TWI324075B - Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract - Google Patents

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1324075 經濟节智慧·財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（！） 技藝領域 一般而言本發明係關於藥物遞送領域。更明確的說， 本發明係關於口服投用的控制釋放、胃部滞留性劑型，經 調製而將倂入的多數藥物運送至胃及上胃腸道，並限制藥 物遞送到下胃腸道內》 發明背景 眾所熟知的口服投藥用的持續釋放劑型，其設計係在 —段延長時間內運送藥理活性劑。特定言之，能以控制、” 持續釋放"之方法運送藥物至胃及胃腸道之劑型已描述於美 國專利第 5,007,790號（頒給 Shell)、5,5 82,837(頒給 Shell)及 5,97 2,3 89(頒給Shell)，上述專利均讓渡至本發明。上述專 利中的劑型係由親水性的、內含分散藥物的脹水性聚合物 顆粒所組成。散佈著藥物的聚合顆粒經吸收水後可造成顆 粒膨脹，並促進膨脹顆粒滯留於胃內，且亦允許顆粒內含 之藥物溶解，然後從顆粒內擴散出來。聚合顆粒亦可因爲 物理性侵蝕（即降解）的結果而釋放出藥物。 某些類型之藥理活性劑或其斷片釋放至下胃腸道後會 產生不利的結果，且對許多病患而言是有害的。例如，抗 生素釋放至大腸後，可破壞大腸中天然菌相的巧妙平衡並 造成例如僞膜性結腸炎之症狀》大多數的口服藥劑型，尤 其是控制釋放劑型，有運送相當劑量藥物至下胃腸道及大 腸的可能性。 目前發現與描述於’790、’837以及’389之專利同類的侵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ； I 訂— —. I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -4- ⑧ 1324075 A7 ___B7_ 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 蝕性、膨脹性劑型可經修飾後而使藥物遞送至目標，意即 主要在胃及上胃腸道釋出活性劑，而只在下胃腸道以及大 腸作小量之釋放。 可應用於本發明之代表性活性劑爲氟喹啉酮抗生素， 即氟化的萘啶酸類似物。此類抗生素具有對抗革蘭氏陽性 及革蘭氏陰性細菌的活性，據相信其可抑制細菌的拓樸異 構酶Π(脫氧核糖核酸迴旋酶）及拓樸異構酶IV，藉由阻擾 細菌的脫氧核糖核酸之合成而展現治療效果。氟喹啉酮抗 生素包括：環丙沙星、克林沙星、依諾沙星、加替沙星、 格帕沙星、左氧氟沙星、羅美沙星、莫西沙星、諾氟沙星 、氧氟沙星、培氟沙星、司氟沙星、曲伐沙星、及其酸加 成鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環丙沙星，卜環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-酮基-7-(1-哌嗪基 )-3-喳啉竣酸，可購自 Bayer Corporation，其商品名爲 Cipro®。目前對環丙沙星有特別的興趣，不僅是因爲彼可 用於治療與人類免疫不全病毒（例如感染鳥分枝桿菌複合體 ，或"MAC")、尿道感染（包括由多重藥物抗性細菌，例如假 單胞菌所引起）、細菌性腹瀉（例如：志賀氏桿菌、沙門桿菌 、產毒素性大腸桿菌、或彎曲桿菌所引起）、組織、骨以及 關節感染（例如生物體例如腸桿菌所引起）相關的機會性細菌 感染症，且亦可用於抑制炭疽桿菌，即通常習知的"炭疽病" 。參閱例如，D’iakov et al. (1994)，"Comparative Evaluation of the Effectiveness of Fluoroquinolones in Experimental Anthrax Infection," Antibiot. Khimioter. 39(6) : 15-19 ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 1324075 A7 B7 五、發明説明（3 )

Friedlander et al. (1993)，"Postexposure Prophylaxis Against Experimental Inhalation Anthrax," J. Infect. Dis. 167(5): 1 239- 1 243; Kelly et al. (1 992)J. Infect. Dis. 166(5) ： 1184-1187。胃腸（G.I.)道可快速且良好的吸收環丙沙星，其絕對 生物效性約爲55%至85%，典型者約爲70%。目前的立即釋 放劑型，在投服之後1 -2小時可達到血清濃度極大値且在血 清中的半生期約爲4小時。環丙沙星及其相關用途、合成方 法、和調配物已描述於美國專利第4,670,444、4,705,789、 4,808,583 ' 4,844,902 ' 4,957, 922 、 5,286,754 ' 5,695,784 、 及6,136,347號。 經濟.哪智慧.財產局員工消費合作社印製 I— n ΙΊ· I I I I I I I 訂— I I I I I 矣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 現行的環丙沙星劑型爲每十二小時投用一次。由於須 要持續環丙沙星藥效的時間比其藥物半生期4小時還長 (Davis et al.(1996)Drugs 5 1 : 1019-1074)，因此，爲了能僅 每曰遞送一次，理論上應延伸環丙沙星在血漿中分散之持 續時間。然而，使用習見的每日投用一次的持續釋放劑型 投用環丙沙星時會產生問題，因爲環丙沙星在大腸的吸收 不良（Arder et al.(1 990)Br. J· Clin. Pharmacol. 30: 35-39)， 因此遞送任何抗生素至健康的大腸會導致腸結腸炎（Schact et al,(1 988)Infection 16 : S29)，如上述。 據此，在此技藝中須要提供胃部滯留性劑型，該劑型 在下胃腸道內及大腸之藥物會釋出受到限制，而多數的藥 物劑量係運送至胃及上胃腸道。本發明不僅適用於運送環 丙沙星、氟喹啉酮抗菌性藥劑、及其它抗生素，且亦適於 須要限制活性劑在下腸道遞送的宿主。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X29*7公釐） 冬 ⑧ 1324075 A7 B7 五、發明説明（4) 本發明槪要 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於技藝中的上述需求，並對誘發飽食模式 之病患在上G.I.道提供連續、長效投用藥理活性劑之控制 釋放口服藥劑型。多數藥劑係以延長釋放的方式運送至胃 、十二指腸以及上小腸道區域，使藥物在下胃腸道內及大 腸之遞送受到實質上的限制。此劑型包含倂入活性劑之生 物相容的、親水性的、可蝕性的聚合物基質，較佳之活性 劑占有至少約60%劑型體積，其中聚合物可在水存在下膨脹 並在數小時內逐步地蝕化，劑型一旦與胃液接觸之後即開 始膨脹及蝕化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲了運送多數的藥物劑量至胃和上G.I.道，且避免或 至少使遞送至下小腸及大腸道之藥物減到最少，藥物釋出 期應短於平均胃傾空時間與小腸滯留時間之總和。對於具 有低水溶性溶解度之藥物而言，此係指蝕化之持續期間-約 相當於藥物釋出該活性劑之期間-應短於平均胃傾空時間及 小腸滯留時間之總和。本發明之劑型尤其適於遞送在pH値 增加時溶解度會減少之活性劑，例如環丙沙星和其它氟〇奎 啉酮抗生素，因此任何通過胃及上G.I.道的酸性區域後殘 留在劑型中之活性劑，在更具鹼性的下G.I.道中將不會溶 解，因而不會被吸收。 進一步的，爲了使病患之間的吸收速率（C…及ua〇差 異性減到最少，則必須使胃部滯留性劑型藥物釋出速率的 差異性減到最少。在本劑型中活體外使用崩解測試法得到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1324075 A7 B7 五、發明説明（5) 的蝕化速率"ER"(即劑型蝕化或崩解之結果造成藥物釋出之 速率）與活體外使用溶解測試法得到之溶解速度"DR"(即膨脹 、溶解、及自基質擴散的結果造成之藥物釋出速率）之比例 是可加以調整，在此調整下不僅可最適化藥物遞送位點， 且亦可提供將機械及流體力依存之釋放輪廓減至最低之劑 型，從而將藥物釋出速率之差異性最小化。活體外得到的 上述ER與DR値比例一般而言應介於約1.2 : 1至5 : 1，較 佳者約1.2 : 1至3 : 1，更佳者約1.3 : 1至2 : 1，及最佳者約 1.5: 1至2: 1。經由選擇具有特定膨脹及蝕化速率之基質聚 合物、增加或降低藥物荷載、以及使用添加劑，例如：崩 解.劑及溶解劑，對劑型之大小及/或形狀予以調整，可控制 最適化之ER與DR比率。例如，增加藥物體積比例及選擇 蝕化快於膨脹之聚合物，可透過聚合物蝕化率（ER)相對的 降低基質溶解出之活性劑的擴散速率（DR)。 經由此類劑型運送大量藥物劑量至上G.I.道並允許少 量或不允許藥物到達下G.I.道或大腸，可使例如起因於藥 物毒殺正常的腸菌相而造成有害的腸菌相之過度生長所產 生的問題減到最少或甚至排除。此類劑型亦可預防藥物被 上述之腸酵素進行的化學降解、在胃之酸性環境下喪失藥 物的生物效性、及胃腸道之中性至鹼性的環境對藥物產生 的化學降解。最後’本劑型可延伸藥物遞送期，所以可降 低投藥頻率。例如，本發明能夠製備出每日投用一次氟[1奎 啉酮抗生素（例如環丙沙星）的劑型，而目前之劑型則每曰至 少要投用兩次。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格< 210X297公釐） -----------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·νβ 線 經濟啷智慧対產局員工消費合作社印製 -8- ⑧ 1324075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 當投用在酸性水溶液中有高溶解度之藥物時’可將活 性劑內含於小泡內以防止藥物在上G.I.道的酸性環境下的 釋放速率太快。適當的小泡包括（但非限於）：脂球體以及奈 米顆粒，奈米顆粒包括奈米結晶、奈米球體以及奈米膠囊 〇 在本發明進一步的具體實施例中，劑型可爲雙層藥片 、三層藥片、或殻-與-核心之藥片，較佳者爲雙層及三層的 藥片。在雙層藥片中，一層可含有藥物’主要是由可蝕性 的聚合物組成，以及第二層之可膨脹層可含有相同的藥物 、不同的藥物 '或不含藥物。膨脹層的功能是在整個遞送 藥物期間內提供充分的粒度，以便在飽食模式下促進藥物 在胃部之滞留。在三層藥片中，外層（主要是由可蝕性的聚 合物組成）可含有藥物，而中層是可膨脹層。 本發明額外地提供一種方法，其係使用此類延效型劑 型投用藥物至胃、十二指腸以及上小腸區，而對下G.I.道 及大腸作最小化之遞送，以及一種製備達成上述目標的遞 送輪廓而最小化病患與病患間之差異性之劑型的方法。後 一方法包含製備預定崩解釋放ER與溶解釋放DR比例的劑 型。可使用任何適當的活體內預測藥物釋出行爲之崩解測 試法評估ER，雖然尤佳的測試是2001年發表的美國藥典& 美國國家藥品集中提出的美國藥典24·美國國家藥品集9，補 充4，701節之標準美國藥典崩解測試法，或此標準測試之 修飾。使用崩解測試法得到的適切資料是"崩解時間"，該術 語與本文術語之"鈾化速率"、"蝕化釋放"、"崩解速率"、及 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁)

-9- 1324075 A7 B7 五、發明説明（7 ) "崩解釋放"相互通用，一般而言意指劑型發生完全崩解的時 間，其中"完全崩解"的定義是指剩餘少於10%，較佳者少於 5 %原始劑型（或在雙層或三層藥片中內含活性劑之薄層）的 狀態。若崩解釋出之劑型溶析份與監測時間成正比（例如在 4小時之ER爲"40%釋出"，在8小時之ER爲” 80%釋出''等）， 則可在完全崩解之前停止測試。另一方面 般使用美國 藥典24-美國國家藥品集9，補充4，701節提出的美國藥典溶 解測試設備及標準美國藥典崩解測試法評估之DR，其係使 用籃狀攪拌元件或攪棒攪拌元件（在美國藥典24-美國國家藥 品集19中分別稱爲"裝置1"及”裝置2")在37°C下、於給定的 時間內將劑量浸於特定中溶劑。在規律的時距下，取出溶 劑樣本並用HPLC測定藥物濃度。使用此溶解測試法法得到 的適切資料是"溶解釋放"，此術語與本文術語之"溶解速度" 、"溶解釋放"、"膨脹速率"、及"擴散速率"可互通，意指藥 物發生完全釋放的時間，其中"完全釋放"之定義是指藥物釋 出大於90%，較佳者大於95%之狀態。至於ER，若藥物之釋 出比例與監測時間成正比，則可在完全釋放之前停止測試 -----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經 濟 -部 智 慧 •財 產 局 消 f 合 作 社 印 製 圖形簡述 圖1及2爲實施例1使用崩解測試法及溶解測試法評估四 種劑型的活體外釋放特性之圖。 圖3及4係顯示實施例1評估四種劑型間之活體內吸收差 異圖。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格.（210X297公釐） ⑧ 10- 1324075 A7 B7_ 五、發明説明（8) 圖5顯示使用實施例2之崩解測試法及溶解測試法測試 單層基質調配物釋放曲線。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖6爲實施例2測試雙層及三層藥片之釋放曲線。 圖7及8爲在實施例3之評估中，在pH値分別爲1及6.8之 下所得到之胃部滯留性劑型之活體外溶解及崩解輪廓。 圖9爲描述於實施例4中進行環丙沙星鹽酸鹽劑型活體 內硏究所得到之血漿含量與時間之圖。 發明之詳細描述 I.定義以及槪述： 在詳細描述本發明之前，應聲明本發明並不限於特定 的活性劑、劑型、投服療程等，上述因素可加以變化。同 時本文中所使用之術語僅用於描述特定的具體實施例，而 並非對之有所限制。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本說明書中，單數形式之"一種"、"一種"、及”此"除 非文中另行說明否則包括複數含義。因此，例如”一種活性 劑"或"藥理活性劑”包括單數的活性劑及兩種或多種不同之 活性劑組合，"聚合物"包括兩種或多種聚合物之混合物與單 一的聚合物等。 在描述及宣稱本發明時，下列術語將依據以下之定義 使用。 本文術語之"藥物"、"活性劑”及"藥理活性劑"可相互通 用，意指適用於口服投藥以及具有有利生物效應（較佳者， 在治療疾病或異常生理症狀時具有治療效果）的任何化學性 本纸張尺皮適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 -11 - 1324075 A7 B7 五、發明説明（9 ) 化合物 '複合體或組成物。此術語亦包含醫藥學上可接受 的、具藥理活性之活性劑的衍生物，包括（但非限於）：鹽類 、酯類、醯胺、前驅藥物、活性的代謝物、類似物等。