TWI314931B - Cgrp receptor antagonists - Google Patents

Description

1314931 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 降鈣素基因相關胜肽（CGRP)為天然的37個胺基酸之胜 肽，其係由降鈣素傳訊者RNA之組織專一性交替加工所產 生；並且廣泛分佈於中枢與周圍神經系統。CGRP主要侷限 於感覺傳入與中枢神經元，並媒介包括血管擴張之多種生 物作用。CGRP以α-與β-形式表現，其在大鼠與人類分別差 異一與三個胺基酸。CGRP-α與CGRP-β展現類似的生物性 質。當由細胞釋放時，CGRP藉結合特定之主要為偶合於腺 苷酸環化酶之活化的細胞表面受體而起始其生物反應。我 們已在包括源於腦、心血管、内皮細胞與平滑肌之數種組 織與細胞中辨識出CGRP受體並進行其藥理評估。 經顯示，CGRP媒介之大鼠腦膜中動脈之血管擴張會敏感 化三叉神經神經核（Williamson等人，The CGRP Family: Calcitonin Gene Related Peptide(CGRP), Amylin, and Adrenomedullin, Landes Bioscience，2000, 245-247)。类員似 地，偏頭痛時之硬腦膜血管膨脹可敏感化三叉神經元。偏 頭痛之某些相關症狀，包括顱外痛與臉部異常疼痛，可能 係三叉神經元敏感化的結果（Burstein 等人，Ann.Neurol· 2000, 47, 614-624)。CGRP拮抗劑可能有益於減弱、預防或 反轉神經元之敏感化。 本發明化合物具備之CGRP拮抗劑能力使其可做為涉及 CGRP之人與動物，特別是人之病症的有用藥劑。此類病症 包括偏頭痛與叢發性頭痛（Doods，Ciirr Opin Inves Drugs; 2001， 92444.doc 1314931 2(9)，1261-1268; Edvinsson 等人，Cephalalgia, 1994, 14,

320-327)、慢性緊張型頭痛（Ashina等人，Neurology, 2000，14, 1335-1340)、疼痛（Yu 等人，Eur. J. Pharm.，1998，347，275-282)、慢性疼痛（Hulsebosch 等人，Pain，2000，86，163-175)、神經性發炎與發炎性疼痛（Holzer，Neurosci.，1988，24, 739-768; Delay-Goyet等人，Acta Physiol. Scanda. 1992，146, 537-538; Salmon等人，Nature Neurosci” 2001，4(4)，357-358)、 眼睛痛（May等人，Cephalalgia, 2002，22, 195-196)、牙痛 (Awawdeh等人，Int. Endocrin. J.，2002, 35, 30-36)、非胰島素依 賴型糖尿病（Molina等人，Diabetes, 1990, 39, 260-265)、血 管病症、發炎（Zhang等人，Pain，2001，89, 265)、關節炎、氣 喘（Foster 等人，Ann. NY Acad. Sci.，1992, 657, 397-404; Schini 等人，Am. J. Physiol.，1994,267, H2483-H2490; Zheng等人，J. Virol.，1993, 67, 5786-5791 )、休克、敗血症（Beer 等人，Crit. Care Med.，2002, 30(8)，1794-1798)、鴉片戒斷徵候群（Salmon 等人，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)、嗎啡对藥性 (Menard等人，J. Neurosci·, 1996，16(7)，2342-2351)、男性與女 性之潮熱（Chen等人，Lancet，1993，342，49; Spetz 等人，】· Urology，2001，166，1720-1723)、過敏性皮膚炎（Wallengren， Contact Dermatitis, 2000，43(3)，137-143)、腦炎、腦創傷、缺 血、中風、癲癇與退化性神經病（Rohrenbeck等人，Neurobiol of Disease，1999，6，15-34)、皮膚病（Geppetti 與 Holzer，編者， Neurogenic Inflammation，1996, CRC Press，Boca Raton，FL)、神 經性皮膚紅、皮膚玫瑰斑（rosaceousness)與紅斑。特別重要 92444.doc -7- 1314931 的是急性或預防治療頭痛，包括偏頭痛與叢發性頭痛。 本發明係有關做為CGRP受體配位體，特別係cGRp受體 拮抗劑之化合物’其製0法、治療料、包括他們的醫 藥組合物與利用他們的治療方法。 【先前技術】 、本發明係針對做為C G R Ρ受體拮抗劑使用並可用於治療 或預防CGRP所涉及之諸如頭痛、偏頭痛與叢發性頭痛之疾 病之式I化合物（其中變數Rl、…㈣係如本文之定義）：

本發明亦係針董十包括這些化合物之醫藥組合⑯，以及這些 化s物與組合物對於預防或治療此類CGRp所涉及的疾病 之用途。 【發明内容】 本發明係針對包括式I化合物之CGRP拮抗劑：

其中 R1係選自： Η、Ci-C6烷基、C3_6環烷基與雜環，未經取代戒經一或 92444.doc 1314931 多個獨立選自下列之取代基所取代： 雜環、（F)pCV3 CN、NR10RU、 C,·6烷基、C3_6環烷基、苯基、雜芳基、 炫基、自素、OR4、〇(CH2)s〇R4、c〇2R4、 0(C0)R4 , 其中該苯基、該雜芳基與該雜環係各自獨立之未經取代 或經卜5個其中之該取代基係獨立選自R4之取代所取代， 其中該雜芳基係選自：u米唾、異十坐”号唾、吼_、。比 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶與噻唑， 其中該雜環係選自••氮雜環丁 H烧、二氧戍環、 嗎福琳、環氧丙院（oxetane)、六氫〇比呼、力氯吼咬、吼嘻 啶、四氫呋喃與四氫吡喃， 選自下列之芳基或雜芳基：苯基、咪唑、異啰唑、呤唑、 吡畊、吡唑、嗒畊、吡啶、嘧啶與噻唑， 其中該芳基與該雜芳基係各自獨立之未經取代或經一或 多個獨立選自下列之取代基所取代：Ci·6烷基、Cn環烷 基、（F)PCi-3烷基、鹵素、〇R4、C〇2R4、（c〇)nr1〇r11、 SO2NR10R"、、s(〇)mR4、CN、nr10r"與 〇(CO)R4， R2係選自： H、CG-C6院基、C3_6環院基與雜環，未經取代或經一或 多個獨立選自下列之取代基所取代：

Ci-6烷基、C3-6環烷基、笨基、雜芳基、雜環、（F)pCi_3 烷基、鹵素、OR4、〇(CH2)sOR4、C02R4、CN、NR10RU與 0(C0)R4， 92444.doc -9- 1314931 厂中4苯基、該雜芳基與該雜環係各 或經w個獨立選自R4之取代基所取代， < 未經取代 其中該雜芳基係選自：苯并^、 唾、，朵、異十坐、十圭，井、吼唾、4、咬喃、味 啶"比嘻、㈣"塞吩與三唾， 。井”比咬、嘧 其中該雜環係選自：氮雜環丁燒、 噚唑啉、異噚唑咭、戒、_ α +嗤啉、異 啶馬褐啉、噚唑啉、U号唑啶、 "比哇咬"比唾琳、 每氧丙炫' 與嗟錢， ^夫°南、四以喃、㈣淋 選自下列之芳基或雜芳基：苯基、苯并咪唾、苯并嗔吩、 吱喃、味哇、，朵、異十坐、料m坐、塔，、 吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩與三唑， 其中該芳基與該雜芳基係各自獨立之未經取代或經一或 多個獨立選自下列之取代基所取代：C,-6烧基、C3_6環烧 基、（OpCn燒基、_ 素、〇R4、c〇2R4、（c〇赚i〇R"、 (S〇2)NRl°Rll、N(RlG)s〇2R"、s(〇)inR4、CN、NRn 〇(CO)R4， R1。與R"係獨立選自：H、Cl_6烧基、（F)pCi_6烧基、C3_6 環烷基、芳基、雜芳基與苄基，未經取代或經齒素、羥基 或仏-6烷氧基所取代；其中，Rl〇與Rll可以聯合形成選自下 列之環.氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡 p井基與嗎福琳基，其係未經取代或經1 _ 5個獨立選自R4之取 代基所取代， R4係獨立選自：H、Cn烷基、（Fhq、烷基、c3-6環烷基、 92444.doc -10- 1314931 經羥基或c】·6烷氧基所取 方基、雜方基與笨基，未經取代或 代， R3係獨立選自Η、 co2r4， 經取代或未經取代之Ci-C3烷基、01^與 p為0至2q+l，對於具有9碳數之取代基而言 m為0、1或2， s為1、2或3， 及其醫藥可接受之鹽與個別之非鏡像異構物。

一個具體實施例 fi1 本發明係針對下式之化合物：

其中： R1係選自： 未經取代或經—或多個獨立選自下狀取代基所取代之

Cl_C6烧基：Cl_6烧基、C3_6環烧基、苯基、雜芳基、雜環、 (F)PC门院基 1 素、or4、〇(CH2)s〇r4、c〇2r4' cn、NR，) 與 0(CO)R4， R2係選自： 芳基’未經取代或經—或多個獨立選自下列之取代基所 取代：Cl_C6烧基、C3_6環燒基、mpCa烧基、函素、〇r4、 C02R4、（CO)NR10R"、s〇2NRl〇Rll、N(Rl0)s〇2Rll、s⑼ r4、 CN、NR,0RU與 〇(CO)R4， m

