 1345563

步驟3.由步驟2之經基茚乙酸酯與實例26步驟2之甲確酸酯偶合。ESCL-MS : m/z=462(MH+) ”

步驟4 .類似上述方法水解步驟3產物，產 • 生產物：Rf= 0.08 (2 : 1 已烧：EtOAc) ; ESLC-MS : 採用上述方法之組合，但改用適當起始物，製備下列多種化合物。實例40 2-15-「2-(2,5·二苯基-1,3-哼唑-4_基）乙氧基1-2.3-二氤-ΙΗ-益-1- 基}丁酸甲酯

收率：0.09 g，46% ; 4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 0.83-0.93 (t，3 Η), 1.55-1.78 (m,2 Η)，1.87-1.97 (m，1 Η)， 2.10-2.22 (m, 1 Η), 2.44-2.52 (m, 1 Η), 2.67-2.80 (m, 1 Η), 2.81-2.93 (m, 1 Η), 3.21-3.29 (m, 1 Η), 3.23-3.33 (t, 2 Η), 3.62 (s, 3 Η), 4.34-4.43 (t, 2 Η), 6.66-6.72 (m, 1 Η), 6.76 (s, 1 Η), 7.05-7.14 (d, 1 Η), 7.33-7.39 (t, 1 Η), 7.43-7.51 (m, 5 Η),7.78-7.84 (d，2 Η)，8.06-8.12 (m, 2 Η)。實例41 2-{5-『2-α5-二茉基-1,3-峄唑-4-某）乙氮某 1-2.3-二氤-1Η-筘-1- 105 1345563 基} 丁酸

收率：0.07 g，70% ; lK NMR (CDC13, 400 MHz) 50.85-0.98 (m, 3 H), 1.23-1.47 (m,l H), 1.57-1.78 (m, 1 H), 1.88-2.07 (m, 1 H), 2.12-2.27 (m, 1 H), 2.43-2.56 (m, 1 H), 2.68-2.97 (m, 2 H), 3.27-3.35 (t, 2 H), 3.42-3.50 (m, 1 H), 4.34-4.41 (t, 2 H), 6.66-6.73 (d, 1 H),6.77 (s, 1 H), 7.02-7.16 (d, 1 H), 7.34-7.40 (t, 1 H), 7.43-7.52 (m, 5 H), 7.78-7.83 (d, 2 · H)，8.05-8.12 (m，2 H)。實例42 2-·ί5-「2-(5-異丙基-2-茉基-1.3-喵唑-4-基）乙氣基1-2,3-二氫 -1H-筘-1-基} 丁酉曼甲酯

收率：0.09 g，45% : !H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 0.78-0.96 (t, 3 Η), 1.26-1.32 (d, 6Η), 1.51-1.62 (m, 1 Η), 1.64-1.75 (m, 1 Η), 1.81-1.93 (m, 1 Η), 2.07-2.21 (m, 1H), 2.40-2.51 (m, 1 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 2.77-2.98 (m, 1H), 2.91-2.98 (t, 2 H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.62 (s, 3 H), 4.10-4.17 (t, 2 H), 6.60-6.68 (d, 1H), 6.72 (s, 1H)，7.01-7.13 (d，1 H)，7.33-7.45 (m, 3 H), 7.94-8.00 (d，2 H)。實例43 2-{5-「2-(5-異丙某-2-菜某-1.3-碍唑-4-基）乙氳某1-2.3-二氤 -1H-茹-l-基} 丁酸

I 106 1345563

收率：0.08 g，97% ; 4 NMR (CDC13,400 MHz) δ0.91-0.98 (t, 3 H), 1.30-1.36 (d, 6H), 1.58-1.79 (m, 2 H), 1.89-2.05 (m, 1 H), 2.12-2.27 (m, 1 H), 2.44-2.57 (m, 1 H), 2.69-2.80 (m, 1 H), 2.83-2.96 (m, 1 H), 2.97-3.02 (t, 2 H), 3.10-3.21 (m, 1 H), 3.24-3.32 (m, 1H), 4.14-4.21 (t, 2 H), 6.63-6.71 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H)，7.04-7.16 (d，1 H)，7.36-7.45 (m，3H)，7.94-8.00 (d, 2 H)。實例44 2-{5-『2-(5 -乙基-2-采基-1，3-°亏 °坐-4-基）乙氣基~|-2,3-二氮-1!1- 茚基丨丁酸甲酯

收率：0.14 g, 60% ; NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)δ 0.85-0.91 (t, 3 Η), 1.25-1.35 (t, 3H), 1.58-1.77 (m, 2 H), 1.85-1.97 (m, 1 H), 2.10-2.22 (m, 1 H), 2.44-2.64 (m, 2 H), 2.68-2.80 (q, 2 H), 2.82-2.93 (m, 1 H), 2.95-3.01 (t, 2 H), 3.25-3.34 (m, 1 H),3.62(s,3H),4.16-4.25 (t, 2 H), 6.66-6.71 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.08-7.14 (d, 1 H), 7.38-7.46 (m, 3 H),7.95-8.01 (m, 2H). 實例45 2-{5-|~2-(5-乙基-2-笨基-1,3-〇署〇坐-4-某）乙氣某1-2,3-二氫-111-茚-1-基丨丁酸 107 1345563

收率：0.05 g，60% ; 4 NMR (CDC13,400 ΜΗζ)δ 0.85-0.98 (m, 3 Η), 1.21-1.33 (m,3 Η), 1.37-1.54 (m, 1 Η), 1.56-1.78 (m, 2 Η), 1.87-2.29 (m, 2 Η), 2.45-2.60 (m, 1 Η), 2.69-2.79 (q, 2 Η), 2.85-2.95 (m, 1 Η), 2.96-3.01 (t, 2 Η), 3.27-3.49 (m, 1 Η), 4.14-4.23 (t, 2 Η),6.65-6.71 (d, 1 Η), 6.75 (s, 1 Η), 7.03-7.17 (d, 1 Η), 7.38-7.46 (m, 3 Η), 7.95-8.01 (d, 2 Η) ° 實例46 2_{5-|~2-(2_表基-1,3-口亏0坐-4-基)乙氣基二氣-1Η-益基丁酸曱酉旨

收率：0.18 g，80% ; 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.82-0.92 (t，3 Η)，1.56-1.66 (m,l Η)，1.67-1.77 (m，1 Η)， 1.88-1.99 (m, 1 Η), 2.12-2.23 (m, 1 Η), 2.43-2.52 (m, 1 Η), 2.68-2.81 (m, 1 Η), 2.84-2.97 (m, 1 Η), 3.02-3.11 (t, 2 Η), 3.25-3.33 (m, 1 Η), 3.63 (s, 3 Η), 4.21-4.30 (t, 2 Η), 6.69-6.74 (d, 1 Η), 6.79 (s, 1 Η), 7.11-7.16 (d, 1 Η), 7.41-7.47 (m, 3 Η),7.55-7.58 (m, 1 Η), 7.99-8.05 (m, 2 Η) ° 實例47 2-{5-「2-(2-笨基-1，3-0亏〇坐-4-基）乙氣某~1-2,3-二氫-1!1-益-1-基~}· 丁酸 1345563 « co2h 收率：0.07g，46% ; iHNMR(CDCl3,400 MHz)S0.84-1.01 (m, 3 H), 1.36-1.51 (m,l H), 1.59-1.81 (m, 1 H), 1.88-2.00 (m, 1 H), 2.11-2.29 (m, 1 H), 2 43-2.64 (m, 1 H), 2.68-2.81 (m, 1 H), 2.82-3.00 (m, 2 H), 3.02-3.11 (t, 2 H), 3.23-3.37 (m, 1 H), 4.17-4.28 (t, 2 H), 6.66-6.74 (d, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.04-7.19 (m, 1 H)，7.39-7.47 (m，2 H)，7.55 (s, 1 H)，7.98-8.05 (m，2 H)。

實例48 2-(5-(2-『2-α3-二 i.-l-茉並4 喃-6-某V5-甲某-1,3-咩唑-4-基 1 乙氣基}-2,3-二氤-1H-茄-1-基）丁酸甲酯

收率：0.17 g，58% ; 4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 0.86-0.97 (t, 3 Η), 1.41-1.53 (m,l Η), 1.61-1.77 (m, 1 Η), 1.92-2.01 (m, 1 Η), 2.04-2.20 (m5 1 Η), 2.40 (s, 3 Η), 2.49-2.56(m, 1 Η), 2.71-2.92 (m, 2 Η), 2.93-3.00 (t, 2 Η), 3.21-3.32 (t, 2 Η), 3.34-3.49 (m，1 H)，3.75(s，3 H)，4.18-4.24 (t，2 H)，4.54-4.70 (t， 2 H)，6.70-6.76 (d, 1 H), 6.79 (s，1 H)，6.82-6.89(d，1 H)， 6.92-7.01 (d，1 H)，7.75-7.80 (d, 1 H)，7.87 (s，1 H)。實例49 2-(5 -(2"[2-(2,3--Μι_ 1 -表並p夫喃-6_基)-5 -甲基 1,3-口亏口坐-4-基1 乙乳基}-2,3-二览-1Η-£$_1·基）丁酸 109 1345563

收率：0.10 g，99%; iHNMR (CDC13,400 ΜΗζ)δΟ.90-1.04 (t， 3 H), 1.41-1.54 (m,l H), 1.60-1.76 (m, 1 H), 1.83-1.97 (m, 1 H), 2.12-2.23 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.48-2.60(m, 1 H), 2.69-2.90 (m, 2 H), 2.92-3.01 (t, 2 H), 3.18-3.28 (t, 2 H), 3.39-3.50 (m, 1 H),4.08-4.12 (t, 2 H), 4.46-4.64 (t, 2 H), 6.76-6.71 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.77-6.84 (d, 1 H),7.01-7.09 (d, 1 H), 7.71-7.78 (d, 1 H), 7.83 (s，1 H)。實例50 輕由『(5-本曱乳基--乳-1 Η-亞節-1-基1(乙氧基）乙酸乙酉旨製備乙氧基-{5-『2-(5-甲基-2-笼某-1,3-峄唑-4-基）乙氣基1-2.3- 二氫-1H-筘-1-基}乙酸之方法

步驟 1.添加 LDA(由 llmmolDIA 與 llmmolBuLi 製備) 至-78°C下，含2-乙氧乙酸曱酯（i〇mm〇i)之5〇ml THF溶液中，攪拌1小時後’添加TMSCl(30mmol)。混合物真空濃縮，未再純化即直接用於下一個步驟。 1345563

步驟2.緩緩添加5·苯曱氧基-1-氫茚酮之CH2C12(5 mL)溶液至-78°C下，含TiCl4之CH2Cl2(10mL)溶液中，於-60°C攪拌 10分鐘，冷卻至-78°C。緩緩添加含步驟1產物之CH2C12(5 mL) 溶液’攪拌10分鐘。以飽和K2C03中止反應，過濾，以乙酸乙酯萃取’經硫酸鈉脫水。經管柱層析法後，產生無色油狀產物。LC-MSMH+=353.1，RT = 4.00 分鐘；NMR(CDC13, 400 MHz) δ 7.9 (1 H, d), 7.25 (5Η, m),6.78 (2 H, m), 4.93 (2H, s), 4.15 (2H, q), 3.75 (2H, q), 3.05 (2H, m), 2.85 (2H, m), 1.22(6H, m)。

步驟t使用步驟2產物作為起始物，類似實例13步驟 4 8之方法1備所需終產物，並鐘定：LC-MS [MH+] = 422.2, RT 3.25 刀釦 ’ NMR (CDCl3, 400 ΜΗζ)δ 8·26 (1 H，d), 7.55 (2H, m), 7.16 (2H,d), 6.70 (3H, m), 4.16 (2H,q), 3.63 (2H, t) 3.5 (2H，m)，3·3〇(1Η，m)，3·20 (1H，m)，2.50 (3H，s)，1.10 (3H, m)。一實例51 t由 2·1 甲羞乙醇製借 2-(5-「2-(5-甲二 i,iH-茄 _1-Ja 丁醅之方法 s 111 1345563