當 使用術語"活性劑"、"藥理活性劑"及"藥物"時’當特別地指 出特定的活性劑時’應了解申請者意指包括活性劑本身與 醫藥學上可接受的、藥理活性的鹽類、酯類、醯胺、前驅 藥物、代謝物、類似物等。 本文術語之"劑型"爲含有足量活性劑以達成單一投藥之 治療效果的任何形式之藥學組成物。當調配物是藥片或膠 囊時，劑型通常是指該藥片或膠囊。可提供最有效之結果 而不會造成過度投服之高效率投藥方法，其頻率將視以下 之條件而變化：（1)特定藥物的特性，包括其藥理特性及其 物理特性，例如溶解度；（2)可膨脹基質的特性，例如其滲 透性；以及（3)藥物及聚合物相對的用量。在大多數的案例 中，該有效結果劑型之投藥頻率不會超過每八小時一次， 較佳者不會超過每十二小時一次，而更佳者不會超過每二 十四小時一次。 經濟部智慧.財產局員工消費合作社印製 -----------^------、tr------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文術語之’'治療方法"及"治療"在此意指降低症狀之嚴 重性及/或頻率、除去症狀及/或構成引起症狀的基礎、預防 症狀及/或構成引起症狀的基礎之出現、以及改進或矯正損 害。因此，例如，"治療"病患則包含對易受感染的個人，可 預防特定的病症或不良的生理事件以及經由抑制或造成病 症或疾病之退化以治療個人的臨床症候。 "有效"量或藥物或藥理活性劑之"有效治療量"意指無毒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格<21 〇乂297公釐） -12- ⑧ 1324075 A7 B7 五、發明説明（1〇) 性的但充分提供所要求效應的劑量之藥物或藥劑。 "醫藥學上可接受的"，例如"醫藥學上可接受的載體··， 或"醫藥學上可接受的酸加成鹽"，意指非生物性或非必要性 材料，即該材料可合倂藥學組成物對病患投用而組成物中 內含之其他任何成份不會以有害的方式造成任何不令人滿 意的生物效應或交互作用。"藥理上的活性"（或簡稱"活性") 以及"藥理上活性"的衍生物，意指與母化合物具有相同醫藥 學活性類型且約相同程度活性之衍生物。當本文使用"醫藥 學上可接受的"之術語時，意指活性劑衍生物（例如鹽類）， 據了解該化合物係具有藥理上的活性。當本文在賦形劑上 使用"醫藥學上可接受的"之術語時，意指賦形劑須要符合毒 性的標準以及製造測試，或列於美國食品藥品管理局之 Inactive Ingredient Guide 上名單內。 本文術語之"生物相容的"與本文術語之”醫藥學上可接 受的"相互通用。 本文術語之"可溶解的"意指水溶解度（在20°C下於水中 測量）大於10%，較佳者大於35 %重量之藥物。 本文術語之"略溶解的"以及"微溶"意指水溶解度（在20 t下測量）介於2%至10重量百分比之藥物，而水溶解度介於 0.001 %至少於2重量百分比之藥物稱爲"實質上不溶的"藥物 〇 本文術語之"小泡"意指小的（通常爲0.01至1.0毫米）、通 常是球形的、膜結合性結構，其可含有脂溶性或水溶性材 料，或以上二者。適當的小泡包括（但非限於）：脂球體以及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 鮮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CU -13- 1324075 A7 B7 五、發明説明（H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 奈米顆粒，以及由胺基酸組成的微球體。而某些此類顆粒 ，尤其是奈米顆粒以及微球體，不須要膜結合性的構造， 在本發明中彼包含於本文術語之"小泡"。 本文術語之"控制釋放"意指任何內含藥物，其中藥物並 不立即釋放之調配物（即爲"控制釋放π之調配物），在口服投 藥下不會立即將藥物釋放至吸收池。此術語可與"非立即釋 放"通用’如 Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, PA:Mack Publishing Company, 1995)所定義。如本文之討論，立即與非立即釋放 可用動力的方式，參考下列公式加以定義： ke 目標區---今 除去 劑型 kr ka ---吸收池--—^ 藥物釋放 吸收 經濟部智慧.財1局員工消費合作社印製 "吸收池"爲投用於特定吸收位點之藥物溶液，kr、ka 及ke分別爲從調配物中釋放藥物（1)、吸收（2)、以及（3)除 去的一級速率常數。在立即釋放劑型中，藥物釋出之速率 常數kr大於吸收速率常數ka。在控制釋放的調配物中則正 好相反，即kr << ka，因而藥物從劑型中釋放之釋放速率是 遞送藥物至目標區域的速率決定步驟。應注意，此簡化的 模式在釋放及吸收上係使用一級速率常數，而任何特定劑 型之控制釋放動力學可能更複雜。一般而言，本文術語之” 控制釋放"包括任何非立即釋放之調配物》 本文術語之”持續釋放''意指可在一段延續期間內逐漸釋 放藥物的藥物調配物，較佳者（雖然不必然地）在一段延續期 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1324075 A7 B7 五、發明説明（12) 間內可使血液中藥物的含量實質上維持固定。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文術語之"親水性的"及"厭水性的"一般而言是用分配 係數P定義，其爲化合物在有機相與水相中之平衡濃度的 比例。當P是化合物在辛醇至水之間的分配係數時，親水 性化合物之P値小於1.0，典型地小於約0.5，而一般而言 厭水性化合物其P値大於1.0，典型地大於約5.0。本文中聚 合載體是親水性的，與水溶性流體（例如存在於體內的體液） 相容的流體。 本文術語之”聚合物"意指內含許多經共價連接的單體單 元之分子，包括分支的、樹突狀的以及星狀的聚合物與鏈 型聚合物。本文術語亦包括均聚物及共聚物，例如：雜共 聚物、嵌段共聚物及接枝共聚物，以及未交聯型聚合物以 及輕至中度交聯型聚合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文術語之"可膨脹的"以及"生物可蝕性的"（或簡稱"可 蝕性的’_)係指用於本劑型之聚合物，其具有"可膨脹的"聚合 物，其可吸收水並發生物理性膨脹，聚合物膨脹之程度可 用交聯之程度測定，而"生物可蝕性的”或”可蝕性的"聚合物 是在水溶性流體中可緩慢溶解及/或逐步水解，及/或在胃或 胃腸道之運動下可造成物理性蝕化之聚合物。 活體內"釋放速率"和活體內"釋放輪廓"意指口服投用劑 型或內含活性劑層之雙層或三層藥片（再一次，當胃處於飽 食之模式下投用）降低至0-10 %，較佳者0-5 %原始大小所花 的時間，其可使用NMR位移劑或順磁性的核種、不可穿透 輻射的核種或標識、或放射性標記以肉眼加以觀察。除非 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格{ 210X297公釐） -15- 1324075 A7 B7 五、發明説明（13) 特別說明，所有活體內測試及活體內結果係在飯後（胃部是 飽食模式下）口服投用劑型所得到的結果。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文術語之"飽食模式”一般意指在病患胃部有食物存在 下所誘發的狀態，食物會產生二種信號，一種信號會使胃 部擴張而另一個是以胃部食物爲基礎的化學信號。根據測 定結果發現，一旦誘發飽食的模式，較大顆粒在胃部的滯 留期比較小的顆粒長。因此，飽食模式一般是在胃部有食 物存在下所誘發的狀態。 在正常的消化過程中，物質於各種消化模式（餐後模式 、或"飽食模式"）的生理狀況下通過胃部的速度會變慢。在 二種飽食模式之間，胃部係處於消化間期或"禁食''模式。二 種模式間之不同是因爲胃-十二指腸運動的活性模式不同。 在禁食模式中，胃會展現一種循環活性被稱爲消化間 移動運動的複合體（"IMMC")。此活性有四個發生相： 相I，進行45_至60分鐘，大多數是非活動性，胃部少 有或不收縮； 經濟部智慧•財產局員工消費合作社印製 相II，其特徵在於發生不規則的間歇模式之滲出收縮 和逐步增加收縮量； 相III，其係由胃及小腸道爆發的強烈蠕動波組成，並 持續約5至15分鐘；以及 相IV是降低活性之過渡期’其係延續到下一週期的開 始。 所有四種相之總週期時間約90分鐘。最大之活性發生 在相III，強而有力的蠕動波可將吞職唾液、胃分泌物、食 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格U10X 297公釐） 16- ⑧ 1324075 A7 _B7_____ 五、發明説明（14) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物顆粒、及微粒碎片，掃出胃部並送到小腸及大腸。如此 相III可作爲腸的守門員，讓上食道準備進行下一餐並預防 細菌的過度生長》 一旦攝取食物後，營養性材料進入胃部後即可啓動飽 食模式。引發飽食模式後即伴隨著上胃腸道的運動模式在 3 0秒至一分鐘內產生快速及深遠的改變。硏究中觀察到之 改變幾乎同時發生在G.I.道的所有位點且發生在胃含物到 達小腸遠端之前。一旦建立飽食模式，胃每分鐘會產生3-4 次連續及規則的收縮，彼與禁食模式相似，但振幅約減半 。幽門局部地打開，可造成篩選效應，其中液體及小顆粒 從胃部連續流入小腸，而比幽門開口大的不易消化之顆粒 則滯留於胃中。如此篩選效應可導致胃保留超過1公分大小 '之顆粒約4至6小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 據此，本藥物遞送系統係用於投用藥物至飽食的胃以 及上G.I.道而使釋出至下G.I.道及大腸之藥物最小化。本方 法尤其是適用於遞送對正常的腸菌相有毒的藥物或係用於 治療局部的症狀或病症’ ·例如胃潰瘍。本劑型之蝕化速率 對溶解速度的比例極佳，較佳者（雖然不必然地）藥物體積比 例至少爲60%，可有效的遞送藥物至上G·I·道，並限制藥物 遞送至下G.I.道及大腸，且藥物遞送在上G.I.道的期間比立 即釋放及前胃部滯留性劑型的遞送期間長。本劑型尤其適 於投用當pH値增加後溶解度會減低之藥物，此藥物在胃的 酸性環境下實質上比在下G.I.道的鹼性區域中有更高的溶 解性。 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ' ' -17- 1324075 Α7 Β7 五、發明説明（15) 本發明劑型包含至少一個生物相容的、親水性的、可 蝕性的聚合物，而藥物即分散在此聚合物中。聚合物之膨 脹性質則極重要，彼可在飽食的胃中促進劑型滯留在胃部 。遞送藥物至胃及上G.I.道時，聚合物可⑴經胃液之吸脹 作用增加顆粒之尺寸不受限制的膨脹以促進已誘發飽食模 式的病患在胃部之滯留，（ii)在接觸胃液時即開始蝕化，在 數小時期間逐步地隨時間鈾化，以及（iii)釋放藥物至胃、十 二指腸以及上G.I.道，其速率一般而言主要係取決於侵蝕 速率。關於後者之需求，在較佳的劑型中其蝕化速率稍微 地快於膨脹速率，從劑型釋出該藥物主要是由聚合物之侵 蝕速度控制而非由聚合物之膨脹速度控制。 II.使用崩解和溶解測試法進行最適化： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I : 裝 11 訂— I 1 I I 矣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明劑型的較佳組成物不僅賦予活體內所要求的藥 物釋出輪廓，即藥物劑量多數運送至上G.I,道並限制遞送 至下G.I·道的釋放輪廓，且亦有效地使病患與病患間釋放 輪廓之差異性減到最少。本發明完成的方法之一是提供ER :DR之優選劑型，ER : DR之比例介於約1.2 : 1至5 : 1，較 佳者約1·2: 1至3: 1，更佳者約1.3: 1至2: 1，最佳者約1.5 :1至 2 : 1。 可使用任何適當的崩解測試法評估ER，雖然尤佳的測 試法是2001年發表的美國藥典&美國國家藥品集中提出的 美國藥典24-美國國家藥品集9，補充4，701節之標準美國藥 典崩解測試法，或此標準測試之修飾。上述美國藥典24-美 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） •18_ ⑧ 1324075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16) 國國家藥品集9中說明，美國藥典崩解裝置是由籃架總成、 1000毫升燒杯（高度142至148毫米，外徑103至108毫米）、恒 溫排列（將浸沒流體加熱至35°C至39°C之間）、以及在浸沒流 體中升高及降低（固定的頻率速率爲29以及32週期/分鐘，距 離爲5.3公分至5.7公分）籃子之裝置組成。向上及向下衝擊 所需要的時間相同，容器中之流體體積可使籃子之金屬絲 網於向上衝擊時保持在流體表面以下至少2.5公分，且在向 下衝擊時不應下降至少於容器底部之2.5公分。籃架總成不 具有可目測的水平運動；籃架總成僅可沿著垂直其軸之方 向移動。籃架總成係由六個開口式透明管組成，各規格如 上述美國藥典24-美國國家藥品集9中的說明；透明管係由二 個塑膠板垂直立起，從板中心至六個孔爲等距離，且間隔 相等。附著至下平板下表面的是編織的不銹鋼鋼線網。從 昇降裝置提供適當的裝置懸掛籃架總成。 據此，使用上述測試設備，將各測試劑型置於籃架總 成中，在特定的流體中溫度介於35 °C至39 °C之間，於給定 的期間內浸泡此總成，並在浸沒的流體中上昇及降低籃架（ 距離約5.5公分，頻率約30週期/分鐘）進行美國藥典之崩解 測試法。在特定時間內用肉眼檢查劑型是否完全崩解。用 於本發明的尤佳崩解測試法是經修飾的標準美國藥典崩解 測試法’其中每籃測試—至三個藥片，使用延續監測時間 ’例如四小時至二十四小時，一般而言爲二小時至二十四 小時’較佳者爲四至八小時，以及各劑型間置放一個薄塑 膠圓盤（9.5 ±_0.15毫米厚度，20.7 +0.15毫米直徑）（註：在美 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格< 2丨0><297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

19- 1324075 A7 B7 經濟：部智慧.財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（17) 國藥典24 -美國國家藥品集19之701節中此爲選擇性的項目 )° 使用預測藥物釋出行爲之溶解測試法以及美國藥典崩 解測試法（如美國藥典24-美國國家藥品集19，補充4，711節 )或修飾之標準測試評估DR。可使用"裝置1"及"裝置2"其中 任何一種裝置進行美國藥典崩解測試法。裝置1是由含蓋的 容器、電動機、金屬驅動軸、及作爲攪拌元件之圓筒狀籃 子組成。容器是由不吸附、反應、或干擾測試劑型的材料 製作，以玻璃及其它惰性、透明的材料爲宜。容器係局部 地浸入水浴或置於加熱護套，於測試期間將容器內部溫度 維持在37i〇.5t，若使用水浴時則旋轉籃架保持固定、平穩 地運動。於測試期間可以觀測劑型之裝置是較佳的裝置。 該容器是圓筒狀，具有半球形的底部以下列之尺寸：高度 160毫米至210毫米，內徑98毫米至106毫米，容量1公升；高 度280毫米至300毫米，內徑98毫米至106毫米，容量2公升； 以及高度280毫米至300毫米，內徑145毫米至155毫米，容量 4公升。將所有點之軸置於距離軸心及容器垂直軸之間少於 2毫米之位置，如此以確保平滑的旋轉而無顯著的搖擺現象 。使用調節速度裝置以控制軸旋轉之速度。 除了用葉片及軸形成的攪棒取代旋轉籃之外，美國藥 典溶解裝置2與裝置1非常相似，葉片及軸係整合成單一的 整體構造。攪棒可爲金屬攪棒（例如由303不銹鋼組成）或可 包含一些其它適當地惰性、堅硬的材料。於測試期間，葉 片及容器內部底部間維持25±_2毫米之距離。劑量單位在葉 ----------受-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 4β

T % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20- ⑧ 1324075 A7 £7____ 五、發明説明（18) 片開始旋轉之前沉到容器底部。可將一小片、鬆散的非反 應性材料（例如不多於數匝之螺旋型線）附著在劑量單位上以 免浮起。 較佳的溶解裝置爲美國藥典裝置1，其係使用標準40-篩 孔旋轉籃，籃旋轉速度爲100 rpm，內含各個美國藥典專著 指名的測試特定的活性劑及劑型類型之溶解液（例如持續釋 放之環丙沙星藥片時爲900毫升之去離子水（DI))的1公升容 器，防蒸發的蓋子，及 Distek Dissolution System 2100B USP Bath或相當的裝置。進行溶解測試法時係將說明如上 以及詳細地說明於美國藥典24-美國國家藥品集19之71 1節的 裝置組裝，在1-公升容器中充塡入900毫升去離子水（DI)之 溶解液，以及將DI水平衡至37±_0.5 °C。將各劑型稱重並 置入乾燥的40-篩孔籃子，然後在t。時沉入DI之水中。樣 品在各時間點，一般（雖然不必然地）在1、2、4、6及8小時 ’從DI水之表面與旋轉籃之頂端之間不少於管壁1公分之 處移出5.0毫升等量樣本。然後使用任何適當的技術，以逆 相液相色層分析法及紫外線偵測系統進行定量。 爲了最適化特定藥物之ER-對-DR比率，可製備各種劑 型並使用上述測試評估其ER及DR。即，對投用之活性劑 選擇一種或多種基質聚合物，以及使用不同基質聚合物及/ 或活性劑、不同分子量之基質聚合物、不同交聯程度的基 質聚合物、及/或不同用量之不同成份，例如潤滑劑、溶解 劑、崩解劑，等製備不同的劑型。展現優選的ER-對-DR之 比率的劑型’其比率約介於1.2 : 1至5 : 1，較佳者約1.2 : 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格{ 210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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S -21 - 1324075 經 濟 •部 智 慧 .財 k 局 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7五、發明説明（19) 至3: 1，更佳者約1.3: 1至2: 1，最佳者約1.5: 1至2: 1。 III.可膨脹的、生物侵蝕性聚合物： 用於本發明劑型之聚合物的藥物釋放速率不應太快， 以免藥物劑量過大或快速通過及進入上胃腸道（即少於約四 小時），聚合物釋放藥物也不應太緩慢以致於無法達成所要 求的生物效應。即多數的藥物劑量應能運送至胃及上G.I. 道，但在一段延伸期間後才自胃及上G.I.道釋出藥物。本 發明劑型係選用可在所要求的持續期間內'容許藥物釋出速 率達成需要的藥物動力學（使用美國藥典溶解及崩解測試法 加以測定）之聚合物。 適用於本發明之聚合物是在吸收胃液後即可開始膨脹 、且在數小時期間逐步蝕化的聚合物。劑型之表面接觸到 胃液時，蝕化與膨脹作用會同時開始。蝕化反映出聚合物 凝膠-溶液界面上聚合物之溶解，在該界面上之聚合物充分 稀釋後可經擴散或對流被運出劑型。此運送亦可取決於消 化期間存在於胃腸道之液動力及機械力。當同時發生膨脹 及蝕化時，應以蝕化控制藥物釋出爲宜，意即選擇的聚合 物主要應以蝕化而不是膨脹及溶解之結果完全的釋出藥物 。然而，膨脹發生的速率應快到足以使藥片滯留在飽食的 胃中約2-12小時，較佳者約4-9小時。可蝕性胃部滯留性劑 型至少應能在蝕化縮小之前在一段延伸期間內於胃部維持 劑型之大小。 本劑型中使用的適當聚合物可爲線性的、分支的、突 .-----------装II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） ⑧ -22- 1324075 A7 B7 五、發明説明（20) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 觸狀的、或星狀的聚合物，以及包括合成的親水性的聚合 物與半合成的以及天然親水性的聚合物。聚合物可爲均聚 物或共聚物，若爲共聚物時則可爲雜亂共聚物、嵌段共聚 物或接枝共聚物。適用之合成的親水性的聚合物包括，但 非限於： 聚環氧烷類，尤其是聚（環氧乙烷）、聚乙二醇以及聚（ 環氧乙烷）-聚（環氧丙烷）共聚物； 纖維素的聚合物； 丙烯酸及異丁烯酸聚合物、共聚物以及其酯類，較佳 者相互形成自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸 乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、及其共聚物， 或與額外的丙烯酸酯例如胺基丙烯酸乙酯等形成； 順丁烯二酸酐共聚物； 聚順丁烯二酸； 聚（丙烯醯胺）例如聚丙烯醯胺本身、聚（甲丙烯醯胺）、 聚（二甲基丙烯醯胺）、及聚（N-異丙基-丙烯醯胺）； 聚（烯屬的醇類）例如聚（乙烯醇）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 聚（N-乙烯基內醯胺）例如聚（乙烯基吡咯烷酮）、聚（N-乙 烯基己內醯胺）、及其共聚物； 多元醇例如甘油、聚甘油（尤其是高度分支的聚甘油）、 丙二醇以及經一個或多個聚環氧烷類取代的三甲基二醇， 例如：單-、二-以及三聚氧乙基化的甘油、單-以及二-聚氧 乙基化的丙二醇、及單-以及二-聚氧乙基化的三甲基二醇； 聚氧乙基化的山梨糖醇以及聚氧乙基化的葡萄糖； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） -23- 1324075 A7 B7 五、發明説明（21) 聚iif唑啉，包括：聚（甲基噚唑啉）以及聚（乙基鸣唑啉） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 聚乙烯基胺類； 聚乙烯基乙酸酯，包括：聚乙烯基乙酸酯本身與乙烯_ 醋酸乙烯酯共聚物、聚醋酸乙烯酯酞酸酯、及其類似者； 聚亞胺，例如聚乙烯亞胺； 澱粉以及澱粉質聚合物； 聚胺基甲酸酯水凝膠； 聚葡萄胺糖： 多糖樹膠； 玉蜀泰蛋白質；及 蟲膠、氨合的蟲膠、蟲膠-乙醯醇、及蟲膠正丁基硬脂 酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文術語之"纖維素的聚合物"代表無水葡萄糖之鏈型聚 合物。本劑型中可有利地使用之纖維素聚合物包括（而未限 制）：羥基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、經 基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維 素、乙酸纖維素酞酸酯、乙酸纖維素三苯六酸酯、羥基丙 基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基纖維素酞酸酯、纖維素六氫 酞酸酯、乙酸纖維素六氫酞酸酯、羧甲基纖維素' 羧甲基 纖維素納 '及微晶粒纖維素。較佳的纖維素聚合物爲經院 基取代的纖維素聚合物，其可以可預測的延發方法最後溶 解於GI道。經院基取代較佳的纖維素衍生物是各自經1至3 個碳原子之烷基團取代的纖維素。實施例爲甲基纖維素、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 1324075 A7 B7 五、發明説明（22) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 羥基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基丙 基甲基纖維素、及羧甲基纖維素。經烷基取代的較佳纖維 素其黏性在20°C、2%水溶液中約50至約.1 10,000公泊。另一 類之黏度在20°C、1%水溶液中約800至約6,000公泊。經烷基 取代的尤佳纖維素是羥乙基纖維素以及羥丙甲基纖維素。 目前較佳的羥乙基纖維素是 NATRASOL® 250HX NF (National Formulary)，可購自 Aqualon Company, Wilmington, Delaware, USA。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳的聚合物是聚環氧烷類，最具實用性之聚環氧烷類爲 上述經烷基取代的纖維素聚合物性質之聚合物。尤佳的聚 環氧烷類是聚（環氧乙烷），在本文中意指未經取代的鏈型環 氧乙烷聚合物。聚（環氧乙烷）之特徵在於其溶液中之黏度。 於本發明中在20°C、2%水溶液中，較佳的黏度範圍約50至 約2,00〇,〇〇〇公泊。較佳的聚（環氧乙烷）是p〇lyox® 303、 Polyox® Coag、Polyox® 301、Polyox® WSR N-60K、 Polyox® WSR 1105及 Polyox® WSR N-80，其平均分子量分 別爲7百萬、5百萬、4百萬、2百萬、900,000以及200,000， 所有產物均來自 Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc. of Danbury, Connecticut, USA。 可使用天然的和經修飾之（半-合成的）多糖樹膠。其實施例 爲右旋聚醣、黃原膠、結蘭膠、爲藍膠（welan gum)以及侖 沙膠（rhams an gum)。以黃原膠較佳。 最具實用性之交聯型聚丙烯酸其性質與上述經烷基取 代的纖維素以及聚環氧烷類聚合物相同。較佳的交聯型聚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -25- 1324075 A7 B7 五、發明説明（23) 丙烯酸在25°C下' 1%水溶液中黏度介於約4,000至約40,000 公泊^目前有三種較佳的實施例，分別是CARBOPOL®之美 國國家藥品等級 971P、974P 及 934P(BF Goodrich Co.， Specialty Polymers and Chemicals Div.，Cleveland, Ohio, USA)。進一步的實施例是習知的聚合物WATER LOCK®， 其爲澱粉/丙烯酸酯/丙烯醯胺共聚物，其可購自 Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa, USA。 適當的聚合物亦包括天然的親水性聚合物，例如：蛋白質 ’例如膠原蛋白、纖維結合素、白蛋白、球蛋白、纖維蛋 白原、纖維蛋白和凝血酶；胺基化的多糖，尤其是葡糖胺 基聚糖，例如：玻尿酸、幾丁質、硫酸軟骨素A、B、或C 、硫酸角蛋白、角膜硫酸鹽以及肝素；關華豆膠；黃原膠 ;紅藻膠；褐藻酸鹽；果膠；以及活化多糖例如右旋聚醣 以及澱粉。 上述聚合物並未涵蓋所有種類，且可使用熟悉此技藝 的專業人士熟知的各種其它合成的親水性的聚合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -----------^------，玎------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聚合物可包括生物可降解的斷片和團塊，其可分佈於 聚合物之分子結構或爲嵌段共聚物中的單一嵌段。生物可 降解的斷片是可經打斷共價鍵而降解的斷片。典型地生物 可降解的斷片是可在水中水解的斷片。生物可降解的斷片 是可經例如酯鍵合、酐聯結、正酯鍵合、正碳酸鹽聯結、 醯胺鍵合、膦酸鹽聯結等組成之小分子斷片。 任何聚合物或基質聚合物亦可交互聯結，交互聯結之 程度會直接的影響聚合物膨脹速率與侵蝕速率。即，具有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 备 ⑧ 1324075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（24) 較高交聯程度之聚合物與較低的交聯程度之聚合物在相較 之下顯示比較不會膨脹且比較不易侵蝕。使用上述的典型 聚合物使用習見的交聯製程可製備交聯型聚合物（例如加入 交聯劑進行化學的交聯、光解誘發的交聯等），或可由市面 取得交聯型聚合物。 可個別或組合地使用水膨脹性聚合物。某些組合比起 個別地使用時經常可更佳的控制藥物成份的釋放。實施例 包括（但非限於）下列：合倂膠之纖維素聚合物（例如羥乙基 纖維素）或合倂黃原膠之羥丙基纖維素；合併膠之聚環氧院 類，例如合倂黃原膠之聚（環氧乙烷）：以及合倂纖維素聚合 物之聚環氧烷類’例如合倂羥乙基纖維素、羥丙基纖維素 、及/或羥基丙基甲基纖維素之聚（環氧乙烷）。 亦可考慮不同聚（環氧乙烷）結合物，其係爲具有不同分 子量以促成不同劑型特性之聚合物。可使用例如，非常高 分子量之聚（環氧乙院）例如Polyox® 303(平均分子量爲7百 萬）或Polyox® Coag (平均分子量爲5百萬）提供高膨脹性與 藥片之完整性以顯著的增進相對於崩解釋放的擴散速率。 倂入較低分子量的聚（環氧乙院）例如Polyox® WSR N-60K( 平均分子量約爲 2 百萬）與 Ρ ο 1 y ο x ® 3 0 3 a n d / ◦ r Ρ ο 1 y o x ® C o a g (； 較低的分子量聚合物可降低膨脹並作爲有效的藥片崩解劑） 可增加相對於擴散速率的崩解速率。倂入更低分子量的聚（ 環氧乙烷）例如Poly〇x®WSR N-80(平均分子量約爲2〇〇,〇〇〇) 可進一步的增加崩解速率。 於飽食模式服用後，本文中聚合物之親水性以及水膨 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS > Α4規格< 210X297公釐） -27- I i ϋ^ι m· in In m In I t請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ C： 1324075 A7 B7 五、發明説明（25) .-----------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 漲性可造成內含藥物之基質在胃腔中因吸水而膨脹並停留 於胃部。此類特性亦會使基質變得滑溜，並提供蠕動抗性 並進一步的促進其於胃部滯留。基質釋放藥物之速率主要 係視水吸脹作用速率以及藥物從膨脹聚合物溶解及擴散的 速率而定，與藥物之溶解度及溶解速度，藥物粒度以及基 質中之藥物濃度相關。 經濟部智慧.財產局員工消費合作社印製 聚合物與藥物的相對用量可變化，其係取決於所要求 的藥物釋出速率以及聚合物之分子量，及調配物中存在之 賦形劑。較佳者，聚合物之用量可有效的提供在飽食的胃 中所要求的延長釋放的期間，比立即釋放劑型運送之相同 藥物預期達成血漿濃度之極大値（tmax)的時間長出至少一個 小時或更久，較佳者至少二小或更久，最佳者至少三小時 或更久。此方法下可降低每天須要的劑量。