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TWI324594B - Imidazolidinone compounds - Google Patents

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TWI324594B
TWI324594B TW095148714A TW95148714A TWI324594B TW I324594 B TWI324594 B TW I324594B TW 095148714 A TW095148714 A TW 095148714A TW 95148714 A TW95148714 A TW 95148714A TW I324594 B TWI324594 B TW I324594B
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compound
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alkyl
pharmaceutical composition
aryl
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TW095148714A
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TW200800914A (en
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Jyh Haur Chern
Shin Ru Shih
Chiung Tong Chen
Chih Shiang Chang
Chung Chi Lee
Yen Chun Lee
Chia Liang Tai
Original Assignee
Nat Health Research Institutes
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Publication date
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Publication of TW200800914A publication Critical patent/TW200800914A/zh
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Description

1324594 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種化合物，尤指一種抑制腸病毒感染之 σ米唾淋酮化合物。 【先前技術】
小RNA病毒家族包含了將近70種獨特 血清型之腸病毒（EVs)。臨床上證實之腸病毒感染範圍，包 括輕微「熱感冒」，至神經性與心血管疾病等症狀。
腸病毒通常具有一簡單病毒殼體以及一單股正向 RNA。該殼體包含四種蛋白質一VP 1至VP4。不同殼體蛋白 質VP 1至VP3之差異係起因於腸病毒間抗原之分歧，其中該 中和位置（neutralization site)大部分聚集於VP 1上（Rueckert, F/ro/og少，Lippincott-Raven，New York，1990, 507)。RNA病毒 之複製係以低精確度之病毒性RNA聚合酶主導進行，該種聚 合酶之錯誤頻率為每複製一回便會產生10·3至10_4個錯誤核苷 酸配對（Holland et al·，Sczewce，1982, 215:1576-1585; Ward et al., J. Virol., 1988, 62:558-562; and La Torre et al., J. Virol., 1990, 64:664-671)。換句話說，平均每複製一個由7500核苷酸 組成之腸病毒基因體，便會導致一母群體分子中產生至少一 個突變。此外，在小RNA病毒家族中經常 會有重組（recombination)現象產生（McCahon, Virol., 1981，69:1-23)。 5 或-NR C(0)NRb Rb所取代；其中Rb，Rb’以及Rb”係分別為 氫，Cu烷基或芳基；每一 乂與丫分別為C(H)(RC) -C(RC)(RC)- > -NRC". , -C(H)(ORd)- > -C(H)[〇C(0)R^]--C(H)(NRdRd )- ， -C(H)[NRdC(0)Rd，]- -C(H)[NRdC(0)ORd ]. , -C(H)[NRdC(0)NRd，Rd，，J- -C(H)(SH)- ^ -C(H)(SRd). , -C(H)(SORd)- > -C(H)(S02Rd)-其中Rc與Re’係分別為烷基，c】5鹵素，〇】_5_化烷基，Cm 羥烷基，Cm胺烷基，c：6」2芳基，c6_12芳烴基或雜芳基，且 每一 Rd、Rd以及Rd”係分別為氫，ei_5烷基或芳基； 每一m，η以及p係分別為〇,丨，2, 3, 4或5 ;以及 每一 X與y係分別為〇或1，且至少一叉與y為1。 如上式（I)，化合物之另一次群組特徵為乂為1^為〇且p 為0在某些例子中，R為虱，且A!為°比d定基（pyridyl);於這 些化合物中，八2可以是苯基且R2可為氫，齒素，C]_5烷基，Ci5 鹵化烷基，Cm芳基，（：6·1Ζ芳烴基或雜芳基，或選擇性地被鹵 素-OR'C!.5烷基取代，取代性芳基，取代性雜芳基，5鹵化 烧基，Cw烷基或選擇性地被鹵素-ORa，C15烷基，取代性芳 基，取代性雜芳基，Cl·5 _化烧基，Cw烧基取代；每一Ra、 R以及Ra '係分別為氛’Ci _5烧基或芳基。 以下係本發明化合物之數項範例：
Compound 13 Compound 14 1324594 >-cs CHj
Compound 23
Compound 20
Compound 21
1ζ^Ν^τ#Λν^ν CHj CHj
Compound 33 r,、N y^〇， CIij Compound 37
A 一\^0夕 w h Compound 35 Compound 36 -CH, kX ll〇r^
Compound 38 r5 ojXwd Compound 39 〇A-r^〇4)' (5¾ Compound 40 ΑΊ
Compound 41
Compound 42
0¾ Compound 43 j Compound 44 CH*ri ^ k Compound 45
Compound 4B
Ctt
Compound 47
Compound 48 1324594
Compound 49 Compound 50
Compound 51
Compound 52 Compound 53
Compound 54
Compound 55
Compound 56 A.