R10與R11係獨立選自.M r —I 邦遇目· H、Cl-6烧基、（F)pCl-6烧基、C3、 92444.doc 1314931 環烷基、芳基、雜芳基與苄基，未經取代或經_素、羥基 或烷氧基所取代；其中111〇與1111可以聯合形成選自下列 之裱··氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊 基與嗎福啉基，其係未經取代或經丨_5個其取代基係獨立選 自R之取代基所取代， —R4係獨立選自：H、Ci 6烷基、（F)pCi 6烷基、C3_6環烷基、 芳基、雜芳基與苯基，未經取代或經羥基或Ci_C6烷氧基所 取代， P為〇至2q+l ’對於具有q碳數之取代基而言， m為〇、1或2， s為1、2或3， 及其醫藥可接受之鹽與個別之非鏡像異構物。 應瞭解，當一或多個上述結構或次結構列舉之多重取代 基具有相同名稱時，個別的此類變數可能與個別類似名稱 之變數彼此相同或不同。例如，R2在式〗經列舉四次，而在 式I的個別R2可能獨立為任何R2下所定義的次結構。本發明 並不限於纟中個別R2必須與特定之結構相同之結構或次結 構。相對於任何在-個結構或次結構出現多次之變體也是 如此。 本發明化合物可以包含-或多個不對稱性中心，因此可 &成消旋㈣㈣％合物 '單—對掌體、非鏡像異構物混 合物與個別之非鏡像異構物。視分子上存在之不同取代基 之特性而定，可存在額外之不對稱性中心。每個此類之^ 對稱性中心會獨立產生兩個光學異構物；而且，在本發明 92444.doc -12- 1314931 之la圍内，不論其為純的或部分純化之化合物，我們將要 包括所有混合物中之光學異構物與非鏡像異構物。本發明 將涵蓋這些化合物之所有此類異構物形式。 本文所述之某些化合物包含稀烴雙鍵，因此除非特別說 明，否則皆包括Ε與Ζ之幾何異構物。 利用此藝熟知之藉由適當修飾本文所揭示之方法，即可 完成這些非鏡像異構物之獨立合成或其色析法分離。其絕 對立體化學可藉結晶產物或衍生之結晶中關之射線結 晶圖譜法’或必要時加上具有已知的絕對組態之含不對芽: 性中心之試劑來決定。 必要時’可分離該化合物之消旋混合物，以便分離個別 之對掌體。該分離可藉此藝熟知之方法進行，諸如將化合 物之消旋混合物偶合於對掌性純的化合物，以形成非鏡像 異構物混合物’隨之藉標準方法，諸如部分結晶或色析法， 分離個別之非鏡像異構物。該偶合反應通常為利用對掌性 純的酸或鹼形成冑。然冑，可藉切斷所添加之掌型殘基， 將該非鏡像異構物衍生物轉化成純 法利用對掌性固定相，將該化合物之消旋混合物Li 離，其方法係此藝所熟知。 替代地可藉此藝熟知之方法，利用已知組態之光學上 純的起始原料或試劑’藉立體選擇性合成取得任何化合物 之對掌體。 正如熟諳此藝者會瞭解的，並非所有Rl〇與Rll取代基皆能 形成環狀結構。甚且’即使那些能形成環狀結構之取代基， 92444.doc 1314931 也許能也許不能形成環狀結構。 而且’正如熟諳此藝者瞭解的，當使用於本文時，鹵基 或鹵素係欲包括氯、氟、溴與碘。 當使用於本文時’ ”烷基”係欲指不具有雙或三鍵之直 鍵、支鍵與環狀結構。因此，Cl_6烷基之定義是欲確定具有 1、2、3、4、5或ό個碳之直鏈或支鏈排列；因此，該 烷基特定地包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第三丁基、戊基與己基。"環烷基"為烷基，其部 份或全部形成三或更多原子之環。Cq或Cg烷基之定義係欲 確定直接之共價鍵。 ”稀基”之用語意指具指示之碳原子數，並至少具有一個 碳碳雙鍵之直鏈或支鏈結構及其組合，其中該氫可經額外 之碳碳雙鍵所取代。例如，C2_6烯基包括乙烯基、丙烯基、 1-甲基乙烯基、丁烯基及其類似物。 炔基"之用語意指具指示之碳原子數，並至少具有一個 石厌奴二鍵之直鏈或支鏈結構及其組合。因此，匸2_6快基之定 義是確定在直鏈或支鏈排列之具有2、3、4、5或6個碳之基； 因此’該C2·6炔基特定地包括2-己炔基與2_戊快基。 當使用於本文時，"芳基"係欲指在每個環達7個碳之任何 穩定之單環或雙環碳環，其中至少一個環為芳香環。此類 芳香分子之實例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚基或聯苯。 當使用於本文時，"雜環”或"雜環基”之用語除非特別說 明’否則即是代表若非飽和即是不飽和之至7_環之單環戈 穩定之8-至11-員雙環雜環系統；而且，包含碳原子與一至 92444.doc •14· 1314931 四個選自包括N，s之雜原子；而 原子可視情形經氧化；而且， U雜 級化；並包括其中任何上述1氮原子可視情形經四 何# $ ^ L疋義之雜環係融合於苯環之任 :ίΓ:Γ可附接於會造成穩定結構之任何雜原子或 奴原子。此類雜環基之眘 衷：之實例包括但不限於，氣雜環丁烷、 “一、—風味喃、二料、二氧戊環、六氫氮呼、 味唾咬、❹相1料、㈣相、Μ 吲哚啉、異噻唑咐、s ， 共兄吳 嗔坐琳、異㈣咬、異，坐琳、異…、嗎 鈿琳、嗎福琳酮、p等吔啪 > 2-氧六氫氮呼、2-氧::二 六氫u 心°定'2_氧料咬、 —奎；四 _，琳、°•定、 T 風咳°南、四氯喊喃、硫雜嗎福琳、噻 、噻唑啶、硫嗎福啉與其氮氧化物。 即代本文時’ ”㈣基"之詩除非特別說明，否則 ⑻員融U個/香環之敎之5_至7_M單環或穩定之9-至 。％雜環系統；任何此類的環可能為飽和的，諸 六氣°比咬基；部分飽和的或不飽和的諸如吼絲.且宜 :含碳原子與—至四個僅能由N、〇與S選出之雜原子二 产开^氮與硫雜原子可視情形經氧化，而該氮雜原子可視 : '主四級化，並包括任何上述定義之雜環係融合於 之任何雙環。續Μ 哀該雜壌可能附接於會造成穩定結構之任何雜 ' s炭原子此類雜環基之實例包括但不限於，苯并咪 、Λ =开異嗟唾、笨并異十坐、苯并。夫喃、苯并嗓唾、苯 开°吩、苯并三唑、笨并噚唑、咔啉、唓啉、呋喃、呋咕、 92444.doc -15- 1314931 米°坐、。引β坐、η弓丨β朵、0引P井、異喹嘛、異π塞唾、異$哈、奈 啶、咩二唑、噚唑、酞畊、喋啶、嘌呤、哌喃、哝畊、吡 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喏啉、 四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三啡、三唑及其N_氧化物。 當使用於(^-(：6烷氧基時，"烷氧基"之用語係意指包括一 至六個碳原子之直鏈、支鏈與環狀組態之烷氧基。實例包 括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環己 氧基及其類似物。 本文使用之”醫藥可接受"之用語意指那些在健全的醫療 判斷範可内，適用於接觸人類與動物之組織而不會產生過 量毋性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，而與合理 之利益/風險比例相稱之化合物、材料、組合物與/或劑量型 式。