步驟1·於室溫下，在含氫氧化鈉(8.98g，224.49 mmol)之水 (112.25mL)溶液中添加DL-丙胺酸（10 g，l 12.25 mmol)。所得溶液於75°C下加熱，緩缓添加苯曱醯氣(15.77 g，112.25 mmol)。反應加熱30分鐘後’於冰浴中冷卻至〇°c。添加濃hci ★周至 pH 1後’經多孔玻璃濾器濾出白色固體，經ho〗真空乾燥— 夜。不需要純化。產生N-苯曱醯基丙胺酸(19.6 g，9〇 4%收率) 之白色固體。ΐΗΝΜΜϋΐν^ΟΟδΠ.όΙΟΙ^ΙΙ^，8.64 (d， 7.87-7.85 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 4.40 (q, 1H)} L39 (d 3H)。

步驟2.在弟一個燒瓶中’取N•苯甲 g，H).35mm〇1)溶於THF(20mL)，添加緩基二味唑夂( g，H.39 mmo丨）。所得混合物於室溫下攪拌1小時，至。(：。在第二個燒瓶中，取乙酸乙酯（3 8 7 P主-78 mL，48.M m_，2M THF關。所得溶液於_7代下搜= 112 ί 1345563 ^鐘’將所得之烯醇链經導 3_ '回升至撕=和 = 層，有機層繾MgS〇4脫水，減壓排除溶劑。

ί Λ i f卩直接科下—個步驟。產生4_(苯甲酿胺 m/zt6^ 95·5〇/^^^ ^ ES-MS 5 8.13(sbr，1H) 7 9=2(广鐘汴531 ;咕腿(丙酮屿) 、，叫⑶—/別（m，2H), 7 58 7 4 1H)，4,9-4.01 (q,2H), 3.67 (Sj2H)>L47(dj 3^

r乙步二36於室，在含粗產物4—(苯甲酿胺基)_3_氧代戊二。Γ 3 mol)之DMF(4 mL)混合物中添加冷卻ί室二：3:得」=力下加熱1小時後， Μ ττΓ〇 U V» ^ . 刀’里小心添加水溶液至飽和脫水， 5〇%Et〇AC/己烧溶劑梯度純化。產生(4-甲基-2_苯基3_十坐，收率48%)之黃色油狀物。腳S m/z 246.2 HPLC RT (分鐘）2 77 ;如

8.01-7.98 (m,2H),7.45^1(m,3H), 4.20 (q,2H) 3 7 (s 2H 2.21 (s，3H), 1.28 (t，3H)。 P./US，坤，

113 1345563 步驟4.於室溫下，在(4-甲基-2-苯基-1，3-喝唑_5_基）乙酸乙酯（0.922 g，3.76 mmol)之 THF(6 mL)溶液中添加 LiBH4 2M/THF (9.41 mL，4.70 mmol)。反應於室溫下搜掉一夜後，以 2 N HC1處理至PH 7。減壓排除溶劑THF，添加Et〇Ac，分層。合併之有機萃液經MgS〇4脫水’真空濃縮。粗產物經 Biotage，使用1〇至i〇〇%EtOAc/己烷為溶劑混合物純化。產生2-(4-曱基-2-笨基-1，3-嘮唑-5-基）乙醇(0.193 g，收率25%)之無色油狀物，ES-MS m/z 204.2 (MH)+ ; HPLC RT (分鐘）2.02 ; NMR(丙酮-d6) δ 7.98-7.95 (m, 2H)，7.52-7.42 (m, 3H)，3.95 (s br，1H)，3.82 (t，2H)m，2.90(t，2H)，2.13 (s，3H)。

步驟 5.緩緩添加 DEAD(0.84 mL，5.28 mmol)之 THF(1.5 1111〇溶液至含步驟3產物(4.95111111〇1)、5-經基_2,3_二氫_節_1_ 基-2-丁酸曱酯（0.78 g, 3.3mmol)、PPh3(1.4 g，5.28 mmol)之 THF(13 mL)溶液。混合物於室溫下攪拌一夜。混合物過遽，以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮。經管柱層析法產生無色油狀產物。LC-MS [C26H29N04H]+= 420.4，RT= 4.00 分 If ； ]H NMR(CDC13) ： δ 7.9 ( 2H,d),7.45 (2H,dd), 7.1(d), 6.6-6.8 (3H, m), 4.2 (2H, t), 3.62 (3H,s), 3.3 (1H, m), 3.15 (2H,t), 2.6-3.0 (2H, m,br), 2.5 (1 H, m),2.21 (3H,s), 1.95 (1 H, m), 1.56-1.6 (3H,br，m)，0.88 (3H，t)。 1345563 l »

步驟6.添加KOH(0.5 mL，3 N)至含步轉4產物(42mg，0.1 mmol)之 THF/MeOH(l mL, THF : MeOH 8 : 2)溶液中。混合物於70°C下攪拌6小時後，冷卻。以IN HC1調至pH4。混合物以乙酸乙酯萃取(3 X 2 mL)。合併之有機層經硫酸鈉脫水’真空濃縮。經管柱層析法(2 : 8/己烷：乙酸乙酯）產生白色固體產物(33 mg，81%)。LC-MSIX^HrNC^H]% 406.3，RT= • 3.37 分鐘；hNMRCCDCh) :5 8.0(2H，d)，7.45(2H，dd)，7.15 (lH，d)，6.7-6.8 (3H，m)，4.2 (2H，t)，3.3 (1H，m)，3.15 (2H，t)， 2.6-3.0 (2H, m，br)，2.5 (1H，m)，2.21 (3H，s)，L95 (1Hm)， 1.56-1.6 (3H，br，m), 0.88 (3H,t)。 ’ ’ 類似上述實例51之方法，但改用適當起始物，製備下列化合物並鑑定。實例52

LC-MS [C26H29N04H]+= 420.3，RT= 3.52 分鐘；，H NMR (CDCls) : δ 7.87 (2H,d),7.25 (2H,dd), 7.1(lH,d), 6.6-6.8 (3H, m) 4.2(2H，t), 3.45 (lH，m)，3.30 (1H，m), 3.15(2H,t)，2.7-3 〇 (2H m br)，2.5 (1 H, m)，2.4 (3H，s) 1.95 (1 H，m)，！ 56 l br ,m)，〇.88(3H，t)。，，實例53

2^^2-(4-曱基-2-丙基-1,3-吟°坐-5-基）乙氣其]氕1H 筘-l-基} 丁酸、巫

S 115 1345563

LC-MS [C22H29N04H]+= 372_3，RT= 3.16 分鐘；!H NMR (CDCI3) ： δ 7.1 (lH.d),6.6(2H,d),4.2(2H,t),3.3(lH,m), 3.3(lH,m),2.8(2H,t),2.7(lH,m),2.6(2H,t),2.4(2H,m), 2.2 (3H, s), 2.0-1.8 (2H，br，m)，0·88 (3H，t)。類似上述實例1-53之方法，但改用適當起始物，製備下表3中所示之式la化合物。表3 · 式(la)化合物之製備實例

116 1345563.

握號 R1 R2 R4 R5 X LC-MS ΙΜ+ΗΓ 或 NMR 54 Η Et H Me PhOCH2- H o 436.2 55 Η Et H Me PhCH2 - H 0 420 56 Η H H Me Ph H 0 378.2 57 Me Ph(CH2)3- H Me Ph H 0 3.45/3.52 (t, 3H), 4.10 (t, 2H), 7.3 (m, 3H)，7.83 (d，2H) 58 Et Et02C- H Me Ph H o 478.2 59 Et Et H Me Ph H o 434.3 60 Η MeO H Me Ph H 0 3.30 (s,3H),4.04 (d, 1H), 7.98 (m, 2H) 61 Et EtO H Me Ph H 0 450.3 62 Η CF3CH2· H Me Ph H 0 2.51 (s，3H)，4.36 (m， 2H)，8.32 (m，2H) 63 Et cf3ch2- H Me Ph H 0 1.18 (t,3H), 4.21 (t, 2H), 7.98 (d, 2H) 64 Me cyc-?T H Me Ph H 0 432,3 65 H cyc-Ρτ H Me Ph H 0 0.02 (m, 1H), 0.12 (m，丨 H), 4.18 (m, 2H)，7.94 (m，2H) 66 H (XX,： / H Me Ph H 0 512.3 67 H Et H Me Ph H s 422.3 68 H <：% H Me Ph H 0 526.4 69 H Et H Me Ph H s 422.3 70 Ph Me Et H Me Ph H s 71 Me Et H Me Ph H 0 0.82 (t，3H), 3.54 (s， 314),4.16(1,2¾ 7.90 (m，2H) 117 1345563 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X LC-MS |M+H]+ 或 NMR 72 Η Et H /-Pr Ph H 0 434.3 73 Η Et H Ph Ph H 0 468.3 74 Η Me H Me Ph H s 422.3 75 Me Me H Me Ph H s 76 Me Et MeC(O)- Me Ph H 0 462.4 77 Me Et 4-MeO-Ph Me Ph H 0 526.4 78 Η Et 4-MeO-Ph Me Ph H 0 512.3 79 Me Et 4-吡啶基 Me Ph H 0 497.3 80 Η Et H Me 環戊基 H 0 398 81 Η Et H Me 環己基 H 0 412 82 Η Et H Me 4-Ph-Ph- H 0 482 83 Εί Et02C- H Me 4-Me-Ph- H 0 492.3 84 Η PhCH2- H Me 4-Me-Ph- H o 482.4 85 Et /j-Bu H Me 4-Me-Ph- H o 476.3 86 Et Me H Me 4-Me-Ph- H o 434.3 87 Et PhCH2- H Me 4-Me-Ph- H o 510.4 88 Η Et H Me 4-MeO-Ph H o 436.1 89 Η Et H Me 4-/-Pr-Ph H o 448.2 90 Η Et H Me 4-F-PhCH2- H o 438.3 91 Η Et H Me 4-F-Ph H o 424.3 92 Η Et H Me 4-Et-Ph H 0 434.3 93 Η Et H Me 4-Cl-PhOCH2- H o 470.2 94 Η Et H Me 4-CI-Ph H o 440 95 Me Ht H Me 4-CI-Ph H s 470.3 96 Me Ht H Me 4-Cl-Ph H s 470.3 97 Η Et H Me 4-CFj-Ph H s 490.3

118 1345563

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X LC-MS |Μ+Η)+ 或 NMR 98 Me Et H Me 4-CF3-Ph Η S 504.3 99 Η Et H Me 4-CFj-Ph Η 0 474.3 100 Η Et H Me 4-(w-Bu)-Ph Η 0 462.3 101 Η Et H Me 4 介 Bu)-Ph Η 0 462.3 102 Η Et H Me 3-Me-Ph Η 0 420.4 103 Η Et H Me 3-MeO-Ph Η 0 436.3 104 Η Et H Me 3-Me-5-異0寻崎基 Η 0 411.3 105 Η Et H Me 3-F-Ph Η 0 424.2 106 Η Et H Me 3-F-4-Me-Ph Η 0 438.2 107 Η Ht H Me 4-F-3-Me-Ph Η ο 438.3 108 Me Et H Me 3-Cl-Ph Η S 470.3 109 Η Ht H Me 3-Cl-Ph Η 0 440.3 110 Η Et H Me 3-Cl-Ph Η S 456.3 111 Η Et H Me 3-CF3-Ph Η 0 474.2 112 Η Et H Me 3,5-(CF3)2-Ph Η 0 542.1 113 Η Ht H Me 3,4-Me2-Ph Η ο 434.3 114 Η Et H Me 3,4-Cl2-Ph Η 0 474.2 115 Η Et H Me 2,3*C12-Ph Η 0 474.1 116 Η Et H Me 3s4-(MeO)2-Ph Η 0 466.3 117 Η Et H Me 3,4-亞甲基二氧 Η 0 466.3 118 Η Et H Me 2-噻吩基 Η 0 412 119 Η Et H Me 2-蔡基 Η 0 456.3 120 Η Et H Me 2-Me-Ph Η ο 420.3 121 Η Et H Me 2-呋喃基 Η 0 396 122 Η Et H Me 2-F-Ph Η 0 424.1 123 Η Et H Me 2·苯並噻吩基 Η 0 462.2 119 1345563 、〇〇