Compound 57
Compound 58 人
Compound 59
Compound BQ
Compound B1
Compound 94 Compound 95
1324594
Compound 97 Compound 98 Compound 99
Compound 103
本文中所指「鹵素」一詞係指氟、氣、溴、碘；「烷基_ 一詞係指含有指定數目碳原子之碳氫鏈，可能為直鏈或支 鏈。例如，CrCw烷基係具有卜10個（包含10個）碳原子；「烷 氧基」一詞係指一含氧烷基；「烷胺基」一詞係指一被一 個或多個胺基所取代之烷基；「_化烷基」一詞係指被— 個或多個函素所取代之烷基；「羥烷基」一詞係指被一個 或多個羥基所取代之烷基；r烯基」一詞係指直鏈或支鏈
含有一個或多個碳-碳雙鍵之碳氫鏈；「炔基」一詞係指^ 鏈或支鏈，含有一個或多個碳_碳三鍵之碳氫鏈；「芳基」 指稱具6個碳原子或12個碳原子之單環或多環芳香烴基， 其中母個環上至多有4個原子被取代基取代。芳基的範夺 為’但不偏限於，苯基與萘基。「芳氧基」—詞係指一名 氧方基；「芳烴基」一詞係指被芳基取代之烷基；「環基」 :=一飽和與部分不餘和含3]2個碳之環狀碳氫鏈， H 3 Μ個石炭，更佳為含3·6個石炭，且該環基可選擇担 的被取代；環基的範例為，但不偏限於：環丙
，戊基’環戊稀基，環己基，環己烯基，環庚基 :。「雜芳基」-詞係指5至8元單環芳基，8至 ；J
或U至“元三環芳基， ·其中，單環芳基具⑴個雜； .，又％方基具1至6個雜原+，三環芳基具！至9個雜原 子’其中該雜原子係選自〇、N或s(即每_單環雙環與三 環之碳原：上分別有i — 3 ’ i _6或i _9個N、〇或s之雜原子「 其中每一％上可以有1-4個取代基。雜芳基範例包括吡啶基 (pyridyl)、呋喃基（furyl)、或呋喃酯基（furanyi)、咪唑^ (nmdazolyl)、苯並咪唑基、嘧啶基 (pynmidinyl)、苯硫基（thi〇phenyl)或塞吩（thienyl)、奎啉基 (quinolinyl)、吲哚基（indolyl)，以及噻唑基（thiaz〇lyi)或其 相似者。 '
雜環基」一詞，指5至8元單環芳基，8至12元雙環芳 基，或11至14元三環芳基；其中，單環芳基具1至3個雜原 子’雙環芳基具1至6個雜原子’三環芳基具1至9個雜原 子；其中該雜原子係選自〇、N或S(即每一單環，雙環與三 環之碳原子上分別有1 -3 ’ 1 -6或1 -9個N、0或S之雜原子）， 其中每一環上之0、1、2或3個原子可以被一取代基所取 代。雜％基軌例包括。底σ秦基（piperazinyl)，°比洛院酮基 (pyrrolidinyl)，dioxanyl，嗎啉基（morpholinyl)，四氫呋喃 酯基（tetrahydrofuranyl)或其相似者。「被取代」一詞，係 指每一個或多個取代基（可以是相同或不同）取代一氫原 子。取代基範例包括但不限於：鹵素（氣、氣、漠或埃）， 羥基，胺基，烷胺基，芳胺基，雙烷胺基，雙芳胺基，氰基， 11 1324594 硝基，硫醇基’羰基，胍基’胺基碳酸，羰酸基，硫尿基， 硫氰基’硫醯胺基’烧基，烯基，烷氧基，芳基，雜芳基， 環基’雜環基，其中烷基，烯基，烷氧基，芳基，雜芳基， 環基以及雜環基可選擇性的被烷基，芳基，雜芳基，鹵素， 羥基’胺基’硫醇基，氰基或硝基所取代。
上述化合物包括其醫藥可接受的鹽類以及可應用的前驅 藥。此類鹽類可形成於咪唑啉酮化合物帶負電之離子基團（如 碳酸基）與帶正電之相反離子（counier ion)(如鈉、鉀、鈣或鎂 離子）之間。同樣地，咪唑啉酮化合物帶正電之離子基團（如銨 基）亦可與帶負電之相反離子（如氣、溴或碘離子）形成鹽類。 此種咪唑啉酮鹽類範例包括其前驅藥物之範例包括： 氣-聯苯，4-基氧）·3·曱基·戊基]_3·。比咬_4_基_味唑啉m同之 鹽酸鹽；其前驅藥物之範例包括酯類以及其他醫藥可接受之 化合物，包括可提供上述咪唑啉酮化合物之鹽類，端 投藥方式。
主本發明之化合物可作為抗病毒試劑，尤其是對抗人體腸 病毒。依此’本發明之另_觀點係相關於作為對抗腸病毒感 染試劑之㈣琳酮化合物；—種治療腸病毒之方法，〜 :投以有效劑量之上述咪哇琳酮化合物；以及使用上述。米唾 酮化。物製備治療腸病毒感染之藥物之方法。 關於一種包含上述㈣_化合物，及一醫藥上可接= 體之組成物。 伐又之載 本發明之諸多實施例細節將於下揭示。本發明 徵、目的盘優H±欠μ nn t /、他特 町一设點將由各說明與專利申請範圍中闡明。 12 1324594 【實施方式】 本發明之咪唑啉酮化合物可依照下列（I)到（IX)方法擇一 製備。亦可參考這些方法的流程圖1到10如下，在此流程圖 中，R1、R2 ' Ai、A2、X、Y、m、η與p如同上述定義；且R10、 R"、R12分別為氫、鹵素、Cw烷基、芳基、雜芳基、環基、 雜芳基與化烷基。
方法α):方法（I)如同流程圖1所示，4-胺基吡啶與二甲基 -Ν-氰基二硫亞胺基碳酸酯反應而得#-(2-氯化乙基）尿素化合 物，接著#-(2-氯化乙基）尿素在氫化納（Sodium Hydride)存在 下，經分子内環化作用形成一定數量的環狀尿素A(請參見 Otto Meth-Cohn et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 423-436)。環狀尿素A與一烷化試劑化合物D進行反應，以形 成味。坐°林酮化合物E，化合物D係合成自化合物B以及市售之取 代酚C。另一方式，化合物D可藉由如流程圖2所示，主要為鈴 木偶合反應之兩步驟過程合成而得。（Kabalka, G. W. et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 2001, 775; Dyer, U. C. et al., Teira/zei/ron Leii. 2001，42, 1765-1767)。見流程圖 2。 流程圖1 / Λ 13 1324594 1〇_NH2 +cl〜N、〇 叉
NH 叉
•N NH j^(CH2)m、(x)x/(CH2)n、p^(CH2)p + h〇'A2、R2 B C L=Br,CI，OTs 0 N^-N^NH + L^(CH2)mw^(CH2)n.(Y)i；(CH2)p〇X^1 K2C〇3 ，<CH2)m ，(CH2)n
D l*V(CH 心 Wx/(CH2>n、(^(CH2)vA2、R2 流程圖2 L f (CH2)m、(x) /(CH2)n、(Y);(CH2)p
+ HO B L = Br, Cl, OTs K7CO3 j^(CH2)m^j^(CH2)n ^y^(CH2)p ! r2_b/0H i^(CH2>m、(X)x，(CH2)n、(Y)f(CH2& ^
OH
D 方法ai):方法（II)如同流程圖3所示。化合物A與一親電子 (electrophile)化合物B反應於氯化納中，以形成一中間物--化 合物G。化合物G與2,4,6-三取代基酚C與碳酸鉀反應形成所需 的化合物E。 流程圖3 Λ.