然而，考慮多 數的藥物須要在胃以及上G.I.道釋出，即所需要的聚合物 用量要能使大部份的或甚至所有藥物在藥物及/或劑型在進 入下腸道之前有效的釋出。在理想的情況下，至少75重量 百分比，較佳者至少85重量百分比，更佳者至少90重量百 分比之藥物在於攝取之後二至十小時，較佳者在四至九小 時，更佳者在四至六小時之內，釋出至胃、十二指腸、及 上腸道。使用活性劑例如環丙沙星時可輕易地達成此二目 標，在其半生期內的延伸期間展現其治療效果，僅須輕微 的延伸藥物遞送期間即可降低每天之劑量，例如從每天兩 次的投服療程降低至每日一次的投服療程。 目前發現本劑型宜使用較高分子量的聚合物以提供所 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -28- ⑧ 1324075 Α7 Β7 五、發明説明（26) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 要求的延長釋放輪廓。一般而言適當的分子量介於約5,000 至約20,000,000。以微溶藥物爲例，聚合物具有之分子量宜 介於約5,000至約8,000,000，更佳者宜介於約10,000至約 5，000,000。以水溶性藥物爲例，聚合物宜具有之分子量至 少約爲10,000，但分子量可視選擇的聚合物而變化。例如使 用羥基丙基甲基纖維素時，最小之分子量可低至10,000，而 使用聚（環氧乙烷）時，分子量可爲2,000,000或更多。 IV.活性劑 本發明劑型可有效的連續、控制性的投用藥物，其能 局部作用於胃腸道，或經胃腸黏膜吸收進入全身循環。胃 滯留性劑型，例如本文揭示及申稱之劑型，尤其適用於遞 送難溶的、可在胃腸道離子化、或須要進行主動運輸之藥 物的劑型。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 宜使用本劑型投用之活性劑，爲在更酸性的介質中可 增加溶解度，即降低pH値可增加溶解度之活性劑。例如， 親水性的藥物在中性pH値下是以自由鹽基的形式存在，但 在較低的pH値下可離子化，因而其應可展現上述的溶解度 輪廓。在酸性環境下活性劑的溶解度不需要很高；事實上 活性劑可在低pH値下僅稍微地溶解，而在較高的PH値下 變得更不易溶解’以及較佳者在高pH値下實質上不溶於水 即可。活性劑可爲酸性的、鹼性的、或酸加成鹽的形式。 —般而言，藥物實質上變得不溶性時的pH値係介於5至8， —般而言介於至7.5。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格< 210Χ297公釐） -29- 1324075 A7 B7 五、發明説明（27) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適用於口服藥物投用之活性劑可爲任何化合物；可使 用本劑型投用之各類活性劑之實施例包括（但非限於）：鎭痛 劑；麻醉劑；抗關節炎的藥劑；呼吸藥物；抗癌劑；抗乙 醯膽鹼劑：抗驚厥劑；抗憂鬱藥；抗糖尿病劑；抗腹瀉劑 :趨蠕蟲劑：抗組織胺；抗高血脂劑；抗高血壓藥劑；抗_ 感染劑例如抗生素以及抗病毒劑；抗發炎藥劑；抗偏頭痛 製劑；抗嘔吐劑；抗癌的藥劑：抗帕金森氏徵候群藥物； 抗搔癢劑；抗精神病劑；退熱藥；抗痙攣劑；抗結核性的 藥劑；抗潰瘍劑以及其它胃腸的活性劑；抗病毒劑；抗焦 慮藥；食慾抑制劑；注意力損害病症（ADD)以及注意力損害 過動症（ADHD)之藥物；心血管製劑包括鈣甬道阻斷劑、 CNS藥劑、及血管擴張劑；；S -阻斷劑以及抗心律不整的藥 劑；中樞神經系統刺激劑；咳嗽以及傷風感冒製劑，包括 :解除充血劑：利尿劑：遺傳物質；草藥；賀爾蒙溶解劑 ;安眠藥：降血糖劑：免疫抑制的藥劑：白三烯素抑制劑 ;有絲分裂的抑制劑：肌肉緩和劑；麻醉劑拮抗劑；營養 劑’例如維生素、必需胺基酸和脂肪酸：副交感神經細胞 溶解劑；肽藥物；精神興奮劑；鎭靜劑；類固醇；仿交感 神經作用劑；以及鎭定劑。 通常習知的實質上不溶的或僅略溶解於水的藥物包括 ，例如以下之： 胃腸活性劑。胃腸的活性劑是可使用本劑型投用的尤 佳藥物。此類藥物包括：抑制胃酸分泌藥劑，例如H2受體 拮抗劑西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、以及尼扎替丁， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格{ 210X297公釐） -30- 1324075 Α7 Β7 五、發明説明（28) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η, Κ + -ΑΤΡ水解酵素抑制劑（亦稱爲”質子泵抑制劑"）奧米咪 唑以及蘭索拉唑，以及抗酸劑例如碳酸鈣、氫氧化鋁、及 氫氧化鎂。本類藥劑亦包括治療幽門螺旋桿菌感染之藥劑 ’例如：甲硝噠唑、他咪唑、阿莫西林、克拉霉素、四環 素、甲颯霉素、及鉍化合物（例如次檸檬酸鉍及鹼式水楊酸 鉍）。其它使用本劑型投用之胃腸活性劑包括（但非限於）： 五胺胃泌素、甘珀酸、硫酸化之多糖例如硫糖鋁、前列腺 素例如米索前列醇、以及蕈毒的拮抗劑例如派侖西平以及 替侖西平。此外包括抗腹瀉劑、抗催吐劑以及胃腸蠕動促 進劑例如奧丹亞龍、格拉司瓊 '甲氧氯普胺、氯普嗎嗪、 羥哌氯丙嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、硫乙拉嗪、三氟丙嗪、 哌雙咪酮、三甲氧苯醯胺、西沙必利、蠕動素、洛派丁胺 、苯乙岐D定、及奧曲吹。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 抗-微生物的藥劑。此類藥劑包括：喹啉酮抗生素例如 萘啶酸’以及尤其是氟化的喹啉酮抗生素例如環丙沙星、 克林沙星、依諾沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星 、羅美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星 '司氟沙星、及曲伐沙星：四環素抗生素以及相關的化合 物（金霉素、土黴素、脫甲金黴素、甲烯土黴素、脫氧土黴 素、米諾四環素、羅利環素）；大環內酯抗生素例如紅黴素 '克拉霉素、及阿齊紅黴素；鏈黴殺陽菌素抗生素例如奎 奴普丁以及達福普汀；內醯胺抗生素，包括盤尼西林（例 如青黴素克、青霉素VK)、抗葡萄球菌的盤尼西林（例如氯 唑西林、雙氯西林、萘夫西林、及苯唑西林），延效之盤尼 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X扣7公釐） -31 - 1324075 Α7 Β7 五、發明説明（29) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -----------^------、玎------# (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 西林（例如胺基盤尼西林，例如氨比西林以及阿莫西林，以 及抗綠膿桿菌的盤尼西林例如羧苄西林）、以及頭芽孢菌素（ 例如頭孢羥氨苄、頭孢吡肟、頭孢菌列辛、頭孢唑啉、頭 孢西丁、頭孢替坦、頭孢呋辛、頭孢噻脰、頭孢他啶、及 頭孢曲松）、及羧苄青黴素例如亞胺培南、美羅培南以及氨 曲南：胺基糖苷抗生素例如鏈黴素、慶大黴素、妥布黴素 、丁胺卡那黴素、及新黴素；糖肽抗生素例如替考拉寧； 磺胺抗生素例如磺胺醋醯、磺胺苯甲醯、磺胺嘧啶、磺胺 多辛、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、及磺 胺甲噁唑；抗-分枝桿菌劑，例如異煙肼、立凡平、利福布 汀、乙胺丁醇、吡嗪醯胺、乙硫異煙胺、胺基水楊酸、及 環絲胺酸；全身的抗真菌的藥劑例如依他康唑、酮康唑、 氟康唑、及兩性黴素B ;抗病毒劑例如阿昔洛書、法西洛韋 (famcicylovir)、更昔洛韋、碘苷、索立夫定、三氟尿苷、 瓦阿昔洛書（valacyclovir)、阿糖腺苷、地丹諾辛、斯塔夫定 、扎西他賓 '齊多夫定 '金剛胺、干擾素α、利巴韋林以 及金剛乙胺；以及各種抗菌劑例如氯黴素、大觀霉素、多 粘霉素Β(多粘菌素）、崔西桿菌素、呋喃妥因、六甲烯胺苯 乙醇酸鹽以及六甲烯胺馬尿酸鹽。 抗-糖尿病的藥劑。此類藥劑包括例如：醋磺己脲、氯 磺丙脲、環格列酮、甲磺吡脲、格列吡嗪' 升糖素、格列 本脲、米格列醇 '匹格列酮、妥拉磺胺、甲苯磺丁脲、三 胺蝶呤、及曲格列酮。 止痛藥。非·類騰片之鎭痛劑包括：阿扎丙宗、依托度 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~~~ -32- ⑧ 1324075 A7 B7 五、發明説明（30) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸 '代分匹拉邁（difenpiramide)、吲哚美辛、甲氯芬那酸、 甲芬那酸、奧沙普秦、保泰松、吡羅昔康、及托美丁；類 鴉片止痛藥包括：阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待 因鹼、狄可（rocode)、芬太尼、二氫可待因酮、二氫嗎啡酮 '左旋嗎汎、哌替啶、美沙酮、嗎啡、納布啡、經考酮、 羥二氫嗎啡酮、噴他佐辛、丙氧吩、舒芬太尼、及曲馬朵 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 消炎劑。消炎劑包括非類固醇的消炎劑，例如：丙酸 衍生物之酮苯丙酸、氟比洛芬、異丁洛芬、甲氧萘丙酸、 非諾洛芬、苯哼洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙 普秦、普拉洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、布提布分（butibufen) 、及芬布芬；阿扎丙宗；雙氯芬酸；代分匹拉邁 (difenpiramide):二氟尼柳；依托度酸；吲哚美辛；酮咯酸 ;甲氯芬那酸；萘丁美酮；保泰松；吡羅昔康；舒林酸； 以及托美丁。類固醇的消炎劑，包括：氫皮質酮、氫皮質 酮-21-單酯類（例如氫皮質酮·2ΐ_乙酸鹽、氫皮質酮-21-丁酸 鹽 '氫皮質酮-21-丙酸酯、氫皮質酮-21-戊酸鹽之類）、氫皮 質酮-17,21-二酯類（例如氫皮質酮_17,21-二乙酸酯、氫皮質 酮-17-乙酸鹽-21-丁酸鹽、氫皮質酮_17,21-二丁酸鹽等）、阿 氣米松、地塞米松、氟美他松、脫氫皮（甾）醇、及甲基脫氫 皮（甾）醇。 抗癲癇劑。適當的抗癲癇（抗癲癇發作）藥物，包括例如 :乙醯哩胺、卡馬西平、氯硝西泮、安定羧酸、乙琥胺、 乙苯妥英、非爾氨酯、拉莫三嗪、美芬妥英、甲苯比妥、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（21〇χ297公釐） -33- 1324075 A7 B7 五、發明説明（31) 苯妥因、苯巴比妥、乙苯嘧啶二酮、三甲雙酮、胺己稀酸 、托吡酸酯、及一氮七圜。一氮七圜可用於許多適應症， 包括：焦慮、不眠症、及噁心。 CNS及呼吸刺激劑。CNS及呼吸刺激劑亦包含許多活 性劑。此類刺激劑包括（但非限於）下列之：黃嘌呤例如咖啡 因以及茶鹼；安非他命例如安非他命、苄非他明氯化氫、 右旋安非他命、右旋硫酸安非他命、左苯丙胺、鹽酸左苯 丙胺、甲基苯丙胺、及鹽酸甲基苯丙胺；以及各種刺激劑 例如吡醋甲脂、鹽酸吡醋甲脂、莫達非尼、匹莫林、西布 曲明、及鹽酸西布曲明。 鎭定劑。鎭定藥物包括抗憂鬱劑藥物、抗躁狂的藥物 、及精神抑制藥劑’其中抗憂鬱劑包括（a)三環抗抑鬱劑例 如：阿莫沙平、阿米替林 '氯丙米嗪、地普帕明、多塞平 、米帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、及曲米帕明 ，（b)5-羥色胺再攝入抑制劑西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明 、帕羅西汀、舍曲林、及文拉法辛，（c)單胺氧化酶抑制劑 例如苯乙肼、反苯環丙胺、及（-)-司來吉蘭，以及（d)其它" 非典型的”抗憂鬱藥例如奈法唑酮、曲唑酮以及文拉法辛， 其中抗躁狂的以及精神抑制劑包括（a)吩噻嗪例如乙醯啡畊 、乙醯啡哄順丁烯二酸酯、氯普嗎嗪、鹽酸氯丙嗪、氟奮 乃靜、鹽酸氟奮乃靜、氟奮乃靜庚酸酯、氟奮乃靜癸酸酯 、美索達嗪 '美索達嗪苯磺酸鹽、羥哌氯丙嗪、硫利達嗪 、鹽酸硫利達嗪、氟拉嗪、及三氟拉嗪，（b)硫二苯并哌喃 例如氯丙硫蒽、替沃噻吨、及鹽酸替沃噻吨，以及（c)其它 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） -----------^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -" 線 經濟部智慧對產局員工消費合作社印製 ⑧ -34- 1324075 Α7 Β7 五、發明説明（32) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雜環的藥物例如卡馬西平、氯氮平、氣啦利多、氟耻0定醇 、氟哌啶醇癸酸酯、洛沙平琥珀酸鹽、嗎啉酮、嗎啉酮氯 化氫、奧氮平、哌迷清、喹硫平、利培酮、及舍Π§丨哄。 安眠藥及鎭靜劑包括：氯美噻唑、炔已蟻胺、依托咪 酯、格魯米特、甲丙胺酯、甲乙哌酮、唑吡阻、及巴比妥 類藥物（例如異戊巴比妥、阿波巴比妥（apropbarbital)、仲丁 比妥、布他比妥、甲苯比妥、巴比妥酸、戊巴比妥 '苯巴 比妥、速可巴比妥、硫噴妥）。 抗焦慮藥以及鎭定劑包括一氮七圜（例如：阿普唑侖、 伯替唑他、氯氮、氯巴占、氯硝西泮、安定羧酸、地莫西 泮' 二氮平、艾司唑侖、氟馬西尼、氟西泮、哈拉西泮、 勞拉西泮、咪達唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮、普 拉西泮、夸西泮、替馬西泮、三嗖侖）、丁螺環酮、氯氮、 及氟吡利多。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 抗癌劑，包括抗癌藥劑：紫杉醇、多西紫杉醇、喜樹 鹼及其類似物和衍生物（例如：9-胺基喜樹鹼、9-硝基喜樹 鹼、10-羥基-喜樹鹼、伊立替康、拓扑替康、20-Ο-β-哌喃 葡萄糖基喜樹鹼）、紫杉烷（漿果赤黴素、三尖杉寧鹼及其衍 生物）、卡鉑、順氯氨鉑、干擾素-α2Α '干擾素-α2Β、干擾 素-αΝ3以及其它干擾素成員藥劑、左旋四咪唑、六甲蜜胺、 克拉屈濱、維甲酸、丙卡巴肼、三嗪唑胺、吉西他濱、米 托坦、門冬醯胺酶、卟吩姆、美司鈉、氨磷汀，有絲分裂 的抑制劑包括：鬼臼毒素衍生物例如替尼泊苷及依托泊苷 以及長春花屬生物鹼例如長春瑞濱、長春新鹼以及長春花 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） -35- 1324075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33) 驗。 抗高血脂劑。降脂質劑、或''高脂血劑"包括：經一甲基 戊二酸單醢 CoA還原酶抑制劑例如：阿伐他汀、辛伐他 汀、普伐他汀、洛伐他汀以及西立伐他汀、及其它脂質_降 低藥劑例如袪脂乙酯、非諾貝特、吉非貝齊以及他克林。 抗高血壓藥劑。此類包括··氨氯地平、貝那普利、達 羅地平 '地爾硫卓、二氮嗪、多沙唑嗪 '依那普利、伊普 沙坦、氯沙坦、纈沙坦、非洛地平、非諾多泮、福辛普利 、胍那苄、胍那決爾、胍乙啶、胍法辛、肼酞嗪、甲酪胺 酸、米諾地爾、尼卡地平、硝苯吡啶、尼索地平、酚节明 、哌唑嗪、喳那普利、利血平、及特拉唑嗓。 