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X LC-MS |M+H]+ 或 NMR 124 Η Et H Me 2,6-F2-Ph H 0 442.2 125 Η Et H Me 3,4^2-Ph H 0 442.2 126 Η Et H Me 2,4-Cl2-Ph H 0 473 127 Η Et H Me 卜萘基 H o 456.3 128 Me Et H Me 〇十 H o 0.90 (t,3H), 3.45 (bs, 4H), 3.74 (s, 3H) 實例129 (5-甲氣基-2,3-二氫基）乙酸乙酯之製法在含5-曱氧基氫茚酮(150 g,0.91mol)之無水四氫呋喃(4.5 L)溶液中添加鋅（30篩目，103.64 g，l.59 mol)與氯化亞鋼 (1)(4.53 g，0.045 mol)。懸浮液於Ar蒙氣下攪拌，並回流15分鐘，缓緩滴加約25%量之溴乙酸乙酯（133 mL，l.18 mol)至回流混合物中。於室溫下冷卻及攪拌一夜後，TLC顯示含有所需產物，表示已形成反應性鋅物質。滴加其餘溴乙酸乙能； ^ 出現放熱反應（内溫提高至35°C)。4小時後，TLC顯示反應已完成。待固體沉降至燒瓶底部後，虹吸排出液體，留下少量液體覆蓋固體。在此燒瓶中再添加5·曱氧基氫茚酮（157.6 g, 共1.86 mol)、無水四氫呋喃(4.5 L)、與鋅(80.92 g，共2.73 m〇l)。滴加溴乙酸乙醋（140mL，共2.36mol)。出現放熱反應（内溫提高至35 C)。當攪拌之混合物冷卻至室溫時，TLC顯示反應已完成。待111體沉降後’虹轉出液體。合併之反應溶液真空濃縮至約2升體積。將液體倒至足量1N鹽酸水溶液(於 LS! 120 1345563 冰水中冷卻）中，調至pH 1。以乙酸乙酯萃取產物(2x1 L，lx 500 mL)。合併之萃液以水、鹽水(各丨升)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮，產生深紅色油狀物，會逐漸固化(438 3 g;理論收量=432 g)。1HNMR(CDCl3):δ7.5(d，lH)，6.8(m, 2H),6.2 (t, 1 Η), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 1.3 (t，3H)。MS (Cl) m/z233[M+H]+。實例130 (j-甲巩皋-2,3-二j.-lH-筘-1-某）乙酸乙酯之製法

取實例129之粗產物溶於無水乙醇(2.6L)中，40psi氳氣下，經10%Pd/C(21.6g)氫化。經Celite過濾，濃縮濾液，產生433.3 g褐色油狀物（兩個步驟之收率99%)。4 NMR (CDC13) ： δ 7.1 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.2 (q, 2H), 籲 3.8 (s, 3H), 3.5(m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (dd, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.7 (m，1H)，1.3 (t, 3H). MS (Cl)m/z235[M+H]+。實例131 二氫-1H-茹-1-某）乙醢之劁法

在含實例130製備之酯粗產物(416 g，L77 mol)之1L EtOH溶液中添加NaOH(142 g，3.54 mol)之1.5L水溶液。此

S 121 1345563 混濁反應混合物加熱至回流，此期間轉呈深紅色，且反應轉呈均勻。1小時後，冷卻至室溫，減壓排除Eton。以Et2〇(3 χ 500mL)洗滌鹼性水層後，以濃HC1酸化至約pH4，此時有由狀殘質形成。以EhO (4 X 500 mL)萃取混合物。合併之萃液以水(2 X 300 mL)、鹽水洗滌後，經Νμ〇4脫水。過濾與減壓瘵發溶劑，真空乾燥一夜後，產生標題化合物(3〇5 g，之黃色固體。1H NMR (CDC13) δ 7.34(d，1H)，6.71(s, 1h) 6.65(dd, 1H), 3.7l(s, 3H), 3.47(m, 1H), 2.80(m, 3H), 2.35(m] 2H)， ^71(^ 1H)。 MS(Cl)m/z 207[M+H]+。實例132 二氫-1H-茄小某1乙酸之劁法

於室溫下’在含實例131製備之酸(341.0 g，1.65 mol)之 8.2 L試劑級丙酮溶液中攪拌滴加曱基笨甲胺(223 8 功!^，1.74 111〇1)。添加期間有濃稠白色沉澱形成。再添加5〇〇1111^ 丙酮，續攪拌1小時。過濾收集固體，以3〇〇 mL丙酮洗滌，抽吸乾燥。取S]體再懸浮於丙酮(8 2 L)中，加溫至回流，直至所有固體均溶解止。溶液緩緩冷卻_夜，此期間有白色沉殿，成。懸浮液冷卻至〇°c後，過濾，以5〇〇mL丙嗣洗蘇固體。由吸乾燥後’取樣本經HPLC分析顯示為95%沈。依上述， 7L丙嗣重復再結晶過程。hplc分析顯示99% ee。抽，乾燥後’得到192 g鹽。此鹽懸浮於2LEt〇Ac與1L 1 n HC1 冷液中，於分離漏斗中振盪，此時鹽溶解。分離有機層，以

L 122 134-5563. IN HC1(500 mL)、水(2 x 300 mL)與鹽水洗蘇後，經 Na2S〇4 脫水。減壓排除溶劑，產生油狀物，很快就固化。真空乾燥後，得到標題產物（120.5 g，35%)之灰白色固體。1H NMR (CDC13) δ 7.10(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.73(dd, 1H), 3.79(s, 3H), 3.55(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.79(dd,l H), 2.46(dd, 1 H), 2.43(m, 1 H), 1.80(m，1H)。MS (ESI) m/z 207 [M+H]+。實例133 「(lS)-5-甲氧基-2,3•二氫-1H-筘-1-基1乙酸之劁法

OH

貫例132之另一種方法為經由酵素方法製備標題化合物。因此，取含實例130製備之酯粗產物(5〇〇〇 g，2 13 m〇1 ; 由HPLC測定純度為87%)之1 L試劑級丙酮、2.5 L 粦酸鹽緩衝液(pH 7.0, 0.05 Μ)與2_5 L去離子水溶液，一次添加:量 Amano脂酶PS(150g)處理，混合物於室溫下充分攪拌一夜。 HPLC分析樣本(取樣溶於IPA後過濾形成之均質液)顯示有一個波峰相當於未反應之尺_酯，另一個波峰合

酸。其中出現微量S-醋與R-酸。一次添加全量2i；Hcl(5〇〇mL =達約Pm)至反射，雜2〇分鐘。職混合物，以 Et〇M2 X 500mL)與水(500 mL)依錢務固體。合併之渡液經 ILEtOAc稀釋，共同激烈擾摔兩層。停止_後，^ 1 = = 可因添加NaC1固體而打破’输。排除:層，

=^ 鄉xl L)萃取。合併之有機萃液以水(4 X I T 〇 ^Μΐ：λ 5% Na2C〇3^^(8 X500 mL)卒取。有機層之HPLC分析顯示其中不含s-對 123 I345563 酸。合併之NaACh萃液以Et〇Ac (2 χ丨L)洗滌後，添加2n HC1酸化至約pH2。有白色固體沉澱，並有C〇2釋出。混合物經EtOAc(3 X 1 L)萃取。合併之萃液以水(2 X 1 L)與鹽水洗滌後，經NaAO4脫水。HPLC分析此溶液顯示該物質為 98%ee。減壓排除溶劑，產生油狀物，很快就固化。真空乾燥後，得到標題產物(172.9 g)之灰白色固體。此物質自煮沸之己烷(8.8 L)中再結晶。冷卻一夜後，過濾收集淺黃色針狀物，以己烷(200 mL)洗滌，抽吸乾燥。真空乾燥後，得到標題產物 (146.9 g，自起始酯粗產物得到38%)之淺黃色針狀物。iHnmr 結果如上。實例134 I〇S)-5_甲氧基_2,3_二||-1]^_碎_1_基1乙酸乙醋之_生〇

於室溫與氬氣下，在含實例132或133所製備之酸(305 g， 1.48 mol)之4.8L無水EtOH溶液中滴加氣三曱矽烷(413 mL， 3.25mol)。添加期間之溫度上升約5。〇。反應攪拌一夜。減壓条發EtOH，產生兩相之液體混合物。於5〇〇mL冰-水中稀釋後’以EtOAc (2 x750 mL)萃取。合併之萃液以水(3 x300 mL) 與飽和NaHCO3(200 mL)依序洗滌。有機相再以水(3〇〇mL)及鹽水依序洗滌一次’經Na2S04脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到標題化合物(354 g，102%)之淺黃色油狀物。1η NMR (CDC13)6 7.07(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.71(dd, IH), 4.18(q, 2H), 3-78(s, 3H), 3.52(m, 1H), 2.89(m,2H), 2.72(dd, 1H), 2.37(0, 2H), IH)，1.28(1，3H)。MS (Cl) m/z235 [M+H]+。 124 1345563. ±Ml35 某1乙醅乙酯之芻法

於氬氣下，在含實例丨34所製備化合物(346 g,1.48 mol) 之4.2L 0¾¾冰冷(冰水浴)溶液中分批添加 A1C13(984.6 g, 7.38 mol) γ使反應溫度保持在阶以下。此液褐色懸浮液禮拌10分鐘後，滴加EtSH (546 mL, 7.38 mol)，其滴加速率應保持反應溫度在5°C以下。於l〇°c以下攪拌2.5小時後，反應混合物在強烈攪拌下，緩緩倒至6 L冰水中。分離有機層，水層經CH2C12(3 X 1 L)萃取。合併之ch2C12層以水(2x1 L)洗滌後，經NajO4脫水。減壓排除溶劑，產生之褐色油狀物經石夕膠填料過遽（以0-10% EtOAc/己燒溶離）。收集溶離份，排除溶劑與真空乾燥後’得到標題化合物(314 g，96%)之濃稠黃色油狀物。1H NMR (CDC13) δ 6.92(d，lH)，6.62(d, 1H)，6.55(dd， 1H), 4.10(q, 2H), 3.43(q, 1H), 2.75(m, 2H), 2.64(dd, 1H), 2.31(dd，l H), 2.29(m，1 H)，1.67(m，1H)，1.20 (t, 3H)。MS (Cl) m/z221 [M+H]+。實例136 2-((18)-5-(245-甲基_-2-(4-甲基茉某^1.3-咩唑-4-基)1乙氣某} 氫蘇基）乙酸'乙S旨之製法

S 125 1345563 取含實例135製備之[(lS)-5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基] 乙酸乙酯(507.5 mg，2.30 mmol)與實例1〇製備之2-[5-甲基 -2-(4-曱基苯基)-1,3-口寻嗤-4-基]乙醇(500 mg，2.30 mmol)、 TMAD(792.6 mg，4.60 mmol)及 Ph3P(1.21 g，4.60 mmol)之 15 mL無水DCM懸浮液於室溫與氬氣下搜拌12小時。減壓排除DCM。殘質經矽膠急驟層析法，使用1%CH3CN/CH2C1“# 離’產生 2_((lS)-1-{2_[1-曱基_2-(4·曱基苯基)(i，3-u号t»坐-4-基)] 乙氧基}氫節基）乙酸乙醋（776.3 mg,1.85 mmol，80.5%)。 HPLC/MS (M+H)+ m/z 420.5。實例137 · 曱基-2-(4-曱基笨基)(1,3-°寻°坐-4-某)1 乙氣某]· 氫茚基）乙酸之製法

添加含2-((1 S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)(1，3-〇号唑-4-基)]乙氧基}氫茚基）乙酸乙酯（實例136, 776.3 mg，1·85 mmol) 之THF(4_0 ml)溶液至室溫下，含LiOH水溶液(2 M，3.7 ml， · 7·4 mmol)、水(2·〇 ml)與EtOH(4.〇 ml)之混合物中。所得混合轉呈混濁。此混合物於40¾下加熱（油浴溫度” 1.5小時後完成反應。冷卻至室溫後，緩緩添加1NHC1溶液至混合物中，直至pH4.0為止。以EtOAc (3 X 20 ml)萃取化合物》合併之 EtOAc層脫水(Na2S〇4)及蒸發。殘質經急驟層析法，產生2_((ι S)-5-{2-[5-曱基-2-(4-曱基苯基)(1，3_呤唑_4_基)]乙氧基}氫茚基）乙酸(616.8 mg，1.57 mmol, 85%)之白色固體。NMR (CDC13) δ 7.83(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.03(d, 1H), 6.74(d, lH),6.69(dd, 1H), 4.19(t, 2H), 3.45(q, 1H), 2.93(t, 2H), 2.78(m,

COOH 126 1

L HI 1345563, 2H), 2-51(m，2H), 2.30(s，3H)，2.25(s, 3H), 1.53(m，2H)。 • 類似上述實例129-137之方法，但改用適當起始物，製備 • 下表4中所示之式la化合物。表4 式(la)化合物之製備實例

(la)