A
严 + [/(⑶奴闪/阳义仍严叫’，又r(CH2)m、(x)jr(CH2)h、⑼(CH4 G 人N，(CH2)m、{X)x/(CH2)n'(Y^(CH2^L HCrA2、R2 ν (ΟΗ2)τη、ρ^/(CH2)n、(CHzJp、 Ό 'R2
G
C c—; 14 1324594 方法（III):流程圖4表示式（I)化合物之合成步驟，其中R2 為 1，2,4-°惡。坐（Guy D. Diana et al.，·/ Med. CAem. 1994，37: 2421-2436):化合物A與苯曱腈H反應形成中間物I，再將中間 物I與鹽酸經胺以及碳酸斜反應，產生胺肪（amidoxime)，並提 供適量酸氣，進行醯化而產生化合物J。 流程圖4
CN
方法（m :流程圖5表示合成式（I)化合物之過程，其中R2 為1，2,4-噁唑-5-基。苯甲腈I經水解可取得高量的醯胺中間 物；中間物再與二曱基乙醯胺二曱基縮醛進行反應而得丙烯 脒；丙烯脒化合物再與氫氧化胺反應形成穩定高產率的化合 物K。 流程圖5
方法（V):流程圖6表示合成式（I)化合物之流程，其中R2 為 1，3,4-°惡。坐（Guy D. Diana et al·，J Mei/· C/zew. 1994，37: 2421-2436)，所需的化合物M可來自化合物L的雙芳醯肼化合 15 1324594 物經環化作用後而得。 流程圖6 0
l^N，(CH2)mW(CH 山、(YV(㈣
L 0 (^_f^N'(CH2)nu(x)，(CH2)n、⑺; Μ
方法（VI):流程圖7表示合成式（I)化合物之流程，其中R2 為無支鏈四氮。坐（Guy D. Diana et aL, J Med. Chem. 1993，36: 3240-3250)。化合物I和疊氮化鈉與氣化銨反應而得無支鏈之 四氮唾N。 流程圖7
Ο >0-心胸、产)，叫、
I
方法〔VII):流程圖8表示合成式⑴化合物之流程，其中 R2為有支鏈四氮。坐（Guy D. Diana et al·, JMec/. C/jem. 1993, 3(5, 3240-3250)。1-取代基-四氮唑O，係以四步驟的方式合成自4-羥基-3,5-雙取代基-苯甲腈。1-取代基-苯曱腈Ο的親核性取代 基伴隨化合物B為中間產物。中間產物與化合物A在氫化鈉存 在下於N，N-二甲基甲醯胺中反應形成所需的化合物P。 流程圖8
16 1324594
R11 r11 R11
方法（VIII)輿(IX):流程圖9與10分別表示不具鏡像異構物 (enantiomerically pure)的甲基（R)-(+)-3-曱基戊酸酷與曱基 (S)-(-)-3-曱基戊酸酯的合成過程。（±)-曱基氫3-曱基戊酸酯， (RO-Xi與（ShXi，為根據文獻自3-曱基戊二酸製備而得 (Narendra Nath Saha et al., J. Am. Chem. Soc. 1959, 81: 3670-3674)，並經相對應的非對映異構之辛可尼丁鹽類 (diastereomeric cinchonidine salts)自水中結晶分離出（Renzo Rossi et al., Tetrahedron 1985, 41: 627-633; J. Bryan Jones et al.，/· CAem. Soc., CAem. 1984: 579-580)。在經過六 次結晶反應後，將鹽類以稀釋的鹽酸反應分離出酸（iO-Xh ([α] +0.58 (neat));濃縮原液，酸化再以乙醚萃取而得（S)-X! ([α] -0.18 (neat))。 在方法（VIII)中，以四氫喃硼烷錯合物還原（ΕΟ-Χ!，且使 羥基酯（R)-X2進一步轉換成對曱苯磺酸（tosylate)化合物 17 1324594 (R)-X3。（R)-X3與取代基酚X4於碳酸鉀中形成一酯類（R)-X5。 利用氫化鋁鋰還原酯類（R)-X5形成一醇類化合物（R)-X6 ;醇類 化合物（r)-x6轉變為其對甲苯磺酸化合物（r)-x7形式；（r)-x7 與化合物A於氫化鈉下反應而得所需的化合物（S)-X8。
流程圖9
(S)-x
在方法（IX)中，（ShXAX四氫喃硼烷錯合物進行還原，並 形成羥基酯（s)-x2進一步轉換成甲苯磺酸（s)-x3 ; (s)-x3與取 代基酚x4於碳酸鉀中形成（s)-x5 ;利用氫化鋁鋰還原酯類 (R)-X5形成一醇類化合物（S)-X6 ;醇類化合物（3)-乂6轉變成為 其曱苯磺酸（tosylate)構型（S)-X7 ; (S)-X7與化合物A於氫化鈉 下反應，可得所需的化合物（R)-X8。 流程圖10 18 1324594
H CH3 BH3.THF \ TsCi \严3〇”， H02C-一乂一-C02Me -^ Η0々一^--C02Me -^ —-C02Me (S)-Xj (S)-X2 (S)-X3
(s)-x3
K2C〇3
(S)-X5 C〇2Me +
(R)-X8 本發明所述之咪唑啉酮化合物可能包含一非芳香雙鍵與單 一或多個不對稱中心。因此，可形成如消旋化合物與外消旋 混合物，單一鏡像異構物，獨立非對映異構體，非對映異構 體混合物與正-或反-像異構結構。所有異構物皆考慮其内。
同時，本發明之醫藥組成物包含至少一種上述的咪吐琳酮 化合物有效劑量與一醫藥可接受之載體。此外，本發明涵蓋 投予一種或是多種σ米吐母酮化合物有效劑量於一感染腸病毒 病患的方法；「有效劑量」指化合物劑量可以對投藥個體有 治療的效果；如熟習此項技藝者之所知，有效劑量亦可能依 治療之疾病種類，投藥的路徑，受試者的利用率與其他治療 合併使用而改變。 為實行本發明所述之方法’包含一種或數種上述之°米。坐 啉酮化合物之組合物，可經由靜脈，口服，經鼻，經直腸， 局部或是舌下等方式投藥。「靜脈投藥」在此指的是皮下， 腹腔，靜脈注射，肌肉注射，關節腔内注射，主動脈注射， 19 1324594 關節液内注射，胸腔注射，脊髓内注射，疾病部位内注射， 顧内注射’或其他適合的投藥技術。 、無菌可注射的組成物可為一溶液或是懸浮於無毒的靜脈 ，，稀釋液或溶劑中，此類溶劑如u_丁二醇。可接受的載體 或疋/夺劑可以為甘露醇（mannit〇1)或是水。除此之外，固定油 =為一般習用於溶劑或是懸浮介質（例如：合成單或雙甘油 =)。脂肪酸，如油酸（01eic Acid)與其甘油酯衍生物皆可作為