田使用於本文時’"醫藥可接受之鹽"意指其中該親代 合物係藉製成其酸或驗鹽而進行修飾之衍生物。醫藥可 受的鹽之實例包括但不限於，諸如胺之驗性殘基的礦物 無機酸鹽，諸如緩酸之酸性殘基的驗金屬或有機鹽；及 類似物。醫樂上可接受之鹽包括傳統無毒的鹽或例如由 毒之’、’、機或有機酸與親代化合物形成之四級錢鹽。例如 此類傳統無毒的鹽句妊 I括何生自諸如下列之無機酸者： 酸、氫溴酸、硫酸、胺 ^ 胺κ蚊、磷酸、硝酸及其類似物 由諸如下列之有機酿铟 ’機酸製成之鹽：乙酸、丙酸、琥珀酸 醇酸、硬脂酸、乳酴、 頻果酸、酒石酸、檸檬酸、抗j 酸、巴諾酸、順丁嫌-缺 沛一 S文、羥基順丁烯二酸、苯乙酸 92444.doc -16 - 1314931 胺酸、苯曱、柳酸、續胺酸、2_乙氧基苯甲酸、反丁稀 一酸、甲苯確酸、？烧績酸、乙烧二續酸、草酸、經乙績 酸及其類似物。 存在某些實例中的某些變體之號碼係以存在的碳原子之 號碼的用語為定義。例如，變體"P"通常定義如下："對具 有q碳數之取代基而言，1)為〇至2(1+1”。在取代基為”（F)pCw 烷基時，意指當存在一個碳數時，便有2(1)+1=3個氟原 子。當存在二個碳數時，便有2(2)+1=5個氟原子；至於， 右存在三個碳數時，便有2(3)+1=7個氟原子。 當本發明化合物為鹼性時，可由包括無機與有機酸之醫 藥上可接受之無毒的酸製備其鹽。此類酸包括乙酸、苯磺 酸、苯甲酸、樟腦韻、檸檬酸、乙烧韻、反丁稀二酸、 甘醇酸、麵胺酸、氫漠酸、氣氣酸、經乙續酸、乳酸、順 丁烯一酸、蘋果酸、杏仁酸、曱烷磺冑、黏液酸、硝酸、 巴諾ftiL泛酸磷酸、號珀酸、硫酸、酒石酸、對_曱苯項 酸及其類似物。在本發明一方面該鹽為檸檬酸、氫溴酸、 氫氣酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸與酒石酸 鹽。應瞭解’當使用於本文時，參考式1之化合物亦欲包括 醫藥可接受之鹽。 本發明之例示係使用實例與本文所揭示之化合物。本發 明中之特定化合物包括僅能由下列實例揭示所選出之化合 物及其醫藥可接受之鹽與其個別之非鏡像異構物。 本標題化合物可用在諸如需要拮抗CGRp受體之哺乳類 的病患之拮抗方法中，包括施用有效量之本化合物。本發 92444.doc -17- 1314931 針對使用本文揭示之化合物 劑。除了靈長類，尤其是 &體之拮杬 療多種其他哺乳動物。外’可根據本發明之方法治 減:另一個具體實施例係針對治療、控制、改善或 予病串患CGRP受體的疾病或病症之風險，包括施 做為CGRP受體拮抗劑之化合物。 =進-步係針對製造可拮抗人類與 或稀釋劑。 括一本發明化合物與醫藥載體 須^本發明方法治療之病患通常為其CG㈣體活性必 几之哺錢，例如人類，不論雄姓或雌性療有 效里”之用語意指標題化合 口物之里會引起受研究者、獸醫、 醫師或其他臨床醫師所搜尋 吓设哥之組織、系統、動物或人之生 物或醫學反應。當使用 „ 便用於本文時，治療”之用語意指對所 提及之疾病加以治療輿防μ赤 ，、、方止戈預防治療，特別是對於易感 ^此類疾病或病症之病人而言。 當使用於本文時組合物"之用語係欲涵蓋包括特定量 之特定成分之產物’以及藉由特定量之特定成分之組合而 直接^間接造成之產物而言。此用語相對於醫藥組合物係 欲涵蓋包括活性成分與構成載體之惰性成分之產物，以及 藉由組合、複合或聚集任何二或多種成分，或由一或多種 成分之解離’或由―或多種成分之其他型態之反應或交互 作用而直接或間接造成之產物。據此，本發明之醫藥組合 物涵蓋任何藉由混合本發明之化合物及醫藥可接受載體之 92444.doc •18- 1314931 組合物。所謂"醫藥可接受”係意指該載體、稀釋劑或賦形 劑必須與處方中之其他成分相容而對接受者本身無害。 "施用"與/或"施予"化合物應瞭解係意指提供本發明化合 物或本發明化合物之前藥於需要治療之個體。 可借用此藝熟知之方法使用根據本發明之化合物做為 CGRP受體活性之拮抗劑。有關125I-CGRP與受體結合之抑 制與CGRP受體之功能性拮抗係依下列方法決定：

結合分析：實質上如所述進行125I-CGRP與SK-N-MC細胞 膜受體之結合（Edvinsson等人（2001) Eur_ J. Pharmacol. 415, 39-44)。簡言之，將細胞膜（25毫克）保溫於含10微微莫耳濃 度125I-CGRP與抑制劑之1毫升結合緩衝液[10毫莫耳濃度 HEPES pH 7.4、5毫莫耳濃度MgCl2與0.2%胎牛血清

(BSA)]。室溫保溫3小時後，藉濾過已由0.5%聚乙烯亞胺阻 斷3小時之GFB玻璃纖維濾盤（Millipore)終止分析。濾器經 冰冷分析緩衝液洗三次，然後讓濾盤風乾。添加閃爍計數 液（50 微升）並於 Topcount(Packard Instrument)計算放射 性。利用Prism分析資料，並利用Cheng-Prusoff方程式決定 Ki(Cheng&Prusoff(1973)Biochem. Pharmacol. 22，3099-3108) 0 功能性分析：將SK-N-MC細胞培養於37°C、95%濕度與 5% C02之補充10%胎牛血清、2毫莫耳濃度L-麩胺醯胺、〇.1 毫莫耳濃度非必需胺基酸、1毫莫耳濃度丙酮酸鈉、100單 位/毫升青黴素與100微克/毫升鏈黴素之最低必須培養液 (MEM)。為了 cAMP分析，將細胞以5x105細胞/槽塗盤於96 槽之聚D-離胺酸塗覆之培養盤（Becton-Dickinson)，並於分 92444.doc -19- 1314931 析刖培養18小時。令細胞經磷酸緩衝鹽液（pBS，Sigma)洗， 然後預保溫於37。(：之300微莫耳濃度異丁基甲基黃嘌呤之 無血清1^£\130分鐘。添加1251_〇：(}1^_(8_37)，並於添加（：(3111) 前將細胞保溫10分鐘。另外續保溫15分鐘，然後以pBS洗細 胞，並根據製造商推薦方法處理以供決定cAMI^相對於基 準值的最大刺激係利用100毫微莫耳濃度CGRp為定義。劑 量反應曲線係利用Prism產生。計算劑量比值（DR)並用以建 構完全 Schild圖（Arunlakshana與Schild(1959)价」ph_ac〇i 14, 48-58)。 特另j地下列貫例之化合物在前述分析中具有cgrp受體 拮抗劑之活性，通常具有Ki或冗^值小於約50微莫耳濃度。 此結果顯示所用化合物具有c G R p受體拮抗劑之内在活性。 本發明化合物具備之CGRp受體拮抗劑之能力使其成為 涉及CGRPU_動物，特別是人類之病症之有用藥劑。 化合物具有治療 預防、改善、控制或減輕下

一或多種病情或疾病之風險之料：頭痛、偏頭痛、叢 性頭痛、慢性緊張型頭痛、疼痛、慢性疼痛、神經性發 與發炎性疼痛、神經病變性疼痛、眼睛痛、牙痛、糖尿, 非姨島素依賴型糖尿病、血管病症、發炎、關節炎、“ 休克、敗血症、鵪片戒斷症候群，耐藥性、男性與 性之潮熱、過敏性皮廢$ 反膚炎、腦炎、腦創傷、癲癇、退化 神經病、皮膚病、神經性皮膚紅、皮膚玫塊斑（_ceousne 與紅斑’與其他可能料抗⑽p受㈣治療或預防之 情。特別重要的是包括偏《與叢發性頭狀頭痛之急 92444.doc 20- 1314931 或預防性治療。 改善或 、、本払題化合物可進一步用在預防、 減輕本文所述疾病、病症與空制 本標題化合物合併其他藥劑可法中 控制、改善或減輕本文前述疾病、病症=防、治療、 法中。 '病情之風險之方 本發明化合物可合併-或多種其他藥物、 控制、改善或減輕本發明化合物Μ他7療、預防、 之疾病或病情之風險的方法中； 藥:能具有用途 別之單獨藥物更安全或更有效心其 =併-起比個 路經與-般因而使用之量，與本H㈣可能藉某種 ^ 肖本發明化合物同時或依庠施 C明化合物與一或多種其他藥物同時施用時，可 此使用3此類其他藥物與本發明化合物之單位劑量 醫藥組合物。然而，該合併療法可能亦包括以不同重疊之 進度施用本發明化合物與—或多種其他藥物。本文亦涵蓋 當合併-或多種其他有效成分時’本發明化合物與其他活 性^分可能比個別使用時使用的劑量還低。據此，本發明 之邊藥組合物包括那些含一或多種其他活性成分，加上本 發明化合物者。 例如’可將本發明化合物與下列化合物並用，例如抗-發 炎或鎮痛劑或抗偏頭痛劑，諸如麥角胺或SHT!激動劑，特 別疋5-HTiB/1D激動劑，例如舒馬崔坦（sumatriptan)、那拉崔 坦（nalatriptan)、左 β米崔坦（zomitriptan)、艾拉崔扭 (eletriptan)、阿末崔坦（almotriptan)、弗洛瓦崔 土日 92444.doc • 21 _ 1314931

(frovatriptan)、多尼崔坦（donitriptan)與瑞扎崔坦 (rizatriptan); —種環氧化酶抑制劑，諸如選擇性環氧化酶 -2抑制劑，例如羅菲可西（rofecoxib)、艾托力可西 (etoricoxib)、希樂標（celecoxib)、瓦得可西（valdecoxib)或 帕拉可西（paracoxib);非類固醇抗發炎藥或胞動素壓制性 抗發炎藥，例如與化合物諸如阿司匹靈、布洛芬 (ibuprofen)、基多布洛芬’（ketoprofen)、芬布洛芬 (fenoprofen)、義普羅生（naproxen)、美洒辛（indomethacin)、 蘇林達克（sulnidac)、美洛西卡（meloxicam)、匹若西卡 (piroxicam)、得諾西卡（tenoxicam)、羅諾西卡（lornoxicam)、 克多羅多克（ketorolac)、艾雷克（etodolac)、每非那 (mefenamic acid)、美克芬那梅（meclofenamic acid)、氟紛酸 (flufenamic acid)、多盼酸（tolfenamic acid)、待克罪那 (diclofenac)、奥丙秦（oxaprozin)、阿巴宗（apazone)、尼美 舒來（nimesulide)、那別敏（nabumetone)、太尼代（tenidap)、 愛塔对色（etanercept)、托美丁（tolmetin)、苯丁嗤嗣 (phenylbutazone)、氧苯丁0坐鲷（oxyphenbutazone)、待福索 (diflunisal)、沙沙蕾（salsalate)、歐沙拉井（olsalazine)或柳 酸確胺鈒》°定（sulfasalazine)及其類似物；或類固醇鎮痛劑。 類似地，本發明化合物可與諸如乙醯基胺基苯、對乙醯胺 基苯乙醚（phenacetin)、可待因（codeine)、吩坦尼 (fentanyl)、蘇吩坦尼（sufentanil)、美沙冬（methadone)、乙 醯美沙多（acetyl methadol)、丁基原 0非因（buprenorphine)或 嗎啡之疼痛釋放劑一起施用。 92444.doc •22· 1314931

