TWI323661B

TWI323661B - Stable pharmaceutical composition comprising a pyrimidine-sulfamide

Info

Publication number: TWI323661B
Application number: TW095133695A
Authority: TW
Inventors: Charles Tokunbo Adesuyi; Bruce Hamilton Lithgow; Lovelace Holman; Olivier Lambert
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2005-09-12
Filing date: 2006-09-12
Publication date: 2010-04-21
Also published as: WO2007031933A3; NZ567188A; CY1113395T1; BRPI0615898B8; IL190072A0; NO20081724L; US20080233188A1; KR101313395B1; US10117870B2; SI1928409T1; TW200803860A; RU2008113869A; EP2292209A2; CA2621273C; US20180263980A1; JP2009235073A; AU2006290309B2; CA2621273A1; US11648249B2; DK1928409T3

Description

1323661 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於穩定性醫藥組合物，其包含丙基胺磺酸[5-(4->臭-苯基）·6_[2_(5_溴-嘧啶_2·基氧基）·乙氧基卜嘧啶„4-基]-酿胺或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或其形態形式，該化合物在下文稱作式I之化合物。式I之化合物具有下式：

【先前技術】

式1之化合物為内皮素受體抑制劑且適用作内皮素受體拮抗劑。式I之化合物及其製備揭示於W〇〇2/〇53557中。【發明内容】在本揭示案之内容中，若未另外指出且在適當且合理時，任何對式I之化合物之參考應理解為其亦係指式〗之化合物的醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物（包括水合物）以及其形態形式。本發明之式I之化合物目前正在臨床試驗中進行評估，因此必需開發一種穩定調配物。本發明因此係關於穩定性醫藥組合物，其包含化合物丙基胺磺酸[5_(4溴苯基 [2-(5-溴-嘧咬_2-基氧基）-乙氧基]•嘧啶_4_基卜醢胺或其醫 113815.doc 藥學上可接受之魄、 ^ ^ /谷劑合物、水合物或其形態形式。根據本發明之穩+ 穩又性醫藥組合物將包含： a)具有下文所示典式的式I之化合物，或其醫藥學上可接又之鹽、溶劑人私口物、水合物或其形態形式；

b) 填充劑； c) 崩解劑； d) 界面活性劑； e) 潤滑劑。根據本發明之一較佳實施例，該醫藥組合物將為錠劑之形式。根據本發明之另一較佳實施例，該醫藥組合物將為膠囊之形式。根據本發明之穩定性醫藥組合物較佳將使得填充劑選自一或多種下列物質：乳糖、玉米澱粉、預膠凝化澱粉、二水合磷酸氫鈣（CaHP04.2H20)、微晶纖維素、麥芽糊精及甘露醇；崩解劑選自一或多種下列物質：交聯羧甲纖維素納、羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙稀"比洛咬酮、聚乙烯咕咯咬酮、褐藻酸、海藻酸鈉、預膠凝化澱粉、瓜爾膠、黏土及離子交換樹脂；界面活性劑選自下列物質：十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇 113815.doc s曰聚乙烯聚氧化丙烯聚合物、聚氧化乙烯硬脂酸酯 '磺基琥珀酸鈉二辛酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙稀C!.4-烧基醚、蔗糖單酯及羊毛酯及醚；且潤滑劑選自下列物質：硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石、苯甲酸鈉、單脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、氫化棉籽油、蓖麻籽油及蔗糖酯。根據本發明之穩定性醫藥組合物尤其可包含： a) 如請求項1之式I之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或其形態形式； b) —或多種選自由乳糖、玉米澱粉、預膠凝化澱粉、磷酸氫鈣及微晶纖維素組成之群的賦形劑； c) 聚乙烯吡咯啶酮； d) 羥基乙酸澱粉鈉； e) 界面活性劑；及 f) 潤滑劑。根據本發明之穩定性醫藥組合物更尤其可包含： a) 如請求項1之式I之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或其形態形式，以該醫藥組合物之總重量計其總量高達50重量°/❶(例如以醫藥組合物之總重量計1至50重量％之量’特別5至30重量％之量，且尤其10 至20重量％之量）； b) —或多種選自由乳糖、玉米澱粉、預膠凝化澱粉、磷酸氫鈣及微晶纖維素組成之群的賦形劑’其總量為以醫藥組合物之總重量計1 〇至95重量％(例如以醫樂組合物之總 U3815.doc 1323661 重量計30至90重量％之量，特別50至80重量％之量，真尤其60至75重量％之量）’ c) 聚乙烯吼咯啶酮，以醫藥組合物之總重量計其總量高達 20重量％(例如以醫藥組合物之總重量計〇.5至1〇重量°/〇尤量’特別1至5重量％之量’且尤其2至4重量。乂之量）；

d) 羥基乙酸澱粉鈉，以醫藥組合物之總重量計其總量高遠 30重量％(例如以醫蘂組合物之總重量計〇·5至20重量°〆0之量’特別1至10重量％之量’且尤其2至6重量％之量）； e) 界面活性劑，以醫藥組合物之總重量計其總量高達7重量％(例如以醫藥組合物之總重量計〇·〇1至5重量％之量’ 特別0.05至1重量％之量’且尤其〇.1至0.5重量％之量）；及 f)潤滑劑，以醫藥組合物之總重量計其總量高達10重量 %(例如以醫藥組合物之總重量計〇.〇5至5重量。/〇之量，特別0.1至2重量％之量’且尤其〇·25至1.5重量％之量）》