製備可”並為自然醫藥可接受之用油’如撖欖油或^麻油 A人特別疋其多氧乙基化之型態。這些油類溶液或懸浮液可 包含長鏈酒精稀釋液或分散劑、缓甲基纖維素或類似的分散 劑。，他一般使用的介面活性劑*Tween或是或其他相 =的礼化劑或是一般醫藥製造業所使用於醫藥可接受之固 態、液態或其他可用於劑型開發目的之劑量型式的生物可利 用増強劑。 用於π服投藥之組合物是任何__種口服可接受的劑型，
，式包括膠囊、㈣、乳化劑與液狀懸浮液、分散劑與溶劑。 :.片為例 般所使用的载體為乳糖或是玉米澱粉，潤滑 如硬月曰醆鎂為基本添加物。以口服膠囊投藥型式，有效 j釋液^括4糖與乾燥玉錢粉。當以液狀懸浮液或乳化 又藥時’活性物f可以懸浮或是溶解於結合乳化劑或 :二：的油狀介面中。如果需要，可添加適度的甜 味劑或是色素。 ’ 鼻用氣化喷霧劑或 技術進行製備。例如， 吸入劑組成物可根據已知的醫藥劑型 此組成物可製備於生理食鹽水中，應
V S 20 1324594 用苯甲醇（benzyl alcohol)或其他適合的防腐劑，促吸收劑以增 強生物可利用性，碳氟化合物與或其他已知良好利用的可溶 解分散劑。包含一種或多種活性咪唑啉酮化合物之組合物亦 可以栓劑方式進行直腸投藥。 在醫藥級組合物中載體必須為「可接受性」，即其必須 與組合物中活性主成分相容（更佳較，具有穩定活性主成分 的功能並且不能對受體造成傷害。—種或多種溶解劑可作
為傳送咪唑啉酮化合物活性主成分的醫藥性賦形劑。其他的 載體例如包括氧化謂、硬脂酸鎂、纖維素' 硫酸月桂酸納 與 D&C Yellow # 10。 本發明所述之咪唾琳酮化合物可初步針對其抗病毒活 性’特別是腸病毒，經.由體外抑制分析進行篩選(例如：病斑 減少法）。經過初步筛選之高活性之化合物可以經由我們孰知 的活體試驗進一步分析。（請參考Daniel c μ w
Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1999, 43(9V 2109-2115) 。
下列特定具體實施例僅解釋為說明性，無論以任 白不限制本揭不之其餘者。對本發明中配方的形式與細: 省略、修飾、減損、與改變，在不背離本發明之精神盘範症 熟習本項技藝者加以進行。將本文所引述之所: 七表文獻王部併入本文以供參考。 實施例1、化合物1之製備（方法（I)) _2_酮 * &乳）3_甲基-戊酷]冬。比咬-4-基-味。坐琳_ 21
將l-(4-n比啶）-2-味唑啉酮懸浮液（0 10g，〇 61 mmol)與氫化 納（75%分散於礦物油’ 0.02 g，0.67 mmol)的無水DMF(7 ml)， 置於冰水浴槽中冷卻，於〇〇C中攪拌反應3〇分鐘，接著加入含 1324594 有4-(5-溴-3-甲基-戊氧基）-4·-氣-聯苯（0.22 g，0.61 mmol)的無 水DMF(5 mL)，5分鐘後，移除冰水浴槽，將該混合物於室溫 下攪拌6小時。加水停止反應並以乙酸乙酯（loo mL X 3)進行萃 取。集中有機層並以滷水清洗，以硫化鎂進行乾燥並以減壓 方式濃縮。將粗混合物以快速管柱層析方法（二氣甲烷/曱醇 (10:1))進行純化’並取得白色固體化合物1(0.19 g，71%)。 lH NMR (CDC13), δ (ppm): 8.41 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.43-7.46 (m, 6H), 7.34-7.36 (m, 2H), 6.92 (d, 8.4 Hz, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 1,75-1.90 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 1H), 1.03-1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS (El): m/z 450 (M+H) 實施例2、化合物13之製備（方法（m)) 1-{5-[4-(5-乙基-[1,2,4]噁唑-3-基）-苯氧]-3-甲基-戊基}-3-17比0定-4-基米峻#酮-2-®g
將一包含4-[3-甲基_5_(2-°惡-3-°比咬-4-基-σ米唾嚇·嗣-1-基）-戊氧基]-苯甲腈（〇.36g，i.〇mm〇l)，無水酒精（30mL)，均質之 碳化钟（0.69 g，5 0 mmol)，與鹽酸經胺（0.35 g，5.0 mmol)之混 合物置於恆溫中反應18小時，將熱反應混合物進行過濾，並 且將殘留之固體以熱乙醇清洗；收集過濾液並以真空抽乾方 式濃縮而得醯氨肟（0.26 g，65%)，接著在含有N-羥基-4-[3-甲 基·5-(2-噁_3_。比啶-4-基-咪唑啉酮-1-基）-戊氧基]-苯曱脒（0.26 g，0.65 mm〇i)溶液的乾吡啶（10ml)加入2.0等量的丙醯氣（0.12 g，1.30 mmol)以穩定方式迴流’再於恆溫中多反應0.5到18小 時；加入飽和氣化胺水溶液水以停止反應，並以乙酸乙酯〇 〇〇 mL X 3)進行萃取；集中有機層並以滷水清洗，以硫化鎂乾燥 並以減壓方式濃縮；將粗混合物以快速管柱層析方法（乙酸乙 §旨/曱醇（6:1))進行純化並取得白色固體化合物13(0.19 g， 68%)。 'H NMR (CDC13), δ (ppm): 8.40 (br, 2H), 7.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H)} 7.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4-01-4.08 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3-33-3.41 (m, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76-1.93 (m, 2H), 1-62-1.74 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 1H), 1.43 (t} 7.6 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 6.3 Hz, 3H). MS (El): m/z 436 (M+H). 實施例3 '化合物14之製備（方法（III)) l-{3-甲基-5-[4-(5-三氟甲基1-[1,2,4]噁唑-3-基）-苯氧]-戊基 1}-3-°比咬-4-基-咪峻琳酮-2-酮