此外，化合物可並用諸如間白素-ι抑制劑之間白素抑制 劑；例如阿皮比丹（aprepitant)之NK-1受體拮抗劑；NMDA 拮抗劑；NR-2B拮抗劑；舒緩激肽-1受體拮抗劑；腺苷A1 受體激動劑；例如拉姆提汀（lamotrigine)之納通道阻斷劑； 諸如列佛美沙酮（levomethadyl acetate)或美沙酮（methadyl acetate)之鴉片激動劑；諸如5-脂肪氧合酶抑制劑之脂肪氧 合酶抑制劑；例如因多拉敏（indoramin)之α-受體括抗劑；α-受體激動劑；辣椒素（vanilloid)受體拮抗劑；mGluR5激動 劑、括抗劑或強化劑；例如阿克普羅塞（acamprosate calcium) 之GABA A受體調節劑；包括尼古丁之菸鹼酸拮抗劑或激 動劑；簟毒驗拮抗劑或激動劑；例如百憂解（fluoxetine)、 克憂果（paroxetine)、樂復得（sertraline)、杜洛色丁 (duloxetine)、依士賽得洛潘（escitalopram)或赛得洛潘 (citalopram)之選擇性5-經色胺再吸收抑制劑；例如阿米替 林（amitriptyline)、杜西平（doxepin)、普羅替林 (protriptyline)、代西普拉敏（desipramine)、崔米普拉敏 (trimipramine)或伊求胺（imipramine)之三環抗憂鬱劑；例如 蒙特盧卡（montelukast)或扎非魯卡（zafirlukast)之白三烯拮 抗劑；一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成之抑制劑。 而且，本化合物可並用麥角生物驗，例如麥角胺、麥角 新（ergonovine)、曱基麥角新、麥角苄醋（Metergoline)、甲 石黃酿雙氫麥角毒（ergoloid mesylate)、二氫麥角胺、二氫麥 角可寧驗（ergocornine)、二氫麥角柯驗（ergocristine)、二氫 麥角卡里驗（ergocryptine)、二氬-I-麦角卡里驗 92444.doc •23- 1314931 腎上腺素、（naphazoline)、西羅美嗒柔林（xyi〇metaz〇line)、 丙基海色丹（propylhexedrine)或左旋去氧麻黄素之解充血 藥，諸如可待因、一風可待因酮（hydrocodone)、卡拉米分 (caramiphen)、咳貝坦（earbetapentane)或右旋光性嗎啡圜 (dextromethorphan)之止咳藥；利尿劑；諸如美托拉麥 (metoclopramide)或多普利杜（d〇mperid〇ne)之胃腸道蠕動 促進劑與鎮靜性或非鎮靜性抗組織胺。 在一個具體實施例中本發明化合物係併用諸如下列之抗 偏頭痛藥劑：麥角胺；5-HT,激動劑，尤其是5_HTib/id激動 劑’特別是舒馬崔坦、那拉崔坦、左咪崔坦、艾拉崔坦、 阿末崔坦、弗洛瓦崔坦、多尼崔坦與瑞扎崔坦；以及環氧 化酶抑制劑，諸如選擇性環氧化酶_2抑制劑，特別是羅菲 可西、又托力可西、希樂葆、美洛西卡、瓦得可西或帕拉 可西。 上述組合包括不只是與一種其他活性成分，而是與二種 或更多種之其他活性成分之本發明化合物之組合。類此， 本發明化合物可並用其他用於預防、治療、控制、改善或 減輕本發明化合物有用之疾病或病情之風險之其他藥物。 此類其他藥物可藉由—般使用之途徑與用量與本發明化合 物同時或依序施用。當本發明化合物與—或多鮮他化八 :同時施用時’便可能使用含此類其他藥物加上本發明： ::之醫藥組合物。據此’本發明之醫藥組合物包括那些 。3或多種其他活性成分，加上本發明化合物者。 本發明化合物與其他活性成分之重量比可能不同，而且 92444.doc •25· 1314931 視個別成分之有效劑量而定。通常，會使用個別之有效劑 量。因此，例如當並用本發明化合物與其他藥劑時，本發 明化合物與其他活性成分之重量比通常範圍為由約丨〇 〇 〇: ^ 至約1:1000’或由約20〇:1至約1:200。本發明化合物與其他 活性成分之組合，通常亦介於前述範圍，但在個別情形應 使用個別活性成分之有效劑量。 在此種組合時，本發明化合物與其他活性成分可個別或 聯合施用。此外’一種成分可能比其他藥劑在先、同時或 後續施用，並且係經相同或不同施用途徑。 本發明化合物可經口服、非經腸（例如，肌内、腹膜内、 靜脈内、ICV、腦池内注射或浸湖、皮下注射或植入)、、藉 吸：喷霧、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部施用途徑心 =得單獨或—起處方成包含傳統之適於個別施用途徑之無 毒的醫藥可接受載體、佐劑與載劑之適當劑量單位處方: 除了治療溫血動物外，本發明化合物可有效用於人類。 施用本發明化合物之醫藥組合物，可很方便地以劑量單 位形式呈現；而且’可利用任何藥學熟知之方法製備。所 有方法包括將活性成分與構成一或多種輔助成分之载體合 併：步驟。通常，醫藥組合物係藉—致性、緊密地將活： 成为與液體載體或細緻分開之固體載體或二者合併；然 ::於必要時將產物塑型成需要之處方。在醫藥組合物中’: ::括：以對疾病之進程或病情產生所需效果之活性成分 。當使用於本文時，"組合物"之用語係欲涵蓋包括： 量之特定成分之產物，以及任何由特定量之特定成分直 92444.doc -26- 1314931 接或間接組合所造成之產物 含活性成分之醫孳纟人4 劑、口含鍵、糖二 適於口服型式，例如銘 片j 3紅糖錠藥月、氽,W: 4、、丄I, 或顆粒、m 性懸浮液、分散性粉末 2顆粒乳化液、硬或軟膠囊或糖 物可根據製造醫藥組合物之“服用組口 物可含-或多種選自包括=决製備，而且此類組合 t — 未劑、調味劑、著色劑盥防腐 包人爷m Γ 與口味良好之製劑。錠劑 包3活性成分混合適於生產錢劑之醫藥上無毒 這些錠劑可為例如，諸 ,,, 諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣 或磷酸鈉之惰性稀釋劑； 木凝粉或溱酸之顆粒劑與 刀散劑；例如殿粉、明膠或阿拉伯膠之結合劑；與例如硬 月旨酸鎮、硬賴或滑石之潤㈣。該錠劑可為未塗覆或為 經已知技術塗覆，以延遲在腸胃道之分解與吸收；並藉此 提供長時狀㈣作用。例如，可使料如單硬脂酸甘油 酯或雙硬賴甘油s旨之時間延遲性材料。其亦可藉美國專 利號碼4,256，1G8、4，166,452及4,265,874所収熟知技藝塗 覆，以形成控制釋放之渗透性治療鍵劑。Π服錠劑亦可調 成立即釋放型，諸如快速位紐h為丨Μ 厌迷熔解錠劑或薄餅、快速溶解錠劑 或快速溶解薄膜。 口服處方亦可採其中活性成分係混合例如碳酸約、構酸 鈣或面嶺土之惰性固體稀釋劑之硬明膠膠囊；或為其中活 性成分係混合例如花生油、液態石躐或撖視油m油性 媒介之軟明膠膠囊呈現。 水性懸浮液包含與適於製造水性懸浮液之賦形劑推合之 92444.doc -27- 1314931 活性成分。此類賦形劑為懸浮劑，例如m甲基纖維素納、 甲基纖維素、經丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙㈣㈣ w、汽耆膠與阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為例如卵碌脂 …㈣脂，或例如硬脂酸聚環氧乙烧之伸烧基氧與脂肪 i之：合產物’或例如十七伸乙基氧錄蠟醇之環氧乙烷與 長鍵脂肪醇之縮合產物，+ & 口產物或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及六 讀之部分醋的縮合產物，諸如聚環氧乙燒山梨醇單硬脂 酸酯，或環氧乙烧與衍生自脂肪酸及己糖醇軒之部分醋的 縮口產物’例如聚乙埽山梨醇單硬脂酸醋。水性懸浮液亦 可包含-或多種防腐劑’例如乙基或正丙基、對羥基芊酸 醋，-或多種著色劑，一或多種調味劑與諸如廉糖或糖精 之一或多種甘味劑。 該醫藥組合物可為無菌注射型式之水性或油性懸浮液。 此懸浮液可根據熟知之技藝，利用上文已提及之適當的分 散劑或濕澗劑與懸浮劑調成處方。無菌之注射用製劑亦可 為例如1’3-丁燒二醇之溶液之使用無毒之非經腸可接受之 稀釋劑或溶劑之無菌注射用溶液或懸浮液。可能使用之可 接又載體與各劑為水、林袼氏溶液與等張性氯化納溶液。 此外，傳統上使用無菌之固定性的油做為溶劑或懸浮媒 ;ι為此目的，可能使用包括合成之單或雙甘油醋之任何 溫和的固定性油。此外，亦發現注射用製劑可使用諸如油 酸之脂肪酸〇 本發月之醫藥組合物與方法可進一步包括本文所述之通 常用於治療上述病理狀態之其他治療有效性化合物。 92444.doc -28- 1314931 在治療、預防、控制、改善或減輕需要拮抗CGRp受體活 性之病症之風險上，適當之劑量通常為約〇 〇1至約_毫克 /公斤病人體重/天，施用時並可為單一或多重劑量。適者之 劑量可能為約〇.〇1至250毫克/公斤/天，約⑽至約⑽毫田以 公斤/天，或約(M至50毫克/公斤/天。在此範圍，該劑量可 為〇.〇5至0.5、〇.5至5或5至5〇毫克/公斤/天。供口服施用時， 該等組合物可能以錠劑型式提供，並包含1〇至1〇〇〇毫克的 活性成分，視接受治療之病人症狀調整劑量特別可為… 5·〇、Η)·0、15.0、20_0、25.〇、5〇〇、75〇、ι〇〇〇、ΐ5"、 200.0 ^ 250.0 , 300.0 . 400.0 . 5〇〇^6〇〇〇w5〇〇 8〇〇^ 900·0與1000_0毫克活性成分 成刀該等化合物可施用療法為每 天1至4次’或為每天投藥1或2次。 當治療、預防、控制、改善或減輕頭痛、偏頭痛、叢發 性頭痛或其他本發明化合物指示之疾病時，做為單-日劑 量或為每天2至6次之分開劍吾，斗& 刀開劑量，或為持續釋放型式，以每 日劑量由約（Μ毫克至約100毫克/公斤動物體重施用本發明 :合物’通常可得滿意結果。對大部分大型哺乳動物而言， U劑量為由社0毫克至約_毫克，或由峨克至約 克。在70公斤的成人之情形，總曰劑量通常為由約7 毫克至約3 5 〇毫克。該劍晋底土 反應。 絵可加以調整轉得最佳治療 然而，應瞭解對於料病人之特㈣量與劑量頻率可能 不括所㈣之料化合物之糾、彼化合物 之代謝安定性與作用長度、年齡、體重、-般健康情形、 92444.doc -29- 1314931 性別、飲食、施用模 定病情之嚴重性虚接間、排泄逮率、藥物組合、特 下…，、接受之宿主等多種因素而定。 特 机！圖與實例說明數種製備本發明化 起始原料係根據此藝熟知之方法，或如本方法。 本:：化合物可以报方便地根據下列： 製成。 例、或其修正，利用古/ β 與特定實 成方法製成。在這此jr之起始原料、試劑與傳統合 . 二反應中，亦可能利用本身為一般孰▲ 々已知、但未說明其細節之變體。藉由觀看下列 圖’熟諳此藝者可以很方便瞭解並t識製造本: 請範圍中的化合物之通常方法。 專利申 己内醯胺氮雜苯并味哇酮中間體之合成可以如流程 1 - 6所說明者進行之。 終化合物之製備經過諸如式j與式„之中間體，而且每個 中間體之合成在本文皆有所說明。 反應流程圖 間體 而 終化合物之製備經過諸如彼之式ΠΙ與式IV的中 且每個中間體之合成在本文皆有說明。