舉例而言，根據本發明之穩定性醫藥組合物可包含： a)如請求項1之式I之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或其形態形式’以該醫藥組合物之總重量計其總量高達5〇重量°/。（例如以醫藥組合物之總重量計1至50重量％之量’特別5至30重量。/。之量，且尤其10 至20重量％之量）； b)乳糖或乳糖單水合物，其總量為以醫藥組合物之總重量計10至75重量°/。（例如以醫藥組合物之總重量計3〇至7〇重量％之量，特別45至65重量％之量，且尤其52至60重量 113815.doc 1323661 %之量）； c) 微晶纖維素，其總量為以醫藥組合物之總重量計〇多2〇重量％(例如以醫藥組合物之總重量計1至1 〇重量％之量，特別2至8重量％之量’且尤其4至6重量％之量）； d) 聚乙烯吡嘻啶酮，以醫藥組合物之總重量計其總量高遠 2 0重量％ (例如以醫藥組合物之總重量計〇. 5至1 〇重量％之量’特別1至5重量％之量，且尤其2至4重量％之量）；

e) 經基乙酸殺粉納，以醫藥組合物之總重量計其總量高遠 3 0重量％(例如以醫藥組合物之總重量計〇 5至2〇重量β/〇之量’特別1至10重量％之量’且尤其2至6重量％之量）； f) 界面活性劑，以醫藥組合物之總重量計其總量高遠7重量％(例如以醫藥組合物之總重量計〇.〇1至5重量％之责’ 特別0.05至1重量％之量’且尤其（^至0.5重量％之量）；及

g)潤滑劑，以醫藥組合物之總重量計其總量高達10畫黉 %(例如以醫藥組合物之總重量計〇.〇5至5重量。/〇之量’特別0.1至2重量％之量，且尤其0.25至1.5重量％之量）。根據本發明之醫藥組合物可特別包含： a) 如請求項1之式I之化合物，或其醫藥學上可接受之缓' 溶劑合物、水合物或其形態形式； b) 乳糖或乳糖單水合物； c) 微晶纖維素， d) 聚乙烯吡咯啶酮； e) 羥基乙酸澱粉鈉； 113815.doc •10· 1323661 f) 界面活性劑；及 g) 潤滑劑。根據上述組合物之一較佳實施例，該界面活性劑為聚山梨醇酯。根據上述組合物之另—較佳實施例，該潤滑劑為硬脂酸鎮。

本發明之穩定性醫藥組合物視情況亦可包含滑動劑。本發明因此進一步提供穩定性醫藥組合物，其包含： a) 式I之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或其形態形式； b) 填充劑； c) 崩解劑； d) 界面活性劑； e) 滑動劑；及 f)潤滑劑。根據本發明之填充劑包括（但不 ^ 个丨民於）—或多種下列物質：乳糖、玉米澱粉、預膠凝化搬我杨、二水合磷酸氫鈣 (CaHP〇4.2H2〇)、微晶纖維素、麥芽物扯令牙糊精及甘露醇。較佳地，乳糖與微晶纖維素一起使用，孔糖與玉米澱粉一起使用，預膠凝化澱粉與微晶纖維素—扣起使用，或二水合構酸氫鈣與微晶纖維素一起使用。乳孔糖早水合物（例如

Pharmatose® 200 Mesh)與微晶纖維夸（例如 Avicel® PH101) 一起使用亦較佳。列物根據本發明之崩解劑包括(但不限於)_或多種下 113815.doc -11 · 1323661

質：交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣（CMC-Ca)、羧曱基纖維素鈉（CMC-Na)、交聯聚乙烯吡咯啶酮（例如交聯聚乙烯吡咯酮（可購自ISP公司之PVP XL、聚維酮，或來自BASF之Kollidon® XL))、聚乙烯吡咯啶酮（PVP)、褐藻酸、海藻酸鈉、預膠凝化澱粉、瓜爾膠、黏土及離子交換樹脂。經基乙酸澱粉納或經基乙酸澱粉鈉與PVP之組合較佳用作崩解劑。根據本發明之界面活性劑包括（但不限於）一或多種下列物質·十二炫基硫酸鈉、聚山梨醇酯（以Tween®市售）、聚乙烯聚氧化丙烯聚合物（Plur〇nic F65)、聚氧化乙烯硬脂酸酯（MYRJ)、磺基琥珀酸鈉二辛酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇月曰肪酸g曰（可購自Nikk〇 Chemicals)、聚氧化乙烯A 4_ 焼基_冑糖單醋及羊毛醋及㈣。十二烧基硫酸納較佳用作界面活性齊J。匕括於根據本發明之組合物中之聚山梨㈣將具有別至 =〇(較佳約8G)早體單元之平均聚合度，且可為（例如）聚山糸醇酉日80。聚山梨醇酯較佳亦應得自植物。根據本發明之滑動劑包括但不限於—或多種下列物質： ^石膠狀-氧化石夕（例如無水砂膠（例如 =酸鎮、粉狀纖維素、澱粉及滑石。較佳使用膠狀二氧根據本發明之潤潛存質··硬脂酸鎮、硬脂二：限於)-或多種下列物丁稀二酸納、滑石；=脂硬腊酸、硬脂酿反本甲酸鈉、(例如)具有200至800道爾 113815.doc • 12· 1323661 頓之分子量的單脂肪酸甘油酯（例如單硬脂酸甘油酯（例如來自 Danisco，UK))、二蘿酸甘油酯（例如 CompritolAT0888TM， GattefossS France)、栋櫚基硬脂酸甘油S旨（例如 PrecirolTM， Gattefoss0 France)、聚乙二醇（PEG, BASF) ' 氫化棉杆油 (Lubitab，Edward Mendell Co Inc.)、蓖麻軒油（Cutina HR， Henkel)及蔗糖酯（Surfhope SE，Mitsubishi-Kagaku Foods Co.)。較佳使用硬脂酸鎂。

應瞭解任何給定賦形劑可具有多種功能，諸如充當填充劑、崩解劑、界面活性劑、滑動劑及/或湖滑劑。本發明之穩定性醫藥組合物（不論是否含有滑動劑）視情況亦可包含酒石酸。將自商業供應商購得之乳糖用於本發明，較佳將乳糖單水合物（諸如來自 DMV International之Pharmatose® 200 M) 用於本發明。將自商業供應商購得之玉米澱粉用於本發明，較佳將來