將一包含4-[3-甲基-5-(2-°惡-3-°比咬-4-基-咪嗤琳酮-1-基）_ 戊氧基]-苯甲腈（0.36 g, 1.0 mmol)，絕對酒精（30 mL)，均質 1324594 之碳化鉀（0.69 g，5.0 mmol)，與鹽酸羥胺（0.35 g，5.0 mmol)之 混合物置於恆溫中反應18小時，將熱反應混合物進行過濾， 並且將殘留之固體以熱乙醇清洗；收集過濾液並以真空抽乾 方式濃縮而得醯氨肟（0.26 g，65%)，接著在含有N-羥基-4-[3-曱基-5-(2-噁—3-°比°定-4-基-咪唑°林酮-1-基）-戊氧基]_苯曱脒 (0.26 g，0_65 mmol)溶液的乾。比咬（10ml)加入2.0等量的三氟醋 酸酐（0.27g，1.30 mmol)以穩定方式迴流。反應額外於恆溫中反 應0.5到18小時；加入飽和氯化胺水溶液水停止反應並以乙 酸乙酯（100 mL X 3)進行萃取；集中有機層並以滷水清洗，以 硫化鎮過渡乾無並以減壓方式濃縮。將粗混合物以快速管柱. 層析方法（乙酸乙酯/曱醇（4:1))進行純化並取得白色固體化合 物 14(0.19 g，68%)。 !H NMR (CDC13), δ (ppm): 8.41 (br, 2H), 8.00 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.04-4.09 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 1.81-1.94 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.43-1.50 (m, 1H), 1.04 (d5 6.3 Hz, 3H). MS (El): m/z 476 (M+H). 實施例4、化合物20之製備（方法（vil)) l-{3-甲基-5-[4-(2-曱基-2 氫-tetrazol-5-基）-phenoxy]-戊基}-3- °比《«定_4-基米峻·#調-2-綱
化合物20之製備方法係與實施例1描述之方法類似。
S 24 1324594 1H NMR (CDC13)，δ (ppm): 8.41 (br, 2H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 4.03-4.10 (m, 2H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS (El): m/z 422 (M+H). 實施例5、化合物21之製備（方法(VII)) 1-{5-[4·(2 -乙基-2 氮- tetrazol-5-基）-phenoxy]-3 -曱基·戊基}_3·
0比。定-4-基米°坐。林酮-2-酮
化合物21之製備方法係與實施例1描述之方法類似。 NMR (CDC13), δ (ppm): 8.36 (d, 6.3 Hz, 2H), 7.98 (d j =8.7 Hz，2H)，7.40 (d，《/= 6.3 Hz，2H)，6.91 (d，/= 8 7 Hz 2H) 4.02 (q，J = 7.3 Hz，2H)，3.99-4.04 (m，2H)，3.68-3.73 (m’ 2H)’ 3.41-3.48 (m, 2H)，3.26-3.39 (m，2H)，1.67-1.88 (m 4pj)， ’
(t, 7.3 Hz，3H)，1.38-1.47 (m，1H)，1.00 (d a、τ ，l.62 J ~ 6.3 Hz, 3H) MS (El): m/z 436 (M+H). ， ’· 實施例6、化合物23之製備（方法（1)) l-{5-[4-(5-氯-thiophen-2-基）-phenoxy]-3 -甲基 -4-基-酿)-2- 31¾
-戊基}_3-。比咬 化合物23之製備方法係與實施例1描 返之方法類似。 25 1324594 JH NMR (CDC13), δ (ppm): 8.41 (d, /=5.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82-6.92 (m, 4H), 3.99-4.04 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 2H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.3 Hz, 3H). MS (El): m/z 456 (M+H). 實施例7-37、化合物31-61之製備 化合物31-61之製備方法可參考方法（I)-(IX)。 實施例38-41、化合物76-79之製備 化合物76-79之製備方法可參考方法⑴-(IX)。 實施例42-51、化合物94-103之製備 化合物94-103之製備方法可參考方法（I)-(IX)。 實施例52、抗腸病毒活性之體外試驗 EV71病毒株係由長庚兒童醫院（台灣，台北）以及國立成功 大學醫院（台灣，台南）取得。BrCr，EV71之原型病毒株，係 得自美國菌株保存中心（American Type Culture Collection， ATCC)(ATCC Accession No. VR 784)。研71-2231 與 EV71-1743 係由咽喉到拭分離出，而EV71-2272則取自胎兒病例脊髓；EV 71-2086係由HFMD(手口足症）病患之皮膚切片分離出；EV 71-4643係由一 18個月大腦炎病患之咽喉刮拭臨床分離出；而 MRC-5 細胞（ATCC Accession No. CCL.-171)以及 vero 細胞 (ATCC Accession No. CCL-81)則用以進行病毒之純化與增殖。 數種咪唑啉酮化合物之抗病毒活性係以標準菌斑減少試 驗進行檢測，可參考Otto et al.，Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1985, 27:883-886 0 26 1324594 更具體說明，在病毒控制組（未加入試驗化合物）中，單層 vero細胞株被感染之病毒濃度為約每單層5 0-10 0個菌斑。待測 試之化合物經連續稀釋，並加至洋菜培養基覆蓋層中；培養 • 皿靜置於35 °C培養96小時；菌斑係以結晶紫染色計數。IC50 為待測化合物，與未處理之病毒控制組相較，降低菌斑數達 50%時的濃度。 