通常，式III與IV之中間體可經由流程圖1所示之尿素連結 偶合。胺中間體1可轉化成反應性胺基曱酸鹽’例如對琐基 苯基胺基曱酸酯2，其後續與類似中間體3之胺反應以產生 92444.doc -30- 1314931 尿素4 °熟諳此藝者已知的其它活化中間體可用以製備類似 4的化合物。例如，胺1可直接以胺基甲酸氯化物醯化。

中間體II表示之化合物之合成可藉類似Henning等人於J.

Med. Chem.，1987，30，814-819 ; Carpino 等人，WO 96/35713 ; Brown等人，J· Chem. Soc· 1957, 682-686 ; Barlin 等人，Aust_ J. Chem.，1982, 35(11), 2299-2306，及其中所 引用參考文獻所述方法完成。 此外，中間體II所表示之化合物之合成可根據流程圖2完 成。例如諸如2,3-二胺基吡啶5之二胺基雜環，可經諸如6 之酮還原性烷化以生成單烷基化之產物7。經羰基二咪唑環 閉合可提供咪唑酮8。於標準條件下之終去保護可生成終產 物9。 92444.doc -31- 1314931 流程圖2

己内酿胺可根據流程圖3概述之烯烴置換反應策略組合 之。2,4-一曱氧基下胺鹽酸鹽係經2,3_二溴丙烯於微驗條件 烷化而生成胺11。可將根據已知方法（j Chem. S()e” 1962, 3963-3968)由市售之D-烯丙基甘胺酸經一個步驟製成之 (2R)-2-{[(芊氧基）羰基]胺基}戊_4_烯酸12，在多種條件下 偶合至胺11以生成醯胺13。可在氯化乙烯上進行多種轉換 金屬催化之交叉偶合反應，例如利用苯基蝴酸與碳酸鈉進 行之鈀媒介的醯化反應會生成苯乙烯衍生物14。在溶於二 氯甲烷之Grubbs二代釕催化劑中利用溫和加熱發生之環閉 合置換反應可提供内醯胺1 5。利用初級胺之原位保護來去 除二甲氧基苄基並氫化，生成對應之飽和内醯胺17。在以 諸如溴化烷之不同親電基將醯胺氮選擇性烷化後，在酸性 條件下去保護生成通式19之化合物。 92444.doc -32« 1314931 流程圖3

借用類似策略（流程圖4)可在己内醯胺6-位置導入變化。 環閉合置換可利用Grubbs二代釕催化劑在溴化乙烯13上直 接進行，以生成環狀溴化乙烯20。去除二甲氧基苄基與鈀 媒介之交叉偶合，在此情形需利用麵酸，提供通式22之化 92444.doc -33· 1314931 合物。將21轉型成22並不限於蝴酸衍生物。經標準氫化後， 可利用例如溴化烷基之不同的親電基，以氫化鈉為鹼，將 醯胺氮進行選擇性烷化。去保護產生通式25之内醯胺。 流程圖4

在某些情形下，例如藉由處理取代基，可將終產物加以 進一步修飾。這些處理可能包括，但不限於熟諳此藝者周 知之還原、氧化、烷化、醯化與水解反應。 【實施方式】 實例 92444.doc -34- 1314931 中間體2 ΜβΟ

(3R，6S)-3-胺基-1(2-甲氧基乙基）_6•苯基氮啐_2_酮 步驟A: 2-演基-N-[(2,4-二曱氧基芊基）丙_2-烯-1-胺 將三乙胺（16.0毫升，114毫莫耳）加入2,4_二曱氧基苄胺鹽 酸鹽（11.1克，54.5毫莫耳）與2,3-二溴丙烯（10.9克，54.5毫 莫耳）之二氯曱烷（200毫升）溶液。is小時後，加水並以二氣 曱烷萃取混合物（3x)。以飽和鹽液洗合併之有機萃取物，經 硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉矽膠色析法純化[丨〇〇%二氯甲 烷—95%二氯曱烷/5%(1〇%氫氧化胺/甲醇生成標題化合 物（7·85克）。 步驟B: (lR)-l-{[(2-溴丙-2-烤基）(2,4-二甲氧基苄基）胺基] 羰基}丁-3-烯基胺基曱酸苄酯 將1-[3-(二甲基胺基）丙基]_3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（55 宅克’ 0.285¾莫耳）加入2·溴基-N-(2,4_二甲氧基苄基）丙_2_ 烯-1-胺（73毫克，0.256毫莫耳）與（2R)-2-{[(苄氧基）羰基]胺 基}戊-4-烯酸（71毫克，0.285毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶 液。18小時後，濃縮混合物。藉石夕膠色析法純化（5 %乙酸乙 酯/己烧—30%乙酸乙酯/己烧）’生成標題化合物（77毫克）。 MS 517(M+1) 〇 步驟C: (1尺)-1-{[(2,4-二曱氧基宇基）(2-苯基丙_2-稀基.）胺 92444.doc •37- 1314931 =14.4 Hz, 1H), .3.93 (d, J = 17.6 Hz, 1H), .3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2,91-2.86 (m，1H)，2.42-2.36 (m，1H)。 步驟E: (3R)-2-氧基-6-苯基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呼-3-基胺基 甲酸苄酯 將L-甲硫胺酸（2.56克’ 17.2毫莫耳）之三氟乙酸（15毫升） 溶液加入（3R)-l-(2,4-二甲氧基苄基）_2_氧基-6-苯基-2,3, 4,7-四氫-1H-氮呼-3-基胺基甲酸爷g旨（0.84克，1.72毫莫耳） 之二氯甲烷（20毫升）溶液。18小時後，濃縮混合物並加水。 令混合物經乙酸乙酯萃取，經水（2x)、飽和碳酸氫納（2χ)、 飽和鹽液洗過，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉矽膠色析 法純化（5%乙酸乙酯/己烷—50%乙酸乙酯/己烷），生成標題 化合物（0.44克）。MS 337(Μ+1)。 步驟F: (3R，6S)-2-氧基-6-苯基氮畔-3-基胺基甲酸第三丁 g旨 將10% Pd/C(75毫克）加入（3R)-2-氧基-6-苯基-2,3,4,7-四 氫-1H-氮呼-3-基胺基甲酸苄酯（596毫克，1·77毫莫耳）與二 碳酸二第三丁酯（773毫克，3.54毫莫耳）之乙酸乙酯（30毫升） 溶液。將反應容器抽真空並回充以氮（3x)，然後回充以氫（1 大氣壓）。2小時後，過濾混合物並濃縮。藉矽膠色析法純 化（30%乙酸乙酯/己烷—50%乙酸乙酯/己烷），生成標題化 合物（289毫克）。 步驟G: (3R，6S)-l-(2-甲氧基乙基）-2-氧基-6-笨基氮啐-3-基 胺基甲酸第三丁酯 將氫化鈉（60%礦物油分散物，6.2毫克’ 0.158毫莫耳）加 入0。(：之（3R,6R)-2-氧基-6-苯基氮呼-3-基胺基甲酸第三丁 92444.doc • 39- 1314931 表I-l