自Roquette之玉米殿粉用於本發明。將自商業供應商購得之預膠凝化澱粉用於本發明，較佳將澱粉1500(來自Colorcon)用於本發明。將自商業供應商購得之二水合磷酸氫鈣用於本發明，較佳將諸知Calipharm A或A-Tab之未研磨形式之二水合磷酸氫鈣用於本發明。將自商業供應商購自之微晶纖維素用於本發明，將來自 FMC international之 Avicel PH101 用於本發明。將自商業供應商購得之聚乙烯吡咯啶酮（PVP)用於本發 11381S.doc •13- 1323661 明，較佳將來自BASF之聚乙烯吡咯啶酮用於本發明。將自商業供應商購得之羥基乙酸澱粉鈉用於本發明，較佳將來自Roquette之羥基乙酸澱粉鈉用於本發明。將自商業供應商購得之十二烷基硫酸鈉用於本發明，較佳將來自Ellis & Everard之十二烷基硫酸鈉用於本發明。將自供應商購得之膠狀二氧化矽用於本發明，較佳將來自DegussaAG之Aerosil用於本發明。

將自供應商購得之硬脂酸鎂用於本發明，較佳將來自 Peter Greven之硬脂酸鎂用於本發明。單獨或與其他基團組合之術語"Cl-4_烷基"意謂具有1至4 個碳原子之直鏈或支鏈烷基。直鏈或支鏈Ci_C4烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基。在當前應用中’置於數值"X"前之術語"約，，係指自χ減去 10% X至X加上10% X擴展之區間，且較佳指自X減去5% X 至X加上5% X擴展之區間。表達醫藥學上可接受之鹽包涵如氫氣酸或氫溴酸、硫酸、磷酸、轉檬酸、曱酸、乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、對曱苯磺酸及類似物之無機酸或有機酸之對活有機體無毒性的鹽，或在式丨之化合物本質上為酸性時，包涵如鹼金屬或鹼土金屬鹼之無機鹼之鹽該鹼金屬或鹼土金屬鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氬氧化鈣極其類似物。表達ww%係指相比於所考慮之組合物之總重之重量百分 11381S.doc • 14· 1323661 比0 在本發明之一較佳實施例中，醫藥組合物包含：選自一或多種下列物質之填充劑：乳糖、玉米澱粉、預膠凝化澱粉、二水合磷酸氫鈣（CaHP(V2H2〇)及微晶纖維素、麥方糊精及甘露醇；選自一或多種下列物質之崩解劑：交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、CMCNCa、 CMC-Na、交聯pVP、Pvp、褐藻酸、海藻酸鈉、預膠凝化

殿粉、瓜爾膠、黏土及離子交換樹脂；選自下列物質之界面活性劑：十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯、聚乙烯聚氧化丙婦聚合物、聚氧化乙烯硬脂酸酯及磺基琥珀酸鈉二辛醋、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯烷基醚、蔗糖單酯及羊毛酯及醚；選自下列物質之滑動劑：二氧化矽、矽膠、三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉及滑石’選自下列物質之潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣、硬月曰酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石、苯甲酸鈉、

單脂肪酸甘油醋1乙二醇、氫化棉籽油、萬麻籽油及蔗糖S旨。在本發明之另—較佳實施例中，醫藥組合物包含： a) 至J 一或多種選自乳糖、玉米澱粉、預膠凝化澱粉、磷酸氫鈣及微晶纖維素之下列賦形劑之混合物； b) 聚乙稀η比洛咬_ ; c) 羥基乙酸澱粉鈉； d) 十二烷基硫酸鈉； e) 膠狀二氧化矽；及 113815.doc •15· 1323661 f)硬脂酸鎂。在本發明之另一較佳實施例中，醫藥組合物包含： a) 至少一或多種選自乳糖、玉米澱粉、澱粉15〇〇、 Calipharm A及Avicel PH10 1之下列賦形劑之混合物； b) 聚乙烯吡咯啶酮； c) 羥基乙酸澱粉鈉； d) 十二烷基硫酸鈉；

e) Aerosil ;及 f) 硬脂酸鎂。在本發明之另一較佳實施例中，醫藥組合物包含： a) 式I之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或其形態形式，以該醫藥組合物之總重量計其總量高達50重量％ ; b) 至少一或多種填充劑之混合物以醫藥組合物之總重量計其總量為10至95重量％ ; # C)聚乙烯吼咯啶酮，以醫藥組合物之總重量計其總量高達 2〇重量％ ; d) 羥基乙酸澱粉鈉，以醫藥組合物之總重量計其總量高達 3 0重量％ ; e) 界面活性劑，以醫藥組合物之總重量計其總量高達7重量％ ; 0滑動劑，以醫藥組合物之總重量計其總量高達5重量 % ;及 g)潤滑劑，以醫藥組合物之總重量計其總量高達10重量 113815.doc -16 - 1323661 % ；藉此醫藥組合物之總WW%為1 〇〇。在本發明之另一較佳實施例中，醫藥組合物包含： a)式I之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或其形態形式’以醫藥組合物之總重量計其總量高達50重量％ ;

b) 至少一或多種填充劑之混合物，以醫藥組合物之總重量计其總量高達30至85重量％ ; c) 聚乙烯β比洛咬酮’以醫藥組合物之總重量計其總量之範圍為2至10重量％ ; d)經基乙酸澱粉鈉，以醫藥組合物之總重量計其總量高達 10重量％ ; e)界面活性劑，以醫藥組合物之總重量計其總量高達3重量％ ;

f) 滑動劑，以醫藥組合物之總重量計其總量高達2.5重量 % ;及 g) 满滑劑，以醫藥組合物之總重量計其總量高達7重量 % ；藉此醫藥組合物之總WW%為1 00。在本發明之另一較佳實施例中，醫藥組合物包含： a) 式I之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或其形態形式，以醫藥組合物之總重量計其總量高達50重量。/〇 ; b) 至少一或多種填充劑之混合物，以醫藥組合物之總重量