心血管製劑。心血管製劑包括例如：血管收縮素轉變 酵素（ACE)抑制劑例如依那普利、1-羧甲基-3-1-羧基_3_苯 基-(1S)-丙基胺基-2,3,4,5-四氫-111-(33)-1-苯並氮呼-2-酮、 3-(5-胺基-1-羧基-13-戊基）胺基-2,3,4,5-四氫-2-酮基-33-111-1-苯並氮呼-1-乙酸或3-(1-乙氧羰基-3·苯基- (1S)-丙基胺基）-2,3,4,5-四氫-2-酮基-(33)-苯並氮呼-1-乙酸單鹽酸鹽；強心 糖苷例如地高辛以及毛地黃毒苷；強心劑例如氨力農以及 米力農；鈣甬道阻斷劑例如維拉帕米、硝苯吡啶、尼可代 本（nicardipene)、非洛地平、伊拉地平、尼莫地平、苄普地 爾、氨氯地平以及地爾硫卓；/5 -阻斷劑例如阿替洛爾、美 托洛爾；吲哚洛爾、普羅帕酮、心得安、艾司洛爾、索他 洛爾、噻嗎洛爾、及醋丁洛爾；抗心律不整藥例如：莫雷 西嗪、伊布利特、普魯卡因胺、奎尼丁、丙吡胺、利多卡 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格.（210X297公釐） -----------私衣------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -36- (S) 1324075 A7 B7 五、發明説明（34) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 因、苯妥因、妥卡尼、美西律、氟卡尼、恩卡尼、溴苄銨 托西酸鹽以及胺碘酮：以及保護心臟的藥劑，例如右雷佐 生以及亞葉酸；以及血管擴張劑，例如硝化甘油；以及利 尿劑藥劑，例如氫氯噻嗪、呋塞米、丁苯氧酸、利尿酸、 托拉塞米、阿佐寒米、莫唑胺、吡咯他尼、及曲帕胺。 抗病毒劑。可使用本劑型運送之抗病毒劑包括抗皰疹 藥劑阿昔洛韋、法昔洛韋、膦甲酸、更昔洛韋、碘苷、索 立夫定、三氟尿苷、伐昔洛韋、及阿糖腺苷；抗反轉錄病 毒的藥劑地丹諾辛、斯塔夫定、扎西他賓、及齊多夫定； 以及其它抗病毒劑例如金剛胺、干擾素α、利巴韋林以及 金剛乙胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 性類固醇。性類固醇包括：黃體內泌素類例如乙醯氧 基妊烯醇酮、烯丙雌醇、阿那孕酮乙酸鹽、氯地孕酮乙酸 鹽、色普龍、色普龍乙酸鹽、去氧孕烯、二氫孕酮 (dihydrogesterone)、代米西龍（dimethisterone)、乙炔睪九脂 酮（17α-乙炔基睪酮）、乙烯二醇（ethynodiol)二乙酸酯、氟孕 酮乙酸鹽、賈他丁（gestadene)、經基孕固酮、經基孕固嗣乙 酸鹽、己酸孕酮、羥甲基黃體酮、羥甲基黃體酮乙酸鹽、 3-酮基去氧孕烯、左旋甲基炔諾酮、利奈孕酮、美屈孕酮 、甲羥孕酮醋酸酯、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美侖孕酮 乙酸鹽、炔諾酮、炔諾酮乙酸鹽、炔諾酮、炔諾酮乙酸鹽 、異炔諾酮、諾孕酪、甲基炔諾酮、諾孕烯酮、諾米西龍 (normethisterone)、及黃體酮。此類化合物亦包括動情激素 例如：雌二醇（即1，3,5-雌三烯-3，17β-二醇、或"17β-雌二醇 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格{ 210X297公釐} -37- 1324075 A7 B7 五、發明説明（35) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J 裝 II 訂—— 备 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ")以及其酯類，包括雌二醇苯甲酸酯、戊酸酯、環戊丙酸酯 、庚酸酯、癸酸酯、乙酸酯及二乙酸酯；17α-雌二醇；炔 雌醇（即17α·炔雌醇）以及酯類以及醚類其，包括炔雌醇3-乙 酸酯及炔雌醇3-苯甲酸酯；雌三醇以及琥珀雌三醇；聚春 情素醇磷酸酯；雌酮以及其酯類以及衍生物，包括雌酮乙 酸酯、雌酮硫酸酯、及硫酸哌嗪雌酮；奎雌醇；異炔諾酮 ;以及共軛結合的馬科動物動情激素。此類化合物亦包括 具男性賀爾蒙效應的性類固醇藥劑，例如天然男性荷爾蒙 雄固酮、雄固酮乙酸鹽、雄固酮丙酸酯、雄固酮苯甲酸鹽 、雄烯二醇、雄烯二醇-3-乙酸鹽、雄烯二醇-17-乙酸鹽、 雄烯二醇-3,17-二乙酸酯、雄烯二醇-17-苯甲酸鹽、雄烯二 醇-3 -乙酸鹽-17-苯甲酸鹽、雄烯二酮、脫氫表雄甾酮 (DHEA ;亦稱爲普拉睪酮"）、脫氫表雄甾酮硫酸鈉、4-二 氫睪九脂酮（DHT ;亦稱爲"雄諾龍"）、5α·二氫睪九脂酮、 多莫司龍（dromostanolone)、多莫司龍（dromostanolone)丙酸 酯、乙雌烯醇、苯丙酸諾龍、諾龍癸酸酯、諾龍呋喃基丙 酸酯、諾龍環己烷丙酸酯、諾龍苯甲酸鹽、諾龍環己烷羧 酸酯、氧雄龍、司坦唑醇以及睪酮；醫藥學上可接受的睪 酮酯類以及4-二氫睪九脂酮，典型地酯類形成自C-17位 置之羥基’包括（但非限於）：庚酸酯、丙酸酯、環戊丙酸酯 、苯基乙酸酯、乙酸酯、異丁酸酯、番木酸酯、庚酸酯、 癸酸酯、十一酸酯、癸酸酯及異癸酸酯之酯類；以及醫藥 學上可接受的睾酮衍生物，例如甲基睪酮、睪內酪、羥甲 稀龍以及氣甲畢嗣。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- ⑧ 1324075 A7 B7 五、發明説明（36) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 覃毒的受體促效劑以及拮抗劑。蕈毒的受體促效劑包 括’例如：膽驗醋類例如乙醯膽鹼、乙醯赴甲基膽素、卡 巴膽鹼、貝膽鹼（胺甲醯基甲基膽鹼）、氯貝膽鹼、擬膽素的 天然生物鹼以及其合成的類似物，包括毛果芸香鹼、蕈毒 鹼、McN-A-343、及酮莫林（oxotremorine)。蕈毒的受體捨抗 劑一般而言爲顛茄生物鹼或其半合成或合成的類似物，例 如阿托品、東莨菪鹼、後馬托品、後馬托品溴化甲烷、異 丙托銨、甲胺太林、甲東莨菪鹼以及噻托銨。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印契 肽藥物。肽基藥物包括肽基荷爾蒙苯丙酸諾龍、胰島 澱粉樣多肽、血管緊縮素、心房尿鈉排泄藥肽（ANP)、降血 鈣素、降血鈣素基因-相關的肽、降血鈣素N-端鄰接的肽、 纖毛的神經營養的因子（CNTF)、促皮質素（腎上腺皮質剌激 素荷爾蒙，ACTH)、促皮質素-釋放因子（CRF或CRH)、表 皮生長因子（EGF)、濾泡刺激激素（FSH)、胃泌激素、胃泌 激素抑制肽（GIP)、胃泌激素-釋放肽、促性腺激素-釋放因 子（GnRF或GNRH)、生長激素釋放因子（GRF、GRH)、人類 絨毛促性腺激素（hCH)、抑制素A、抑制素B、胰島素、促 黃體生成激素（LH)、促黃體生成激素-釋放荷爾蒙（LHRH)、 α-黑細胞促素、β-黑細胞促素、γ-黑細胞促素、褪黑激素、 蠕動素、催產素（催產劑）、胰臓的多肽、副甲狀腺素（ΡΤΗ) 、胎盤激乳素 '泌乳激素（PRL)、泌乳激素-釋放抑制因子 (PIF)、泌乳激素-釋放因子（PRF)、胰液催素、生長激素（生 長激素，GH)、生長激素釋放抑制因子（SIF，生長激素-釋放 抑制因子，GIF)、促甲狀腺激素（甲促素，TSH)、促甲狀腺 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格〇 10X297公釐） -39- 1324075 A7 B7 五、發明説明（37) 素釋放因子（TRH或TRF)、甲狀腺素、血管作用性小腸肽 (VIP) '及升壓素。其它肽基藥物爲細胞激動素，例如：群 落剌激因子4、肝素結合神經營養的因子（HBNF)、干擾素_α 、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素α-η3、干擾素-β等、 第一型白細胞介素 '第二型白細胞介素、介白素_3、介白 素-4、介白素-5、介白素-6等、腫瘤壞死因子、腫瘤壞死因 子-a、顆粒細胞菌落-刺激因子（g-CSF)、顆粒細胞-巨噬細 胞菌落-刺激因子（GM-CSF)、巨噬細胞菌落-刺激因子、腎細 胞因子（midkine)(MD)、及生胸腺素。使用本系統仍可有利 地運.送之其它肽基藥物包括：腦內啡（例如：多嗎啡 (dermorphin)、強啡肽、a-腦內啡、β-腦內啡、γ-腦內啡、 a-腦內啡、[Leu5]腦啡肽、[Met5]腦啡肽、物質Ρ)、激胺（例 如：緩動素、促效劑B、緩動素促效劑C、血管舒張素）、 LHRH類似物（例如：布舍瑞林、地洛瑞林、夫替瑞林、戈 舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、黃體瑞林、那法瑞林、曲 普瑞林）、以及凝血因子，例如：al-抗胰蛋白酶、a2-巨球 蛋白、抗凝血酶III、因子1(纖維蛋白原）、因子Π(凝血酶 原）、因子111(組織凝血酶原）、因子V(前加速素）、因子 VII(前轉變素）、因子VIII(抗血友病球蛋白或AHG)、因子 IX(Christmas因子、血漿凝血激素成份或 PTC)、因子 X(Stuart-Prower因子）、因子XI(血獎凝血激素先質或PTA) 、因子XII(Hageman因子）' 肝素輔因子II、血管舒緩素、 纖維蛋白溶酶、血纖維蛋白溶酶原、前血管舒緩素、蛋白 質C、蛋白質S、及血栓調節素以及其組合。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----Γ------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -•e 經濟部智慧对產局員工消費合作社印製

-40- 1324075 A7 _B7 五、發明説明（38) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本劑型亦可用於運送遺傳物質，例如：核酸、RNA、脫 氧核糖核酸、重組RNA、重組脫氧核糖核酸、反義RNA、 反股脫氧核糖核酸、核糖酶、核糖寡核苷酸、去氧核糖核 苷酸、反股核糖寡核苷酸、及反股去氧核糖寡核苷酸。代 表性基因包括編碼血管內皮的生長因子、纖維母細胞·生長 因子、Bcl-2、囊胞性纖維症橫越細胞膜之調節器（調節物） '神經生長因子、人類生長因子、紅血球生成素、腫瘤壞 死因子、及第二型白細胞介素、與組織相容性基因例如人 類白血球抗原-B7之基因。 與許多侵蝕性劑型相反，本劑型之低差異性對溶解度 低的藥物例如苯妥因以及卡馬西平尤其是重要，如上述所 言此二抗驚厥劑係用於治療癲癇，以及由於病患之間對藥 物吸收的差異，目前醫生必須對個別病人進行劑量測試以 發現適當的（即安全及有效的）劑量療程。在此一考量上，可 用本發明劑型更一致性的遞送具有狹窄的治療指數（即藥物 之中毒劑量未顯著的高於有效劑量）之微溶藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明劑型尤其可直接的在一段延伸期間內運送藥物 至胃部，例如當藥物在小腸中會被優先的吸收（例如環丙沙 星）’或提供連續、僅爲局部（非全身）作用時（例如當藥物是 碳酸鈣），藥物倂入本發明劑型後會變成非全身性、緩釋型 抗酸劑。本劑型亦可用於連續運送僅可在胃腸道的胃中溶 解之藥物至胃。例如本發明劑型可用於遞送預期作爲抗酸 劑或作爲食物補充品以預防骨質疏鬆症之碳酸鈣或其它鈣 鹽類。因爲胃酸之存在所以鈣鹽類可溶解於胃而非G.I.道 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{210Χ297公釐） -41 - 1324075 經濟部智慧.財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（39) 的其他部份。在習見的劑型中，運送至胃的藥劑其駐留時 間有限，通常僅約20至40分鐘，導致鈣利用率僅約15至30% 。因此要用極大的劑量（2.5克），通常會造成病人難以吞嚥 。相反的，本發明劑型可提供控制遞送約4至9小時，在加 上胃滯留約2至12小時，較佳者4至9小時，最佳者約4至6小 時，更能確保投用藥物（即碳酸鈣）中元素鈣完全的生物效性 I 。此結果可能使病人接受預期的劑量，並且避開不實際之 大劑型。 本發明劑型亦可用於運送藥物治療局部的胃病，例如 有效的從胃之次黏膜組織去除幽門螺旋桿菌之藥物，以治 療胃以及十二指腸潰瘍、治療胃炎及食道炎以及降低胃癌 之風險。本發明劑型尤其是可用於前述的適應症，因爲彼 可增長胃部滯留及長期的釋放。較佳的具體實施例中，本 發明劑型將包含（a)鉍（例如鹼式水楊酸鉍），（b)抗生素例如 四環素、阿莫西林、甲楓霉素、或克拉霉素，及（c)質子泵 1抑制劑，例如奧米咪唑之組合。鹼式水楊酸鉍、甲颯霉素 以及奧米咪唑之組合是尤佳的組合，其可使用本發明劑型 運送以根除幽門螺桿菌。 本發明之胃滯留性、控制遞送劑型所運送之藥物可連 續浸浴於胃及小腸上端部份（特定言之，十二指腸）許多小時 。此位點（尤其是上小腸道區域）是許多藥物吸收效率最高之 處。因爲可連續供應藥物至吸收效率最高的位點，所以本 發明劑型可較有效的以口服方式投用許多藥物。 由於本發明劑型係使用連續遞送取代脈衝式輸入遞送 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 ⑧ -42- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1324075 A7 B7_ 五、發明説明（4〇) 習見的劑型來提供藥物，所以有二種尤其顯著的效益：（1) 降低藥物副作用；以及（2)能在較不頻繁的投藥下得到有效 的治療。例如，投用習見的劑型時，微溶性藥物（環丙沙星 ，一種治療細菌感染症例如尿道感染之抗生素）目前是每 曰投用二次，且常伴隨著胃腸的副作用例如腹瀉。然而使 用本發明劑型之每日劑量的數目可減低至一次且副作用的 發病率較低。 然而本發明不限於運送低溶解度藥物之劑型。具有中 度至高溶解度之藥物亦可使用本劑型運送。視需要，彼可 包裝在保護型小泡或塗覆上保護塗敷層以預防釋放太快速 〇 較佳的藥物包括（而未限制）：鹽酸二甲雙胍、鹽酸萬古 霉素、卡托普利、衣那歐匹（enalopril)或其鹽類、紅黴素乳 糖酸鹽、鹽酸雷尼替丁、鹽酸舍曲林、鹽酸噻氯匹定、阿 莫西林、頭孢呋辛乙醯氧乙酯、頭孢克洛、克林霉素、去 氧氟尿苷、力巴噴丁、曲馬朵、鹽酸氟西汀、阿昔洛韋、 左旋多巴、更昔洛韋、安非拉酮、賴諾普利、氯沙坦、及 氨比西林酯類。尤佳的藥物是：鹽酸二甲雙胍、力巴噴丁 、賴諾普利、衣那歐匹（enalopril)、氯沙坦、及鹽酸舍曲林 〇 任何上述的活性劑亦可結合使用本劑型投用。尤其重 要的藥物組合產物之實施例包括（但非限於）：ACE抑制劑或 血管緊縮素II拮抗劑與利尿劑之組合。ACE抑制劑的特定 實施例是卡托普利、賴諾普利、或衣那歐匹（enal〇pril)，利 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ' ~ -43- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1324075 A7 B7 五、發明説明（41) 尿劑之實施例包括：三胺蝶哈（triampterine)、呋塞米、丁苯 氧酸、及氫氯噻嗪。此外任一類利尿劑可有利地結合/3 -類 腎上腺素性質之阻塞藥劑例如心得安、噻嗎洛爾或美托洛 爾使用。