中間體 C-3 C6 Rl J 1 S Η 2〇!S 4 R R Η 205 5 R S 0¾ 2 IS 6 R S ClfeCHa 2J3 ! 7 R S CHvCFi 237 3 R S CHiOQiCHs 277 9 R S 277 10 R S OfeCN 244 11 R S [>-CHa m 中間體12

(3R)-3-胺基-6-(4-羥苯基）氮咩-2-酮 步驟A: (3R)-6-溴-1-(2,4-甲氧基苄基）-2-氧基-2,3,4,7-四氫-1H-氮咩-3-基胺基曱酸苄酯 將[1,3-雙-(2,4,6-三曱基苯基-2-亞咪唑烷基）二氯（苯基亞 曱基）-(三環己基膦）釕](Grubbs二代催化劑）（1.78克，2.05毫 92444.doc -41 - 1314931 基苯基）膦]苯磺酸鹽（5毫克，〇·〇88毫莫耳）之Ν,Ν-二甲基甲 醯胺（0.45毫升）與水（〇·15毫升）溶液，並加熱至8〇°C。1.5小 時後，令混合物冷卻至室溫並過濾。藉逆相HPLC純化（C-18, 95%水/乙腈—5%水/乙腈加上〇_1%三敦乙酸），生成標題化 合物（15 毫克）。MS 353(M+1)。 步驟D: (3R)_3_胺基-6_(4_羥苯基）氮泮-2_嗣 將10% Pd/C(10毫克）加入（3R)-6-(4-羥苯基）_2_氧基_2,3, 酯（15毫克，0.043毫莫耳） 將反應容器抽真空並回 4,7-四氮-1H-氮呼-3-基胺基曱酸节 之甲苯（5毫升）與甲醇（1毫升）溶液 1 8小時後，過濾混 充以氮（3x)，然後回充以氫（1大氣壓 合物並濃縮。MS 221(M+1)。 之方法製備表1-2之中間 實質上遵照製備中間體12概述

92444.doc -43· 1314931 15a R 241.2 16 R R,S 娜J J7 R 2063 m R,S 狐2 中間體22 (3R，6S)-3-胺基-6-(2,3-二氟苯基）氮哞_2_綱 步驟A: 2_溴-N-(2,4-二曱氧基芊基）丙.、烯]胺 將三乙胺（16.0毫升，114毫莫耳）加入2,4_二曱氧基芊胺鹽 酸鹽（11.1克，54.5毫莫耳）與2,3-二溴丙烯（1〇9克，54·5毫 莫耳）·^ 氣曱院（2〇〇毫升）溶液。1 8小時後，加水並以二氯 曱烷萃取混合物（3χ)。以飽和鹽液洗合併之有機萃取物，經 硫酸鎮乾燥’過濾、並濃縮。藉；6夕膠色析法純化[丨〇〇%二氯甲 烷—95%二氣甲烷/5%(1〇%氫氧化銨/甲醇）]，生成標題化合 物（7.85克）。 步驟B: (lR)-l-{[(2-溴丙-2-烯基）(2,4-二甲氧基苄基）胺基] 羰基} 丁 -3-烯基胺基甲酸苄酯 將1-[3-(一曱基胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（55 92444.doc -44 - 1314931 毫克，0.285毫莫耳）加入2-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基）丙_2_ 稀基-1-^:(73¾克’ 0.256宅莫耳）與（2R)-2-{[(辛氧基）戴基] 胺基}戊-4-烯酸（71毫克，0.285毫莫耳）之二氣曱烧（5毫升） 溶液。18小時後’濃縮混合物。藉矽膠色析法純化（5%乙酸 乙酯/己烷-30%乙酸乙酯/己烷），生成標題化合物（77毫 克）。MS 517(M+1)。 步驟(1；:(111)-1-{[[2-(2,3-二|^苯基）丙-2-烯基](2,4-二子氧 基苄基）胺基]羰基}丁-3-烯基胺基甲酸苄酯 將二氣[1,1·-雙（二苯膦）二茂鐵]把二氣曱烧加合物（〇726 克’ 0.889毫莫耳）加入（lR)-l-{[(2-溴丙-2-稀基）(2,4-二甲氧 基卞基）胺基]#厌基}丁-3 -稀基胺基曱酸竿·|旨（9.2克，17.8毫 莫耳）、2,3-—就本基蝴酸（2.95克’ 18.7毫莫耳）與碳酸納（2 莫耳濃度水溶液，19.6毫升，39.1毫莫耳）之n，N-二甲基曱 醢胺（60毫升）溶液，並將混合物加熱至75°C。2小時後，令 混合物冷卻至室溫並經二氣甲烷萃取（3x)。令合併之有機萃 取物經飽和鹽液洗’經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉矽膠 色析法純化（5%乙酸乙酯/己燒—55%乙酸乙酯/己炫），生成 標題化合物（6.8克）。MS 551.2(Μ+1)。 步驟D: (3R)-6-(2,3-二氟苯基）-1-(2,4-二甲氧基爷基）-2-氧 基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呼-3-基胺基甲酸苄酯 將[1，3-雙-(2,4,6-三曱基苯基-2-亞咪峻烧基）二氣（苯基亞 甲基）-(三環己基膦）釕](Grubbs二代催化劑）(2.62克，3.09毫 莫耳）加入（lR)-l-{[[2-(2,3-二氟苯基）丙_2_烯基](2,4-二曱 氧基芊基）胺基]羰基}丁-3-烯基胺基曱酸芊酯（6.8克，12.35 92444.doc -45- 1314931 (4毫升）溶液。5分鐘後，將混合物冷卻至_3〇〇c並添加丨_蛾 基_2·(甲基硫）乙烧[根據已知方法製備：J. 〇rg. Chem.，1987, 52，2299_2301(158毫克，0.782毫莫耳）]。添加另外之氫化 納（33宅克’ 0.50毫莫耳），而且經4小時後添加過量之氮化 鈉（33毫克，0.50毫莫耳）與1_碘基_2-(甲基硫）乙烷（75.6毫 克’ 0·3 74毫莫耳）。3小時後，添加最終部分之氫化鋼（3 3 毫克’ 0.50毫莫耳）與1_填基-2-(甲基硫）乙烧（75.6毫克， 0.374毫莫耳）並令混合物於-20°C隔夜攪拌。以水將反應止 熱’並以乙酸乙醋萃取混合物。令有機層經水（3x)、飽和鹽 液洗，經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉矽膠色析法純化（0〇/〇 乙酸乙S旨/己烧—50%乙酸乙醋/己烧），生成標題化合物（77 毫克）。MS 415(M+1)。 步驟8:(311，68)-3-胺基-6-(2,3-二氟1苯基）-1-[2-(甲基硫）乙 基]-氮咩-2-酮 將三氟乙酸（2毫升）加入（3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基）-^2-(曱基硫）乙基]-2-氧基氮咩-3-基胺基甲酸第三丁酯（77毫 克，0.1 86毫莫耳）之二氣曱烷（10毫升）溶液。30分鐘後，濃 縮溶液並經曱苯共沸（2x)。添加飽和碳酸氫鈉溶液，並以二 氣甲烷萃取混合物（3χ)。以飽和鹽液洗合併之有機萃取物， 經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。MS 315·2(Μ+1)。 92444.doc • 48- 1314931 中間體24

(3R，6S)-3-胺基-6-(2,3-二氟苯基）-1-[2-(甲基酼基）乙基]-氮 σ半-2 -嗣 步驟A: (3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基）-1-[2-(曱基酼基）乙基]-2-氧基氮啐-3-基胺基曱酸第三丁酯

將過碘酸鈉（11_3毫克’ 0.053毫莫耳）加入（3R，6S)-6-(2,3-一氟本基）-1-[2-(曱基硫）乙基]-2-氧基氮η半-3-基胺基甲酸 第三丁酯（22毫克，0.053毫莫耳）之甲醇（2毫升）與水（2毫升） 溶液。30分鐘後’添加過量過埃酸納（22毫克，0.11毫莫耳）。 1 8小時後，添加飽和碳酸鈉溶液，並以乙酸乙酯萃取混合 物。令有機層經飽和碳酸鈉（3χ)、飽和鹽液洗過，經硫酸鎂 乾燥、過濾並濃縮，生成標題化合物MS 431 (Μ+1)。 步驟B: (3R，6S)-3-胺基-6-(2,3-二氟苯基）-1-[2-(甲基酼基） 乙基]-氮啐-2-酮 將三氟乙酸（1毫升）加入（3R，6S)_6_(2,3_二氟苯基兴丨·^· (曱基酼基）乙基]-2-氧基氮咩_3_基胺基甲酸第三丁酯（23毫 克，0.053毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液。3小時後，濃縮 溶液。添加飽和碳酸氫鈉溶液，並以二氣曱烷萃取混合物 (3x)。以飽和鹽液洗合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過 92444.doc •49· 1314931 據並濃縮，生成標題化合物。MS 331 (Μ+l)。 中間體25