113815.doc -17- 1323661 計其總量為30至85重量％， c) 聚乙烯吡咯啶酮，以醫藥組合物之總重量計其總量之範圍為2至5重量％ ; d) 羥基乙酸澱粉鈉，以醫藥組合物之總重量計其總量高達 5重量％ ; e) 界面活性劑，其以醫藥組合物之總重量計其總量高達3 重量％ ;

f)滑動劑，以醫藥組合物之總重量計其總量高達1重量 g)潤滑劑，以醫藥組合物之總重量計其總量高達3重量 % ；藉此醫藥組合物之總ww%為10 0。根據本發明之醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或其形態形式可用作藥劑。

根據本發明之醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或其形態形式可用於製備用於治療肺動脈血壓過高（PAH)之藥劑》參考關於此等或其他醫藥學上可接受之賦形劑及本文所述程序之主題之廣泛參看文獻，尤其見：Handbook of Pharmaceutical Excipients，第三版，Arthur H. Kibbe編， American Pharmaceutical Association, Washington, USA 及 Pharmaceutical Press, London ;及 Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Η. P. Fiedler編，第四版，Edito Cantor, Aulendorf及早期版本。 113815.doc < S ；根據本發明，式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、 '合劑合物、水合物或其形態形式之量可為以該醫藥組合物之總重量計高達90重量％之總量。式I之化合物或其醫藥學可接又之鹽、溶劑合物、水合物或其形態形式之量較佳

可為以該醫藥組合物之總重量計高達50重量％之總量。式I 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物水合物或其形態形式之量更佳將為以該醫藥組合物之總重量計1至 50重量❶/°，特別5至30重量。/。且尤其10至20重量％。根據本發明’以醫藥組合物之總重量計填充劑之量可在 1〇至95重1%，尤其30至85重量％，且更尤其30至50重量 %範圍内變化。以醫藥組合物之總重量計崩解劑之量可在1至2〇重量 /〇較佳2至1 〇重量％(例如3至8重量％)，且特別2至5重量 /〇變化。舉例而言，該組合物可包含以醫藥組合物之總重 1計2至4重量。/。（例如3重量％)的崩解劑。以醫藥組合物之總重量計界面活性劑之量可在〇〇1至7 重量/。，較佳〇. 1至3重量。/。，且尤其〇丨至1重量％變化。當滑動劑存在於組合物中時，其量可在以醫藥組合物之總重量計（M至5重量％，尤其重量％，尤其〇5至 1.0重量％範圍内變化。潤滑劑之量可在以醫藥組合物之總重量狀05至1〇重量 %，較佳0.05至7重量％，最佳〇丨取住υ·1至3.0重I %且特別在〇 j 與1重量％之間變化。當酒石酸存在於組合物中睡甘口初Τ時，其置可在以醫藥組合物之 113815.doc -19- 總重量計0.1至1〇重量0/〇重量％變化》較佳1至1〇重量％且最佳4至6 與各醫㈣上可接受之職形劑之絕對量及相對於其他醫藥 ° 賦开y劑之量取決於錠劑之所需特性且可藉由常規實驗選擇》醫藥組合物之總重量百分比為100。人#在某時間段内，70。/。、較佳8〇〇/。且最佳95%之初始含量的式I之化合物或或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物' 水合物或其形態形式得以經該時間段保存，則認為根據本發明之醫藥組合物係"穩定的"。醫藥組合物之穩定性可以習知方式測試，例如於25。。及 60%相對濕度下儲存經定義之時間段後，及/或於贼及 75%相對濕度下儲存經定義之時間段後，藉由（例如）量測式1之化合物及其降解產物、溶解、脆性、崩解時間、外觀及/或顯微法測試。溶解測試程序之實例在實例後之實驗部分給出。較佳地，當將本發明之固體組合物保存在5至50。(：之溫度下時，其將穩定至少6或12個月。更佳地，當將其保存在15至45 C之溫度下時，其將穩定至少6或12個月。最佳地，當將其保存在25至40°C之溫度下時，其將穩定至少6 或12個月。在更佳實施例中，醫藥組合物穩定存在諸如丨年且較佳2 年的某一時間段。醫藥組合物更佳穩定存在3年。在膠囊或錠劑中化合物】及其降解產物之含量經HpLC評 113815.doc •20· (£ 1323661 估0 該醫藥組合物可調配成膠囊及錠劑。舉例而言，1625 g(65 00個膠囊）批量大小之1 mg劑量濃度可製備如下：材料 (化學名稱）功能配方百分比 (% w/w) 單位劑量(mg) 對於6500 個膠囊(g) 式I之化合物活性劑 0.40 1.00 6.5 粒預膠凝化玉米澱粉， EP/BP/NF 稀釋劑 73.30 183.25 1191.125 内微晶纖維素，ΕΡ 稀釋劑/崩解劑 10.00 25.00 162.500 羥基乙酸澱粉鈉，ΕΡ 崩解劑 2.00 5.00 32.500 十二烷基硫酸鈉，EP/NF 界面活性劑 1.00 2.50 16.250 微晶纖維素，ΕΡ 稀釋劑/崩解劑 10.00 25.00 162.500 粒羥基乙酸澱粉鈉，ΕΡ 崩解劑 2.00 5.00 32.500 外膠狀二氧化矽，EP/NF 滑動劑 0.30 0.75 4.875 硬脂酸鎂，ΕΡ/ΒΡ 潤滑劑 1.00 2.50 16.250 總計 100.000 250.00 1625.00