某些化合物係用於對抗某些血清型，不論是四種人類腸病 _ 毒血清型（即 EV 68、EV 71-2086、EV 71-2231、EV 71-BrCr 與EV 71-1743)，或是人類沙克奇病毒血清型（即COX-A-16、 -A9、-A10、-A24、-B1、-B2、-B3、-B4、-B5 與-B6)，或衣 科病毒（echovirus) (-9與-29)，人類鼻病毒-14、HSV-1、流行 性感冒病毒A(WSN)，與流行性感冒病毒B(HK)。每一化合物 之藥效係以IC5Q決定，即達到抑制50%測試病毒所需化合物之 濃度。 — 所有測試之化合物如下表1顯示具有對抗腸病.毒之抗病毒 活性，尤其是腸病毒71型，沙克奇病毒A9型與A24型。 鲁 表1 IC50 (μΜ)土SD CC50 (μΜ) EV71-2331 EV71-4643 13 0·015±0·006 0.0005±0.0001 >25 14 0.024±0.004 0.001410.0001 >25 20 0.043+0.001 0.0014±0.0001 >25 21 0.014+0.001 0.0009±0.0005 >12.5 41 0.010+0.001 0.0009±0.0001 >6.25 0.076+0.004 0.038±0.001 6.25
c—. S 27 1324594 實施例53、EV71抗病毒之活體試驗 小鼠EV71病毒株4643 MP4之係來自國立成功大學微生物 與免疫研究所黎焕耀教授（台灣，台南）。4643 MP4病毒株係利 用培養於含有2%胎牛血清DMEM之橫紋胚胎肌肉瘤細胞 (rhabdomyosarcoma cells, RD細胞）中進行增殖，並利用RD細 胞進行典型的細胞病變效應之菌斑測試，以菌斑形成單位 (plaque forming unit)評估病毒力價，收集 1.5x107 PFU/ml之病 毒原液，冰存於-80°C以進行動物試驗。 於剛出生2天大之ICR小鼠進行腹腔注射，接種入50 μΐ含 435 PFU之EV71病毒，此濃度將造成感染之小鼠於2週觀察期 内達到70〜90%之預期的死亡率。將每一測試化合物懸浮於 0.5%曱基纖維素中，強飼接種有病毒之小鼠口服下10 μΐ之測 試化合物，或是餵養只含劑型載體之負控制組。以不同藥方 來測試化合物之活性，即以每公斤體重給予10-200mg藥物， 於接種前或後投藥，以及每日進行'治療共進行一週。每曰檢 驗小鼠，並記錄治療組與控制組之死亡率。測試的結果顯示， 以測試化合物處理病毒感染之小鼠，其存活率明顯的高於負 控制組之小鼠。 數種關於本發明之實施例已詳述於上。且在不背離本發 明之精神與範疇下，能夠對本發明有種種改變及修飾，以適 用於種種用途與情況。因此其他具體實施例亦在本申請專利 範圍内。 【圖式簡單說明】 28 1324594 益 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1324594
十、申請專利範圍： 1. 一種如下式之化合物： 0
其中，A!為五至七員之含氮雜環基或雜芳基，且與咪唑啉 酮環形成C-N鍵結； R2為含N、0或S之單或雙環雜環基或雜芳基，或選擇性地 被鹵素，-〇Ra，Cw烷基，Cm鹵化烷基，Cm烷基-ORa， -CN，-C(0)Ra，-SRa，-S(0)Ra ’ -S(0)2Ra，-NRaRa’， 10 -C(0)0Ra，-C(0)NRaRa’，-N02，-0C(0)Ra，-NRaC(0)Ra’， -NRaC(0)ORa’，或-NRaC(0)NRa’Ra’’所取代之含 N、O或 S 之單或雙環雜環基或雜芳基，其中每一 Ra、Ra’以及Ra’’ 係分別為鼠或C i - 5炫基， R1為氫或CN5烷基；
每一 A2係為C6_丨2芳基或C6_丨2芳烴基，或選擇性地被函素， -ORb，C丨-5烷基，C丨-5鹵化烷基’ C丨-5烷基-ORb，-CN，-N02， -C(0)Rb，-SRb，-S(0)Rb，-S(0)2Rb，-NRbRb’，-C(0)0Rb， -C(0)NRbRb’，-N02，-0C(0)Rb’，-NRbC(0)Rb’， -NRbC(0)0Rb’或-NRbC(0)NRb’Rb”所取代之 CVI:芳基或 20 C6_l:芳烴基；其中Rb，Rb’以及Rb’’係分別為氫或C,-5烷基； 每一 X與 Y分別為-C(H)(Re)-，-C(Re)(Re’）-，-C(H)(ORd)-， -C(H)[0C(0)Rd]-，-C(H)(NRdRd’)-，-C(H)[NRdC(0)Rd’]-， 30 1324594 -C(H)[NRdC(0)0Rd，]- ， -C(H)[NRdC(0)NRd’Rd’’]-， -C(H)(SH)- ’ -C(H)(SRd)-，-C(H)(SORd)-，-C(H)(S02Rd)-; 其中^與尺。係分別為Cl_5烷基，鹵素，Cl_5鹵化烷基，Cw 經烧基’ Cw胺炫基，（:6_12芳基，c6」2芳烴基或五至七員 5 之含N、〇或S之雜芳基，且每一 Rd、Rd’以及Rd’’係分別為 氫’ C丨·5烧基或C6.丨2芳基； 每一m ’ η以及P係分別為〇,丨，2, 3, 4或5，且m+n+p22 ;以 及 每一x與Υ係分別為〇或1，且至少一X與y為1。 10 2·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該X為1，y 為0且p為1。 3·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中Ri為氫。 4.如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中Αι為吡啶 -4-基 〇 15 5.如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中八2為(：6-|2 芳基。 6.如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中α2為苯 基。 7_如申請專利範固第6項所述之化合物，其中r2係取代 20於該苯基之第四個位置上。 8.如申清專利範圍第7項所述之化合物，其中R2為含 Ο或S之單又環雜芳基，或選擇性地被函素，Cw烧基 或Cw函化烷基所取代之含N、〇或5之單雙環雜芳基。 9·如申凊專利範圍第8項所述之化合物，其中X為 31 1324594 -C(H)(RC)-，或-C(Rc)(rc’；)-。 10.如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中X為 -C(H)(CH3)-。 