(3R，6S)-3-胺基-6_(2,3-二氟苯基）-1-[2-(曱基磺醯基）乙基]- 氮啐-2·酮 步驟A: (3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基）-1-[2-(甲基磺醯基）乙 基]-2-氧基氮啐-3-基胺基曱酸第三丁酯 將過硫酸鹽化合物（〇x〇ne)( 16.1毫克，0.11毫莫耳）加入 (3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基）_1_[2_(甲基硫）乙基]-2-氧基氮咩· 3-基胺基曱酸第三丁酯（22毫克，0.053毫莫耳）之甲醇（2毫 升）與水（2毫升）溶液。6小時後，添加過量過硫酸鹽化合物 (32毫克，0.22毫莫耳）。18小時後，以亞硫酸鈉水溶液將反 應止熱’並以乙酸乙S旨卒取混合物。令有機層經飽和碳酸 鈉（3x)、飽和鹽液洗，經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，生成標 題化合物MS 447(M+1)。 步驟B: (3R，6S)-3-胺基-6-(2,3-二氟苯基）-1-[2-(曱基磺醯基） 乙基]-氮4-2-酮 將三氟乙酸（1毫升）加入（3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基）-1-[2_ (曱基績醯基）乙基]-2-氧基氮畔·3_基胺基曱酸第三丁酿 (23.7毫克，0.053毫莫耳）之二氣曱烷（2毫升）溶液。4小時 後，濃縮溶液。添加飽和碳酸氫鈉溶液，並以二氯甲烷萃 92444.doc -50- 1314931 取混合物（3χ)。以飽和鹽液洗合併之有機萃取物，經硫酸鎂 乾燥，過濾並濃縮，提供標題化合物。MS 347(Μ+1)。 中間體26

(3R，6S)-3-胺基-6-(2,3-«一氣苯基）-1-(2 -甲氧基乙基）氣畔-2_嗣 步驟A: (3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基）-1-(2-甲氧基乙基）-2-氧基 氮咩-3-基胺基甲酸第三丁酯 將氫化鈉（60%之礦物油分散物，17.6毫克，0.264毫莫耳） 加入0°C之（3R，6R)-6-(2,3-二氟苯基）-2-氧基氮咩-3-基胺基 曱酸第三丁酯（75毫克，0.220毫莫耳）之N，N-二曱基曱醯胺 (2毫升）溶液。5分鐘後，添加2·溴乙基曱基醚（0.025毫升， 0.264毫莫耳），並令混合物回溫至室溫。3小時後，以水將 反應止熱，並以乙酸乙酯萃取混合物。令有機層經水（2x)、 飽和鹽液洗過，經硫酸鎮乾燥、過滤並濃縮，生成標題化 合物 MS 421(M+Na)。 步驟B: (3R，6S)-3_胺基-6-(2,3-二氟苯基）-1-[2-(甲氧基乙 基）-氮咩-2-酮 將三氟乙酸（2.5毫升）加入（3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基）-1-[2_(甲氧基乙基）-2 -氧基氣〇半-3-基胺基甲酸第三丁醋（99毫 克’ 0.248毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液。1小時後，濃縮 浴液並經曱苯共沸（2X)。添加飽和碳酸氫納溶液，並以二氣 92444.doc -51- 1314931 甲烷萃取混合物（3χ)。以飽和鹽液洗合併之有機萃取物，經 硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。MS 299.2(Μ+1)。 中間體27

(3尺，68)-3-胺基-6-(2,3-二11苯基）-1-(2,2,2-三象乙基）氮17半_ 步驟 A: (3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基）-2·氧基-1-(2,2,2-三氟乙 基）氮咩-3-基胺基甲酸第三丁酯 將氫化鈉（60°/。之礦物油分散物，70.7毫克，1.06毫莫耳） 加入-35°C之（3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基）-2-氧基氮啐-3-基胺 基甲酸第三丁酯（301毫克，0.884毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯 胺（7毫升）溶液。15分鐘後，添加三氯曱烷磺酸2,2,2-三氟乙 酯（0.314毫升，1.91毫莫耳），並令反應於-35°C攪拌^ 30分 鐘後，添加另外量之氫化納（27毫克，0.40毫莫耳）與三氣曱 烷磺酸2,2,2-三氟乙酯（〇·140毫升，0.85毫莫耳）。2小時後， 以水將反應止熱並以乙酸乙酯萃取混合物。令有機層經水 (3x)、飽和鹽液洗，經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉矽膠色 析法純化（0%乙酸乙酯/己烷—30%乙酸乙酯/己烷），生成標 題化合物（306毫克）。MS 423.1(M+1)。 步驟 B.(3R，6S)-3-胺基-6-(2,3-二氟苯基）-l-(2,2,2-三氟乙 基）-氤畔-2-酮 92444.doc -52- 1314931 取混合物。令有機層經水（2χ)、飽和鹽液洗，經硫酸鎂乾燥、 過濾並濃縮’生成標題化合物（202毫克）。MS 432.1(M+1)。 步驟B: (3R，6S)-3-胺基-6-(2,3-二氟苯基）-^(吡啶_2_基曱 基）-氮啐-2-酮 將三氟乙酸（3毫升）加入（3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基）_2_氧 基-1-(n比咬-2-基甲基）氮咩-3-基胺基甲酸第三丁酯（202毫 克，0.468毫莫耳）之二氯甲烷（4毫升）溶液。18小時後，濃 縮溶液。添加飽和碳酸氫納溶液，並以二氯曱烧萃取混合 物（3X)。以飽和鹽液洗合併之有機萃取物，經硫酸鎮乾燥， 過濾並濃縮。MS 332.2(Μ+1)。 中間體29

(311，68)-3-胺基-6-(2,3-二1苯基）-1-'1比'1定-4-基氮畔-2-鯛 步驟八.(311，68)-6-(2,3-二氟苯基）-2-氧基-1_11比啶_4-基氮畔_ 3-基胺基甲酸第三丁酯 將4-溴吡啶（286毫克’ 1.47毫莫耳）加入（3R，6S)-6-(2,3-二 氟苯基）-2-氧基氮咩-3-基胺基曱酸第三丁酯（2〇〇毫克， 0.5 88毫莫耳）、4,5-雙（二苯膦）-9,9-二甲基1?山（2〇毫克，〇.035 毫莫耳）、參（二亞芊基丙酮）二鈀（0)(22毫克，0.024毫莫耳） 與碳酸鉋（268毫克，0.823毫莫耳）之二噚烷（6毫升）溶液， 並令混合物於 150°C 之Personal Chemistry Smith Creator微 92444.doc -54- 1314931 波爐反應器中加熱。30分鐘後，添加另外量之4,5 -雙（二苯 膦）-9,9-二甲基咄（20毫克，0.035毫莫耳）與參（二亞苄基丙 嗣）二把（0)(22毫克’ 〇·〇24毫莫耳）。3〇分鐘後，令混合物於 乙酸乙酯與水間進行區分。令有機層經水（2χ)、飽和鹽液洗 過’經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，生成標題化合物（55毫克）。 MS 418.2(Μ+1) 〇 步驟B: (3R，6S)-3-胺基_6-(2,3-二氟苯基）-l-D比啶-4-基氮哞- 2-酉同 將三氟乙酸（2毫升）加入（3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基）-2-氧 基-1-吡啶-4-基氮啐_3·基胺基甲酸第三丁酯（55毫克，0.132 毫莫耳）之二氣甲烷（2毫升）溶液。i小時後，濃縮溶液。添 加飽和碳酸氫鈉溶液，並以二氯甲烷萃取混合物（3x)。以飽 和鹽液洗合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。 MS 318.2(M+1) 〇 實質上遵照製備中間體23-28概述之方法製備表1-3之中 間體。 92444.doc -55- 1314931 表1-3 FJJ 1 0 % )'"W2 中間體 E 1 30 (¾ 1 姐2 Μ 麻2 32 |>-ch2 ms JJ CUiCHiF 287 34 CH2CHRI mj 35 325 2 ί 34 3253 37 CHiCOiCea mi 3S νΐΞΞΞ·— 赃2 ! 3.9 KJ mi 40 3951 92444.doc -56- 1314931