將粒内材料在例如Diosna(6 L腕腔）之高剪切混合器中預混合5分鐘。在混合的同時，以65公克/分鐘之速率向粒内材料添加約73 1至893 g水直至形成適當顆粒。再混合粒内物質兩分鐘。接著使其在入口氣溫為60°C之流化床乾燥器中乾燥直至顆粒乾燥之失重為6至9% w/w。接著使該等顆粒通過配有8 13 μιη篩之整粒器。使所有除硬脂酸鎂以外之粒外材料通過1000 μιη篩且在10 L Pharmatech雙錐形殼混合器中以25 rpm與該等粒混合25分鐘。經由500 μιη篩篩分硬脂酸鎂且將其添加至混合器中之剩餘粉末混合物中且另外混合3分鐘。接著將粉末填入"0"大小之白色不透明硬明膠膠囊中。在本發明之一態樣中，在壓縮前，可在與製錠機之例如 -21 - 113815.doc 沖頭及/或模之加壓工具之表種潤滑劑。面接觸的材料上喷塗一或多例如1至"〇〇，，之尺寸。錠劑在形狀上可不相同且、圓筒形、三葉草形或任一該等膠囊之尺寸可不相同，根據本發明，亦可製成錠劑為例如圓形、橢圓形、長方形其他適當形狀。在本發明之一實施例中錠劑之邊緣可為斜面或圓有斜面邊緣之三葉草形。刻0 :所得錠劑為三葉草形或圓形。形。在另-實施例中，錠劑為具根據本發明之錠劑可刻痕或鐫，根據本發明之錠㈣可為具有斜面邊緣之四等分三葉草形。其可具有範圍在5與15 _之間的直徑（例如⑴咖 =直輕諸如6 _直徑），肖別範圍在8與15 _之間的直從’且尤其範圍在_之間的直徑。其厚度（塗佈前之厚度，若在錠劑上塗覆一塗料薄膜，則為塗佈前之厚度) 在2·5至4.5 mm範圍内’較佳在2 9與3 9顏之間。 —可對本發明之膠囊及錠劑進行染色及/或作標記以賦予 —個別外觀且使其可立刻得以識別。染料之使用可用於強古卜觀以及識別該等錠劑。適用於藥物之染料通常包括類月蘿蔔素、氧化鐵或葉綠素。可使用壓印碼標記本發明之錠劑。本發明之膠囊及錠劑適用於治療PAH且顯示良好的藥物每力學概況。可使用之程序可為此項技術中習知或已知的或基於例如 Π3815.doc 1323661 彼等描述於L. Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第三版，1986 ; H. Sucker等人， Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991; Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第四版（Springer Verlag，1971)及 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 13版，（Mack Publ·，Co.，1970)或新近版本中之此等程序。根據本發明用於製備膠囊形式之醫藥組合物之方法可根據下列方法流程圖進行：

113815.doc •23· 1； £ ； 1323661

可特別使用流化床乾燥器進行乾燥步驟。當欲製備之醫藥組合物為錠劑形式時，可根據下列方法流程圖進行根據本發明之製備方法：

可進行該方法之兩種變體，一種包括濕式粒化（意即如上述流程圖所示之方法，其中向粒内材料添加若干水，藉由乾燥步驟移除該水），且另一種包括直接壓縮（意即如上述流程圖所示省去乾燥步驟之方法，由於未向粒内材料添加水，該乾燥步驟因此為多餘的）。 113815.doc -24- 此根據該方法之-種較佳變體，以保護性薄膜塗佈藉由先前陳述之製備方法獲得之㈣卜㈣護㈣㈣特別防止錠劑與濕氣直接接觸，其亦可緩和錠劑中之壓印。根據本發明，塗佈物質之量將為塗佈前錠劑之重量的2 至8重量％，較佳3至7重量％且更佳4至6重量％。製成孩保„蒦性薄膜之塗佈材料將包括低水蒸氣滲透性聚合物（諸如聚乙烯醇（例如0padry® AMB)或甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯（例如Eudragit® E P0))。該塗佈材料可進一步包括塑化劑（例如丙二醇、三乙炔、鄰苯二甲酸二丁酯或癸一酸二丁酯）、界面活性劑（例如十二烷基硫酸鈉或聚山梨醇醋’諸如Tween)及/或潤滑劑/滑動劑（例如硬脂酸、硬脂酸鎮或硬脂酸鈣或滑石）》此外，塗佈材料亦可包括顏料（例如氧化鐵（II)氧化鐵（111)或氧化鈦）以賦予錠劑一著色外觀。【實施方式】下列非限制性實例說明本發明。實例根據由下列流程圖總結之方法製備實例1 _ 15之醫藥組合物。 113815.doc -25· 1323661

根據遵循由下列流程圖總結之濕式粒化法製備實例16-3 3之醫藥組合物。 113815.doc 26- 1323661

因此製得之錠劑接著可以由Opadry® AMB或Eudragit® E P0遵循其個別製造商（Colorcon，Inc·或Degussa AG)之指示製得之薄膜進行塗佈。最後，藉由遵循由下列流程圖總結之直接壓縮法製備實例34-35之醫藥組合物。 113815.doc -27· (S ) 1323661

因此製得之錠劑接著可以由Opadry® AMB或Eudragit® E P0遵循其個別製造商（Colorcon，Inc.或Degussa AG)之指示製得之薄膜進行塗佈。 (注：在上述流程圖中，RPM意謂每分鐘之轉數）

批量大小：20 g 材料 % w/w 式I之化合物 40.0 藥用乳糖DCL11 28.7 澱粉1500 25.0 羥基乙酸澱粉鈉 4.0 十二烷基硫酸鈉 1.0 膠狀二氧化矽 0.3 硬脂酸鎂 1.0 總計 100.0

113815.doc -28- ί S 1323661 實例2及3 批量大小：625 g

材料實例2 實例3 式I之化合物 0.08 0.08 藥用乳糖DCL11 68.62 - 澱粉1500 - 93.62 Avicel PH101 25.00 - 羥基乙酸澱粉鈉 4.00 4.00 十二烷基硫酸鈉 1.00 1.00 Aerosil 200 0.30 0,30 硬脂酸鎂 1.00 1.00 100 100

