TWI326601B - Granule formulation - Google Patents

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1326601 A7 _____B7 五、發明説明（丨 ) 發明背景 蒙鐵盧卡斯特（montelukast)鈉（SINGULAIR®)為公認用 於治療成人氣喘病及2歲小兒病患之白三缔受體拮挽劑。 該藥物目前係研究用於治療季節性過敏性鼻炎，以及年輕 至6個月大小孩可能之用途。蒙鐵盧卡斯特（m〇ntelukast)鈉 目前係以用於成人之1 〇毫克塗佈薄膜之錠劑及用於小孩之 4毫克及5毫克之可哑》爵錠劑。 發明概要 本發明係關於一種粒狀粉末形式之蒙鐵盧卡斯特 (montelukast)鈉之新穎調配物，其可直接攝取或與其他食 。七，物或其他食品混合攝取。新穎之調配物適用於對於吞资或 吸°爵錠劑不適合或無法接受之病患。 發明之詳細敍述 本發明係提供一種可流動或可分散之醫藥組合物，該組 : 〃合物包括具有塗佈蒙鐵盧卡斯特（montelukast)鈉之基材及 潤滑劑之顆粒。本組合物之顆粒可藉由以蒙鐵盧卡斯特 (montelukast)鈉之水溶液塗佈基材（視情況先以醫藥可接受 之’洁合劑凝聚）製備。烘乾所得之藥物顆粒，且與醫藥可 接梵之潤滑劑掺合，製成適用於包裝之可流動及可分散组 合物。 本發明中，基材可為任一種醫藥可接受者；通常使用糖 如甘露醇、蔗糖、乳糖、木糖醇等。所用基材之較佳形式 為自由流動之形式，其特徵為可協助最終產物顆粒精確的 计里成市場銷售之單位劑量袋。若基材無法自由流動，則 I紙張尺度^^國國家標準(CNS) A4規格(·2ι〇χ297公釐/----- 1326601 A7 B7 五、發明説明（2 ) 需要將單獨顆粒凝聚成較大之顆粒。 顆粒之一具體例中，基材為噴霧乾燥之甘露醇，其可藉 ------ 由使用慣用之加工，喷霧乾燥甘露醇之水溶液製備。本發 明亦可使用市售噴霧乾燥之甘露醇（例如法國Roquette Freres之PEARLITOL® SD 200)。喷霧乾燥之甘露醇如 PEARLITOL® SD 200之單獨顆粒一般為球體，其可賦予該 材料自由流動之性質。較好使用甘露糖醇，因為其甜度、 冰涼之口味及無吸水性。基材一般包括組合物之約9 5至約 98 wt%。 當基材本身極易自由流動時，其可在未進一步凝聚下製 造藥物顆粒，或視情況，可先以醫藥可接受之結合劑凝聚 基材。適用之醫藥可接受結合劑為例如羥基丙基纖維素、 羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素及聚乙烯 基吡咯啶酮。基材顆粒之凝聚係藉由將結合劑之水溶液加 於基材之上進行。例如藉由將結合劑之溶液喷佈於基材之 流體床上。使用結合劑時通常包括組合物之約2至約5%。 烘乾所得凝聚基材顆粒且用於下一步驟中。 基材顆粒藉由例如將醫藥水溶液直接喷佈在基材之流體 床上，塗佈蒙鐵盧卡斯特（montelukast)納，製造醫藥顆 粒。造粒製程獲得塗佈醫藥之顆粒，隨後烘乾上膠，獲得 低於約850微米之顆粒。該上膠之顆粒與潤滑劑摻和。用 於充填最終之產物容器。 蒙鐵盧卡斯特（montelukast)納為已知之化合物，且其 備揭示於例如美國專利第5,565,473及5,614,632號中。針對 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