11 ·如申請專利範圍第1 〇項所述之化合物，其中R2為 5 1，2,4-氧重氮基（i，2,4-〇Xadiazolyl)，四唑基（tetrazolyl)，嚙 吩基（thienyl)，或上述基團選擇性地被鹵素或（^-5烷基所取 代。 12. 如申請專利範圍第丨丨項所述之化合物，其中R2為5-曱基 1-1,2,4-氧重氮基（5-methyl-l-l，2,4-oxadiazolyl)，5-乙 10 基氧重氮基（5-ethyl-l，2,4-oxadiazolyl)，3 -乙基-四0坐 基，或 5-乳售嗯-2-基（5-chlorothien-2-yl) 〇 13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中m與η之 總數為4。 14. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中X為 15 -C(CH)(CH3)-。 1 5.如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中R2為 h2,4-氧重氮基，四唑基，噻吩基，或上述基團選擇性地被 齒素或CU5烷基所取代。 16. 如申明專利範圍第1 $項所述之化合物，其中r2為$ · 20甲基小1，2,4-氧重氮基，5·乙基_124_氧重氮基，3乙基_ 四唑基，或5-氣噻嗯-2-基。 17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物其中爪與n之 總數為4。 ' 18. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中χ為苯 32 丄 基。 19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其令R2為 1’2,4-氧重氮基，四唑基，噻吩基，或上述基團選擇性地被 鹵素或Cm烷基所取代。 20. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中R2為5_ 曱基-1-1，2,4-氧重氮基，5-乙基-丨又‘氧重氮基，3·乙基_ 四唑基，或5-氣噻嗯-2-基。 21. 如申請專利範圍第20項所述之化合物，其中爪與n之 總數為4。 22·如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中X 為-C(H)(CF3)-。 23. 如申請專利範圍第22項所述之化合物，其中R2為 匕2〆-氧重氮基，四唑基，噻吩基，或上述基團選擇性地被 鹵素或CN5烷基所取代。 24. 如申請專利範圍第23項所述之化合物，其中R2為5_ 甲基-M，2,4-氧重氮基，5-乙基-1，2,4-氧重氮基，3-乙基-四唑基，或5-氣噻嗯-2-基。 25·如申請專利範圍第24項所述之化合物，其中m與η之 總數為4 » 26. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中R2為 氧重氮基’ 2,4-氧重氮基，四唑基，噻吩基，或上述 基團選擇性地被_素或C|-5烷基所取代。 27. 如申請專利範圍第26項所述之化合物，其中X為 C(H)(Rc)-，-C(Rc)(Rc’)-,。 33 1324594 28. 如申請專利範圍第27項所述之化合物，其中X為 -C(H)(CH3)-，-C(H)(CF3)-，或-C(CH3)(CH3)-。 29. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A2為苯 基。 5 30.如申請專利範圍第29項所述之化合物，其中R1為 氫0 3 1.如申請專利範圍第30項所述之化合物，其中A丨為吡
32.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1為氫。 10 33.如申請專利範圍第32項所述之化合物，其中A|為吡 咬-4-基。 34.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物
34 1324594
35. —種抑制腸病毒感染之醫藥組成物，包括一如下 式之化合物： 〇
5 其中，八丨為五至七員之含氮雜環基或雜芳基，且與咪唑 琳酮環形成C-N鍵結； 10 R2為含N、0或S之單或雙環雜環基或雜芳基，或選擇性 地被鹵素，-〇Ra，Cw烷基，Cw鹵化烷基，CN5烷基 -ORa，-CN，-C(0)Ra，-SRa，-S(0)Ra，-S(0)2Ra，-NRaRa’， -C(0)0Ra ，-C(0)NRaRa’ ’ -N02 ，-0C(0)Ra ，
-NRaC(0)Ra’，-NRaC(0)0Ra’，或-NRaC(0)NRa’Ra’’所取 代之含N、0或S之單或雙環雜環基或雜芳基，其中每一 Ra、Ra’以及Ra’’係分別為氫，C丨-5烷基或芳基； 15 R1為氫或Cm烷基； 每一 A2係為C6_丨2芳基或C6_丨2芳烴基，，或選擇性地被鹵 素，-ORb，Cw烷基，Cw鹵化烷基，Cm烷基-ORb，-CN， -N02，-C(0)Rb，-SRb，-S(0)Rb，-S(0)2Rb，-NRbRb’， -C(0)0Rb ，-C(0)NRbRb’ ，-N02 ，-OC(0)Rb’ ， -NRbC(0)Rb’，-NRbC(0)0Rb’ 或-NRbC(0)NRb’Rb’’所取代 35 20 1324594 之匸6_丨2芳基或(：6-|2芳烴基；其中Rb，Rb’以及Rb"係分別 為氣或C 1 - 5炫•基； 每一 X與 γ分別為 _c(H)(Rc)_，-c(rC)(rC’)_，c(H)(〇Rd)_， -C(H)[0C(0)Rd]- ， -C(H)(NRdRd，)- ， -C(H)[NRdC(0)Rd’]- ， -C(H)[NRdC(0)ORd’]·， -C(H)[NRdC(0)NRd’Rd’’]- ’ -C(H)(SH)-，-C(H)(SRd)-， •C(H)(SORd)- ’ qHXSC^Rd)-;其中…與…’係分別為 Cw烧基’鹵素，Cl 5函化烷基，Cl-5羥烷基，Cl_5胺烷 基’ C6_12芳基’ 〇6_12芳烴基或五至七員之含n、〇或S 之雜芳基；且每一 Rd、Rd，以及Rd’’係分別為氫，^丨^烷 基或C6_|2芳基； 每一m ’ n以及p係分別為〇, i，2, 3, 4或5，且m+n+{^2 ; 以及 母x與y係分別為.0或1 ’且至少一 X與y為1。 