113815.doc •29·

1323661

11-寸【卷駟 % w/w硬脂酸鎮 ο ο ο ο V-Η ο ο ***Η Ο ο ρ 实 % w/w Aerosil 200 沄沄 ο ο ο ο ο ο Ο ο 女凝 °/〇 w/w經基乙酸3¾粉納 ο ο ο ο ο ο ο ο oi c4 <Ν Η Η ri CS % w/w Avicel PH101 ο ο Ο ο ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο % w/w十二烧基硫酸納 ο ο ο ο ο ο ο ο °/〇 w/w經基乙酸3¾粉納 ο ο ο ο ο ο ο ο c4 CN rj ri % w/w聚乙稀β比'各咬網 Ο cn ο ο ο cn ο cn ΓΟ % w/w Avicel PH101 ο ο ο ο ο ο ο 实 ο ο ο ο ο ο ο % w/w Calipharm A (Ν Ό Ο 。/ό w/w玉米激粉1500 CS ν〇 ο ο ΓΛ cn m ίΛ % w/w玉米激粉 ο I 1 1 1 1 I 异 I % w/w Pharmatose® 200M <s Ό ο ο m (Ν νο Ο I 佘 1 ο 1 ο 1 % w/w式I之化合物 g οο ο ο ο ο ο Ο g W Ο ο ο ο Ο ο Ο 113815.doc -30· s 1323661 實例12

式I之化合物膠囊0.2 mg 功能配方百分比(％ w/w) 卡$ e逵典型批次量 (g) 式I之化合物活性劑 0.08 0.20 0.600 預膠凝化玉米澱粉， EP/BP/NF 稀釋劑 73.62 184.05 552.15 微晶纖維素，ΕΡ 稀釋劑/崩解劑 10.00 25.00 75.00 羥基乙酸澱粉鈉，ΕΡ 崩解劑 2.00 5.00 15.00 十二烧基硫酸鈉，EP/NF 界面活性劑 1.00 2.50 7.50 微晶纖維素，ΕΡ 稀釋劑/崩解劑 10.00 25.00 75.00 女羥基乙酸澱粉鈉，ΕΡ 崩解劑 2.00 5.00 15.00 4 膠狀二氧化矽，EP/NF 滑動劑 0.30 0.75 2.25 硬脂酸鎂，ΕΡ/ΒΡ 潤滑劑 1.00 2.50 7.50 總計 100.000 250.00 750.00 實例13 式I之化合物膠囊1.0 mg § 功能 0s ^ Ε» 單位劑量(mg) 粒内式I之化合物活化劑 0.40 1.00 3.000 預膠凝化玉米澱粉， EP/BP/NF 稀釋劑 73.30 183.25 549.75 微晶纖維素，EP 稀釋劑/崩解劑 10.00 25.00 75.00 羥基乙酸澱粉鈉，EP 崩解劑 2.00 5.00 15.00 十二烷基硫酸鈉， EP/NF 界面活性劑 1.00 2.50 7.50 粒外微晶纖維素，EP 稀釋劑/崩解劑 10.00 25.00 75.00 羥基乙酸澱粉鈉，EP 崩解劑 2.00 5.00 15.00 膠狀二氧化矽，EP/NF 滑動劑 0.30 0.75 2.25 硬脂酸鎂，EP/BP 潤滑劑 1.00 2.50 7.50 總計 100.000 250.00 750.00 113815.doc -31 - 1323661 實例14 式I之化合物膠囊10 mg S 如$ 4(09 功能 ^ EW 單位劑量(mg) 准 J'l Γ 粒内式I之化合物活性劑 4.00 10.00 30.00 預膠凝化玉米澱粉， EP/BP/NF 稀釋劑 69.70 174.25 522.75 微晶纖維素，EP 稀釋劑/崩解劑 10.00 25.00 75.00 羥基乙酸澱粉鈉，EP 崩解劑 2.00 5.00 15.00 十二烷基硫酸鈉， EP/NF 界面活性劑 1.00 2.50 7.50 粒外微晶纖維素，EP 稀釋劑/崩解劑 10.00 25.00 75.00 羥基乙酸澱粉鈉，EP 崩解劑 2.00 5.00 15.00 膠狀二氧化矽，EP/NF 滑動劑 0.30 0.75 2.25 硬脂酸鎂，EP/BP 潤滑劑 1.00 2.50 7.50 總計 100.000 250.00 750.00 實例15

式I之化合物膠囊100 mg ^ $ 功能 0s ® Ϊ沃斗 ?昏 e逵 j 粒内式I之化合物活性劑 40.00 100.00 300.00 預膠凝化玉米澱粉， EP/BP/NF 稀釋劑 33.70 84.25 252.75 微晶纖維素，EP 稀釋劑/崩解劑 10.00 25.00 75.00 羥基乙酸澱粉鈉，EP 崩解劑 2.00 5.00 15.00 十二烷基硫酸鈉， EP/NF 界面活性劑 1.00 2.50 7.50 粒外微晶纖維素，EP 稀釋劑/崩解劑 10.00 25.00 75.00 羥基乙酸澱粉鈉，EP 崩解劑 2.00 5.00 15.00 膠狀二氧化矽，EP/NF 滑動劑 0.30 0.75 2.25 硬脂酸鎂，EP/BP 潤滑劑 1.00 2.50 7.50 總計 100.000 250.00 100.000 113815.doc •32- i §, j 1323661 實例16-20 批量大小：1 kg 式I之化合物錠劑(70 mg) 材料 (化學名稱）配方百分比 (% w/w) 單位劑量(mg) 輕式I之化合物 14.29 10.00 藥用乳糖200Μ 56.51 39.56 Avicel PH101 5.00 3.50 聚維酮K30 3.00 2.10 羥基乙酸澱粉鈉 2.00 1.40 Tween 80V 0.20 0.14 水 qs qs 輕 Avicel PH101 17.50 12.25 羥基乙酸澱粉鈉 2.00 1.40 硬脂酸鎂 0.50 0.35 總計 100.00 70.00 下列參數係用於製造70 mg在上述表中給出之組合物之

鍵劑。實例編號加壓設置平均硬度(Kp) 平均厚度(mm) 16 19 1.81 3.348 17 21 7.11 2.944 18 23 8.10 2.875 19 25 8.56 2.864 20 27 8.85 2.886

