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CN108276379A - Ev71病毒和cav16病毒抑制剂氨基吡啶咪唑酮衍生物的制备方法 - Google Patents

Ev71病毒和cav16病毒抑制剂氨基吡啶咪唑酮衍生物的制备方法 Download PDF

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CN108276379A CN201710007699.8A CN201710007699A CN108276379A CN 108276379 A CN108276379 A CN 108276379A CN 201710007699 A CN201710007699 A CN 201710007699A CN 108276379 A CN108276379 A CN 108276379A
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杨诚
蔡岩
郭宇
汪颖
毛永红
赵佩佩
李爽
贺万丽
赵杨杨
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Abstract

本发明提供了一种作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的氨基吡啶咪唑酮衍生物的制备方法，所述制备方法的合成路线包括以下步骤：(1).以4‑溴‑2氨基‑吡啶1为起始原料，在氨基上形成两个保护基团(PG)得到中间体化合物2；(2).中间体化合物2与单乙酰基咪唑酮3进行偶联反应，得到中间体化合物4；(3).中间体化合物4在碱性条件下脱去乙酰基得到中间体化合物5；(4).中间体化合物5在碱性条件下与1，5‑二溴‑3‑甲基‑戊烷6反应得到中间体化合物7；(5).中间体化合物7脱去保护基得到中间体化合物8；(6).中间体化合物8在碱性条件下与化合物9反应得到氨基吡啶咪唑酮衍生物。