編號 R3 R4 LC/MS [M+H] 138 Me 4-MeO-Ph 408.5 139 Me 3-MeO-Ph 408.5 140 Me 4-Et-Ph 406.5 141 Me 4-CF3-Ph 446.5 142 Me 2-萘基 428.5 143 Me 4-(t-Bu)_Ph 434.6 144 .Me 4-(n-Bu)-Ph 434.6 145 Me 422.5 146 Me 3,4-(Me)rPh 406.5 147 Me 4-Me-Ph 392.5 148 Me 3-F-Ph 396.5 149 Me 2-苯並噻吩基 434.5 150 Me 4-i-Pr-Ph 420.6 151 Me eye-環戊基 370.5 152 Me eye-環己基 384.5 127 1345563 編號 R3 R4 LC/MS [M+H] 153 Me PhCH2 392.5 154 Me 4-F-3-Me-Ph 410.5 155 Me 3-F-4-Me-Ph 410.5 156 Me 4-F-Ph 396.5 157 Et Ph 392.5 158 Me 3,4-(CI)2-Ph 447.4 159 n-Pr Ph 406.5 160 Me 4-Ph-Ph 454.5 161 Me 3-CI-Ph 412.4 162 Me 3-Me-Ph 392.5 163 Me 4-CN-Ph 403.4 164 Me 3-CN-Ph 403.4 165 Me 4-CI-Ph 412.4 166 Me 3-CF3-Ph 446.4 167 Et 4-Et-Ph 420.5 168 Et 4-Me-Ph 406.5 169 Et 4-MeO-Ph 422.4

實例170 4-溴-3-氣代戊酸甲酯之製法〇〇

Br 於Ar蒙氣下，在乾燥之三頸燒瓶中添加含丙醯基乙酸甲酯(20g，154mmol)之CHCl3(100ml)溶液。使用滴加漏斗，於0 128 1345563

^下’在2小時内滴加漠(7.9ml，24却，154_1}。使反應緩緩回升至溫’反應混合物縣—夜。緩缓添加飽和Na2c〇3溶液(40 mL) ’反應混合物再攪拌15分鐘後，分離溶劑層，以 0^(50 mL)萃取水層。合併之有機層脫水(邮⑹，過遽及減壓派縮。殘質經矽膠急驟層析法純化（1〇:丨己烷/Et〇Ac)，產生所需溴化物之淺黃色油狀物（25 g，78%) β iH NMR (CDC13) : δ 1.80 (d，3H)，3.64-3.92 (m,2H)，3.78 (s，3H), 4.61 (q，1H)。 ίΜ^Λΐι

(2i·胺基_5_甲基-l，3二•某醅甲酯之製法

OMe 在含實例Π0之溴化物（18 g，86 mmol)之曱苯(100 mL) 溶液中添加硫腺(10.5g，138mmo1)。反應混合物加熱至l〇〇°C 1小時，冷卻至室溫’減壓排除溶劑。殘質溶於CH2C12(100 mL) 十，添加飽和NaHC〇3溶液(75mL)’激烈攪拌混合物ι〇分鐘。分離有機層’脫水(Na2S〇4)’過濾’及減壓濃縮。殘質自CH2C12/ 己炫中再結晶’產生產物（ίο g，63〇/〇)之白色固體。 (C7Hi〇N2〇2S) : LC-MS，RT0_76 分鐘，Μ+Η 187.0; ^NMR (CDCW : δ 2·23 (s，3H)，3.70 (s，2H)，3.75 (s，3H)，4.83-4.95 (寬 s, 2H). 實例172 溴-5-甲基-1,3-噻唑-4-基）乙酸甲酯之劁法

於-2〇°C下，在含CuBr2(4.03 g，18.1 mmol)與亞硝酸第三 gt(2 82 mL，23.8 mmol)之 MeCN (210 mL)溶液中添加實例 129 1345563 170之化合物(2.95 g，15_9 mmol)。反應混合物緩緩回升至15 t：，此時有N2釋出。再於15。(：下攪拌2小時後，以Et2〇(4〇〇 · mL)稀釋反應混合物，以10%HC1溶液(200 mL)洗滌。分離溶劑層，水相再經Et2〇(2 X 300 mL)萃取，合併之有機層脫水 (MgS04)，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化 (98 : 2,己烷/EtOAc)，產生實例172之溴化物（1.6 g，40〇/〇)之無色油狀物，靜置時會固化。（C7H8BrN02S) : LC-MS, RT 2.56 分鐘，M+H 250.3 ; W NMR(CDC13) : δ 2.26 (s, 3H), 3.60 (s, 2H)，3·61 (s，3H)。實例173 · 2-(2-溴-5-甲某-1,3-噻唑-4-基）乙醇之芻法

Br-<V N-^^oh 於-78°C下’在含實例172製備之酯(3.80g，15.2mm〇1)之 CH2Cl2(100mL)溶液中添加 DIBAL-H(33.4 mL, 33.4 mmol 1 〇 Μ甲苯溶液）。15分鐘後，溶液回升至〇°C，再授拌9〇分鐘。滴加2 N HC1水溶液(50 mL)中止過量之DIBAL-H之反應。分離溶劑層’以CHei2 (2 x 200 mL)萃取水層。合併之有機層脫水(MgS〇4)，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法籲

(5 : 2己烷/EtOAc)純化，產生產物(2.5 g, 74°/。)之普色油狀物，靜置時會固化。（C6H8BrNOS) LC-MS，RT 1.38 分鐘 M+H 221.0； ^NMRCCDCW : δ 2.31 (s, 3H), 2.82 (t, 2Ηχ 2.90-3.00 (寬 s，1H)，3.89 (t, 2H)。 ’ · 實例174 {(1SV5-K2-溴-5-曱基-1,3-噻唑筚其]二 _m_ 筘-1-基丨乙酸乙酯之劁法工 l Si 130 1345563

v驟1.在3貝例IB產物（9乃邮，斗％加加1)與[(1S)_5_ 經基-2,3-二氫-111-節-1_基]乙酸乙醋（1〇6& 4 83 _〇1)之 THF(2〇 mL)溶液中添加 pi^pQ 88 g, 7 46 咖〇骑 ADDp(i % g,7.46 mmol)。混合物於室溫下激烈攪拌72小時，減壓排除溶劑，殘質經矽膠急驟層析法純化(6 :丨己烷/Et〇Ac)，產生產物（1.4 g，76°/〇)之無色油狀物，靜置時會固化。

# (C19H22BrN03S) LC-MS，RT 3.92 分鐘，M+H 424.5 ;NMR (CDC13) ： δ 1.26 (t, 3H), 1.65-1.81 (m, 1H), 2.28-2.45 (m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.69 (dd, 1H), 2.75-2.93 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.44-3.56 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.73 (d，1H)，7.03 (d，1H)。 ((lS)-5-{2-|~2_-(4-異丙基笨基V5-甲基-i，3_唼唑_4_某·]乙氧基卜二盘,-1Η-益-1-基）乙酸乙醋之赞法

步驟2.在含甲苯(15 mL)與1，4-二哼烷(3 mL)之混合物中添加步驟1化合物(300 mg，0.708 mmol)、4-異丙基苯二經硼酸（464 mg，2.83 mmol)與 PdCl2(dppf).CH2Cl2(52 mg，0.071 mmol)。使Ar氣流通過混合物30分鐘後，添加2 N Na2C03 溶液(3.7 mL, 7.08 mmol)，反應加熱至75°C 18小時。反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(200 mL)稀釋，以飽和NaHC03 溶液(50 mL)洗滌。有機層脫水(Na2S04) ’過濾與減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化(8 :1己烷/EtOAc)，產生產物(305 mg，93%)之無色油狀物。（C28H33N03S)LC-MS，RT 5.17 分鐘， 131 1345563 M+H464.5； ^NMRCCDCls) ： δ 1.17-1.31 (m, 3H), 1.26 (s, 3H),1.27 (s, 3H), 1.65-1.82 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.72 (dd, 1H), 2.78-3.00(m, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.46-3.57 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.27 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (s,lH), 7.04 (d, 1H)，7_55 (AB quartet, 4H)。實例175 (nSV5-(2-『2-(4-異丙基茉某V5H-1.3-唼唑-4-基1乙氣基}-2,3-二氫-1H-益-1-基）乙酸之製法

co2h 在含實例 174(305 mg, 0.657 mmol)之 THF(8 mL)、水(8 mL) 與 EtOH(4 mL)混合物溶液中添加 LiOH(63 mg，2.63 mmol)。反應混合物激烈攪拌24小時，加水(20mL)稀釋，以Et2O(10 mL)洗滌。水相使用1 NHC1酸化至約pH 1後，以CH2C12(4 X 50mL)萃取。合併之有機層脫水(Na2S04)，過濾，減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化(95 : 5 CH2Cl2/MeOH)，產生產物 (189 mg，66%)之白色固體。（C26H29N03S)LC -MS, RT 3.95 分鐘，M+H 436.4 ; ^NMRfDCld : δ 1.25 (s，3H)，1.28 (s，3H), φ 1.70-1.82 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.74-2.98 (m, 4H),3.18 (t, 2H), 3.47-3.54 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.78 (s，1H)，7.08 (d，1H)，7.51(AB quartet, 4H)。實例176 Γ5-甲基-2-(4-甲某茉基V1.3-噻唑-4-某1乙酸甲酯之製法

OMe 在含實例170溴化物（1.15 g，5_52 mmol)之曱苯(20 mL)溶液中添加4-曱基硫苯醯胺（1_0 g，6.6 mmol)。反應混合物加熱 132 1345563 至回流15小時，冷卻至室溫，以EtOAc(150 mL)稀釋，以飽和NaHC〇3溶液(50 mL)及飽和NH4C1溶液(50 mL)依序洗條。有機層脫水(Na2S04)，過濾，減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化(9 :1己烷/Et0Ac)，產生粉紅色油狀產物，靜置時會固化（1.14 g，δ〕％)。1!! NMR(CDC13) : 52.38(s,3H)，3.45 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 7.49 (AB quartet, 4H)； Rf(0.4，溶離液 9 : l 己烷/EtOAc)。實例177 l-『5-甲基甲某茉某m嚙唑_4_某1乙醇之製法

於〇°C 下，在含實例 176 噻唑（1.14 g，4.37 mmol)之 THF(60 mL)溶液中’分批添加 LiAlH4(663 mg，17.5 mmol)。30 分鐘後，反應混合物回升室溫，再攪拌60分鐘，反應混合物冷卻至〇°C ’依序滴加水(5 mL)、IN NaOH (10 mL)及水(5 mL)中止過量之LiAffiU之反應。混合物以飽和羅氏鹽(Rochellesalt) 稀釋’以Et〇Ac(4 x75 mL)萃取。合併之有機相脫水 (Na2S04)，過濾，減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化(3 : 2己烷/EtOAc)，產生產物之白色固體（83〇 mg，82%)。 (C13H15NOS) : LC-MS, RT 2.50 分鐘，M+H 234.2 ; NMR (CDC13) : δ 2.34 (s，3H)，2.37 (s，3H)，2.83 (t，2H)，3.92-4.01 (寬 t，2H), 4.04-4.15 (寬 s, 1H)，7.45 (AB quartet，4H). 採用上述κ例170-177中兩種方法之·一合成下列化合物。 ίϋ_ιτδ

UlS)-5-「2-(5_甲基_2·策基-1,3-喧ρ电_4_某）乙氳基I-2,3·二氣 -1H-蘇- l-幕}匕酷 133 1345563

、/C02H

(C23H23N03S) : LC-MS RT 3.56 分鐘，Μ + Η 394.2 ; !H NMR (CDC13) ： δ 1.61-1.78(m, 1H), 2.19-2.50 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.62-2.91 (m, 3H), 3.12 (t, 2H), 3.17-3.26 (m，lH)，4.12(t，2H) ， 6.70(d,lH),6.79(s，lH)，6.98(d，lH)，7_21-7.40(m，3H)，7.74-7.83(m， 2H). 實例179 (TlSV5-{2-「5-甲基-2-(4-甲基茉基Vl，3-噻唑-4-某1乙氣基i-2,3-二氫-1H-筘-1-基）乙酸 ^co2h

(C24H25N03S) : LC-MS，RT 3.57 分鐘，M+H 408.5 ; NMR (CDCI3) ： δ 1.61-1.68 (m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.25-2.37 [隱藏](m，2H), 2.63-2.79(m，3H)，3.09(t,2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.42 (AB quartet，4H), 7.81-8.30 (br，1H)。實例180 笨並二口亏戊-5-基)-5 -曱基-1，3-口塞。坐-4-基 1 乙氣基}-2,3-二氫-1H-筘-1-基）乙酸 ^co2h