實例21-25 批量大小：1 kg 式I之化合物錠劑(70 mg) 材料配方百分比單位劑量(mg) (化學名稱） (% w/w) 式I之化合物 0.43 0.30 藥用乳糖200M 68.37 47.86 Avicel PH101 5.00 3.50 聚維酮K30 4.00 2.80 113815.doc -33 - 1323661 羥基乙酸澱粉鈉 2.00 1.40 Tween 80V 0.20 0.14 水 qs qs Μ Avicel PH101 17.50 12.25 羥基乙酸澱粉鈉 2.00 1.40 凌脂酸鎂 0.50 0.35 總計 100.00 70.00 以下參數係用於製造70 mg在上述表中給出之組合物之錠劑（在可能塗佈之前量測硬度及厚度參數）：實例編號加壓設置平均硬度(Kp) 平均厚度(mm) 21 19 1.52 3.339 22 21 5.77 3.048 23 23 6.32 2.989 24 25 6.88 3.059 25 27 6.95 3.006

實例26-30 批量大小：1 kg 式I之化合物錠劑(70 mg) 材料 (化學名稱）配方百分比(％ w/w) 單位劑量(mg) 式I之化合物 0.43 0.30 藥用乳糖200M 68.37 47.86 Avicel PHI01 5.00 3.50 聚維酮K30 3.00 2.10 羥基乙酸澱粉鈉 2.00 1.40 Tween 80V 0.20 0.14 水 qs qs Avicel PH101 17.50 12.25 羥基乙酸澱粉鈉 2.00 1.40 硬脂酸鎂 1.50 1.05 總計 100.00 70.00 以下參數係用於製造70 mg在上述表中給出之組合物之錠劑（在可能塗佈之前量測硬度及厚度參數）： 113815.doc -34- (£ 1323661 實例編號加壓設置平均硬度(Kp) 平均厚度(mm) 26 19 2.23 2.774 27 20 2.53 2.734 28 21 2.88 2.713 29 22 3.30 2.699 30 23 3.51 2.657 實例31 批量大小：500 g 使用類似於上述實例16-30之彼等參數的參數，以下表中所指示組合物製備250 mg含1 mg式I之化合物之錠劑：

式I之化合物錠劑(250 mg) 材料 (化學名稱）配方百分比 (% w/w) 單位劑量(mg) 式I之化合物 0.40 1.00 澱粉1500 74.60 186.50 Avicel PH101 10.00 25.00 羥基乙酸澱粉鈉 2.00 5.00 水 qs qs 輕 Avicel PH101 10.00 25.00 羥基乙酸澱粉鈉 2.00 5.00 硬脂酸鎂 1.00 2.50 總計 100.00 250.00 實例32 批量大小：500 g 使用類似於上述實例16-30之彼等參數的參數，以下表中所指示組合物製備70 mg含1 mg式I之化合物且具有4 kP 平均硬度之錠劑： 113815.doc 35- £ 1323661 式I之化合物錠劑(70 mg) 配方百分比 (% w/w) 單位劑量(mg) 式I之化合物 1.43 1.00 乳糖200M 70.86 49.60 粒内玉米澱粉 20.00 14.00 聚維酮K30 3.00 2.10 羥基乙酸澱粉鈉 2.00 1.40 Tween 80V 0.14 0.10 水 qs qs 女羥基乙酸澱粉鈉 2.00 1.40 輕硬脂酸鎂 0.57 0.40 總計 100.00 70.00 實例33

批量大小：500 g 使用類似於上述實例16-30之彼等參數的參數，以下表中所指示組合物製備70 mg含1 mg式I之化合物之錠劑：

式I之化合物錠劑(70 mg) 寒配方百分比 (% w/w) 單位劑量(mg) 式I之化合物 1.40 0.98 200Μ乳糖 62.50 43.75 Avicel PH101 5.00 3.50 ε 聚維酮K30 3.00 2.10 齧羥基乙酸澱粉鈉 2.00 1.40 Tween 80V 0.10 0.07 酒石酸 6.00 4.20 水 qs qs 粒外 Avicel PH101 17.50 12.25 羥基乙酸澱粉鈉 2.00 1.40 硬脂酸鎂 0.50 0.35 總計 100.00 70.00 113815.doc -36- (e ) 1323661 實例34 批量大小：500 g 材料配方百分比 (% w/w) 單位劑量(mg) 式I之化合物 1.40 0.98 無水乳糖 71.60 50.12 Avicel PHI 12 22.50 15.80 羥基乙酸澱粉鈉 4.00 2.80 硬脂酸鎂 0.50 0.40 總計 100.0 70.00

實例35 批量大小：5 0 0 g 材料配方百分比 (% w/w) 單位劑量(mg) 式I之化合物 1.40 0.98 甘露醇(SD200) 71.60 50.12 Avicel PHI 12 22.50 15.80 羥基乙酸澱粉鈉 4.00 2.80 硬脂酸鎂 0.50 0.40 總計 100.0 70.00

本發明之醫藥組合物之實驗研究：溶解測試：裝置以下材料用於溶解測試： -USP型裝置2 : SOTAX AT7溶解測試台或等效物， 6x1000 ml之溶解容器及6個攪拌器。 -具有資料榻取之 HPLC 系統 Agilent 1100(Chemstation Plus)。

-分析天平 METTLER ΑΧ 205 DR 113815.doc -37- 1323661 -Milli-Q梯度 A10 MILLIPORE，F1KN13093 Η 該等裝置之工作條件以下條件用於溶解測試： ❖溶解裝置〇溫度· 〇速度：〇體積：

〇溶解介質：具有0.05% Tween 80之ρΗ=6.8之緩衝液〇取樣體積： 12 ml(無需更換介質）〇取樣時間點：分佈在5、10、15、30、45、60 min處 ❖ HPLC參數： EC 250/3 Nucleodur C18 重力 3 μπι (cat. No.7600820.30) 250 mm><3.00 mm 3 μιη (Macherey- Nagel)