此類特定的組合可用於心血管藥物，比起分離投 用不同的藥物有降低成本之優點，且有降低副作用及增強 病患順服性的特定優點。例如，據顯示小劑量的利尿劑加 上小劑量的ACE抑制劑或；5 阻斷劑可提供降低血壓的累 加效應而不會有二者加成之副作用。 使用本劑型投藥的尤佳藥物包括（但非限於）：呋塞米、 力巴噴丁、氯沙坦、布地奈德、及抗生素環丙沙星以及米 諾四環素。藥物可爲鹽類、酯類或其它衍生物的形式。例 如環丙沙星以及米諾四環素可倂入酸加成鹽類，例如分別 爲環丙沙星鹽酸鹽以及米諾四環素鹽酸鹽》 經濟·.部智慧.財產局員工消費合作社印製 I Ί. I I I I I I — I 訂 I I I I I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 藥物荷載可用藥物相對於全部劑型之體積比例加以表 示，或者若劑型爲雙層或三層藥片時則可用藥物相對於內 含的侵蝕性層之體積比例表示。本劑型之藥物荷載介於約 0.01 %至80% ’但宜較高，即至少約60%，較佳者約60%至 80%，故此侵蝕速率爲藥物控制所必需。 V.劑型、保護泡及包覆劑： 本發明調配物一般爲基質/活性劑藥片、或基質/活性劑 顆粒壓縮成藥片的形式。其它調配物可爲含有基質/活性劑 顆粒之膠囊。包膠材料應具高溶解性，而使顆粒於攝取之 後可自由及快速分散於胃中。該劑型係使用藥學調配領域 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -44- ⑧ 1324075 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明说明（42) 中習知的方法製備並描述於適切的文獻，例如上述引述之 Remington。使用固體的醫藥載體時，大多數合宜的口服藥 劑型爲藥片及膠囊》 可使用標準藥片加工程序及設備製藥片。形成藥片的 方法之一是直接壓縮微粒組成物，個別地組成物顆粒包含 生物相容的、親水性的、侵蝕性的聚合物基質，其中可單 獨倂入活性劑或結合一種或多種載體、添加劑等。直接壓 縮之外，可使用溼造粒或乾燥造粒方法製備藥片。亦可模 製而非壓縮的製作藥片，起始時使用濕的或其它易處理的 材料，以及使用注射或壓縮模製技藝，使用適當的模具套 入壓縮單位。製備藥片亦可擠壓糊狀醬料的形式進入模具 ，或提供押出物11切"成藥片。然而，以壓縮及造粒技藝爲宜 ，以直接壓縮尤佳。 依據本發明及直接壓縮製備的口服投藥的藥片，一般 而言含有其它材料例如結合劑、潤滑劑、崩解劑、塡充劑 、穩定劑、溶解劑、乳化劑、表面活性劑、錯合劑、著色 劑等。結合劑係用於使藥片凝聚，如此確保藥片於壓縮之 後保持完整。適當的結合劑材料包括（但非限於）：澱粉（包 括玉米澱粉以及前明膠化的澱粉）、明膠、糖（包括蔗糖、葡 萄糖、右旋糖及乳糖）、聚乙二醇、蠟、及天然的以及合成 的樹脂，例如：阿拉伯膠褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、 纖維素的聚合物（包括羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維 素、甲基纖維素、微晶粒纖維素、乙基纖維素、羥基乙基 纖維素及其類似者）、以及Veegum。潤滑劑係用於增進藥片 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) d. 訂 辞 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格<210X297公釐） -45- 1324075 A7 B7 五、發明説明（43) τ-----聋-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 生產、促進粉末流動以及解除壓力時預防粒子發生斷裂。 適用的潤滑劑爲硬脂酸鎂（濃度爲0.25至3重量百分比，較佳 者約1.5至2.5重量百分比）、硬脂酸鈣、硬脂酸、及氫化植 物油（較佳者包含氫化及精煉的硬脂酸及棕櫚酸三酸甘油酯 ，約1至5重量百分比，最佳者少於約2重量百分比）。崩解劑 係用於增進藥片崩解，從而增加相對於溶解速度的侵蝕速 率’一般而言爲澱粉、黏土、纖維素、藻膠、樹膠、或交 聯型聚合物（例如交聯型聚乙烯基吡咯烷酮）。塡充劑包括例 如：二氧化矽、二氧化鈦、氧化鋁、滑石粉、高嶺土、粉 末狀的纖維素、及微晶粒纖維素、與可溶性材料例如甘露 糖醇、尿素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、及山梨糖醇 。溶解度增強子（包括溶解劑本身、乳化劑、及複合劑例如 環糊精）亦可有利地包括於本調配物內。技藝上已知的穩定 劑係用於抑制或遲滯藥物降解反應，包括例如氧化反應。 經濟：部智慧.財產局員工消費合作社印製 如上述，本發明之活性劑/聚合物基質顆粒亦可以塡充 膠囊投用。適當的膠囊爲硬或柔軟之膠囊，一般而言由明 膠、澱粉、或纖維素的材料製作，以明膠膠囊爲宜。二片 式硬明膠膠囊宜用例如明膠條帶等密封。參閱例如上述之

Remington:The Science and Practice of Pharmacy，其係描述 製備封包藥品的材料及方法。 如先前所提及’本發明劑型可額外地用以運送併入保 護泡及/或塗覆保護塗層的藥物。當倂入保護泡及/或塗覆保 護的塗層時，可使水溶性藥物成爲實質上不溶或僅略溶解 的藥物’如說明於上述之美國專利第5,972,389號（頒給Shell 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公羡) -46- ⑧ 1324075 A7 B7 五、發明説明（44) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) et al.)。適當的小泡包括（但非限於）：脂球體以及奈米顆粒 ，例如奈米球體、奈米膠囊及由胺基酸組成之奈米結晶。 小泡亦可用於溶解低溶解度之藥物。 保護泡或保護塗層內之藥物倂入本發明之劑型時，胃 滞留及逐漸在G.I.道內釋放之效益會與小泡或塗層的有利 性質合倂。使用保護泡和包覆劑的有利性質包括例如：提 高藥物吸收及/或改變藥物溶解度。本文中，藥物結合二種 藥劑中之任一藥劑可連續及逐步地自胃滞留系統釋出至浸 浴的十二指腸和依聚合物鈾化速率決定以長期方法釋出至 小腸其餘部份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該小泡之實施例包括脂球體，其可保護倂入的藥物從 藥物離開劑型直到其到達吸收位點爲止。製備封包藥物系 統的脂球體之方法爲熟悉此技藝的專業人士習知的方法。 —般而言包括脂球體及其製備方法的廣泛參考書目可參見 "Liposomes, A Practical Approach," R.R.C New, Ed.，1990。 適當的小泡的進一步實施例包括微粒系統，例如奈米顆粒 和類蛋白質及胺基酸微球體以及藥球體。奈米顆粒包括， 例如奈米球體、奈米膠囊、以及奈米結晶。奈米球體之類 基質結構可將藥物內含於基質內或塗覆在外層上面。奈米 顆粒亦可由穩定的藥物次微米構造組成’其間含或不含表 面活性劑或聚合的添加劑。奈米膠囊具有聚合材料的外殻 與奈米球體，藥物可內含於外殻內或塗覆在外層上。可用 於製備奈米顆粒之聚合物包括（但非限於）：聚丙烯醯胺、聚 (烷基異丁烯酸酯）、聚（烷基氰基丙烯酸酯）' 聚戊二醛、聚（ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） -47- 1324075 A7 B7 五、發明説明（45) 丙交酯-共乙交酯）以及白蛋白。製備奈米顆粒之細節可參閱 例如：Allemann，E.，et al·，"Drug-Loaded Nanoparticles ： Preparation Methods and Drug Targeting Issues," Eur. J. Pharm. Biopharm. 39(5):173-191, 193 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印紫 -----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明劑型亦可調製成雙層藥片、三層藥片、或殼_與_ 核心之藥片，以雙層及三層藥片爲宜。在任何之此類具體 實施例中，劑型是由兩種或多種不連接的區域各自有不同 功能或屬性（例如在雙層藥片中一層其主要是可膨脹的，另 一層主要是可蝕性的）組成，兩種或多種藥物可用兩種或多 種不同區域（例如層）運送，各區域之聚合物或聚合物係考慮 藥物之溶解度及分子量以提供溶解、蝕化及/或釋放輪廓。 例如製備雙層藥片時其中一種藥物可倂入侵蝕層而第二種 藥物（與第一種藥物可相同或可不相同）可倂入膨脹層，或者 單一的藥物可倂入蝕化層，而膨脹層中則無活性劑。另一 實施例中，製備三層藥片時主要包含可蝕性聚合物的二個 外層可內含藥物，可膨脹的中間層介於其間。膨脹層的功 能可提供充分的粒度在藥物遞送的全部期間，促進在飽食 之模式下於胃部之滯留。在其它具體實施例中，藥物可包 含於塗層內以立即釋放。 VI.劑量及投藥： 不同藥物具有不同的生物半生期，其可決定投藥頻率（ 每曰一次、每日四次等）。因此，當兩種或多種藥物以一種 習見的藥物單位共同投用時，通常須要作不利的妥協，造 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） 專 ⑧ 1324075 A7 B7 五、發明説明（46) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 成一種藥物劑量過低而另一種劑量過大。本發明劑型的優 點之一是彼可用以運送多重藥物而不須要妥協。例如在另 一具體實施例中，提供內含於球形的、球狀-或圓筒狀的顆 粒的多數藥物，某些顆粒內含有第一種藥物/聚合物組成物 ，其設計係以理想的速率及持續期間（劑量）釋放第一種藥物 ，而其它顆粒含有第二種藥物/聚合物組成物，其設計係以 理想的速率及持續期間釋放第二種藥物。在此具體實施例 中，各藥物使用之聚合物或聚合物分子量數値可相同或不 同。亦可合倂不同數目之各藥物/聚合物顆粒於共同的劑型 例如膠囊內來控制不同藥物之釋放速率。例如當在五個顆 粒的膠囊內合倂二種藥物時，三個顆粒可含有一種藥物以 及其他的二個顆粒可含有另一種藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，本發明提供分離顆粒之劑型，各顆粒包含不同 蝕化速率之聚合物。結果，本發明劑型可達成多種藥物的 遞送速率。例如劑型中可包含三個顆粒，第一以及第二個 顆粒中內含可膨脹的聚合物，其可在4小時內蝕化及運送藥 物，以及第三個顆粒中內含可膨脹的聚合物，其可在8小時 內蝕化及運送藥物。因此合倂不同蝕化速率之聚合物至單 一的粒子可達成需要的蝕化速率。 此外，本發明提供分離顆粒之劑型，一些劑型包含可 膨脹但不會蝕化之聚合物而一些劑型包含可膨脹以及可蝕（ 相同或不同之侵蝕速率）之聚合物。結果，劑型可達成多種 的遞送速率。例如，劑型可包含三個顆粒，第一個顆粒內 含可膨脹的聚合物，其可於8小時內運送藥物，第二個顆粒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -49- 1324075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47) 內含可膨脹的/可蝕性的聚合物，其可於4小時內蝕化及運送 藥物，以及第三個顆粒內含可膨脹的/可蝕性的聚合物，其 可於6小時內蝕化及運送藥物。此實施例中劑型可含有一種 、二種或三種不同的藥物。 當共同調製時在化學上不相容的藥物可經內含於單一 劑量形式之分離的可膨脹顆粒同時的運送。例如，第一個 可膨脹的粒子含有第一種藥物而第二個可膨脹的粒子含有 另一種藥物的劑型可克服阿司匹靈與脫氫皮（甾）醇之不相容 性。此方法下’可以進行胃滞留並同時遞送許多種不同的 藥物。 習見藥物形式的藥物劑量係依藥物濃度及投藥頻率而 定。相反的’因爲本發明劑型可經連續、控制釋放運送藥 物’本體系之藥物劑量依藥物釋出速率及釋放之持續期間 而定。本系統之連續、控制遞送特色（a)由於僅須要提供病 患所需之量所以可降低藥物副作用，以及（b)可降低每天劑 量之數目。 本發明已用上述較佳的特定具體實施例說明，前述說 明及貫施例係用以說明而非限制本發明之範圍。對熟悉此 技藝的專業人士而言，本發明之其它特色、優點以及修飾 是顯而易見的，且均屬於本發明之範圍。 實施例1 內含環丙沙星鹽酸鹽之藥物劑型係以壓縮藥片的形式 製備，包含可膨脹的、侵蝕性的基質顆粒與活性劑。調製 -----------^------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1324075 A7 B7__ 一 五、發明説明（48) 藥片中之基質顆粒，含有950毫克藥片，582毫克環丙沙星 鹽酸鹽（相當於500毫克環丙沙星），至少一個聚（環氧乙烷）( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 平均分子量如下），作爲潤滑劑之硬脂酸鎂或硬脂酸，以及 可視需要的聚（乙烯基吡咯烷酮）（PVP)結合劑。各劑型之配 方如下： 調配物GR-1(小膠囊，8.75 X 6.35 X 19.09毫米）： 61.35重量百分比環丙沙星鹽酸鹽 14.78重量百分比？〇17〇\@以31^1^-60〖 21.87重量百分比？〇17〇叉©界3111^-80 2重量百分比硬脂酸 調配物GR-2(小膠囊，8.75 X 6.43 X 19.09毫米）： 61.3 5重量百分比環丙沙星鹽酸鹽 36.65重量百分比？〇4(^@%3尺1^-60〖 2重量百分比硬脂酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 調配物GR-3(橢圓形的藥片，10.05 x7.15 X 18.05毫米）： 61.66重量百分比環丙沙星鹽酸鹽 34.43重量百分比？〇卜〇^@1\^111^-60〖 1.9重量百分比聚（乙烯基吡咯烷酮）（PVP) 2重量百分比硬脂酸鎂 立即釋放（IR)調配物（小膠囊，8.7 5 X 6.35 X 1 9.09毫米）： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - 1324075 A7 B7 五、發明説明（49) 500笔克環丙沙星藥片（Cipro®，得自Bayer Corporation) 前二種調配物係基於預期的崩解輪廓而加以選擇，其 中一種調配物可在胃中滯留以及運送環丙沙星約四小時。 此二調配物，以及立即釋放藥片均爲小膠囊的形狀。第三 種調配物是用橢圓形的形狀取代小膠囊。橢圓形調配物的 造粒是利用PVP結合劑溶液，取代p〇iyox® WSR N-60K結 合劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ί I 裝 一"訂 I I I I線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑型之活體外釋放輪廓係使用美國藥典溶解測試法以 及美國藥典崩解測試法進行評估。明確的說，各劑型係使 用美國藥典溶解測試法（描述於美國藥典24-美國國家藥品 集1 9，補充4，7 1 1節）在美國藥典溶解裝置II中進行個別測 試，其係在1-公升之容器中使用900毫升去離子水、抗蒸發 蓋、攪棒速度爲100 rpm，且比對之攪棒速度爲30 rpm。在 置入有凹槽圓錠之美國藥典崩解裝置（5 5-毫米之柄，30擊/ 分鐘）中進行崩解測試法。分別對三個食用350-卡、高脂肪 標準餐的人類於5分鐘之後各投用一個藥片測定活體內藥物 動力學性質。於投服藥品之後0、1、2、4、6、8、1 〇、1 2小 時以及48小時內每12-小時後收集尿液樣本測量環丙沙星之 吸收。約3小時後，測試者再度進食標準化的午餐。 表1及圖1及2總結四種劑型活體外釋放特性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -52- ⑧ 1324075 A7 B7 五、發明説明（50) 表1.活體外釋放特性 調配物 溶解釋放（％藥物釋 出@ X小時） 崩解釋放（90%劑量崩解 之時間，"T9。，，，小κ、 GR-1 7 8 % @ 8小時 3.3 GR-2 62% @ 8小時 5.9 GR-3 50% @ 8小時 82%釋出 @ 8小時 IR(Cipro®) 12分鐘 3分鐘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