裝 訂

線 -5 - 1326601 A7 _ B7___ 五、發明説明（ ) ' " 3 本發明之應用，係在造粒製程中使用蒙鐵盧卡斯特 (montelukast)鈉之水溶液。蒙鐵盧卡斯特（montelukast)> 一般包括約0,4%至約5%之組合物，使各單位劑量包裝含 每劑量約2毫克至約20毫克所需量之蒙鐵盧卡斯特 (montelukast)納。 熟習本技藝者應了解其他惰性成分亦可添加於組合物 中，以賦予最終產物所需之性質，如口味或外觀；例如増 甜劑如甜味劑、調味化合物及食品色素均可使用。 烘乾及定尺寸之醫藥顆粒與潤滑劑滚動摻和，以協助產 物在單位劑量形成之充填操作過程中之流動，且避免該操 作過程中移動金屬成分之結合。適用之潤滑劑為醫藥可接 受且包含（但不限）硬脂酸鎂、滑石等β潤滑劑一般包括組 合物之約0.25至約1%。 潤滑劑顆粒係用於充填最終之單位劑量包裝，其需提供 醫藥顆粒光及水氣保護。適當包裝之一實例為金屬箔（例 如鋁）包或袋。金屬箔可以與作為抗兒童（刺入或撕裂）保護 用之外部聚酯膜積層。内層線性低密度聚乙埽積層材作為 藥包之熱密封成分。 蒙鐵盧卡斯特（montelukast)鈉為白三烯受體擷抗劑且因 此可用於治療及預防白三烯調節之疾病及失調。白三埽擷 抗劑係用於治療氣喘、過敏性鼻炎(包含季節性及常年）、 遺傳性過敏性皮膚炎、慢性蓴麻疹、鼻竇炎、鼻内息肉、 慢性阻塞肺病、包含曱性結膜炎之結膜炎 '偏頭痛、葉胞 性纖維症、及其喘併發之病毒（如呼吸併發之病毒）細支氣 -----6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） ------ A7 B7 1326601 五、發明説明（ 管炎等。 對於氣喘〈治療，可藉由直接置於病患之口中或藉由與 ?性食物如蘋果醬等預混合，將本組合物投藥於病患。氣 而用之鐵盧卡斯特（mQntelukas_之確定劑量_般成人 勺每天10¾克，且小孩每日約2至約5毫克。然而，劑量之 多寡隨著欲治療症狀之性質及嚴重性、年齡、重量及個別 病患足反應而變；熟習本技藝之醫師應可依病患個別特徵 及需求為準，向上或向下調節一般之劑量，提出適當之劑 量及投藥之時間表。 對於過敏性鼻炎（包含季節性及常年性）之治療，可藉由 直接置於病患之口中或藉由與食物如蘋果醬等預混合，將 本組合物投藥於病患。過敏性鼻炎用之蒙鐵盧卡斯特 (montelukast)鈉之劑量成人約每天1〇毫克，且小孩每日約2 至約5笔克》然而’劑量之多寡隨著欲治療症狀之性質及 嚴重性、年齡、重量及個別病患之反應而變；熟習本技藝 之醫師應可依病患個別特徵及需求為準，向上或向下調節 一般之劑量’提出適當之劑量及投藥之時間表。 對於遺傳性過敏症皮膚炎之治療，可藉由直接置於病患 之口中或藉由與食物如蘋果醬等預混合，將本組合物投藥 於病患。遺傳性過敏症皮膚炎用之蒙鐵盧卡斯特 (montelukast)鈉劑量成人約每天1〇毫克，且小孩每日約2至 約5毫克。然而，劑量之多寡隨著欲治療症狀之性質及嚴 重性、年齡、重量及個別病患之反應而變；熟習本技藝之 醫師應可依病患個別特徵及需求為準，向上或向下調節一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