Description

EV71病毒和CAV16病毒抑制剂氨基吡啶咪唑酮衍生物的制备 方法
技术领域
本发明涉及EV71病毒和CAV16病毒抑制剂氨基吡啶咪唑酮衍生物的制备方法。
背景技术
人手足口病(Hand-foot-mouth disease,HFMD)是全球性常见传染病，我国一直以来都是人手足口病的高发地区，我国手足口病的新发病例数量在2010、2011、2012连续三年位居我国法定传染病之首，并有明显上升趋势，目前还没有针对手足口病的特效抗病毒药物上市。
人肠道病毒71型(EV71病毒)和柯萨奇A16型病毒(CAV16病毒)是近年来在我国引起手足口病的主要病原体。临床上，CAV16引起的症状通常较为轻微，而在EV71引起的手足口病病例中，有少数病例会发生严重的中枢神经系统疾病，导致较高的死亡率。
EV71和CAV16属于小RNA病毒科，肠道病毒属，病毒颗粒呈正二十面体结构，整个病毒壳层由六十个原体(protomer)组成，每一个原体是由VP1，VP2，VP3和VP4这四个蛋白亚基组成。EV71和CAV16在侵染宿主细胞时，先与宿主细胞膜上的特异性受体相结合，然后通过宿主细胞内吞作用所形成的内涵体，进入到宿主细胞内部，在内涵体中，EV71和CAV16的病毒颗粒发生一系列的结构变化，并在病毒颗粒正二十面结构的二次轴位置形成一个孔洞，将病毒衣壳包裹的RNA从该孔洞释放至细胞胞浆内，这一过程称为病毒的脱衣壳过程。在EV71和CAV16的VP1中，存在一个保守的疏水口袋，这个疏水口袋在完整病毒中往往被一类来自于宿主细胞的脂类分子占据，因此通过设计特异性的抑制剂，结合在VP1的保守疏水口袋中，能够抑制肠道病毒的脱衣壳过程，从而进一步抑制其侵染宿主细胞的过程。本发明中涉及的氨基吡啶咪唑酮衍生物是一类EV71和CAV16的强效抑制剂，能够与EV71和CAV16的VP1中的疏水口袋特异性结合，从而抑制病毒侵染宿主细胞的过程，因此该类抑制剂可用于制备治疗手足口病的药物，因此目前需要一种制备方法来满足该类化合物作为药物的研发生产。
在先技术已发现一类氨基吡啶咪唑酮衍生物(结构通式如式1所示)具有极强的抑制EV71和CAV16的能力，具有潜在的治疗手足口病的能力，可做为一种新型EV71和CAV16的VP1抑制剂而应用于制备治疗手足口病的药物。
目前现有技术中公开的该类吡啶咪唑酮衍生物的合成方法有两种：
中国专利CN104744433A(申请公布日：2015年7月1日)公开了一种制备方法(见图1)：以2-溴-4-氨基吡啶为原料与碳酸二叔丁基酯反应保护氨基得到中间体A，然后通过钯催化偶联反应与中间体B反应得到中间体C，最后在三氟乙酸的条件下脱保护得到1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(5-(4-((乙氧基亚胺)甲基)苯氧基)-3-甲基戊基)-咪唑啉-2-酮，即化合物a。
该项专利公开的合成方法存在以下问题：
(1).该制备方法用到了钯催化偶联，但是偶联收率很低(小于30％)，导致制备成本高昂。
(2).反应中涉及的中间体B的合成步骤较多且收率低。
(3).反应中用到了三氟乙酸脱除氨基上的保护基，这同时会造成产物中O-乙基肟键的断裂水解，造成收率降低。
中国专利(申请号201610315888.7)公开了一种制备方法(见图2)：以2-溴-4-氨基吡啶为起始原料与2-氯乙基异氰酸酯反应得到中间体化合物D，之后化合物D关环得到中间体化合物E，之后在叠氮化钠作用下将吡啶环上的溴变为叠氮基团，随后在二氯化锡还原作用下，叠氮基团变为氨基，得到化合物H，之后化合物H与化合物I反应得到目标化合物a。
该项专利公开的合成方法存在以下问题：
(1).该制备方法用到了2-氯乙基异氰酸酯，该化合物毒性很大，容易对环境和操作人员造成危害。
(2).反应中用到了叠氮化钠，该化合物易爆，对进一步放大生产有限制。
(3).反应过程种叠氮基团的还原用到了二氯化锡，该步反应会产生大量废渣，对环境有较大的压力，并且容易造成终产物中金属锡的重金属残余。
发明内容
为了克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的氨基吡啶咪唑酮衍生物的制备方法，该方法可以克服之前专利报道中合成路线中存在的缺点，具有操作简便、收率高、环境友好以及满足工业放大要求等特点。
本发明提供了一种作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的氨基吡啶咪唑酮衍生物的制备方法，所述制备方法的合成路线包括以下步骤：(1).以4-溴-2氨基-吡啶1为起始原料，在氨基上形成两个保护基团(PG)得到中间体化合物2，反应温度为0-60℃，反应时间为3-24h；(2).中间体化合物2与单乙酰基咪唑酮3进行偶联反应，得到中间体化合物4，反应温度为50-110℃，反应时间为3-24h；(3).中间体化合物4在碱性条件下脱去乙酰基得到中间体化合物5，反应温度为10-60℃，反应时间为1-10h；(4).中间体化合物5在碱性条件下与1，5-二溴-3-甲基-戊烷6反应得到中间体化合物7，反应温度为0-60℃，反应时间为1-10h；(5).中间体化合物7脱去保护基得到中间体化合物8，反应温度为10-60℃，反应时间为1-10h；(6).中间体化合物8在碱性条件下与化合物9反应得到氨基吡啶咪唑酮衍生物，反应温度为40-90℃，反应时间为12-24h。
在上述制备方法中，其中，化合物2为所述保护基团为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基或对甲氧基苄基。
在上述制备方法中，其中，化合物4为步骤(2)中的偶联反应所用的金属催化剂为四三苯基膦钯、二(三苯基膦)氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯、二氯化钯、碘化亚铜、醋酸铜中的一种或多种。
在上述制备方法中，其中，步骤(3)、(4)和(6)中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾中的一种或多种，化合物5为化合物7为
在上述制备方法中，其中，步骤(5)中的保护基脱除条件为碱性条件、酸性条件或氧化条件，当为碱性条件时，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾中的一种或多种，当为酸性条件时，所用的酸为三氟乙酸、盐酸、氢溴酸中的一种或多种，当为氧化条件时，所用的氧化剂为硝酸铈铵、二氯二氰基醌中的一种或两种。
在上述制备方法中，其中，反应过程中所用到的溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种。
在上述制备方法中，其中，化合物9为R3包括：
在上述制备方法中，其中，所述保护基团为苄基、对甲氧基苄基，步骤(1)中的反应温度为0-40℃，反应时间为12-18h。
在上述制备方法中，其中，化合物8为
本发明还提供了通过以上制备方法制备的氨基吡啶咪唑酮衍生物在制备治疗手足口病的药物中的用途。
附图说明
图1示出了吡啶咪唑酮衍生物的一种合成方法的过程。
图2示出了吡啶咪唑酮衍生物的另一种合成方法的过程。
图3示出了根据本发明的实施例的氨基吡啶咪唑酮衍生物的合成方法的过程。
图4示出了化合物a的合成过程。
图5示出了化合物5的氢核磁谱图。