(C24H25N05S) : LC-MS，RT 4.04 分鐘，M+H 438.5 ; NMR (CDCI3) ： δ 1.71-1.83(m, 1Η), 2.36-2.51 (m, 2H), 2.45(s, ί Si 134 1345563 3H), 2.76-2.96 (m, 3H), 3.15(t, 2H), 3.48-3.58(m, 1H), 4.29(t, 2H), 6.00(s, 2H), 6.72(dd, 1H), 6.78(s, 1H), 6.82(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.32-7.40(m，2H)。實例181 ((lS)-5-{2-f2_(4_曱氧基茉基)·5_甲某-l,3_p塞α坐_4_基~|乙氧基}-2,3-二¾[,-lH-l$-l-某）乙酉复

實例182 「（lS)-5-(2-{5-曱基-2-「4-(三氟甲某）装某1-1,3-〇窠〇坐-4-其y 基)-2,3-二-1-基1 乙酸

實例183 ((18)-5-{2-|~2-(4_氰基笨基)-5-甲某-1·3-口塞。坐-4-某 1 r』氧基）-2,3-二藍.-1Η-節_1_其、Λ 酩 -co2h

實例184 ((lS)-5-{2-f2-(4-異丙基苯某V5-甲某-〗τ3-碟唑-4-其1广^ 基一 ·ϋ·-1Η-節-1 -基）乙西婺 CO2H -co2h

實例 ((lS)-.：H.H2-(3-氯-4-氟笨基V5甲基-1.3-嚐唑-4-其 1 广 y

S 135 1345563 某U3-二氫-1H-茹-ΐ·某）乙醅 CI ^-―ΌΟ2Η

實例18$ (TlSV5-(2-「2-G.4-二氣笨基)-5-甲其 _1，吟以」某1-2,3-二氫-1H-筘-1-其、7.舱

實例18Z (TlS)-5-{2-「2-(4-氟笨基)-5-曱基-1，3-〇塞吨_4_幕1乙氧莘}_23_ 二氫-1H-益-1-某）λ输

-co2h 實例18j (YlS)-5-{~2-|~2-(3,4-二曱基苯基)-5-甲某-1,3-禮0坐-4-甚 1 基}-2,3-二氫-1H-茚-i_某）乙酿

co2h ίϋ_ΐ89 (TlS)-5-~[2-「2-(4-乙酿基笨基)-5二甲某-1 3_〇窠ρ坐-4-某1 基卜2,3-一 ·ΙΙ-1Η-節-1·某）厂酿

實例190 - co2h 136 1345563 IYlS)-5-(2-{2-(4-二甲基胺基）茉基1·5·甲基·ι 3-p塞唾 1基)-2,3-二氪-ΙΗ-拉-】-其彳广舱

實例191 co2h (TlS)-5-{2-|~2-(3-胺基 4-甲基笨某)-5-甲基} ·2,3-一见-1私益-1-某）乙』酿

(YlS)-5-{2-「2-(2-氟笨基)-5-甲某-1.3-ρ窒唾-4-某·1 乙氣幕3 二氮-1Η-益-1-基）乙酸實例192

co2h 實例193 ((18)-5-{2-『2-(4-氣笨某)-5-甲基-1.3-〇案，坐_4-1~|乙氣某}-2.3- 二氮-1H-择-1-某）乙酸

、_^COqH

實例19令 ((18)-5-{2-『2-(4-乙氧某茉基)-5-甲基-1.3_!>宮0坐_4_基1乙氧基}-2,3-二氤-ΙΗ-品-1-基）乙酿

-co2h 137 1345563 實例195

實例196 〔(lS)-M2-『5-曱基-2-(3-曱基茇基}-2,3-一_氫-1?1-益-1 -基）乙酿

實例19叾『(lS)-5-(2-{5-曱基_2」j.-(吴氟甲_羞)茉某基)-2,3-二氫-1H-益-1-某 1_

co2h

(TlS)-5-{2-「2-(3-氟苯基)-5-曱某-1 篡1乙稾其卜^^ 二氫-1H-茹-1-杲）乙酸

實例10^ (YlS)-5-{2-「2-(3,5-二曱基笨某)-5-甲其-1,3-嗔唆-4-甚 1 7f 基}-2,3-二氫_1Η·茹-1-某）λ 舱 138 1345563

co2h 實例200 r(lS)-5-_(2^5-曱基-2-「4-(三氣甲氣某)茉某1-1,3-嘧岫_4_芊}匕乳基)-2,3-二趾-1-基）乙酸 f3co

co2h 實例201

(YlS)-5-{2-「2-(3-甲氧基茉基)-5-甲某-1J-嗔岭·4_某 1 a ^ 基}-2,3-二氤-1H-喆-1-某）Λ 醅

實例202 (YlS)-5-{2-|~2-(l，r-聯笨-4-基)-5-甲甚:-1,3-喧吔-4-基1 乙氧基1ζ2,3-二氫-1H-鹄-1-某）r』醅

實例203 ilSigp -1 -基}乙酸乙酷之臂法 {(lS)-5-|~2-(4-甲基-2-苯基-1,3-吟唑_5_某）λ 氧某 1-2.3-二急,

139 1345563

添加 ADDP (0.205 g, 0.81 mmol)至含 PPh3(〇.212 g，0.81 mmol), [(lS)-5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯（01〇7 g， 0.49 mmol)與2-(4-曱基-2-苯基-1，3-σ亏n坐-5-基）乙醇(實例步驟4,0.110 g，0.54 mmol)之THF(5mL)混合物中。反應於室溫下攪拌一夜，再添加 ADDP (0.136 g，0.54mmol)與 pph3 (〇.141g， 0·54 mmol)及CHfl# mL)。溶液於室溫下攪拌24小時，過濾。遽液蒸發’所得混合物經Biotage，使用〇至50% EtOAc/ 己烷梯度純化。產生{(lS)-5-[2-(4-曱基-2-苯基·n呤唑_5_基）乙氧基]·2,3-二虱-1H-茚-1-基}乙酸乙醋(0.145 g，收率66%)之黃色油狀物。ES-MS m/z 406.2 ((MH)+) ; HPLC RT (分鐘） 3.89 ; 4 NMR (丙酮_d6)S 7.85-7.82 (m，2H)，7.36-7.30 (m，3H)， 6.94 (d，1H)，6.65 (s，1H)，6.60-6.55 (m，1H)，4.10 (t，2H), 3.98 (q5 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 3.27-2.51 (m,3H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.58-1.53 (m, 1H), l.〇8 (t, 3H) 〇實例204

{(lS)-5-|~2-(4-曱基-2-笨基-i,3_P寻吨_5_基二急I 二.1H-玲-1 -基乙酸之贺法

取{(lS)-5-[2-(4-曱基-2-苯基_ι，3-十坐_5•基）乙氧基] 二氫-1 HH-基}乙酸乙_ 135 g，〇 33酿〇1)溶於玢如

mL)中’添加 Li〇H (0.024 g，i.〇mm〇i)。添加水(3 ，荠 THF至混濁溶液轉呈澄清為止。所得混合物於室溫ς 夜：，HC_周至ρΗ 2。然後以乙酸乙酉旨洗滌3次。併有機層，脫水’及濃縮，產生{〇 s)-5_[2<4_f基_2_笨美 140 1345563 〇寻。坐_5_基）乙氧基]_2,3_二氫-1H-茚-l-基}乙酸(〇 ο% g，收率 30.6%)i#g&K*°ES-MSm/z378.2((MH)+): HPLC RT • (分鐘）3.22 ; 4 NMR (丙酮-d6)5 8.1 (s br 1H) 8.0-7.95 (m, 2H) 7.52-7.43 (m, 3H), 7.15(d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (d, 1¾ 4.27 (t, 2H) 3.47-3.40 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.90-2.68 (m, 3H) 2.41-2.29 (m，2H)，2.18 (s，3H)，1.77-1.68(m，1H)。 ’ ’ 類似上述實例51、203與204之方法，但改用適當起始物’製備下列化合物並鑑定。 ° % 實例205 N-(4-甲基苯曱酸基）丙胺酸之_法

H NMR (DMSO-d6) 512.60 (s br, 1H), 8.57 (d, IH), 7.81 (d, 2¾ 7.28 (d，2H)，4_38 (q，1H)，2.35 (s, 3H)，1.38 (d, 3H)。實例206 ¢1-(3-氟-4-甲基苯甲酿某）丙胺酸之劁法

d6) δ 12.54 (s br，1H)，8.67 (d，1H)， 7.39 (t,lH), 4.38 (q, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.38

H NMR (DMSO-d6) δ 12.54 (s br, 1H), I 7.65-7.62 (m，2H)，7.39 (t，lH), 4.38 (q, 1H)，2.27 (d，3H) 〇 f 例 207 甲醯某1丙脸鹼夕f法

S 141 1345563 實例208

實例209 4-「(3_氟-4-曱基苯曱酸基)胺基1-3-氧代;^酿匕醋之舉〗沐

實例210 3-氡代-4-丨丨4-(三氟曱基）笨曱醯基1胺基}戊酸乙酷夕’出

實例211 「4-甲某-2-(4-甲基苯基Vl，3-咩唑-5-基1乙酸乙酯之f法

實例212 · Γ2-Γ3-氟-4-甲基茉基V4-甲基-1.3-喵崦-5-基1乙酸乙酯之劁法

實例213 (4-甲基-2-「4-(三氟甲基）笨基1-1,3-喵唑-5-基}乙醢乙酯之製 i si 142 1345563

P

實例214

N

實例215

曱基-1·3-喵唑-5-某忭，醉夕制法

F

實例216 2-{4-_g^-2_f4-(三氟甲基）笨基1_1.3_喵吔_5_某}乙醢之製法

實例217

「(18)-5-(2]4-甲基-2-「4-(三氟甲基）茉某1-1.3-喵4-5-美1乙氧基)-2,3-二氫-1H-I&-1-基乙酸乙醋之製法

0 實例218 (TlS)-5-{2-「4-甲基-2-(4-曱基笨基Vi.3-p寻峻-5-某1乙氣

S 143 1345563 基卜^义二氣^-益小某）乙醅乙酯之製法

實例219 (_(lSV5-{2-『2-(-3·：氟-4J差笨基)_4·甲某_1.3-碟崦-5-某1乙氣基}-2;.氧二小基）乙酸乙酯之贺法 r* _ ^

實例220 ((lS)-5-{2-|~4-甲基^^曱基茉某4^基]匕1 基}-2,3-一_^^凡纬·！·某、'酸之事j法

實例221 ((lS)_5-{2-『2-(3-氟_1=_^Α^ιί：_£Α^3_σ寻吔_5 某]乙氣 ^-2,3 ·二-益 _ ] _ 某、Λ 法 t vai 144 1345563 > *

F

實例222 I〇S)-5-(2_{4-曱基-2-f4-(三氟甲某戌罢也基)-2,3-二氫-1H-益-1-某1乙酸之^法

F

實例223 (2S)-2-((lS)-5-「2-(5-甲基-2-装某-1.3-喵咄-4_ 某、一氫-1Η-筘-l-基}丙酸與(2ϊΟ-2-(ΠΙ〇-5-Γ2-Γ5-甲气 -l，3-tT?°坐-4-基）乙氧基1-2,3-二氮-lH-i^-1-基]•丙酸之令+

〇

步驟l.(2S)-2-[(lS)-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-節-1-基]丙酸與 (2R)-2-[(lR)-5-甲氧基-2,3-二氩-1H-雖-1-基]丙酸之製法、

類似實例4之方法，由酸起始物(實例2b)反應，其係於6〇 psi H2下’使用4_5g起始物、L〇4g觸媒與4.5 mL三乙胺於

S 145 1345563 45 mL乙醇與5 mLTHF中反應。進行標準萃取法，產生3.22 g 產物。LC/MS 滯留時間 2.41 分鐘，NMR(d6-DMSO) : 0.87 (d，3H, α 曱基)，1.75 (m, 1H), 2.04 (m，1H)，3.66 (s，3H，曱氧基)，6.65(m，lH，芳基)，6_76(s，lH，芳基)，7.04(d，lH，芳基) 12.18 (bs, 1H,酸）。步驟 2 : (2S)-2-[(lS)-5-曱氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸曱酯與(2R)-2-[(lR)_5_曱氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸曱醋之製法