訂

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般之劑量，提出適當之劑量及投藥之時間表。 對於杈性蓴麻療之治療，可藉由直接置於病患之口中或 藉由與食物如蘋果醬等預混合，將本組合物投藥於病患。 慢性葬麻疹用之蒙鐵盧卡斯特（montelukast)鈉劑量成人約 每天1 〇毫克’且小孩每曰約2至約5毫克。然而，劑量之多 寡隨著欲治療症狀之性質及嚴重性、年齡、重量及個別病 患之反應而變；熟習本技藝之醫師應可依病患個別特徵及 需求為準，向上或向下調節一般之劑量，提出適當之劑量 及投藥之時間表。 對於鼻竇炎之治療，可藉由直接置於病患之口中或藉由 與食物如蘋果醬等預混合，將本組合物投藥於病患。鼻竇 炎用之蒙鐵盧卡斯特（m〇ntelukast)鋼劑量成人約每天1 〇毫 克，且小孩每日約2至約5毫克。然而，劑量之多寡隨著欲 治療症狀之性質及嚴重性、年齡、重量及個別病患之反應 而變；熟習本技藝之醫師應可依病患個別特徵及需求為 準’向上或向下調節一般之劑量，提出適當之劑量及投藥 之時間表。 對於鼻内息肉之治療，可藉由直接置於病患之口中或藉 由與食物如蘋果醬等預混合，將本組合物投藥於病患。鼻 内息肉用之蒙鐵盧卡斯特（m〇ntelukast)納劑量成人每天約 1 〇毫克，且小孩每日約2至約5毫克。然而，劑量之多寡隨 著欲治療症狀之性質及嚴重性、年齡、重量及個別病患之 反應而變；熟習本技藝之醫師應可依病患個別特徵及需求 為準，向上或向下調節一般之劑量，提出適當之劑量及投 -____ -8- 本紙浪尺度通財® s家料(CNS) A4規格(210X297公釐) 1326601 A7 _____________B7_____ 五、發明説明（6 ) — 藥之時間表。 對於慢性阻塞肺炎症狀（C〇pD)之治療，可藉由直接置 於病患之口中或藉由與食物如蘋果醬等預混合，將本組合 物投藥於病患。慢性阻塞肺炎病症（c〇PD)用之蒙鐵盧卡 斯特（montelukast)鈉劑量成人每天約丨〇毫克，且小孩每曰 約2至約5毫克。然而，劑量之多寡隨著欲治療症狀之性質 及嚴重性、年齡、重量及個別病患之反應而變；熟習本技 藝之醫師應可依病患個別特徵及需求為準，向上或向下調 節一般之劑量，提出適當之劑量及投藥之時間表。 對於結膜炎（包含甲性結膜炎）之治療，可藉由直接置於 病患之口中或藉由與食物如蘋果醬等預混合，將本組合物 投藥於病患。結膜炎用之蒙鐵盧卡斯特（m〇ntelukast)鈉劑 量成人每天約10毫克’且小孩每日約2至約5毫克。然而， 劑量之多寡隨著欲治療症狀之性質及嚴重性、年齡 '重量 及個別病患之反應而變；熟習本技藝之醫師應可依病患個 別特徵及需求為準’向上或向下調節一般之劑量，提出適 當之劑量及投藥之時間表。 對於葉狀纖維化之治療’可藉由直接置於病患之口中或 藉由與食物如蘋果醬等預混合，將本組合物投藥於病患。 葉狀纖維化用之蒙鐵盧卡斯特（m〇nte丨ukast)鈉劑量成人約 每天1 0毫克，且小孩每曰約2至約5毫克。然而，劑量之多 寡隨著欲治療症狀之性質及嚴重性、年齡、重量及個別病 患之反應而變；熟習本技藝之醫師應可依病患個別特徵及 需求為準，向上或向下調節一般之劑量，提出適當之劑量 _____ 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) Α4規格(210 X 297公爱） 1326601 五 、發明説明（7 及投藥之時間表。 對於乳％小㈣發症或氣喘繼發性病毒（如呼吸併發之 病母)之’·‘田支轧管炎《治療，可藉由直接置於病患之口中 或藉由〃與食物如蘋果醬等預混合’將本組合物投藥於病 。此等症狀用之▲鐵盧卡斯特（则则心叫鋼齋!量成人 約每天1〇觉克’且小孩每日約2至約5毫克。然而，劑量之 多寡隨著欲治療症狀之性質及嚴重性、年齡、重量及個別 病心之反應而變’熟習本技藝之醫師應可依病患個別特徵 及需求為準’向上或向下調節一般之劑量，提出適當之劑 量及投藥之時間表。 製備本醫藥組合物之下列敍述僅用於舉例，並不以任何 方式限制本發明之範圍。 針對藥物顆粒之製備，一般係將基材加於裝置上噴霧噴 嘴之流體床造粒機中。以特定速率將結合劑水溶液嘴怖於 流體化基材上’形成粒狀。顆粒經烘乾，且以蒙鐵盧卡斯 特（montelukast)鈉水溶液噴佈烘乾之顆粒。所得藥物顆粒 經烘乾，且使烘乾之顆粒尺寸<850微米，接著以滚動摻和 與潤滑劑摻和。潤滑之顆粒再充填於藥包之前再摻和。 實例1 蒙鐵盧卡斯特（montelukast)納口服顆粒之製備 宜·蓋糖醇之造粒將純水USP( 102公斤）置於裝置高剪力 授拌器之適當大小不銹鋼容器中；在約3〇〇 rpm攪拌下添 加羥基丙基纖維素LF(HPC，4.16公斤）。在300 rpm下持續 混合直到目視檢視羥基丙基纖維素完全溶解為止。使用前 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格(210 X 297公釐） 10- 1326601 A7 B7 輸入空氣體積 輸入空氣溫度 輸入空氣之露點 霧化空氣流動 喷佈速率 輸入空氣體積 輸入空氣溫度 輸入空氣之露點 霧化空氣流動 五、發明説明（ 使溶液完全消泡；在製造72小時内使用結合劑溶液。 將670升造粒之碗狀甘露糖醇（Pearlitol SD 200, Roquette Freres, 194公斤）移到流體床造粒機中，且使用下 列加工參數，將先前製備之HPC溶液（106公斤）噴佈於管柱 中之甘露糖醇上： 約 25 00 scfm 約 68°C 約 12〇C 約 46 scfm 約13 10克/分鐘 溶液輸送完成後，使用下列加工參數，烘乾管柱中之產 物至終點SO_5%LOD(烘乾損耗）： 約 2500 scfm 約 68°C 約 12〇C 約 30 scfm 將烘乾之產物排入非連線之不銹鋼桶中。 藥物溶液之製備將純水USP(49.0公斤，理論量）置於裝 置高剪力攪拌器之適當大小不銹鋼容器中；在約230 rpm 攪拌下添加蒙鐵盧卡斯特（montelukast)鈉（1.70公斤，理論 量）。在230 rpm下持續混合直到目視檢視蒙鐵盧卡斯特 (montelukast)鋼完全溶解為止。使用前使溶液完全消泡（在 製造24小時内使用藥物溶液）。藥物溶液之製備反應出對 喷佈烘乾超過理論之2%。若製程之塗佈效率改變，則可調 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 装 訂 1326601 A7 B7 五、 發明説明（9 整所需塗佈溶液之量。 藥物塗層/烘乾將670升造粒球體烘乾之甘露糖醇顆粒 (198公斤，理論量）移入流體床造粒機中。使用下列程序 參數，以蒙鐵盧卡斯特.(111〇1^61111^51)鈉溶液（50.7公斤，理 論量）塗佈管柱中之顆粒： 輸入空氣體積 輸入空氣溫度 輸入空氣露點 霧化之空氣流動