表2總結活體內測試之測試者環丙沙星尿液排泄速率之 極大値。一般而言，相較於立即釋放型藥片，所有GR劑型 尿液排泄速率之極大値均較低，且事實上隨者活體外釋放 輪廓之增加而減低。另一方面，GR劑型之極大値高於立即 釋放劑型的兩倍，此代表活體內延長釋放輪廓。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又 張 纸 本 用 I適 準 一標 |家 一國 釐 公 7 29 53 1324075 A7 B7 五、發明説明（ 經濟都智慧尉產局員工消費合作社印製 GR-3 tmax (小時） o 1/Ί vd ^ f 蠢S ^ ti 1 13.7 13.2 to cK I ' H 15.5±6.5 GR-2 __ ___ tmax 1 (小時） § S p •K m 职 ^ f 裁 职 28.4 cK 1—^ 23.114.7 GR-1 tmax (小時） +( S f 義δ § 42.3 25.4 24.6 30.8+10.0 IR藥片 tmax (小時） m 靼 艺 All. V/ l s 1 i 37.4 33.2 36.0 35.5±2.1 測試者 CS CO 1 平均 ：-----------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ⑧ -54- 1324075 五、發明説明（52) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 四種劑型的平均相對生物效性如表3。所測得之立即 釋放藥片之劑量爲519毫克環丙沙星/藥片，而非標示的500 毫克。考量此一結果，GR-1以及GR-2小膠囊的相對生物效 性相當於立即釋放藥片。 表 3。生物效性以及ua,結果之摘要 測試者 IR藥片 GR-1 GR-2 GR-3 相對的生物效性 39.70土 39.29士 37.40土 21.30士 0.05% 0.06% 0.05% 0.09% tmax 2.0±0.9 5.7±3.1 7.0±3.5 6.5±3.5 小時 小時 小時 小時 圖3及4顯示測試者中四種劑型不同之吸收。GR劑型 呈現延長釋放的輪廓，一般而言ADC與IR藥片相當。 實施例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述活體內的硏究結果指出GR劑型之釋放輪廓會因爲 平均胃駐留時間之優勢而最適化。三個測試者之個別.結果 顯示有極大差異性，有一部份係因爲是藥片中藥物釋出速 率之差異性（即崩解及溶解釋放輪廓間之不同）。爲了使測試 者與測試者之差異性減到最少，調配物可經修飾而使崩解 測試法得到之活體外釋放輪廓接近於溶解釋放輪廓。 評估程序如上述，用於繪製圖5結果之調配物與符號則 描述如下： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -55- 1324075 經濟部智慧對產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（53) 方形，實線：81.62重量百分比環丙沙星鹽酸鹽、13.86重量 百分比Polyox® WSR N-60K、2.52重量百分比PVP、2.0重量 百分比硬脂酸鎂之溶解測試法結果 藥片大小爲10.03 X 5.94 X 16.09毫米’藥片重量爲666 毫克（內含5 44毫克環丙沙星鹽酸鹽）’ N= 6° 方形，虛線：81.62重量百分比環丙沙星鹽酸鹽、13.86重量 百分比Polyox® WSR N-60K、2.52重量百分比PVP、2.0重量 百分比硬脂酸鎂之崩解測試法結果。 藥片大小爲10.03 X 5.94 X 1 6.09毫米，藥片重量爲666 毫克（內含544毫克環丙沙星鹽酸鹽），N= 6。 三角形，實線：69.38重量百分比環丙沙星鹽酸鹽、11.78重 量百分比Polyox® WSR N-60K、15%微晶粒纖維素（MCC)、 2.14重量百分比PVP、1.7重量百分比硬脂酸鎂之溶解測試 法結果。 藥片大小爲0.03 X 5.76 X 1 6.09毫米，藥片重量爲800毫 克（內含555毫克環丙沙星鹽酸鹽），N= 6。 三角形，虛線：69.38重量百分比環丙沙星鹽酸鹽、11.78重 量百分比Polyox® WSR N-60K、15%微晶粒纖維素（MCC)、 2.14重量百分比PVP、1.7重量百分比硬脂酸鎂之崩解測試 法結果。 藥片大小爲10.03 X 5·76 X 6.06毫米，藥片重量爲800毫 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X29*7公釐） ：-----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) -56- ⑧ 1324075 A7 B7 五、發明説明（54) 克（內含555毫克環丙沙星鹽酸鹽），N= 6。 圓形，實線：61.35重量百分比環丙沙星鹽酸鹽、14.78重量 百分比 Polyox® WSR N-60K、21.87 重量百分比 p〇lyox® WSR N-80、2.0重量百分比硬脂酸鎂之溶解測試法結果》 藥片大小爲8.75 X 6·45 X 19.01毫米，藥片重量爲901毫 克（內含55 3毫克環丙沙星鹽酸鹽），Ν= 3。 圓形，虛線：61.35重量百分比環丙沙星鹽酸鹽、14.78重量 百分比 Polyox® WSR Ν-60Κ、21.87重量百分比 p〇lyOX® WSR N-80、2.0重量百分比硬脂酸鎂之溶崩測試結果。藥片 大小爲8.75 X 6.45 X 1 9.0 1毫米，藥片重量爲901毫克（內含 553毫克環丙沙星鹽酸鹽），N= 3。 X形，實線：60.82重量百分比環丙沙星鹽酸鹽、9重量百分 比 Polyox® 301、25.65 重量百分比 Poly ox® WSR N-80、2.53 重量百分比PVP、2.0重量百分比硬脂酸鎂之溶解測試法結 果。藥片大小爲12.04 X 6.24 X 1 9.06毫米，藥片重量爲909 毫克（內含55 3毫克環丙沙星鹽酸鹽），N= 3。 X形，虛線：60.82重量百分比環丙沙星鹽酸鹽、9重量百分 比 Polyox® 301、25.65重量百分比 Polyox® WSR Ν·80、2.53 重量百分比PVP、2.0重量百分比硬脂酸鎂之崩解測試法結 果。藥片大小爲12.04 X 6.24 X 19.06毫米，藥片重量爲909 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *-'° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -57 1324075 A7 B7 五、發明説明（55) 毫克（內含553毫克環丙沙星鹽酸鹽），N= 3。 內含13.86%Polyox® N-60K之調配物顯示3-4小時的崩解 輪廓和約9小時的溶解輪廓。當藥片大小增加至900毫克且 藥物與P〇lyox® N-60K之比例保持固定（使用MCC作塡充劑 )時，提高藥片大小的結果會造成較低的崩解（約5小時）及溶 解（8小時爲76%)之釋放速率。內含9%Polyox® 301/25.65 % Polyox® N-80之調配物有較快的崩解釋放（2-3小 時）及溶解釋放輪廓（約8小時）。Polyox® N-80是有效的藥片 崩解劑，而 Polyox® 301則可提供藥片完整性。Polyox® 301可預防藥片崩解過快，而Polyox® N-80則可促使藥片基 質擴散性的釋放。 圖6總結雙層及三層環丙沙星鹽酸鹽藥片得到之數據。 雙層藥片內含活性層以及300毫克之膨脹層（Polyox® 303)。 三層藥片內含活性的上層以及下層，中間爲300-毫克 Polyox® 303層。評估程序如上述，用於繪製圖6結果之調配 物與符號則描述如下： 經濟部智慧對產局員工消費合作社印製 I I Ί. n I I I 裝 I I 訂 — 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圓形，實線：第一層內含60.67重量百分比環丙沙星鹽酸鹽 、34.8重量百分比？〇1丫(^©\^111^-80、2.53重量百分比？¥? 、2.0重量百分比硬脂酸錶，第二層內含3〇〇毫克Polyox® 3 03 ’之雙層藥片的溶解測試法結果》 藥片重量爲1213毫克（內含5 54毫克環丙沙星鹽酸鹽）， 藥片大小爲1 2.02 X 7.85 X 19.03毫米，3。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58- ⑧ 1324075 A7 _B7_ 五、發明説明（56) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圓形，虛線：第一層內含60.67重量百分比環丙沙星鹽酸鹽 、34.8重量百分比？〇17〇又@界3111^-80、2.53重量百分比？7? 、2.0重量百分比硬脂酸鎂，第二層內含300毫克Polyox® 303，之雙層藥片的崩解測試法結果。 藥片重量爲1213毫克（內含5 54毫克環丙沙星鹽酸鹽）， 藥片大小爲12.02 X 7.85 X 19.03毫米，N= 3。 三角形，實線：第一層內含60.67重量百分比環丙沙星鹽酸 鹽、25重量百分比？〇卜(^@^^111^-80、9.8重量百分比 Avicel® PH-101 (MCC)、2.53重量百分比 PVP、2.0重量百分 比硬脂酸鎂，第二層內含300毫克Polyox® 303，之雙層藥 片的溶解測試法結果。 藥片重量爲1217毫克（內含5 56毫克環丙沙星鹽酸鹽）， 藥片大小爲12.03 X 7.79 X 19.05毫米，N= 3。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三角形，虛線：第一層內含60.67重量百分比環丙沙星鹽酸 鹽、25重量百分比 Polyox® WSR N-80、9.8重量百分比 Avicel® PH-101 (MCC)、2.53重量百分比 PVP、2.0重量百分 比硬脂酸鎂，第二層內含300毫克Polyox® 303，之雙層藥 片的崩解測試法結果》 藥片重量爲1217毫克（內含556毫克環丙沙星鹽酸鹽）， 藥片大小爲12.03 X 7.79 X 19.05毫米，N= 3。 X形，實線：外層各含46.08重量百分比環丙沙星鹽酸鹽、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210 X 297公釐） -59- 1324075 A7 B7 五、發明説明（57) 10重量百分比Polyox® 301、40重量百分比P〇ly〇x® WSR N- 80、1.92重量百分比PVP、2_0重量百分比硬脂酸鎂，中層 內含300毫克Polyox® 303，之三層藥片的溶解測試法結果 〇 藥片大小爲12.00 X 6_36 X 19.03毫米，藥片重量爲901 毫克（內含554毫克環丙沙星鹽酸鹽），N= 3。 X形，虛線：外層各含46.08重量百分比環丙沙星鹽酸鹽、 10重量百分比Polyox® 301、40重量百分比Polyox® WSR N- 80、1.92重量百分比PVP、2.0重量百分比硬脂酸鎂，中層 內含300毫克Polyox® 303，之三層藥片的崩解測試法結果 〇 藥片大小爲1 2.00 X 6.36 X 19.03毫米，藥片重量爲901 毫克（內含55 4毫克環丙沙星鹽酸鹽），N= 3。 實施例3 二種環丙沙星鹽酸鹽胃部滯留性藥片之調配物（500毫克 )係在 GMP 的條件下製作（MDS Pharma Services，Tampa, FL) 。爲了確保環丙沙星不被運送至大腸，將美國藥典類型I 溶解測試法（0.1當量HC1、100 rpm、pH値 =1)下90%藥物 釋出期間設計成約6小時。由於滯留以及藥物釋出分別爲膨 脹以及蝕化間之平衡，故選擇2種調配物。一種調配物包含 習見的製錠（GR-A)，另一種有較大程度之膨脹以確保滯留 ，但更難於製作（GR-B)。立即釋放藥片（500毫克，Cipro®， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -60- ⑧ 1324075 A7 _B7___ 五、發明説明（58)

Bayer)則可商購得之。GR-A及GR-B之成分給定於下。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇1^厶：〇11-六：74.26重量百分比環丙沙星鹽酸鹽、20重 量百分比Poly〇x®1105、4.74重量百分比PVP、1.0重量百分 比硬脂酸鎂。藥片大小爲10.1 X 6.5 X 18.1毫米’藥片重量 爲796毫克（內含508毫克環丙沙星鹽酸鹽）。 GR-B :第一層：59.41重量百分比環丙沙星鹽酸鹽、 35.8重量百分比？〇卜(^@冒31^80、3.79重量百分比？乂？、 0.99重量百分比硬脂酸鎂。第二層：300毫克Polyox ® 303 ο 藥片大小爲12.05 χ 7.9 x 19.05毫米，藥片重量爲1280 毫克（內含500毫克環丙沙星鹽酸鹽）》 立即釋放（IR)調配物（小膠囊，8.75 χ 6.35 χ 19.09毫米） 500毫克環丙沙星藥片（Cipro，得自Bayer Corporation) ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如描述於實施例1之活體外溶解及崩解輪廓如圖7。使 用重碳酸鹽緩衝液（pH値=6.8)取代0.1當量之HC1溶液重 覆此步驟，結果如圖8。實質上使用模擬哺乳動物的腸液 (mSIF)取代0.1當量之HC1溶液重覆此步驟，表4顯示在1 和6小時下從GR-A調配物中釋放環丙沙星之百分比》GR-A 調配物爲於6-小時內在0.1當量之HC1中釋出90%藥物之系統 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格< 210X29*7公釐） -61 - 1324075 A7 B7 五、發明説明（59) 表 4。環丙沙星 GR-A藥片之溶解 受體培養液 百分比釋出（％) 1小時 6小時 0.1當量HC1 15.2 91.6 mSIF 0.9 3.1 重碳酸鹽緩衝 0.5 3.4 液 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在三種不同溶液中（去離子水（DI)、mSIF、及重碳酸鹽 緩衝液）分析測試環丙沙星之溶解度。在各溶劑中逐步添加 環丙沙星直到溶液飽和爲止。然後離心各混合物，用高效 能液相色譜法分析上清液中環丙沙星之濃度。結果示於表5 。結果如表 5 15 i 經 濟 •部 智 慧 •財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{2丨0X297公釐）