類似實例6之方法，由1.5g酸起始物、0.93ml碘甲烷與 1.75g碳酸氫鈉於10ml甲醇中，於標準酯化條件下反應。操作後，產生 1.53 g, 96%. NMR (CD2C12) ： 1·05 (d，3H，α -曱基)，1.88 (m，1Η)，2.19 (m，1Η)，3.44 (m，1Η)，3.68 (s，3Η，曱氧基),3.77(s，3H，酯）。步驟 3.(2S)-2-[(lS)-5-羥基-2,3-二氫-ΙΗ-έΡ-Ι-基]丙酸曱酯與(2R)-2-[(lR)-5-羥基-2,3-二氫-1Η-$ -1-基]丙酸曱酯之製法

使用實例7所述之脫曱基條件（1.53g起始物，4.35 g A1C13，與2.4mL乙硫醇，於20mL二氯曱烧中），得到1.21g 產物(84%)°(NMR(CD2C12) : 1.05(d,3H，a-曱基),1.88(m, 1H), 2.18(m，1Η)，3·45 (m, 1H)，3.67 (s，3H，酯），6.60(m，lH,芳基），6.69(s,lH，芳基),6.93(d, 1H，芳基）。 146 1345563 步驟 4 : (2S)-2-{(lS)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-l，3_〇亏唾-4- 基）乙氧基]-2,3-二氫-1Η-茚-1-基}丙酸曱酯與 • (2R)-2-{(lR)-5-[2-(5-曱基-2-苯基-1，3-哼。坐-4-基）乙氧基]-2,3- 二氳-1Η-茚-1-基}丙酸曱酯之製法

使用實例11所述之標準米茲諾偶合法(O.lOOg苯酚起始 • 物，o.lio g噚唑乙醇，0.143g三苯基膦，與0.137gADDP，於2mL二氣甲烷中），經層析法，以15%EtOAc/己烷溶離後，得到 0.107g(58%)產物。NMR(CD2C12) : 1.62-1.87 (m，4H)， 2.40 (s，3H，口号唑曱基)，2.98 (t，2H，亞曱基)，3.23 (m，1H)，3.63 (s，3H，_)，6.60(s，lH，1；S〇,6.64(m，lH，$l〇,7.42(m，3H，芳基)，8.00 (m，2H，芳基）。步驟 5. (2S)-2-{(lS)-5-[2-(5·甲基-2-苯基-1,3-哼唑-4-基) 乙氧基]-2,3-二氫-1H-節-l-基}丙酸與(2R)-2-{(lR)-5-[2-(5-曱基苯基·ι，3_今唑_4_基）乙氧基]_2,3_二氫_1H_茚小基}丙酸

以0.090g酯起始物進行Li〇H水解法，產生〇〇82g(95%) 產物。NMR (CD3〇D) : 〇.4_〇 75 (m，4H)，丨 18 (s, 3H),丨 75 (t，

S 147 1 之製法 2 H，亞曱基)，2.00 (m，1H)，2.99 (t, 2H,亞曱基)，5.39 (s，iH，芳基)，5.48(m，lH，芳基)，5.83(d, m，芳基)，6 27 (m，3H，芳基)， 1345563 6.76(m，2H,芳基）。類似上述方法與使用適當起始物，製備其他(2S，1S)與 (2R,1R)化合物，其係呈非對映異構性（亦即同側，{(2S，1S)/ (2R, 1R)}及/或反側{(2.R，1S)/(2S，1R)})混合物，或呈單一對映異構物。此等化合物綜合說明於表5中。

實例 No. R3 R4 X 異構物 HPLC RT (min) LC-MS [M+H]+ 224 Me 3,4-(CI)2-Ph 0 2S,1S 4.10 460.0 225 Me 3,4-(CI)rPh 0 同側消旋物 4.10 460.0 226 Me 3,4-(Me)rPh 0 同側消旋物 4.32 420.4 227 Me 3,4-(Me)2-Ph 0 2S,1S 4.32 420.4 228 Me 3-Me-Ph 0 同側消旋物 4.19 406.3 229 Me 4-CF3-Ph 0 同側消旋物 3.73 460.2 230 Me 4-CF3-Ph 0 2S.1S 3.73 460.2 231 Me 4-CF3-Ph 0 2R.1R 3.73 460.2 232 Me 4-CI-Ph 0 同側消旋物 3.61 426.2 233 Me 4-Et-Ph 0 同側消旋物 3.70 420.3 234 Me 4-Et-Ph 0 2S.1S 3.70 420.3 235 Me 4-Et-Ph 0 2R.1R 3.70 420.3 236 Me 4-Et-Ph 〇同側/反側混合物 3.70 420.3 237 Me 4-Et-Ph 0 2R.1S 3.70 420.3 238 Me 4-Et-Ph 0 2S.1R 3.70 420.3 239 Me 4-MeO-Ph 〇同側消旋物 3.37 422.3 240 Me 4-MeO-Ph 0 2R.1R 3.37 422.3 241 Me 4-MeO-Ph 0 2S.1S 3.37 422.3 242 Me 4-n-Bu-Ph 〇同側消旋物 4.08 448.4 243 Me 4-t-Bu-Ph 0 2S.1S 4.59 448.4 244 Et 4-t-Bu-Ph 〇同側消旋物 4.59 448.4

ί HI 148 1345563

复例248 吩基 ν·1·1’-聪苯-4-篡 1-5-甲基品小某1Λ^Λ醢之製法

〇 0

在含((|S)-5-{2-[2-(4-漠笨基)_5_甲基11 坐_4_基]乙氧土 }-2,3-二氫-ΙΗ-節]·基）乙酸乙_1〇〇 g，〇 21 瓜―)[由 9 ;曱,-2·?:/臭笨基咢唑-4_基]乙醇與[(1S)-5-羥基二一氮_1二-印_1-基]乙酸乙醋(實例135)製備]、1，Γ-雙(二苯 3气)_一7^鐵)二氯峰）（16.9 mg，⑽2麵。1)與5-乙醯二塞力基一^变(。〇62 g，。41麵。】）之脫氣甲苯與二碍、:· 1，am1")'合液中添加2 M碳酸鈉水溶液(0.5 mL)。混合於85 C下加熱16小時。真空蒸發溶劑，殘質溶於曱醇中與乙月月中’ U8逆相萃取卡；I；過濾n容劑，殘質溶於乙月奮中，經HPLC純化’得到[(ls)_5_(2_{2_[4，_(5_乙酿基J噻吩基)-1，1’-聯苯-4-基]-5-曱基-n啐唑_4_基}乙氧基)_2,3_二氫 -1H-茚-1-基]乙酸乙酯，收率 46%(50 mg，0.09 mmol) MS (電喷灑)530·4(Μ+Η)+，]H NMR (CDC13) δ 1.24 (t，3H)，1.71 (m， 1H)，2.37 (m，5H)，2.57 (s，3H)，2.68 (m，lH)，2.83 (m, 2H)，3.03, (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.17(m, 4H), 6.67 (m, 2H), 7.02 (d 1H),7.39 (d，1H), 7.67 (d，1H)，7.73 (d，2H)，8.01 (d，2H)。 ’ 類似實例248之方法與起始物，及實例11所述之水解法，製備其他化合物，此等化合物綜合說明於表6中。

S 149 1345563

co〇R 實例 No. R R1 R2 R3 R4 R5 X LC-MS [M+H]+ 249 Η Η Η Me O^- cp H H o 493.3 250 Η Η Η Me HO „ ^ H o 484.2 251 Η Η Η Me 0 H 一 o 502.2 化合物分析法

本發明化合物活性可利用相關技藝已知之試管内、活體外與活體内分析法證實。例如：可採用下列分析法證實該藥劑於治療糖尿病與相關疾病上之效力，如：X症候群、葡萄糖耐性受損、空腹葡萄糖失衡及血中胰島素過高或動脈硬化症及相關病變如：血中三酸甘油醋過高及如中膽固醇過高。胰島素受體於經化合物處理之3T3-L1細胞中之結合性

接種3T3-L1細胞至Costar平底TC中’每孔9300個細胞’培養一週，至融合後2天為止(例如：細胞已達最高密度）。然後以含0.5uM似人類胰島素生長因子(IGF-1)與試驗化合物之分化培養基處理2天（杜氏改良伊格氏培養基(Dulbecco's

Modified Eagle Medium (DMEM)，100 ug/ml 腈黴素/鏈黴素， 2 mML-麩醯胺，10%胎牛血清）。處理後，培養基換成分化培養基’培養細胞4天。然後分析細胞之胰島素受體活性。以緩衝液洗滌細胞後，與O.lnM 125Ι-胰島素及(+/_) 1〇〇 ηΜ無標記之胰島素培養’於室溫下培養1小時。然後以缓衝液洗務細胞3次’溶於INNaOH中，於7計數計上計數。若達到平頂期時’則測定EC50值，並分析最大刺激百分比。 150 1345563 活體内分析法血糖濃度測定法自db/db小白鼠(得自傑克森實驗室(Jackson Laboratories， Bar Harbor，ME))抽血（自眼睛或尾靜脈），依平均葡萄糖濃度當量分組。經口投與試驗化合物（含於醫藥上可接受之媒劑中’經月管投與），每天一次，共14天。此時，再自動物眼睛或尾靜脈抽血，測定葡萄糖濃度。每次之葡萄糖濃度均採用葡萄糖測定計（Glucometer Elite XL (Bayer Corporation, Elkhart，IN))測定。. 三酸甘油酯濃度測定法自hApoAl小白鼠（得自傑克森實驗室（Jacks〇n Laboratories，Bar Harbor，ME))抽血（自眼睛或尾靜脈）’依血清中平均三酸甘油酯濃度當量分組。經口投與試驗化合物(含於醫藥上可接受之媒劑中，經胃管投與），每天一次，共8天。再自動物眼睛或尾靜脈抽血’測定血清中三酸甘油酯濃度。母次之二酸甘油S旨濃度均採用自動分析儀(Technicon Axon

Autoanalyzer (Bayer Corporation，Tarrytown,NY))測定。 HDL-膽固醇濃度測定法為了測定血漿中HDL-膽固醇濃度，自hApoAl小白鼠抽血，依血漿平均HDL-膽固醇濃度當量分組。對小白鼠經口投與媒劑或試驗化合物，每天一次，共7天，第8天時，再度抽血。採用臨床分析系統（Synchron Clinical System (CX4) (Beeckman Coulter，Fuller-ton，CA))分析血漿 HDL-膽固醇。膽固醇、HDL-膽固醇、三酸甘油酯與葡萄糖總量之測定法另一項活體内分析法中，自肥胖猴子抽血，然後經口投與媒劑或試驗化合物，每天一次，共4週，然後再抽血。採用臨床分析系統(Synchron Clinical System (CX4) (Beeckman

S 151 1345563

Coulter，Fuller-ton, CA))分析血清中膽固醇、HDL-膽固醇、三酸甘油酯與葡萄糖總量。脂蛋白次項分析法係採用Oliver等人(Proc. Natl. Acad. Sci USA 98 : 5306-5311,2001)說明之 NMR光譜分析法進行。對心血管參數之效應之測定法亦分析心血管參數(例如：心跳速度與血壓）。對SHR大鼠經口投與媒劑或試驗化合物，每天一次，共2週。採用

Grinsell 等人(Am. J. Hypertens. 13 : 370-375, 2000)說明之尾

夾法(tail-cuff method)測定心跳速度與血壓。猴子之心跳速度與血壓則採用 Shen 等人(J. Pharmacol. Exp Therap. 278 : 1435-1443,1996)說明之方法追蹤。上述分析法係測定本發明化合物，且由所得之活性圖形發現其對血糖濃度及血清中三酸甘油酯濃度有影響，因此， y用。於治療芑尿病與相關病變，如：χ症候群、葡萄糖耐性叉損、空腹葡躲失衡及血巾胰島素過高或動脈硬化症及相關病變如：血中三酸甘油酯過高及血中膽固醇過高。醫藥組合物