約 2500 scfm 約 68〇C 約 12〇C 約 3 5 scfm 噴佈速率 約13 10克/分鐘 溶液輸送完成後，使用下列加工參數，烘乾管柱中之產 物至終點S 0.5%LOD :

輸入空氣體積 約2500 scfm 輸入空氣溫度 約6 8 °C 輸入空氣之露點 約12°C 霧化空氣流動‘ 約25 scfm 烘乾後使乾燥顆粒（200公斤，理論量）經#20-網目（約850 微米）篩網過篩。儲存通過在未連線不銹鋼容器中之20網 目（約850微米）篩網，直到潤滑之顆粒。 所列出之藥物溶液之量超過喷佈乾燥理論量之2.14%。 若製程之塗佈效率改變，則可調整所需塗佈溶液之量。另 外，喷佈之實際藥物溶液量可以以烘乾甘露糖醇造粒之產 氣為準調整。上述藥物溶液之量為可喷佈之最大量（假設 100%甘露糖醇造粒之產率）。 • 12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1326601 A7 B7 五、發明説明（10 ) 潤滑將過篩之顆粒（200公斤，理論量）及硬脂酸鎂（已 先經#30網目（約600微米篩網）過篩，0.500公斤）添加於600 升容器中。在約6 rpm下掺和該600升容器約1 0分鐘。將潤 滑之摻合物排入未連線之不銹鋼桶中。 再摻合將潤滑之顆粒加入600升容器中，且在約6 rpm 下摻合600升容器10分鐘。在密閉容器中儲存再摻合之顆 粒直到充填藥包為止。 藥包之充填將含有再摻合顆粒之600升容器置於藥包充 填線之上。以雙螺旋充填器將再摻合之顆粒充填於金屬箔 藥包中。平均充填重量：目標0.500克/藥包^ Sin.gulairTM 口服顆粒之組合物4毫克如下所示： 成分 毫克/藥包 來源或供應商 蒙鐵盧卡斯特鈉 4.16* Merck & Co. 甘露糖醇(Pearlitol SD200) 484.9 Roquette Freres 羥基丙基纖維素LFNF 10.4 Hercules Inc. 純水USP (374)** Merck & Co. 硬脂酸鎂NF 1.25 Mallinckrodt 合計 500.0 藥袋金屬箔 Algroup Lawson Mardon *相當於4.0毫克蒙鐵盧卡斯特鈉游離酸 **在加工過程中移除 -13- 本紙張尺度適用中国國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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