-62- 1324075 A7 B7 五、發明説明（6〇) 表 5。環丙沙星鹽酸鹽之溶解度 受體培養液 在加入環丙 在加入環丙 環丙沙星鹽 沙星鹽酸鹽 沙星鹽酸鹽 酸鹽之溶解 之前的pH 之後的pH値 度 値 (毫克/毫升） 0.1當量HCI 5.8 3.8 30 mSIF 6.8 6.7 0.1 重碳酸鹽緩衝液 6.8 8.2 0.1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環丙沙星不溶於mSIF及重碳酸鹽緩衝液（PH値=6.8) 實施例4 在15位健康的志願者中比較二種環丙沙星鹽酸鹽胃部 滯留性藥片調配物以及立即釋放藥片（Cipro® 500毫克）之藥 物動力學。飽食模式之胃滯留係基於聚合的膨脹，藥物釋 出係基於聚合的侵蝕。觀察到胃部滯留性藥片延長釋放的 輪廓與立即釋放藥片之生物效性相當。 對15位健康的志願者在GCP(Neu-Ulm，Germany)下以 AAI設備進行單一劑量，三向 '開放標記、隨機交差硏究 。對所有志願者於食用500-卡中度脂肪早餐食物之後5分鐘 投用藥物。介於各處理之間有5天的間隔時間。所有志願者 在硏究之前都簽有知情同意書。於投服之後0.5、丨、1.5、2 '3、4、5、6、8、10、12、14' 10、20、及 24小時採收血 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63- 1324075 A7 B7 五、發明説明（61) 漿樣品。收集36小時之尿液。用HPLC分析血發及尿液的環 丙沙星。計算血獎數據之未隔間的參數。用A Ν Ο V A偵測統 計的差異（P < 0.05)。 表6中各治療之藥物動力學參數用平均値±5.〇表示。各 處理之AUC並無統計的差異。相對於立即釋放藥片，二種 胃部滯留性藥片的平均生物效性約90%。胃部滯留性藥片相 較於立即釋放藥片，從降低C.及升高t.偵測到統計的差異 。二種胃部滯留性藥片之間無統計的差異。二種胃部滯留 性藥片均產生延長釋放的血漿輪廓而未顯著的喪失生物效 性。血漿含量之血漿輪廓與時間作圖示於圖9。本硏究中， GR-B藥片之差異性有變小的趨勢，但差異在實驗誤差之內 。在測試者間胃部滯留性藥片之差異與立即釋放藥片之差 異相若。 表 6.處理之未隔間的PK參數 處理 AUC(亳微 克-小時/毫 升） 相對的生 物效性 Cmax (亳微克/毫升） Tmax (小時） IR 7320±2030 1780±580 1.2±0.7 GR-A 6420+2340 0.88±0.21 1090+410*** 3·6±2·0“* GR-B 6790±2350 0.92±0.17 1030±390*** 3.711.5*** ***p < 0.001 經濟部智慧對產局員工消費合作社印製 r 裝 訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 所有三種處理方法均具有耐受性且只有輕微的與藥物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格{210X297公釐） -64- ⑧ 1324075 A7 B7 五、發明説明（62) 不相關的不良反應。二種胃部滯留性藥片均提供環丙沙星 在血漿中之延伸持續輪廓以及與立即釋放藥片有相若之生 物效性。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -65-

Claims (1)

1324075 A8 B8 C8 D8 .Ί T] 一 | --—Γ- w:.; -—-—J 經 -濟 部 智 -慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 六、申請專利範園 1.—種持續釋放之口服醫藥組成物，其可· 性劑至病患的胃及上胃腸道並限制遞送至下胃腸道和大腸 之量，該醫藥組成物係爲聚合物基質的錠劑，包含有效治 療量之藥理活性劑分散於其中，該基質係由至少一種生物 相容的親水性聚合物所組成： (a) 其在胃液中於水存在下未有尺寸方面限制地膨脹， 因而使該醫藥組成物的大小增加至足以在已誘發飽食模式 的病患胃中提供該醫藥組成物在胃部之滯留；以及 (b) 其於特定時間內逐漸在胃腸道中蝕化，其中該醫藥 組成物具有蝕化速率（ER)以及溶解速度（DR)，該蝕化 速率係使用崩解測試設備經活體外測量作爲活性劑因醫藥 組成物的飩化或崩解而釋出的速率，該溶解速率係使用溶 解測試設備經活體外測量作爲活性劑因醫藥組成物的膨脹 、溶解及擴散而釋出的速率，及 其中該至少—種生物相容的親水性聚合物係選自：聚 環氧烷類；纖維素的聚合物：丙烯酸以及甲基丙烯酸聚合 物、及其酯類；順丁烯二酸酐聚合物；聚順丁烯二酸；聚（ 丙烯醯胺）；聚（烯屬醇）；聚（N-乙烯基內醯胺）；多元醇； 聚氧乙基化的糖；聚吗唑啉；聚乙烯基胺類；聚乙烯基乙 酸酯類；聚亞胺；澱粉以及澱粉爲底聚合物；聚胺基甲酸 酯水凝膠：聚葡萄胺糖；多糖樹膠；玉蜀黍蛋白質；蟲膠 爲底聚合物；以及彼等之共聚物及混合物所組成之群；以 及 其中該ER相對於DR的比例爲約1.2 : 1至約5 : 1之範 I— I— I— I I— HI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS > Λ4規格（210X297公釐） ⑧ -66 - 1324075 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 圍。 2·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中ER對 D R之比例爲約丨2 : 1至約3 : 1之範圍。 3·如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中ER對 DR之比例爲約丨.3 : 1至約2 : 1之範圍。 4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中er對 DR之比例爲約15: 1至約2: 1之範圍β 5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中活性劑 的有效治療量爲約〇.〇1體積％至8〇體積％之範圍。 6 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中活性劑 之有效治療量爲醫藥組成物體積之至少60%。 7 ·如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中活性劑 之有效治療量爲醫藥組成物體積之約60%至80%。 8. 如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中對飽食 模式下的病患口服投藥之後，醫藥組成物於上胃腸道的滯 留時間約2至12小時。 9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中對飽食 模式下的病患口服投藥之後，醫藥組成物於上胃腸道的滯 留時間約4至9小時。 10. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中在該時 段內至少釋出75重量％之活性劑。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其中在該 時段內至少釋出85重量％之活性劑。 12_如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中在該時 請 先 閲 -讀 背 之 注 I 礒 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67- 1324075 A8 B8 C8 D8 經 •濟 部 智 .慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 六、申請專利範圍 段內至少釋出75重量％之活性劑。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其中在該 時段內至少釋出85重量％之活性劑。 14. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中使用崩 解測試設備測得在約1.5至約12小時範圍，至少90重量％之 醫藥組成物於活體外崩解，而使用溶解測試設備測得在少 於25小時於活體外釋出至少90%藥物。 15. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中使用 崩解測試法設備測得在約1.5至約10小時範圍，至少90重量 %之醫藥組成物於活體外崩解，且使用溶解測試設備測得 在少於20小時於活體外釋出至少90%藥物。 1 6.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中使用崩 解測試設備測得在約1 .5至約9小時範圍，至少90重量％之醫 藥組成物於活體外崩解，且使用溶解測試設備測得在少於 16小時於活體外釋出至少90%藥物》 17. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中隨著 pH値增加，活性劑之水中溶解度減低。 18. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中活性 劑在pH値1至4範圍係微可溶至可溶於水，但在pH値超過 約5以上時變得實質上不溶於水。 19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中活性 劑在pH値1至2之範圍係微可溶至可溶於水，但在pH値約5 至8之範圍變得實質上不溶於水。 2〇.如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中活性 請 先 閲 面 之 注 意 I 旁 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68- ⑧ 1324075 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利範圍 劑在pH値1至2之範圍係微可溶於水，但在PH値約5至7.5 之範圍變得實質上不溶於水。 (請先閲-¾背面之注意事項再填寫本頁) 21.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該至少 一種生物相容的親水性聚合物是聚環氧烷類聚合物或共聚 物、纖維素聚合物、樹膠、或其混合物。 22·如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該至 少一種生物相容的親水性的聚合物係選自：聚（環氧乙烷）、 聚（環氧乙烷-共聚環氧丙烷）、及其混合物所組成之群之聚 環氧烷類。 2 3.如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中至少 —種生物相容的親水性聚合物是聚（環氧乙烷），可視需要與 聚（環氧乙烷-共聚環氧丙烷）相混合。 24. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該至少 一種生物相容的親水性聚合物之數目平均分子量爲約5，0〇〇 至20,000,000之範圍。 25. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該活性 劑是幽門螺旋桿菌根除劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 26. 如申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中該根 除劑係選自：鹼式水楊酸鉍、檸檬酸鉍、阿莫西林（ amoxicillin )、四環素、米諾四環素（minocycline)、脫 氧土黴素 '克拉霉素（clarithromycin )、甲颯霉素（ thiamphenicol )、甲硝嗟哩（metronidazole )、奧米咪哩 (omeprazole) '雷尼替丁（ ranitidine )、西咪替丁（ cimetidine )、法莫替丁（ famotidine )及其組合所組成之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） -69- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1324075 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 群。 27. 如申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中該根 除劑爲鹼式水楊酸鉍。 28. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中活性劑 是抗生素。 29. 如申請專利範圍第28項之醫藥組成物，其中活性 劑係選自：環丙沙星、米諾四環素、以及其酸加成鹽類所 組成之群。 30. 如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，其中活性 劑是環丙沙星或其酸加成鹽。 3 1.如申請專利範圍第30項之醫藥組成物，其中活性 劑是環丙沙星鹽酸鹽。 3 2.如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，其中活性 劑是米諾四環素或其酸加成鹽。 33. 如申請專利範圍第32項之醫藥組成物，其中活性 劑是米諾四環素鹽酸鹽。 34. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中活性劑 係選自：呋塞米（furosemide)、力巴噴丁（gabapentin) 、氯沙坦（losartan )、及布地奈德（budesonide )所組成 之群。 35. 如申請專利範圍第30項之醫藥組成物，其係供治 療患有細菌感染症之人類病患。 3 6 .如申請專利範圍第3 5項之醫藥組成物，其係每曰 投用一次。 ---------^------訂------0 (請先間-#背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -70- ⑧ 1324075 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 37.如申請專利範圍第35項之醫藥組成物，其中該細 菌感染症是感染鳥分枝桿菌複合體、假單胞菌、志賀氏桿 菌、沙門桿菌、產毒素的大腸桿菌、彎曲桿菌、腸桿菌、 或炭疽桿菌。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱脅背面之注意事項再填寫本頁)

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