36·如申請專利範圍第35項所述之醫藥組成物，其中該X 為1，y為〇且p為1。 3 7.如申請專利範圍第36項所述之醫藥組成物，其中R| 為氫。 38.如申請專利範圍第37項所述之醫藥組成物，其中A| 20 為。比啶-4-基。 之醫藥組成物，其中a2 39.如申請專利範圍第38項所 為本基。 4〇·如申請專利範圍第39項所述之醫藥组成物，其中r2 係取代於該笨基之第四個位置上。 36 1324594 41. 如申請專利範圍第40項所述之醫藥組成物，其中R2 為含Ν、Ο或S之單、雙環雜芳基，或選擇性地被函素，Cl.5 炫基或C!·5鹵化烧基所取代之含N、0或S之單、雙環雜芳基。 42. 如申請專利範圍第41項所述之醫藥組成物，其中X 5 為 _C(H)(Rc)·，或-C(Rc)(Rc’)-。 43. 如申請專利範圍第42項所述之醫藥組成物，其中R2 為1，2,4-氧重氮基，四唑基，噻吩基，或上述基團選擇性地 被鹵素或(^_5烷基所取代》 44. 如申請專利範圍第43項所述之醫藥組成物，其中R2 10為5-甲基M，2,4-氧重氮基，5-乙基·1，2,4-氧重氮基，3-乙 基-四唾基’或5-氣噻嗯-2-基。 45. 如申請專利範圍第44項所述之醫藥組成物，其中爪 與η之總數為4。 46.如申請專利範圍第36項所述之醫藥組成物，其中Rl 15為氫》 47·如申請專利範圍第46項所述之醫藥組成物，其中、 為。比咬-4-基。 48.如申請專利範圍第35項所述之醫藥組成物，其中該 化合物為：
37 1324594
^CH,
或
H3 ο
38
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7129359B2 (en) * 2002-07-09 2006-10-31 National Health Research Institutes Imidazolidinone compounds
CA2655574A1 (en) 2006-06-20 2007-12-27 Wyeth Imidazole kv1.5 potassium channel inhibitors
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
EP3138840B1 (en) * 2014-04-28 2020-09-23 Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd. Thiadiazolidine derivative as anti-enterovirus 71
WO2015165340A1 (zh) * 2014-04-28 2015-11-05 南京明德新药研发股份有限公司 抗肠病毒71噻二唑烷衍生物
CN107406439B (zh) * 2015-10-26 2020-06-16 江苏康缘药业股份有限公司 1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物的盐型、晶型及其制备方法和中间体
CN107365296A (zh) * 2016-05-12 2017-11-21 天津国际生物医药联合研究院 作为ev71和cav16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物的制备方法
CN108276379A (zh) * 2017-01-05 2018-07-13 天津国际生物医药联合研究院 Ev71病毒和cav16病毒抑制剂氨基吡啶咪唑酮衍生物的制备方法
CN108276397A (zh) * 2017-01-05 2018-07-13 天津国际生物医药联合研究院 一种氨基吡啶咪唑酮衍生物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6153281A (ja) 1984-08-24 1986-03-17 Kotobuki Seiyaku Kk １，３−置換−２−イミダゾリジノン誘導体，胃腸運動亢進剤及びその製造方法
FI90869C (fi) 1986-11-14 1994-04-11 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi
SK279677B6 (sk) 1991-08-14 1999-02-11 Procter And Gamble Pharmaceuticals Cyklické deriváty močoviny a farmaceutický prostri
US5349068A (en) 1992-04-15 1994-09-20 Sterling Winthrop Inc. 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
JPH06345714A (ja) 1993-06-11 1994-12-20 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ウレア誘導体及びその塩
WO1997008150A1 (en) 1995-08-22 1997-03-06 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US5780492A (en) 1996-04-03 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891353A4 (en) 1996-04-03 2001-08-08 Merck & Co Inc FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
US6706739B2 (en) * 2001-08-21 2004-03-16 National Health Research Institute Imidazolidinone compounds
US7129359B2 (en) * 2002-07-09 2006-10-31 National Health Research Institutes Imidazolidinone compounds

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