图6示出了化合物8的氢核磁谱图。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明所涉及的合成路线如图3所示。合成路线包括以下步骤：
(1).以4-溴-2氨基-吡啶1为起始原料，在氨基上形成两个保护基得到中间体化合物2(PG＝保护基)，反应温度可以为0-60℃，反应时间可以为3-24h，保护基团可以为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、对甲氧基苄基等。
(2).中间体化合物2与单乙酰基咪唑酮3进行偶联反应，得到中间体化合物4，偶联所用金属催化剂可以为四三苯基膦钯、二(三苯基膦)氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯、二氯化钯等钯催化剂，也可以是碘化亚铜、醋酸铜等铜盐催化剂，反应温度可以为50-110℃，反应时间可以为3-24h。
(3).中间体化合物4在碱性条件下脱去乙酰基得到中间体化合物5，所用碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾等，反应温度可以为10-60℃，反应时间可以为1-10h。
(4).中间体化合物5在碱性条件下与1，5-二溴-3-甲基-戊烷6反应得到中间体化合物7，所用碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾等，反应温度可以为0-60℃，反应时间可以为1-10h。
(5).中间体化合物7脱去保护基得到中间体化合物8，保护基脱除条件可以为碱性条件，也可以为酸性条件或氧化条件，所用碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾等，所用酸可以为三氟乙酸、盐酸、氢溴酸等，所用氧化剂可以为硝酸铈铵、二氯二氰基醌等，反应温度可以为10-60℃，反应时间可以为1-10h。
(6).中间体化合物8在碱性条件下与化合物9反应得到目标抑制剂分子，所用碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾等，反应温度可以为40-90℃，反应时间可以为12-24h。
(7).反应过程中所用到的溶剂可以为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、甲苯等。
反应过程优选以下反应条件：
(1).以4-溴-2氨基-吡啶1为起始原料，在氨基上形成两个保护基得到中间体化合物2(PG＝保护基)，保护基团优选苄基、对甲氧基苄基，反应温度优选0-40℃，反应时间优选12-18h。
(2).中间体化合物2与单乙酰基咪唑酮3进行偶联反应，得到中间体化合物4，催化剂优选三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯，反应温度优选70-100℃，反应时间优选12-18h。
(3).中间体化合物4在碱性条件下脱去乙酰基得到中间体化合物5，所用碱优选氢氧化钠、碳酸铯，反应温度优选15-40℃，反应时间优选1-5h。
(4).中间体化合物5在碱性条件下与1，5-二溴-3-甲基-戊烷6反应得到中间体化合物7，所用碱优选氢化钠、碳酸铯，反应温度优选0-40℃，反应时间优选1-5h。
(5).中间体化合物7脱去保护基得到中间体化合物8，所用酸优选三氟乙酸，所用碱优选氢化钠，反应温度优选15-40℃，反应时间优选1-5h。
(6).中间体化合物8在碱性条件下与化合物9反应得到目标抑制剂分子，所用碱优选碳酸钾、氢化钠，反应温度优选50-80℃，反应时间优选15-20h。
本发明挑选化合物a的合成来对本发明的合成路线进行说明，但不意味着限制本发明制备方法的应用。本领域技术人员将理解，其他类似化合物可以采用与化合物a类似的方法进行合成。
化合物a的合成方法如图4所示，操作步骤如下：
1.将72g的化合物1溶于3L的二甲基甲酰胺(DMF)中，体系降温至0℃，之后将80g的NaH加入到反应体系中，加料完毕体系保温反应0.5h，之后向反应体系中滴加300g的对甲氧基苄氯(PMBCl)，滴加结束后继续保温反应0.5h后自然恢复至室温反应过夜。反应结束后加H2O淬灭反应，体系析出大量固体，过滤，滤饼用大量H2O打浆洗涤，之后过滤干燥得172g黄色固体，即中间体化合物2，产率90％。
2.将171g的化合物2以及56g的化合物3置于5L甲苯中，之后加入200g的Cs2CO3、10g的三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]以及16g的4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂葸(Xantphos)，之后体系升温至80℃反应15h。反应完全后，将体系冷却至室温并过滤，滤饼用大量乙酸乙酯(EA)淋洗，滤液用大量H2O洗两次，之后合并乙酸乙酯(EA)相，将合并的EA相再用大量饱和盐水洗一次，之后浓缩得259g棕色油状物，即化合物4粗品，对粗品进行重结晶操作：将259g棕色油状物用400mL的EA加热至60℃，向体系中缓慢加入250mL的石油醚(PE)，体系析出大量黄色固体，自然降温至25℃，过滤，收集滤饼干燥得105g黄色固体，即中间体化合物4，收率54％。
3.将105g的化合物4加入到1L的MeOH中，后将100g的K2CO3加入到体系中，室温反应3h。反应完全后，向体系中加入大量水，搅拌30min后，将体系直接过滤，滤饼用大量的水打浆，过滤收集滤饼并干得90.4g土黄色固体，即中间体化合物5，收率92％，图5示出了化合物5的氢核磁谱图。
4.将45g的化合物5以及30g的化合物6加入到1L的DMF中，体系降温至0℃，之后向体系中加入8g的NaH，加料完毕后，自然恢复至室温反应3h。反应结束后，向反应体系中加入1L的水，体系用大量EA萃取，收集有机相，用1L的水洗一次有机相，再用1L的饱和盐水洗一次有机相，之后收集有机相，加入无水硫酸镁干燥，之后有机相浓缩干得82g棕色油状物，即中间体化合物7的粗品，不经纯化直接用于后续反应，粗品收率67％。
5.将82g的中间体化合物7的粗品溶于1L的二氯甲烷(DCM)中，后将400mL的TFA加入到体系中，室温反应3h。反应完全后，用旋转蒸发仪将三氟乙酸(TFA)完全除去，之后将浓缩后的体系用饱和NaHCO3调pH＝7，之后向体系中加入1L的EA溶解、萃取分液，收集EA相用1L的饱和盐水洗涤，收集EA相用无水硫酸镁干燥后，浓缩得72g黄色粘稠物，对其进行重结晶操作：向体系中加入100mL的EA加热至60℃，向其中缓慢加入75mL的甲基叔丁基醚(MTBE)，后自然恢复至室温，之后将析出的固体过滤，收集滤饼干燥得到13.9g类白色固体，即中间体化合物8，收率50％，图6示出了化合物8的氢核磁谱图。
6.将13g的化合物8以及8g的化合物9加入到100mL的乙腈中，之后加入20g的K2CO3，升温至65℃反应24h，反应完全后将体系直接过滤，滤饼用100mL的DCM淋洗，收集滤液并用100mL的饱和盐水洗一次，之后向滤液中加入无水硫酸镁干燥，之后将滤液浓缩得19g黄色固体，用EA对其进行重结晶操作，将结晶析出的固体用乙醇加热至60℃打浆洗涤,过滤收集滤饼，干燥后得8.5g白色固体，即化合物a，收率53％。
本领域技术人员应理解，以上实施例仅是示例性实施例，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行多种变化、替换以及改变。