實例1

N-[(3R，6S)-l-(2-曱氧乙基）-2-氧基-6-苯基氮咩-3-基]4-(2-氧基-2,3-二氫-1H-咪唾[4,5-b]e比咬-1-基）六氫吼唆-1-叛醯胺 將三乙胺（0·015毫升，0.107毫莫耳）加入0。(：之（3R，6S)-3-胺基-1-(2-甲氧乙基）-6-苯基氣畔-2-酮（28毫克，0.107毫莫 耳）與氣曱酸4-硝苯酯（22毫克，0.107毫莫耳）之四氫呋鳴（2 毫升）溶液。30分鐘後，添加2-氧基-1-六氫吡啶_4_基_2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基二氯化物（37毫克，0.128毫莫 耳）、二異丙基乙胺（0.074毫升，0.427毫莫耳）與二氯甲烧 (2.5毫升），並令混合物回溫至室溫。18小時後，添加飽和 碳酸鈉水溶液’並以乙酸乙酯萃取混合物。令有機層經飽 和碳酸鈉溶液（3x)、飽和鹽液洗，經硫酸鎂乾燥，過據並濃 縮。藉矽膠色析法純化（1〇〇〇/0二氯甲烷—93%二氣甲烧/甲 醇）’生成標題化合物（45毫克）。MS 507.2737(M+1)。 92444.doc -57- 1314931 實質上遵照製備實例1概述之方法製備表E-l之實例。 表E-1

實例 C3 06 H1 2 R S Η 柳 3 R K Η 449 4 ! R S GHi 秘3 S R 3 0¾¾ 477 6 R S ClfcCF, 531,2326 7 R S CHiCOiCHi 521,2481 S R S caocm S07.2J53 9 R S 52L3P10 10 R S CHiCN 11 R S ίΟΜϊΟΜ 493J555 ! 12 R S 503 £3 R S O 、人 ? 〇Η2 5J4.2701 92444.doc •58- 1314931 實例14

N-[(3R)-6-(4-羥苯基）-2-氧基氮咩-3-基]-4-(2-氧基-2,3-二 氫-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-1-基）六氫吡啶_ι_羧醯胺 將三乙胺（0.009毫升，0.091毫莫耳）加入〇。〇之（3R)-3-胺 基-6-(4-羥苯基）氮咩-2-酮（1〇毫克，0.045毫莫耳）與氯曱酸 4-硝苯醋（18毫克，0.091毫莫耳）之n，N-二甲基甲醯胺（0.2 毫升）與四氫呋喃（0.2毫升）溶液。丨小時後，添加2_氧基 六氫吡啶-4-基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基二氯化 物（26毫克’ 0.091毫莫耳）與二異丙基乙胺（〇 〇32毫升，〇 182 毫莫耳），並令混合物回溫至室溫。18小時後，令混合物經 逆相HPLC純化（C-18, 95%水/乙腈〜5%水/乙腈加上〇.1%三 氟乙酸），生成標題化合物（7毫克）。馗8 465 2243(M+1)。 實質上遵照製備實例14概述之方法製備表£_2之實例。 表E-2

92444.doc -59- 1314931 實例 C-6 r2 MSP+I) 15 R.S H cc 舶 7 2185 16 1JS H P 467.22J01 17 %s H FiT 撒灘 m E,S H ςζ F 概 2ff?6 is R,S H Cf 450' US H 450.2241 20 RrS H 0、 450-22«2 21 R.S CHg； H〇tT 519 22 s SB 23 s 493 Μ R P>—gh£ HCf 493 -60- 92444.doc 1314931 2.49-2.41 (m5 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11-2.07 (m，2H)，1.90-1.85 (m, 3H)。 實例35

1^{(311，68)-6-(2,3-二氟苯基）-1-[-2-(甲基亞硫醯基）乙基]-2 -氧基氮畔-3-基}'-4_(2·氧基- 2,3 -二氮-1H-11米e坐[4,5-b]°比0定_ 1 -基）六氫。比β定-1 -叛酿胺 將三乙胺（0.010毫升，0.027毫莫耳）加入0°c之（3R，6S)-3-胺 基 -6-(2,3- 二 氟苯基 ）-1<2-( 甲基亞硫醯基 ） 乙基] 氮咩-2-酮（8.9毫克，0.027毫莫耳）與氣甲酸4-硝苯酯（5.4毫克，0.027 毫莫耳）之四氫呋喃（0.700毫升）溶液。45分鐘後，添加2-氧 基-1-六氫比唆-4-基-2,3-二氫-1Η-11»米唾[4,5-b]n比咬-4-基二 氯化物（7.9毫克，0.027毫莫耳）與三乙胺（0.040毫升，0.108 毫莫耳）’並令混合物回溫至室溫。16小時後，濃縮混合物。 藉逆相HPLC純化（C-18, 95%水/乙腈->5%水/乙腈加上〇.1% 三氟乙酸），生成標題化合物。MS 575(M+1)。 92444.doc -62- 1314931 實例36

N_{(3R，6S)-6-(2,3-二氟苯基_[_2_(曱基磺醯基）乙基]_2_ 氧基氮啐-3-基}-4-(2-氧基_2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-1-基）六氫吡啶-1-羧醯胺 將三乙胺（0.010毫升，0.023毫莫耳）加入〇°C之（3R，6S)-3-胺基-6-(2,3-二氟苯基）_ι_[2·(甲基磺醯基）乙基]氮畔_2_酮 (8毫克’ 0.023毫莫耳）與氣曱酸4_硝苯酯（4·6毫克，〇 〇23毫 莫耳）之四氫呋喃（0.700毫升）溶液。15分鐘後，添加2_氧基 -1-六氫吡啶-4-基-2,3-二氫-1Η-咪唑[4,5-b]吡啶-4-基二氣 化物（6.7毫克’ 0.023毫莫耳）與三乙胺（〇_〇4〇毫升，0.092毫 莫耳）’並令該混合物回溫至室溫。16小時後，濃縮混合物。 藉逆相HPLC純化（C-18, 95%水/乙腈—5%水/乙腈加上〇. 1 〇/0 三氟乙酸），生成標題化合物。MS 591(M+1)。 實例37

92444.doc 63· 1314931 Ήζ, 2Η), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 5.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.14 (d, J= 16.1 Hz, 1H)} 3.42-3.39 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H)，2.06-2.03 (m, 1H)，1.91 (br s, 2H)。 實質上遵照製備實例34-40概述之方法製備表E-4之實 例。 92444.doc • 68 - 1314931 表E-4

實例 R MSCM+1) 41 0¾ 499,2 4% CHtCHs 50.2 43 一c% 539,3 44 CH^CHJF 5ΜΛ 45 CH，CMFi 549J 46 /^1 Si^CK, 5693 47 (X 569J 48 CSiCChCHi 5572 φ K} 561J2 SO 5622

92444.doc 69- 1314931

SOaCBa

639,2 639.2

¢063 儘管我們已參了〜--匕~- 明本發明，熟二本發明之某些特定具體實施例描述與說 範 备之hn/、"3此藝者應瞭解，在不偏離本發明精神與 可 可以對步驟與方法進行不同的改編、變化 用 修正、取代、刪除或加a。例如，對於任何適應症，利 上述之本發明化合物時，因為接^療之似類反應性 化之結果，可使用有效劑量而非本文上述所設定之特定

92444.doc •70·

Claims (1)

13 14® ί93η〇393號專利申請案 中文申凊專利範圍替換本(98年7月） 十、申請專利範園：

告束i

其中 R1係選自： H與C1-C6烷基’其中該烷基係未經取代或經一 獨立選自下列之取代基所取代： Μ Ci‘6院基、Ch環烷基、吡啶基、四氫呋喃、二 烷基）胺甲醯基、（FbCw烷基、鹵素、〇R4、c〇2R4、s/'C6 烷基、s(o)Cl-c4炫基、c〇2Cl_c4烧基及CN， 1~C4 其中該吡啶基及四氫呋喃係各自獨立之未經取代 1-5個取代基所取代，其中該取代基係獨立選自R4，2鉍 苯基與p比咬， 其中名笨基及？比〇疋係各自獨立之未經取代或經—戋夕 個獨立選自下列之取代基所取代：〇汉4及8(〇)1^汉4; ’夕 R2係笨基，其係未經取代或經一或多個_素與〇h所取 R係獨立遙自.H&C1-6烷基，未經取代或經^、烷氧 基所取代； m為2 ; 對於具有q碳數之取代基而言，p為〇至2(1+1 ·， 92444-980708.doc 1314931 及其醫藥可接受之鹽與個別之非鏡像異構物。 2.如請求項1之化合物其中： R1係選自： c,-c6燒基，其係未經取代或經—❹個獨立選自下列 之取代基所取代：C“6院基及C3.6環炫基； R2係選自·· 本基，其係未經取代或經-或多個i素取代. 及其醫藥可接受之鹽與個別之非鏡像異構物。 3_如請求項1之化合物，其係選自下列：

92444-980708.doc 1314931

92444-980708.doc 1314931

92444-980708.doc -4- 1314931 I 棚

O -N 身 α *NH V—I

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H

NH 0 O -N

N：H N

H 92444-980708.doc 5- 1314931

92444-980708.doc 1314931

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92444-980708.doc -11 - 1314931

之非鏡像異構物

及其醫藥可接受之鹽。 5_ 一種用於治療頭痛之醫藥組合物，其包括 與請求項1之化合物。 6·如請求項5之醫藥組合物，其中該頭痛係偏頭痛 頭痛。 種惰性載 劑 或叢發性 如請求項5之醫藥組合物，i包衽 /、巴枯如睛未項4之化合物或 其醫藥可接受之鹽及一種惰性載劑。 92444-980708.doc •12- 1314931 8.9. 10. 11. 12. 如 請求項7之 頭痛。 一種如請求項i 用途。 醫藥組合物，其中該頭痛係偏頭痛或叢發性 的化合物於製備用於治療頭痛之藥物之 如 請求項9之用 鹽 途，其中 該碩痛係偏 頭痛或叢發性頭痛 92444-980708.doc