試驗，或其他習㈣於測定其於治療哺似療此;時並處理病症時之有效化合物劑量二疋治療各戶; ⑵藥:所使用之特定化合物與至約，常在每天約請1吨佳。—含— 152 你63、每天投與一次或多次。採用注射法（包括靜脈内、肌内、皮下、及非經腸式注射法)及輸液技術投與之每日劑量可為約〇〇1至、·勺200 mg/kg。直腸療法之每曰劑量可為〇至體重。穿皮式投藥濃度可能需維持每曰劑量在〇〇1至約2〇〇 mg/kg。 ^當然，各患者明確初始劑量與後續劑量療程將由參與之 ♦斷醫師依據病症之性質與嚴重性、所使用明確化合物之活 |生、患者之年齡、患者之飲食、投藥時間、投藥途徑、藥物，泄速率、藥物組合，料因素決定。本發明化合物或其醫济上可接又之鹽所需之治療模式與劑量數可由習此技藝之人士採用習知之治療試驗法確認。本發明化合物可呈適當調配之¥齡合物投與有以達颜需之醫藥效果。就本發明之目的而言，患者要治雜定病症或疾狀哺乳動物，包括人類。因此， =明包括醫藥組合物，其係由醫藥，量之本文中說明之方法所判定之化合物，或ΪΞ華ί; =鹽或醋組成。醫藥上可接受之載體為在配:活性成：此性度下對患者相當無毒且無害之任何載體，因力。化合物之錢纽雜成份之有利效響時之用量。本文中說明之太土 σ療之特疋病症雷產生或影 ° 之方法所判定之化合物可盥醫荜上 :妾受之載體，使用任何有效之—般單 ^包例如丘立即釋放與緩釋製劑，經σ、非經腸式、二等= 供經口投藥之化合物可調配物邛 ^ ^#1 ^ ^ \"Ώ' 溶液、懸浮液或乳液，且可依據相' _物n 組合物之方法製備。固體單位劑可知：於製造f樂為膠囊，其可為〆般硬 153 1345563 软设明膠囊型，其中包含例如：界面活性劑十月生填料如：乳糖、蔗糖 '磷酸鈣與玉米澱粉。 3〃 n具體實_中，本發明化合物可與習知成=，如:乳糖、蔗糖及玉米澱粉’與結合劑如土，，、玉米殺粉或明膠；有助於投藥後之 · 膠;可改善錠劑在;粒=之華豆 t壓錠模頭與打孔機表面上之湖滑劑，例如.、、4材枓附著適用接叉度之染料；著色劑；與調味劑等物質袓人 ;====;二醇類，仏: 面活性齊卜懸浮劑或乳化劑：可°包人樂上可接受之界以鮮位劑量之物理型二，，=作為可包覆蟲勝、糖衣，或兩者。㈣.叙劑、丸劑或膠囊可句散性粉劑與粒劑適用於, 成份與勻散劑或濕化劑、懸浮劑、$'=洋液。其中活性 =之句散劑或濕化劑與懸浮劑之及•：巧含其他騎形劑，例如：上述甜貝^已如上說明。亦可包本發明之醫合物亦可與著色劑。為蔬菜油如：液態石壤或蔬菜油之液。該油性相可天然膠類如··金合歡膠與黃耆腰；適乳化劑可為⑴ 印顧，⑺衍生自脂肪酸與己糖醇= 天/鴻脂類如：大豆與山梨糖醇酐單㈣g| 部㈣，例如：例如··聚乙二醇山梨糖醇酐單油^:紅二醇之縮合產物，劑與調味劑。。礼液t亦可包含甜味油性懸浮液之調配法可使活性成份懸浮於蔬菜油中’

SI 154 1345563 如 :花生油、_油、芝麻油 Ϊ性油性懸浮液可包含增祠劑如，例如:蜂: 硬I·生石增、麵壤醇。懸浮液例如:對經基苯甲酸乙醋或正丙種種戎容益细a土，，種或多種者色劑；一 /糖將=H種或多種甜味劑如：篇糖或糖精。醇劑内糖水或馳劑可使用甜味劑調配，如，例如：甘油或篇糖。此等調配物亦可包含鎮痛劑、及防；調味劑與著色劑。々御 2明化合物亦可以非經腸式投藥，亦即經皮下、靜脈 nt 、或腹膜内，其係由化合物在生理上可接受之稀釋 =^醫_㈣形成注射劑型投藥，該醫藥載體可為無體之混合物如：水、生理食鹽水、右旋糖與相關士之水喊；醇如：乙醇、異丙醇、或十六碳麟；二醇^ 。.丙一醇或聚乙二醇；甘油縮酮如：2,2_二曱基_1卜二呤曱醇，醚類如：聚（乙二醇)400;油類；脂肪酸：脂肪醆 n = ，或乙醯基化脂肪酸甘油§旨，其中可添加或不添· 里脚桌上可接 < 之界面活性冑彳如肥皂或清潔劑、懸浮劑如：果路、聚緩乙烯製劑、曱基纖維素、經丙基甲基纖維素、或繞甲基纖維素’或乳化劑與其他醫藥輔劑。、本發明非經腸式調配物中可使用之油類可來自石油、動勿油、蔬菜油或合成油，例如：花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林與礦物油。合適之脂肪賤 L括油酸、硬脂酸、與異硬脂酸。合適之脂肪酸酯為例如： =酸乙酯與肉菫蔻酸異丙酯。合適皂類包括脂肪鹼金屬鹽、銨鹽與三乙胺鹽，及合適清潔劑包括陽離子性清潔劑，例如： —甲基二垸基銨g化物、烷基吡啶鑌g化物、及烷基胺乙醆鹽，陰離子性清潔劑，例如：烷基、芳基與烯烴磺酸酯，烷 155 ί清;ϊ、單甘油錯硫酸酯’與磺基琥珀酸酯，·非離子聚物，·及兩性清潔劑，例如:烧基I胺= 及2-烷基-咪唑啉四級銨鹽，及其混合物。約^^之非經腸式組合物典型地在溶液中包含約㈣至使注射ίΓ性成份。亦可使用防腐劑與緩衝劑。為了激性降至最小或消除，此等組合物可包含親劑。此等m值(hlb)約12至約17之非離子性界面活性重量t 面活性劑用量襲可在約5%至約洲為1所需HLB之兩種或多種組成分之混合物。〃或了山华用調配物中使用之界面活性劑實例為聚乙二醇乙燒與疏水梨糖醇酐單她旨及環氧量加合物。、（由氧化丙烯與丙二_合形成)之高分子巧如:”基纖4:化劑及懸浮劑調配如，澡酸納、聚乙烯°比°各_、二膠及纖維素、二旨如脂濕醇;如聚自脂肪酸與己糖醇之部％氧乙境與街生糖醇單油酸醋、或環氧，如：聚氧乙埽山梨部份酿之縮合產物，如.、何自&肪酸與己糖醇峻奸無菌注射劑亦可為含由峻崎。或溶劑中之無心射切:H切接k稀釋 u予液。可使用之稀釋劑c 156 J如水、林格氏溶液(Ringer,s soluti加）、及等張性氯化鈉溶 =。此外，經常使用無菌固定油類作為溶劑或懸浮介質。為此目=可使用任何品牌之固定油類，包括合成之單酸與二甘油Sg。此外，可使用如油酸之脂肪酸來製備注射劑。么-本發明之組合物亦可呈栓劑型式經直腸投與藥物。此等二^物之製法為混合藥物與合適之無刺激性賦㈣，其在一二酿度下呈固態，但在直腸溫度下則呈液態，因此可於直腸炫化釋出藥物。此等物質為例如：可可奶油與聚乙二醇。

本發明方法使用之另一種調配物係採用穿皮式傳送裝置貼布）。此等穿皮式貼布可用於提供連續或不連續輸送定量之本發明化合物。傳送藥劑之穿皮式貼布之構造與用法係相關技藝.已知(參見例如：美國專利# n〇.5,〇23,252，其内容已以引用之方式併入本文中）。此等貼布可用於連續式、脈衝式、或依需要傳送藥劑。

可能有需要或必要經由機械傳送裝置將醫藥組合物送給 °用於傳送_之機械傳送裝置之構造與用途係相關技藝習知。例如：直接投藥至卿之直接技術通常涉及裝設藥物傳送導管至患者之腦室系統，以繞過血腦障壁。其中一種用於傳送藥劑至體㈣定解剖區之植人式傳送系統說明於美國專利案N〇.5,011，472,其内容已以引用之方式併入本文中。、^本發明組合物亦可包含其他習知之醫藥上可接受之化合成分’通常指必彡貞或需要之紐或稀關。本發明任何組合物均可添加抗氧化劑(如：抗壞血酸)或使用其他防腐劑加以防 :可採用常用於製備此等適當組合物劑型之方法製備。可適當用於調配供所需投藥途徑用組合物之常用醫藥成分包括：酸化劑’例如(但不限於）：乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、瑣酸；及驗化劑如(但不限於）：氨溶液、碳酸錄、二乙

S 157 1345563 醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、，二乙醇胺、二乙醇胺(tr〇lamine)。其他醫藥成分包括例如（但不限於）：吸附劑（例如：粉末，狀纖維素與活性碳）；氣霧劑推進劑(例如：二氧化碳、CC^2、 F2C1C-CC1F2、與CC1F3);空氣置換劑(例如：氮氣與氬氣）；抗真菌防腐劑(例如：苯甲酸、對氧苯曱酸丁酯、對氧苯曱酸乙酯、對氧苯甲酸曱酯、對氧苯曱酸丙酯、苯甲酸鈉）；抗微生物防腐劑(例如：氯苄院銨、氯化苄乙氧敍、苯甲醇、鯨壤基吡啶錆氯化物、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯基汞與乙基汞硫代水楊酸鈉）；抗氧化劑(例如：抗壞血酸、椋櫚酸抗壞 _ 血基酯、丁基化羥基苯曱醚、丁基化羥基曱苯、次磷酸、單硫代甘油、掊酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、曱醛次硫酸納、偏亞硫酸氫鈉）；結合性材料(例如：嵌段聚合物、天然與合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基曱酸酯、矽酮類與苯乙烯-丁二烯共聚物）；緩衝劑(例如：偏磷酸鉀、一鹼價磷酸鉀、乙 2鈉、無水擰檬酸鈉與檸檬酸鈉二水合物）；承載劑(例如：金合欲糖漿、芳香系糖漿、芳香系馳劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、柳撥糖毅、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、注射用，菌性氣化鈉與注射用制菌性水）；整合劑(例如：乙二胺四⑩ 乙酸二鈉與乙二胺四乙酸）；著色劑(例如：FD&C紅色3號、 YD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C 綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、醬色與紅色氧化清劑(例如：皂土）；乳化劑(但不限於：金合歡膠、鯨 =承乙一醇、錄躐醇、甘油基單硬脂酸g旨、印碌脂、山梨鱼醇酐單油酸酯、聚乙烯50硬脂酸酯）；包埋劑(例如：明膠 :、纖，素乙酸酯敵酸酯）；調味劑(例如：茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、柳橙油、辣薄荷與香草）；保濕劑(例如：甘油、 158 !345563 # 丙二醇與山梨糖醇）；研磨劑(例如：礦物油與甘油）；油類(例如：花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油與蔬菜油）；油膏基質（例如：羊毛脂、親水性油τ、聚乙二醇油貧、凡士林、親水性凡士林、白色油膏、黃色油貧、與玫瑰水油膏）；滲透加強劑（穿皮式傳送)(例如：單元醇或多元醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、您个钯柙—段毁精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜烯、醯胺'醚、網、與脲類）；增塑劑(例如：酞酸二乙酯與甘油）；溶劑(例如：醇/、

玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油純水、注射用水、注射用無菌水及輸液用無菌水、 η j ’石更化劑如：鯨蠟醇、鯨蠟基酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白與！纖）；栓劑基質（例如：可可奶油與聚乙二醇(〉尾人壤面活性劑（例如：氣午烧銨、non〇xynol 1〇、〇xt〇x^〇i ))界梨酸酯80、月桂基硫酸酯納與山梨糖醇酐單掠櫚酸酽.^山劑(例如：洋菜、皂土、聚羧乙烯製劑、羧甲基纖二懸f 乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、言鈉、羥甲基纖維素、黃耆膠與鋁矽酸鎂鹽）；甜味劑(例如：卜阿嶺土、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山I斯^甜: 糖};壓鍵抗附著劑(例如：硬脂酸鎮與滑石）；與嚴如.金合歡膠、藻酸、羧曱基纖維素鈉、可壓縮糖、& d(例維素、明膠、液態葡萄糖、曱基纖維素、聚乙烯吡^、乙基纖與預糊化澱粉）；錠劑與膠囊稀釋劑(例如：二鹼價磷=烷酮二屬土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、纖維素粉束二= 酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇與澱粉）；錠劑包’儿澱石反液態葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羚^ 例如: 維素、甲基纖維素、乙基纖維素、纖維素乙酸§;酞二甲二膠）；錠劑直接壓縮賦形劑(例如：二鹼價磷酸鈣）；錠=二二 159 1345563 劑（例如··藻酸、羧曱基纖維素鈣、微曰 potassium、藻酸納、殿粉經乙酸鈉盥曰曰^准素、Polacrillin 硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸與硬脂酸 .硬知酸鈣、 (例如··二氧化鈦）；鍵劑磨光劑(例如辛)巴膠囊不透明劑增稠劑(例如：蜂堪、錄·醇與 =摘壤與白壤）；旋糖與氣化納）；黏度増加劑(例如：藻酸生劑(例如：右劑、緩甲基纖維素銅、甲基纖維素、、、㈣乙烯製鈉、及黃耆膠）；及濕化劑(例如：'十;^略院嗣、藻酸脂、聚乙烯山梨糖醇單油_、聚氧乙烯山; 及聚氧乙烯硬脂酸酯）。 /、搪知早油馱g曰、本文說明之化合物可呈單—_單獨投 =劑:=合接受上知抗’及其混合物與組合士二= 此，本發明包括由惰性載體與有效量丰 ==鹽或醋所組成之組合物。惰所承載之化&物父互作用且可騎運r膨脹、追縱物質等等之方式之任何物質有效量=對所進行之特定方法產生結果或影響質時二匕用口二之有之殺皮I、靜脈内、肌内，等等投藥之調配物；合適行配與投難術可縣_藝已知之方法進夕 Remington's Pharmaceutica Sciences Mack