Claims (10)

1.一种作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的氨基吡啶咪唑酮衍生物的制备方法，所述制备方法的合成路线包括以下步骤：
(1)以4-溴-2氨基-吡啶1为起始原料，在氨基上形成两个保护基团(PG)得到中间体化合物2，反应温度为0-60℃，反应时间为3-24h；
(2)中间体化合物2与单乙酰基咪唑酮3进行偶联反应，得到中间体化合物4，反应温度为50-110℃，反应时间为3-24h；
(3)中间体化合物4在碱性条件下脱去乙酰基得到中间体化合物5，反应温度为10-60℃，反应时间为1-10h；
(4)中间体化合物5在碱性条件下与1，5-二溴-3-甲基-戊烷6反应得到中间体化合物7，反应温度为0-60℃，反应时间为1-10h；
(5)中间体化合物7脱去保护基得到中间体化合物8，反应温度为10-60℃，反应时间为1-10h；
(6)中间体化合物8在碱性条件下与化合物9反应得到氨基吡啶咪唑酮衍生物，反应温度为40-90℃，反应时间为12-24h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，化合物2为所述保护基团为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基或对甲氧基苄基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，化合物4为步骤(2)中的偶联反应所用的金属催化剂为四三苯基膦钯、二(三苯基膦)氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯、二氯化钯、碘化亚铜、醋酸铜中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(3)、(4)和(6)中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾中的一种或多种，化合物5为化合物7为
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(5)中的保护基脱除条件为碱性条件、酸性条件或氧化条件，当为碱性条件时，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾中的一种或多种，当为酸性条件时，所用的酸为三氟乙酸、盐酸、氢溴酸中的一种或多种，当为氧化条件时，所用的氧化剂为硝酸铈铵、二氯二氰基醌中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，反应过程中所用到的溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，化合物9为R3包括：
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述保护基团为苄基、对甲氧基苄基，步骤(1)中的反应温度为0-40℃，反应时间为12-18h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，化合物8为
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法制备的氨基吡啶咪唑酮衍生物在制备治疗手足口病的药物中的用途。
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