37.0±0.5°C 50±2 rpm 900 ml 〇固定相〇體積： 0移動相：〇注入體積 0管柱溫度：〇自動取樣器溫度： 0流率：〇壓力：

等度 10 μΐ 25〇C 25〇C 0.5 ml/min 149巴〇偵測波長： 260 nm 〇層析時間： 1 0 min 〇移動相：充分混合之850 ml乙腈、150 ml 水及5 ml三氟乙酸。在使用前脫氣0 方案如下製備10 1溶解介質：以水稀釋79.85 g NaH2P04_2H20、 113815.doc -38- 69.55 g NazHPO4及 5 g Tween 80至總體積為 10 1。將式I之化合物之#考襟準蘧漩製備成2個平行樣。參考標準溶液中之一者將用作工作參考標準溶液，且另一標準溶液將用作對照參考標準溶液。式〗之化合物之參考標準溶液獲得如下：將55 mg的式I之化合物稱重於25〇 ml量瓶中且添加4山乙腈。將混合物超音波降解處理5分鐘。在完全溶解式〗之化合物後，添加溶解介質至完全達25〇 ml。以吸管取1〇〇山此溶液至200 ml量瓶内，添加溶解介質至完全達25〇爪卜在參考標準溶液中式I之化合物之濃度因此為η μ§/ιη1。溶解樣品溶液製備如下：將900 ml溶解介質轉移至該溶解裝置之每一容器中。在 37C _ 0.5C下，使溶解介質在溶解批次中均衡至少％分鐘。向每一容器滴入丨〇 mg式j之化合物之錠劑。在5、 10、I5、30、45及60分鐘自每一容器吸取12爪丨樣品溶液。不需更換介質。立即將樣品溶液經由一Gelman i μ〇ι 玻璃纖維acrodisk針筒過濾器過濾至一 HpLC瓶中且將其冷卻至室溫。使用以下注射序列進行HPLC分析： -注射溶解介質一次； -連續6次注射工作參考標準溶液； •注射對照參考標準溶液兩次； -注射每一樣品溶液一次。在進行6次樣品注射後，再注射工作參考標準溶液以確 U3Sl5.doc -39- I: £ 1323661 保系統浮動值在限定值内（2 0%)。必須滿足以下標準： V連續6-人’主射工作參考標準溶液；來自響應因子(意即參考心液之濃度除以參考溶液之峰面積）之應 _2.0% 〇在整個操作中所注入之工作參考標準溶液中 ♦之式1之化合物的響應因子的總RSD應2.0〇/〇。 ♦在6-人,主射工作參考標準溶液之平均響應因子與2欠庄射對照參考標準溶液之平均響應因子《間差異應5%。相對可使用下式計算結果：

T n =V-Vr(n-1) r -為〆· 9 其中 D(%) C ^ - Ws>d Pstd ^ ϊόό 取樣時間

以標記量計已溶解之式I之化合物

Cl + C，+ C3)Vr 一 (C, + C2 + C3 + C4)Vr _ (C0C2 + C3 + C4 + C5)Vr_ 113815.doc 1323661

Cn =第n次注射式I之化合物的濃度，以mg/ml計 V =溶解介質之初始體積，以ml計=900 ml

Vr =每次注射所移除之溶解介質之體積，以ml計 =12 ml

Vn =第n次注射溶解介質之實際體積，以ml計 T =每一錠劑中式I之化合物之標記量=10 mg N =第η次取樣

ASpi Astd =自樣品溶液獲得之式i之化合物的峰面積 =自工作參考標準溶液獲得之式I之化合物的峰面積

Cstd =工作參考標準溶液中式I之化合物之濃度，以 mg/ml 計

Wstd =工作參考標準溶液中式I之化合物之重量，以 mg計

Pstd =式1之化合物參考物質之效能，以％計 DFstd =標準溶液之稀釋因子，以ml計=5,000 mi 根據本發明之醫藥組合物之結果：當使用所說明之方案測試實例16_2〇之組合物時，該等組合物展示如圖1所示之溶解分佈（其中溶解百分數（Y軸表示為時間（min)(X軸）的函數）。【圖式簡單說明】圖1顯示實例16-20組合物之溶解分佈。 113815.doc -41 -

Claims

1323661 第095133695號專利申請案 .中文申請專利範圍替換本(98年11月） --— --- 十、申請專利範圍：界年"月％曰修(\】正本 1 · 一種醫藥組合物，其包含： a)如下所示之式I之化合物，

或其4藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或其形態形式，以該醫藥組合物之總重量計，其總量可高達5〇重量〇/〇， b) 填充劑，其係由與微晶纖維素一起使用之乳糖單水 «物所組成，以該醫藥組合物之總重量計，其總量為五〇至95重量％， c) 朋解劑，其係由羥基乙酸澱粉鈉或羥基乙酸澱粉鈉及聚乙烯吡咯啶酮之組合所組成，以該醫藥組合物之總量計’其總量為1至20重量〇/〇， d) 界面活性劑，其係由聚山梨醇酯所組成，以該醫藥組合物之總量計，其總量為〇1至3重量％，及 e) 潤滑劑，其係由硬脂酸鎂所組成，以該醫藥組合物之總量計，其總量為0_05至1 〇重量％，藉此該醫藥組合物之總量百分比為1〇〇。 2.如4求項丨之醫藥組合物，其中以該醫藥組合物之總 113815-981130.doc 該聚山梨醇sl之總量可高達H1重量％。 ::求項1或2之醫藥組合物’其中該聚山梨醇酯為聚山梨醇酯8〇。 ::求項1或2之醫藥組合物，其中以該醫藥組合物之總里十該羥基乙酸澱粉鈉或羥基乙酸澱粉鈉及聚乙烯吡咯啶鲷之組合之總量係2至1 〇重量〇/〇。，如明求項1或2之醫藥組合物，其中以該醫藥組合物之總里计’該硬脂酸鎂之總量係〇· 1至1重量％。 6.如請求項1或2之醫藥組合物，其為膠囊形式。 7·如請求項1或2之醫藥組合物，其為錠劑形式。 8.如清求項1或2之醫藥組合物，其係用於治療肺動脈高血壓。 113815-981130.doc 1323661 第095133695號專利申請案中文圖式替換頁(98年11月）十一、圖式： ρ年"月夺吒修(<正替換頁|

圖1 113815-981130-fig.doc