Publishing C〇.jEaston)Pa^ 2〇 ^ , 2〇〇〇〇 S—es,Mack 下列實例係說明本發明，且不應以任何方式限制本發明 I Hi J60 i34^63 义範圍。痛_囊調配物 ‘囊配方如下：水發明化合物 40mg 踩粉 109mg 虞脂酸鎮 lmg 混合組成分，通過適當篩網，填入硬明膠囊中β |^齊]調配物蘇劑配方如下：

本發明化合物 25mg 微晶纖維素 2〇()m ;氧化矽膠體 1〇mg 硬脂酸、 5.0mg 混合組成分，壓縮錢劑。可包覆適當水性或非水性包衣，以提高適口性’改善外缺安定性或延緩吸收性。無菌IV溶液使用無ϋ靖用水製備本發明所需化合物之㈣編溶液。若必須時可調整pH。以無菌之5%右旋糖稀釋溶液至 l-2mg/ml，供60分鐘IV輸液投藥用。肌内投藥用懸字液製備下列肌内投藥用懸浮液： 5〇mg/ml 5mg/ml 4mg/ml 9mg/ml 9mg/ml 本發明化合物羧曱基纖維素鈉 TWEEN 80 氯化鈉苯甲醇此懸浮液係供肌内投藥。

S 161 !345563 硬殼膠囊各以lOOmg活性成份粉末、150mg乳糖、5〇mg纖維素與6mg硬脂酸鎂填充標準兩段式硬明膠囊，製備大量單位膜 .电囊。軟明膠囊製備含活性成份之食用油（如：大豆油、棉籽油或撖欖油）之混合物’利用正向置換幫浦注入熔融膠囊中，形成含1〇〇mg 活性成份之軟明膠囊。膠囊經洗滌與乾燥。活性成份可溶於聚乙二醇、甘油與山梨糖醇之混合物中，製成可與水互溶之醫藥混合物。立即釋放錠劑/膠囊依習知方法與新穎方法製備固態口服劑型。此等單位在未喝水下口服，供立即溶解及傳送醫藥。由活性成份於含如：糖、明膝、果耀與甜味劑等成分之液體中混合。此等液體經冷凍乾燥及固態萃取技術固化形成固體錠劑 ^ 化合物可與^性與熱錄糖及聚合物或發雜組成分壓縮成多孔性母質，不需要使用水即可立即釋放藥物。習此技藝之人士咸了解，本發明可在不偏離本文所設定範圍内進行改變與修飾。【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無

Claims

1345563 -科串講案第卯丨η»鉍鹋, . ROC Patent Appln. No. 99108854 ] ~(^T〇0 ^ 8¾¾¾) ·; w七、申請專利範圍： 1. 一種製備式V化合物之方法

(V) 其包括之步驟為由式IV化合物，在氳來源與觸媒之存在下，進行立體專一性氫化反應

其中 R9為視需要經氟取代之曱氧基，C2-C6烷氧基、CrC6烷基、或C4-C8環烷基，其各可視需要經氟、亞曱二氧苯基或 # 苯基(其可視需要經R13取代)取代，或 R1G為氫、氟、曱基(其可視需要經氟、氧代基取代），或C2-C6 烷基，其可未取代或經CrC6烷氧基，氧代基或氟取代；或經下列基團取代：苯基、吱喃基、σ塞吩基、吡p各基、啐唾基、σ塞。坐基、味嗅基、σ比啥基、異唾基、異σ塞α坐基、三。坐基、喝二。坐基、π塞二π坐基、四π坐基、σ比α定基、π比口各 0定基、哌σ定基、四氫σ比喃基、四氫硫°比喃基、0底°井基或嗎σ林基* #Ί' 合可未取代或經Rl: 或、Μ基"塞吩基、財基、+ 2基、t坐基、異十坐基、異料基塞巧' 四氣蝴、四氣心:二其^可未取代或經R13取代；土基或視需要經氧代基取代之CrC6燒基； K為氣、視需要經氟或氧代基取代之甲基；，需要經隸、氣或氧代絲代之燒基； i-C6二烷矽烷基、芳烷矽烷基、c〇r14、c〇C)r14 R15 ^ >t6

R，氟、CF3、crc6烧基(其可視需要經經基或氧代基取代）、或crc0烷氧基(其可視需要經氟取代）； Rl5為f1-C6烷基’或視需要經CrC6烷基或氟取代之苯基；為氣、CVCV烧基或苯基(其係經取代）； R為曱基，其可視需要經氟、氧代基取代，或、、查下1基團取代：笨基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫°夫喃基、吡略B定基、吼略Π林基、四氫嗔吩基、。号〇坐，、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異呤唑基、異噻唑基、二唑基、吟二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基四虱吼。南基、四風硫°比味基、嘴峻基、σ比α井基、〇荅，基、哌畊基、嗎咁基、笨並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚咁基、吲唑基、苯並畤唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異 °亏唑基、苯並異噻唑基、苯並二哼茂基、喳咁基、異喳奎林基、一虱本並吡喃基、二氫 :比喃基或以·苯並二喝燒基， '、各可„未取代或經R13取代；或基tc2<：6烧基，其各可未取代或經氟、曱氧基、 :凡礼基(其可經苯基或CrC6燒氧基取代）、氧代基 ^代。’或經下列基團取代：笨基、萘基、㈣基、喧吩二“I各^、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫为土、0号唑基、噻唑基、咪唑基、吡。坐基、昱〇号唑基、 ^噻唑基、三唑基、Df二唑基、噻二唑基、四、唑基、吡疋基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、 =啩基、嗒畊基、哌畊基、嗎咁基、笨並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚咁基、吲唑基、笨並崎唑基、苯並異噻唑基、苯並 —σ号茂基、喳咁基、異喳啩基、喳唑咁基、喳崎唾σ林基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫吡喃基或丨，4_苯並二σ号烷基，其各可未取代或經R13取代；或 q-C6烷基，其亦可經C4_Cs環烷基取代或苯氧基取代，其可未取代或經R6取代或經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯咁基、四氫噻吩基、啐唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異0坐基、異喧唾基、三β坐基、吗二σ坐基、嗟二哇基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吼喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、哌畊基、嗎啉基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並嗔吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚唯基、吲唑基、笨並呤唑基、苯並 1345563 噻唑基、苯並咪唑基、苯並異噚唑基、苯並異噻唑基、笨並二呤茂基、喳啉基、異喳咁基、喳唑啉基、喳啐唑啩基、二氫苯並吡喃基、二氫笨並硫吡喃基或M-苯並二喝烷基，其各可未取代或經R13取代；或 R 6為笨基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫噻吩基、咩唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異哼唑基、異噻唑基、三唑基、^二。坐基、K基、四絲”比絲、麵基、四氮t南基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吼畊基、嗒畊基、哌畊基、，，基、苯並基、二氫苯並七南基、苯並嗔吩基、 -氫笨並。S吩基、俩基、啊4基K基、苯並今，基、苯並4錄、笨並料基、苯並異十坐基、苯並 ^塞嗤基、笨並二妨基、料基、異㈣基、嗜♦林二㈣基、二A苯並σ比喃基、二氫苯並硫t南基或1，4-苯並二呤烷基，其各Λί取代或經Rl3取代；或經下列基團取代：苯基、 =i、Dt吩基、鱗基、㈣基、•基、坐基、 $、異.錄、異料基、μ基、仁唾基、喧 =基、时基、錢基、料奴κ基、四氫吼南基、四虱硫吡喃基、哌畊基、基或笨氧基， i 其各可未取代或經R13取代；及 X為〇或S ; catalyst))、（1 5 产奈一…3 厅、森氏觸媒（wilkins〇n，s (，*辛—⑹二環己基膦財銀⑴六氟雜鹽、 1345563 (^5-%辛一烯)雙（曱基二笨基膦)銥⑴六氟磷酸鹽（蟹形樹觸 =rabtree，scatalysts));該氫來源為氫氣；且該氫化反應係於吊壓至約l〇〇〇psi之氫氣壓下進行。 2·根，^月專利範圍第！項之方法，其中該氮化反應係於驗之存在下進行。 3. ，據申請專利範圍第】項之方法，其中化合物為同側型。 4. 請專利範圍第1項之方法，其中該式1v化合物為泊旋性混合物。圍第1項之方法’其中該式-化合物含第5項之方法，其中該式V化合物為至 .巧第2項之方法’其中該鹼係選自下列各 (c c P其.單(CrC6烷基)胺、二(Ci-C6烷基)胺、三 (CrC6烷基)胺、三級胺、無機鹼’ 8.根據申請專利範圍第1 =子活㈣ 9· -種製備式ν化合物之方法，其包括下列：以解析劑處理，形成IV化八物於姓曰乂化&物之非對映異構物鹽’ 曰曰谢結晶，分離該非對映異構物鹽，及 =觸媒與溶劑之存在下氣化還原分離之;對“ 其中式V與式Iv化合物如申過渡金屬為主之均==列 m t:ciRh[p(ph)3]3(衫狀觸障ins〇n，s S 辛二烯）三環己基膦吡啶銥⑴六氟磷酸 1345563 鹽/15-¼辛二烯)雙（甲基二苯基膦)銥⑴六氟磷酸鹽（蟹开y树觸媒(Crabtree'scatalysts));該氫化反應係於常壓至約 1000 psi之氫氣壓下進行；該解析劑為選自下列各物組成之群中之光學活性驗：奎寧、辛可寧、（+)_α_甲基苯甲胺與㈠曱基苯曱胺；且該結晶溶劑為選自下列各物組成之群中.乙腈、丙酮、第三丁醇、2_丙醇、乙醇、盥其混合物。 10.根據申請專利範圍第9項之方法，其尚包括以水性礦物酸處理，自分離之非對映異構物鹽中釋出對映體之步驟。 _ 11.根據申請專利範圍第9項之方法，其中該還原步驟係於驗之存在下進行。 12.-種製備式V化合物之方法，其包括下列步驟：於氫化觸媒與溶劑之存在下氫化還原式IV化合物形成式V化合物，以解析劑處理，形成式ν化合物之非對映異構物鹽，於結晶溶劑中結晶，分離非.對映異構物鹽，及以水性礦物酸處理，自分離之鹽中釋出個別之對映體，其中式V與式IV化合物如申請專利範圍第1項之定義；鲁其中該氫化反應係於常壓至約1000psi之氫氣壓行；該氫化觸媒係選自下列各物組成之群中： ClRh[P(Ph)3]3(威不森氏觸媒(Wilkinson’s catalyst))、（1 環辛二烯)三環己基膦吡啶銥(1)六氟磷酸鹽、（1，5_環辛’二烯）雙（甲基二苯基膦）鈒⑴六氟磷酸鹽（蟹形樹觸媒 (crabtreeiscatalysts));該解析劑為選自下列各物组群中：奎寧、辛可寧、⑴冬甲基苯甲胺與如-甲基苯^ 胺，且該結晶溶劑為選自下列各物組成之群中：丙酮、第三丁醇、2-丙醇、乙醇、f醇與其漏合物。月、 6 1345563 ¥ % 13.根據申請專利範圍第12項之方法，其中該還原步驟係於 . 鹼之存在下進行。